ES2652555T3 - Compuesto de éster de ácido bencílico fluorado y sal del mismo - Google Patents

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ES2652555T3 ES14804112.2T ES14804112T ES2652555T3 ES 2652555 T3 ES2652555 T3 ES 2652555T3 ES 14804112 T ES14804112 T ES 14804112T ES 2652555 T3 ES2652555 T3 ES 2652555T3
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Kazuharu Noguchi
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Abstract

Un compuesto de éster de ácido bencílico representado por la siguiente fórmula o una sal del mismo, **(Ver fórmula)** en la que R representa alquilo inferior fluorado opcionalmente sustituido.

Description

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DESCRIPCION
Compuesto de éster de ácido bencílico fluorado y sal del mismo Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto de éster de ácido bencílico fluorado o una sal del mismo que es útil para un agente profiláctico y/o terapéutico para una enfermedad que se espera mejore por un aumento en la presión intrauretral, tal como incontinencia urinaria por estrés.
Técnica anterior
La incontinencia urinaria es la fuga involuntaria de orina, y la incontinencia urinaria patológica es una afección en la que se observa la fuga objetiva, que es un problema social o higiénico. La incontinencia urinaria por estrés es la fuga de orina tras un aumento en la presión abdominal, tal como al toser, estornudar, reír o hacer ejercicio, a pesar de la ausencia de contracción de la vejiga. La incontinencia urinaria por estrés tiene dos causas principales. Una es la hipermovilidad del cuello de la vejiga y la uretra. El descenso del cuello de la vejiga debido a la relajación del suelo pélvico produce la mala transmisión de presión abdominal a la uretra. Así, tras un ascenso en la presión abdominal, solo aumenta la presión intravesical, produciendo la fuga de orina. La otra es la deficiencia intrínseca del esfínter, la fuga de orina tras un aumento en la presión abdominal debido a función reducida del esfínter. Ejemplos de las causas de la misma incluyen parto, obesidad, envejecimiento, menopausia y lesión del nervio pudendo. La incontinencia urinaria por estrés es el tipo más común de incontinencia urinaria, y se observa supuestamente en aproximadamente el 50 % de los pacientes femeninos con incontinencia urinaria (Bibliografía no de patentes 1). La incontinencia urinaria tiene efectos adversos significativos sobre las mujeres físicamente, mentalmente y socialmente; inhibe la participación en deportes o actividades sociales; y llega a ser un factor que disminuye la calidad de vida cotidiana (QOL). Como resultado, los pacientes con incontinencia urinaria por estrés están hechos para sufrir en sus vidas diarias.
En los últimos años, se ha desarrollado la duloxetina, un inhibidor de la recaptación de serotonina-noradrenalina (SNRI), y se usó como un nuevo agente terapéutico para incontinencia urinaria por estrés en Europa. Sin embargo, como la duloxetina también tiene una acción antidepresiva, y hay problemas sobre efectos secundarios tales como suicidio (Bibliografía no de patentes 2), la duloxetina no ha sido autorizada como un agente terapéutico para incontinencia urinaria por estrés en otros países, que incluyen los Estados Unidos y Japón. Por tanto, hay una demanda de desarrollo de fármacos que sean útiles para incontinencia urinaria por estrés.
La Bibliografía de patentes 1 a 3 describe compuestos de éster de ácido bencílico.
Lista de referencias
Bibliografía de patentes
PTL 1: JPS62-051242B PTL 2: JP2004-534802A PTL 3: JPS62-039567A
Bibliografía no de patentes
NPL 1: Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct (2000), 11 (5), 301-319 NPL 2: Bmj (2005), 330 (7488), 396
Sumario de invención
Problema técnico
Es un objetivo de la presente invención proporcionar un fármaco que sea útil para una enfermedad que se espera mejore por un aumento en la presión intrauretral, tal como incontinencia urinaria por estrés.
Solución al problema
Los presentes inventores realizaron una amplia investigación sobre compuestos que tienen el efecto de mejorar la incontinencia urinaria por estrés, y encontraron que un compuesto de éster de ácido bencílico fluorado representado por la siguiente fórmula (I) tiene una acción de aumento de la presión intrauretral. Los inventores realizaron investigación adicional, y realizaron la presente invención.
La presente invención proporciona el siguiente compuesto de éster de ácido bencílico o una sal del mismo y un agente profiláctico y/o terapéutico para una enfermedad que se espera mejore por un aumento en la presión
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intrauretral, tal como incontinencia urinaria por estrés, comprendiendo el agente el compuesto de éster de ácido bencílico o una sal del mismo como principio activo.
Punto 1. Un compuesto de éster de ácido bencílico representado por la siguiente fórmula (I) o una sal del mismo,
imagen1
Punto 2. El compuesto de éster de ácido bencílico según el punto 1 o una sal del mismo, en el que R alquilo C1-6 lineal fluorado.
Punto 3. El compuesto de éster de ácido bencílico según el punto 1 o 2 o una sal del mismo, en el que R n-propilo en el que 2 a 7 de los átomos de hidrógeno están sustituidos con flúor.
representa
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Punto 4. El compuesto de éster de ácido bencílico según el punto 1 o 2 o una sal del mismo, en el que R representa 3,3,3-trifluoropropilo, 3-fluoropropilo, 3,3-difluoropropilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,3,3-tetrafluoropropilo o 2,2,3,3,3- pentafluoropropilo.
Punto 5. El compuesto de éster de ácido bencílico según el punto 1 o una sal del mismo, en el que dicho compuesto está seleccionado de cualquiera de los siguientes (a) a (f):
(a) 2,2-difenil-2-(3,3,3-trifluoropropoxi)acetato de 4-piperidinilo,
(b) 2,2-difenil-2-(3-fluoropropoxi)acetato de 4-piperidinilo,
(c) 2,2-difenil-2-(3,3-difluoropropoxi)acetato de 4-piperidinilo,
(d) 2,2-difenil-2-(2,2-difluoroetoxi)acetato de 4-piperidinilo,
(e) 2,2-difenil-2-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)acetato de 4-piperidinilo, y
(f) 2,2-difenil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)acetato de 4-piperidinilo.
Punto 6. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del compuesto de éster de ácido bencílico según cualquiera de los puntos 1 a 5 o una sal del mismo, y un vehículo farmacéutico.
Punto 7. Un agente profiláctico y/o terapéutico para una enfermedad que se espera mejore por un aumento en la presión intrauretral, comprendiendo el agente una cantidad eficaz del compuesto de éster de ácido bencílico según cualquiera de los puntos 1 a 5 o una sal del mismo, y un vehículo farmacéutico.
Punto 8. Un agente profiláctico y/o terapéutico para incontinencia urinaria por estrés, comprendiendo el agente una cantidad eficaz del compuesto de éster de ácido bencílico según cualquiera de los puntos 1 a 5 o una sal del mismo, y un vehículo farmacéutico.
Punto 9. El compuesto de éster de ácido bencílico como se define en cualquiera de los puntos 1 a 5 o una sal del mismo para su uso en un método de prevención y/o tratamiento de incontinencia urinaria por estrés.
Efectos ventajosos de la invención
La presente invención proporciona un compuesto de éster de ácido bencílico fluorado representado por la fórmula (I) anterior o una sal del mismo, que es útil como agente profiláctico y/o terapéutico para incontinencia urinaria por estrés.
Se ha revelado que el compuesto de éster de ácido bencílico o una sal del mismo de la presente invención presenta una excelente acción de aumento de la presión intrauretral in vivo. Por consiguiente, puede esperarse que el compuesto de éster de ácido bencílico o una sal del mismo de la presente invención tenga eficacia como agente profiláctico y/o terapéutico para una enfermedad que se espera mejore por un aumento en la presión intrauretral, tal como incontinencia urinaria por estrés.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 muestra cambios en la presión de referencia uretral 8 horas después de la administración de las sustancias de prueba.
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Descripción de realizaciones
En la presente invención, el término "terapéutico" o "tratamiento" significa una cura o mejora de una enfermedad o síntoma, o supresión de un síntoma; el término engloba "prevención". El término "profiláctico" o "prevención" significa la prevención de la expresión de una enfermedad o síntoma.
El compuesto de éster de ácido bencílico de la presente invención es un compuesto de éster de ácido bencílico fluorado representado por la siguiente fórmula (I) o una sal del mismo,
imagen2
en la que R representa alquilo inferior fluorado opcionalmente sustituido.
El compuesto de éster de ácido bencílico de la presente invención, que se representa por la fórmula (I) anterior, es un compuesto novedoso que no se ha desvelado específicamente en, por ejemplo, la bibliografía anteriormente mencionada.
Por ejemplo, la Bibliografía de patentes 1 (JPS62-051242B) desvela un derivado de éster 1 -metil-4-piperidílico de ácido a,a-difenil-a-alcoxiacético como compuesto que puede tratar eficazmente estados funcionales hipertónicos en la región de la vejiga. Sin embargo, este compuesto se diferencia del compuesto de la presente invención en que tiene metilo en la posición 1 de la piperidina y en que no está fluorado.
La Bibliografía de patentes 2 (JP2004-534802A) desvela ésteres aminoalquílicos de ácido difenilalcoxiacético N-y asustituidos deuterados que son útiles como preparaciones farmacéuticas para tratar estados funcionales hipertónicos. Sin embargo, se diferencian del compuesto de la presente invención en que tienen metilo en la posición 1 de la piperidina, y en que no están fluorados, sino deuterados.
Además, la Bibliografía de patentes 3 (JPS62-039567A) desvela un derivado de éster 4-piperidílico de ácido bencílico que tiene una acción de aumento de la capacidad de la vejiga. Sin embargo, este compuesto se diferencia del compuesto de la presente invención en que no está fluorado, y en que no tuvo un efecto significativo sobre la presión de referencia uretral, como se muestra en el Ejemplo de prueba (Ejemplo comparativo) descrito después.
En la presente memoria descriptiva, el alquilo inferior de "alquilo inferior fluorado opcionalmente sustituido" representado por R es alquilo C1-6 lineal o ramificado. Ejemplos del mismo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, y similares. Es preferible alquilo C1-6 lineal, y n-propilo es más preferible.
Ejemplos de sustituyentes de "alquilo inferior fluorado opcionalmente sustituido" representado por R incluyen átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo, hidroxilo, ciano, amino, nitro, oxo, carboxilo, carbamoílo, cicloalquilo (tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo), alquenilo (tal como vinilo, 1- o 2-propenilo y 1 -butenilo), alquinilo (tal como etinilo, 1- o 2-propinilo, 1-, 2-, o 3-butinilo y 1 -metil-2-propinilo), alcoxi (tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, ferc-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi y hexiloxi), acilo (tal como formilo, acetilo, propionilo, butinilo, isobutinilo y benzoílo), aciloxi (tal como formiloxi, acetiloxi, propioniloxi, butiniloxi, isobutiniloxi y benzoiloxi), alcoxicarbonilo (tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, isopentiloxicarbonilo y hexiloxicarbonilo), grupos heterocíclicos saturados (tal como azetidino, pirrolidino, imidazolidino, oxazolidino, tiazolidino, piperazino, piperidino, morfolino y tiomorfolino), grupos heterocíclicos insaturados (tal como furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzo[b]tienilo y bencimidazolilo), grupos de hidrocarburo aromático (tales como fenilo, naftilo, tolilo, xililo, antracenilo, fenantrenilo y bifenililo), alquilamino (tal como metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino, isobutilamino, sec-butilamino, ferc-butilamino, n-pentilamino y n-hexilamino), acilamino (tal como formilamino, acetilamino, propionilamino, butinilamino, isobutinilamino y benzoilamino), aralquiloxi (tal como benciloxi, fenetiloxi, fenilpropiloxi y naftilmetiloxi), y similares. Es preferible hidroxilo. Cuando tales sustituyentes están presentes, el número de los mismos normalmente es uno a tres.
En la presente memoria descriptiva, el término "fluorado" indica que uno a todos de los átomos de hidrógeno de R están sustituidos con flúor, y preferentemente indica que dos a siete de los átomos de hidrógeno de R están sustituidos con flúor.
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El alquilo inferior fluorado opcionalmente sustituido es particularmente preferentemente 3,3,3-trifluoropropilo, 3- fluoropropilo, 3,3-difluoropropilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,3,3-tetrafluoropropilo o 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo.
El compuesto de éster de ácido bencílico de la presente invención puede producirse según el Esquema de reacción 1 a continuación.
imagen3
(en el Esquema de reacción 1 anterior, R es el mismo que antes.)
El compuesto representado por la fórmula (I) puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula (1a) con el compuesto representado por la fórmula (1b) en un disolvente adecuado. El compuesto representado por la fórmula (1a) puede producirse, por ejemplo, por el método desvelado en Pharmazie (1988), 43 (2), 86-90, y puede ser una sal de adición de ácido con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico, o una sal de adición de ácido con un ácido orgánico, tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido pícrico, ácido metanosulfónico, ácido para-toluenosulfónico y ácido glutámico. El compuesto representado por la fórmula (1b) está comercialmente disponible.
El disolvente usado en el Esquema de reacción 1 no está particularmente limitado, en tanto que sea inerte para la reacción. Ejemplos del disolvente incluyen éteres, tales como dietil éter y tetrahidrofurano; ésteres, tales como acetato de etilo y acetato de butilo; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno y cloroformo; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y clorobenceno; disolventes polares apróticos, tales como W,W-dimetilformamida, W,W-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo y acetonitrilo; y alquilcetonas, tales como acetona y metil etil cetona. Éstos puede usarse solos o en una combinación de dos o más. En esta reacción, puede añadirse un ácido. El ácido es preferentemente ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, o ácido para- toluenosulfónico, y puede usarse preferentemente en una cantidad de 1 a 2 veces la cantidad molar, basada en el compuesto representado por la fórmula (1a).
En esta reacción, el compuesto representado por la fórmula (1b) se usa en una cantidad de 1 a 20 veces la cantidad molar, y preferentemente 1 a 5 veces la cantidad molar, basada en el compuesto representado por la fórmula (1a). Como disolvente, puede usarse el compuesto representado por la fórmula (1b). La temperatura de reacción es 50 a 200 °C, y preferentemente 80 a 120 °C. La reacción avanza ventajosamente en un tiempo de reacción de 1 a 240 horas.
Si uno o más carbonos asimétricos están presentes en el compuesto (I), que es útil como principio activo de la medicina de la presente invención, pueden estar presentes isómeros ópticos debido a átomos de carbono asimétricos (enantiómeros y diaestereómeros) y otros isómeros. La presente invención engloba cada isómero que haya sido aislado, y mezclas de los mismos.
El compuesto (I), que es útil como principio activo de la medicina de la presente invención, puede formar una sal de adición de ácido. Una sal tal se incluye en la presente invención en tanto que sea farmacéuticamente aceptable.
Ejemplos específicos de la misma incluyen sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico, o ácidos orgánicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido pícrico, ácido metanosulfónico, ácido para-toluenosulfónico y ácido glutámico.
El compuesto (I) útil como principio activo de la presente invención puede usarse para mamíferos que incluyen seres humanos (por ejemplo, seres humanos, ganado vacuno, caballos, cerdos, monos, perros, gatos, ratones, ratas, conejos, cabras, ovejas y similares), y preferentemente para seres humanos.
Cuando una composición farmacéutica contiene el compuesto de éster de ácido bencílico o una sal del mismo de la
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presente invención, puede añadirse un vehículo farmacéutico, si se requiere, formando así una forma de dosificación adecuada según los fines de prevención o tratamiento. Ejemplos de la forma de dosificación incluyen preparaciones orales, inyecciones, supositorios, pomadas, parches, y similares. De éstos, se prefieren las preparaciones orales. Tales formas de dosificación pueden formarse por métodos de preparación comunes conocidos para los expertos en la materia.
Como vehículo farmacéutico, pueden combinarse diversos materiales de vehículo orgánico o inorgánico comúnmente usados como materiales de preparación como excipiente, aglutinante, disgregante, lubricante o colorante en preparaciones sólidas; o como disolvente, agente solubilizante, agente de suspensión, agente isotonizante, tampón o agente calmante en preparaciones líquidas. Además, también puede usarse un aditivo de preparación farmacéutica, tal como un antiséptico, antioxidante, colorante, edulcorante y estabilizador, si se requiere.
Pueden prepararse preparaciones sólidas orales del siguiente modo. Se añade un excipiente, opcionalmente junto con un aglutinante, disgregante, lubricante, colorante, edulcorante/aromatizante, o similares, al compuesto de la presente invención para producir comprimidos, comprimidos recubiertos, gránulos, polvos, cápsulas, o similares, usando un método habitual.
Ejemplos de excipientes incluyen lactosa, sacarosa, D-manitol, glucosa, almidón, carbonato cálcico, caolín, celulosa microcristalina, ácido silícico anhídrido, y similares.
Ejemplos de aglutinantes incluyen agua, etanol, 1-propanol, 2-propanol, simple jarabe, glucosa líquida, a-almidón líquido, gelatina líquida, D-manitol, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilalmidón, metilcelulosa, etilcelulosa, Shellac, fosfato de calcio, polivinilpirrolidona, y similares.
Ejemplos de disgregantes incluyen almidón seco, alginato de sodio, polvo de agar, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato cálcico, laurilsulfato de sodio, monoglicérido de ácido esteárico, lactosa, y similares.
Ejemplos de lubricantes incluyen talco purificado, estearato de sodio, estearato de magnesio, bórax, polietilenglicol, y similares.
Ejemplos de colorantes incluyen óxido de titanio, óxido de hierro, y similares.
Ejemplos de edulcorante/aromatizantes incluyen sacarosa, cáscara de naranja silvestre, ácido cítrico, ácido tartárico, y similares.
Las preparaciones líquidas orales pueden producirse del siguiente modo. Se añaden un edulcorante/aromatizante, tampón, estabilizador, o similares, al compuesto de la presente invención para producir una medicina líquida interna, un jarabe, un elixir, o similares, usando un método habitual. En este caso, pueden usarse edulcorantes/aromatizantes como se ha descrito anteriormente. Ejemplos de tampones incluyen citrato de sodio y similares, y ejemplos de estabilizadores incluyen tragacanto, goma arábiga, gelatina, y similares. Si fuera necesario, puede proporcionarse un recubrimiento entérico o un recubrimiento para aumentar la persistencia de los efectos por los métodos conocidos para las preparaciones orales. Ejemplos de agentes de recubrimiento incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polioxietilenglicol, Tween 80 (marca registrada), y similares.
Pueden prepararse inyecciones del siguiente modo. Se añaden un agente de ajuste del pH, tampón, estabilizador, agente isotonizante, anestésico tópico, o similares, al compuesto de la presente invención para producir una inyección subcutánea, una inyección intramuscular, o una inyección intravenosa usando un método habitual. Ejemplos de agente de ajuste del pH y tampones útiles en este caso incluyen citrato de sodio, acetato sódico, fosfato de sodio, y similares. Ejemplos de estabilizadores incluyen pirosulfito de sodio, EDTA, ácido tioglicólico, ácido tioláctico, y similares. Ejemplos de anestésicos tópicos incluyen clorhidrato de procaína, clorhidrato de lidocaína, y similares. Ejemplos de agentes isotonizantes incluyen cloruro sódico, glucosa, D-manitol, glicerina, y similares.
Pueden prepararse supositorios del siguiente modo. Se añade un vehículo farmacéutico conocido en la técnica, tal como polietilenglicol, lanolina, manteca de cacao, o triglicérido de ácido graso, al compuesto de la presente invención, opcionalmente junto con un tensioactivo similar, tal como Tween 80 (marca registrada), seguido de producción usando un método habitual.
Pueden prepararse pomadas del siguiente modo. Se añaden una base habitual, estabilizador, agente humectante, conservante, o similares, según se requiera al compuesto de la presente invención, y se mezclan y formulan usando un método habitual. Ejemplos de bases incluyen parafina líquida, vaselina filante, cera de abeja blanca, alcohol octildodecílico, parafina, y similares. Ejemplos de conservantes incluyen parahidroxibenzoato de metilo, parahidroxibenzoato de etilo, parahidroxibenzoato de propilo, y similares.
Pueden prepararse parches recubriendo un soporte general con la pomada anterior, crema, gel, pasta, o similares,
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usando un método habitual. Ejemplos de soportes incluyen telas tejidas o no tejidas hechas de algodón, fibras cortadas y fibras químicas; y películas y hojas de espuma de cloruro de vinilo blando, polietileno y poliuretano.
La cantidad de compuesto de la presente invención que va a estar contenida en una forma unitaria de dosificación tal varía dependiendo de la afección del paciente o de la forma de dosificación. La cantidad deseable en una forma unitaria de dosificación normalmente es 0,05 a 1.000 mg en el caso de una preparación oral, 0,01 a 500 mg en el caso de una inyección, y 1 a 1.000 mg en el caso de un supositorio.
La dosis diaria de una medicina en una forma de dosificación tal depende de la afección, peso corporal, edad, sexo, o similares, del paciente. Por ejemplo, la dosis diaria para un adulto (peso corporal: 50 kg) puede ser generalmente 0,05 a 5.000 mg, y preferentemente 0,1 a 1.000 mg, y preferentemente se administra en una dosis o en dos a tres dosis divididas por día.
La administración de una medicina que contiene el compuesto de la presente invención es útil, por ejemplo, en mamíferos, y en particular seres humanos, para prevenir o tratar una enfermedad que se espera mejore por un aumento en la presión intrauretral. Ejemplos de enfermedades que pueden tratarse, prevenirse o mejorarse con una medicina que contiene el compuesto de la presente invención incluyen incontinencia urinaria por estrés, incontinencia urinaria imperiosa, incontinencia urinaria mixta e incontinencia urinaria después de una operación para extirpar la próstata entera. Además, una medicina que contiene el compuesto de la presente invención también es útil para micción frecuente e incontinencia urinaria en vejiga neurogénica, vejiga nerviosa, vejiga inestable, irritación de vejiga (cistitis crónica y prostatitis crónica), o similares; tenesmo vesical y micción frecuente en vejiga hiperactiva; enfermedad cardiovascular; síndrome del intestino irritable; y trastorno climáterico.
Ejemplos
Ejemplos y un ejemplo de prueba se dan a continuación para ilustrar la presente invención en más detalle.
Ejemplo de referencia 1
Clorhidrato de 2-cloro-2,2-difenilacetato de 4-piperidinilo
Se añadieron cloruro de tionilo (3,1 ml, 42,1 mmoles) y varias gotas de dimetilformamida a clorhidrato de 2-hidroxi- 2,2-difenilacetato de 4-piperidinilo (3,00 g, 8,62 mmoles) obtenido según el método desvelado en el documento Pharmazie (1988), 43 (2), 86-90, y la mezcla se agitó durante 2 horas a 80 °C. La mezcla de reacción se dejó enfriar, y entonces se concentró a presión reducida dando clorhidrato de 2-cloro-2,2-difenilacetato de 4-piperidinilo. Este compuesto se usa para la siguiente reacción sin purificación.
Ejemplo 1
Clorhidrato de 2,2-difenil-2-(3,3,3-trifluoropropoxi)acetato de 4-piperidinilo
Se añadió 3,3,3-trifluoropropanol (25,0 g, 1,10 moles) al compuesto obtenido en Ejemplo de referencia 1, y la mezcla se agitó mientras se calentaba a reflujo durante 100 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar, y entonces se concentró a presión reducida. El sólido precipitado se recogió por filtración, obteniéndose así cristales en bruto. Posteriormente, los cristales en bruto obtenidos se recristalizaron usando acetato de etilo y 2-propanol dando el compuesto del título (13,6 g, 56 %) como un sólido blanco.
Ejemplo 2
Clorhidrato de 2,2-difenil-2-(3-fluoropropoxi)acetato de 4-piperidinilo
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se usó 3-fluoropropanol en lugar de 3,3,3-trifluoropropanol, obteniéndose así el compuesto del título como un sólido blanco.
Ejemplo 3
Clorhidrato de 2-(3,3-difluoropropoxi)acetato de 4-piperidinilo
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se usó 3,3-difluoropropanol en lugar de 3,3,3-trifluoropropanol, obteniéndose así el compuesto del título como un sólido blanco.
Ejemplo 4
Clorhidrato de 2,2-difenil-2-(2,2-difluoroetoxi)acetato de 4-piperidinilo
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se usó 2,2-difluoroetanol en lugar de 3,3,3-trifluoropropanol, obteniéndose
5
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45
así el compuesto del título como un sólido blanco.
Ejemplo 5
Clorhidrato de 2,2-difenil-2-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)acetato de 4-piperidinilo
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se usó 2,2,3,3-tetrafluoropropanol en lugar de 3,3,3-trifluoropropanol, obteniéndose así el compuesto del título como un sólido blanco.
Ejemplo 6
Clorhidrato de 2,2-difenil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)acetato de 4-piperidinilo
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se usó 2,2,3,3,3-pentafluoropropanol en lugar de 3,3,3-trifluoropropanol, obteniéndose así el compuesto del título como un sólido blanco.
Tabla 1
Ejemplo
R RMN 1H (DMSO-d6) 5 (ppm) p.f. (°C)
1
-CH2-CH2-CF3 1,63-1,69 (m, 2H), 1,87-1,94 (m, 2H), 2,48-2,57 (m, 2H), 2,752,90 (m, 2H), 2,95-3,05 (m, 2H), 3,38-3,43 (m, 2H), 5,05-5,08 (m, 1H), 7,34-7,41 (m, 10H), 8,65 (s a, 1H) 152-153
2
-CH2-CH2-CH2F 1,63-1,69 (m, 2H), 1,82-1,94 (m, 2H), 2,80-2,85 (m, 2H), 2,962,3,02 (m, 2H), 3,25-3,32 (m, 2H), 4,46-4,50 (m, 1H), 4,58-4,62 (m, 1H), 5,03-5,06 (m, 1H), 7,31-7,40 (m, 10H), 8,67 (s a, 1H) 135-136
3
-CH2-CH2-CHF2 1,64-1,69 (m, 2H), 1,90-1,99 (m, 2H), 2,06-2,10 (m, 2H), 2,782,82 (m, 2H), 2,95-3,01 (m, 2H), 3,29-3,34 (m, 2H), 5,05-5,08 (m, 1H), 6,02-6,37 (m, 1H), 7,32-7,40 (m, 10H), 8,78 (s a, 1H) 130-132
4
-CH2-CHF2 1,66-1,70 (m, 2H), 1,89-1,97 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 2H), 2,953,05 (m, 2H), 3,39-3,46 (m, 2H), 5,03-5,08 (m, 1H), 5,95-6,29 (m, 1H), 7,33-7,42 (m, 10H), 8,65 (s a, 1H) 172-174
5
-CH2-CF2-CHF2 1,63-1,71 (m, 2H), 1,89-2,02 (m, 2H), 2,75-2,85 (m, 2H), 2,953,05 (m, 2H), 3,65-3,72 (m, 2H), 5,06-5,12 (m, 1H), 6,49-6,75 (m, 1H), 7,33-7,44 (m, 10H), 8,65 (s a, 1H) 128-130
6
-CH2-CF2-CF3 1,62-1,70 (m, 2H), 1,89-1,99 (m, 2H), 2,78-2,84 (m, 2H), 2,953,05 (m, 2H), 3,84-3,90 (m, 2H), 5,07-5,11 (m, 1H), 7,32-7,46 (m, 10H), 8,64 (s a, 1H) 98-100
Ejemplo de prueba 1
1. Método de prueba
Se administraron individualmente por vía oral los compuestos de la presente invención y un compuesto comparativo en una cantidad de 10 mg/kg a ratas SD hembra de 11 semanas de edad (grupos de administración de sustancias de prueba) y se administró por vía oral agua destilada como el control a ratas SD hembra de 11 semanas de edad (grupo de administración de disolvente, n=8). Como compuesto comparativo, se usó 2,2-difenil-2-propoxiacetato de 4-piperidilo (Ejemplo comparativo).
Siete horas y media después de la administración, se anestesió a cada rata por administración intraperitoneal de 1,2 g/kg de uretano. A partir de aquí, se ligaron los uréteres y el área entre la uretra y la vejiga, y se insertaron y moraron un catéter de fístula vesical y un catéter para medir la presión intrauretral en la vejiga y la uretra. El catéter para medir la presión intrauretral se insertó desde el orificio uretral externo. El otro extremo de cada catéter se conectó a un transductor de presión correspondiente ramificado en dos direcciones mediante una llave de paso de tres vías correspondiente, y la porción de conexión restante de cada llave de paso de tres vías se conectó a una jeringa correspondiente en un dispositivo de inyección continuo. Se registraron la presión intravesical y la presión intrauretral mediante un polígrafo conectado con los transductores de presión. Después de la operación, se inyecta solución salina fisiológica en la vejiga usando la bomba de microjeringa conectada a la vejiga, y la inyección se detuvo cuando se observó la contracción rítmica de la vejiga. Se inyectó solución salina fisiológica en la uretra usando la bomba de microjeringa conectada a la uretra a 3 ml/h, y se registraron los cambios en la presión intrauretral asociados a la contracción rítmica.
2. Punto de evaluación y análisis estadístico
Se calculó el valor medio de la presión de referencia uretral para cada rata, es decir, la presión intrauretral en un estado en el que la vejiga no se contrae, durante 30 minutos después de 8 horas de la administración. Se calcularon los valores medios de la presión de referencia uretral para el grupo de administración de disolvente y los grupos de
administración de la sustancia de prueba, y los resultados se indicaron como media ± EE. Se usó una prueba de la t de Student para la comparación entre el grupo de administración de disolvente y los grupos de administración de la sustancia de prueba.
5 3. Resultados
La Fig. 1 muestra la presión de referencia uretral del grupo de administración de disolvente y los grupos de administración de la sustancia de prueba. El compuesto comparativo tuvo poco efecto sobre la presión de referencia uretral, mientras que los compuestos de la presente invención aumentaron significativamente la presión de 10 referencia uretral. Como se cree que la disminución en la presión de referencia uretral es una causa de la incontinencia urinaria por estrés, se cree que los compuestos de la presente invención son útiles como agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad que se espera mejore por un aumento en la presión intrauretral, tal como incontinencia urinaria por estrés.
15

Claims (9)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de éster de ácido bencílico representado por la siguiente fórmula o una sal del mismo,
    imagen1
    en la que R representa alquilo inferior fluorado opcionalmente sustituido.
  2. 2. El compuesto de éster de ácido bencílico según la reivindicación 1 o una sal del mismo, en el que R representa alquilo C1-6 lineal fluorado.
  3. 3. El compuesto de éster de ácido bencílico según las reivindicaciones 1 o 2 o una sal del mismo, en el que R representa n-propilo en el que de 2 a 7 de los átomos de hidrógeno están sustituidos con flúor.
  4. 4. El compuesto de éster de ácido bencílico según las reivindicaciones 1 o 2 o una sal del mismo, en el que R representa 3,3,3-trifluoropropilo, 3-fluoropropilo, 3,3-difluoropropilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,3,3-tetrafluoropropilo o 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo.
  5. 5. El compuesto de éster de ácido bencílico según la reivindicación 1 o una sal del mismo, en donde dicho compuesto está seleccionado de cualquiera de los siguientes (a) a (f):
    (a) 2,2-difenil-2-(3,3,3-trifluoropropoxi)acetato de 4-piperidinilo,
    (b) 2,2-difenil-2-(3-fluoropropoxi)acetato de 4-piperidinilo,
    (c) 2,2-difenil-2-(3,3-difluoropropoxi)acetato de 4-piperidinilo,
    (d) 2,2-difenil-2-(2,2-difluoroetoxi)acetato de 4-piperidinilo,
    (e) 2,2-difenil-2-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)acetato de 4-piperidinilo, y
    (f) 2,2-difenil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)acetato de 4-piperidinilo.
  6. 6. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del compuesto de éster de ácido bencílico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal del mismo, y un vehículo farmacéutico.
  7. 7. Un agente profiláctico y/o terapéutico para una enfermedad que se espera mejore por un aumento en la presión intrauretral, comprendiendo el agente una cantidad eficaz del compuesto de éster de ácido bencílico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal del mismo, y un vehículo farmacéutico.
  8. 8. Un agente profiláctico y/o terapéutico para incontinencia urinaria por estrés, comprendiendo el agente una cantidad eficaz del compuesto de éster de ácido bencílico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal del mismo, y un vehículo farmacéutico.
  9. 9. El compuesto de éster de ácido bencílico como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal del mismo para su uso en un método de prevención y/o tratamiento de incontinencia urinaria por estrés.
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