TWI571459B - A novel fluorinated diphenyl glycolate compound or a salt thereof - Google Patents

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Description

新穎氟化二苯基乙醇酸酯化合物或其鹽
本申請案主張業於2013年5月30日提出申請之日本特願2013-114142之優先權，並於本說明書中援引其整體揭示內容。
本發明關於一種新穎氟化二苯基乙醇酸酯化合物或其鹽，其對於可望藉由提升尿道內壓而獲得改善之疾病(例如應力性尿失禁)的預防劑及/或治療劑甚是有用。
背景技術
尿失禁是一種不隨意漏尿之狀態，病態尿失禁則是一種「在社會、衛生上會成為問題且可見客觀上之漏尿的狀態」。在咳嗽或打噴嚏、發笑、運動等腹壓上昇之時，即使膀胱並未收縮卻發生漏尿，即是應力性尿失禁。應力性尿失禁之原因可大致區分為二。一是因膀胱頸、尿道過動且有骨盆底鬆弛所致之膀胱頸下垂，導致腹壓對尿道之傳達不良，腹壓時僅膀胱內壓上昇而發生漏尿。另一則是內因性括約肌功能不全，因括約肌筋機能低落而在腹壓時發生漏尿。其原因可列舉如分娩、肥胖、老化、停經或陰部神經損傷。應力性尿失禁是尿失禁最普遍的類型，已有報告指出在女性尿失禁患者中可見約50%(非專利文獻1)。 尿失禁對女性而言會帶來身體、精神及社會上之不良影響，已成為抑制參加運動或社會活動並使日常生活品質(QOL)降低的要因之一。其結果則是，應力性尿失禁患者在日常生活上備受痛苦。
近年，在歐洲，作為對抗應力性尿失禁之新穎治療藥，已開發出血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)之度洛西汀(Duloxetine)並刻於使用中。然而，由於其一併具有抗憂鬱作用，自殺等之副作用令人憂心(非專利文獻2)，包含美國及日本在內，海外諸國不予承認其作為應力性尿失禁之治療藥，現正期望開發出對應力性尿失禁有用之藥劑。
專利文獻1~3記載了二苯基乙醇酸酯化合物。
先行技術文獻 專利文獻
【專利文獻1】日本特公昭62-51242號公報
【專利文獻2】日本特表2004-534802號公報
【專利文獻3】日本特開昭62-039567號公報
非專利文獻
【非專利文獻1】Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct(2000), 11(5), 301-319
【非專利文獻2】Bmj(2005), 330(7488), 396
發明概要
本發明之目的在於提供一種藥劑，其對於可望藉由提升尿道內壓而獲得改善之疾病(例如應力性尿失禁)有用。
本案發明人就具有應力性尿失禁改善效果之化合物精心進行研究，發現下述通式(I)所示氟化二苯基乙醇酸酯化合物具有尿道內壓提昇作用，再經進一步反覆探究之結果，終至於完成本發明。
本發明提供一種如下所述之二苯基乙醇酸酯化合物或其鹽、以及以其等作為有效成分之可望藉由提升尿道內壓而獲得改善之疾病(例如應力性尿失禁)的預防劑及/或治療劑。
第1項 一種如下述通式(I)所示之二苯基乙醇酸酯化合物或其鹽；
[式中，R表示可具有取代基且經氟化之低級烷基]。
第2項 如第1項之二苯基乙醇酸酯化合物或其鹽，其中R表示業經氟化且碳數1~6之直鏈狀烷基。
第3項 如第1或2項之二苯基乙醇酸酯化合物或其鹽， 其中R表示已有2~7個氫原子經氟化之正丙基。
第4項 如第1至3項中任一項之二苯基乙醇酸酯化合物或其鹽，其中R表示3,3,3-三氟丙基、3-氟丙基、3,3-二氟丙基、2,2-二氟乙基、2,2,3,3-四氟丙基及2,2,3,3,3-五氟丙基中之任一者。
第5項 一種如以下(a)~(f)中任一者所示之二苯基乙醇酸酯化合物或其鹽：(a)4-哌啶基2,2-二苯基-2-(3,3,3-三氟丙氧基)乙酸酯；(b)4-哌啶基2,2-二苯基-2-(3-氟丙氧基)乙酸酯；(c)4-哌啶基2,2-二苯基-2-(3,3-二氟丙氧基)乙酸酯；(d)4-哌啶基2,2-二苯基-2-(2,2-二氟乙氧基)乙酸酯；(e)4-哌啶基2,2-二苯基-2-(2,2,3,3-四氟丙氧基)乙酸酯；及(f)4-哌啶基2,2-二苯基-2-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)乙酸酯。
第6項 一種藥學組成物，含有：有效量之如第1至5項中任一項之二苯基乙醇酸酯化合物或其鹽；及，藥學載體。
第7項 一種可望藉由提升尿道內壓而獲得改善之疾病的預防及/或治療劑，含有：有效量之如第1至5項中任一項之二苯基乙醇酸酯化合物或其鹽；及，藥學載體。
第8項 一種應力性尿失禁之預防及/或治療劑，含有：有效量之如第1至5項中任一項之二苯基乙醇酸酯化合物或其鹽；及，藥學載體。
第9項 一種可望藉由提升尿道內壓而獲得改善之疾病 的預防方法及/或治療方法，包含以下步驟：將有效量之如第1至5項中任一項之二苯基乙醇酸酯化合物或其鹽進行投藥。
第10項 如第9項之預防方法及/或治療方法，其中可望藉由提升尿道內壓而獲得改善之疾病為應力性尿失禁。
第11項 如第1至5項中任一項之二苯基乙醇酸酯化合物或其鹽，其係使用於預防及/或治療可望藉由提升尿道內壓而獲得改善之疾病。
第12項 一種如第1至5項中任一項之二苯基乙醇酸酯化合物或其鹽之用途，係供用於預防及/或治療可望藉由提升尿道內壓而獲得改善之疾病。
第13項一種如第1至5項中任一項之二苯基乙醇酸酯化合物或其鹽之用途，係供用於製造可望藉由提升尿道內壓而獲得改善之疾病的預防及/或治療劑。
依據本發明，可提供上述之通式(I)所示氟化二苯基乙醇酸酯化合物或其鹽，其作為應力性尿失禁之預防及/或治療藥甚是有用。
本發明之二苯基乙醇酸酯化合物或其鹽在活體內(in vivo)顯示優異之尿道內壓提昇作用一事業已明朗化。因此，本發明之二苯基乙醇酸酯化合物或其鹽用作可望藉由提升尿道內壓而獲得改善之疾病(例如應力性尿失禁)的預防劑及/或治療藥，可期待有效之藥效。
圖1顯示投予受測物質後8小時內之尿道基礎壓力變化。
用以實施發明之形態
於本發明中，「治療」意指疾病或症狀之治癒或改善或者是症狀之抑制，包括「預防」在內。「預防」則是指將疾病或症狀之表現防患於未然。
本發明之二苯基乙醇酸酯化合物係下述通式(I)所示之氟化二苯基乙醇酸酯化合物或其鹽。
[式中，R表示可具有取代基之氟化低級烷基]。
本發明之上述通式(I)所示二苯基乙醇酸酯化合物為一上述先行技術文獻等亦未具體記載之新穎化合物。
舉例而言，在專利文獻1(日本特公昭62-51242號公報)中，作為可有效處置膀胱一帶之高張性功能狀態的化合物，記載了α,α-二苯基-α-烷氧基乙酸-1-甲基-4-哌啶酯衍生物。然而，其在哌啶1位上具有甲基之點以及未經氟化之點上與本發明化合物有所不同。
此外，在專利文獻2(日本特表2004-534802號公報) 中，己載了一種作為高張性功能狀態治療用醫藥品甚有用之氘化N-及α-取代二苯基烷氧基乙酸胺基烷酯。然而，其在哌啶1位上具有甲基之點、以及未經氟化而是經氘化之點上與本發明化合物有所不同。
更進一步來說，專利文獻3(日本特開昭62-039567號公報)中記載了一種具有膀胱容量增加作用之二苯基乙醇酸-4-哌啶酯衍生物。然而，其在未經氟化之點上與本發明化合物不同，且如後述之試驗例(比較例)所示，其並未對尿道基礎壓力帶來顯著之影響。
在本說明書中，R所示之「可具有取代基且經氟化之低級烷基」中之低級烷基表示碳數1~6之直鏈狀又分枝狀烷基，可例示如甲基、乙基、正丙基、異丙基、鄭丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基及正己基等，且宜為碳數1~6之直鏈狀烷基，更宜為正丙基。
R所示之「可具有取代基且經氟化之低級烷基」中之取代基可舉例如氯原子、溴原子、碘原子、羥基、氰基、胺基、硝基、側氧基、羧基、胺甲醯基、環烷基(環丙基、環丁基、環戊基、環己基等)、烯基(乙烯基、1-或2-丙烯基、1-丁烯基等)、炔基(乙炔基、1-或2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基等)、烷氧基(甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基等)、醯基(甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基等)、醯氧基(甲醯氧基、乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、異丁醯氧基、苄醯氧基等)、烷氧羰 基(甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、第三丁氧羰基、戊氧羰基、異戊氧羰基、己氧羰基等)、飽和雜環基(四氫吖唉并基(azetidino)、吡咯啶并基(pyrrolidino)、咪唑啶并基(imidazolidino)、唑啶并基(oxazolidino)、四氫噻唑并基(thiazolidino)、哌并基(piperazino)、哌啶并基(piperidino)、啉并基(morpholino)、硫代啉并基(thiomorpholino)等)、不飽和雜環基(呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、唑基、噻唑基、異唑基、異噻唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并[b]噻吩基及苯并咪唑基等)、芳香族烴基(苯基、萘基、甲苯基、二甲苯基、蒽基、菲基、聯苯基等)、烷基胺基(甲基胺基、乙基胺基、正丙基胺基、異丙基胺基、正丁基胺基、異丁基胺基、第二丁基胺基、第三丁基胺基、正戊基胺基、正己基胺基等)、醯基胺基(甲醯基胺基、乙醯基胺基、丙醯基胺基、丁醯基胺基、異丁醯基胺基、苯甲醯基胺基等)、芳烷氧基(苄氧基、苯乙氧基、苯丙氧基、萘甲氧基等)等，且宜為羥基。此外，前述取代基存在時，典型上來說其個數為1~3個。
本說明書中「經氟化」一詞表示，R所具有之氫原子中有1個乃至於全部被氟原子取代，且宜表示有2~7個正處於氟化。
可具有取代基且經氟化之低級烷基尤宜為3,3,3-三氟丙基、3-氟丙基、3,3-二氟丙基、2,2-二氟乙基、2,2,3,3-四氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基。
本發明之二苯基乙醇酸酯化合物可依照下述反應過程式1來製造。
<反應流程式1>
[於上述反應流程式1中，R與前述相同]。
使通式(1a)所示化合物於適當之溶劑中與通式(1b)所示化合物反應，藉此可製得通式(I)所示之化合物。通式(1a)所示之化合物舉例來說可依Pharmazie(1988),43(2),86-90所記載之方法來製造，可為與鹽酸、溴化氫酸、碘化氫酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸之酸加成鹽，或是與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、麩胺酸等有機酸之酸加成鹽。通式(1b)所示化合物亦可以市售品取得。
反應過程式1之溶劑只要與反應無涉即無特別限制，舉例來說可例示如二乙醚、四氫呋喃等醚類；乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯類；二氯甲烷、氯仿等之鹵化烴類；苯、甲苯、氯苯等芳香族烴類；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲亞碸、乙腈等非質子性極性溶劑類；丙酮、甲乙酮等烷基酮類；其等可單獨使用亦可混合2種以上使用。 本反應可添加酸，且宜為鹽酸、硫酸、甲磺酸及對甲苯磺酸，相對於通式(1a)所示化合物，以使用1~2倍莫耳量程度為宜。
於該反應中，相對於通式(1a)所示化合物，通式(1b)所示化合物使用1~20倍莫耳量程度，且宜使用1~5倍莫耳量程度，但亦可使用通式(1b)所示化合物來作為溶劑。反應溫度為50~200℃，且宜為80~120℃程度。反應時間1~240小時程度有利於反應進行。
作為本發明醫藥品之有效成分甚為有用之化合物(I)在存有1個或多個不對稱碳原子時，會有源自不對稱碳原子之光學異構物(鏡像異構物、非鏡像異構物)及其他異構物存在的情況，本發明則囊括所有將其等異構物分割所得之物或是其等之混合物。
此外，作為本發明醫藥品之有効成分甚為有用之化合物(I)也包含在藥理學上可接受之前藥。藥理學上可接受之前藥則是：所具有之官能基可在加溶劑分解等化學條件下或生理學條件下轉換成本發明醫藥品之有效成分的化合物(I)中之胺基、羥基、羧基、羰基等官能基的化合物。形成前藥之代表性官能基可列舉如載於「醫藥品之開發」(廣川書店，1990年)第7卷163-198之基等。
更進一步來說，作為本發明醫藥品之有效成分甚為有用之化合物(I)也有形成酸加成鹽之情況，只要此種鹽為製藥學上可接受之鹽，其亦包含在本發明之中。
具體來說可列舉如與鹽酸、溴化氫酸、碘化氫酸、硫 酸、硝酸、磷酸等無機酸之酸加成鹽，或是與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、對甲苯磺酸及麩胺酸等有機酸之酸加成鹽。
再者，本發明也包含：作為本發明醫藥品之有效成分甚為有用之化合物(I)以及其製藥學上可接受之鹽的各種水合物、溶劑合物及結晶多形之物質。
作為本發明之有效成分甚為有用之化合物(I)可用於包含人類在內之哺乳動物(例如人類、牛、馬、豬、猿猴、狗、貓、小鼠、大鼠、兔、山羊、綿羊等)，且宜用於人類。
使藥學組成物含有本發明之二苯基乙醇酸酯化合物或其鹽時，可依需要配合藥學載體，且可因應預防或治療目的而採用各種投藥形態，該形態可舉例如經口劑、注射劑、栓劑、軟膏劑及貼附劑等，且以經口劑為宜。此等投藥形態可各自按業界人士所習知慣用之製劑方法來製造。
藥學載體可使用製劑素材所慣用之各種有機或無機載體物質，對固態製劑可調配賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑；對液狀製劑則可調配溶劑、溶解輔劑、懸濁化劑、等張化劑、緩衝劑及無痛化劑等。此外，亦可視需要而使用防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、安定化劑等之製劑添加物。
調製經口用固態製劑時，可於本發明化合物中添加賦形劑，並視需要添加結合劑、崩解劑、潤滑劑、著色 劑、矯味矯臭劑等後，按常法來製造錠劑、被衣錠劑、顆粒劑、粉劑及膠囊劑等。
賦形劑可列舉如乳糖、白糖、D-甘露糖醇、葡萄糖、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、微結晶纖維素、無水矽酸等。
結合劑可列舉如水、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、單糖漿(simple syrup)、葡萄糖液、α-澱粉液、明膠液、D-甘露糖醇、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基澱粉、甲基纖維素、乙基纖維素、蟲膠、磷酸鈣、聚乙烯吡咯啶酮等。
崩解劑可列舉如乾燥澱粉、海藻酸鈉、寒天末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯及乳糖等。
潤滑劑可列舉如純化滑石、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、硼砂、聚乙二醇等。
著色劑可列舉如氧化鈦及氧化鐵等。
矯味矯臭劑可列舉如白糖、橙皮、檸檬酸及酒石酸等。
調製經口用液態製劑時，可對本發明化合物添加矯味矯臭劑、緩衝劑、安定化劑等，依常法來製造內服液劑、糖漿劑及酏劑等。此時，矯味矯臭劑可為前述列舉者，緩衝劑可列舉如檸檬酸鈉等，安定化劑可列舉如黃耆膠、阿拉伯膠及明膠等。可依需要而施加腸溶性膜衣，或以持效性為目的而以習知方法對經口製劑施加膜衣(coating)。此種膜衣劑可列舉如羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲 基纖維素、羥丙基纖維素、聚氧乙二醇及Tween80(註冊商標)等。
調製注射劑時，可對本發明化合物添加pH調節劑、 緩衝劑、安定化劑、等張化劑及局部麻醉劑等，並依常法製造皮下、肌肉及靜脈內用注射劑。此時，pH調節劑及緩衝劑可列舉如檸檬酸鈉、乙酸鈉及磷酸鈉等。安定化劑可列如焦亞硫酸鈉、EDTA、硫代乙醇酸及硫代乳酸等。局部麻醉劑可列舉如鹽酸普羅卡因及鹽酸利多卡因等。等張化劑可列舉如氯化鈉、葡萄糖、D-甘露糖醇及甘油等。
調製栓劑時，可對本發明化合物添加業界習知之 製劑用載體，諸如聚乙二醇、羊毛脂、可可脂、脂肪酸三酸甘油脂等，並依需要而進一步添加如Tween80(註冊商標)之界面活性劑等後，以常法進行製造。
調製軟膏劑時，可依需要調配一般可用於本發明 化合物之基劑、安定劑、濕潤劑及保存劑等，並以常法混合、製劑化。基劑可列舉如流動石蠟、白色凡士林、白蜂蠟、辛基十二烷基醇及石蠟等。保存劑可列舉如對氧基苯甲酸甲酯、對氧基苯甲酸乙酯及對氧基苯甲酸丙酯等。
調製貼附劑時，以常法在一般之支持體上塗佈前 述軟膏、乳霜、凝膠、糊等即可。作為支持體，以綿、人造棉或化學纖維所構成之織布、不織布或軟質氯乙烯、聚乙烯、聚胺甲酸酯等之薄膜或發泡體片材為適當。
應調配在上述各投藥單位形態中之本發明化合 物之量依其所應用之患者症狀或其劑形等而非一定，但一 般而言，以各投藥單位形態來論，經口劑宜為約0.05~1,000mg，注射劑宜為約0.01~500mg，栓劑宜為約1~1,000mg程度。
此外，具有上述投藥形態之藥劑的每日投藥量依患者症狀、體重、年齡、性別等而異，無法一概而定，通常成人(體重50kg)1日為約0.05~5,000mg程度，且以約0.1~1,000mg為宜，並宜將其以1日1次或分成2~3次程度的方式來投藥。
藉由投予含有本發明化合物之藥劑，舉例來說，對於治療或預防哺乳動物(特別是人類)之可望藉由提升尿道內壓而獲得改善的疾病甚是有用。可藉含有本發明化合物之藥劑來治療、預防或改善之疾病可舉例如應力性尿失禁、急迫性尿失禁、混合性尿失禁及前列腺全摘除手術後之尿失禁。進一步來說，對於神經性膀胱障礙、膀胱敏感、不穩定性膀胱、膀胱刺激狀態(慢性膀胱炎、慢性前列腺炎)等之頻尿/尿失禁或過動性膀胱之逼尿感、頻尿及心血管疾病、過敏性腸症候群、更年期障礙亦是有用。
實施例
以下顯示實施例及試驗例以進一步詳細說明本發明，但本發明不受其等所侷限。
參考例1 4-哌啶基2-氯-2,2-二苯基乙酸酯鹽酸鹽
對按文獻Pharmazie(1988),43(2),86-90.所載方法製得之4-哌啶基2-羥基-2,2-二苯基乙酸酯鹽酸鹽(3.00g， 8.62mmol)加入亞硫醯氯(3.1ml，42.1mmol)與二甲基甲醯胺數滴，於80℃下攪拌2小時。將反應液放冷後，減壓下濃縮而獲得4-哌啶基2-氯-2,2-二苯基乙酸酯鹽酸鹽。此化合物不作純化而用於後續反應。
實施例1 4-哌啶基2,2-二苯基-2-(3,3,3-三氟丙氧基)乙酸酯鹽酸鹽(4-piperidinyl 2,2-diphenyl-2-(3,3,3-trifluoropropoxy)acetate hydrochloride)
對參考例1添加3,3,3-三氟丙醇(25.0g，1.10mol)，於加熱回流下攪拌100小時。將反應液放冷後，減壓下濃縮，濾取已析出之固體而獲得粗結晶。接著，使用乙酸乙酯與2-丙醇使所得粗結晶再結晶，藉此獲得呈白色固體之標題化合物(13.6g，56%)。
實施例2 4-哌啶基2,2-二苯基-2-(3-氟丙氧基)乙酸酯鹽酸鹽(4-piperidinyl 2,2-diphenyl-2-(3-fluoropropoxy)acetate hydrochloride)
以實施例1為準，使用3-氟丙醇來取代3,3,3-三氟丙醇，製得呈白色固體之標題化合物。
實施例3 4-哌啶基2-(3,3-二氟丙氧基)2,2-二苯基乙酸酯鹽酸鹽(4-piperidinyl 2-(3,3-difluoropropoxy)acetate hydrochloride)
以實施例1為準，使用3,3-二氟丙醇來取代3,3,3-三氟丙醇，製得呈白色固體之標題化合物。
實施例4 4-哌啶基2,2-二苯基-2-(2,2-二氟乙氧基)乙酸酯鹽酸鹽(4-piperidinyl 2,2-diphenyl-2-(2,2-difluoroethoxy)acetate hydrochloride)
以實施例1為準，使用2,2-二氟乙醇來取代3,3,3-三氟丙醇，製得呈白色固體之標題化合物。
實施例5 4-哌啶基2,2-二苯基-2-(2,2,3,3-四氟丙氧基)乙酸酯鹽酸鹽(4-piperidinyl 2,2-diphenyl-2-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)acetate hydrochloride)
以實施例1為準，使用2,2,3,3-四氟丙醇來取代3,3,3-三氟丙醇，製得呈白色固體之標題化合物。
實施例6 4-哌啶基2,2-二苯基-2-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)乙酸酯鹽酸鹽(4-piperidinyl 2,2-diphenyl-2-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy)acetate hydrochloride)
以實施例1為準，使用2,2,3,3,3-五氟丙醇來取代3,3,3-三氟丙醇，製得呈白色固體之標題化合物。
試驗例1 1.試驗方法
分別對於11週齡雌性SD大鼠經口投予本發明化合物、比較化合物10mg/kg(受測物質投予群)及對照用之蒸餾水(溶劑投予群)。比較化合物使用4-哌啶基2,2-二苯基-2-丙氧基乙酸酯(比較例)。
投予後7小時半，腹腔內投予胺甲酸乙酯1.2g/kg使其麻醉後，將輸尿管及尿道與膀胱間作結紮，於膀胱及尿道中插入膀胱造瘻導管及尿道內壓測定用導管並留置。尿道內壓測定用導管係自外尿道口插入。導管之另一端連接至已利用三方活栓而分歧為2個方向之壓力傳感器，三方活栓剩餘之連接部位則連接已組裝到持續注入器之注射器。將壓力傳感器連接到多種波動描寫器(polygraph)，記錄膀胱內壓及尿道內壓。手術後，使生理食鹽水溶液從已連接到膀胱之微注射器泵注入到膀胱，並於可確認律動性膀胱收縮之階段停止注入。使生理食鹽水溶液以3mL/hr之速度，從已連接尿道之微注射器泵注入尿道，並記錄伴隨律動性收縮之尿道內壓變化。
2.評估項目及統計解析
算出投予後8小時起算30分鐘時之尿道基礎壓力(即膀胱未收縮狀態之尿道內壓)之各個體平均值。算出溶劑投予群及受測物質投予群之尿道基礎壓力之平均值，並以平均值±標準差來表示結果。溶劑投予群與受測物質投予群之比較係使用Student之t檢定。
3.結果
茲將溶劑投予群及受測物質投予群之尿道基礎壓力顯示於圖1。雖然比較化合物對尿道基礎壓力幾乎不造成影響，但就本發明化合物而言，則尿道基礎壓力明顯較高。由於尿道基礎壓力之低落被認為是應力性尿失禁之原因之一，可以想見，本發明化合物在作為可望藉由提升尿道內壓而 獲改善之疾病(例如應力性尿失禁)的預防劑或治療劑上是有用的。

Claims (12)

  1. 一種如下式所示之二苯基乙醇酸酯化合物或其鹽， [式中，R表示可具有取代基且經氟化之低級烷基]。
  2. 如請求項1之二苯基乙醇酸酯化合物或其鹽，其中R表示業經氟化且碳數1~6之直鏈狀烷基。
  3. 如請求項1或2之二苯基乙醇酸酯化合物或其鹽，其中R表示已有2~7個氫原子經氟化之正丙基。
  4. 如請求項1或2之二苯基乙醇酸酯化合物或其鹽，其中R表示3,3,3-三氟丙基、3-氟丙基、3,3-二氟丙基、2,2-二氟乙基、2,2,3,3-四氟丙基及2,2,3,3,3-五氟丙基中之任一者。
  5. 一種如以下(a)~(f)中任一者所示之二苯基乙醇酸酯化合物或其鹽：(a)4-哌啶基2,2-二苯基-2-(3,3,3-三氟丙氧基)乙酸酯；(b)4-哌啶基2,2-二苯基-2-(3-氟丙氧基)乙酸酯；(c)4-哌啶基2,2-二苯基-2-(3,3-二氟丙氧基)乙酸 酯；(d)4-哌啶基2,2-二苯基-2-(2,2-二氟乙氧基)乙酸酯；(e)4-哌啶基2,2-二苯基-2-(2,2,3,3-四氟丙氧基)乙酸酯；及(f)4-哌啶基2,2-二苯基-2-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)乙酸酯。
  6. 如請求項1、2或5中任一項之二苯基乙醇酸酯化合物或其鹽，其係使用於預防及/或治療可望藉由提升尿道內壓而獲得改善之疾病。
  7. 如請求項6之二苯基乙醇酸酯化合物或其鹽，其中可望藉由提升尿道內壓而獲得改善之疾病為應力性尿失禁。
  8. 一種藥學組成物，含有：有效量之如請求項1至5中任一項之二苯基乙醇酸酯化合物或其鹽，及藥學載體。
  9. 一種可望藉由提升尿道內壓而獲得改善之疾病的預防及/或治療劑，含有：有效量之如請求項1至5中任一項之二苯基乙醇酸酯化合物或其鹽，及藥學載體。
  10. 一種應力性尿失禁之預防及/或治療劑，含有：有效量之如請求項1至5中任一項之二苯基乙醇酸酯化合物或其鹽，及藥學載體。
  11. 一種如請求項1至5中任一項之二苯基乙醇酸酯化合物或其鹽之用途，係供用於製造可望藉由提升尿道內壓而獲得改善之疾病的預防及/或治療劑。
  12. 如請求項11之二苯基乙醇酸酯化合物或其鹽之用途，其中可望藉由提升尿道內壓而獲得改善之疾病為應力性尿失禁。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5555117A (en) * 1978-10-09 1980-04-22 Apogepha Veb Medicine for treating bladder in tension excess state
JPS6239567A (ja) * 1985-08-14 1987-02-20 Taiho Yakuhin Kogyo Kk ベンジル酸−４−ピペリジルエステル誘導体
CN1516684A (zh) * 2001-06-17 2004-07-28 ͼ���ķҩ�x{FDE2}չ�ɷݹ�˾ 氘代的N-和α-取代的二苯基烷氧基乙酸氨基烷基酯以及含该化合物的药物

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0669068B2 (ja) 1985-08-30 1994-08-31 株式会社東芝 多層配線の製造方法
JP2549183B2 (ja) * 1990-02-26 1996-10-30 三共株式会社 アクリル酸ピペリジルエステル誘導体の製法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5555117A (en) * 1978-10-09 1980-04-22 Apogepha Veb Medicine for treating bladder in tension excess state
JPS6239567A (ja) * 1985-08-14 1987-02-20 Taiho Yakuhin Kogyo Kk ベンジル酸−４−ピペリジルエステル誘導体
CN1516684A (zh) * 2001-06-17 2004-07-28 ͼ���ķҩ�x{FDE2}չ�ɷݹ�˾ 氘代的N-和α-取代的二苯基烷氧基乙酸氨基烷基酯以及含该化合物的药物

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