JPS6239567A - ベンジル酸−４−ピペリジルエステル誘導体 - Google Patents
ベンジル酸−４−ピペリジルエステル誘導体Info
- Publication number
- JPS6239567A JPS6239567A JP17878385A JP17878385A JPS6239567A JP S6239567 A JPS6239567 A JP S6239567A JP 17878385 A JP17878385 A JP 17878385A JP 17878385 A JP17878385 A JP 17878385A JP S6239567 A JPS6239567 A JP S6239567A
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- formula
- acid
- compound
- expressed
- piperidyl
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は新規なベンノルＩ！２−４−ピペリジルエステ
ル誘導体に関する。
ル誘導体に関する。
（従来の技術）
膀胱圧迫筋のコリン性神経筋機能障害の結実現われる頻
尿症や夜間多尿症、尿失禁などの病状においては、単に
患者の精神的負担が大きいだけでなく、長期的療養を必
要とすることから、患者自身の社会的疎外や、その家族
の経済的負担に計り知れないものがある。
尿症や夜間多尿症、尿失禁などの病状においては、単に
患者の精神的負担が大きいだけでなく、長期的療養を必
要とすることから、患者自身の社会的疎外や、その家族
の経済的負担に計り知れないものがある。
近年、これらの治療用医薬として種々研究がなされてい
る。例えば、特開昭５５−５５１１７には０−プロピル
ベンジル酸−１−メチル−４−ピペリジルエステル塩酸
塩が膀胱の緊張過度の磯応状態の処置薬、具体的には尿
失禁、激痛を伴う膀胱痙筆、夜間多尿症の治療に有用で
あると記載されている。
る。例えば、特開昭５５−５５１１７には０−プロピル
ベンジル酸−１−メチル−４−ピペリジルエステル塩酸
塩が膀胱の緊張過度の磯応状態の処置薬、具体的には尿
失禁、激痛を伴う膀胱痙筆、夜間多尿症の治療に有用で
あると記載されている。
しかしながら、該化合物は効力の面で十分満足できるも
のではない。
のではない。
（発明が解決しようとする問題、α）
本発明の目的はＯ−プロピルベンジル酸−１−メチル−
４−ピペリノルエステル塩酸塩より更ニ優れた医薬的作
用を有する化合物を提供することにある。
４−ピペリノルエステル塩酸塩より更ニ優れた医薬的作
用を有する化合物を提供することにある。
（問題点を解決するための手段）
本発明は一般式
（式中、Ｒは炭素数１〜６の低級アルキル基を示す）で
表わされるベンノル酸−４−ピペリジルエステル誘導体
及びその薬学的に許容される塩に係る。
表わされるベンノル酸−４−ピペリジルエステル誘導体
及びその薬学的に許容される塩に係る。
上記一般式（１）中、Ｒで表わされる炭素数１〜６のア
ルキル基としてはメチル、エチル、プロピル、インプロ
ピル、ブチル、５ｅＣ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル等の直鎖状あるいは分枝状の炭素数１
〜６のアルキル基を例示できる。又、一般式（Ｉ）で示
される化合物の薬学的に許容される塩としては、医薬品
として使用される塩を形成するものであればよく、例え
ば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸並びにク
エン酸、マレイン酸、ｆＬＪ、ｐ−）ルエンスルホン酸
、シュウ酸、酒石酸等の有機酸との塩が挙げられる。
ルキル基としてはメチル、エチル、プロピル、インプロ
ピル、ブチル、５ｅＣ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル等の直鎖状あるいは分枝状の炭素数１
〜６のアルキル基を例示できる。又、一般式（Ｉ）で示
される化合物の薬学的に許容される塩としては、医薬品
として使用される塩を形成するものであればよく、例え
ば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸並びにク
エン酸、マレイン酸、ｆＬＪ、ｐ−）ルエンスルホン酸
、シュウ酸、酒石酸等の有機酸との塩が挙げられる。
本発明の上記一般式（１）で表わされるベンジル酸−４
−ピペリノルエステル誘導体及びその薬学的に許容され
る塩は膀胱鎮痙作用を有し、頻尿症、夜間多床症等の疾
病の治療剤として有用である。
−ピペリノルエステル誘導体及びその薬学的に許容され
る塩は膀胱鎮痙作用を有し、頻尿症、夜間多床症等の疾
病の治療剤として有用である。
以下、本発明の化合物の製造方法について説明する。
本発明化合物は例えば下記くＡ法〉、〈Ｂ法〉及び〈Ｃ
法〉の製造工程によって製造される。
法〉の製造工程によって製造される。
くＡ法〉
（旧
（Ｖ［）
（式中Ａは、アミノ保護基、Ｒは前記と同じ）すなわち
、一般式（ＩＩ）で表わされるノフェニル酢酸誘導体に
、一般式（Ｉ［［）で表わされる４−ヒドロキシピペリ
ジン化合物をジクロルメタン、クロロホルム等の有機溶
媒中、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基の等モル量
の存在下、−１０°Ｃ〜８０℃の温度範囲にて反応させ
、一般式（ＩＶ）で表わされる化合物を得、一般式（Ｖ
）で表わされるアルコール中で（ＩＶ）を５０〜１００
℃で数時間加熱し、本発明化合物（１）を得る。
、一般式（ＩＩ）で表わされるノフェニル酢酸誘導体に
、一般式（Ｉ［［）で表わされる４−ヒドロキシピペリ
ジン化合物をジクロルメタン、クロロホルム等の有機溶
媒中、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基の等モル量
の存在下、−１０°Ｃ〜８０℃の温度範囲にて反応させ
、一般式（ＩＶ）で表わされる化合物を得、一般式（Ｖ
）で表わされるアルコール中で（ＩＶ）を５０〜１００
℃で数時間加熱し、本発明化合物（１）を得る。
通常、一般式（Ｖ）のアルコール中で加熱することによ
り、一般式（１）の化合物が製造されるが、用いるアル
コール、加熱温度によっては十分脱保護基されないこと
がある。その際には、例えば過剰量の塩化水素を加えた
ノオキサンージクロルメタンの混合溶媒中で室温下、０
．５〜数時間反応させることにより、完全に脱保護基す
ることができる０本製造工程中使用できる保護基として
は例えばジフェニルホスフィノチオイル基、１）−メト
キシベンノルオキシカルボニル基等が例示できる。
り、一般式（１）の化合物が製造されるが、用いるアル
コール、加熱温度によっては十分脱保護基されないこと
がある。その際には、例えば過剰量の塩化水素を加えた
ノオキサンージクロルメタンの混合溶媒中で室温下、０
．５〜数時間反応させることにより、完全に脱保護基す
ることができる０本製造工程中使用できる保護基として
は例えばジフェニルホスフィノチオイル基、１）−メト
キシベンノルオキシカルボニル基等が例示できる。
くＢ法〉
（■）（■）
（ＩＸ）
すなわち、一般式（ＩＩ）で表わされるジフェニル酢酸
誘導体に一般式（■）で表わされるナトリウムアルコラ
ードを過剰量反応させ一般式（■）で表わされる化合物
を得、これに当モル以上の塩化チオニルを触媒量のＮ、
Ｎ−ツメチルホルムアミドの存在下に作用させ酸塩化物
（ＩＮ）とし、一般式（１）で表わされる４−ヒドロキ
シピペリジン化合物を前記〈Ａ法〉と同様な条件で反応
させ、更に脱保護基して本発明化合物（１）を得る。
誘導体に一般式（■）で表わされるナトリウムアルコラ
ードを過剰量反応させ一般式（■）で表わされる化合物
を得、これに当モル以上の塩化チオニルを触媒量のＮ、
Ｎ−ツメチルホルムアミドの存在下に作用させ酸塩化物
（ＩＮ）とし、一般式（１）で表わされる４−ヒドロキ
シピペリジン化合物を前記〈Ａ法〉と同様な条件で反応
させ、更に脱保護基して本発明化合物（１）を得る。
くＣ法〉
（Ｘ）
（ＸＩ）
一般式（Ｘ）で表わされる化合物をノクロルメタン等の
溶媒中、等モル以上のビニルクロルホルメートと反応さ
せ一般式（ＸＩ）の化合物を得、更に同溶媒中で過剰量
の塩化水素、臭化水素又は等モル量の臭素と反応させ、
続いて適当なアルコール、例えばメタノール、エタノー
ル等で加温処理することにより本発明化合物（１）を得
る。
溶媒中、等モル以上のビニルクロルホルメートと反応さ
せ一般式（ＸＩ）の化合物を得、更に同溶媒中で過剰量
の塩化水素、臭化水素又は等モル量の臭素と反応させ、
続いて適当なアルコール、例えばメタノール、エタノー
ル等で加温処理することにより本発明化合物（１）を得
る。
上記くＡ法〉、くＢ法〉及びくＣ法〉により得られた本
発明化合物は通常の分離精製手段、例えばカラムクロマ
トグラフィー、再結晶等により分離精製可能である。
発明化合物は通常の分離精製手段、例えばカラムクロマ
トグラフィー、再結晶等により分離精製可能である。
本発明化合物を投与する際の投与形態としては例えば錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等の経口剤、注射
剤、坐剤等の非経口剤などをとりうる。錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤を製造する際に用いられる賦形剤とし
ては、例えば乳糖、蔗糖、デンプン、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム、結晶セルロース、メチルセルロース
、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム等
を、結合剤としてはポリビニルアルコール、ポリビニル
エーテル、エチルセルロース、アラビアゴム、シェラツ
ク、白糖等を、滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウ
ム、タルク等を、その他通常公知の着色剤、崩解剤等の
添加剤を任意に用いることができる。尚、錠剤は周知の
方法によりコーティングしても良い。又、液体製剤は水
性又は油性の懸濁液、溶液、シロップ、エリキシル剤で
あっても良く、通常の添加剤を用いて常法に従い調製さ
れる。坐剤を製造する際の基剤としては、例えばカカオ
脂、ポリエチレングリコール、う７リン、脂肪酸トリグ
リセライド等の油１ｍ性基剤を用いることができる。
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等の経口剤、注射
剤、坐剤等の非経口剤などをとりうる。錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤を製造する際に用いられる賦形剤とし
ては、例えば乳糖、蔗糖、デンプン、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム、結晶セルロース、メチルセルロース
、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム等
を、結合剤としてはポリビニルアルコール、ポリビニル
エーテル、エチルセルロース、アラビアゴム、シェラツ
ク、白糖等を、滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウ
ム、タルク等を、その他通常公知の着色剤、崩解剤等の
添加剤を任意に用いることができる。尚、錠剤は周知の
方法によりコーティングしても良い。又、液体製剤は水
性又は油性の懸濁液、溶液、シロップ、エリキシル剤で
あっても良く、通常の添加剤を用いて常法に従い調製さ
れる。坐剤を製造する際の基剤としては、例えばカカオ
脂、ポリエチレングリコール、う７リン、脂肪酸トリグ
リセライド等の油１ｍ性基剤を用いることができる。
本発明化合物を患者に対し投与する際の投与量は、患者
の症状、体重、年令等によって異なり一環に規定するこ
とはできないが、通常成人１日当り約１０〜１００ｍｇ
とすれば良く、これは好ましくは１〜４回程度に分けて
投与される。また一単位製剤当りの有効成分化合物含有
量は約１〜１００ｍｇとするのが好ましい。
の症状、体重、年令等によって異なり一環に規定するこ
とはできないが、通常成人１日当り約１０〜１００ｍｇ
とすれば良く、これは好ましくは１〜４回程度に分けて
投与される。また一単位製剤当りの有効成分化合物含有
量は約１〜１００ｍｇとするのが好ましい。
（実 施 例）
以下に参考例、実施例を挙げて詳しく説明する。
参考例１１−ジフェニルホスフィノチオイル−４−ヒド
ロキシピペリジンの合成 ジフェニルホスフィノチオイル クロリド（＋）ｌ）ｔ
−ＣＩと略す） ８．２６ｉｒ（０，０３３ｍｏｌ）を
、４−ヒドロキシピペリジン３．０ｇ（０，０３０ｍｏ
Ｉ ）とトリエチルアミン４．５２ｍ ｌ （０，０
３３ｍｏ Ｉ ）のジクロルメタン溶ｗＸ（４０ｍｌ）
中に滴下し３Ｑ間反応後、生じた自沈（トリエチルアミ
ン塩酸塩）を口別しノクロルメタンで洗浄し、合わせた
口演を濃縮後エーテル１００１に溶解した。
ロキシピペリジンの合成 ジフェニルホスフィノチオイル クロリド（＋）ｌ）ｔ
−ＣＩと略す） ８．２６ｉｒ（０，０３３ｍｏｌ）を
、４−ヒドロキシピペリジン３．０ｇ（０，０３０ｍｏ
Ｉ ）とトリエチルアミン４．５２ｍ ｌ （０，０
３３ｍｏ Ｉ ）のジクロルメタン溶ｗＸ（４０ｍｌ）
中に滴下し３Ｑ間反応後、生じた自沈（トリエチルアミ
ン塩酸塩）を口別しノクロルメタンで洗浄し、合わせた
口演を濃縮後エーテル１００１に溶解した。
再度、不：／ｆ＃部を口別し口演を放置すると結晶化し
た。結晶を口集しノクロルメタンーエーテルー〇−ヘキ
サン混合溶媒から再結晶し淡黄色結晶４．３２ｇ（０，
０１４ｍｏｌ）を収率４６％で得た。
た。結晶を口集しノクロルメタンーエーテルー〇−ヘキ
サン混合溶媒から再結晶し淡黄色結晶４．３２ｇ（０，
０１４ｍｏｌ）を収率４６％で得た。
Ｈｂ Ｈｅ
ｍ、ｐ １１６〜１１９℃
Ｉ Ｒ（Ｋ Ｂｒ）： Ｗ （ａｍ−’） ３４４０
（ｂｒｏａｄ）。
（ｂｒｏａｄ）。
１０４０（脂環式第２アルコール）； １９７０．１９
１０゜１８２０、１７７０．１５８０．７２０ （置換
ヘンセン）’ ＨＮ Ｍ Ｒ（ＣＩ）ＣＩ３）： δ
（ｉｌｐＨ）１．３３〜２．３３（４Ｈ，ｍ、Ｈｃ）、
２．５３〜３．５０（４ｔｌ、ｍ、ｌ１ｌ））。
１０゜１８２０、１７７０．１５８０．７２０ （置換
ヘンセン）’ ＨＮ Ｍ Ｒ（ＣＩ）ＣＩ３）： δ
（ｉｌｐＨ）１．３３〜２．３３（４Ｈ，ｍ、Ｈｃ）、
２．５３〜３．５０（４ｔｌ、ｍ、ｌ１ｌ））。
ａ、９ａ（ｔｏ、ｆｉ、ＩＩａＬ ２，１（ｌｔｌ、ｓ
ｒ ０ＩＩＬ７．３−７．６（６１１，ｉ、ｌｌｅ及
び１ｌｆ）−７，９−８，３（４１Ｌｍ−１１ｄ）参考
例２ α、α−ノフェニルーα−プロピルオキシ酢酸
の合成 α−り四ローα、α−ノフェニルアセチル クロリド（
アルドリッチ社製） ５．Ｏｇ （０，０１９ｍｏｌ）
ヲ、ｎ−プロパ／−ル３０ｍ１に金属ナトリウム０．９
５ｇ（０，０４２＠ｏｌ）を溶解した溶液に加え室温で
３日間反応させた。水＋００ｎｌを追加しエーテル（１
００１ＩＩＩＸ２回）抽出によりハ１１生するプロピル
エステル体を除き、水層部を濃塩酸で中和（ｐＨ２，０
） したのちエーテル（１００ｍｌＸ ２回）で抽出し
た。エーテル層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸す
） ＋７ウムで乾燥し減圧下濃縮した。ジクロルメタン
−ｎ−ヘキサン混合溶媒より再結晶し無色結晶０．７６
３ｇ（０，００２８ｗｏ ｌ ）を収率１５％で得た。
ｒ ０ＩＩＬ７．３−７．６（６１１，ｉ、ｌｌｅ及
び１ｌｆ）−７，９−８，３（４１Ｌｍ−１１ｄ）参考
例２ α、α−ノフェニルーα−プロピルオキシ酢酸
の合成 α−り四ローα、α−ノフェニルアセチル クロリド（
アルドリッチ社製） ５．Ｏｇ （０，０１９ｍｏｌ）
ヲ、ｎ−プロパ／−ル３０ｍ１に金属ナトリウム０．９
５ｇ（０，０４２＠ｏｌ）を溶解した溶液に加え室温で
３日間反応させた。水＋００ｎｌを追加しエーテル（１
００１ＩＩＩＸ２回）抽出によりハ１１生するプロピル
エステル体を除き、水層部を濃塩酸で中和（ｐＨ２，０
） したのちエーテル（１００ｍｌＸ ２回）で抽出し
た。エーテル層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸す
） ＋７ウムで乾燥し減圧下濃縮した。ジクロルメタン
−ｎ−ヘキサン混合溶媒より再結晶し無色結晶０．７６
３ｇ（０，００２８ｗｏ ｌ ）を収率１５％で得た。
ｍｐ １３２〜１３５℃
Ｉ Ｒ（Ｋ Ｂｒ）： ｖ （ａｍ−’） ３３００
−２３００゜１８９０（−Ｃ００Ｈ） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）： δ（ｐｐｍ）０．９６
（３Ｈ，ｔ、−ＣＨ□ＣＨ，）。
−２３００゜１８９０（−Ｃ００Ｈ） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）： δ（ｐｐｍ）０．９６
（３Ｈ，ｔ、−ＣＨ□ＣＨ，）。
１．６６（２Ｈ２ｍ、−ｅ１１２Ｃ１１２Ｃ１（、）。
３．２２（２Ｌｔ、−０Ｃ１１２Ｃ）１２ｃＩ＋、）。
７．２〜７．６（１０１１ｔｍｔ フェニル環プロトン
）。
）。
１０、１７（−Ｃ００Ｉ＋）
実施例１ （ａ） Ｑ−クロロ−α、α−ノフェニル
酢酸−１−ジフェニルホスフィノチオ イル−４−ピペリノルエステルの合成 α−クロロ−α、α−ジフェニルアセチル クロリド０
．５３ｇ （０，００２ｎｏｌ）を、１−ジフェニルホ
スフィ７チオイルー４−ヒドロキシピペリジン０．６３
５ｇ（０，００２ｍｏ Ｉ ）とピリジン０．１６ｍ１
（０，００２＋ｏｌ）のジクロルメタン（２０ｍｌ）溶
液に加え室温で３０時間反応させたのち減圧下濃縮した
。無水エーテル２０鎮１に溶解させ不溶なオイルをデカ
ンテーションにより除き溶液を乾固すると無色油状物が
得られた。ｎ−プロパツールから再結晶し無色結晶とし
てα−クロロ−α、ａ−ジフェニル酢ｌｌ！２−ｉ−ジ
フェニルホスフィノチオイル−４−ピペリジルエステル
が収ｆｆ１０．８４３ｇ（０，ＯＯ１５ｍｏｌ）、収率
７７％で得られた。
酢酸−１−ジフェニルホスフィノチオ イル−４−ピペリノルエステルの合成 α−クロロ−α、α−ジフェニルアセチル クロリド０
．５３ｇ （０，００２ｎｏｌ）を、１−ジフェニルホ
スフィ７チオイルー４−ヒドロキシピペリジン０．６３
５ｇ（０，００２ｍｏ Ｉ ）とピリジン０．１６ｍ１
（０，００２＋ｏｌ）のジクロルメタン（２０ｍｌ）溶
液に加え室温で３０時間反応させたのち減圧下濃縮した
。無水エーテル２０鎮１に溶解させ不溶なオイルをデカ
ンテーションにより除き溶液を乾固すると無色油状物が
得られた。ｎ−プロパツールから再結晶し無色結晶とし
てα−クロロ−α、ａ−ジフェニル酢ｌｌ！２−ｉ−ジ
フェニルホスフィノチオイル−４−ピペリジルエステル
が収ｆｆ１０．８４３ｇ（０，ＯＯ１５ｍｏｌ）、収率
７７％で得られた。
ｍｐ １３２〜１３５℃
Ｉ Ｒ（ＫＢｒ）： ν（ｃｍ−’） １７４０．１２
２０（エステル基） ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）： δ（ｐｐＩＩｌ）５．
１（ＩＩＩ、ｍ、−ｃｏｏｃｌ＋）。
２０（エステル基） ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）： δ（ｐｐＩＩｌ）５．
１（ＩＩＩ、ｍ、−ｃｏｏｃｌ＋）。
７．３６（ＩＯＨ，ｓ、α、α−ノフェニル基）１３Ｃ
−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）： δ（１３１３１１１＞１
６８．９（−Ｃ００ＣＩ＋） （ｂ）α−プロピルオキシ−α、α−ノフェニル酢酸−
４−ピペリジルエステル塩酸塩の合成α−クロロ−α、
α−ジフェニル酢９−１−／フェニルホスフィ／チオイ
ル−４−ピペリノルエステル０．２９ｇ（０，５３ｍ
ｍｏｌ）をｎ−プロパ／−ル５ｚａｌに患濁し１００℃
で６時間還流反応したのち濃縮した。エーテルより再結
晶化し、無色針状結晶の目的物を収ｆｉ０．０８０ｇ（
０，２１ｍ ｍｏｌ）、収率３９％で得た。
−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）： δ（１３１３１１１＞１
６８．９（−Ｃ００ＣＩ＋） （ｂ）α−プロピルオキシ−α、α−ノフェニル酢酸−
４−ピペリジルエステル塩酸塩の合成α−クロロ−α、
α−ジフェニル酢９−１−／フェニルホスフィ／チオイ
ル−４−ピペリノルエステル０．２９ｇ（０，５３ｍ
ｍｏｌ）をｎ−プロパ／−ル５ｚａｌに患濁し１００℃
で６時間還流反応したのち濃縮した。エーテルより再結
晶化し、無色針状結晶の目的物を収ｆｉ０．０８０ｇ（
０，２１ｍ ｍｏｌ）、収率３９％で得た。
劉ｐ １６９．Ｏ〜１７０．５℃
ＭＳ： （Ｍ−Ｃ，Ｈ，Ｏ）” ２９５Ｉ Ｒ（Ｋ Ｂ
ｒ）： Ｖ （ａｍ−’） ２８００−２５００（Ｎ
ｔｌ ・ＩＩｃＩ）。
ｒ）： Ｖ （ａｍ−’） ２８００−２５００（Ｎ
ｔｌ ・ＩＩｃＩ）。
１７４０（エステルＣ＝Ｏ）、 １１００（エーテルＣ
−Ｏ−Ｃ）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）： δ（ｐｐ
−）０．９’０（３Ｈ，ｔ、−Ｃ１１２ＣＨ３）＋１．
６０（２＋１．糟、−Ｃ１１□Ｃ１１２Ｃ１＋３）。
−Ｏ−Ｃ）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）： δ（ｐｐ
−）０．９’０（３Ｈ，ｔ、−Ｃ１１２ＣＨ３）＋１．
６０（２＋１．糟、−Ｃ１１□Ｃ１１２Ｃ１＋３）。
３、１７（２１１，ｔ、 −Ｃｔ１２Ｃｔｌ□Ｃ１＋３
）。
）。
５．１４（ｉｌｌ、ｂｒｓ、Ｃ００ＣＩＩ）＝７．２５
〜７．４７（１０ｔｌ、Ｌｌｌ、α、α−ジフェニル基
）”Ｃ−Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤ ＣＬ）： 炭素番号 δ（ｐｐｍ） 炭素番号 δ（ｐｐ
ｍ）１ ８６．５ ７ ２
３．２２’１７０．８ ８ １０，
７３ ６６．１ ９ １４０
．５４ ２６．５ １０ １
２８，０５ ３９．６ １１
１２８，３６ ６７．０ １２
１２８，２元素分析値（％）： Ｃ，６８，００
（６７，７７）；Ｈ，７，２３（７，２４）； Ｎ 、 ３．６９ （３，５９） ただし、括弧内はＣ２ｚＨ２ａＮ＋Ｏ□Ｃ１としての計
抹値。
〜７．４７（１０ｔｌ、Ｌｌｌ、α、α−ジフェニル基
）”Ｃ−Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤ ＣＬ）： 炭素番号 δ（ｐｐｍ） 炭素番号 δ（ｐｐ
ｍ）１ ８６．５ ７ ２
３．２２’１７０．８ ８ １０，
７３ ６６．１ ９ １４０
．５４ ２６．５ １０ １
２８，０５ ３９．６ １１
１２８，３６ ６７．０ １２
１２８，２元素分析値（％）： Ｃ，６８，００
（６７，７７）；Ｈ，７，２３（７，２４）； Ｎ 、 ３．６９ （３，５９） ただし、括弧内はＣ２ｚＨ２ａＮ＋Ｏ□Ｃ１としての計
抹値。
一１ｌＪ［２（、）α、α−りフェニル−α−プロピル
オキシ酢Ｗ１−１−ジフェニルホスフィ／チオイル−４
−ピペリジルエステ ルの合成 α、α−ジフェニルーα−プａビルオキシ酢酸０．７６
ｇ（２，８１ｍ ｍｏｌ）のトルエン（１５ｍｌ）溶液
に、塩化チオニル０．７ｍｌとＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド５徽滴を加え室温で４時間反応させたのち減圧下
乾固した。得られた油状物をジクロルメタン５１１１に
溶かし、１−ジフェニルホスフィノチオイル−４−ヒド
ロキシピペリジン１．２０ｇ（３，７８ｍ ｍｏｌ）と
ピリジン０．４２＋ｅｌのジクロルメタン（１５ｍｌ）
溶液に加え室温で２００時間反応せた。濃縮後、シリＪ
デルカラムクロマト〔シリカゾル６０ （メルク社製）
４０ｇ。
オキシ酢Ｗ１−１−ジフェニルホスフィ／チオイル−４
−ピペリジルエステ ルの合成 α、α−ジフェニルーα−プａビルオキシ酢酸０．７６
ｇ（２，８１ｍ ｍｏｌ）のトルエン（１５ｍｌ）溶液
に、塩化チオニル０．７ｍｌとＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド５徽滴を加え室温で４時間反応させたのち減圧下
乾固した。得られた油状物をジクロルメタン５１１１に
溶かし、１−ジフェニルホスフィノチオイル−４−ヒド
ロキシピペリジン１．２０ｇ（３，７８ｍ ｍｏｌ）と
ピリジン０．４２＋ｅｌのジクロルメタン（１５ｍｌ）
溶液に加え室温で２００時間反応せた。濃縮後、シリＪ
デルカラムクロマト〔シリカゾル６０ （メルク社製）
４０ｇ。
溶媒ベンゼン〕により精製し無色結晶１．０８ｇ（１，
８９ｍ ｍｏｌ）を収率６７％で得た。
８９ｍ ｍｏｌ）を収率６７％で得た。
ｍｐ １３８，０−１３９．５℃
Ｉ Ｒ（Ｋ Ｂｒ）： ν（ｃｍ−’） １７３０．
１２５０（エステル基） ’Ｈ−ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ） ５．０（ｉｌｌ、ｍ、 Ｃ００ＣＩｔ）ＭＳ： Ｍ”
５６９ （Ｃ３，Ｈ，６Ｎ、０３Ｐ 、Ｓ 、＝５６
９）（ｂ）α−プロピルオキシ酢酸−α、α−ジ７工二
ル酢酸−４−ピペリジルエステル塩酸塩の合成 α、α−ノフェニルーα−プロピルオキシ酢酸−１−ジ
フェニルホスフィノチオイル−４−ピペリノルエステル
０．５０ｇ（０，８７７ｍ ｗｏｌ）のノオキサン（３
，５ｍ１）−ジクロルメタン（５，０輸１）混合溶媒溶
液に、１４％塩化水素−ノオキサン溶液１．７５＋ｎｌ
を加え１０問室温で反応後、水２０ｍ ｌ中へ注ぎエー
テル（３ｋｌ）で抽出した。エーテル層を除き、水層を
水酸化ナトリウム水溶液で中和したのち、再度エーテル
（２０ｎｌＸ２回）で抽出しこのエーテル層を合わせて
飽和食塩水で洗浄後無水硫酸す） リウムで乾燥した。
１２５０（エステル基） ’Ｈ−ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ） ５．０（ｉｌｌ、ｍ、 Ｃ００ＣＩｔ）ＭＳ： Ｍ”
５６９ （Ｃ３，Ｈ，６Ｎ、０３Ｐ 、Ｓ 、＝５６
９）（ｂ）α−プロピルオキシ酢酸−α、α−ジ７工二
ル酢酸−４−ピペリジルエステル塩酸塩の合成 α、α−ノフェニルーα−プロピルオキシ酢酸−１−ジ
フェニルホスフィノチオイル−４−ピペリノルエステル
０．５０ｇ（０，８７７ｍ ｗｏｌ）のノオキサン（３
，５ｍ１）−ジクロルメタン（５，０輸１）混合溶媒溶
液に、１４％塩化水素−ノオキサン溶液１．７５＋ｎｌ
を加え１０問室温で反応後、水２０ｍ ｌ中へ注ぎエー
テル（３ｋｌ）で抽出した。エーテル層を除き、水層を
水酸化ナトリウム水溶液で中和したのち、再度エーテル
（２０ｎｌＸ２回）で抽出しこのエーテル層を合わせて
飽和食塩水で洗浄後無水硫酸す） リウムで乾燥した。
口過してエーテルを１０＋ｎｌまで濃縮し塩化水素−エ
ーテル溶液で塩酸塩とし、生じる結晶を口果しエーテル
で洗浄後、無色針状結晶を収量０．２６９ｇ（０，６９
ｍ ｍｏｌ）、収率７９％で得た。ｌＩｐ＋ Ｉ Ｒ
＋ ’Ｈ−ＮＭＲ，元素分析値は実施例１で得た値と完
全に一致し目的物と羅認できた。
ーテル溶液で塩酸塩とし、生じる結晶を口果しエーテル
で洗浄後、無色針状結晶を収量０．２６９ｇ（０，６９
ｍ ｍｏｌ）、収率７９％で得た。ｌＩｐ＋ Ｉ Ｒ
＋ ’Ｈ−ＮＭＲ，元素分析値は実施例１で得た値と完
全に一致し目的物と羅認できた。
（薬理試験）
膀胱容量増大効果試験
体重２５０〜３５０ｇのウィスター系雄性ラットをｌＩ
ｒ６匹として試験に用いる。
ｒ６匹として試験に用いる。
ラットをウレタン（１ｇ７ｋｇ＋腹腔内投与）麻酔後、
腹部正中切開し、膀胱頂部を切開後、カニユーレを挿入
した。カニユーレの他端を、注射筒をセツトした微量注
入器に接続し、０，０４５ａ＋Ｉ／＋＋＋ｉｎの速度で
生理食塩水を持続注入した。
腹部正中切開し、膀胱頂部を切開後、カニユーレを挿入
した。カニユーレの他端を、注射筒をセツトした微量注
入器に接続し、０，０４５ａ＋Ｉ／＋＋＋ｉｎの速度で
生理食塩水を持続注入した。
膀胱内圧の変化はカニユーレの途中にセットした圧トラ
ンスジューサでポリグラフに記録した。
ンスジューサでポリグラフに記録した。
薬物を生理食塩水に溶解させ、１ ｍ１７ｋｇの割合で
！ｉ静脈より投与し、５分後の膀胱容量を測定した。
！ｉ静脈より投与し、５分後の膀胱容量を測定した。
但し、４ ｍｇ７ｋｇ投与群で投与物投与後、１５．３
０分後にも測定を行った。結果を下記第１表に示す。
０分後にも測定を行った。結果を下記第１表に示す。
第１表
尚、膀胱容量増大比は下記式によす汀定した。
本発明化合物は１ ｍｇ／ｋｇの投与量においては〇−
プロピルベンジル酸−１−メチル−４−ピペリジルエス
テル塩酸塩と比較し、約４．１倍の効力を有しており、
４ Ｂ／ｋｇにおける投与結果においても約１．６倍効
力が高く優れた膀胱容量の増大を示した。
プロピルベンジル酸−１−メチル−４−ピペリジルエス
テル塩酸塩と比較し、約４．１倍の効力を有しており、
４ Ｂ／ｋｇにおける投与結果においても約１．６倍効
力が高く優れた膀胱容量の増大を示した。
（製 剤 例）
製剤例１
実施例１（ｂ）の化合物を含有する１錠重量４００Ｂの
錠剤 実施例１（ｂ）の化合物 １０＋農ビ軟質無水
ケイ酸 １２０ｍｇ結晶セルロース
１６０「畠ｇ乳 糖
１００ｍｇステアリン酸マグネシウム
６Ｂ タ ル り
４ｍｇ上記組成の成分を常法に従い１錠に
成型する。
錠剤 実施例１（ｂ）の化合物 １０＋農ビ軟質無水
ケイ酸 １２０ｍｇ結晶セルロース
１６０「畠ｇ乳 糖
１００ｍｇステアリン酸マグネシウム
６Ｂ タ ル り
４ｍｇ上記組成の成分を常法に従い１錠に
成型する。
製剤例２
実施例１（ｂ）の化合物を含有する１アンプル２Ｉｌ１
１の注射剤 実施例１（ｂ）の化合物 ５＋ａｇ生理食塩水
適量 上記組成の成分を常法に従い２「１のアンプルに充填す
る。
１の注射剤 実施例１（ｂ）の化合物 ５＋ａｇ生理食塩水
適量 上記組成の成分を常法に従い２「１のアンプルに充填す
る。
（以 上）
特許出願人 大鵬薬品工業株式会社
代 理 人 弁理士 １）村 巌
手続補正書（自発）
昭和６１年９月５日
昭和６０年特許願第１７８７８３号
２、発明の名称
ベンジル酸−４−ピペリジルエステル誘導体３、補正を
する者 事件との関係 特許出願人 大鵬薬品工業株式会社 ４、代理人 ６、補正の対象 明細書中「発明の詳細な説明」の項 ７、ｉｌｌ正の内容 別紙添付の通り 補正の内容 Ａ、明細書の記載を下記のように訂正します。
する者 事件との関係 特許出願人 大鵬薬品工業株式会社 ４、代理人 ６、補正の対象 明細書中「発明の詳細な説明」の項 ７、ｉｌｌ正の内容 別紙添付の通り 補正の内容 Ａ、明細書の記載を下記のように訂正します。
（１）第１１頁第１行の構造式を次のように訂正します
。
。
（２）＠１７頁第１０行
「α−プロピルオキシ酢酸」を［α−プロピルオキシ］
に。
に。
（３）第２０真下から１４行
「軟質」を「軽質」に。
（以 上）
Claims (2)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは炭素数１〜６の低級アルキル基を示す）で
表わされるベンジル酸−４−ピペリジルエステル誘導体
及びその薬学的に許容される塩。 - （２）Ｏ−プロピルベンジル酸−４−ピペリジルエステ
ル塩酸塩である特許請求の範囲第１項記載の誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17878385A JPH0611758B2 (ja) | 1985-08-14 | 1985-08-14 | ベンジル酸−４−ピペリジルエステル誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17878385A JPH0611758B2 (ja) | 1985-08-14 | 1985-08-14 | ベンジル酸−４−ピペリジルエステル誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6239567A true JPS6239567A (ja) | 1987-02-20 |
| JPH0611758B2 JPH0611758B2 (ja) | 1994-02-16 |
Family
ID=16054557
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17878385A Expired - Lifetime JPH0611758B2 (ja) | 1985-08-14 | 1985-08-14 | ベンジル酸−４−ピペリジルエステル誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0611758B2 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013115077A1 (ja) * | 2012-01-30 | 2013-08-08 | 大鵬薬品工業株式会社 | 新規な酢酸エステル化合物又はその塩 |
| WO2013172339A1 (ja) | 2012-05-15 | 2013-11-21 | 大鵬薬品工業株式会社 | 腹圧性尿失禁予防剤及び／又は治療剤 |
| WO2014192847A1 (ja) * | 2013-05-30 | 2014-12-04 | 大鵬薬品工業株式会社 | 新規なフッ素化ベンジル酸エステル化合物又はその塩 |
| CN113979873A (zh) * | 2021-11-25 | 2022-01-28 | 齐鲁动物保健品有限公司 | 一种盐酸地那维林的制备方法 |
-
1985
- 1985-08-14 JP JP17878385A patent/JPH0611758B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9505717B2 (en) | 2012-01-30 | 2016-11-29 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Acetic acid ester compound or salt thereof |
| JP5557965B2 (ja) * | 2012-01-30 | 2014-07-23 | 大鵬薬品工業株式会社 | 新規な酢酸エステル化合物又はその塩 |
| KR20140117643A (ko) | 2012-01-30 | 2014-10-07 | 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 | 신규 아세트산에스테르 화합물 또는 그의 염 |
| CN104093707A (zh) * | 2012-01-30 | 2014-10-08 | 大鹏药品工业株式会社 | 新颖的乙酸酯化合物或其盐 |
| US9907792B2 (en) | 2012-01-30 | 2018-03-06 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Acetic acid ester compound or salt thereof |
| TWI488626B (zh) * | 2012-01-30 | 2015-06-21 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | A novel acetate compound or a salt thereof |
| WO2013115077A1 (ja) * | 2012-01-30 | 2013-08-08 | 大鵬薬品工業株式会社 | 新規な酢酸エステル化合物又はその塩 |
| WO2013172339A1 (ja) | 2012-05-15 | 2013-11-21 | 大鵬薬品工業株式会社 | 腹圧性尿失禁予防剤及び／又は治療剤 |
| JPWO2013172339A1 (ja) * | 2012-05-15 | 2016-01-12 | 大鵬薬品工業株式会社 | 腹圧性尿失禁予防剤及び／又は治療剤 |
| US9603845B2 (en) | 2012-05-15 | 2017-03-28 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Prophylactic agent and/or therapeutic agent for stress urinary incontinence |
| CN105283444A (zh) * | 2013-05-30 | 2016-01-27 | 大鹏药品工业株式会社 | 新颖的氟代二苯乙醇酸酯化合物及其盐 |
| JP6045691B2 (ja) * | 2013-05-30 | 2016-12-14 | 大鵬薬品工業株式会社 | 新規なフッ素化ベンジル酸エステル化合物又はその塩 |
| TWI571459B (zh) * | 2013-05-30 | 2017-02-21 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | A novel fluorinated diphenyl glycolate compound or a salt thereof |
| KR20160013148A (ko) | 2013-05-30 | 2016-02-03 | 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 | 신규한 불소화 벤질산 에스테르 화합물 또는 그의 염 |
| US9718776B2 (en) | 2013-05-30 | 2017-08-01 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Fluorinated benzilic acid ester compound and salt thereof |
| RU2632881C2 (ru) * | 2013-05-30 | 2017-10-11 | Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. | Новый эфир фторированной бензиловой кислоты и его соль |
| WO2014192847A1 (ja) * | 2013-05-30 | 2014-12-04 | 大鵬薬品工業株式会社 | 新規なフッ素化ベンジル酸エステル化合物又はその塩 |
| CN113979873A (zh) * | 2021-11-25 | 2022-01-28 | 齐鲁动物保健品有限公司 | 一种盐酸地那维林的制备方法 |
| CN113979873B (zh) * | 2021-11-25 | 2024-02-13 | 齐鲁动物保健品有限公司 | 一种盐酸地那维林的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0611758B2 (ja) | 1994-02-16 |
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