JPS6124388B2 - - Google Patents

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JPS6124388B2
JPS6124388B2 JP57061652A JP6165282A JPS6124388B2 JP S6124388 B2 JPS6124388 B2 JP S6124388B2 JP 57061652 A JP57061652 A JP 57061652A JP 6165282 A JP6165282 A JP 6165282A JP S6124388 B2 JPS6124388 B2 JP S6124388B2
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JP
Japan
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formula
compound
phenetanolamine
derivative
salt
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JP57061652A
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English (en)
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JPS57179160A (en
Inventor
Arekisandaa Uitsuku
Jonasan Furosuto
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Synthelabo SA
Original Assignee
Synthelabo SA
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Publication date
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Publication of JPS6124388B2 publication Critical patent/JPS6124388B2/ja
Granted legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

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  • Health & Medical Sciences (AREA)
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規な、医薬として有用なフエネタノ
ールアミン誘導体、その製造方法およびそれを含
有する医薬組成物に関する。 本発明に係るフエネタノールアミン誘導体は式 〔式中、Ｘはハロゲン原子を表わす〕 で示される（±）−エリスロ（エリトロ）型の化
合物およびその塩、特に生理学的に許容し得る
酸、例えば塩酸との酸付加塩である。 式（）の（±）−エリスロ型のフエネタノー
ルアミン誘導体は、式： 〔式中、Ｘは前記と同意義である〕 で示される４−ハロゲノプロピオフエノンをクロ
ロホルムの如き有機溶媒中で臭素と反応させ、得
られた臭素化された式： 〔式中、Ｘは前記と同意義である〕 で示される化合物を式 で示される４−ベンジルピペリジンと、炭酸ナト
リウムの如き塩基の存在下、エタノールの様な有
機溶媒中で反応させ、得られた式： 〔式中、Ｘは前記と同意義である〕 で示される化合物のカルボニル基を、例えば酢酸
の如き酸性媒質中、硼水素化カリウムを使つて＞
CH−OHに還元することにより製造することが
できる。 式（）のフエネタノールアミン誘導体の生理
学的に許容し得る酸付加塩は、自体既知の方法に
より、例えばフエネタノールアミン塩基を酸と反
応させることにより製造することができる。この
酸としては、そのアニオンが、治療に使用する量
において、動物にとつて比較的無害である様なも
の、例えば塩酸、メタンスルホン酸、フマル酸お
よびマレイン酸などが挙げられる。 以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明
する。化合物の構造はIRおよびNMRスペクト
ル、並びに元素分析によつて確認した。 実施例 ２−（４−ベンジルピペリジノ）−１−（４−ク
ロロフエニル）−プロパン−１−オールおよび
その塩酸塩（（±）−エリスロ型） １ ２−ブロモ−4′−クロロプロピオフエノン クロロホルム20mlに臭素15.9ｇ（0.1モル）
を入れた溶液を、AlCl3の存在下、クロロホル
ム100mlに４−クロロプロピオフエノン16.8ｇ
（0.1モル）を入れた溶液に徐々に滴加する。こ
の混合物を一夜撹拌した後、ガラスプラグで
過し、溶媒を蒸発させ、結晶性残留物を石油テ
ーテルで洗浄する。この化合物の融点は75℃で
ある。 ２ 4′−クロロ−２−（４−ベンジルピペリジ
ノ）−プロピオフエノン 上で得た化合物20.8ｇ（0.084モル）をエタ
ノール100mlに入れた溶液に、４−ベンジルピ
ペリジン14.7ｇ（0.084モル）、次いで炭酸ナト
リウム10ｇ（0.084モル）を添加する。この混
合物を還流温度で２時間加熱する。次いで氷浴
を用いて冷却し、反応混合物を氷500mlに注ぎ
込み、トルエン250mlを加える。混合物を激し
く撹拌し、層を分離させる。有機層を洗浄し、
蒸発させると化合物が結晶化する。エタノール
100mlから再結晶したものの融点は92℃であ
る。 ３ ２−（４−ベンジルピペリジノ）−１−（４−
クロロフエニル）プロパン−１−オールおよび
その塩酸塩（（±）−エリスロ型） 上記２で得た化合物4.3ｇ（0.0125モル）を
エタノール40mlに入れた溶液に酢酸20mlを加え
る。この反応混合物を氷浴につけ、撹拌しなが
らKBH43ｇを徐々に添加する。この混合物を
周囲温度で１時間撹拌し、氷水100mlおよび
CH2Cl2100mlを加える。濃アンモニア溶液15ml
でアルカリ性とし、撹拌した後有機層をデカン
トする。水層はCH2Cl260mlで抽出する。有機
層を洗浄して蒸発させ、結晶性残留物をトルエ
ンを用いた共沸蒸留により、乾燥する。残渣を
エタノール50mlにとり、この懸濁液を還流温度
に加熱し、塩化水素を飽和したエタノール15ml
を加える。この反応混合物を氷浴で冷却し過
する。得られた化合物の塩酸塩をエタノール60
mlから再結晶する。m.p.＝240〜246℃ 上記方法で製造された式（）の化合物の物性
を以下の表１に挙げる。
【表】 本発明に係るフエネタノールアミン化合物を薬
理実験にかけた。 化合物の毒性（50％致死量：LD50）をCD1系マ
ウスを用い、図式法により調べた。腹腔内投与の
場合のLD50は1000mg／Kg（体重）またはそれ以
下であり、経口投与の場合は1000mg／Kg以上であ
る。 本発明化合物を完全脳虚血試験にかけた。虚血
はMgCl2の急速な静脈注射による心臓停止によつ
て惹起させた。この試験では、「生存時間」、即ち
MgCl2の注射時間とマウスの観察し得る最後の吸
息運動との間の時間間隔を測定した。この最後の
吸息運動は、中枢神経系の最後の機能を示してい
ると考えられる。 MgCl2注射後、吸息停止は約19秒で起る様であ
る。 チヤールス・リバーCD1系雄マウスを10匹づつ
１群として試験した。試験前はマウスに餌と水を
自由に与えた。生存時間は、本発明化合物を腹腔
内投与した後10分後に測定した。 試験結果は、液体媒質に入れた化合物を投与し
た10匹のマウス群について測定した生存時間と、
液体媒質だけを投与した10匹のマウス群の生存時
間との差で表わした。 生存時間の変化と化合物の投与量の比を半対数
曲線上に図式的に記録した。この曲線から、３秒
有効量「ED3″」、即ち、未処置マウスの対照群に
くらべて生存時間を３秒間延長させる量（mg／Kg
（体重））を計算することができる。 生存時間の３秒間の延長は統計的に有意なもの
であり、かつ、再現性のあるものである。 本発明化合物のED3″は、腹腔内投与した場合
25〜30mg／Kg（体重）である。 本発明に係るフエネタノールアミン化合物は、
薬理実験の結果、抗酸素欠乏活性を有し、覚醒障
害の治療、特に脳における脈管障害および老人病
に見られる脳硬化症に起因する行動障害の治療
に、また、頭蓋外傷性全身障害によるてんかん性
めまい（absences）およびうつ状態の治療、並
びに代謝性脳疾患の治療に使用することができ
る。 従つて本発明は、活性成分として（±）−エリ
スロ型の式（）で示されるフエネタノールアミ
ン誘導体またはその生理学的に許容し得る酸付加
塩を含有し、特に経口または非経口投与に適した
賦形剤を含有してなる全ゆる医薬組成物を包含す
るものである。 投与方法は経口投与または非経口投与であつて
よい。非経口投与の場合の１日投与量は１〜100
mg、経口投与の場合の１日投与量は５〜500mgと
することができる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔式中、Ｘはハロゲン原子を表わす〕 で示される（±）−エリスロ型のフエネタノール
    アミン誘導体およびその塩。 ２ Ｘが塩素である特許請求の範囲第１項に記載
    の化合物。 ３ Ｘが弗素である特許請求の範囲第１項に記載
    の化合物。 ４ Ｘが臭素である特許請求の範囲第１項に記載
    の化合物。 ５ 式： 〔式中、Ｘはハロゲン原子を表わす〕 で示される（±）−エリスロ型のフエネタノール
    アミン誘導体およびその塩の製造方法であつて、
    式： 〔式中、Ｘは前記と同意義である〕 で示される４−ハロゲノプロピオフエノンを有機
    溶媒中で臭素と反応させ、得られた式： 〔式中、Ｘは前記と同意義である〕 で示される臭素化された化合物を４−ベンジルピ
    ペリジンと塩基の存在下溶媒中で反応させ、得ら
    れた式： 〔式中、Ｘは前記と同意義である〕 で示される化合物のカルボニル基を＞CH−OH
    に還元し、所望により生成物を塩に変換すること
    を特徴とする方法。 ６ カルボニル基の還元を、酸性媒質中硼水素化
    カリウムを用いて行なう特許請求の範囲第５項に
    記載の方法。
JP57061652A 1981-04-14 1982-04-13 Phenethanolamine derivative Granted JPS57179160A (en)

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JPS57179160A JPS57179160A (en) 1982-11-04
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EP (1) EP0063084B1 (ja)
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DE (1) DE3260703D1 (ja)
DK (1) DK154979C (ja)
ES (1) ES8304548A1 (ja)
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FR (1) FR2503705A1 (ja)
GR (1) GR75543B (ja)
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PT74744B (fr) 1985-01-08
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DK165282A (da) 1982-10-15
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AU545216B2 (en) 1985-07-04
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EP0063084B1 (fr) 1984-09-12
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JPS57179160A (en) 1982-11-04
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