JPS5931741A - セコベリンの（＋）ｓ鏡像異性体およびその塩、その製造方法並びにこの化合物を含有する鎮痙剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はｌ−シクロへキシル−４−〔エチル−（ｐ−メ
トキシ−α−メチルフェネチル）アミンシー１−ブタノ
ン（そのラセミ化合物はセコベリン（５ｅｃｏｖｅｒｉ
ｎｅ　）として知られている）の（−１−）−鏡像異性
体またはその塩、その製造方法およびこの化金物を含有
する鎮痙剤に関するものである。

オランダ国特許出願第７４０４７８８号には、セコベリ
ンの属する一群の化合物が胃腸管路、尿路および気管支
系に対し特異的な鎮痙活性を有することを開示している
。

本発明においては、末梢器官に対するセコベリンの（４
−）鏡像異性体のコリン作動抑制性鎮痙活性がラセミ化
合物の該活性の約２倍の強さでおることを見い出した。

分子中に光学的に活性な炭素原子を有する若干のコリン
作動抑制物質（ａｎｔｉｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃＢ）に
ついては鏡像異性体が異なる活性を有することが知られ
ているが、このことはセコベリンについては知られてい
ない。

驚くべきことには、末梢器官における活性に関して見い
出されたセコベリンの←）−鏡像異性体と←）−鏡像異
性体との差異は極めて大きく、セコベリンの（ト）−鏡
像異性体は←）−鏡像異性体の約１００倍の活性を有す
る。

さらに、゛本発明においては、セコベリンの（ト）鏡（
＋５） 像異性体の活性が（ハ）鏡像異性体より１００倍大きい
ことから予想されることとは反対に、ノルアドレナリ７
（ＮＡ）−再摂取（ｒｅ　−ｕｐｔａｋｅ　）抑制特性
およびＮＡ−増強（ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｎｇ　）特性
に関しては２種の鏡像異性体の間に差異がほとんどある
いは全くないことを見い出した。重重しい程度の小さい
局部麻酔特性に関しては、（へ）−鏡像異性体は（ト）
−鏡像異性体より明らかに活性が太きい。

セコベリンの什）鏡像異性体は、ラセミ化合物と較べて
、末梢活性の強さが２倍であり、かつ望ましくない副作
用がほぼ等しいかあるいはより小さいので、次の利点を
有する： １）同じ治療効果を得るのに必要な用量がＡである； ２）この結果望ましくない副作用が少なくとも半分にな
る。

この目的に適当な若干の試験において、セコベリンの（
ト）−鏡像異性体の鎮痙活性を生体外および生体内でラ
セミ化合物および（へ）−鏡像異性体の少くとも一方と
比較した。

ａ）生体外における末梢鎮痙活性 これらの試験では単離された器官としてモルモットの末
端回腸を使用し、カルバコールをコリン作動性スパスモ
ーゲン（ｓｐａｓｍｏｇｅｎ　）として使用し、通常の
四点分析に従って試験を行った。

死亡したモルモットから必要な器官を単離し、内容物お
よび付着組織を適当な部片から注意して取り除いた。次
いで５０ｍ１のタイロード液を入れた浴中に前記器官を
懸垂し、このタイロード液に酸素を通した。この浴に鎮
痙活性を有する物質（カルバコール）全断続的に加え、
スパスモーゲンに対する応答が一定になった後に、スパ
スモーゲンの前８０秒に前記浴に供試物質も添加するこ
とにより供試物質の鎮痙活性を測定した。

ラセミ化合物と比較したセコベリンの（ト）−＠ＩＳ異
性体の相対的活性を一組の四点分析から計算した：セコ
ベリンの←）−鏡像異性体の活性はラセミ化合物の１．
８６倍でめった。

器官としてラットの９腸を使用し、鎮痙活性を有する物
質としてフルトレトニウムを使用することにより、同様
な結果を得た。セコベリンの（ト）−鏡像異性体の活性
はラセミ化合物の２．１０倍であった。

ｂ）ムスカリン・レセプタに対する親和性Ｊ、Ｍ、ｖａ
ｎ　Ｒｏｓｓｕｍの方法（Ｊ”’　、Ａ、ｒｃｈ、Ｉｎ
ｔ、ｐｈａｒｍａ　−ｃｏｃｌｙｎ　、　Ｊ　１４Ｂ　
（１９６Ｂ　）２９９　）により、蓄積服用量一応答曲
線を求めた。このために、器官としてラットの９腸を使
用し、鎮痙活性を有する物質としてフルトレトニウムを
使用した。親和恒数はｐＡ　ｓ値で表わした。

セコベリンの鏡像異性体およびラセミ化合物はいずれも
服用量・応答曲線の右側への長打な移行を示した。この
際曲線の最大値は変化しなかった。

していると結論することができる。

Ｃ）生体内におけるコリン作動抑制活性この試験は鎮痙
活性を有する物質としてカルバコールを使用するＪ、Ｍ
、Ａ、　Ｚｗａ、ｇｅｍａｋｅｒｓ　（７）方法（「Ａ
ｒｚｎｅｉｍｉ　ｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇｊ　、旦
（Ｉｆ）、　（１９８０）。

１５１７〜１５２６　）により行った。スパスモーゲン
に対する応答が一定になった後、次の分量の鎮痙活性を
有する物質の前８分に、モルモットに供試化合物を静脈
内（ｉ、ｖ、）投与した。供試化合物の活性を５２分間
測定した。前回の供試物質の投与後に得られた収縮を２
個の対照値の平均に対するパーセントで表わし、グラフ
にプロットした。５２分間の平均抑制パーセントを曲線
の下の面積から計算し、最大抑制率および鎮痙活性の持
続期間を時間−収縮曲線によって評価した。２回の連続
する収縮が２０係未満の抑制率を示した場合に、鎮痙活
性は終ったと考えた。

次の結果を得た： （’＋１ これらの結果から、セコベリンの←）−鏡像異性体がラ
セミ化合物の約２倍の活性を有することが明らかである
。

ｄ）生体外におけるラットの輸精管に対するノルアドレ
ナリン活性の増強効果 試験はＵｒｓｉｌｌｏおよびＪａｃｏｂｓｅｎが［Ｊ、
ｐｈａｒｍ−ａＣＯｌ、ＥＸ、’Ｉ’ｈｅｔｒ　、Ｊ　
１４８　（１９６５）　、　２４７に記載している方法
を修正して行った。

ラセミ化合物と←）−およびに）−鏡像異性体との両者
について著しいノルアドレナリン増強効果が（８） 認められた。増強作用を示す最小用ｉｉ　Ｉ　Ｘ　１０
　　Ｍであシ、増強された活性は５Ｘ１０Ｍの分量で最
大になった。これよυ多い用量ではノルアドレナリン曲
線の最大値の非特異的低下が認めらねた。

セコベリンまたは鏡像異性体の一方の影響下に得られた
ノルアドレナリン曲線は、左側への著しい移行のほかに
、最大収縮率の可成り著しい増加を示した。

収縮曲線の５０％点（対照アドレナリン曲線の最大値＝
１００％）における効果を定量するために、供試化合物
の場合に得られた曲線の移行（ＤＲで表わす）を測定し
た。１）Ｐ　２の値は、次式：％式％） により、上述のｂ項で説明したｐＡ　Ｚ値と同様にして
計算した。従って１．Ｐ２値はモル濃度の負の対数で、
ファクター２の左側への移動を示す。

ｅ）ノルアドレナリンのシナブトシーム再摂取（ｓｙｎ
ａｐｔｏｓｏｍａｌ　ｒｅ−ｕｐｔａｋｅ　）に対する
作用この試験ではラットの視床下部シナブトシーム（ｓ
ｙｎａｐｔｏｓｏｍｅ　）の懸濁液を使用した。再摂取
抑制率を、工５゜の値、すなわち５０チの抑制率を与え
るモル濃度の負の対数で表わした： ／１１　　　　、 ｆ）局部麻酔活性 雄マウス（１８〜ｚ２２）の角膜に対する麻酔活性を、
Ｗｅｉｄｍａｎｎおよびｐｅｔｅｒｓｅｎが「Ｊ　、Ｐ
ｈａｒｍａ　−ｃｏｌ、　Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ　、」、　
　１５５　（１９５１ｓ）、　２４６に記載している方
法により求めた。用量当り１０匹の動物を使用した。動
物の５０チに局部麻酔を生じる供試化合物の溶液の濃度
（ＥＣ５ｏ）をグラフから求めた： 試験ｄから、ノルアドレナリン増強活性に関しては、ラ
セミ化合物と２種の鏡像異性体との間に差がないことが
明らかである。試験ｅおよびｆから、セコベリンの仕）
−鏡像異性体がセコベリンの（へ）−鏡像異性体よシ著
しく小さいノルアドレナリｔ　　１９　　　） ン再摂取抑制活性および局部麻酔活性を有することが明
らかでおる。このことは、セコベリンの←）−鏡像異性
体が極めて大きい＠痙活性を有しており、しかも望まし
くない副作用の比例した増大とは全く関係がないことを
意味する。従って、セコペリンの←）−鏡像異性体はラ
セミ化合物より著しく特異的に大きい鎮痙活性を有する
。

セコベリンの←）−鏡像異性体は、光学的に活性な中間
体からの合成およびラセミ化合物の対掌体への分割によ
り、それ自体既知の方法で製造することができる。

例えば、適当な方法は、←）−２−（４−メトキシフェ
ニル）−１−１’Ｆ−ルシエチルアミンと、次式（８）
： （式中のＸは脱離性基、Ｙは保護されたケト基を示す）
で表わされる化合物との反応である。適当な脱離性基は
、例えば、ハロゲン原子または一〇Ｒ基（Ｒは例えばト
シル基またはトリフレート（ｌ−〕 （ｔｒｉｆｌａｔｅ　）基を示す）である。適当な保護
基の例はアルケンケタール、特にエチレンケタールでお
る。

反応は、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド
、ベンゼン、トルエン、アセトンおよびメチルエチルケ
トンのような不活性溶媒中で行うのが好ましい。反応混
合物には、酸結合剤、例えばトリエチルアミンのような
第三アミンおよびピリジン、または無機塩基、例えば炭
酸カリウムを含有させることができる。反応温度゛は０
〜２００℃である。

保護基は、希釈した酸、例えば塩化水素酸または硫酸を
用いて、所要に応じてエーテルまたはアセトンと混合し
た後に、室温と使用溶媒の沸点との間の温度で、加水分
解することによシ除去することができる。

セコベリンの（＋−）−鏡像異性体を製造する他の適当
な方法は、既知技術、例えば、（−）−）−ショウノウ
スルホン酸、（ハ）−マンデル酸、←）−またはに）−
ビナフチルリン酸などのような光学的に活性な酸を用い
て、次式（１）： ＣＨ３Ｃ２Ｈ３Ｏ で表わされるラセミ塩基のジアステレオマー塩を分別結
晶することにより、ラセミ化合物を光学的に活性な対掌
体に分割することに基づく。

次に本発明のセコベリンのθ→−鏡像異性体の製造方法
を実施例について説明する。

実施例 （ト）Ｓ−１−シクロヘギシル−４−〔エチル（ｐ−メ
トキシ−α−メチルフェネチル）−アミノコ−１−ブタ
ノン・塩化水素酸塩 １．４　Ｆ　（７，２ミリモル）の←）−２−（４−メ
トキシ７エ＝ル）−１−メチルジエチルアミン（「Ｒｅ
ｃ。

ｔｒａｖ、ｃｈｉｍ、Ｊ　８５　、　（１９６６）　６
１２参照）、２．１１（９，０ミＩＪモル）の４−クロ
ロ−１−シクロへキシル−１−ブタノンのエチレンシク
ロアセタール、０．７１？　（６，９ミリモル）のトリ
エチルアミンおよび１．８　ｆ　（７，８ミリモル）の
沃化カリウムを８　ｍＡ’のジエチルホルムアミド中に
溶解した溶液をカ！　ｔ　セながら７５〜８０℃で２４
時間加熱した。

室温まで冷却した後に、１５０　ｍｌのエーテルを加え
、この反応混合物を順次５係ソーダ溶液および水で洗浄
した。

生成したアミノアセタールを、含水エーテル層にｐＨ２
〜８まで１〜２　ｍｌの製塩化水素酸を加え、次いでこ
の不均一な混合物を室温にて８時間かきまぜることによ
り、加水分解した。

次いでこの混合物を減圧下に蒸発させ、残留物を６０−
の水中に溶解した。生成した溶液を数回２５１ｎｌ！の
エーテル部分で洗浄し、次いで結晶ソーダにより、ｐＨ
９まで塩基性とし、しかる後にエーテル抽出した。

生成した粗製のセコベリンの（ト）−鏡像異性体塩基を
シリカゲルカラム上でゲラマドグラフィーにより精製し
た。この際クロロホルムおよびクロロホルム−メタノー
ル（５０：１）を順次溶離液として使用した。

（１１）） 所望のフラクションを捕集し、減圧下に蒸発させ、１０
Ｔｎｌの無水エタノール中に溶解し、ＳＮアルコール性
塩化水素酸で酸性にした。再度蒸発させ、トルエンと共
に２回蒸発させ、アセトン−エーテル混合物から晶出さ
せた後に、１，２　ｆ　（８，１ミリモル）のセコベリ
ンの（ト）−鏡像異性体を得た。

この化合物は融点１０１〜１０２℃、〔α〕、＝＋１９
．１　（Ｈ９，Ｏ）であった。

特許出願人　　　デュファル・インチルナチオナル・レ
セールフ・べ一拳ヴエー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　次式（１）： で表わされる（ト）−８−１−シクロヘキシル−４−〔
   エチル−（・ｐ−メトキシ−α−メチルフェネチル）ア
   ミノコ−１−ブタノ゛ンおよびその塩。 ２　セコベリンの（＋）Ｓ鏡像異性体またはその塩を製
   造するに轟シ、 次式（す： で表わされる←）−Ｓ　−１−シクロヘキシル一番−〔
   エチル−（・ｐ−メトキシ−α−メチルフェネチル）ア
   ミノ）−１−ブタノンまたはその塩を島状式（２）： ％式％ で表わされる（−Ｆ）−１−（４−メトキクフェニル）
   −１−メチルジエチルアミンと、次式（８）：（式中の
   Ｘは脱離性基、Ｙは保護されたケト基を示す）で表わさ
   れる化合物とを反応させることにより製造することを特
   徴とするセコベリンの（＋−）Ｓ鏡像異性体またはその
   塩の製造方法。 ＆　セコベリンの（＋）Ｓ鏡像異性体またはその塩を製
   造するに当夛、 次式（１）： ％式％ で表わされる←）−Ｓ　−１−シクロヘキシル−４−〔
   エチル−（ｐ−メトキシ−α−メチルフェネチル）アミ
   ノコ−１−ブタノンまたはその塩を、そのラセミ化合物
   を分割することにより製造することを特徴とするセコベ
   リンの（−Ｆ−）ｓ鏡像異性体重たはその塩の製造方法
   。 侃　次式（］）： ％式％ で表わされる←）−Ｓ　−１−シクロヘキシル−４−〔
   エチル−（−メトキシ−α−メチルフェネチル）アミン
   シー１−ブタノンまたはその塩を有効成分とする鎮痙剤
   。