JPS6253504B2 - - Google Patents
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Description
本発明は新規アミノエーテル型オキシド類、そ
の製造方法および医学および獣医学におけるその
用途に関する。 本発明によるアミノエーテル型オキシドは、下
記一般式で表わされる化合物である。 上記式中、R1は低級アルキルであり、 R2とR3は、同一または異別で、それぞれ水素
または低級アルキルであり、 R4は、ハロゲンおよび低級アルコキシから選
ばれた同一または異別の1〜3個の置換基で任意
に置換されていてもよいフエニルまたはフエノキ
シ核であり、 R5は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
キシおよびニトロから選ばれた同一または異別の
1〜3個の置換基で任意に置換されていてもよい
フエニル基、またはピリジル基もしくは低級アル
キル基であり、 nは0、1または2であり、 mとqはそれぞれ別個に0または1であり、 pは0〜9の整数である。 「低級」の基とは、炭素数1〜10、好ましくは
炭素数1〜6、特に炭素数1〜4の直鎖または分
岐鎖の基を意味する。 R5がアルキルである場合、これは好ましくは
メチルである。上記のアミノエーテル型オキシド
がハロゲンを含有する場合、ハロゲンは臭素また
は塩素であるのが好ましい。 本発明は、上記のアミノエーテル型オキシドの
酸付加塩、特にハロゲン化水素酸塩、硫酸塩、リ
ン酸塩などの鉱酸塩、またはマレイン酸塩、クエ
ン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン
酸塩、カンホスルホン酸塩、安息香酸塩などの有
機酸塩も包含する。 本発明はラセミ体および光学活性形態のいずれ
をも包含し、各光学異性体は、特に光学活性な酸
との塩の形成により分割できる。 本発明のアミノエーテル型オキシドの製造は、
式A−Xを有する化合物を式B−OMを有するア
ルコラートと縮合させることにより実施できる。
なお、これらの式において、AとBのいずれか一
方は、下記一般式: の基であり、他方は一般式:R5−(CH2)p−の基
であり、Xは陰イオン性の基、Mはアルカリ金属
である。酸付加塩は、常法にしたがつて、その酸
との塩形成により得られる。 Xは臭素または塩素であるのが好ましいが、硫
酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸また
はp−トルエンスルホン酸の陰イオン基でもよ
い。 アルコラートの方にR1〜R4基がある場合、こ
のアルコラートは、相当するアミノアルコール
(これは仏国特許第912577または71−08700或いは
ChapmanとTriggle、J.Chem.Soc.、1963、4835
に記載の方法により製造される)にアルカリ金属
M、特にナトリウムもしくはカリウムまたはこれ
らの水素化物もしくはアミドを反応させることに
より製造できる。この反応は、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族溶媒、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエー
テル溶媒、またはジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミド(DMF)、アセトニトリル、ジメ
チルアセトアミド、ヘキサメチルリントリアミド
(HMPT)などの中性(アプロチツク)溶媒の存
在下に実施される。アルコラート形成剤がアルカ
リ金属Mの水素化物またはアミドの形態である場
合には、最後の群の中性溶媒が特に好ましい。 上記の反応は0〜140℃、特に20〜110℃の温度
で行なわれる。 反応時間は試薬の種類と反応温度により異なる
が、一般に15分〜24時間、特に30分〜6時間の範
囲内である。 R5基を含む反応性エステル、特にハロゲン化
物(試薬A−X)は、アルコールと塩化チオニル
との反応により(ShepardとNoth、J.Am.Chem.
Soc.、(1950)p−4364)、または芳香核のクロロ
メチル化により(Ctvrtnik、Chem.Abs.
(1956)、50、10130C)製造できる。R1〜R4基を
含む方のハロゲン化物その他のA−X試薬は、た
とえば「Organic Syntheses」Coll.Vol.、
p.333に記載の方法またはこの文献で引用されて
いる多くのその他の方法により製造される。 この後者の方法では、一般に次のいずれかの方
法で縮合反応に使用できる生成物を得ることがで
きる。 (1) その場で、目的とする反応性エステルをその
塩から、アミン(例、トリエチルアミン)のよ
うな強塩基その他のこの置換反応を達成できる
任意の化合物の作用により遊離させることによ
りそのままで使用する; (2) 予備段階において、アミノアルコールエステ
ルをその塩から適当なアルカリ性試薬(例、水
酸化ナトリウム)の作用により遊離させ、遊離
した生成物を有機溶媒(例、ジエチルエーテル
またはクロロホルム)により抽出し、抽出溶媒
を蒸発させて得た反応性アミノアルコールエス
テルをそのままで使用するか、或いは次の縮合
反応に適した溶媒にとかした溶液状態で使用す
る。 A−XとB−OMとの縮合反応は、0〜140
℃、好ましくは70〜110℃の温度で行なわれる。
反応時間は1〜24時間、好ましくは4〜12時間で
ある。反応の進行は薄層クロマトグラフイーによ
り追跡できる。 生成したアミノエーテル型オキシドの反応媒質
からの単離は、当業者に周知の方法、たとえば抽
出、沈殿、分留、塩の晶出などにより行なわれ
る。 以下、実施例により本発明を例示する。 実施例 1 (好適) 1−〔(3・4−ジメトキシ)ベンジルオキシメチ
ル〕−1−フエニル−N・N−ジメチル−n−プ
ロピルアミン R=エチル、R2=R3=メチル、R4=フエニ
ル、R5=3・4−ジメトキシフエニル、n=q
=o、m=p=1。 2−フエニル−2−ジメチルアミノ−1−ブタ
ノール300g(1.55モル)を無水ジオキサン3
にとかした溶液に、ナトリウム39.3g(1.71モ
ル)を加えた。この混合物を激しく撹拌しながら
還流加熱して、ナトリウムを分散させた。 6時間後、3・4−ジメトキシ−α−クロロト
ルエン434g(2.34モル)を無水ジオキサン1
にとかした溶液を30分間で加え、この混合物を溶
媒の還流温度に6時間保持した。 得られた懸濁液を過し、液の溶媒を真空蒸
留により留去した。残渣を2N塩酸2に溶解
し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル相を
取り除き、酸性の水相を低温で10N水酸化ナトリ
ウム溶液によりPHが12になるまでアルカリ性化し
た。生成した油状物をエーテルで抽出し、エーテ
ル相を合わせて水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、エーテルを留去した。得られた油状残留物を
真空分留により精製した。b.p.0.2/0.5=187−193
℃;収量=271g、収率約50%。 この生成物のDL−カンホスルホン酸塩をエタ
ノール中で製造し、酢酸エチルから再結晶した。
収率=85%、m.p.=108℃。 実施例 2 (好適) 1−〔(3・4・5−トリメトキシ)ベンジルオキ
シメチル〕−1−フエニル−N・N−ジメチル−
n−プロピルアミン R1=エチル、R2=R3=メチル、R4=フエニ
ル、R5=3・4・5−トリメトキシフエニル、
n=q=o、m=p=1。 適当な反応器に、水素化ナトリウムの60%油中
懸濁液2.07Kg(51.75モル)を無水ジメチルホル
ムアミド(DMF)11.6に分散させて入れた。
反応温度を40℃より低温に保持して撹拌しなが
ら、2−フエニル−2−ジメチルアミノ−1−ブ
タノール約10.00Kg(51.70モル)を無水DMF8.7
にとかした溶液を45分間かけて加えた。添加完
了後、懸濁液を約40℃に45分間保持した。続い
て、3・4・5−トリメトキシ−α−クロロトル
エン11.20Kg(51.70モル)を無水DMF8.7にと
かした溶液を、温度が60℃をこえないように約35
分間かけて加えた。この混合物をその後70〜75℃
に5時間保持した後、20℃に冷却した。 得られた懸濁液を氷水250に投入し、PH値が
1になるまで濃塩酸で酸性化した。混合物を次に
トルエンで抽出し、トルエン相を取り除いた。酸
性の水性を10N水酸化ナトリウム溶液でPHが12に
なるまでアルカリ性化し、この混合物を塩化メチ
レンで抽出した。塩化メチレン相を水洗し、
Na2SO4上で乾燥し、塩化メチレンを留去した。
残渣を沸騰温度のヘキサン200に溶解し、熱い
うちに過し、液を撹拌しながら冷却した。晶
出開始後、生成した懸濁液を10℃で1晩放置し
た。生成物を別し、冷ヘキサンで洗浄し、室温
で真空乾燥した。m.p.=55−56℃、収量=12.2
Kg、収率=63%。 この生成物のヘミマレイン酸塩を製造し、水か
ら再結晶した。収率=90%、m.p.=123−124
℃。 実施例 3 (好適) 1−ベンジルオキシメチル−1−フエニル−N・
N−ジメチル−n−プロピルアミン R1=エチル、R2=R3=メチル、R4=R5=フエ
ニル、n=q=0、m=p=1。 90%水素化ナトリウム4.0g(0.15モル)をヘ
キサメチルリントリアミド(HMPT)30.0mlに加
えた。これに、2−フエニル−2−ジメチルアミ
ノ−1−ブタノール29.0g(0.15モル)の
HMPT30ml中の溶液を撹拌下に温度が30℃をこ
えないように約30分間かけて加えた。 添加完了後も撹拌を30分間続けた後、α−クロ
ロトルエン19.0g(0.15モル)のHMPT30ml中の
溶液を40℃より低温で30分間かけて添加した。得
られた懸濁液を70〜75℃に5時間撹拌しながら保
持した後、室温で1晩放置した。 反応混合物を氷水1に投入し、PH1になるま
で塩酸で酸性化し、ジエチルエーテルで抽出し
た。エーテル相を除去し、酸性の水相をPH12にな
るまで水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性化し
た。生成した懸濁液をジエチルエーテルで抽出
し、エーテル抽出液を合わせて水洗し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、エーテルを留去した。残
留液を真空分留により精製した。b.p.0.25=157−
158℃、収量=21g、収率=49.4%。 この生成物のマレイン酸塩をエタノール中で製
造し、水から再結晶した。収率=95%、m.p.=
113−114℃。 実施例3に記載の方法にしたがつて、下記第1
表に示したアミノエーテル型オキシドを2−フエ
ニル−2−ジメチルアミノ−1−ブタノールと一
般式:R5−(CH2)pXのハロゲン化物から製造し
た。
の製造方法および医学および獣医学におけるその
用途に関する。 本発明によるアミノエーテル型オキシドは、下
記一般式で表わされる化合物である。 上記式中、R1は低級アルキルであり、 R2とR3は、同一または異別で、それぞれ水素
または低級アルキルであり、 R4は、ハロゲンおよび低級アルコキシから選
ばれた同一または異別の1〜3個の置換基で任意
に置換されていてもよいフエニルまたはフエノキ
シ核であり、 R5は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
キシおよびニトロから選ばれた同一または異別の
1〜3個の置換基で任意に置換されていてもよい
フエニル基、またはピリジル基もしくは低級アル
キル基であり、 nは0、1または2であり、 mとqはそれぞれ別個に0または1であり、 pは0〜9の整数である。 「低級」の基とは、炭素数1〜10、好ましくは
炭素数1〜6、特に炭素数1〜4の直鎖または分
岐鎖の基を意味する。 R5がアルキルである場合、これは好ましくは
メチルである。上記のアミノエーテル型オキシド
がハロゲンを含有する場合、ハロゲンは臭素また
は塩素であるのが好ましい。 本発明は、上記のアミノエーテル型オキシドの
酸付加塩、特にハロゲン化水素酸塩、硫酸塩、リ
ン酸塩などの鉱酸塩、またはマレイン酸塩、クエ
ン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン
酸塩、カンホスルホン酸塩、安息香酸塩などの有
機酸塩も包含する。 本発明はラセミ体および光学活性形態のいずれ
をも包含し、各光学異性体は、特に光学活性な酸
との塩の形成により分割できる。 本発明のアミノエーテル型オキシドの製造は、
式A−Xを有する化合物を式B−OMを有するア
ルコラートと縮合させることにより実施できる。
なお、これらの式において、AとBのいずれか一
方は、下記一般式: の基であり、他方は一般式:R5−(CH2)p−の基
であり、Xは陰イオン性の基、Mはアルカリ金属
である。酸付加塩は、常法にしたがつて、その酸
との塩形成により得られる。 Xは臭素または塩素であるのが好ましいが、硫
酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸また
はp−トルエンスルホン酸の陰イオン基でもよ
い。 アルコラートの方にR1〜R4基がある場合、こ
のアルコラートは、相当するアミノアルコール
(これは仏国特許第912577または71−08700或いは
ChapmanとTriggle、J.Chem.Soc.、1963、4835
に記載の方法により製造される)にアルカリ金属
M、特にナトリウムもしくはカリウムまたはこれ
らの水素化物もしくはアミドを反応させることに
より製造できる。この反応は、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族溶媒、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエー
テル溶媒、またはジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミド(DMF)、アセトニトリル、ジメ
チルアセトアミド、ヘキサメチルリントリアミド
(HMPT)などの中性(アプロチツク)溶媒の存
在下に実施される。アルコラート形成剤がアルカ
リ金属Mの水素化物またはアミドの形態である場
合には、最後の群の中性溶媒が特に好ましい。 上記の反応は0〜140℃、特に20〜110℃の温度
で行なわれる。 反応時間は試薬の種類と反応温度により異なる
が、一般に15分〜24時間、特に30分〜6時間の範
囲内である。 R5基を含む反応性エステル、特にハロゲン化
物(試薬A−X)は、アルコールと塩化チオニル
との反応により(ShepardとNoth、J.Am.Chem.
Soc.、(1950)p−4364)、または芳香核のクロロ
メチル化により(Ctvrtnik、Chem.Abs.
(1956)、50、10130C)製造できる。R1〜R4基を
含む方のハロゲン化物その他のA−X試薬は、た
とえば「Organic Syntheses」Coll.Vol.、
p.333に記載の方法またはこの文献で引用されて
いる多くのその他の方法により製造される。 この後者の方法では、一般に次のいずれかの方
法で縮合反応に使用できる生成物を得ることがで
きる。 (1) その場で、目的とする反応性エステルをその
塩から、アミン(例、トリエチルアミン)のよ
うな強塩基その他のこの置換反応を達成できる
任意の化合物の作用により遊離させることによ
りそのままで使用する; (2) 予備段階において、アミノアルコールエステ
ルをその塩から適当なアルカリ性試薬(例、水
酸化ナトリウム)の作用により遊離させ、遊離
した生成物を有機溶媒(例、ジエチルエーテル
またはクロロホルム)により抽出し、抽出溶媒
を蒸発させて得た反応性アミノアルコールエス
テルをそのままで使用するか、或いは次の縮合
反応に適した溶媒にとかした溶液状態で使用す
る。 A−XとB−OMとの縮合反応は、0〜140
℃、好ましくは70〜110℃の温度で行なわれる。
反応時間は1〜24時間、好ましくは4〜12時間で
ある。反応の進行は薄層クロマトグラフイーによ
り追跡できる。 生成したアミノエーテル型オキシドの反応媒質
からの単離は、当業者に周知の方法、たとえば抽
出、沈殿、分留、塩の晶出などにより行なわれ
る。 以下、実施例により本発明を例示する。 実施例 1 (好適) 1−〔(3・4−ジメトキシ)ベンジルオキシメチ
ル〕−1−フエニル−N・N−ジメチル−n−プ
ロピルアミン R=エチル、R2=R3=メチル、R4=フエニ
ル、R5=3・4−ジメトキシフエニル、n=q
=o、m=p=1。 2−フエニル−2−ジメチルアミノ−1−ブタ
ノール300g(1.55モル)を無水ジオキサン3
にとかした溶液に、ナトリウム39.3g(1.71モ
ル)を加えた。この混合物を激しく撹拌しながら
還流加熱して、ナトリウムを分散させた。 6時間後、3・4−ジメトキシ−α−クロロト
ルエン434g(2.34モル)を無水ジオキサン1
にとかした溶液を30分間で加え、この混合物を溶
媒の還流温度に6時間保持した。 得られた懸濁液を過し、液の溶媒を真空蒸
留により留去した。残渣を2N塩酸2に溶解
し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル相を
取り除き、酸性の水相を低温で10N水酸化ナトリ
ウム溶液によりPHが12になるまでアルカリ性化し
た。生成した油状物をエーテルで抽出し、エーテ
ル相を合わせて水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、エーテルを留去した。得られた油状残留物を
真空分留により精製した。b.p.0.2/0.5=187−193
℃;収量=271g、収率約50%。 この生成物のDL−カンホスルホン酸塩をエタ
ノール中で製造し、酢酸エチルから再結晶した。
収率=85%、m.p.=108℃。 実施例 2 (好適) 1−〔(3・4・5−トリメトキシ)ベンジルオキ
シメチル〕−1−フエニル−N・N−ジメチル−
n−プロピルアミン R1=エチル、R2=R3=メチル、R4=フエニ
ル、R5=3・4・5−トリメトキシフエニル、
n=q=o、m=p=1。 適当な反応器に、水素化ナトリウムの60%油中
懸濁液2.07Kg(51.75モル)を無水ジメチルホル
ムアミド(DMF)11.6に分散させて入れた。
反応温度を40℃より低温に保持して撹拌しなが
ら、2−フエニル−2−ジメチルアミノ−1−ブ
タノール約10.00Kg(51.70モル)を無水DMF8.7
にとかした溶液を45分間かけて加えた。添加完
了後、懸濁液を約40℃に45分間保持した。続い
て、3・4・5−トリメトキシ−α−クロロトル
エン11.20Kg(51.70モル)を無水DMF8.7にと
かした溶液を、温度が60℃をこえないように約35
分間かけて加えた。この混合物をその後70〜75℃
に5時間保持した後、20℃に冷却した。 得られた懸濁液を氷水250に投入し、PH値が
1になるまで濃塩酸で酸性化した。混合物を次に
トルエンで抽出し、トルエン相を取り除いた。酸
性の水性を10N水酸化ナトリウム溶液でPHが12に
なるまでアルカリ性化し、この混合物を塩化メチ
レンで抽出した。塩化メチレン相を水洗し、
Na2SO4上で乾燥し、塩化メチレンを留去した。
残渣を沸騰温度のヘキサン200に溶解し、熱い
うちに過し、液を撹拌しながら冷却した。晶
出開始後、生成した懸濁液を10℃で1晩放置し
た。生成物を別し、冷ヘキサンで洗浄し、室温
で真空乾燥した。m.p.=55−56℃、収量=12.2
Kg、収率=63%。 この生成物のヘミマレイン酸塩を製造し、水か
ら再結晶した。収率=90%、m.p.=123−124
℃。 実施例 3 (好適) 1−ベンジルオキシメチル−1−フエニル−N・
N−ジメチル−n−プロピルアミン R1=エチル、R2=R3=メチル、R4=R5=フエ
ニル、n=q=0、m=p=1。 90%水素化ナトリウム4.0g(0.15モル)をヘ
キサメチルリントリアミド(HMPT)30.0mlに加
えた。これに、2−フエニル−2−ジメチルアミ
ノ−1−ブタノール29.0g(0.15モル)の
HMPT30ml中の溶液を撹拌下に温度が30℃をこ
えないように約30分間かけて加えた。 添加完了後も撹拌を30分間続けた後、α−クロ
ロトルエン19.0g(0.15モル)のHMPT30ml中の
溶液を40℃より低温で30分間かけて添加した。得
られた懸濁液を70〜75℃に5時間撹拌しながら保
持した後、室温で1晩放置した。 反応混合物を氷水1に投入し、PH1になるま
で塩酸で酸性化し、ジエチルエーテルで抽出し
た。エーテル相を除去し、酸性の水相をPH12にな
るまで水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性化し
た。生成した懸濁液をジエチルエーテルで抽出
し、エーテル抽出液を合わせて水洗し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、エーテルを留去した。残
留液を真空分留により精製した。b.p.0.25=157−
158℃、収量=21g、収率=49.4%。 この生成物のマレイン酸塩をエタノール中で製
造し、水から再結晶した。収率=95%、m.p.=
113−114℃。 実施例3に記載の方法にしたがつて、下記第1
表に示したアミノエーテル型オキシドを2−フエ
ニル−2−ジメチルアミノ−1−ブタノールと一
般式:R5−(CH2)pXのハロゲン化物から製造し
た。
【表】
【表】
実施例 11
2−〔(3・4・5−トリメトキシ)ベンジルオキ
シ〕−2−フエニル−N・N−ジメチル−n−ブ
チルアミン R1=エチル、R2=R3=メチル、R4=フエニ
ル、R5=3・4・5−トリメトキシフエニル、
n=m=0、p=q=1。 この化合物を、実施例3に記載の方法にしたが
つて、1−フエニル−1−ジメチルアミノメチル
−1−プロパノールと3・4・5−トリメトキシ
−α−クロロトルエンから製造した。収率=70.5
%、m.p.=84−85℃。 塩酸塩m.p.=208−209℃。 実施例 12 (好適) 1−〔(3・4・5−トリメトキシ)ベンジルオキ
シメチル〕−1−フエニル−N−メチル−n−プ
ロピルアミン R1=エチル、R2=H、R3=メチル、R4=フエ
ニル、R5=3・4・5−トリメトキシフエニ
ル、n=q=0、m=p=1。 この化合物は、実施例3の方法により、2−フ
エニル−2−メチルアミノ−1−ブタノールと
3・4・5−トリメトキシ−α−クロロトルエン
から製造した。生成物は無色の粘稠な油状で得ら
れ、これは分析上純粋で、妥当であつた。収率=
60%、n20 D=1.5491。 実施例3に記載の方法にしたがつて、下記構
造: のアミノアルコールと、R5−(CH2)p−Xのハロ
ゲン化物から、次の第2表に示す相当するアミノ
エーテル型オキシドおよび/またはその塩を製造
した。
シ〕−2−フエニル−N・N−ジメチル−n−ブ
チルアミン R1=エチル、R2=R3=メチル、R4=フエニ
ル、R5=3・4・5−トリメトキシフエニル、
n=m=0、p=q=1。 この化合物を、実施例3に記載の方法にしたが
つて、1−フエニル−1−ジメチルアミノメチル
−1−プロパノールと3・4・5−トリメトキシ
−α−クロロトルエンから製造した。収率=70.5
%、m.p.=84−85℃。 塩酸塩m.p.=208−209℃。 実施例 12 (好適) 1−〔(3・4・5−トリメトキシ)ベンジルオキ
シメチル〕−1−フエニル−N−メチル−n−プ
ロピルアミン R1=エチル、R2=H、R3=メチル、R4=フエ
ニル、R5=3・4・5−トリメトキシフエニ
ル、n=q=0、m=p=1。 この化合物は、実施例3の方法により、2−フ
エニル−2−メチルアミノ−1−ブタノールと
3・4・5−トリメトキシ−α−クロロトルエン
から製造した。生成物は無色の粘稠な油状で得ら
れ、これは分析上純粋で、妥当であつた。収率=
60%、n20 D=1.5491。 実施例3に記載の方法にしたがつて、下記構
造: のアミノアルコールと、R5−(CH2)p−Xのハロ
ゲン化物から、次の第2表に示す相当するアミノ
エーテル型オキシドおよび/またはその塩を製造
した。
【表】
実施例 17
1−ベンジルオキシメチル−1−メチル−(3・
4−ジメトキシ)フエネチルアミン R1=メチル、R2=R3=H、R4=3・4−ジメ
トキシフエニル、R5=フエニル、m=n=p=
1、q=0。 実施例3に記載の方法にしたがつて、2−
〔(3・4−ジメトキシ)ベンジル〕−2−アミノ
−1−プロパノールと塩化ベンジルから上記生成
物を得た。これをヘキサンから結晶化させた。収
率=47%、m.p.=97−101℃。 実施例3に記載の方法にしたがつて、下記構
造: すなわち、R1=R2=R3=メチル、R4=3・4
−ジメトキシフエニル、q=0、m=1のアミノ
アルコールと、R5−(CH2)p−Xのハロゲン化物
から下記のアミノエーテル型オキシドを製造し
た。
4−ジメトキシ)フエネチルアミン R1=メチル、R2=R3=H、R4=3・4−ジメ
トキシフエニル、R5=フエニル、m=n=p=
1、q=0。 実施例3に記載の方法にしたがつて、2−
〔(3・4−ジメトキシ)ベンジル〕−2−アミノ
−1−プロパノールと塩化ベンジルから上記生成
物を得た。これをヘキサンから結晶化させた。収
率=47%、m.p.=97−101℃。 実施例3に記載の方法にしたがつて、下記構
造: すなわち、R1=R2=R3=メチル、R4=3・4
−ジメトキシフエニル、q=0、m=1のアミノ
アルコールと、R5−(CH2)p−Xのハロゲン化物
から下記のアミノエーテル型オキシドを製造し
た。
【表】
【表】
実施例 20
1−〔(2−メトキシ−5−ニトロ)ベンジルオキ
シメチル〕−1−〔(4−クロロ)フエノキシメチ
ル〕−N・N−ジメチルエチルアミン R1=R2=R3=メチル、R4=4−クロロフエノ
キシ、R5=2−メトキシ−5−ニトロフエニ
ル、n=m=p=1、q=0。 実施例3の方法にしたがつて、3−〔(4−クロ
ロ)フエノキシ〕−2−ジメチルアミノ−2−メ
チル−1−プロパノールと2−メトキシ−5−ニ
トロ−α−クロロトルエンから上記化合物を製造
した。収率=10%、n20 D=1.5585。 実施例 21および22 21:1−〔(4−メトキシ)フエノキシメチル〕
−1−フエニル−N・N−ジメチル−n−プロピ
ルアミン;R1=エチル、R2=R3=メチル、R4=
フエニル、R5=4−メトキシフエニル、n=p
=q=0、m=1。 22:2−〔(4−メトキシ)フエノキシ〕−2−
フエニル−N・N−ジメチル−n−ブチルアミ
ン;R1=エチル、R2=R3=メチル、R4=フエニ
ル、R5=4−メトキシフエニル、m=n=p=
0、q=1。 4−メトキシフエノール100.0g(0.80モル)
をメタノール1に溶解した。次いでナトリウム
メチラートのメタノール溶液250ml(0.80モル)
を撹拌下に加え、撹拌を1時間半続けた後、60℃
の湯浴加温下にメタノールを真空留去した。ベー
ジユ黄色の生成物117gが得られた、これを縮合
反応にそのまま使用した。 2−フエニル−2−ジメチルアミノ−1−クロ
ロブタン塩酸塩(m.p.=145−147℃)100g
(0.40モル)を500mlの氷水に溶解した。ジエチル
エーテル500mlを加え、この混合物を冷却下に濃
水酸化ナトリウム溶液でPH12になるまでアルカリ
性化した。エーテル相を分離し、水相をエーテル
で2回再抽出した。エーテル相を全部合わせて水
洗し、Na2SO4上で乾燥した。エーテルを20℃で
真空留去した。やや粘稠な無色ないし淡黄色の液
体が得られた。収量=82.2g、収率=96%。 適当な反応器で、ナトリウム4−メトキシフエ
ノラート39.4g(0.27モル)をヘキサメチルリン
トリアミド(HMPT)125mlに溶解した。これ
に、2−フエニル−2−ジメチルアミノ−1−ク
ロロブタン57g(0.27モル)を57mlのHMPTにと
かした溶液を室温で30分間かけて撹拌下に添加し
た。反応混合物をその後70℃に4時間加熱し、1
晩放置した。 得られた反応混合物を水中に投じた後、常法に
より処理して、2種類の生成物の混合物52.6gを
得た。 得られた混合物(残渣)をヘキサンから晶出さ
せると、2−〔(4−メトキシ)フエノキシ〕−2
−フエニル−N・N−ジメチル−n−ブチルアミ
ン(実施例22)が単離された。収量=10.5g、収
率=13%、m.p.=55−57℃。塩酸塩:m.p.=163
−164℃。 この第1の生成物の母液から、1−〔(4−メト
キシ)フエノキシメチル〕−1−フエニル−N・
N−ジメチル−n−プロピルアミン(実施例21)
がDL−カンホスルホン酸塩の形態で単離され
た。収量=40.2g、収率=28%、m.p.=154−155
℃。 下記の毒物学的および薬理学的試験が実証する
ように、本発明のアミノエーテル型オキシドは局
所および鎮痙性麻酔作用を有する。或る種の生成
物はさらにかなりの鎮痛作用も有する。このよう
な各種の性質により、本発明の生成物は薬剤とし
て有用である。 本発明の化合物の急性毒性は、体重22〜24gの
スイスOF1系マウス20匹づつの群で静脈内経路で
判定した。この毒性は、8日間の観察後に処置群
の動物の50%死亡率を生ずる投与量に相当する
LD50として表わす。このLD50値の信頼限界を
Litchfield−Wilcoxon法(J.Pharmacol.Exp.
Ther.(1949)96−99)により求め、これらの値
を後出の第3表に示す。 接触による局所麻酔作用は、Regnier法
(Regnier J.R.とSalle P.、Bull.Soc.Pharmacol.
(1926)33、91)から誘導された方法によりウサ
ギの角膜で測定した。雄性シロウサギ(体重2〜
3Kg)を各群に5匹づつ使用した。試験化合物の
溶液0.2mlを結膜嚢に注射した。その後、この注
射から3、6、10、15、20、25、45および60分後
に角膜を毛髪により刺激した。各群について平均
刺激数を算出し、この値を同濃度の塩酸ライドカ
イン溶液で得られた値と比較した。したがつて、
局所麻酔作用は、この標準化合物に対する相対的
な値として表わされる。このように、既知の麻酔
剤ライドカインと比較した本発明の化合物の活性
を、後出の第4表に示す。 本発明の化合物の鎮痙作用は、試験管内で隔離
器官を用いて次の2種類の主働物質(アゴニス
ト)に対して検討した。 (1) 塩化バリウム(その収縮効果はラツトの十二
指腸で実証した); (2) ニコチン(その収縮効果はモルモツトの回腸
で実証した)。 タイロード液を入れた槽(37℃、PH7.2、O2/
CO295%/5%の混合物で酸素を供給)の中で、
器官の細片を生かしておいた。 等張性収縮をトランスジユーサによつてフイジ
オグラフ上にグラフで記録した。各物質につい
て、効果−投与量の直線関係を片対数座標により
求め、EC50値、すなわち、ケイレン剤の収縮の
大きさを50%だけ低下させるのに要する試験化合
物の濃度をグラフから算出した。得られた値を、
標準物質として選ばれた下記の鎮痙剤を用いて同
一実験条件下で求められた値と比較する。 (1) 塩酸パパベリン(塩化バリウムの収縮効果に
対して); (2) 二臭化ヘキソメニウム(ニコチンの収縮効果
に対して)。 結果は第5表に示す。 本発明の化合物の鎮痛作用は、Randallと
Selitoの方法(Arch.Int.Pharmacodyn.1957
()、409)から誘導された方法により、雄性
Sprague−Dawley系ラツト各群15匹で検討し
た。この方法は、20%ビール酵母溶液0.1mlの注
射によりラツトの足に疼痛のある炎症を形成し、
この炎症に圧力を加えていつて、その動物の疼痛
反応が現れる圧力の値を測定することからなる。 本発明の化合物の活性は、1回100mg/Kgの量
での経口投与から1時間後において、未処置群の
動物との比較により検討した。この試験では標準
物質としてアスピリンを選んだ。 本発明の化合物の鎮痛効果は、処置群の動物が
耐えた圧力の未処置群の動物が耐えた圧力に対す
る増加率(%)として評価する。 試験化合物の鎮痛活性の結果は、100mg/Kgの
投与量で経口投与されたアスピリンの活性に対す
る相対値で表わし、得られた結果を第6表に示
す。 本発明の化合物は、臨床に有用な抗ケイレン、
麻酔および鎮痛作用を示す。これらの化合物は平
滑筋組織のあらゆるケイレン状態およびこれに伴
なう疼通性症候群に有用である。 非制限的な例として、本発明の化合物は、 (1) 胃腸病学においては、食道炎、胃十二指腸潰
瘍、胃炎、オツジ括約筋ケイレン、肝辿痛、ケ
イレン性大腸炎、胃腸機能不全に、ならびに悪
心および嘔吐の治療に; (2) 泌尿器科学においては、胃炎性辿痛および尿
道の疼痛に; (3) 婦人科学においては、子宮ケイ縮性月経困難
症および動物難産(子宮頚管のケイ縮)に; (4) 血管障害においては、動脈ケイ縮に伴なう脳
および末梢虚血の緩和に、使用することができ
る。 これらの適用において、本発明の化合物の治療
用単位量は、賦形剤100〜2000mgに対して有効成
分10〜200mg、好ましくは20〜100mgの範囲内であ
る。治療用の常用量は10mg〜2g、好ましくは50
〜500mgである。 本発明の有効成分は、人に適用可能な各種の経
路から、その経路に適した治療用投与形態で投与
される。有効物質(塩基または塩)を含有する各
種形体の組成物が常法により製造される。このよ
うな製剤形体の例としては、錠剤、被覆丸薬、カ
プセル剤、オバール剤(ovules)、散剤、溶液、
懸濁液、軟コウ、ゲル剤および坐薬が挙げられ
る。このような製剤の“持続放出型”の形態のも
のも使用できる。 このような製剤の製造の非制限的な例示とし
て、本発明の有効成分を含有する錠剤および注射
用等張溶液の製造を次に示す。 (1) 錠剤 mg 実施例2の有効物質 50.0 乳 糖 26.5 マンニツト 55.0 薬用白砂糖 11.0 ポリエチレングリコール6000 5.0 ステアリン酸マグネシウム 2.0 ゼラチン 0.5 コーンスターチ 50.0 計200.0 ゼラチンと薬用白砂糖を別々に水にとかす。
この2種類の溶液を混合し、これにポリエチレ
ングリコール6000を加える。乳糖とマンニツト
を十分に混合し、その後実施例2の有効物質、
コーンスターチおよび上で得た溶液を順に加え
る。得られたペーストを乾燥し、顆粒化し、ふ
るい分けし、その間にステアリン酸マグネシウ
ムとコーンスターチを加える。得られた生成物
をホモジナイズ処理し、各200.0mgの錠剤に打
錠する。 (2) 注射用等張溶液 mg 実施例3の有効物質 10 塩化ナトリウム 9 蒸留水を加えて 1ml 得られた等張溶液を適当な大きさのアンプル
に分注し、密封後に常法により熱的手段により
滅菌するか、或いは溶液を過により滅菌して
からアンプルに分注し、その後密封する。これ
らのいずれの操作も無菌雰囲気下に行なう。 後者の場合、上記の処方に制菌剤として1%
(すなわち、溶液1mlにつき10mg)のベンジル
アルコールを添加するのが好ましい。
シメチル〕−1−〔(4−クロロ)フエノキシメチ
ル〕−N・N−ジメチルエチルアミン R1=R2=R3=メチル、R4=4−クロロフエノ
キシ、R5=2−メトキシ−5−ニトロフエニ
ル、n=m=p=1、q=0。 実施例3の方法にしたがつて、3−〔(4−クロ
ロ)フエノキシ〕−2−ジメチルアミノ−2−メ
チル−1−プロパノールと2−メトキシ−5−ニ
トロ−α−クロロトルエンから上記化合物を製造
した。収率=10%、n20 D=1.5585。 実施例 21および22 21:1−〔(4−メトキシ)フエノキシメチル〕
−1−フエニル−N・N−ジメチル−n−プロピ
ルアミン;R1=エチル、R2=R3=メチル、R4=
フエニル、R5=4−メトキシフエニル、n=p
=q=0、m=1。 22:2−〔(4−メトキシ)フエノキシ〕−2−
フエニル−N・N−ジメチル−n−ブチルアミ
ン;R1=エチル、R2=R3=メチル、R4=フエニ
ル、R5=4−メトキシフエニル、m=n=p=
0、q=1。 4−メトキシフエノール100.0g(0.80モル)
をメタノール1に溶解した。次いでナトリウム
メチラートのメタノール溶液250ml(0.80モル)
を撹拌下に加え、撹拌を1時間半続けた後、60℃
の湯浴加温下にメタノールを真空留去した。ベー
ジユ黄色の生成物117gが得られた、これを縮合
反応にそのまま使用した。 2−フエニル−2−ジメチルアミノ−1−クロ
ロブタン塩酸塩(m.p.=145−147℃)100g
(0.40モル)を500mlの氷水に溶解した。ジエチル
エーテル500mlを加え、この混合物を冷却下に濃
水酸化ナトリウム溶液でPH12になるまでアルカリ
性化した。エーテル相を分離し、水相をエーテル
で2回再抽出した。エーテル相を全部合わせて水
洗し、Na2SO4上で乾燥した。エーテルを20℃で
真空留去した。やや粘稠な無色ないし淡黄色の液
体が得られた。収量=82.2g、収率=96%。 適当な反応器で、ナトリウム4−メトキシフエ
ノラート39.4g(0.27モル)をヘキサメチルリン
トリアミド(HMPT)125mlに溶解した。これ
に、2−フエニル−2−ジメチルアミノ−1−ク
ロロブタン57g(0.27モル)を57mlのHMPTにと
かした溶液を室温で30分間かけて撹拌下に添加し
た。反応混合物をその後70℃に4時間加熱し、1
晩放置した。 得られた反応混合物を水中に投じた後、常法に
より処理して、2種類の生成物の混合物52.6gを
得た。 得られた混合物(残渣)をヘキサンから晶出さ
せると、2−〔(4−メトキシ)フエノキシ〕−2
−フエニル−N・N−ジメチル−n−ブチルアミ
ン(実施例22)が単離された。収量=10.5g、収
率=13%、m.p.=55−57℃。塩酸塩:m.p.=163
−164℃。 この第1の生成物の母液から、1−〔(4−メト
キシ)フエノキシメチル〕−1−フエニル−N・
N−ジメチル−n−プロピルアミン(実施例21)
がDL−カンホスルホン酸塩の形態で単離され
た。収量=40.2g、収率=28%、m.p.=154−155
℃。 下記の毒物学的および薬理学的試験が実証する
ように、本発明のアミノエーテル型オキシドは局
所および鎮痙性麻酔作用を有する。或る種の生成
物はさらにかなりの鎮痛作用も有する。このよう
な各種の性質により、本発明の生成物は薬剤とし
て有用である。 本発明の化合物の急性毒性は、体重22〜24gの
スイスOF1系マウス20匹づつの群で静脈内経路で
判定した。この毒性は、8日間の観察後に処置群
の動物の50%死亡率を生ずる投与量に相当する
LD50として表わす。このLD50値の信頼限界を
Litchfield−Wilcoxon法(J.Pharmacol.Exp.
Ther.(1949)96−99)により求め、これらの値
を後出の第3表に示す。 接触による局所麻酔作用は、Regnier法
(Regnier J.R.とSalle P.、Bull.Soc.Pharmacol.
(1926)33、91)から誘導された方法によりウサ
ギの角膜で測定した。雄性シロウサギ(体重2〜
3Kg)を各群に5匹づつ使用した。試験化合物の
溶液0.2mlを結膜嚢に注射した。その後、この注
射から3、6、10、15、20、25、45および60分後
に角膜を毛髪により刺激した。各群について平均
刺激数を算出し、この値を同濃度の塩酸ライドカ
イン溶液で得られた値と比較した。したがつて、
局所麻酔作用は、この標準化合物に対する相対的
な値として表わされる。このように、既知の麻酔
剤ライドカインと比較した本発明の化合物の活性
を、後出の第4表に示す。 本発明の化合物の鎮痙作用は、試験管内で隔離
器官を用いて次の2種類の主働物質(アゴニス
ト)に対して検討した。 (1) 塩化バリウム(その収縮効果はラツトの十二
指腸で実証した); (2) ニコチン(その収縮効果はモルモツトの回腸
で実証した)。 タイロード液を入れた槽(37℃、PH7.2、O2/
CO295%/5%の混合物で酸素を供給)の中で、
器官の細片を生かしておいた。 等張性収縮をトランスジユーサによつてフイジ
オグラフ上にグラフで記録した。各物質につい
て、効果−投与量の直線関係を片対数座標により
求め、EC50値、すなわち、ケイレン剤の収縮の
大きさを50%だけ低下させるのに要する試験化合
物の濃度をグラフから算出した。得られた値を、
標準物質として選ばれた下記の鎮痙剤を用いて同
一実験条件下で求められた値と比較する。 (1) 塩酸パパベリン(塩化バリウムの収縮効果に
対して); (2) 二臭化ヘキソメニウム(ニコチンの収縮効果
に対して)。 結果は第5表に示す。 本発明の化合物の鎮痛作用は、Randallと
Selitoの方法(Arch.Int.Pharmacodyn.1957
()、409)から誘導された方法により、雄性
Sprague−Dawley系ラツト各群15匹で検討し
た。この方法は、20%ビール酵母溶液0.1mlの注
射によりラツトの足に疼痛のある炎症を形成し、
この炎症に圧力を加えていつて、その動物の疼痛
反応が現れる圧力の値を測定することからなる。 本発明の化合物の活性は、1回100mg/Kgの量
での経口投与から1時間後において、未処置群の
動物との比較により検討した。この試験では標準
物質としてアスピリンを選んだ。 本発明の化合物の鎮痛効果は、処置群の動物が
耐えた圧力の未処置群の動物が耐えた圧力に対す
る増加率(%)として評価する。 試験化合物の鎮痛活性の結果は、100mg/Kgの
投与量で経口投与されたアスピリンの活性に対す
る相対値で表わし、得られた結果を第6表に示
す。 本発明の化合物は、臨床に有用な抗ケイレン、
麻酔および鎮痛作用を示す。これらの化合物は平
滑筋組織のあらゆるケイレン状態およびこれに伴
なう疼通性症候群に有用である。 非制限的な例として、本発明の化合物は、 (1) 胃腸病学においては、食道炎、胃十二指腸潰
瘍、胃炎、オツジ括約筋ケイレン、肝辿痛、ケ
イレン性大腸炎、胃腸機能不全に、ならびに悪
心および嘔吐の治療に; (2) 泌尿器科学においては、胃炎性辿痛および尿
道の疼痛に; (3) 婦人科学においては、子宮ケイ縮性月経困難
症および動物難産(子宮頚管のケイ縮)に; (4) 血管障害においては、動脈ケイ縮に伴なう脳
および末梢虚血の緩和に、使用することができ
る。 これらの適用において、本発明の化合物の治療
用単位量は、賦形剤100〜2000mgに対して有効成
分10〜200mg、好ましくは20〜100mgの範囲内であ
る。治療用の常用量は10mg〜2g、好ましくは50
〜500mgである。 本発明の有効成分は、人に適用可能な各種の経
路から、その経路に適した治療用投与形態で投与
される。有効物質(塩基または塩)を含有する各
種形体の組成物が常法により製造される。このよ
うな製剤形体の例としては、錠剤、被覆丸薬、カ
プセル剤、オバール剤(ovules)、散剤、溶液、
懸濁液、軟コウ、ゲル剤および坐薬が挙げられ
る。このような製剤の“持続放出型”の形態のも
のも使用できる。 このような製剤の製造の非制限的な例示とし
て、本発明の有効成分を含有する錠剤および注射
用等張溶液の製造を次に示す。 (1) 錠剤 mg 実施例2の有効物質 50.0 乳 糖 26.5 マンニツト 55.0 薬用白砂糖 11.0 ポリエチレングリコール6000 5.0 ステアリン酸マグネシウム 2.0 ゼラチン 0.5 コーンスターチ 50.0 計200.0 ゼラチンと薬用白砂糖を別々に水にとかす。
この2種類の溶液を混合し、これにポリエチレ
ングリコール6000を加える。乳糖とマンニツト
を十分に混合し、その後実施例2の有効物質、
コーンスターチおよび上で得た溶液を順に加え
る。得られたペーストを乾燥し、顆粒化し、ふ
るい分けし、その間にステアリン酸マグネシウ
ムとコーンスターチを加える。得られた生成物
をホモジナイズ処理し、各200.0mgの錠剤に打
錠する。 (2) 注射用等張溶液 mg 実施例3の有効物質 10 塩化ナトリウム 9 蒸留水を加えて 1ml 得られた等張溶液を適当な大きさのアンプル
に分注し、密封後に常法により熱的手段により
滅菌するか、或いは溶液を過により滅菌して
からアンプルに分注し、その後密封する。これ
らのいずれの操作も無菌雰囲気下に行なう。 後者の場合、上記の処方に制菌剤として1%
(すなわち、溶液1mlにつき10mg)のベンジル
アルコールを添加するのが好ましい。
【表】
塩酸パパベリンと臭化ヘキサメソニウムの
LD50値は、それぞれ33.1mg/Kgと21.0mg/Kgであ
る。
LD50値は、それぞれ33.1mg/Kgと21.0mg/Kgであ
る。
【表】
本発明の他の化合物も同程度の局所作用を示
す。
す。
【表】
【表】
本発明のその他の化合物も同程度の鎮痙性を有
する。
する。
【表】
本発明の化合物の活性指数
各試験で使用した標準物質に対する本発明の化
合物の相対的な活性の指数を局所麻酔試験と試験
管内鎮痙試験について算出した。 この指数は、次式により標準物質、すなわち
塩酸ライドカイン、塩酸パパベリンおよび二臭化
ヘキサメソニウムに対する本発明の化合物の相対
的な活性および毒性の両面に基いて算出される。
各物質の分子量による差異を消去するために、計
算はミリモルを単位として行なつた。
合物の相対的な活性の指数を局所麻酔試験と試験
管内鎮痙試験について算出した。 この指数は、次式により標準物質、すなわち
塩酸ライドカイン、塩酸パパベリンおよび二臭化
ヘキサメソニウムに対する本発明の化合物の相対
的な活性および毒性の両面に基いて算出される。
各物質の分子量による差異を消去するために、計
算はミリモルを単位として行なつた。
【表】
本発明の化合物について得られた結果を次の第
7表に示す。
7表に示す。
【表】
【表】
局所麻酔における本発明の化合物の相対活性指
数は、少なくとも塩酸ライドカインと同程度であ
り、多くの場合は1.5ないし3倍であることが認
められる。 パパベリンと比較した試験管内鎮痙活性は、実
施例5、9および10の生成物を別にすれば、指数
は標準物質より高く、特に実施例2および21の生
成物はほぼ7倍近くも高いことを示す。 二臭化ヘキサメソニウムと比較すると、特に実
施例3および21の生成物の指数はいずれも標準物
質のほぼ7倍から11倍も高い。
数は、少なくとも塩酸ライドカインと同程度であ
り、多くの場合は1.5ないし3倍であることが認
められる。 パパベリンと比較した試験管内鎮痙活性は、実
施例5、9および10の生成物を別にすれば、指数
は標準物質より高く、特に実施例2および21の生
成物はほぼ7倍近くも高いことを示す。 二臭化ヘキサメソニウムと比較すると、特に実
施例3および21の生成物の指数はいずれも標準物
質のほぼ7倍から11倍も高い。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 下記一般式 (式中、R1は低級アルキルであり、 R2とR3は同一または異別で、それぞれ水素ま
たは低級アルキルであり、 R4は、ハロゲンおよび低級アルコキシから選
ばれた同一または異別の1〜3個の置換基で任意
に置換されていてもよいフエニルまたはフエノキ
シ核であり、 R5は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
キシおよびニトロから選ばれた同一または異別の
1〜3個の置換基で任意に置換されていてもよい
フエニル基、またはピリジル基もしくは低級アル
キル基であり、 nは0、1または2であり、 mとqは0または1であり、 pは0〜9の整数である) で表わされるアミノエーテル型オキシドおよびそ
の酸付加塩。 2 含有しているハロゲン原子が塩素原子または
臭素原子であることを特徴とする特許請求の範囲
第1項に記載のアミノエーテル型オキシド。 3 R5がメチルである特許請求の範囲第1項ま
たは第2項に記載のアミノエーテル型オキシド。 4 1−〔(3・4−ジメトキシ)ベンジルオキシ
メチル〕−1−フエニル−N・N−ジメチル−n
−プロピルアミンである特許請求の範囲第1項に
記載のアミノエーテル型オキシド。 5 1−〔(3・4・5−トリメトキシ)ベンジル
オキシメチル〕−1−フエニル−N・N−ジメチ
ル−n−プロピルアミンである特許請求の範囲第
1項に記載のアミノエーテル型オキシド。 6 1−ベンジルオキシメチル−1−フエニル−
N・N−ジメチル−n−プロピルアミンである特
許請求の範囲第1項に記載のアミノエーテル型オ
キシド。 7 1−〔(3・4・5−トリメトキシ)ベンジル
オキシメチル〕−1−フエニル−N−メチル−n
−プロピルアミンである特許請求の範囲第1項に
記載のアミノエーテル型オキシド。 8 1−〔(4−クロロ)ベンジルオキシメチル〕
−1−メチル−1−〔(4−メトキシ)フエニル〕
−N・N−ジメチルアミンである特許請求の範囲
第1項に記載のアミノエーテル型オキシド。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7917986A FR2460919A1 (fr) | 1979-07-11 | 1979-07-11 | Amino-ethers oxydes, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5615250A JPS5615250A (en) | 1981-02-14 |
JPS6253504B2 true JPS6253504B2 (ja) | 1987-11-10 |
Family
ID=9227765
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP9408580A Granted JPS5615250A (en) | 1979-07-11 | 1980-07-11 | Aminoether type oxide* its manufacture and therapeutic use |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4301163A (ja) |
JP (1) | JPS5615250A (ja) |
BE (1) | BE884212A (ja) |
CA (1) | CA1148547A (ja) |
CH (1) | CH644348A5 (ja) |
DE (1) | DE3026201A1 (ja) |
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FR (1) | FR2460919A1 (ja) |
GB (1) | GB2054588B (ja) |
IT (1) | IT1136190B (ja) |
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US4824868A (en) * | 1982-09-07 | 1989-04-25 | Ciba-Geigy Corporation | Propylamine derivatives useful for the treatment of dementia |
ATE28069T1 (de) * | 1982-09-07 | 1987-07-15 | Ciba Geigy Ag | Propylamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate enthaltend diese verbindungen, sowie ihre therapeutische verwendung. |
ZW6584A1 (en) * | 1983-04-18 | 1985-04-17 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamine derivatives |
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FR2643369B1 (fr) * | 1989-02-20 | 1991-07-05 | Jouveinal Sa | La (+) 1-((3,4,5-trimethoxy) benzyloxymethyl)-1-phenyl-n,n-dimethyl-n-propylamine, son procede de preparation et son application en therapeutique |
IE72090B1 (en) * | 1991-07-05 | 1997-03-12 | Merck Sharp & Dohme | Aromatic compounds pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy |
US5472978A (en) * | 1991-07-05 | 1995-12-05 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy |
US5495047A (en) * | 1991-07-10 | 1996-02-27 | Merck, Sharp & Dohme (Ltd.) | Fused tricyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy |
JPH06509090A (ja) * | 1991-07-10 | 1994-10-13 | メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド | 芳香族化合物、それらを含む組成物、及び治療におけるそれらの使用 |
US5328927A (en) * | 1992-03-03 | 1994-07-12 | Merck Sharpe & Dohme, Ltd. | Hetercyclic compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
GB9211193D0 (en) * | 1992-05-27 | 1992-07-08 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
WO1994003429A1 (en) * | 1992-07-31 | 1994-02-17 | Merck Sharp & Dohme Limited | Substituted amines as tachykinin receptor antagonists |
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PT778263E (pt) * | 1994-08-22 | 2002-06-28 | Mitsubishi Pharma Corp | Composto de benzeno e sua utilizacao farmaceutica |
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US20040010035A1 (en) * | 2002-07-15 | 2004-01-15 | Ciociola Arthur A. | Gastrointestinal compositions |
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JP2005533100A (ja) * | 2002-07-10 | 2005-11-04 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | Gaba誘導体を含む胃腸用組成物 |
WO2004006902A1 (en) * | 2002-07-10 | 2004-01-22 | Warner-Lambert Company Llc | Combination of an allosteric inhibitor or matrix metalloproteinase-13 with a selective inhibitor of cyclooxygenase-2 that is not celecoxib or valdecoxib |
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