JPH11510175A - ベンゼンスルホンアミド誘導体、その製法、およびその治療上の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式（Ｉ）： ［式中、Ｒ₁は水素原子、または塩素もしくはフッ素といったようなハロゲン原子、または直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_1-4アルキルもしくはＣ_1-4アルコキシ基であり；Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は各々、同じであるか、または異なっており、水素原子、または直鎖状、分枝鎖状、もしくは環状のＣ_1-4アルキル基であり；およびＲ₅は水素原子、またはＣ_1-2アルキル、Ｃ_1-2フルオロアルキル、もしくはＣ_1-2ペルフルオロアルキル基である］の、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、またはラセミ混合物を含め、その混合物、さらにはまた、その医薬的に許容され得る酸付加塩の形でのベンゼンスルホンアミド化合物を、治療上の使用のために提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 ベンゼンスルホンアミド誘導体、その製法、およびその治療上の使用 本発明は、ベンゼンスルホンアミド誘導体、それらの製法、およびそれらの治 療における適用に関する。 本発明の化合物は、一般式（Ｉ）： ［式中、 Ｒ₁は水素原子、塩素もしくはフッ素といったようなハロゲン原子、または直 鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_1-4アルキルもしくはＣ_1-4アルコキシ基を示し； Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は互い独立して、水素原子、または直鎖状、分枝鎖状、 もしくは環状のＣ_1-4アルキル基を示し；および Ｒ₅は水素原子、またはＣ_1-2アルキル、Ｃ_1-2フルオロアルキル、もしくはＣ_{1 -2} ペルフルオロアルキル基を示す］ に対応する。 Ｃ_1-4アルキルという用語は、炭素原子を４個まで有する直鎖状、分枝鎖状の 、または環化された基を含んでなり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル 、ブチル、イソブチル、およびtert−ブチル、好ましくはメチル並びにエチルと いったようなＣ_1-2アルキルを含んでなる。 Ｃ_1-2フルオロアルキルという用語は、先に定義したように、炭素原子を１〜 ２個有する直鎖状の基を含んでなり、この基では、水素原子が全てフッ素原子で 置換されているわけではないという理解に基づき、少なくとも１つの水素原子が フッ素で置換されている。Ｃ_1-2ペルフルオロアルキルという用語は、先に定義 したように、炭素原子を１〜２個有する直鎖状の基を含んでなり、この基では、 水素原子が全てフッ素で置換されている。 Ｃ_1-4アルコキシという用語は、酸素原子を介して結合する、炭素原子を４個 まで有する直鎖状の基を含んでなり、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ ロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、およびtert−ブトキシ、好ましくはＣ_1-2 アルコキシ、メトキシ並びにエトキシを含んでなる。 一般式（Ｉ）の化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含む。それら は、従って、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体の形で存在し得る。これ らのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、さらにはまた、ラセミ混合物を 含め、その混合物は、本発明の一部を構成する。 一般式（Ｉ）の化合物は、医薬的に許容され得る酸と付加塩の形をとり得、こ れもまた、本発明の一部を構成する。本発明により、好ましい塩は、シュウ酸塩 およびフマル酸塩である。 Ｒ₅がＣ_1-2アルキル、Ｃ_1-2フルオロアルキル、またはＣ_1-2ペルフルオロアル キル基を示す一般式（Ｉ）の化合物は、シンまたはアンチ異性体の形で存在する 。これらの形、さらにはまた、その混合物は、本発明の一部を構成する。 好ましい化合物は、Ｒ₅が水素原子、メチル、またはエチル、好ましくは水素 もしくはメチルを示す、エナンチオマー、またはジアステレオ異性体、またはラ セミ混合物を含め、これらの異なった形の混合物、さらにはまた、医薬的に許容 され得る酸とのそれらの付加塩の形での化合物である。 他の好ましい化合物は、Ｒ₁が水素原子、フッ素、塩素、またはＣ_1-4アルコキ シ基、好ましくはメトキシもしくはエトキシを示す、エナンチオマー、またはジ アステレオ異性体、またはラセミ混合物を含め、これらの異なった形の混合物、 さらにはまた、医薬的に許容され得る酸とのそれらの付加塩の形での化合物であ る。 選りすぐりの(of choice)他の化合物は、Ｒ₂およびＲ₃が互い独立して、水素 原子、メチル、エチル、またはイソプロピル、好ましくは水素を示す、エナンチ オマー、またはジアステレオ異性体、またはラセミ混合物を含め、これらの異な っ た形の混合物、さらにはまた、医薬的に許容され得る酸とのそれらの付加塩の形 での化合物である。 これらのうち、 Ｒ₁が水素原子、フッ素、塩素、またはＣ_1-4アルコキシ基、好ましくはメトキ シもしくはエトキシを示し； Ｒ₂およびＲ₃が互い独立して、水素原子、メチル、エチル、またはイソプロピ ル、好ましくは水素を示し； Ｒ₄が水素、または直鎖状、分枝鎖状、もしくは環状のＣ_1-4アルキル基を示し ；および Ｒ₅が水素原子、メチル、またはエチル、好ましくは水素原子もしくはメチル を示す； エナンチオマー、またはジアステレオ異性体、またはラセミ混合物を含め、これ らの異なった形の混合物、さらにはまた、医薬的に許容され得る酸とのそれらの 付加塩の形での化合物を述べることができ、 α−(アミノメチル)−２−メトキシ−５−スルファモイルベンゼンメタノール 、並びにその塩； (＋)−α−(アミノメチル)−２−メトキシ−５−スルファモイルベンゼンメタ ノール、並びにその塩； (−)−α−(アミノメチル)−２−メトキシ−５−スルファモイルベンゼンメタ ノール、並びにその塩； α−(アミノメチル)−２−クロロ−５−スルファモイルベンゼンメタノール、 並びにその塩；および α−(アミノメチル)−２−フルオロ−５−スルファモイルベンゼンメタノール 、並びにその塩； を非常に特別に述べることができる。 Ｒ₁がアルコキシ基を示し、およびＲ₂並びにＲ₃が水素原子を示す一般式（Ｉ ）の化合物は、付録１に示す方法により製造することができ、この方法は、式（ Ｖ）［式中、Ｒ₁は先に定義した通りである］のベンズアルデヒド誘導体を塩化 アン モニウムの存在下にオルトギ酸エチルで処理した後、クロロスルホン酸で処理し 、式（IV）の５−クロロスルホニルベンズアルデヒド誘導体を式Ｒ₄ＮＨ₂［式中 、Ｒ₄は一般式（Ｉ）に定義した通りである］のアミンで処理し、その後、式（I II）の５−スルファモイルベンズアルデヒド誘導体をヨウ化亜鉛の存在下にシア ン化トリメチルシリル(ＴＭＳＣＮ)と反応させて、最後に、それによって得られ た式（II）の化合物を塩化トリメチルシリル(ＴＭＳＣl)の存在下にホウ水素化 リチウムで還元することからなる。 一般式（Ｉ）の化合物はまた、付録２に示す方法により、式（XII）のスルフ ァモイルアセトフェノン誘導体から製造することもできる。 Ｒ₁が、アルキルという意味を除いては、一般式（Ｉ）に定義した通りである 場合、この方法は、式（XII）の５−スルファモイルフェニルケトン誘導体を臭 素で処理した後、式（XI）の化合物を、塩化リチウムと反応させて式（Ｘ）の化 合物を得、その後、これをボランで還元して式（IX）の化合物を得た後、アジ化 ナトリウムで処理して式（VIII）の化合物を得るか、またはアジ化ナトリウムと 反応させた後、ホウ水素化ナトリウムと反応させて式（VIII）の化合物を得るか 、または炭酸カリウムの存在下にホウ水素化ナトリウムと反応させて式（VII） の化合物を得て、最後に、式（VIII）の化合物を、Ｒ₁が塩素原子ではない場合 には、炭素に担持したパラジウム(palladium on charcoal)のような触媒の存在 下に水素で処理し、もしくは、Ｒ₁が塩素原子である場合には、トリフェニルホ スフィンで処理した後、アンモニア水で処理して、Ｒ₂およびＲ₃が水素原子であ る一般式（Ｉ）の化合物を得るか、または式（VII）の化合物を、式Ｒ₂(Ｒ₃)Ｎ Ｈ［式中、Ｒ₂は水素原子またはＣ_1-4アルキル基を示し、およびＲ₃はＣ_1-4アル キル基を示す］のアミンで処理して、Ｒ₂およびＲ₃が先に定義した通りである一 般式（Ｉ）の化合物を得るか、または式Ｒ₂(Ｂｎ)ＮＨ［式中、Ｒ₂はＣ_1-4アル キル基であり、およびＢｎはベンジル基である］のアミンで処理して式（VI）の 化合物を得、その後、これを炭素に担持したパラジウムのような触媒の存在下に 水素で還元して、Ｒ₂がアルキル基である一般式（Ｉ）の化合物を得ることから なる。 Ｒ₁がアルキル基である場合、この方法は、式（XII）の化合物をベンジルトリ メチルアンモニウムジクロロヨウ素酸塩で処理して式（Ｘ）［式中、Ｒ₁はアル キル基である］の化合物を得、その後、これを先に記載したように処理し、対応 する式（IX）および（VIII）の中間化合物を経て、Ｒ₂およびＲ₃が水素原子であ り、およびＲ₁がアルキル基である一般式（Ｉ）の化合物を得ることからなる。 式（XII）： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₄、およびＲ₅は一般式（Ｉ）に定義した通りである］ の化合物は、式（XIV）： ［式中、Ｒ₁は一般式（Ｉ）に定義した通りである］ のフェニルケトン誘導体をクロロスルホン酸と反応させて、式（XIII）： のクロロスルホニルフェニルケトン誘導体を得、その後、これを式Ｒ₄ＮＨ₂［式 中、Ｒ₄は一般式（Ｉ）に定義した通りである］のアミンで処理することにより 製造することができる。 Ｒ₄が水素原子を示す式（XII）の化合物はまた、式（XVII）： ［式中、Ａは一般式（Ｉ）に定義したＲ₁と同一であるか、あるいはまた、ヒド ロキシル基を示す］ の化合物を硝酸と反応させて、式（XVI）： のニトロフェニルケトン誘導体を得、Ａがヒドロキシル基を示す場合には、適当 な場合、ヨウ化アルキルで処理した後、これを、炭素に担持したパラジウムの存 在下に水素で、または塩化スズでアミノフェニルケトン誘導体に還元して、対応 する２−アルコキシフェニルケトン誘導体を得、最後に、式（XV）： の化合物を硝酸ナトリウム、塩化銅、および二酸化硫黄で処理することにより製 造することもできる。 一般式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーは、式（VIII）： の化合物のエナンチオマーから製造され、このエナンチオマー自体は、式（XI） ： の化合物をアジ化ナトリウムで処理し、それによって得られた式（XVIII）： の化合物を(＋)もしくは(−)−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン(chlor odiisopinocampheylborane)(ＤＩＰ−Ｃl)と反応させて、式（VIII）の化合物の (＋)および(−)エナンチオマーを各々得ることを含んでなるエナンチオ選択的合 成により；または式（IX）のラセミ化合物を酢酸で処理し、それによって形成さ れた式(XIX)： の化合物をリパーゼＳＰ５２３(組換えＤＮＡ技術によりＡspergillus orysaeか ら得られたリパーゼ)で選択的に酵素加水分解して、式（IX）の化合物の(＋)エ ナンチオマーおよび加水分解されていない式(XIX)の化合物の(−)エナンチオマ ーをもたらし、式（IX）の化合物の(＋)エナンチオマーおよび式(XIX)の化合物 の(−)エナンチオマーをクロマトグラフィーにより分離し、式(XIX)の化合物の( −)エナンチオマーを加水分解して、式（IX）の化合物の(−)エナンチオマーを 得て、最後に、式（IX）の化合物の(＋)および(−)エナンチオマーをアジ化ナト リウムと反応させることを含んでなる化合物（IX）： の酵素分割により；または式（VIII）の化合物をＮ−カルボベンジルオキシ−Ｌ −アラニン(Ｎ−ＣＢＺ−アラニン)と反応させ、クロマトグラフィーにより分離 した後、式（XX）： の化合物のエナンチオマーを加水分解することを含んでなる化学分割により得ら れる。 一般式（Ｉ）の化合物の塩は、塩基形の一般式（Ｉ）の化合物を医薬的に許容 され得る酸と反応させることにより得られる。 出発物質は文献で知られており、または市場で直接入手できる。 次の実施例は、本発明の製法に適当である方法および技術を説明するが、請求 の範囲を限定するものではない。微量元素分析、およびＮＭＲ並びにＩＲスペク トルは、得られた化合物の構造を確認する。 実施例１ α−(アミノメチル)−２−メトキシ−５− スルファモイルベンゼンメタノール メタンスルホン酸塩 〈１.１〉 ２−メトキシ−５−スルファモイルベンズアルデヒド この化合物は、特許 ＦＲ ７３／３５２７７に記載されている方法により、２ −メトキシ−５−クロロスルホニルベンズアルデヒドのクロロホルム溶液にアン モニア流を通すことにより得られる。 同じ方法により、１０当量の式Ｒ₄ＮＨ₂のアミンを用いて、２−メトキシ−５ −クロロスルホニルベンズアルデヒドを室温で３時間処理することにより、次の 化合物が得られた： − ２−メトキシ−５−メチルスルファモイルベンズアルデヒド。 融点：１１８℃。 − ２−メトキシ−５−シクロプロピルスルファモイルベンズアルデヒド。 融点：１６２℃。 − ２−メトキシ−５−イソプロピルスルファモイルベンズアルデヒド。 融点：１２５℃。 − ２−メトキシ−５−t−ブチルスルファモイルベンズアルデヒド。 融点：９９℃。 〈１.２〉 α−アミノメチル−２−メトキシ−５−スルファモイルベンゼンメタ ノール ２−メトキシ−５−スルファモイルベンズアルデヒド１０.４ｇ(４８.３mmol) およびシアン化トリメチルシリル１８.４ml(９６.６mmol)を１００mlの丸底フラ スコに入れた後、ヨウ化亜鉛０.５ｇ(１.５６mmol)を加えて、その混合物を室温 で１０分間撹拌する。次いで、無水テトラヒドロフラン２０mlを加えて、その溶 液を滴下漏斗に移す。 これとは別に(Ｓeparately)、無水テトラヒドロフラン１００mlおよびホウ水 素化リチウム２.６ｇ(１１９mmol)を５００mlの丸底フラスコに入れる。その溶 液を撹拌した後、塩化トリメチルシリル３０ml(２３６mmol)を滴加して、その混 合物を室温で１０分間撹拌する。 次いで、先に調製したトリメチルシリルシアノヒドリンの溶液を滴加する。そ の混合物を１６時間撹拌した後、エタノール２０mlを滴加して、その溶液を濃縮 する。次いで、２０％水酸化カリウム溶液１２０mlを滴加して、その溶液を濃縮 する。ジクロロメタン、メタノール、およびアンモニア水の９０：９：１混合物 を用いて、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した後、エタノール中 で再結晶化して、デシケーター中、五酸化リンによって減圧下に乾燥させる。生 成物０.３ｇが得られる。 融点：２１７−２２０℃。 〈１.３〉 α−アミノメチル−２−メトキシ−５−スルファモイルベンゼンメタ ノール メタンスルホン酸塩 工程１.２で得られた生成物に、２Ｍ メタノール溶液中の１当量のメタンスル ホン酸を加える。メタノールおよびジエチルエーテル中で再結晶化して、デシケ ーター中、五酸化リンによって減圧下に乾燥させた後、生成物０.３７０ｇが得 られる。 融点：２１０−２１２℃。 実施例２ ( −)−α−(アミノメチル)−２−メトキシ−５− スルファモイルベンゼンメタノール メタンスルホン酸塩 〈２.１〉 ２−メトキシ−５−クロロスルホニルアセトフェノン クロロスルホン酸９５１ｇ(８.１６mol)を１リットルの丸底フラスコに入れる 。その混合物を約−５℃まで冷却した後、０℃を越えることないよう、２−メト キシアセトフェノン８１.５ｇ(０.５４４mol)を滴加する。次いで、その混合物 を室温で１６時間撹拌して、その後、破砕した氷上に撹拌しながらゆっくりと注 ぐ。生成物を濾取し、氷冷水で洗浄した後、デシケーター中、五酸化リンによっ て減圧下に乾燥させる。生成物８７.５ｇが得られる。 融点：８５−８６℃。 〈２.２〉 ２−メトキシ−５−スルファモイルアセトフェノン ２−メトキシ−５−クロロスルホニルアセトフェノン８６ｇ(０.３４４mol)お よびクロロホルム６９０mlを１リットルの丸底フラスコに入れる。その混合物を 溶解が起こるまで撹拌した後、氷浴中で０℃まで冷却して、その溶液にアンモニ ア流を１時間通す。その後、その混合物を室温まで戻した後、溶媒を蒸発させて 取り除き、１Ｍ 塩酸２５０mlを加える。得られた懸濁液を３時間撹拌した後、 生成物を濾取し、氷冷水で洗浄して、デシケーター中、五酸化リンによって減圧 下に乾燥させる。生成物７２.８ｇが得られる。 融点：１６１−１６２℃。 同じ方法により、２−メチル−５−スルファモイルアセトフェノンが得られた 。 融点：２１５℃。 〈２.３〉 α−ブロモ−２−メトキシ−５−スルファモイルアセトフェノン ２−メトキシ−５−スルファモイルアセトフェノン６０.３６ｇ(０.２６２mol )および酢酸５３０mlを１リットルの３ツ口フラスコに入れる。その混合物を撹 拌して、５０℃まで加熱する。次いで、臭素４１.９５ｇ(０.２６２mol)を滴加 し、 その混合物を室温まで戻しながら１６時間撹拌して、濾過する。沈澱を最少量の エタノールで洗浄して、デシケーター中、五酸化リンによって減圧下に乾燥させ る。生成物４９ｇが得られる。 融点：１５４−１５６℃。 〈２.４〉 α−アジド−２−メトキシ−５−スルファモイルアセトフェノン α−ブロモ−２−メトキシ−５−スルファモイルアセトフェノン７ｇ(０.０２ ３mol)、酢酸２.６ml(０.０４５mol)、およびエタノール２３mlを１００mlの３ ツ口フラスコに入れる。その懸濁液を撹拌しながら５０℃まで加熱した後、水８ ml中のアジ化ナトリウム２.９４ｇ(０.０４５mol)の溶液を滴加する。その懸濁 液を５０℃で４５分間撹拌した後、室温まで戻す。沈澱を濾取し、最少量の冷エ タノールで洗浄した後、デシケーター中、五酸化リンによって減圧下に乾燥させ る。生成物５.４６ｇが得られる。 融点：１５５−１６０℃（分解を伴う）。 〈２.５〉 (−)−α−アジドメチル−２−メトキシ−５−スルファモイルベンゼ ンメタノール α−アジド−２−メトキシ−５−スルファモイルアセトフェノン１６.２ｇ(０ .０６０mol)および無水テトラヒドロフラン２４０mlを５００mlの３ツ口フラス コに入れる。その溶液を−２５℃まで冷却して、無水テトラヒドロフラン３０ml 中の(−)−ＤＩＰ−Ｃl ３８.５ｇ(０.１２mol)の溶液を流速１.５ml／分で加え る。９０分後、その溶液を室温まで戻して、メタノール１０mlを加える。次いで 、その反応混合物を濃縮し、石油エーテルおよび酢酸エチルの４０：６０混合物 を用いて、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。イソプロパノー ル中で再結晶化して、デシケーター中、五酸化リンによって減圧下に乾燥させた 後、生成物１１.５５ｇ(ee＝９９.９％)が得られる。 融点：１２２−１２５℃。 [α]²⁰ _D＝−１４７.７°（ｃ＝１、ジメチルスルホキシド）。 〈２.６〉 (−)−α−アミノメチル−２−メトキシ−５−スルファモイルベンゼ ンメタノール (−)−α−アジドメチル−２−メトキシ−５−スルファモイルベンゼンメタノ ール１１ｇ(０.０４０mol)、エタノール５００ml、および１０％炭素に担持した パラジウム２.２ｇを１リットルの反応器に入れる。その反応器を密閉し、窒素 でパージして、その混合物を４００kＰaの水素下に室温で３時間撹拌する。次い で、その反応混合物をＷhatman濾紙に通して濾過し、回収された触媒をメタノー ル２００mlに懸濁させて、その混合物を沸点まで３０分間加熱する。次いで、そ れをＷhatman濾紙に通して濾過し、濾液を合わせ、濃縮して、残留物を、デシケ ーター中、五酸化リンによって減圧下に乾燥させる。(−)−α−アミノメチル− ２−メトキシ−５−スルファモイルベンゼンメタノール９.４ｇが得られる。 生成物をメタノール３８８ml中で再結晶化すると、生成物５.４６ｇが得られ る。さらに、母液を濃縮して、残留物をエタノール４００ml中で再結晶化するこ とにより、生成物１.９３ｇが得られ、すなわち、生成物は合計で７.３９ｇであ る。 融点：２１７−２２０℃。 [α]²⁰ _D＝−８５.２°（メタノール）。 〈２.７〉 (−)−α−アミノメチル−２−メトキシ−５−スルファモイルベンゼ ンメタノール メタンスルホン酸塩 前述の工程で得られた生成物に、２Ｍ メタノール溶液中の１当量のメタンス ルホン酸を加える。メタノールおよびジエチルエーテル中で再結晶化して、生成 物を、デシケーター中、五酸化リンによって減圧下に乾燥させた後、(−)−α− アミノメチル−２−メトキシ−５−スルファモイルベンゼンメタノール メタン スルホン酸塩が得られる。 融点：２３２−２３３℃。 [α]²⁰ _D＝−４１.０°（ｃ＝０.７９６、水）。 実施例３ ( ＋)−および(−)−α−アミノメチル−２−メトキシ−５− スルファモイルベンゼンメタノール メタンスルホン酸塩 〈３.１〉 α−クロロ−２−メトキシ−５−スルファモイルアセトフェノン α−ブロモ−２−メトキシ−５−スルファモイルアセトフェノン４.３６ｇ(１ ４.１mmol)、無水アセトン２００ml、および塩化リチウム５０ｇを５００mlの丸 底フラスコに入れる。その混合物を還流温度まで１６時間加熱した後、その溶液 を濃縮し、水２００mlを加えて、その混合物を酢酸エチル８０mlで３回抽出する 。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮する。生成物３.５６ ｇが得られる。 融点：１６２℃。 〈３.２〉 α−クロロメチル−２−メトキシ−５−スルファモイルベンゼンメタ ノール 無水テトラヒドロフラン１０mlおよび１Ｍ ボランのテトラヒドロフラン溶液 ４mlを１００mlの丸底フラスコに入れる。テトラヒドロフラン１０ml中のα−ク ロロ−２−メトキシ−５−スルファモイルアセトフェノン１.０ｇ(３.８mmol)の 溶液を滴加する。その混合物を室温で１０時間撹拌した後、メタノール１０mlを 加える。その溶液を濃縮し、水４０mlを加えて、その混合物を酢酸エチル６０ml で３回抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮する。 生成物１.０ｇが得られる。 融点：１１２℃。 〈３.３〉 (±)−α−クロロメチル−２−メトキシ−５−スルファモイルベンジ ル酢酸塩 α−クロロメチル−２−メトキシ−５−スルファモイルベンゼンメタノール２ .６４ｇ(９.９mmol)およびジクロロメタン１００mlを２５０mlの丸底フラスコに 入れる。次いで、ジメチルホルムアミド１０ml、続いて、酢酸８５２μl、ジシ ク ロヘキシルカルボジイミド２.５６ｇ、およびジメチルアミノピリジン１２１mg を撹拌しながら加える。その混合物を室温で１時間反応させた後、濾過して、５ ％炭酸水素ナトリウム溶液５０mlで濯いだ後、水５０mlで濯ぐ。その洗浄液を酢 酸２０mlで２回抽出した後、有機相を合わせ、乾燥させて、濃縮する。酢酸エチ ルおよびシクロヘキサンの２５：７５混合物を用いて、残留物をシリカカラムで のクロマトグラフィーにかけると、生成物１.９ｇが得られる。 融点：１３１℃。 〈３.４〉 (＋)−および(−)−α−クロロメチル−２−メトキシ−５−スルファ モイルベンゼンメタノール (±)−α−クロロメチル−２−メトキシ−５−スルファモイルベンジル酢酸塩 ２.８６ｇ(９.３mmol)およびt-ブチルメチルエーテル１１０mlを５００mlの三ツ 口フラスコに入れる。その混合物を１５分間撹拌した後、リン酸緩衝液１７０ml を加えて、エマルションが得られるまで、その混合物を激しく撹拌する。次いで 、リパーゼ ＳＰ ５２３ ０.５７ｇ(２０％)を加え、pＨスタット(１Ｍ 水酸化 ナトリウムの添加)を使用して、またキラルカラムでのＨＰＬＣにより、その反 応を室温でモニターして、エステルの転換度、およびエステル並びにアルコール のエナンチオマー過剰率を測定する。反応から４５時間後、エステルおよびアル コールのエナンチオマー過剰率が９５％を越えたら、その反応媒体を酢酸エチル ８００mlで希釈し、有機相を分離して、水相を酢酸エチル５００mlで３回再抽出 する。有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの ３０：７０混合物を用いて、フラッシュクロマトグラフィーをシリカカラムで２ 回連続行うことにより、残留物を精製する。(−)−α−クロロメチル−２−メト キシ−５−スルファモイルベンジル酢酸塩１.３２ｇ(ee＝９９％)および(＋)− α−クロロメチル−２−メトキシ−５−スルファモイルベンゼンメタノール１. ０５ｇが得られる。 その(＋)エナンチオマーを、酢酸エチル１０mlに溶解し、ヘキサンを加えて再 結晶化することにより精製する(ee＝９８％)。 融点：１１７−１１８℃。 [α]²⁰ _D＝＋４０°（ｃ＝０.３０５、メタノール）。 塩化アセチル６１μlをメタノール１００mlに加えて、その混合物を１５分間 撹拌する。次いで、(−)−α−クロロメチル−２−メトキシ−５−スルファモイ ルベンジル酢酸塩１.３２ｇを加えて、その混合物を還流温度まで１時間加熱す る(ＨＰＬＣにより９７％の転換度が示される)。その後、その混合物を蒸発させ た後、残留物を酢酸エチル１００mlにとって、媒体を２％炭酸水素エチル５mlで 中和する。炭酸相を酢酸エチル５mlで２回抽出した後、有機相を合わせ、乾燥さ せ、３０mlまで濃縮して、シクロヘキサン３０mlを加える。室温で一晩経過した 後、結晶化した生成物を濾取する。(−)−α−クロロメチル−２−メトキシ−５ −スルファモイルベンゼンメタノール１ｇが得られる。 融点：１１４−１１５℃。 [α]²⁰ _D＝−４１.４°（ｃ＝０.２９５、メタノール）。 〈３.５〉 (＋)−α−アジドメチル−２−メトキシ−５−スルファモイルベンゼ ンメタノール (＋)−α−クロロメチル−２−メトキシ−５−スルファモイルベンゼンメタノ ール１.５８ｇ(５.９mmol)、ジメチルホルムアミド２０ml、およびアジ化ナトリ ウム１.５４ｇを２５０mlの丸底フラスコに入れる。その反応混合物を１１０℃ まで１６時間加熱した後、水２００mlを加えて、その混合物を酢酸エチル８０ml で３回抽出する。次いで、有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃 縮する。生成物１.２ｇが得られる。 融点：１２２℃。 [α]²⁰ _D＝＋１４４°（ｃ＝１、ジメチルスルホキシド）。 同じ方法により、(−)−α−クロロメチル−２−メトキシ−５−スルファモイ ルベンゼンメタノールから出発して、(−)−α−アジドメチル−２−メトキシ− ５−スルファモイルベンゼンメタノールが得られた。 融点：１２２℃。 [α]²⁰ _D＝−１４７.７°（ｃ＝１、ジメチルスルホキシド）。 〈３.６〉 (＋)−α−アミノメチル−２−メトキシ−５−スルファモイルベンゼ ンメタノール (＋)−α−アジドメチル−２−メトキシ−５−スルファモイルベンゼンメタノ ールから出発し、実施例２の工程６に記載した条件下に処理して、(＋)−α−ア ミノメチル−２−メトキシ−５−スルファモイルベンゼンメタノールが得られた 。 融点：２１７−２２０℃。 [α]²⁰ _D＝＋４０°（ｃ＝１、ジメチルスルホキシド）。 同じ方法により、(−)−α−アジドメチル−２−メトキシ−５−スルファモイ ルベンゼンメタノールから出発して、(−)−α−アミノメチル−２−メトキシ− ５−スルファモイルベンゼンメタノールが得られた。 融点：２１７−２２０℃。 [α]²⁰ _D＝−４４°（ｃ＝１、ジメチルスルホキシド）。 〈３.７〉 (＋)−α−アミノメチル−２−メトキシ−５−スルファモイルベンゼ ンメタノール メタンスルホン酸塩 (＋)−α−アミノメチル−２−メトキシ−５−スルファモイルベンゼンメタノ ールから出発し、２Ｍ メタノール溶液中の１当量のメタンスルホン酸で処理し 、メタノールおよびジエチルエーテル中で再結晶化し、デシケーター中、五酸化 リンによって減圧下に乾燥させて、(＋)−α−アミノメチル-２−メトキシ−５ −スルファモイルベンゼンメタノール メタンスルホン酸塩が得られた。 融点：２３４℃。 [α]²⁰ _D＝＋４１°（ｃ＝０.９９４５、水）。 同じ方法により、(−)−α−アミノメチル−２−メトキシ−５−スルファモイ ルベンゼンメタノールから出発して、(−)−α−アミノメチル−２−メトキシ− ５−スルファモイルベンゼンメタノール メタンスルホン酸塩が得られた。 融点：２３５℃。 [α]²⁰ _D＝−３７.３°（ｃ＝０.９６９、メタノール／水８０：２０）。 実施例４ ( ＋)−および(−)−α−アミノメチル−２−メトキシ−５− スルファモイルベンゼンメタノール メタンスルホン酸塩 〈４.１〉 (±)−α−アジドメチル−２−メトキシ−５−スルファモイルベンゼ ンメタノール α−アジド−２−メトキシ−５−スルファモイルアセトフェノン５ｇ(１８.５ mmol)およびメタノール１５０mlを５００mlの丸底フラスコに入れる。その溶液 を０℃まで冷却した後、ホウ水素化ナトリウム０.９６３ｇ(１６.６mmol)を加え る。その溶液を１０分間撹拌した後、室温まで戻して、５％塩酸溶液１５mlを加 える。その後、その反応混合物を濃縮した後、石油エーテルおよび酢酸エチルの ４０：６０混合物を用いて、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して 、デシケーター中、五酸化リンによって減圧下に乾燥させる。生成物３.８５ｇ が得られる。 融点：１２３℃。 〈４.２〉 (＋)−および(−)−α−アジドメチル−２−メトキシ−５−スルファ モイルベンゼンメタノール Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−アラニンエステル Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−アラニン４.６６ｇ(２０.９mmol)、ジクロロ メタン２５ml、および１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド３.５８ｇ(１７. ４mmol)を２５０mlの丸底フラスコに入れる。その混合物を室温で２０分間撹拌 した後、α−アジドメチル−２−メトキシ−５−スルファモイルベンゼンメタノ ール３.８ｇ(１３.９mmol)およびジメチルアミノピリジン０.１７ｇ(０.１４mmo l)を加える。その反応媒体を２時間撹拌した後、減圧下に濃縮し、ジクロロメタ ンおよびアセトンの９９：１混合物を用いて、クロマトグラフをシリカカラムで 数回行うことにより、残留物を精製する。(＋)−α−アジドメチル−２−メトキ シ−５−スルファモイルベンゼンメタノール Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ− アラニンエステル１.５８ｇおよび(−)−α−アジドメチル−２−メトキシ−５ −スルファモイルベンゼンメタノール Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−アラニ ンエステル２.９２ｇが得られる。 融点：１７０℃（分解を伴う）。 〈４.３〉 (＋)−アジドメチル−２−メトキシ−５−スルファモイルベンゼンメ タノール (＋)−α−アジドメチル−２−メトキシ−５−スルファモイルベンゼンメタノ ール Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−アラニンエステル０.９１ｇ(１.９mmol) 、エタノール２０ml、およびエタノール並びに水の１：１混合物中の１Ｍ 水酸 化カリウム溶液３mlを１００mlの丸底フラスコに入れる。その反応混合物を室温 で２５分間撹拌した後、減圧下に濃縮して、ジクロロメタンおよびメタノールの ９５：５混合物を用いて、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。 生成物０.４１ｇが得られる。 融点：１２２℃。 同じ方法により、(−)−α−アジドメチル−２−メトキシ−５−スルファモイ ルベンゼンメタノール Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−アラニンエステルから 出発して、(−)−α−アジドメチル−２−メトキシ−５−スルファモイルベンゼ ンメタノールが得られた。 融点：１２２℃。 〈４.４〉 (＋)−α−アミノメチル−２−メトキシ−５−スルファモイルベンゼ ンメタノール メタンスルホン酸塩 (＋)−α−アジドメチル−２−メトキシ−５−スルファモイルベンゼンメタノ ールから出発し、実施例２の工程６に記載した条件下に水素化した後、１当量の メタンスルホン酸で処理して、(＋)−α−アミノメチル−２−メトキシ−５−ス ルファモイルベンゼンメタノール メタンスルホン酸塩が得られた。 融点：２３５℃。 [α]²⁰ _D＝＋３５°（ｃ＝１、メタノール／水８０：２０）。 同じ方法により、(−)−α−アジドメチル−２−メトキシ−５−スルファモイ ルベンゼンメタノールから出発して、(−)−α−アミノメチル−２−メトキシ− ５−スルファモイルベンゼンメタノール メタンスルホン酸塩が得られた。 融点：２３３℃。 [α]²⁰ _D＝−４１.８°（ｃ＝１、メタノール／水８０：２０）。 実施例５ α−ジエチルアミノメチル−２−メトキシ−５− スルファモイルベンゼンメタノール メタンスルホン酸塩 〈５.１〉 ２−メトキシ−５−スルファモイルスチレンオキシド α−ブロモ−２−メトキシ−５−スルファモイルアセトフェノン２ｇ(６.５mm ol)、無水エタノール２０ml、および炭酸カリウム１.０ｇ(７.０mmol)を１００m lの丸底フラスコに入れる。次いで、ホウ水素化ナトリウム０.４１ｇ(１０.８mm ol)を加え、その混合物を室温で２０分間撹拌し、その後、０.１Ｍ 水酸化ナト リウムを加えて、その混合物を３０分間撹拌する。その溶液を濃縮し、水３０ml を加えて、その混合物を酢酸エチル３０mlで３回抽出する。有機相を合わせ、硫 酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮する。生成物１.４１ｇが得られる。 融点：１１８℃。 〈５.２〉 α−ジエチルアミノメチル−２−メトキシ−５−スルファモイルベン ゼンメタノール メタンスルホン酸塩 ２−メトキシ−５−スルファモイルスチレンオキシド１.４１ｇ(６.１mmol)、 無水エタノール１０ml、およびジエチルアミン１７.８ｇ(２４４mmol)を１００m lの丸底フラスコに入れる。その混合物を撹拌しながら還流温度まで１６時間加 熱した後、その溶液を濃縮する。ジクロロメタン、メタノール、およびアンモニ ア水の９０：９：１混合物を用いて、残留物をカラムクロマトグラフィーにより 精製した後、デシケーター中、五酸化リンによって減圧下に乾燥させる。生成物 １.４２ｇが油状物質の形で得られ、これを２Ｍ メタノール溶液中の１当量のメ タンスルホン酸で処理する。メタノールおよびジエチルエーテル中で再結晶化し て、デシケーター中、五酸化リンによって減圧下に乾燥させた後、α−ジエチル アミノメチル−２−メトキシ−５−スルファモイルベンゼンメタノール メタン スルホン酸塩０.８７５ｇが得られる。 融点：９０−９２℃。 実施例６ α−メチルアミノメチル−２−メトキシ−５− スルファモイルベンゼンメタノール メタンスルホン酸塩 〈６.１〉 α−ベンジルメチルアミノメチル−２−メトキシ−５−スルファモイ ルベンゼンメタノール 実施例５の工程１で得られた２−メトキシ−５−スルファモイルスチレンオキ シドを、実施例５の工程２に記載した条件下にベンジルメチルアミンで処理して 、α−ベンジルメチルアミノメチル−２−メトキシ−５−スルファモイルベンゼ ンメタノールを油状物質の形で与える。 〈６.２〉 α−メチルアミノメチル−２−メトキシ−５−スルファモイルベンゼ ンメタノール メタンスルホン酸塩 α−ベンジルメチルアミノメチル−２−メトキシ−５−スルファモイルベンゼ ンメタノール１.９０ｇ(５.４mmol)を実施例２の工程６に記載した条件下に水素 化すると、α−メチルアミノメチル−２−メトキシ−５−スルファモイルベンゼ ンメタノールが得られる。酢酸エチルおよびメタノール中で再結晶化した後、得 られた生成物を２Ｍ メタノール溶液中の１当量のメタンスルホン酸で処理して 、 その塩をメタノール、ジクロロメタン、およびジエチルエーテルから再結晶化す る。それによって、α−メチルアミノメチル−２−メトキシ−５−スルファモイ ルベンゼンメタノール メタンスルホン酸塩０.３９６ｇが得られる。 融点：１９４−１９６℃。 実施例７ α−アミノメチル−２−フルオロ−５− スルファモイルベンゼンメタノール メタンスルホン酸塩 〈７.１〉 ２−フルオロ−５−ニトロアセトフェノン −５℃まで冷却した濃硫酸６０mlを含む１００mlの三ツ口フラスコに、２−フ ルオロアセトフェノン２５ml(１８０mmol)を滴下して入れる。次いで、０℃を越 えることないよう、硝酸１４ml（ｄ＝１.４２）および濃硫酸２０mlの混合物を 滴加する。その混合物を−５℃で３０分間撹拌した後、破砕した氷上に注ぐ。そ の後、その結果得られた混合物を酢酸エチル６０mlで３回抽出した後、有機相を 合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮する。ヘキサンおよび酢酸エチル の７０：３０混合物を用いて、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し た後、デシケーター中、五酸化リンによって減圧下に乾燥させる。生成物２６ｇ が得られる。 融点：７２℃。 同じ方法により、次の化合物が得られた： − ２−クロロ−５−ニトロアセトフェノン。 融点：６５℃。 − ２−ヒドロキシ−５−ニトロアセトフェノン。 融点：９８℃。 ヨウ化イソプロピルを用いての相移動触媒反応により、これを２−イソプロ ポキシ−５−ニトロアセトフェノンに転換する。 融点：７８℃。 〈７.２〉 ５−アミノ−２−フルオロアセトフェノン ２−フルオロ−５−ニトロアセトフェノン２５.４ｇ(１５２mmol)、塩化スズ 二水和物３４３ｇ(１.５２mol)、および酢酸エチル２５０mlを１リットルの３ツ 口フラスコに入れる。その反応混合物を７０℃まで３０分間加熱した後、１リッ トルの破砕した氷上に注ぎ、３０％水酸化ナトリウム溶液を加えて、その混合物 を酢酸エチル３５０mlで３回抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾 燥させて、濃縮する。生成物１１.２６ｇが油状物質の形で得られる。 同じ方法により、次の化合物が得られた： − ５−アミノ−２−クロロアセトフェノン、油状物質の形で。 − ５−アミノ−２−イソプロポキシアセトフェノン、油状物質の形で。 〈７.３〉 ２−フルオロ−５−スルファモイルアセトフェノン ５−アミノ−２−フルオロアセトフェノン１５.３ｇ(１００mmol)および酢酸 ５０mlを２５０mlの三ツ口フラスコに入れた後、濃塩酸５０mlを加える。その反 応混合物を０℃まで冷却した後、水２５ml中の硝酸ナトリウム１０.３ｇ（１５ ０mmol)の溶液を滴加して、その混合物を０℃で３０分間放置する。次いで、− １５℃まで冷却した、酢酸７５ml中の塩化銅二水和物５ｇ(２９mmol)および二酸 化硫黄３０ｇ(４７０mmol)の懸濁液を加える。その混合物を０℃で４８時間保持 した後、水２０mlを加え、その結果得られた混合物をジクロロメタン１２０mlで ３回抽出した後、有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮する。 残留物をテトラヒドロフラン１００mlに溶解した後、２８％アンモニア水溶液 を０℃で滴加する。その反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、濃縮する。ヘ キサンおよび酢酸エチルの６０：４０混合物を用いて、残留物をカラムクロマト グラフィーにより精製し、デシケーター中、五酸化リンによって減圧下に乾燥さ せる。生成物１１.２３ｇが得られる。 融点：１１２℃。 同じ方法により、次の化合物が得られた： − ２−クロロ−５−スルファモイルアセトフェノン。 融点：１０６℃。 − ２−イソプロポキシ−５−スルファモイルアセトフェノン。 融点：８５℃。 − ３−スルファモイルアセトフェノン。 融点：１４４℃。 〈７.４〉 α−ブロモ−２−フルオロ−５−スルファモイルアセトフェノン ２−フルオロ−５−スルファモイルアセトフェノンから出発し、実施例２の工 程３に記載した条件下に処理して、α−ブロモ−２−フルオロ−５−スルファモ イルアセトフェノンが得られた。 融点：１２２℃。 同じ方法により、次の化合物が得られた： − α−ブロモ−２−クロロ−５−スルファモイルアセトフェノン。 融点：１２６℃。 − α−ブロモ−２−イソプロポキシ−５−スルファモイルアセトフェノン。 融点：１０５℃。 − α−ブロモ−３−スルファモイルアセトフェノン。 融点：１３０℃。 〈７.５〉 α−クロロ−２−フルオロ−５−スルファモイルアセトフェノン α−ブロモ−２−フルオロ−５−スルファモイルアセトフェノンから出発し、 実施例３の工程１に記載した条件下に処理して、α−クロロ−２−フルオロ−５ −スルファモイルアセトフェノンが得られた。 融点：１１４℃。 同じ方法により、次の化合物が得られた： − α−クロロ−２−クロロ−５−スルファモイルアセトフェノン。 融点：１２４℃。 − α−クロロ−２−イソプロポキシ−５−スルファモイルアセトフェノン。 融点：９８℃。 − α−クロロ−３−スルファモイルアセトフェノン。 融点：１２８℃。 〈７.６〉 α−クロロメチル−２−フルオロ−５−スルファモイルベンゼンメタ ノール α−クロロ−２−フルオロ−５−スルファモイルアセトフェノンから出発し、 実施例３の工程２に記載した条件下に処理して、α−クロロメチル−２−フルオ ロ−５−スルファモイルベンゼンメタノールが得られた。 融点：１１２℃。 同じ方法により、次の化合物が得られた： − α−クロロメチル−２−クロロ−５−スルファモイルベンゼンメタノール。 融点：１１５℃。 − α−クロロメチル−２−イソプロポキシ−５−スルファモイルベンゼンメタ ノール。 融点：９３℃。 − α−クロロメチル−３−スルファモイルベンゼンメタノール。 融点：１２２℃。 〈７.７〉 α−アジドメチル−２−フルオロ−５−スルファモイルベンゼンメタ ノール α−クロロメチル−２−フルオロ−５−スルファモイルベンゼンメタノールか ら出発し、実施例３の工程４に記載した条件下に処理して、α−アジドメチル− ２−フルオロ−５−スルファモイルベンゼンメタノールが得られた。 融点：８６℃。 同じ方法により、次の化合物が得られた： − α−アジドメチル−２−クロロ−５−スルファモイルベンゼンメタノール。 融点：１２２℃。 − α−アジドメチル−２−イソプロポキシ−５−スルファモイルベンゼンメタ ノール。 融点：９５℃。 − α−アジドメチル−３−スルファモイルベンゼンメタノール。 融点：１１８℃。 〈７.８〉 α−アミノメチル−２−フルオロ−５−スルファモイルベンゼンメタ ノール メタンスルホン酸塩 α−アジドメチル−２−フルオロ−５−スルファモイルベンゼンメタノールか ら出発し、実施例２の工程６の条件下に処理して、α−アミノメチル−２−フル オロ−５−スルファモイルベンゼンメタノール メタンスルホン酸塩が得られた 。 融点：１６４℃。 実施例８ α−アミノメチル−２−メチル−５− スルファモイルベンゼンメタノール メタンスルホン酸塩 〈８.１〉 α−クロロ−２−メチル−５−スルファモイルアセトフェノン ベンジルトリメチルアンモニウム ジクロロヨウ素酸塩２６.４ｇ(７６.０mmol )(Ｓynthesis ７、（１９８８）、５４５に記載されている方法により製造した) 、２−メチル−５−スルファモイルアセトフェノン９.２５ｇ(４３.４mmol)、メ タノール９０ml、および１,２−ジクロロエタン２２０mlを５００mlの丸底フラ スコに入れる。その反応媒体を還流温度まで１６時間加熱した後、濃縮して、飽 和重炭酸ナトリウム溶液２００mlを加える。その混合物を酢酸エチル１２０mlで ３回抽出した後、有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮する。 ヘキサンおよび酢酸エチルの６０：４０混合物を用いて、残留物をカラムクロマ トグラフィーにより精製し、デシケーター中、五酸化リンによって減圧下に乾燥 させる。生成物１.７ｇが得られる。 融点：１１４℃。 〈８.２〉 α−クロロメチル−２−メチル−５−スルファモイルベンゼンメタノ ール α−クロロ−２−メチル−５−スルファモイルアセトフェノンから出発し、実 施例３の工程２の条件下に処理して、α−クロロメチル−２−メチル−５−スル ファモイルベンゼンメタノールが得られた。 融点：１２６℃。 〈８.３〉 α−アジドメチル−２−メチル−５−スルファモイルベンゼンメタノ ール α−クロロメチル−２−メチル-５−スルファモイルベンゼンメタノールから 出発し、実施例３の工程４に記載した条件下に処理して、α−アジドメチル−２ −メチル−５−スルファモイルベンゼンメタノールが得られた。 融点：９８℃。 〈８.４〉 α−アミノメチル−２−メチル−５−スルファモイルベンゼンメタノ ール メタンスルホン酸塩 α−アジドメチル−２−メチル−５−スルファモイルベンゼンメタノールから 出発し、実施例６の工程６に記載した条件下に処理して、α−アミノメチル−２ −メチル−５−スルファモイルベンゼンメタノール メタンスルホン酸塩が得ら れた。 融点：１８５℃。 実施例９ α−アミノメチル−２−クロロ−５− スルファモイルベンゼンメタノール メタンスルホン酸塩 α−アジドメチル−２−クロロ−５−スルファモイルベンゼンメタノール１. ３５ｇ(４.９mmol)、無水ピリジン９０ml、および担体に担持したトリフェニル ホスフィン(triphenylphosphine on a carrier)９.６７ｇ(２９.０mmol)を２５ ０mlの丸底フラスコに入れる。その混合物を室温で９時間撹拌した後、２８％ア ンモニア水１００mlを加え、その懸濁液を１６時間撹拌して、濾過する。濾液を 濃縮して、残留物をメタノール中で再結晶化する。α−アミノメチル−２−クロ ロ−５−スルファモイルベンゼンメタノール０.５２３ｇが得られる。２Ｍ メタ ノール溶液中の１当量のメタンスルホン酸を加える。メタノールおよびジエチル エーテル中で再結晶化して、デシケーター中、五酸化リンによって減圧下に乾燥 させた後、α−アミノメチル−２−クロロ−５−スルファモイルベンゼンメタノ ール メタンスルホン酸塩０.４３９ｇが得られる。 融点：２０６−２０８℃。 実施例１０ シン−およびアンチ−(２'−メトキシ−５'−アミノスルホニルフェニル)− ２−アミノ−１−プロパノール 〈１０.１〉 ２−メトキシ−５−クロロスルホニルプロピオフェノン ２−メトキシプロピオフェノンから出発し、実施例２の工程１の条件下に処理 して、２−メトキシ−５−クロロスルホニルプロピオフェノンが得られた。 融点：８６−８９℃。 〈１０.２〉 ２−メトキシ−５−スルファモイルプロピオフェノン ２−メトキシ−５−クロロスルホニルプロピオフェノンから出発し、実施例２ の工程２の条件下に処理して、２−メトキシ−５−スルファモイルプロピオフェ ノンが得られた。 融点：１６２−１６５℃。 〈１０.３〉 ２−ブロモ−２'−メトキシ−５'−スルファモイルプロピオフェノ ン ２−メトキシ−５−スルファモイルプロピオフェノンから出発し、実施例２の 工程３の条件下に処理して、２−ブロモ−２'−メトキシ−５'−スルファモイル プロピオフェノンが得られた。 融点：１０８−１１０℃。 〈１０.４〉 ２−アジド−２'−メトキシ−５'−スルファモイルプロピオフェノ ン α−ブロモ−２−メトキシ−５−スルファモイルプロピオフェノンから出発し 、実施例２の工程４の条件下に処理して、２−アジド−２'−メトキシ−５'−ス ルファモイルプロピオフェノンが得られた。 融点：１１３−１１４℃。 〈１０.５〉 (２'−メトキシ−５'−アミノスルホニルフェニル)−２−アジド− １−プロパノール ２−アジド−２'−メトキシ−５'−スルファモイルプロピオフェノンから出発 し、実施例４の工程１の条件下に処理して、(２'−メトキシ−５'−アミノスル ホニルフェニル)−２−アジド−１−プロパノールが得られた。 融点：１０９−１１０℃。 〈１０.６〉 シン−およびアンチ−(２'−メトキシ−５'−アミノスルホニルフ ェニル)−２−アミノ−１−プロパノール (２'−メトキシ−５'−アミノスルホニルフェニル)−２−アジド−１−プロパ ノールから出発し、実施例２の工程６の条件下に処理して、シン−およびアンチ −(２'−メトキシ−５'−アミノスルホニルフェニル)−２−アミノ−１−プロパ ノールの混合物が得られ、９５：５：０.５のジクロロメタン／メタノール／ア ンモニア溶離溶媒を用いて、クロマトグラフをシリカカラムで連続的に行うこと により、この生成物を分離して、シン−およびアンチ−ジアステレオ異性体を得 る。 イソプロパノール中で再結晶化して、デシケーター中、五酸化リンによって減 圧下に乾燥させた後、シン−(２'−メトキシ−５'−アミノスルホニルフェニル) −２−アミノ−１−プロパノールが得られた。 融点：１７６−１７７℃。 またアンチ−(２'−メトキシ−５'−アミノスルホニルフェニル)−２−アミノ −１−プロパノールが得られた。 融点：２３３−２３７℃。 実施例１１ ( −)−シン−(２'−メトキシ−５'−スルファモイルフェニル)− ２−アミノ−１−プロパノール 〈１１.１〉 (−)−シン−(２'−メトキシ−５'−スルファモイルフェニル)−２ −アジド−１−プロパノール ２−アジド−２'−メトキシ−５'−スルファモイルプロピオフェノンから出発 し、実施例２の工程５の条件下に処理して、イソプロパノール中で２回再結晶化 した後、(−)−シン−(２'−メトキシ−５'−スルファモイルフェニル)−２−ア ミノ−１−プロパノールが得られた。 融点：１４３−１４５℃。 [α]²⁰ _D＝−１２５°（メタノール）。 〈１１.２〉 (−)−シン−(２'−メトキシ−５'−スルファモイルフェニル)−２ −アミノ−１−プロパノール (−)−シン−(２'−メトキシ−５'−アミノスルホニルフェニル)−２−アジド −１−プロパノールから出発し、実施例２の工程６の条件下に処理して、イソプ ロパノール中で２回再結晶化した後、(−)−シン−(２'−メトキシ−５'−スル ファモイルフェニル)−２−アミノ−１−プロパノールが得られた。 融点：１９０−１９１℃。 [α]²⁰ _D＝−３４.１°（メタノール）。 本発明の化合物を、それらの物理的性質と共に、次の表で対照する。 ＭeＳＯ３Ｈは、メタンスルホン酸塩を示す。 ＯＭeは、メトキシを示す。 Ｏ−iＰrは、イソプロポキシを示す。 i−Ｐrは、イソプロピルを示す。 本発明の化合物を、それらのα₁−アドレナリン受容体アゴニスト活性を実証 することを意図する生物学的試験にかけた。 それらを特に、α_1a、α_1b、およびα_1dサブ受容体への結合試験にかけ、各々 、ラット唾液腺組織で、ラット肝組織で、およびトランスフェクトしたＣＨＯ細 胞で行った。 ＩＣ₅₀([³Ｈ]プラゾシンへの結合を５０％まで阻害する濃度)として表す、各 々のタイプのサブ受容体に対する親和性を測定して、ＩＣ₅₀値の比率、[α_1b／ α_1a]および[α_1d／α_1a]として表す、α_1bおよびα_1d受容体に対する親和性に 関してのα_1a受容体に対する親和性の相対値を計算した。 本発明の化合物に関して、これらの比率は、各々、９.３〜２１.６、および７ .８〜２０.９と変化し、α_1a受容体に対する実質的な選択性を示す。 本発明の化合物のインビトロにおける活性を、尿道および動脈の平滑筋で調べ た。 これらの実験を、体重が３〜３.５kgである雌のＮew Ｚealandウサギで行った 。その動物を脊椎脱臼により屠殺した後、組織リングを腸間膜動脈から、および 尿道から摘出した。これらの組織リングを、改良したクレブス溶液に浸漬して、 ９５％ Ｏ₂および５％ ＣＯ₂の混合物で酸素化した。各々の組織試料を１ｇの伸 張にかけた後、フェニレフリンを累積用量で導入して、その用量／応答曲線を確 立した。その試料を濯いだ後、試験化合物を累積用量で導入して、その用量／応 答曲線を確立した。pＤ₂(アゴニストの用量効果がアンタゴニストの存在下にお いて二分される、アンタゴニスト濃度の負の対数)を計算することにより、さら にはまた、フェニレフリンで得られた最大収縮のパーセンテージを示す最大効果 (％ Ｅ_max)により、各々の化合物のα₁−アドレナリン作動性効果を評価する。 本発明の化合物に関して、尿道および動脈のpＤ₂値は、各々、４.１８〜４.９ ３(pＤ₂フェニレフリン＝５.２−５.５）の間、および３.７３〜４.５５（pＤ₂ フェニレフリン＝５.２−５.５)の間で変化し、尿道および動脈の％ Ｅ_max値は 、各々、５８.４〜７６の間、および７６〜９４.６の間で変化する。 血圧および尿道圧に関する本発明の化合物のインビボにおける活性をウサギで 調べた。 これらの実験を、体重が３〜４kgである雌のＮew Ｚealandウサギで行った。 ペントバルビタールで麻酔した後、カテーテルを、大腿動脈を経て腹部大動脈に 、頸静脈に、および尿道(膀胱頸部より１cm下)に導入した。 試験化合物を、手術後５〜１５日に静脈内または経口投与した。 静脈内投与の場合には、その化合物を５分にわたり単回用量で、または各々の 用量の間が１５分間隔での累積方法で、３〜１００μg／kgの用量で投与した。 各々の用量に関して、血圧(ＢＰ)および尿道圧(ＵＰ)を連続的に測定した。 本発明の化合物に関して、ＢＰの上昇は、１０μg／kgの用量で約５mmＨg、並 びに１００μg／kgの用量で１５mmＨgであり、またＵＰの上昇は、１０μg／kg の用量で約１４cmＨ₂Ｏ、並びに１００μg／kgの用量で５４cmＨ₂Ｏである。 試験した異なる用量で、本発明の化合物は、それらが、血圧を著しく変えるこ となく、尿道圧を非常に実質的に上昇させることから、強いウロ選択性を示す。 経口投与の場合には、その化合物をガバージュにより３００および１０００μ g／kgの単回用量で、１ml／kgの容積で投与した。そのＢＰおよびＵＰを、ガバ ージュ後５、１０、３０、４５、および６０分に測定した。 本発明の化合物に関して、ＢＰの変化は、３０分後には、３００並びに１００ ０μg／kgの用量で各々約−０.２並びに−０.９mmＨgであり、６０分後には、各 々約−５.３並びに１.１mmＨgであり、またＵＰの変化は、３０分後には、３０ ０並びに１０００μg／kgの用量で各々約１.６並びに７.８cmＨ₂Ｏであり、およ び６０分後には、各々約３.７並びに８.３cmＨ₂Ｏである。 経口投与の場合には、本発明の化合物は、血圧を変えることなく、尿道圧を著 しく上昇させることから、完全なウロ選択性を示す。 得られた結果は、本発明の化合物が強い尿道作用および弱い動脈作用を有する ことを集約的に示す。それらは、α_1a受容体に選択的なα₁−アドレナリン受容 体アゴニストである。従って、それらは、尿失禁の処置に使用することができる 。 この目的として、それらは、医薬品賦形剤と共に、腸内または非経口投与に適 当な全ての形態、例えば、錠剤、糖衣剤、硬ゼラチンカプセル剤を含め、カプセ ル剤、経口により摂取される、または注射される溶液剤、および坐剤の形態で存 在して、活性物質０.００１〜１０００mgの一日用量が可能となるよう投薬され 得る。 付録１ 付録２

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 303/44 Ｃ０７Ｃ 303/44 // Ｃ０７Ｍ 9:00

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式（Ｉ）： ［式中、 Ｒ₁は水素原子、塩素もしくはフッ素といったようなハロゲン原子、または直 鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_1-4アルキルもしくはＣ_1-4アルコキシ基を示し； Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は互い独立して、水素原子、または直鎖状、分枝鎖状、 もしくは環状のＣ_1-4アルキル基を示し；および Ｒ₅は水素原子、またはＣ_1-2アルキル、Ｃ_1-2フルオロアルキル、もしくはＣ_{1 -2} ペルフルオロアルキル基を示す］ の、エナンチオマー、またはジアステレオ異性体、またはラセミ混合物を含め、 これらの異なった形の混合物、さらにはまた、医薬的に許容され得る酸とのそれ らの付加塩の形でのベンゼンスルホンアミド化合物。 ２．Ｒ₅が水素原子、メチル、またはエチルを示すことを特徴とする、請求項 １に記載の化合物。 ３．Ｒ₁が水素原子、フッ素、塩素、またはＣ_1-4アルコキシ基を示すことを特 徴とする、請求項１に記載の化合物。 ４．Ｒ₂およびＲ₃が互い独立して、水素原子、メチル、エチル、またはイソプ ロピルを示すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。 ５．Ｒ₁が水素原子、フッ素、塩素、またはＣ_1-4アルコキシ基を示し； Ｒ₂およびＲ₃が互い独立して、水素原子、メチル、エチル、またはイソプロピ ルを示し； Ｒ₄が水素原子、または直鎖状、分枝鎖状、もしくは環状のＣ_1-4アルキル基を 示し；および Ｒ₅が水素原子、メチル、またはエチルを示す； ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。 ６．Ｒ₁が水素原子、フッ素、塩素、メトキシ、またはエトキシを示し； Ｒ₂およびＲ₃が水素原子を示し； Ｒ₄が水素原子、または直鎖状、分枝鎖状、もしくは環状のＣ_1-4アルキル基を 示し；および Ｒ₅が水素原子またはメチルを示す； ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。 ７．α−(アミノメチル)−２−メトキシ−５−スルファモイルベンゼンメタノ ール、その医薬的に許容され得る塩、およびそれらのエナンチオマー。 ８．(＋)−α−(アミノメチル)−２−メトキシ−５−スルファモイルベンゼン メタノール、およびその医薬的に許容され得る塩。 ９．(−)−α−(アミノメチル)−２−メトキシ−５−スルファモイルベンゼン メタノール、およびその医薬的に許容され得る塩。 １０．α−(アミノメチル)−２−クロロ−５−スルファモイルベンゼンメタノ ール、その医薬的に許容され得る塩、およびそれらのエナンチオマー。 １１．α−(アミノメチル)−２−フルオロ−５−スルファモイルベンゼンメタ ノール、その医薬的に許容され得る塩、およびそれらのエナンチオマー。 １２．請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物を含むことを特徴とする医薬品 。 １３．いずれかの適当な賦形剤と共に、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合 物を含むことを特徴とする医薬組成物。 １４．一般式（Ｉ）： ［式中、 Ｒ₁は直鎖状または分枝鎖状のＣ_1-4アルコキシ基を示し； Ｒ₂およびＲ₃は水素原子を示し； Ｒ₄は水素原子、または直鎖状、分枝鎖状、もしくは環状のＣ_1-4アルキル基を 示し；および Ｒ₅は水素原子を示す］ の化合物を、エナンチオマー、またはジアステレオ異性体、またはラセミ混合物 を含め、これらの異なった形の混合物、さらにはまた、医薬的に許容され得る酸 とのそれらの付加塩の形で製造する方法であって、 （ａ）式（III）： ［式中、Ｒ₁およびＲ₄は先に定義した通りである］ の化合物をヨウ化亜鉛の存在下にシアン化トリメチルシリルと反応させて、式（ II）： ［式中、Ｒ₁およびＲ₄は先に定義した通りである］ の誘導体を得、 （ｂ）その結果得られた誘導体（II）を塩化トリメチルシリルの存在下にホウ水 素化リチウムで還元して、結果的に一般式（Ｉ）の化合物を得、 （ｃ）場合により、この結果得られた化合物（Ｉ）を、そのエナンチオマーもし くはジアステレオ異性体、またはその医薬的に許容され得る塩に転換することを 含んでなる方法。 １５．一般式（Ｉ）： ［式中、 Ｒ₁は水素原子、塩素もしくはフッ素といったようなハロゲン原子、または直 鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_1-4アルキルもしくはＣ_1-4アルコキシ基を示し； Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は互い独立して、水素原子、または直鎖状、分枝鎖状、 もしくは環状のＣ_1-4アルキル基を示し；および Ｒ₅は水素原子、またはＣ_1-2アルキル、Ｃ_1-2フルオロアルキル、もしくはＣ_{1 -2} ペルフルオロアルキル基を示す］ の化合物を、エナンチオマー、またはジアステレオ異性体、またはラセミ混合物 を含め、これらの異なった形の混合物、さらにはまた、医薬的に許容され得る酸 とのそれらの付加塩の形で製造する方法であって、 （ａ）式（VIII）： ［式中、Ｒ₄およびＲ₅は先に定義した通りである］ の、エナンチオマー、またはジアステレオ異性体、またはラセミ混合物を含め、 これらの異なった形の混合物の形での誘導体を、Ｒ₁が塩素を除いて先に定義し た通りである場合には、炭素に担持したパラジウムのような触媒の存在下に水素 と可能な反応をさせるか；もしくは、Ｒ₁が塩素原子である場合には、トリフェ ニルホスフィンと反応させた後、アンモニア水と可能な反応をさせて、Ｒ₁、Ｒ₄ 、およびＲ₅が先に定義した通りであり、およびＲ₂およびＲ₃が水素原子である 一 般式（Ｉ）の化合物を製造するか；または （ｂ）式（VII）： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₄、およびＲ₅は先に定義した通りである］ の誘導体を、式Ｒ₂（Ｒ₃）ＮＨ［式中、Ｒ₂は水素原子、またはＣ_1-4アルキル基 を示し、およびＲ₃はＣ_1-4アルキル基を示す］のアミンと可能な反応をさせて、 Ｒ₂およびＲ₃が先に定義した通りである一般式（Ｉ）の化合物を得るか；または 式Ｒ₂(Ｂn)Ｈ［式中、Ｒ₂はアルキル基であり、およびＢnはベンジル基である］ のアミンと反応させて式（VI）の誘導体を得、その後、これを炭素に担持したパ ラジウムのような触媒の存在下に水素で還元して、Ｒ₂がＣ_1-4アルキル基である 一般式（Ｉ）の化合物を得； （ｃ）場合により、この結果得られた化合物（Ｉ）を、そのエナンチオマーもし くはジアステレオ異性体、またはその医薬的に許容され得る塩に転換する ことを含んでなる方法。