BR112015029251B1 - Compostos de éster de ácido benzílico fluorado, composição farmacêutica, agente profilático e seus usos - Google Patents

Abstract

COMPOSTO DE ÉSTER DE ÁCIDO BENZÍLICO FLUORADO E SAL DO MESMO. A presente invenção refere-se a um composto de éster de ácido benzílico representado pela fórmula (I) que segue ou um sal do mesmo, (i) em que R representa alquila inferior fluorada opcionalmente substituída. A presente invenção refere-se ainda a uma composição farmacêutica e um agente profilático e/ou terapêutico para incontinência urinária por esforço, bem como ao uso do referido composto de éster de ácido benzílico.

Description

Campo Técnico

[001] O presente pedido reivindica prioridade para o Pedido de Patente Japonês N° 2013-114142, depositado em 30 de maio de 2013, cujos conteúdos em sua totalidade são aqui incorporados a título de referência.

[002] A presente invenção refere-se a um composto de éster de ácido benzílico fluorado ou um sal do mesmo que é útil para um agente profilático e/ou terapêutico para uma doença que é esperada ser melhorada por um aumento em pressão intrauretral, tal como incontinência urinária de esforço.

Técnica Anterior

[003] Incontinência urinária é perda involuntária de urina, e incontinência urinária patológica é uma condição na qual é observada perda objetiva, que é um problema social ou higiênico. Incontinência urinária de esforço é a perda de urina mediante um aumento em pressão abdominal, como durante tosse, espirro, risada ou exercício, apesar da ausência de contração da bexiga. Incontinência urinária de esforço tem duas causas principais. Uma é a hipermobilidade do colo da bexiga e uretra. A descida do colo da bexiga devido ao relaxamento do assoalho pélvico provoca má transmissão da pressão abdominal para a uretra. Assim, mediante um aumento em pressão abdominal, apenas pressão intravesical é aumentada, resultando em perda de urina. A outra é a deficiência intrínseca do esfíncter, perda de urina mediante um aumento em pressão abdominal devido à função reduzida do esfíncter. Exemplos das suas causas incluem parto, obesidade, envelhecimento, menopausa e lesão do nervo pudendo. Incontinência urinária de esforço é o tipo mais comum de incontinência urinária, e é declaradamente observada em cerca de 50% de pacientes do sexo feminino com incontinência urinária (literatura de Não Patente 1). A incontinência urinária tem efeitos adversos significativos nas mulheres fisicamente, mentalmente e socialmente; inibe a participação em esportes ou atividades sociais; e se torna um fator que diminui a qualidade de vida diária (QOL) (Quality of Daily Life). Como resultado, os pacientes com incontinência urinária de esforço sofrem em suas vidas diárias.

[004] Nos últimos anos, a duloxetina, um inibidor de reabsorção da serotonina-noradrenalina (SNRI) (Serotonin-Noradrenaline Reuptake Inhibitor), foi desenvolvida e usada como um novo agente terapêutico para incontinência urinária de esforço na Europa. No entanto, uma vez que a duloxetina também tem uma ação antidepressiva, e há preocupações acerca de efeitos colaterais tal como suicídio (Literatura de Não Patente 2), a duloxetina não foi aprovada como um agente terapêutico para incontinência urinária de esforço em outros países, incluindo os EUA e Japão. Portanto, existe uma demanda por desenvolvimento de fármacos que sejam úteis para incontinência urinária de esforço.

[005] As Literaturas de Patente 1 a 3 descrevem compostos de éster de ácido benzílico.

Lista de Citação Literatura de Patente

[006] PTL 1: JPS62-051242B

[007] PTL 2: JP2004-534802A

[008] PTL 3: JPS62-039567A

Literatura de Não Patente

[009] NPL 1: Int. J. Urogynecol. J. Pelvic Floor Dysfunct. (2000), 11 (5), 301-319

[0010] NPL 2: Bmj (2005), 330 (7488), 396

Sumário da Invenção Problema Técnico

[0011] Um objetivo da presente invenção é prover um fármaco que seja útil para uma doença que é esperada ser melhorada por um aumento em pressão intrauretral, tal como incontinência urinária de esforço.

Solução para o Problema

[0012] Os presentes inventores realizaram extensa pesquisa sobre compostos que têm um efeito de melhora da incontinência urinária de esforço e constataram que um composto éster do ácido benzílico fluorado representado pela fórmula (I) que segue tem uma ação de aumento da pressão intrauretral. Os inventores conduziram mais pesquisas e concluíram a presente invenção.

[0013] A presente invenção provê o composto de éster de ácido benzílico que segue ou um sal do mesmo e um agente profilático e/ou terapêutico para uma doença que é esperada ser melhorada por um aumento em pressão intrauretral, tal como incontinência urinária de esforço, o agente compreendendo o composto de éster de ácido benzílico ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo.

[0014] Item 1. Um composto de éster de ácido benzílico representado pela fórmula (I) que segue ou um sal do mesmo,

onde R representa alquila inferior fluorada opcionalmente substituída.

[0015] Item 2. O composto de éster de ácido benzílico de acordo com o item 1 ou um sal do mesmo, onde R representa C1-6 alquila reta fluorada.

[0016] Item 3. O composto de éster de ácido benzílico de acordo com o item 1 ou 2 ou um sal do mesmo, onde R representa n-propila onde 2 a 7 átomos de hidrogênio são substituídos por flúor.

[0017] Item 4. O composto de éster de ácido benzílico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 3 ou um sal do mesmo, onde R representa 3,3,3-trifluorpropila, 3-fluorpropila, 3,3-difluorpropila, 2,2- difluoretila, 2,2,3,3-tetrafluorpropila ou 2,2,3,3,3-pentafluorpropila.

[0018] Item 5. Um composto de éster de ácido benzílico de qualquer um de (a) a (f) que seguem ou um sal do mesmo:

[0019] (a) 2,2-difenil-2-(3,3,3-trifluopropóxi) acetato de 4- piperidinila,

[0020] (b) 2,2-difenil-2-(3-fluorpropóxi)acetato de 4-piperidinila,

[0021] (c) 2,2-difenil-2-(3,3-difluorpropóxi)acetato de 4-piperidinila,

[0022] (d) 2,2-difenil-2-(2,2-difluoretóxi)acetato de 4-piperidinila,

[0023] (e) 2,2-difenil-2-(2,2,3,3-tetrafluorpropóxi)acetato de 4- piperidinila, e

[0024] (f) 2,2-difenil-2-(2,2,3,3,3-pentafluorpropóxi)acetato de 4- piperidinila.

[0025] Item 6. Uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz do composto de éster de ácido benzílico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 5 ou um sal do mesmo e um veículo farmacêutico.

[0026] Item 7. Um agente profilático e/ou terapêutico para uma doença que é esperada ser melhorada por um aumento em pressão intrauretral, o agente que compreende uma quantidade eficaz do composto de éster de ácido benzílico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 5 ou um sal do mesmo e um veículo farmacêutico.

[0027] Item 8. Um agente profilático e/ou terapêutico para incontinência urinária de esforço, o agente compreendendo uma quantidade eficaz do composto de éster de ácido benzílico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 5 ou um sal do mesmo e um veículo farmacêutico.

[0028] Item 9. Um método para a prevenção e/ou tratamento de uma doença que é esperada ser melhorada por um aumento em pressão intrauretral, o método compreendendo administração de uma quantidade eficaz do composto de éster de ácido benzílico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 5 ou um sal do mesmo.

[0029] Item 10. O método de acordo com o item 9, onde a doença que é esperada ser melhorada por um aumento em pressão intrauretral é incontinência urinária de esforço.

[0030] Item 11. O composto de éster de ácido benzílico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 5 ou um sal do mesmo para prevenção e/ou tratamento de uma doença que é esperada ser melhorada por um aumento em pressão intrauretral.

[0031] Item 12. Uso do composto de éster de ácido benzílico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 5 ou um sal do mesmo para prevenção e/ou tratamento de uma doença que é esperada ser melhorada por um aumento em pressão intrauretral.

[0032] Item 13. Uso do composto de éster de ácido benzílico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 5 ou um sal do mesmo para a produção de um agente profilático e/ou terapêutico para uma doença que é esperada ser melhorada por um aumento em pressão intrauretral.

Efeitos vantajosos da Invenção

[0033] A presente invenção provê um composto de éster de ácido benzílico fluorado representado pela fórmula (I) acima ou um sal do mesmo, que é útil como um agente profilático e/ou terapêutico para a incontinência urinária de esforço.

[0034] Foi revelado que o composto de éster de ácido benzílico ou um sal do mesmo da presente invenção exibe uma excelente ação de aumento da pressão intrauretral in vivo. Desta maneira, pode-se esperar que o composto de éster de ácido benzílico ou um sal do mesmo da presente invenção tenha eficácia como um agente profilático e/ou terapêutico para uma doença que é esperada ser melhorada por um aumento em pressão intrauretral, tal como incontinência urinária de esforço.

Breve Descrição do Desenho

[0035] A Fig. 1 mostra mudanças em pressão basal uretral 8 horas após administração de substâncias de teste.

Descrição de Modalidades

[0036] Na presente invenção, o termo "terapêutico" ou "tratamento" significa uma cura ou melhora de uma doença ou sintoma ou supressão de um sintoma; o termo compreende "prevenção". O termo "profilático" ou "prevenção" significa prevenção da expressão de uma doença ou sintoma.

[0037] O composto de éster de ácido benzílico da presente invenção é um composto de éster de ácido benzílico fluorado representado pela fórmula (I) que segue ou um sal do mesmo,

onde R representa alquila inferior fluorada opcionalmente substituída.

[0038] O composto de éster de ácido benzílico da presente invenção, que é representado pela fórmula (I) acima, é um composto novo que não está especificamente revelado na, por exemplo, literatura acima mencionada.

[0039] Por exemplo, a Literatura de Patente 1 (JPS62-051242B) revela um derivado de 1-metil-4-piperidil éster do ácido α,α-difenil-α- alcoxiacético como um composto que pode efetivamente tratar estados funcionais hipertônicos na região da bexiga. No entanto, este composto é diferente do composto da presente invenção na medida em que ele tem metila na posição 1 de piperidina e que ele não é fluorado.

[0040] A Literatura de Patente 2 (JP2004-534802A) revela ésteres de aminoalquila do ácido difenil alcóxi acético N- e a-substituídos deuterados que são úteis como preparações farmacêuticas para tratamento de estados funcionais hipertônicos. No entanto, eles diferem do composto da presente invenção pelo fato que eles têm metila na posição 1 de piperidina e que eles não são fluorados, mas deuterados.

[0041] Além disso, a Literatura de Patente 3 (JPS62-039567A) revela um derivado de éster de 4 piperidila do ácido benzílico tendo uma ação de aumento da capacidade da bexiga. No entanto, este composto difere do composto da presente invenção pelo fato que ele não é fluorado, e pelo fato que ele não tem um efeito significativo sobre a pressão basal uretral, como mostrado no Exemplo de Teste (Exemplo Comparativo 3) descrito posteriormente.

[0042] No presente relatório descritivo, a alquila inferior de "alquila inferior fluorada opcionalmente substituída" representada por R é C1-6 alquila de cadeia reta ou ramificada. Exemplos das mesmas incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc- butila, n-pentila, n-hexila e similar. C1-6 alquila de cadeia reta é preferível e n-propila é mais preferível.

[0043] Exemplos de substituintes de "alquila inferior fluorada opcionalmente substituída" representada por R incluem átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo, hidroxila, ciano, amino, nitro, oxo, carboxila, carbamoíla, cicloalquila (tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila), alquenila (tais como vinila, 1- ou 2-propenila e 1-butenila), alquinila (tais como etinila, 1- ou 2-propinila, 1-, 2- ou 3-butinila e 1-metil-2-propinila), alcóxi (tais como metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, terc-butóxi, pentilóxi, isopentilóxi e hexilóxi), acila (tais como formila, acetila, propionila, butirila, isobutirila e benzoíla), acilóxi (tais como formilóxi, acetilóxi, propionilóxi, butirilóxi, isobutirilóxi e benzoilóxi), alcoxicarbonila (tais como metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, butoxicarbonila, isobutoxicarbonila, terc- butoxicarbonila, pentiloxicarbonila, isopentiloxicarbonila e hexiloxicarbonila), grupos heterocíclicos saturados (tais como azetidino, pirrolidino, imidazolidino, oxazolidino, tiazolidino, piperazino, piperidino, morfolino e tiomorfolino), grupos heterocíclicos insaturados (tais como furila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, isotiazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, indolila, quinolila, isoquinolila, benzo[b]tienila e benzimidazolila), grupos hidrocarboneto aromáticos (tais como fenila, naftila, tolila, xilila, antracenila, fenantrenila e bifenilila), alquilamino (tais como metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n- butilamino, isobutilamino, sec-butilamino, terc-butilamino, n- pentilamino e n-hexilamino), acilamino (tais como formilamino, acetilamino, propionilamino, butirilamino, isobutirilaminoe benzoilamino), aralquilóxi (tais como benzilóxi, fenetilóxi, fenilpropilóxi e naftilmetilóxi) e similar. Hidroxila é preferível, quando tais substituintes estão presentes, o número dos mesmos é tipicamente um a três.

[0044] No presente relatório descritivo, o termo "fluorado" indica que um a todos dos átomos de hidrogênio de R são substituídos por flúor e de preferência indica que dois a sete dos átomos de hidrogênio de R são substituídos por flúor.

[0045] A alquila inferior fluorada opcionalmente substituída é particularmente preferencialmente 3,3,3-trifluorpropila, 3-fluorpropila, 3,3-difluorpropila, 2,2-difluoretila, 2,2,3,3-tetrafluorpropila ou 2,2,3,3,3- pentafluorpropila.

[0046] O composto de éster de ácido benzílico da presente invenção pode ser produzido de acordo com o esquema de reação 1 abaixo. Esquema de Reação 1

(no esquema de reação 1 acima, R é o mesmo que acima).

[0047] O composto representado pela fórmula (I) pode ser obtido por reação do composto representado pela fórmula (1a) com o composto representado pela fórmula (1b) em um solvente adequado. O composto representado pela fórmula (1a) pode ser produzido, por exemplo, pelo método revelado em Pharmazie (1988), 43 (2), 86-90 e pode ser um sal de adição ácido com um ácido inorgânico, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico, ou um sal de adição ácido com um ácido orgânico, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido lático, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbônico, ácido pícrico, ácido metanossulfônico, ácido para- toluenossulfônico e ácido glutâmico. O composto representado pela fórmula (1b) está comercialmente disponível.

[0048] O solvente usado no esquema de reação 1 não é particularmente limitado contanto que seja inerte à reação. Exemplos do solvente incluem éteres, tais como éter de dietila e tetraidrofurano; ésteres, tais como acetato de etila e acetato de butila; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno e clorofórmio; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e clorobenzeno; solventes polares apróticos, tais como N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetila e acetonitrila; e alquilcetonas, tais como acetona e metil etil cetona. Estes podem ser usados isoladamente ou em uma combinação de dois ou mais. Nesta reação, um ácido pode ser adicionado. O ácido é de preferência ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico ou ácido para-toluenossulfônico e pode ser preferivelmente usado em uma quantidade de cerca de 1- a cerca de 2 vezes a quantidade molar com base no composto representado pela fórmula (1a)

[0049] Nesta reação, o composto representado pela fórmula (1b) é usado em uma quantidade de cerca de 1- a cerca de 20 vezes a quantidade molar, e de preferência cerca de 1- a de cerca de 5 vezes a quantidade molar, com base no composto representado pela fórmula (1a). Como o solvente, pode ser utilizado o composto representado pela fórmula (1b). A temperatura da reação é cerca de 50 a cerca de 200 °C e de preferência cerca de 80 a cerca de 120 °C. A reação prossegue vantajosamente em um tempo de reação de cerca de 1 a cerca de 240 horas.

[0050] Se um ou mais carbonos assimétricos estiverem presentes no composto (I), que é útil como um ingrediente ativo do medicamento da presente invenção, isômeros ópticos devido aos átomos de carbono assimétricos (enantiômeros e diastereômeros) e outros isômeros podem estar presentes. A presente invenção compreende cada isômero que foi isolado, e misturas dos mesmos.

[0051] O composto (I), que é útil como um ingrediente ativo do medicamento da presente invenção, compreende profármacos farmaceuticamente aceitáveis. Profármacos farmaceuticamente aceitáveis são compostos tendo grupos funcionais que podem ser convertidos, sob condições químicas, tal como solvólise, ou sob condições fisiológicas, em amino, hidroxila, carboxila, carbonila, ou como grupos funcionais do composto (I), que é um ingrediente ativo do medicamento da presente invenção. Grupos funcionais representativos de profármacos incluem os grupos mencionados em "Iyakuhin no Kaihatsu [Development of Pharmaceuticals]", vol. 7, pp 163-198, Hirokawa Publishing (1990).

[0052] O composto (I), que é útil como um ingrediente ativo do medicamento da presente invenção, pode formar um sal de adição ácido. Tal sal está incluído na presente invenção na medida em que é farmaceuticamente aceitável.

[0053] Exemplos específicos do mesmo incluem sais de adição ácidos com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico ou ácidos orgânicos, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido lático, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbônico, ácido pícrico, ácido metanossulfônico, ácido para-toluenossulfônico e ácido glutâmico.

[0054] A presente invenção compreende ainda os hidratos, solvatos e polimorfos de cristal do composto (I), que é útil como um ingrediente ativo do medicamento da presente invenção, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0055] O composto (I) útil como um ingrediente ativo da presente invenção pode ser usado para mamíferos incluindo humanos (por exemplo, seres humanos, gado, cavalos, porcos, macacos, cachorros, gatos, camundongos, ratos, coelhos, cabras, ovelha e similar) e preferivelmente para humanos.

[0056] Quando uma composição farmacêutica contém o composto de éster de ácido benzílico ou um sal do mesmo da presente invenção, um veículo farmacêutico pode ser adicionado, se necessário, formando assim uma forma de dosagem adequada de acordo com fins de prevenção ou tratamento. Exemplos da forma de dosagem incluem preparações orais, injeções, supositórios, pomadas, emplastros e similar. Destes, as preparações orais são preferíveis. Tais formas de dosagem podem ser formadas por métodos de preparação comuns conhecidos daqueles versados na técnica.

[0057] Como o veículo farmacêutico, vários materiais carreadores orgânicos ou inorgânicos geralmente utilizados como materiais de preparação podem ser misturados como um excipiente, aglutinante, desintegrante, lubrificante ou corante em preparações sólidas; ou como um solvente, agente de solubilização, agente de suspensão, agente de isotonicidade, tampão ou agente calmante em preparações líquidas. Além disso, um aditivo de preparação farmacêutica, tal como um antisséptico, antioxidante, corante, edulcorante e um estabilizante, pode também ser usado, se necessário.

[0058] Preparações sólidas orais podem ser preparadas como segue. Um excipiente, opcionalmente em conjunto com um aglutinante, desintegrante, lubrificante, corante, agente edulcorante/aromatizante, ou similar, é adicionado ao composto da presente invenção para a produção de comprimidos, comprimidos revestidos, grânulos, pós, cápsulas ou similar, usando um método comum.

[0059] Exemplos de excipientes incluem lactose, sacarose, D- manitol, glicose, amido, carbonato de cálcio, caulim, celulose microcristalina, anidrido de ácido silícico e similar.

[0060] Exemplos de aglutinantes incluem água, etanol, 1-propanol, 2-propanol, xarope simples, glicose líquida, α-amido líquido, gelatina líquida, D-manitol, carboximetil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropil amido, metil celulose, etil celulose, goma laca, fosfato de cálcio, polivinilpirrolidona e similar.

[0061] Exemplos de desintegrantes incluem amido seco, alginato de sódio, ágar em pó, hidrogeno carbonato de sódio, carbonato de cálcio, lauril sulfato de sódio, monoglicerídeo de ácido esteárico, lactose e similar.

[0062] Exemplos de lubrificantes incluem talco purificado, estearato de sódio, estearato de magnésio, bórax, polietileno glicol e similar.

[0063] Exemplos de corantes incluem óxido de titânio, óxido de ferro e similar.

[0064] Exemplos de agentes edulcorantes/aromatizantes incluem sacarose, casca de laranja selvagem, ácido cítrico, ácido tartárico e similar.

[0065] Preparações líquidas orais podem ser produzidas como segue. Um agente edulcorante/aromatizante, tampão, estabilizante, ou similar, é adicionado ao composto da presente invenção para produzir um medicamento líquido interno, um xarope, um elixir, ou similar, utilizando um método comum. Neste caso, agentes edulcorantes/aromatizantes como descrito acima podem ser usados. Exemplos de tampões incluem citrato de sódio e similar, e exemplos de estabilizantes incluem tragacanto, goma arábica, gelatina e similar. Se necessário, um revestimento entérico ou um revestimento para aumentar a persistência de efeitos pode ser provido por meio de métodos conhecidos para preparações orais. Exemplos de agentes de revestimento incluem hidroxipropil metilcelulose, etil celulose, hidroximetil celulose, hidroxipropil celulose, polióxi etileno glicol, Tween 80 (marca registada) e similar.

[0066] Injeções podem ser preparadas como segue. Um agente de ajuste do pH, tampão, estabilizador, agente de isotonicidade, anestésico local, ou similar, é adicionado ao composto da presente invenção para produzir uma injeção subcutânea, uma injeção intramuscular ou uma injeção intravenosa usando um método comum. Exemplos de agentes de ajuste do pH e tampões úteis neste caso incluem citrato de sódio, acetato de sódio, fosfato de sódio e similar. Exemplos de estabilizantes incluem pirossulfito de sódio, EDTA, ácido tioglicólico, ácido tioláctico e similar. Exemplos de anestésicos tópicos incluem cloridrato de procaína, cloridrato de lidocaína e similar. Exemplos de agentes de isotonicidade incluem cloreto de sódio, glicose, D-manitol, glicerina e similar.

[0067] Supositórios podem ser preparados como segue. Um veículo farmacêutico conhecido na técnica, tal como polietileno glicol, lanolina, manteiga de cacau, ou triglicerídeo de ácido graxo, é adicionado ao composto da presente invenção, opcionalmente em conjunto com um tensoativo, tal como Tween 80 (marca registada), seguido pela produção utilizando um método comum.

[0068] Pomadas podem ser preparadas como segue. Uma base comum, estabilizante, agente de umidificação, conservante, ou similar, é adicionado conforme necessário ao composto da presente invenção, e misturado e formulado usando um método comum. Exemplos de bases incluem parafina líquida, petrolato branco, cera de abelhas branca, álcool octildodecílico, parafina e similar. Exemplos de conservantes incluem para-hidroxibenzoato de metila, para- hidroxibenzoato de etila, para-hidroxibenzoato de propila e similar.

[0069] Emplastros podem ser preparados por revestimento de um apoio geral com a pomada, creme, gel, pasta acima, ou similar, utilizando um método comum. Exemplos de apoios incluem tecidos tramados ou não tecidos feitos de algodão, fibras descontínuas e fibras químicas; e películas e folhas de espuma de cloreto de vinila macio, polietileno e poliuretano.

[0070] A quantidade do composto da presente invenção a ser contida em tal forma unitária de dosagem varia dependendo da condição do paciente ou da forma de dosagem. A quantidade desejável em uma forma unitária de dosagem é tipicamente cerca de 0,05 a cerca de 1.000 mg no caso de uma preparação oral, cerca de 0,01 a cerca de 500 mg no caso de uma injeção e cerca de 1 a cerca de 1.000 mg no caso de um supositório.

[0071] A dose diária de um medicamento em tal forma de dosagem depende da condição, peso corporal, idade, sexo, ou similar, do paciente. Por exemplo, a dose diária para um adulto (peso corporal: 50 kg) pode ser geralmente cerca de 0,05 a cerca de 5.000 mg, e de preferência de 0,1 a 1.000 mg, e de preferência é administrada em uma dose ou em duas a três doses divididas por dia.

[0072] Administração de um medicamento contendo o composto da presente invenção é útil, por exemplo, em mamíferos, e em particular humanos, para a prevenção ou o tratamento de uma doença que é esperada ser melhorada por um aumento em pressão intrauretral. Exemplos de doenças que podem ser tratadas, prevenidas ou melhoradas com um medicamento que contém o composto da presente invenção incluem incontinência urinária de esforço, incontinência urinária de urgência, incontinência urinária mista e incontinência urinária após uma operação para remover toda a glândula da próstata. Além disso, um medicamento que contém o composto da presente invenção também é útil para micção frequente e incontinência urinária em bexiga neurogênica, bexiga nervosa, bexiga instável, irritação da bexiga (cistite crônica e prostatite crônica) ou similar; urgência urinária e micção frequente em bexiga hiperativa; doença cardiovascular; síndrome do intestino irritável; e distúrbio do climatério.

Exemplos

[0073] Exemplos e um Exemplo de Teste são dados abaixo para ilustrar a presente invenção em mais detalhes; no entanto, a presente invenção não se limita a estes Exemplos.

Exemplo de Referência 1 Cloridrato de 2-cloro-2,2-difenilacetato de 4-piperidinila

[0074] Cloreto de tionila (3,1 ml; 42,1 mmol) e várias gotas de dimetilformamida foram adicionados a cloridrato de 2-hidroxi-2,2- difenilacetato de 4-piperidinila (3,00 g; 8,62 mmol) obtido de acordo com o método revelado no documento Pharmazie (1988), 43 (2), 86 - 90, e a mistura foi agitada durante 2 horas a 80 °C. A mistura da reação foi deixada arrefecer e então concentrada sob pressão reduzida para fornecer cloridrato de 2-cloro-2,2-difenilacetato de 4- piperidinila. Este composto foi utilizado para a reação seguinte sem purificação.

Exemplo 1 Cloridrato de 2,2-difenil-2-(3,3,3-trifluorpropóxi)acetato de 4-piperidinila

[0075] 3,3,3-Trifluorpropanol (25,0 g, 1,10 mol) foi adicionado ao composto obtido no Exemplo de Referência 1 e a mistura foi agitada enquanto aquecendo sob refluxo por 100 horas. A mistura da reação foi deixada arrefecer e então concentrada sob pressão reduzida. O sólido precipitado foi coletado por filtração, obtendo-se assim cristais brutos. Subsequentemente, os cristais brutos obtidos foram recristalizados usando acetato de etila e 2-propanol para fornecer o composto título (13,6 g, 56%) como um sólido branco.

Exemplo 2 Cloridrato de 2,2-difenil-2-(3-fluorpropóxi)acetato de 4-piperidinila

[0076] Seguindo o procedimento do Exemplo 1, foi usado 3- fluorpropanol ao invés de 3,3,3-trifluorpropanol, desta maneira obtendo-se o composto título como um sólido branco.

Exemplo 3 Cloridrato de 2-(3,3-difluorpropóxi)acetato de 4-piperidinila

[0077] Seguindo o procedimento do Exemplo 1, 3,3,- difluorpropanol foi usado ao invés de 3,3,3-trifluorpropanol, desta maneira obtendo-se o composto título como um sólido branco.

Exemplo 4 Cloridrato de 2,2-difenil-2-(2,2-difluoretóxi)acetato de 4-piperidinila

[0078] Seguindo o procedimento do Exemplo 1, 2,2-difluoretanol foi usado ao invés de 3,3,3-trifluorpropanol, desta maneira obtendo-se o composto título como um sólido branco.

Exemplo 5 Cloridrato de 2,2-difenil-2-(2,2,3,3-tetrafluorpropóxi)acetato de 4- piperidinila

[0079] Seguindo o procedimento do Exemplo 1, 2,2,3,3- tetrafluorpropanol foi usado ao invés de 3,3,3-trifluorpropanol, desta maneira obtendo-se o composto título como um sólido branco.

Exemplo 6 Cloridrato de 2,2-difenil-2-(2,2,3,3,3-pentafluorpropóxi)acetato de 4- piperidinila

[0080] Seguindo o procedimento do Exemplo 1, 2,2,3,3,3- pentafluorpropanol foi usado ao invés de 3,3,3-trifluorpropanol, desta maneira obtendo-se o composto título como um sólido branco. Tabela 1

Exemplo de Teste 1 1. Método de Teste

[0081] Os compostos da presente invenção e um composto comparativo foram individualmente administrados por via oral em uma quantidade de 10 mg/kg a ratos SD fêmeas de 11 semanas de idade (grupos de administração de substância de teste) e água destilada foi oralmente administrada como o controle a ratos SD fêmeas de 11 semanas de idade (grupo de administração de solvente, n = 8). Como o composto comparativo, 2,2-difenil-2-propoxiacetato de 4-piperidila foi usado (Exemplo Comparativo).

[0082] Sete horas e meia após administração, cada rato foi anestesiado por administração intraperitoneal de 1,2 g/kg de uretana. Em seguida, os ureteres e a área entre a uretra e a bexiga foram ligados, e um cateter de fístula vesical e um cateter para medir a pressão intrauretral foram inseridos e fixados na bexiga e na uretra. O cateter para medir a pressão intrauretral foi inserido a partir do orifício externo da uretra. A outra extremidade de cada cateter foi ligada a um transdutor de pressão correspondente ramificado em duas direções por meio de uma torneira de três vias correspondente, e a porção de ligação restante de cada torneira de três vias foi conectada a uma seringa correspondente fixada em um dispositivo de injeção contínua. A pressão intravesical e a pressão intrauretral foram registradas através de um polígrafo ligado aos transdutores de pressão. Após a operação, uma solução salina fisiológica é injetada na bexiga usando a microbomba de seringa ligada à bexiga, e a injeção foi interrompida quando foi observada a contração rítmica da bexiga. Solução salina fisiológica foi injetada na uretra utilizando a microbomba de seringa ligada à uretra a 3 mL/h e foram registradas as mudanças na pressão intrauretral associadas com a contração rítmica.

2. Item de avaliação e análise estatística

[0083] Foi calculado o valor médio de pressão basal da uretra para cada rato, ou seja, pressão intrauretral em um estado em que a bexiga não contrai, por 30 minutos após 8 horas da administração. Foram calculados os valores médios da pressão basal da uretra para o grupo de administração de solvente e os grupos de administração de substância de teste e os resultados foram indicados como média ± SE. Um teste t de Student foi utilizado para a comparação entre o grupo de administração de solvente e os grupos de administração de substância de teste.

3. Resultados

[0084] A Fig. 1 mostra a pressão basal da uretra do grupo de administração de solvente e grupos de administração de substância de teste. O composto comparativo teve pouco efeito sobre a pressão basal uretral, enquanto que os compostos da presente invenção mostraram pressão basal uretral significativamente aumentada. Visto que a diminuição na pressão basal da uretra é acreditada ser uma causa da incontinência urinária de esforço, os compostos da presente invenção são acreditados ser úteis como um agente profilático ou terapêutico para uma doença que é esperada ser melhorada por um aumento em pressão intrauretral, tal como a incontinência urinária de esforço.

Claims (9)

1. Composto de éster de ácido benzílico, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula que segue ou um sal do mesmo,

em que R representa C1-6 alquila fluorada.

2. Composto de éster de ácido benzílico de acordo com a reivindicação 1, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R representa C1-6 alquila de cadeia reta fluorada.

3. Composto de éster de ácido benzílico de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R representa n-propila onde 2 a 7 dos átomos de hidrogênio são substituídos por flúor.

4. Composto de éster de ácido benzílico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R representa 3,3,3-trifluorpropila, 3- fluorpropila, 3,3-difluorpropila, 2,2-difluoretila, 2,2,3,3-tetrafluorpropila ou 2,2,3,3,3-pentafluorpropila.

5. Composto de éster de ácido benzílico, caracterizado pelo fato de que é de acordo com qualquer um de (a) a (f) como a seguir ou um sal do mesmo: (a) 2,2-difenil-2-(3,3,3-trifluopropóxi)acetato de 4- piperidinila, (b) 2,2-difenil-2-(3-fluorpropóxi)acetato de 4-piperidinila, (c) 2,2-difenil-2-(3,3-difluorpropóxi)acetato de 4-piperidinila, (d) 2,2-difenil-2-(2,2-difluoretóxi)acetato de 4-piperidinila, (e) 2,2-difenil-2-(2,2,3,3-tetrafluorpropóxi)acetato de 4- piperidinila, (f) 2,2-difenil-2-(2,2,3,3,3-pentafluorpropóxi)acetato de 4- piperidinila.

6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz do composto de éster de ácido benzílico, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal do mesmo e um veículo farmacêutico.

7. Agente profilático e/ou terapêutico para incontinência urinária de esforço, caracterizado pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz do composto de éster de ácido benzílico, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal do mesmo e um veículo farmacêutico.

8. Uso do composto de éster de ácido benzílico como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma composição ou medicamento para a prevenção e/ou o tratamento de incontinência urinária de esforço.

9. Uso do composto de éster de ácido benzílico como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um agente profilático e/ou terapêutico para o tratamento de incontinência urinária de esforço.

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