SE447376B - Nya cykloalifatiska ketoaminer, forfarande for framstellning av dem samt farmaceutiska kompositioner innefattande sadana foreningar - Google Patents

Nya cykloalifatiska ketoaminer, forfarande for framstellning av dem samt farmaceutiska kompositioner innefattande sadana foreningar

Info

Publication number
SE447376B
SE447376B SE7904306A SE7904306A SE447376B SE 447376 B SE447376 B SE 447376B SE 7904306 A SE7904306 A SE 7904306A SE 7904306 A SE7904306 A SE 7904306A SE 447376 B SE447376 B SE 447376B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
group
acid
compound
compounds
hydrogen
Prior art date
Application number
SE7904306A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7904306L (sv
Inventor
J Engel
A Kleemann
K Posselt
F Stroman
K Thiemer
Original Assignee
Degussa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Degussa filed Critical Degussa
Publication of SE7904306L publication Critical patent/SE7904306L/sv
Publication of SE447376B publication Critical patent/SE447376B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/56—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/58—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C215/60—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain the chain having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/04—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C225/08—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C07C225/10—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings with doubly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms not being part of rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

447 376 Föreningarna enligt uppfinningen är farmakodynamiskt verksamma och medför exempelvis en ökning av hjärtkapaciteten samt en förbättring av den cerebrala eller perifera genomblödningen.
Dessutom besitter de en antiflogistisk effekt och utmärker sig genom en god resorption. Exempelvis uppnås vid intraduodenal applikation (narkotiserad hund) redan efter l5 minuter maximum för den biologiska effekten (exempelvis vid förbättringen av femoralisgenomblödningen). Den utmärkta resorptionen visar sig även därigenom att de uppträdande biologiska effekterna (exem- pelvis höjning av genomblödningen i arteria femoralis) vid samma dos såväl vid intraduodenal applikation som även vid intra- venös applikation är nära nog identiska.
Vid de angivna framställningsförfarandena är det ofta lämpligt att i utgångsämnena skydda den fenoliska hydroxylgruppen med i och för sig kända skyddsgrupper. I vissa fall erfordras sådana skyddsgrupper redan för framställningen av själva utgångs- föreningarna. Dessa skyddsgrupper är lätt avspjälkningsbara ur slutprodukterna. Det är fråga om antingen lätt solvolytiskt av- spjälkningsbara acylgrupper eller hydrerande avspjälkningsbara grupper, såsom exempelvis bensylresten. De solvolytiskt avspjälk- ningsbara skyddsgrupperna kan exempelvis avspjälkas genom för- tvålning med utspädda mineralsyror i ett lösnings- eller suspen- sionsmedel (lägre alkoholer) vid temperaturer mellan l0° och l50°C. Beroende på arten av skyddsgruppen sker emellertid även avspjälkning redan under förfarandereaktionen. Detta är exempel- -vis fallet när den fenoliska hydroxigruppen är skyddad med en bensylgrupp eller en karbobensoxirest och förfarandet innehål- ler ett hydreringssteg. Avspjälkas skyddsgruppen inte under reaktionen, är en enkel efterbehandling av reaktionsprodukten erforderlig, varvid avspjälkningen av skyddsgruppen exempelvis sker under de ovan angivna betingelserna.
Som skyddsgrupper ifrågakommer exempelvis bensyl,0<-fenyletyl, i bensenkärnan substituerad bensyl, såsom exempelvis p-brom- eller p-nitro-bensyl, karbobensoxi, karbobenstio, trifluor- acctyl, ftalyl, trityl, p-toluensulfonyl och liknande, men även 447 376 enkla acylgrupper, såsom exempelvis acetyl, formyl eller tert.- butylkarboxi, är lämpliga.
Framställningen av föreningarna enligt uppfinningen sker enligt de förfaranden, som definieras i förfarandekravet- Beträffande förfarande a): Detta förfarande genomföras i allmänhet i ett inert lösnings- resp. suspensionsmedel vid temperaturer mellan 50 och 250°C.
Som lösningsmedel ifrågakommer exempelvis lägre alifatiska alkoholer (etanol, metanol, isopropanol, propanol), mättade alicykliska och cykliska etrar (dioxan, tetrahydrofuran, dietyl- eter), lägre alifatiska ketoner (aceton), lägre alifatiska kolväten eller halogenkolväten (kloroform, 1,2-dikloretan), aromatiska kolväten (bensen, xylen, toluen), isättika, vatten, resp. blandningar av dessa medel). Om som utgångsämne en före- ning med formeln III användes, vari E betecknar gruppen CH2, arbetar man för det mesta i nedre delen av det angivna tempera- turområdet (5-SOOC), varvid man här som lösningsmedel speciellt använder lägre alkoholer, etrar, aceton, dioxan eller kloroform.
Vid användning av en förening III, vari E betecknar väte och gruppen -CH2-NRaRb arbetar man för det mesta inom ett högre temperaturområde (80-250°C, särskilt 80-l50°C), varvid som lösningsmedel användes speciellt vatten, alkohol/vatten eller ett tvåfassystem, såsom vatten/bensen eller vatten/toluen.
Om ett utgångsämne med formeln III användes, vari E betecknar två väteatomer, arbetar man speciellt mellan 200 och l50oC.
Som formaldehyd avgivande substanser ifrågakommer exempelvis formaldehydacetaler, ur vilka formaldehyd frigöres i närvaro av syraanjoner, såsom exempelvis polyformaldehyd, paraformaldehyd, hexametylentetramin. I stället för formaldehyd och aminen med formeln II kan även en tidigare av dessa ämnen framställd oxa- zolidin med formeln 447 376 4 / an: o R HN 3 Yen-__- cn f l en _ 3 resp. ett mineralsyraadditionssalt (t.ex. hydroklorid, hydro- bromid) härav omsättas med föreningen med formeln Rl-CO-CH3.
Om oxazolidinderivatet inte användes som salt. är det lämpligt att arbeta i närvaro av utspädda mineralsyror (t.ex. 20 %ig alkoholhaltig saltsyra eller bromvätesyra).
Framställningen av de ovan nämnda oxazolidinerna sker enligt J. Org. Chemistry 25, 1929-1937 (1960) resp. Liebigs Ann. 614, 149-158 (1958).
Utgångsämnena med formeln Rl-CO-CH3, vari Rl betecknar cyklo- hexyl, kan exempelvis erhållas från motsvarande omättade föreningar (som kan framställas enligt J. Org. Chem. 15, 1l47 (1950)) genom katalytisk hydrering i närvaro av metalliska hydreringskatalysatorer (Pd) i lägre alkoholer mellan 20 och l0Ü°C.
Utgångsämnena med formeln Rl-CO-CH2-CH2-NRaRb kan exempelvis erhållas genom Mannich~reaktion av ketoner med formeln Rl-CO-CH3 med dimetylaminhydroklorid i närvaro av formaldehyd.
Utgångsämnena med formeln Rl-CO-CH=CH2 kan exempelvis erhållas från ketoner med formeln Rl-CO-CH2-CH2-NRaRb genom avspjälk- ning av amindelen (exempelvis genom vattendestillation) eller från motsvarande cykloalifatiska ß~kloretylketoner med formeln Rl-CO-CH2-CH2Cl genom termisk HCl-avspjälkning.
.Beträffande förfarande b): Detta förfarande genomföras lämpligen i ett lösnings~ resp. sus* pensionsmedel, såsom aromatiska kolväten (bensen, toluen, xylen), 447 376 alifatiska alkoholer (etanol, propanol, butanol), lägre ali- fatiska syraamider (dimetylformamid), tetrametylkarbamid, dímetylsulfoxid, alicykliska och cykliska mättade etrar (dietyl- eter, dioxan) vid temperaturer mellan 200 och 20000, speciellt 509 till l40°C. Det är härvid lämpligt att arbeta i närvaro av en syraacceptor (pottaska, soda, alkalialkoholater, alkali- amider, alkalikarbonater, tertiära aminer), om exempelvis Z innehåller en halogenatom och W en aminogrupp (eller omvänt).
Som halogenatomer ifrâgakommer exempelvis klor, brom och jod.
Som syraacceptor kan även ett överskott av aminen användas.
Förfarandet genomföres i närvaro av väte, om Z betecknar en aminometylgrupp och W en l-oxo-etylgrupp resp. om Z betecknar en formylgrupp och W en l aminoetylgrupp.
Som katalysatorer ifrâgakommer härvid sedvanliga hydrerings~ katalysatorer, företrädesvis metalliska hydreringskatalysatorer, såsom Raney-nickel, platina, palladium. Man kan emellertid även använda alkaliborhydrid (NaBH4).
Om samtidigt med den hydrerande kondensationen en bensylskydds- grupp eller en annan genom hydrering avspjälkningsbar grupp skall avlägsnas, användes företrädesvis palladiumkatalysatorer.
Det är ofta fördelaktigt att använda en aminutgångsförening, i vilken en väteatom i aminogruppen är skyddad med en bensyl- skyddsgrupp (i stället för en aminometylgrupp eller en l-amino- -etylgrupp betecknar Z resp. W här exempelvis en bensylamino- metylgrupp eller en l-bensylamino-etylgrupp. I detta fall an- vändes företrädesvis palladiumkatalysatorer (palladiumkol, palladium på bariumsulfat, palladium på aluminiumoxid).
Utgångsämnena med formeln Rl-CO-CH2-CH2-Hal (Hal = halogen- atom) kan exempelvis erhållas genom sedvanlig addition av halogenväte till den omättade föreningen Rl-CO-CH=CH2 eller genom den kända omsättningen av en förening RIH med ß-klor- propionylklorid i närvaro av Friedel-Krafts-katalysatorer, g 447 376 eller också genom acylering av etylen resp. CH2=CH2 med en förening RlCOCl under Friedel-Krafts-betingelser och even- tuellt efterföljande reduktion av ketogruppen.
Utgångsämnena med formeln Rl-CO~CH2-CHO kan exempelvis erhållas genom omsättning av en Grignard-förening eller ett alkalimetallderivat av föreningen RlH med en förening Hal-CH2-CH(0C2H5)2 analogt med det i den tyska patentskriften l 212 542 angivna förfarandet.
Utgånqsämnena med formeln Rl-CO-CH2~CH2~NH2 kan exempelvis erhållas från motsvarande halogenföreningar och ftalimidkalium i ett lösningsmedel (toluen, xylen) vid koktemperatur och efterföljande avspjälkning av ftalimidoresten med mineralsyra (25 % HCl) i ett lösnings~ resp. suspensionsmedel (isättika/- H70; alkohol/H20) mellan 80° och 200°C.
Beträffande förfarande c): Detta förfarande genomföras i ett lösnings- resp. suspensions- medel vid temperaturer mellan Oo och l50°C. Som lösningsmedel ifrågakommer exempelvis de för Grignard-reaktioner sedvanliga medlen, såsom exempelvis lägre alifatiska etrar (diisobutyl- eter), tetrahydrofuran, aromatiska kolväten (bensen, toluen, xylen).
Utgångsämnen med formeln VI kan exempelvis erhållas av före- ningarna Rlfial (Hal = klor, brom eller jod) och magnesium eller litium genom sedvanlig Grignard-reaktion.
Utgångsämnenafmwlformeln VII kan exempelvis erhållas genom reaktion av föreningar med formeln R 3 / . 2\\ cn(on_)-cn(cf13)-Nn¿ ............. . ..._ -..___ ..______,_,_,___ ___ 447 376 med omättade föreningar med formeln A-CH2=CH2 med eller utan lösningsmedel vid temperaturer mellan 200 och l0OOC (A betecknar företrädesvis -CN eller karbalkoxi). Som lösningsmedel ifrågakommer exempelvis lägre alkoholer, etrar dioxan, bensen. Genom förtvâlning eller sedvanlig omsättning med halogeneringsmedel erhåller man sådana utgångsämnen, vari A betecknar en karboxigrupp eller en halogenkarbonylgrupp.
Beroende på förfarandebetingelserna och utgângsämnena erhåller man slutprodukterna med formeln I i fri form eller i form av deras salter. Salterna av slutprodukterna kan på i och för sig känt sätt, exenmelvis med alkali eller jonbytare, åter över- föras i baserna. Av dessa kan genom omsättning med organiska eller oorganiska syror, speciellt sådana, som lämpar sig för bildning av terapeutiskt användbara salter, salter utvinnas.
Som sådana syror kan exempelvis nämnas: halogenvätesyror, svavel- syra, fosforsyra, salpetersyra, perklorsyra, organiska mono-, di- eller trikarbonsyror av alifatiska, alicykliska, aromatiska eller heterocykliska föreningar, såsom sulfonsyror. Exempel härpå är: myrsyra, ättiksyra, propionsyra, bärnstenssyra, glykolsyra, mjölksyra, äppelsyra, vinsyra, citronsyra, askorbin- syra, maleinsyra, fumarsyra, hydroximaleinsyra eller pyrodruv- syra; fenylättiksyra, bensoesyra, p-amino-bensoesyra, antranil- syra, p-hydroxi-bensoesyra, salicylsyra eller p-amino-sa1icyl- syra; embonsyra, metansulfonsyra, etansulfonsyra, hydroxietan- sulfonsyra, etylensulfonsyra, halogenbensensulfonsyra, toluen- sulfonsyra, naftalinsulfonsyra eller sulfanilsyra eller även 8-klor-teofyllin.
Sådana föreningar, som innehåller asymmetriska kolatomer och som i regel bildas som racemat, kan på i och för sig känt sätt, exempelvis med en optiskt aktiv syra, spjälkas i de optiskt aktiva isomererna. Det är dock även möjligt att utgå från optiskt aktiva resp. även djastereomera utgångsämnen, varvid sonaslutprodakterhålles en motsvarande ren optiskt aktiv form resp. diastereomer konfiguration. Det är exempelvis fråga om 447 376 föreningar av norefedrin- och pseudonorefedrin-konfiguration. Även diastereomera racemat kan förekomma, då två eller flera asymmetriska kolatomer förefinnes i de framställda förening- arna. Separation kan ske på sedvanligt sätt, exempelvis genom omkristallisation.
Föreningarna enligt uppfinningen lämpar sig för framställning av farmaceutiska beredningar. De farmaceutiska beredningarna resp. läkemedlen kan innehålla en eller flera av föreningarna enligt uppfinningen eller även blandningar av dessa med andra farmaceutiskt aktiva substanser. För framställning av de farma- ceutiska beredningarna kan sedvanliga farmaceutiska bärare och hjälpsubstanser användas. Läkemedlen kan användas ente- ralt, parenteralt, oralt eller perlingualt. Exempelvis kan till- förseln ske i form av tabletter, kapslar, piller, dragëer, suppositorier, salvor, puder, vätskor eller aerosoler. Som vätskor ifrâgakommer exempelvis olje- eller vattenlösníngar eller suspensioner, emulsioner, injicerbara vattenhaltiga eller oljehaltiga lösningar eller suspensioner.
I de följande exemplen är utbytena beräknade på ifrågavarande använd norefedrin resp. hydroxinorefedrin.
De motsvarande d-isomererna resp. deras racemat erhåller man, om exempelvis i stället för den vänstervridande norefedrin- utgângsföreningen motsvarande högervridande form resp. race- matet därav användes.
I vissa fall kan det vara lämpligt att för isolering av förfa- randeprodukten överföra den mestadels som hydroklorid erhållna omedelbara reaktionsprodukten genom behandling med exempelvis utspädd ammoniak i den fria basen och att eventuellt ånyo över- föra denna på sedvanligt sätt i ett salt. 447 376 Farmakologiska resp. farmaceutiska uppgifter.
Föreningarna enligt uppfinningen lämpar sig för framställning av farmaceutiska kompositioner och beredningar. De farmaceutiska kompositionerna resp. läkemedlen innehåller som aktiv substans en eller flera av föreningarna enligt uppfinningen, eventuellt i blandning med andra farmakologiskt resp. farmaceutiskt Verk- samma substanser. Framställningen av läkemedlen sker på känt sätt, varvid kända och sedvanliga farmaceutiska hjälpsubstanser samt andra sedvanliga bärar- och utspädningsmedel kan användas.
Som sådana bärar- och hjälpsubstanser ifrågakommer exempelvis sådana ämnen, som rekommenderas resp. anges som hjälpsubstanser för farmaci, kosmetik och angränsande områden i följande litteraturställen: Ullmanns Encyklopädie der technischen Che- mie, band 4 (1953, sid. 1-39; Journal of Pharmaceutical Sciences, band 52 (1963), sid. 918 ff., H. v. Czetsch-Linden- wald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., nr 2 (1961), sid. 72 ff., Dr. H. P. Fiedler, Lexi- kon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG. Aulendorf i. Württ. (1971).
Exempel härpå är gelatin, naturliga sockerarter, såsom rör- socker eller mjölksocker, lecitin, pektin, stärkelse (t.ex. majsstärkelse), alginsyra, tylos, talk, lycopodium, kiselsyra (t.ex. kolloidal), cellulosa, cellulosaderivat (t.ex. cellulosa- etrar, hos vilka cellulosa-hydroxigrupperna är delvis företräde med lägre mättade alifatiska alkoholer och/eller lägre mättade alifatiska oxialkoholer, exempelvis metyloxipropylcellulosa), stearat, magnesium- och kalciumsalter av fettsyror med 12-22 kolatomer, speciellt mättade (t.ex. stearater), emulgatorer, oljor och fetter, speciellt växtoljor (t.ex. jordnötolja, ricinolja, olivolja, sesamolja, bomullsfröolja, majsolja, vetegroddolja, solrosfröolja, kabeljo-leverolja, mono-, di- och triglycerider av mättade fettsyror Cl2H24O2 till Cl8H26O2 och blandningar därav), farmaceutiskt fördragbara en- eller fler- värda alkoholer och polyglykoler, såsom polyetylenglykol samt derivat härav, estrar av alifatiska mättade eller omättade fett- syror (2-22 kolatomer, speciellt 10-18 kolatomer)1mmienvärda 447 376 10 alifatiska alkoholer (l-20 kolatomer) eller flervärda alkoho- ler, såsom glykoler, glycerin, dietylenglykol, pentaerytrit, sorbit, mannit m.m., som eventuellt även kan vara företräde, bensylbensoat, dioxolan, glycerinformal, tetrahydrofurfuryl- alkohol, polyglykoleter med Cl-C12-alkoholer, dimetylacetamid, laktamid, laktat, etylkarbonat, silikon (speciellt medelvis- kösadimetylpolysiloxaner), magnesiumkarbonat och liknande.
För framställning av lösningar ifrâgakcmmer exempelvis vatten eller fysiologiskt fördragbara organiska lösningsmedel, såsom exempelvis etanol, 1,2-propylenglykol, polyglykoler och deras derivat, dimetylsulfoxid, fettalkoholer, triglycerider, partial- estrar av glycerin, paraffiner och liknande.
Vid framställningen av beredningarna kan kända och sedvanliga lösningsförmedlare, resp. emulgatorer, användas. Som lösnings- förmedlare och emulgatorer ifrågakommer exempelvis: polyvinyl- pyrrolidon, sorbitanfettsyraestrar, såsom sorbitantrioleat, lecitin, akacia, dragant, polyoxietylerat sorbitanmonooleat, polyoxietylerade fetter, polyoxietylerade oleotriglycerider, linoliserade oleotriglycerider, polyetylenoxid-kondensations- produkter av fettalkoholer, alkylfenoler eller fettsyror.
Polyoxietylerat betyder härvid att ifrågavarande substanser innehåller polyoxietylenkedjor, vilkas polymerisationsgrad i allmänhet ligger mellan 2 till 40 och speciellt mellan l0 till 20.
Sådana polyoxietylerade substanser kan exempelvis erhållas genom omsättning av hydroxylgrupphaltiga föreningar (exempelvis mono- eller diglycerider eller omättade föreningar, såsom exempelvis sådana som innehåller oljesyrarester) med etylenoxid (t.ex. 40 mol etylenoxid per mol glycerid).
Exempel på oleotriglycerider är olivolja, jordnötolja, ricin- olja, sesamolja, bomullsfröolja, majsolja (jfr. även Dr. H.P.
Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete (l97l), sid. 191-195). 447 576 11 Dessutom är det möjligt att tillsätta konserveringsmedel, sta- bilisatorer, buffertsubstanser, exempelvis kalciumvätefosfat, kolloidal aluminiumhydroxid, smakkorrigerande medel, antioxi- danter och komplexbildare (exempelvis etylendiaminotetraättik- syra) och liknande. Eventuellt kan man för stabilisering av den aktiva substansmolekylen med fysiologiskt fördragbara syror eller buffertmedel inställa ett pH-område av ungefär 3-7. I allmänhet föredrages ett så neutralt till svagt surt (till pH 5) pH-värde som möjligt.
Som antioxidanter ifrågakommer exempelvis natriummetabisulfit, askorbinsyra, qallsyra, gallsyra-alkylester, butylhydroxianisol, nordihydroguajaretsyra, tokoferoler samt tokoferoler + synergis- ter (substanser som binder tungmetaller genom komplexbildning, exempelvis lecitin, askorbinsyra, fosforsyra). Tillsatsen av synergistiska medel ökar betydligt den antioxigena effekten hos tokoferolerna.
Som konserveringsmedel ifrågakommer exempelvis sorbinsyra, p-hydroxobensoesyraestrar (t.ex. lägrealkylester), bensoesyra, natriumbensoat, triklorisobutylalkohol, fenol, kresol, benseto- niumklorid och formalinderivat.
Den farmakologiska och galeniska hanteringen av föreningarna enligt uppfinningen sker enligt sedvanliga standardmetoder.
Exempelvis blandas aktiv substans (aktiva substanser) och hjälp- resp. bärarsubstanser väl genom omröring eller homogenise- ring (exempelvis med kolloidkvarn, kulkvarn), varvid man i all- mänhet arbetar vid temperaturer mellan 200 och 80°C, företrädes- vis 2o° till 5o°c.
Applikationen av den aktiva substansen resp. läkemedlet kan ske på huden eller slemhinnorna eller i kroppens inre, exempelvis oralt, enteralt, pulmonalt, rektalt, nasalt, vaginalt, lingualt, intravenöst, intraarteriellt, intrakardialt, intramuskulärt, intraperitonealt, intrakutant eller subkutant.
Speciellt är även tillsats av andra aktiva läkemedelssubstanser 447 376 12 möjlig resp. fördelaktig.
Föreningarna enligt uppfinningen visar på hund under narkos en stark och långvarig utvidgning av de perifera kärlen (mätt med elektromagnetisk Flowmetef*)) vid samtidig ökning av hjärt- kapaciteten mätt på hjärttidvolymen.
Hjärttidvolymen bestämdes genom köldutspädningsmetoden enligt H. Slama och J. Piiper, Kreislaufforschung åâ, 322 (1964).
Exempelvis erhölls vid den ovan nämnda försöksmetoden vid en dos av 1,5 mg/kroppsvikt hund intraduodenalt en ökning av genom- blödningen i arteria femoralis med 40 % (mede1.under 180 minuter).
Denna kärlvidgande effekt kan jämföras med effekten för det kända läkemedlet Cinnarizin.
Den lägsta redan hemodynamiskt verksamma dosen i ovan nämnda djurförsök är exempelvis 0,3 mg/kg oralt; 0,03 mg/kg intrave- nöst.
Som allmänt dosområde för den kärlvidgande effekten (djurförsök enligt ovan) ifrågakommer exempelvis: 1 -20 mg/kg oralt, speciellt 3-10 mg/kg eller 0,1- 5 mg/kg intravenöst, speciellt 0,3-3 mg/kg.
Indikationer, för vilka föreningarna enligt uppfinningen kan ifrågakomma, är: Perifera genomblödningsstörningar, cerebrala genomblödnings- störningar, akut, glykosidrefraktär insufficiens, diabetiska angiopatier, ulcus cruris, funktionella genomblödningsstörningar, *) jfr. exempelvis A. Kolin och R.T. Kado, Proc. Natl. Akad. Sc. gå l3l2 (1959) eller Best-Taylor, The Physiological Basis of Medical Practice, Baltimore 1966, 8th Edition, sid. 702 ff. 447 376 13 inhibition av livmoderns sammandragningar vid hotande abort.
De farmaceutiskaberedningarnainnehåller i allmänhet mellan l och 50 mg av den aktiva komponenten (de aktiva komponenterna) enligt uppfinningen.
Tillförseln kan exempelvis ske i form av tabletter, kapslar, piller, dragêer, suppositorier, salvor, geler, krämer, puder, ströpulver, aerosoler eller i flytande form.
Som flytande användningsformer ifrågakommer exempelvis: olje- eller alkoholhaltiga resp. vattenhaltiga lösningar samt suspensioner eller emulsioner. Föredragna användningsformer är tabletter, som innehåller mellan 5 och 50 mg eller lösningar, som innehåller mellan 0,l och 10 % aktiv substans.
Enkeldosen för de aktiva komponenterna enligt uppfinningen kan exempelvis ligga vid orala läkemedelsformer mellan 5 och 100 mg, vid parenterala läkemedelsformer (t.ex. intravenös, intra- muskulär) mellan 0,5 och 20 mg.
(Doserna är beräknade på den fria basen). a) b) Exempelvis rekommenderas l till 3 tabletter med en halt av 10-20 mg aktiv substans 3 gånger dagligen eller t.ex. vid intra- venös injektion en ampull med 2-10 ml innehåll med 5-15 mg sub- stans l till 5 gånger dagligen. Vid oral dosering är den mini- mala dagsdosen exempelvis 10 mg; den maximala dagsdosen vid oral dosering skall inte överstiga 300 mg.
För behandling av hundar och katter ligger den orala enkeldosen i allmänhet mellan ungefär 0,3 och 5 mg/kg kroppsvikt; den parenterala dosen ligger ungefär mellan 0,1 och 10 mg/kg kropps- vikt.
För behandling av hästar och kreatur ligger den orala enkel- dosen i allmänhet mellan ungefär 0,3 och 5 mg/kg, den parenterala enkeldosen ungefär mellan 0,1 och l0 mg/kg kroppsvikt. 447 376 14 Den akuta toxiciteten för föreningarna enligt uppfinningen på mus (uttryckt genom LD 50 mg/kg; metod enligt Miller och Tainter: Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med. âz (1944) 261) ligger exempelvis vid oral applikation mellan 250 och 600 mg/kg.
' Läkemedlen kan användas inom humanmedicinen, veterinärmedicinen samt inom lantbruket enbart eller i blandning med andra farmako- logiskt aktiva substanser.
Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande exempel, vari temperaturerna avser Celsiusgrader.
Preparationsexempel A5-[Ü-hydroxi-3-fenyl-propyl-(217-Åš-(l-cyklohexen-l-yl)-3-oxo- -propyl7-amin Q CE3 O / \ æâ | 1_,7\ fc-cz-ar-czn-rvn-csf-ch- ._ 74,5 g (0,6 mol) l-acetyl-l-cyklohexen, 93,8 g (0,5 mol) «É-norefedrinhydroklorid och ll g paraformaldehyd suspenderas i 400 ml isopropanol och upphettas 9 timmar till kokning.
Ytterligare 10 g paraformaldehyd tillsättes inom reaktionstiden i portioner om 2 g. Den vid avkylningen utkristalliserande pro- dukten avfiltreras och omkristalliseras ur etanol/vatten.
Utbyte: 48 %. Smältpunkt för hydrokloriden: 203-2040. 447 376 15 §§§mpel 1.
Analoqt med preparatlonsexemplet erhålles Smältpunkt för hydrokloriden 2l9~220° Utbyte: l5l% Utgångsämnen: Aminkomponent som hydroklorid: 52 g.É-NE, 12,6 g paraform- aldehyd, 35 g acetylcyklohexan.
Reaktionst¿d: 2-3 timmar ExemQel_2: .¿-[É-hydroxi-3-fenyl-propy1-(217-(3-cyklohexyl-3-oxo-propyl)- -amin 2,2 g (0,0l mol) (2-dimetylamino-etyl)-cyklohexylketon.HCl (framställd genom Mannich-reaktion av l-acetyl-1-cyklohexen med formaldehyd och dimetylaminhydroklorid och efterföljande hydrering med Pd-C som katalysator) och 1,5 g (0,0l mol Å-nor- efedrin löses i 20 ml isopropanol i värme. Den vid avkylning utkristalliserande produkten avfiltreras och omkristalliseras ur etanol. Utbyte: 24 %. Smältpunkt för hydrokloriden 219-22l°.
Exemgel 3. ¿-[É-hydroxi-3-(4-hydroxifenyl)-propyl-(2l7¥(3-cyklohexyl-3- -oxo-propyl)-amin Cï- OH Ilïl o ,_. u ,, ' .. \ ~ aja-alm-cHq-Ail-cfl-txl» / UH 2,0 g (0,009 mnl) (2-dimetylamino-etyl)-Cyk1ohexy]k0tnn.HCl och l,6 q (0,009 mol {-p-hydroxi-norefedrin löses 1 20 ml iso- propanol i värme. Den vid avkylning utkristalliserande produkten 447 376 16 'aviiltreras och omkristalliseras ur isopropanol. utbyte: 24 smäitpunkt för hyarokloriden 212-214°.
Exemgel 4. iï¿É-hydroxi-3-fenyl-propyl-(2L7-(3-cyklohexyl-3-oxo-propyl)- -amín “EWH H CO-CH2~CH2-NH-CH-CH-C6H5 l3,8 g (0,1 mol) cyklohexyl-vinylketon (erhâllen genom HCl- avspjälkning under destillation av cyklohexylwß-kloretylketon) och 15,1 (0,1 mol)/C~norefedrin löses i 50 ml isopropanol.
När blandningen får stå över natten utkristalliseras den önskade föreningen som fri bas. Framställningen av hydrokloriden sker på sedvanligt sätt med isopropanolhaltig saltsyra.
Smältpunkt för hydrokloriden: 219-2210.
Exemgel 5. Åf~[ï-hydroxi-3~fenyl-propyl-(2L7-(3-cyklohexyl-3-oxo-propyl)- -amin om? /oH wco-cxxg-cnz-in- cn-cn-c61-15 Den ur en lösning av 200 g (l,36 mol) cyklohexankarboxylsyra- klorid i 500 ml torkad 1,2-dikloretan genom portionsvis till- sats av l82 g(l,36 mol) AlCl3 vid -50, följt av genomledning av etylen vid under -50 i 4 Limmar, efterföljande hydrolys med 500 ml vatten vid rumstemperatur och indunstning av den med Na.SO 4 4 kanska patentet 2 792 406) erhållna oljehaltiga cyklohexylwß- torkade organiska fasen i vakuum (analogt med det ameri- kloretyl-ketonen sättes till en lösning av 164 g (l,O9 mol) Åfnorefedrin i 1000 ml dioxan. Den önskade produkten utkristal- liserar över natten, avfiltreras och omkristalliseras ur etanol/ vatten lzl. i _ ._._. .._. _ ._ . ..-._...-_. _ 447 376 17 Utbyte: 67 % (bêräknät på cyklohexankarboxylsyrakloriden) Smältpunkt för hydrokloriden: 219-2210.
Exemgel 6. /e-erytro-¿§-hydroxi-3-(3-hydroxifenyl)-propyl-(2Lz%3-cyklo- hexyl-3-oxo-propyl)-amin CH OH O u l 3/ c-clgclif-:m-CH-CH OH 10 g (0,057 moi) cyklohexyl7Ö-kloretyl-keton, löst i 30 ml acetonitril, droppas vid 750 till en blandning av 18 g (0,057 mol).Å-erytro~m~hydroxi-norefedrin-vätetartrat och 23,8 ml trietylamin i 150 ml acetonitril. Man upphettar blandningen en timme under återflöde, avdestillerar lösningsmedlet och för- sätter återstoden med 50 ml hett vatten. Efter utskakning tre gånger med metylisobutylketon tillsättes efter torkning med natriumsulfat den för saltbildning teoretiskt erforderliga mängden oxalsyra, löst i 20 ml metylisobutylketon. Det vid av- kylning utkristalliserande oxalatet renas genom omkristallisa- tion ur isopropanol. utbyte; 22 %. smältpunkt för oxa1atet= 174-175°.
Exemgel 7.
Z-treo-¿3-hydroxi-3-fenyl-propyl-(2L?L(3-cyklohexyl-3-oxo- -propyl)-amin OH o CH 1 | 3 / t-cxlgcllz-Nli-cïi-cxa 8,6 g upphettas i 150 ml xylen under omröring till 1000 och försättes droppvis med en lösning av 10 g cyklohexyl-ß-(klor-etyl)~keton i 30 ml xylen. Efter avslutad tilldroppning upphettas bland- ningen ytterligare en timme under återflöde och lösningen 447 376. 18 filtreras het. Den vid avkylning utkristalliserande basen löses i metyletylketon och försättes med 10 ml 5n-isopropanolhaltig saltsyra. Den erhållna hydrokloriden omkristalliseras ur iso- propanol.
Utbyte: 48 %. Smältpunkt för hydrokloriden: 172-1730.
Exemgel 8~ ÉÄLÉ-hydroxi-3-fenyl-propyl-(2L7-(3-cyklohexyl-3-oxo-propyl)- amin I en cyklohexylmagnesiumbromid-eterlösning, framställd av 6,1 g (0,25 mol) magnesium och 48 g (O,295 mol) cyklohexyl- bromid, tilldroppas en lösning av 25,2 g (0,1 mol) {-2-norefe- drino-propionsyraetylester i 150 ml tetrahydrofuran vid 5-100.
Efter fyra timmars upphettning under återflöde hälles reaktions- blandningen på is-koksalt (300 g is, 100 g H20, 100 g NH4Cl) och den organiska fasen avskildes. Vattenfasen extraheras flera gånger med eter, torkas över magnesiumsulfat, lösnings- medlet avdestilleras i vakuum och hydrokloriden framställes med 8n-isopropanolhaltig HCl. Denna omkristalliseras tvâ gånger ur etanol/vatten (l:l).
Utbyte: 6 %. Smältpunkt för hydrokloriden 2l9~22lO.
Exemgel 9. «¿-ŧ-hydroxi-3-fenyl-propyl-(217-(3-cyklohexyl-3-oxo-propyl)- ~amin co-c:-ï2-c1¶2-r@¶-c1-:(c1a_1)-cH(oH) / \ 25 g«f¿[É-hydroxi-3-fenyl-propyl-(2L7F[§-(l-cyklohexen-l-yl)- -3-oxo-propyl;-amin.HCl löses i 250 ml metanol/vatten (2:l), försättes med 2,5 g Pd-C (10 %ig) och hydreras vid 500 och 5 bar till avslutad väteupptagning. Därefter avfiltreras katalysatorn, lösningsmedlet avdestilleras i vakuum och produkten omkristalli- seras ur etanol, 447 376 19 utbyte: ss smältpunkt för nydrokloriaen: 219-221°. 'flçteerligare exempel för reaktionssteget är angivna i tabell 2. 20 447 376 cfluflwwmuocn |mO|ß|AD ud U ma F E m .M0 UUE HÜOHMGM Tmhüwvnwflßfivfiäülfi n ß mm UOHQH I OmH OO Id .fiäxwflüfiufiäU OH A flflmmm fl cw mmfimøæuwn cmccm mms ëom 1 nu wmmzm ummu :vw uwmwcm mwmøm A nu _: .xm .“^u«uoHxouUæs Eomv »nanm mm Eo . _ H cfimfiuou Uwë mcficmunm ^UfiuoHMon@æsV - H sflwënow umwcflcxnmficæ nmmummud øcm>cm ømnwfl muænun uxcømufimäm Uwä uxøøounmwcmumwuwm N HHQQMB .., .nu- 447 376 21 Exempel på farmaceutiska beredningar šåemgel I (tablett) För en sats av 100 000 tabletter erfordras: l. Förening enligt ex. l 5,00 kg 2. Magnesiumstearat 0,05 kg 3. Laktos 6,20 kg 4. Mikrokristailin cellulosa 6,70 kg 5. íMajsstärkelse 1,00 kg 6. Formalin kasein 1,00 kg 7. Högdispers kiselsyra Q¿Q§_§g Tablettkärnans vikt 20,00 kg Framställning av tabletterna: 1. 3,5 kg mikrokristallin cellulosa fuktas med 0,4 liter de- mineraliserat vatten.
Den fuktade mikrokristallina cellulosan blandas med sub- k) stanserna 2, 5, 6 och 7 i en lämplig blandare i 5 minuter. = blandning l 3. Blandning l samt substanserna l, 3 och resten av den mikrokristallina cellulosan siktas därefter (sikt med 0,8-1 mm maskvidd) och blandas homogent i en lämplig blandare = blandning 2 = pressmassa 4. Den relativa fuktigheten för pressmassan måste ligga inom området 40-45 %. 5. Pressmassan pressas därefter på en cirkulationspress till välvda tabletter med följande kännetecken: ~ f----------~« -- - ~ -----..-....._...-.....,,...__..___.._,__ _ .__ ___, 447 376 22 vikt: zoo mg Diameter: 8 mm Välvningsradie: 8 mm Hårdhet: 5-7 kg (Monsanto-hårdhets- test) Sönderfallstid i kallt vatten: max. 5 minuter Exempel II (injektionslösning) För en sats av 100 liter injektionslösning erfordras: l. Förening enligt ex. 1 0,90 kg 2. Etanol 96 % 10,00 kg 3. 1,2-propylenglykol 25,00 kg 4. Vatten för injektions- ändamål ad 100 liter Framställning av injektionslösningen: 1 bringas i en blandning av2, 3 och 60liter vatten för injek- tionsändamål under omröring pâ vattenbad i lösning. Efter avkyl- ning av lösningen till 200 mätes pH-värdet och inställes eventuellt genom tillsats av l N-HCl på 2 i 0,2. Därefter bring- as lösningen med vatten för injektionsändamål till en total- volym av 100 liter. = aktiv substanslösning Den aktiva substanslösningen filtreras sterilt, fylles på färg- lösa ampullglas om 2 ml och steriliseras därefter under 20 mi- nuter vid 1200. 1 ampull = 2 ml injektionslösning innehåller 18 mg aktiv substans. _, ~..,,...._._....-.._........_..._._._.._...__..-

Claims (2)

1. 447 376 PATENT§g5y 1. Föreningar med formeln R 3 / ul-co~vn2-cn¿~Nn-cH(cH3)-cH(oH) / , T »__ vari Rl betecknar cyklohexyl och R3 betecknar väte eller en hydroxigrupp och deras salter.
2. Förfarande för framställning av föreningar med forznol n R]-co-cnz-eng-Na-cn(cn3)-cn(on) I vari H1 betecknar cyklohexyl och R3 betecknar väte eller en hydroxigrupp och deras salter, k ä n n e t e c k n a t därav, ai t man a) omsätter en amin med den allmänna formeln Ra 1: HQN-cH(cH3)-cH(on) vari R3 har nvan angiven betydelse, med en förening med den allmänna formeln Rl-CO-?=E III H vari RJ har ovan angiven betydelse och E betecknar en metylen- grupp, eller en väteatom och gruppen -CH2-NRaRb, vari Ra och Rb betecknar lågmolekylära alkylrester, vilka även kan vara 447 376 34 slutna rlll en ring, eller E betecknar två väteatomer, varvid man arbetar l närvaro av formaldehyd eller ett formaldehyd- avgivande ämne, eller l F; emsïttor vn förening med den allmänna formeln Rl-CO-CH2~Z IV vari R1 har ovan angiven betydelse och Z betecknar en halogen- metylgrupp, en amincmetylgrupp eller en formylgrupp, med en šörenino med den allmänna formeln '- w- cH(oH) vari RE har ovan angiven betydelse och W betecknar en l-halo- qenetylgrnpp, en l-amínoetylgrupp eller en l-oxoetylgrupp eller bildar även tillsammans med hydroxigruppen en epoxid- ring, och att man arbetar i närvaro av väte, om en oxogrupp föreligger, varvid i det senare fallet i utgångsföreningen V även den sekundära hydroxigruppen kan föreligga såsom en oxo~ gruPP, eller c) omsätter en förening med den allmänna formeln RlM VI vari Rl har ovan angiven betydelse och M betecknar litium, -MgCl, -MgBr eller -MgJ, med en förening med den allmänna formeln fi~CH,-eng-nu-CH/any)-cnfon) VIT vari R3 har ovan angiven betydelse och A betecknar en karboxi- grupp, en Cl-C5-karbalkoxigrupp, en halogenkarbonylgrupp eller _ . 447 376 c§'-.=r\f._.1ru¿.,_:>_. att man eventuellt šverför de erhållna föreningarna i deras sfilter samt eventuellt ur utgånqsföreninqar innehållande skyddsgrupper avspjälkar dessa skyddsgrupper under eller efter förfarendereaktionen. ä Farmaceutisk komposition innefattande en förening med formeln Rl-co-cng-cufmf-czflcfifj)-cH(øH) I I vari Rl betecxnar cyklohexyl och R3 beteckna? väte eller en hydroxiqrupp eller dess salter, eventuellt i kombination med en vanlig farmakologisk bärare och/eller ett utspädningsmedel. 4. Föreningar med formeln al-co-cnz-cn--mx-cfl(c113)-cH(oH) I vari Rl betecknar cyklohexyl och R3 betecknar väte eller en hydroxigrupp och deras salter, till användning som medel för att öka hjärtkapaciteten samt för att förbättra den cerebrala eller perifera genomblödningen.
SE7904306A 1978-05-17 1979-05-16 Nya cykloalifatiska ketoaminer, forfarande for framstellning av dem samt farmaceutiska kompositioner innefattande sadana foreningar SE447376B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB2004978 1978-05-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7904306L SE7904306L (sv) 1979-11-18
SE447376B true SE447376B (sv) 1986-11-10

Family

ID=10139521

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7904306A SE447376B (sv) 1978-05-17 1979-05-16 Nya cykloalifatiska ketoaminer, forfarande for framstellning av dem samt farmaceutiska kompositioner innefattande sadana foreningar

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4542159A (sv)
JP (1) JPS54151950A (sv)
AR (2) AR227627A1 (sv)
AT (1) AT370083B (sv)
AU (1) AU521928B2 (sv)
BE (1) BE876300A (sv)
CA (1) CA1123826A (sv)
CH (1) CH642050A5 (sv)
DD (1) DD143603A5 (sv)
DE (1) DE2919495A1 (sv)
DK (1) DK146687C (sv)
EG (1) EG14206A (sv)
ES (2) ES480595A1 (sv)
FI (1) FI70205C (sv)
FR (1) FR2426040A1 (sv)
GB (1) GB2023575B (sv)
IT (1) IT1164679B (sv)
MX (1) MX6312E (sv)
NL (1) NL7903870A (sv)
SE (1) SE447376B (sv)
SU (2) SU886735A3 (sv)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD202285A5 (de) * 1980-11-17 1983-09-07 Degussa Neues verfahren zur herstellung von cycloaliphatischen keto- und hydroxyaminen
US5846654A (en) * 1995-06-02 1998-12-08 Hercules Incorporated High tenacity, high elongation polypropylene fibers, their manufacture, and use
US7028436B2 (en) * 2002-11-05 2006-04-18 Certainteed Corporation Cementitious exterior sheathing product with rigid support member

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1212542B (de) * 1958-08-16 1966-03-17 Chemiewerk Homburg Verfahren zur Herstellung wasserloeslicher Diaethylacetale von Xanthinderivaten
GB1094461A (en) * 1962-03-31 1967-12-13 Degussa Amino ketones and a process for their production
BE630296A (sv) * 1962-03-31
DE1768500A1 (de) * 1968-05-18 1972-01-05 Degussa Verfahren zur Herstellung von Alkoxygruppen enthaltenden Aminoketonen II
DE1493585A1 (de) * 1963-12-21 1971-10-14 Degussa Verfahren zur Herstellung neuer Aminoketone mit kondensiertem Ringsystem
DE1234707B (de) * 1964-08-29 1967-02-23 Degussa Verfahren zur Herstellung von ungesaettigten Aminoverbindungen
DE1593837A1 (de) * 1967-06-29 1970-10-29 Degussa Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoketonen
DE1901787A1 (de) * 1969-01-15 1970-07-23 Degussa Neue Alkyl-phenalkylamino-Ketone
DE1815618C3 (de) * 1968-12-19 1973-10-25 Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler, 6000 Frankfurt Hydroxy phenalkylaminoketone
DE2008654A1 (de) * 1970-02-25 1971-09-09 C H Boehnnger Sohn, 6507 Ingel heim Ammoathanoldenvate
DE2010883A1 (de) * 1970-03-07 1971-09-23 Troponwerke Dinklage & Co, 5000 Köln-Mülheim Pharmakologisch wirksame Aminoalkohole und Verfahren zu ihrer Darstellung
NL178686C (nl) * 1974-04-08 1986-05-01 Duphar Int Res Werkwijze ter bereiding of vervaardiging van spasmolytisch werkzame preparaten en werkwijze ter bereiding van n-alkyl-n-gesubstitueerd alkylbeta-fenylethylaminen met spasmolytische werking.
GB1535435A (en) * 1975-12-11 1978-12-13 Tanabe Seiyaku Co Benzyl alcohol derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IT1164679B (it) 1987-04-15
EG14206A (en) 1983-09-30
GB2023575A (en) 1980-01-03
IT7948922A0 (it) 1979-05-03
ES480595A1 (es) 1980-01-01
CH642050A5 (de) 1984-03-30
GB2023575B (en) 1983-02-02
BE876300A (fr) 1979-11-16
FI70205B (fi) 1986-02-28
MX6312E (es) 1985-04-01
SE7904306L (sv) 1979-11-18
ES480594A1 (es) 1980-01-01
AU521928B2 (en) 1982-05-06
ATA362679A (de) 1982-07-15
NL7903870A (nl) 1979-11-20
DE2919495A1 (de) 1979-11-22
DD143603A5 (de) 1980-09-03
SU984404A3 (ru) 1982-12-23
AR224173A1 (es) 1981-10-30
FI70205C (fi) 1986-09-15
JPS638933B2 (sv) 1988-02-25
DK146687B (da) 1983-12-05
DE2919495C2 (sv) 1988-09-15
AR227627A1 (es) 1982-11-30
US4542159A (en) 1985-09-17
SU886735A3 (ru) 1981-11-30
FI791188A (fi) 1979-11-18
FR2426040A1 (fr) 1979-12-14
AT370083B (de) 1983-02-25
CA1123826A (en) 1982-05-18
AU4709479A (en) 1979-11-22
DK201679A (da) 1979-11-18
DK146687C (da) 1984-05-21
FR2426040B1 (sv) 1983-11-10
JPS54151950A (en) 1979-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0079545B1 (en) Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
IE84467B1 (en) Therapeutic heterocyclic compounds
NO167658B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive difenylpropylaminderivater.
JPS6253504B2 (sv)
DD201305A5 (de) Verfahren zur herstellung von in 7-stellung substituierten benzopyranen
KR860001253B1 (ko) 9-[3-(3, 5-시스-디메틸피페라지노)프로필] 카르바졸의 제조방법
SK3612003A3 (en) Arylpiperazine derivatives and their use as psychotropic agents
US4144340A (en) Basic substituted xanthine derivatives
SE447376B (sv) Nya cykloalifatiska ketoaminer, forfarande for framstellning av dem samt farmaceutiska kompositioner innefattande sadana foreningar
US3984557A (en) Antiarrhythmia compositions and methods
US4317832A (en) Indolyl and methylindolyl substituted aminoalkyl guanidines
CA1233465A (en) Aminopropanol derivatives of substituted 2-hydroxy- propiophenones, their preparation, and therapeutic agents containing these compounds
CS203057B2 (en) Method of producing novel derivatives of n-/3,3-diphenyl propyl/-propylendiamine
US5109006A (en) Certain pharmaceutically active 6H-imidazo[1,2-a]pyridine-5-ones
KR100302216B1 (ko) 새로운니코틴산에스테르화합물및그제조방법
US4153696A (en) Dihydroxyphenylethylaminoalkyl theophyllines
NL8303965A (nl) Nieuwe etheendiamine- en guanidine-derivaten; werkwijze voor het bereiden daarvan; geneesmiddelen die ze bevatten; werkwijze voor het bereiden van dergelijke geneesmiddelen; toepassing van de verbindingen voor het bereiden van geneesmiddelen en in de geneeskunde.
NO302364B1 (no) Tioksantenon-forbindelser, farmasöytisk preparat inneholdende slike og deres anvendelse
US4152434A (en) Morpholine containing imidzo[4,5-b]pyridines and use thereof
US4122175A (en) Morpholine containing benzimidazoles
JPH0819061B2 (ja) アミノアルコ−ル類
JPS6140247A (ja) フエニルエチルアミノプロピオフエノン誘導体
JPS6239567A (ja) ベンジル酸−４−ピペリジルエステル誘導体
SE465675B (sv) Basiska oximetrar, foerfarande foer framstaellning daerav och farmaceutiska kompositioner innehaallande desamma
KR800001545B1 (ko) 피롤리딘 유도체의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7904306-3

Effective date: 19900518

Format of ref document f/p: F