CZ30898A3 - Benzensulfonamidové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití v terapii - Google Patents
Benzensulfonamidové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití v terapii Download PDFInfo
- Publication number
- CZ30898A3 CZ30898A3 CZ98308A CZ30898A CZ30898A3 CZ 30898 A3 CZ30898 A3 CZ 30898A3 CZ 98308 A CZ98308 A CZ 98308A CZ 30898 A CZ30898 A CZ 30898A CZ 30898 A3 CZ30898 A3 CZ 30898A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alpha
- hydrogen atom
- formula
- methoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 150000008331 benzenesulfonamides Chemical class 0.000 title claims 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 69
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 102
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 100
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 44
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 11
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical class NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 abstract 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 71
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 71
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 14
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- -1 methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy Chemical group 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 1-propanol Substances CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 3
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 3
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 3
- TYRGLVWXHJRKMT-QMMMGPOBSA-N n-benzyloxycarbonyl-l-serine-betalactone Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TYRGLVWXHJRKMT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BCXOSCQTHVTUET-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluoro-5-nitrophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1F BCXOSCQTHVTUET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVTGQNYTTLKHTK-UHFFFAOYSA-N 3-formyl-4-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1C=O GVTGQNYTTLKHTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- PPDJNZTUDFPAHX-UHFFFAOYSA-N benzyltrimethylammonium dichloroiodate Chemical compound Cl[I-]Cl.C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 PPDJNZTUDFPAHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- MPTQRFCYZCXJFQ-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Cu+2] MPTQRFCYZCXJFQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNXVQYABDFYOFY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-5-nitrophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1Cl PNXVQYABDFYOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFXIFGBYOCETDW-UHFFFAOYSA-N 1-(5-amino-2-chlorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC(N)=CC=C1Cl OFXIFGBYOCETDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYTBQTMYNBKLHE-UHFFFAOYSA-N 1-(5-amino-2-fluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC(N)=CC=C1F WYTBQTMYNBKLHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNCBPUWMGYOISS-UHFFFAOYSA-N 2'-hydroxy-5'-nitroacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1O LNCBPUWMGYOISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNEKBRPLOLXERU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorosulfonylbenzoyl)benzenesulfonyl chloride Chemical class ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O DNEKBRPLOLXERU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCNBUIQHBJRWGS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-fluoro-1-phenylethanone Chemical compound NC(F)C(=O)C1=CC=CC=C1 XCNBUIQHBJRWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOMBUJAFGMOIGS-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-1-phenylethanone Chemical compound FCC(=O)C1=CC=CC=C1 YOMBUJAFGMOIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATOOHBIWRYLVIE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-1-phenylpropan-1-one Chemical compound COC(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ATOOHBIWRYLVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRNDGUSDBCARGC-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetophenone Chemical compound COCC(=O)C1=CC=CC=C1 YRNDGUSDBCARGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWALZZPNGXHTQE-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-2-phenylethanesulfonamide Chemical class NS(=O)(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 HWALZZPNGXHTQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXITZYGVHSIVEQ-UHFFFAOYSA-N 3-formylbenzenesulfonyl chloride Chemical class ClS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 VXITZYGVHSIVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEZYWGNEACOIW-UHFFFAOYSA-N bis(2-aminophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1N GSEZYWGNEACOIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQPYCWSUVGAGJ-UHFFFAOYSA-N bis(2-nitrophenyl)methanone Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O GKQPYCWSUVGAGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXKMVPPZCYKFAC-UHFFFAOYSA-N disulfur monoxide Inorganic materials O=S=S TXKMVPPZCYKFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCKDOWDAKSFDBZ-UHFFFAOYSA-N n-(3-formyl-4-methoxyphenyl)cyclopropanesulfonamide Chemical compound C1=C(C=O)C(OC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1CC1 GCKDOWDAKSFDBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYCKUMIEZMFNEV-UHFFFAOYSA-N n-(3-formyl-4-methoxyphenyl)propane-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(NS(=O)(=O)C(C)C)C=C1C=O CYCKUMIEZMFNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- XTQHKBHJIVJGKJ-UHFFFAOYSA-N sulfur monoxide Chemical compound S=O XTQHKBHJIVJGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká benzensuldonamidových derivátů, způsobu jejich přípravy a jejich použití v terapii.
Podstata vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci ' .1
ve kterém
R1 znamená atom vodíku, atom halogenu, jako atom chloru nebo atom fluoru, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v lineárním nebo rozvětveném řetězci,
R2, Rj a R^ znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo přímou,rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a
Rj. znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy, fluoralkylovou skupinu obsahují cí 1 nebo 2 uhlíkové atomy nebo perfluoralkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy. ,
Výraz alkylová skupina obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy zahrnuje přímé skupiny, skupiny s rozvětveným řetěz • •4« 44 *4 44 44
44 4 4 44 4 4 44 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4444 4
444 444 44«
4444 44 4444 44 44 cem nebo cyklické skupiny mající až 4 uhlíkové atomy a zahrnující methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu a terč.butylovou skupinu, výhodně alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy, jakou je methylová skupina a ethylová skupina.
I
Výraz fluoralkylová skupina obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy zahrnuje lineární skupiny, které byly definovány výše, mající 1 nebo 2 uhlíkové atomy, ve kterých je alespoň jeden z atomů vodíku substituován atomem fluoru, přičemž platí, že atomy fluoru nejsou substituány všechny atomy vodíku. Výraz perfluoralkylová skupina zahrnuje lineární skupiny, které byly definovány výše, mající 1 nebo 2 uhlíkové atomy, ve kterých jsou všechny atomy vodíku substituované atomy fluoru.
Výraz alkoxy-skupina obsahující 1 aš 4 uhlíkové atomy zahrnuje přímé nebo rozvětvené skupiny mající aš 4 uhlíkové atomy , připojené atomem kyslíku a zahrnující methoxy-skupinu, ethoxy-skupinu, propoxy-skupinu, isopropoxy-skupinu, butoxyskupinu, isobutoxy-skupinua terc.butoxy-skupinu, výhodně alkoxy-skupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy, jakou je methoxy-skupina a ethoxy-skupina.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují jeden nebo několik asymetrických uhlíkových atomů. Tyto sloučeniny tedy mohou existovat ve formě enantiomerů nebo diastereomerů. Tyto enantiomery a diastereoizomery, jakož i jejich směsi, včetně racemických směsí, tvoří rovněž součást vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být ve formě adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, které tvoří rovněž součást vynálezu. V rámci vynálezu jsou výhodnými SOTeiřtíTTňěfhansulfoná'ty, oxaTáty a fumaráty.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená
- 3 *9*
9 *
9*99
9· 99 ·· 9* *9 9 9 9 9 * • · 9 9 9 9·
9 * 9 999* · * 9 9 9 9
I* 9*99 *· H alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy, fluor* 4 «HVHM999I^MM^^^9aí^HWBHM99«9MMW9ÉIMW<Ř alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy nebo perfluoralkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy, existují ve formě izomerů syn nebo trans. Tyto formy, jakož i jejich směsi tvoří rovněž součást vynálezu.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzocce I, ve kterém R,. znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, výhodně atom vodíku nebo methylovou skupinu, ve formě enantiomerů nebo diastereoizome''V v z , rů nebo ve formě směsí těchto jednotlivých forem, vcetne race^mických směsí, jakož i ve formě jejich adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
Dalšími výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^’ znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, výhodně methoxy-skupinu nebo ethoxyskupinu, ve formě enantiomerů nebo diastereoizomerů nebo ve formě směsí těchto jednotlivých forem, včetně racemických směsí, jakož i ve formě adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
Dalšími výběrovými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém a R^ znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu.nebo isopropylovou skupinu, výhodně atom vodíku, ve formě enantiomerů nebo diastereoizomerů nebo ve formě směsí těchto jednotlivých forem, včetně racemických směsí, jakož i ve formě adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami .
Z těchto sloučenin lze uvést sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R^ znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, výhod• ·
- 4 *··· ně methoxy-skupinu nebo ethoxy-skupinu,
R^a“ R^znamená j í “ne závis le*j éden^Ta druhém atom voďíkTT, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo isopropylovou skupinu, výhodně atom vodíku,
R^ znamená atom vodíku nebo přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a
R^ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, výhodně atom vodíku nebo methylovou skupinu, ve formě enantiomerů nebo diastereoizomeru nebo ve formě směsí těchto jednotlivých forem, včetně racemických forem, jakož i ve formě adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, přičemž lze zejména uvést alfa-(aminomethyl)-2-methoxy-5-sulfonamidobenzenmethanol a jeho soli, {+)-alfa-(aminomethyl)-2-methoxy-5-suldonamidobenzenmethanol a jeho soli, (-)-alfa-(aminomethyl)-2-methoxy-5-sulfonamidobenzenmethanol a jeho soli, alfa-(aminomethyl)-2-chlor-5-sulfonamidobenzenmethanol a jeho soli a alfa-(aminomethyl)-2-fluor-5-sulfonamidobenzenmethanol a jeho soli.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená alkoxy-skupinu a R2 a R^ znamenají atom vodíku, mohou být při praveny podle následujícího reakčního schématu 1.
Reakční schéma 1
Rj alboxy
(IV) r4nh2
(I) (R, « Alboxy)
Způsob ilustrovaný reakčním schématem 1 spočívá v tom, že se benzaldehydový derivát obecného vzorce V, ve kterém R^ má výše uvedený význam, uvede v reakci s ethylorthoformiátem v přítomnosti chloridu amonného a potom s kyselinou chlorsulfonovou, načež se získaný 5-chlorsulfonylbenzaldehydový derivát obecného vzorce IV uvede v reakci s aminem obecného vzor• · · · · v · · · Β • * · « » β Β ΒΒ · · Β • · · Β Β Β · Β » · ··»♦ ΒΒ «ΒΒ« ·· ··
- 6 ce R4NH2, ve kterém R4 má výše uvedený význam pro obecný
-a.* /<r mi i» -'ul . - ί. .h>iw ...... »u«.
vzorec I, a získaný 5-sulfonamidobenzaldehydový derivát obecného vzorce III se uvede v reakci s trimethylsilylkyanidem (TMSCN) v přítomnosti jodidu zinečnatého, načež se konečně takto získaná sloučenina obecného vzorce II uvede v reakci s lithiumborohydridem v přítomnosti trimethylsilylchloridu (TMSC1).
ί ί
i.
4'
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být rovněž získány ze sulfonamidoacetofenonového derivátu obecného vzorce XII
C . ...... 11 ' 1 způsobem ilustrovaným následujícím reakčním schématem 2.
(Vil) (VI)
• · φφφ φφφφφ • · φ φφ φ φ φ φφφφ φ φφφ φφφ φφφ ·· φφφφ φφ φφφφ φφ φφ
- 7 V případě, že R. má výše uvedený význam pro obecný
V'-W MHII1 » ·Μ*|-ΜΗφ ·ι^ IR » >Φ» Λ·^·Φ**Φ*·Β·ΦΡ·^™^Ρ·ΦΜ^» ’ Φ· Τ'vzorec I s výjimkou alkylové skupiny, spočívá tento způsob v tom, že se 5-sulfonamidofenylketonový derivát obecného vzorce XII uvede v reakci s bromem, načež se takto získaná sloučenina uvede v reakci bučí s chloridem lithným za vzniku sloučeniny obecného vzorce X, která se potom redukuje borovodíkem za vzniku sloučeniny obecného vzorce IX, která se potom uvede v reakci s azidem sodným za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII, nebo s azidem sodným a potom s natriumborohydridem za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII, nebo s natriumborohydridem v přítomnosti uhličitanu draselného za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII, načež se konečně sloučenina obecného vzorce VIII uvede v reakci s vodíkem v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jakým je palladium na uhlí, v případě, kdy R^ neznamená atom chloru, nebo s trifenylfosf inem a potom s amoniakem v případě, kdy znamená atom chloru, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 a Rg znamenají atom vodíku, nebo se sloučenina obecného vzorce VII uvede v reakci buň s aminem obecného vzorce R2(Rg)NH, ve kterém R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou. skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a Rg znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 a Rg mají výše uvedené významy, nebo s aminem obecného vzorce R2(Bn)NH, ve kterém R2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a Bn znamená benzylovou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI, která se potom redukuje vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, jakým je palladium na uhlí, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená alkylovou skupinu.
V případě, že R^ znamená alkylovou skupinu, potom uvedený způsob spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce
XII uvede v reakci s benzyltrimethylamoniumdichlorjodátem za vzniku sloučeniny obecného vzorce X, ve kterém R^ znamená alkylovou skupinu, která se potom zreaguje výše uvedeným způsobem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 a • · · · Μ • 4 · 4 · 4 · 4 •44 4 · 4 4 v · »·4* 44 4444 ·· «·
- 8 R^ znamenají atom vodíku a R1 znamená alkylovou skupinu, přes odpovídající meziprodukty obecných vzorců IX a VIII.
Sloučeniny obecného vzorce XII
(XII) ve kterém R^, a R^ mají výše uvedené významy, mohou být připraveny reakcí fenylketonového derivátu obecného vzorce XIV
ve kterém má výše uvedený význam pro obecný vzorec I, s kyselinou chlorsulfonovou za vzniku chlorsulfonylfenylketonového derivátu obecného vzorce XIII
který se potom uvede v reakci s aminem obecného vzorce R^H^, • · φ φ · · φ φ φ φ φ • φφφ φφ*·· · · φ φ · φ φ φ ♦ φ · • φ φφφ · φ · ·· φφφφ φφ φφφφ φφ Φ· ve kterém má výše uvedený význam pro obecný^v zorec_I._
Sloučeniny obecného vzorce XII, ve kterém R^ znamená atom vodíku, mohou být rovněž připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce XVII
*5 (XVII) ve kterém A je stejný jako R^, který má výše uvedený význam pro obecný vzorec I, nebo také znamená hydroxylovou skupinu, s kyselinou dusičnou za vzniku nitrofenylketonového derivátu obecného vzorce XVI
který se redukuje na aminofenylketon vodíkem v přítomnosti palladia na uhlí nebo chloridem cínatým, případně po reakci s. alkyljodidem v případě,kdy A znamená hydroxylovou skupinu, za vzniku 2-alkoxyfenylketonového derivátu, načež se sloučenina obecného vzorce XV
konečně uvede v reakci s dusitanem sodným, chloridem mědným ·♦ · ·
- 10 ·· ·* ♦* ·« » · · · · · · 1
I » · · · ·· » · · · »«·· < » · * · · a ·· ···· ·· ·* a oxidem sírovým.
Enantiomery sloučenin obecného vzorce I se připraví z enantiomerů sloučenin obecného vzorce VIII
(Vili) které se zase získají buč enantioselektivní syntézou, která zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce XI
(XI) s azidem sodným a reakci takto získané sloučeniny obecného vzorce XVIII
s ( + )- nebo (-)-B-chlordiisokamfeylboranem (DIP-C1) za vzniku enantiomerů (+) resp. enantiomerů (-) sloučeniny obecného vzorce VIII, ~ nebo enzymatickým štěpením sloučeniny obecného vzorce IX • fl flfl • · · * • fl flfl flfl · * « • flfl · • fl flflflfl fl fl • fl ···« fl · · · « • · fl • · flfl
(IX) které zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce IX v racemic ké forměskyselinou octovou, selektivní enzymatickou hydrolýzu lipázou SP 523 (tato lipáza se získá technikou rekombinantní DNA z Aspergillus orysae) takto získané sloučeniny obecného vzorce XIX
(XIX) vedoucí k enantiomeru (+) sloučeniny obecného vzorce IX a k enantiomeru (.-) nehydrolyzované sloučeniny obecného vzorce XIX, chromatografické oddělení enantiomeru (+) sloučeniny obecného vzorce IX od enantiomeru (-} sloučeniny obecného vzorce XIX a hydrolýzu enantiomeru (-) sloučeniny obecného vzorce XIX za vzniku enantiomeru (-) sloučeniny obecného vzorce IX) a konečně reakci enantiomeru (+) a (-) sloučeniny obecného vzorce IX s azidem sodným,__ nebo chemickým štěpením, které zahrnuje ireakci sloučeniny obecného vzorce VIII s N-karbobenzyloxy-L-alaninem (N-CBZ-ala nin), chromatografickou separaci a potom hydrolýzu enantiome12 flfl ·· flfl ·· ·· ·· ··· flflflfl flflflfl • · · flfl · flflfl· • * fl··· flfl flflflfl· • · · ··· ··« ·· flflflfl flfl flflflfl flfl flfl rů obecného vzorce XX
- i Ιϊ*··
Soli sloučenin obecného vzorce I se získají reakcí sloučenin obecného vzorce I ve formě báze s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
Výše uvedené výchozí produkty jsou buč sloučeninami známými z literatury nebo komerčně dostupnými sloučeninami.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příkl ady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků. Chemické struktury připravených sloučenin byly potvrzeny výsledky elementární mikroanalýzy a nukleárními magnetickorezonanČními a infračervenými spektry.
Příklady provedení vynálezu ...... ................
Příklad 1 alfa-{aminomethyl)-2-methoxy-5-sulfonamidobenzenmethanolmethansulfonát
1.1. 2-Methoxy-5-sulfonamidobenzaldehyd
Tato sloučenina se získá způsobem popsaným v patentovém ·* ···· *4 ···♦
- 13 *· · ♦ • 9 ι
dokumentu FR 73 35277, při kterém se zavádí proud amoniaku do roztoku 2-methoxy-5-chlorsulfonylbenzaldehydu v chloroformu.
Stejným způsobem, v rámci kterého se uvede v reakci
T
2-methoxy-5-chlorsulfonylbenzaldehyd s 10 ekvivalenty aminu obecného vzorce R4NH2 při okolní teplotě po dobu 3 hodin, se získají následující sloučeniny:
2-rfie thoxy-5-metnylsuif onamidobenzaldehyd, teplota tání: 118 °C,
2-methoxy-5-cyklopropylsulfonamidobenzaldehyd, teplota tání: 162 °C,
2-methoxy-5-isopropylsulfonamidobenzaldehyd, teplota tání: 125 °C a
2-methoxy-5-terc.butylsulfonamidobenzaldehyd, teplota tání: 99 °C.
1.2. alfa-Aminomethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzenmethanol
Do baňky s kulatým dnem o obsahu 100 ml se zavede
10.4 g (48,3 mmolů) 2-methoxy-5-sulfonamidobenzaldehydu a
18.4 ml (96,6 mmolů) trimethylsilylkyanidu, načež se přidá 0,5 g (1,56 mmólu) jodidu zinečnatého a reakční směs še míchá při okolní teplotě po dobu 10 minut. Potom se přidá 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu a roztok se převede do přikapávací nálevky.
Odděleně se do baňky s kulatým dnem o obsahu 500 ml zavede 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu a 2,6 g (119 mmolů) lithiumborohydridu. Získaný roztok se míchá, načež se k němu po kapkách přidá 30 ml (236 mmolů) trimethylsilylchloridu a získaná reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu ·· ·· «« ·· ·· ·· • •99 9 · · a · » » » • 9 9 9 · «*· • « · · · · * · ·· · · · • · 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 9999 ·9 99 minut.
Potom se po kapkách přidá výše uvedeným způsobem připravený roztok trimethylsilylkyanhydrinu. Získaná směs se míchá po dobu 16 hodin, načež se k ní po kapkách přidá 20 ml ethanolu a roztok se zahustí. Potom se po kapkách přidá 120 ml 20% roztoku hydroxidu draselného a roztok se zahustí. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eiuční soustavy tvořené směsí dichlormethanu, methanolu a amoniaku v objemovém poměru 90:9:1, načež se rekrystalizuje z ethanolu a vysuší v exsikátoru za vakua nad oxidem fosforečným.
Získá se 0,30 g požadovaného produktu.
Teplota tání: 217-220 °C.
1.3. alfa-Aminomethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzenmethanolmethansulfonát
K produktu získanému ve stupni 1.2. se přidá 1 ekvivalent kyseliny methansulfonové ve formě 2M roztoku v methanolu. Po rekrystalizaci z methanolu a diethyletheru a vysušení v exsikátoru za vakua nad oxidem fosforečným se získá 0,370 g požadovaného produktu.
Teplota tání: 210-212 °C.
Příklad 2 (-)-alfa-(aminomethyl)-2-methoxy-5-sulfonamidobenzenmethanolmethansulfonát
2.1. 2-Methoxy-5-chlorsulfonylacetofenon
I
Do baňky s kulatým dnem o obsahu 1 litru se zavede 951 g (8,16 molu) kyseliny chlorsulfonové. Obsah baňky se ochladí na teplotu blízkou -5 °C, načež se do baňky po kapkách přidá 81,5 g {0,544 molu) 2-methoxyacetofenonu, přičemž by teplota neměla přestoupit 0 °C. Směs se potom míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin, načež se pozvolna nalije na drcený toto *« toto toto «>
···· ·«·· e * « · toto ««to · «·»· to to r to· · · to · to» to to ··· · « · to * to toto toto·· toto ·«*« ·» u led za míchání. Směs se potom zfiltruje a produkt se promy» l· 4toh ·Τ·,Γ· · —4 *«· »H i.n—I» -rje ledovou vodou a potom vysuší v exsikátoru za vakua nad oxidem fosforečným. Získá se 87,5 g požadovaného produktu.
Teplota tání: 85-86 °C.
2.2. 2-Methoxy-5-sulfonamidoacetofenon
Do baňky o obsahu 1 litru.se zavede 86 g (0,344 molu) j
2-methoxy-5-chlorsulfonylacetofenonu a 690 ml chloroformu.
Reakční směs se míchá až do rozpuštění, načež se ochladí na teplotu 0 °C na ledové lázni a zavádí se do ní proud amoniaku po dobu jedné hodiny. Teplota reakční směsi se potom ponechá vystoupit na okolní teplotu, načež se zbaví rozpouštědla odpařením a ke zbytku se přidá 250 ml 1M kyseliny chlorovodíkové. Získaná suspenze se míchá po dobu 3 hodin, načež se zfiltruje a oddělený produkt se promyje ledovou vodou a vysuší v eksikátoru za vakua nad oxidem fosforečným. Získá se 72,8 g požadovaného produktu.. .
Teplota tání: 161-162 °C.
Stejným způsobem se získá 2-methyl-5-sulfonamidoacetofenon.
Teplota tání: 215 °C.
2.3. alfa-Brom-2-methoxy-5-sulfonamidoacetofenon
Do tříhrdlé baňky o obsahu 1 litru se zavede 60,36 g (0,262 molu) 2-methoxy-5-sulfonamidoacetofenonu a 530 ml kyseliny octové. Reakční směs se míchá a zahřívá na teplotu 50 °C. Potom se přidá po kapkách 41,95 g (0,262 molu) bromu a směs se míchá po dobu 16 hodin, přičemž se její teplota ponechá klesnout na okolní teplotu a potom se zfiltruje. Sraženina se promyje minimálně nutným množstvím alkoholu a vysuší v exsikátoru za vakua nad oxidem fosforečným. Získá se 49 g požadovaného produktu.
Teplota tání: 154-156 °C.
00 00 00 ·· ·*
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0 · · » · · 0 a · • 4 0 0 0 · 0 0 0000 0
000 000 000
0*00 00 «0*0 0« 10
2.4. alfa-;Azido-2-methoxy-5-sulf onamidoacetof enon
Do tříhrdlé baňky o obsahu 100 ml se zavede 7 g {0,023 molu)alfa-brom-2-methoxy-5-sulfonamidoacetofenonu, 2,6 ml . (0,045 molu) kyseliny octové a 23 ml ethanolu. Suspenze se za míchání zahřeje na teplotu 50 °C, načež se k ní po kapkách přidá roztok 2,94 g {0,045 molu) azidu sodného v 8 ml vody. Suspenze se míchá při teplotě 50 °C po dobu 45 minut, načež se teplota směsi ponechá klesnout na okolní teplotu. Směs se potom zfiltruje, sraženina se promyje minimálním množstvím chladného ethanolu a potom vysuší v exsikátoru za vakua nad oxidem fosforečným. Získá se 5,46 g požadovaného produktu. Teplota tání: 155-160 °C (za rozkladu).
2.5. {-)-alfa-Azidomethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzenmethanol
Do tříhrdlé. baňky o obsahu 500 ml se zavede 16,2 g {0,060 molu) alfa-azido-2-methoxy-5-sulfonamidoacetofenonu a 240 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Roztok se ochladí na teplotu -25 °C, načež se k němu přidá roztok 38,5 g (0,12 molu) (-)-DIP-Cl ve 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu při zachování přídavku 1,5 ml/min. Po 90 minutách se teplota roztoku ponechá vystoupit na okolní teplotu a přidá se k němu 10 ml methanolu. Reakční směs se potom zahustí a zbytek se přečistí chromatograficky za použití eluční soustavy tvořené směsí petroletheru a ethylacetátu v objemovém poměru 40:60. Po rekrystalizaci z isopropanolu a vysušení v exsikátoru za vakua nad oxidem fosforečným se získá 11,55 g požadovaného produktu (ee = 99,9 %) .
Teplota tání: 122-1.25 °C, /alfa/2° = -147,7° (c=1, dimethylsulfoxid).
2.6. (-)-alfa-Aminomethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzenmethanol
Do reaktoru o obsahu 1 litru se zavede 11 g (0,040 molu) • · *0··
0» 00 0 0 0 ·
0 00
00 0 0
0 0
0· 00 (-)-alfa-azidomethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzenmethanolu,
500 ml ethanolu a 2,2 g 10% palladia na uhlí. Reaktor se uzavře, propláchne se dusíkem a jeho obsah se míchá pod atmosférou vodíku při tlaku 400 kPa a okolní teplotě po dobu 3 hodin. Reakční směs se potom zfiltruje přes filtrační papír Whatman, načež se oddělený hydrogenační katalyzátor suspenduje ve 200 ml methanolu, suspenze se zahřívá k varu po dobu 30 minut a potom se zfiltruje přes filtrační papír Whatman. Oba získané filtráty se sloučí, zahustí a získaný zbytek se vysuší v exsikátoru za vakua a nad oxidem fosforečným. Takto se získá 9,4 g (-)-alfa-aminomethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzenmethanolu.
Po rekrystaiizaci získaného produktu z 388 ml methanolu se získá 5,46 g produktu. Dále se zahuštěním získaných matečných louhů a rekrystaiizaci zbytku z 400 ml ethanolu získá 1,93 g požadovaného produktu, což je dohromady s prvním podílem produktu 7,39 g finálního produktu.
Teplota tání: 217-220 °C, /alfa/^®D= -85,2°(methanol).
2.7. (-)-alfa-Aminomethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzenmethanol
K produktu získanému v předcházejícím stupni se přidá 1 ekvivalent kyseliny methansulfonové ve formě 2M roztoku v methanolu. Po rekrystaiizaci z methanolu a diethyletheru a vysušení produktu v eksikátoru za vakua a nad oxidem fosforečným se získá (-)-alfa-aminomethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzenmethanolmethansulfonát.
Teplota tání: 232-233 °C, ,/alfa/20D= -41,0°(c=0,796, voda).
Příklad 3 (+)- a (-)-alfa-aminomethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzenmethanol
3.1. alfa-Chlor-2-methoxy-5-sulfonamidoacetofenon
00 • 0 · · 0
0 ·0
0 0 0 0 • 0 0 ·
000« * ·
0000
0 00 0 0 0 *
0 0 0
000 0 0
0 0
0 0
Do baňky s kulatým dnem o obsahu 500 ml se zavede 4,36 g (14,1 mmolu) alfa-brom-2-methoxy-5-sulfonamidoacetofenonu, 200 ml bezvodého acetonu a 50 g chloridu lithného.
Tato směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin, načež se rezultující roztok zahustí a potom se k němu přidá 200 ml vody a směs se extrahuje třikrát vždy 80 ml ethylacetátu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí. Takto se získá 3,56 g požadovaného produktu.
Teplota tání: 162 °C.
3.2. alfa-Chlormethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzenmethanol
Do baňky s kulatým dnem o obsahu 100 ml se zavede 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu;a 4 ml 1M boranu v tetrahydrofuranu. Potom se po kapkách přidá roztok 1,0 g (3,8 mmolu) alfachlor-2-methoxy-5-sulfonamidoacetofenonu v 10 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá po dobu 10 hodin při okolní teplotě, načež se přidá 10 ml methanolu. Získaný roztok se zahustí, načež se k němu přidá 40 ml vody a směs se extrahuje třikrát vždy 60 ml ethylacetátu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí. Získá se 1,0 g produktu. Teplota tání: 112 °C.
3.3. (+)-alfa-chlormethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzylacetát
Do baňky s kulatým dnem o obsahu 250 ml se zavede 2,64 g (9,9 mmolu) alfa-chlormethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzenmethanolu a 100 ml dichlormethanu. Potom se za míchání přidá 10 ml dimethylformamidu a potom ještě 852/Ul kyseliny octovéý 2,56 g dicyklohexylkarbodiimidu a 121 mg dimejt-hylaminopyridinu. Směs se ponechá reagovat po dobu jedné hodiny při okolní
.. · · ·· • » · · · ·· * * · · ·· · · * · · z . ···* ·· ··· · · . . . > . · · * .
·· ·«·* «· ···· ·· ♦ ·
- 19 teplotě, načež se zfiltruje a promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom ještě 50 ml vody. Promývací vody se extrahují dvakrát vždy 20 ml kyseliny octové, načež se organické fáze sloučí, vysuší a zahustí. Po chromatografií zbytku na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 25: 75 se získá 1,9 g požadovaného produktu.
Teplota tání: 131 °C.
3.4. ( + )- a (-)-alfa-Chlormethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzenmethanol
Do tříhrdlé baňly o obsahu 500 ml se zavede 2,86 g (9,3 mmolu) (-alfa-chlormethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzylacetátu a 110 ml terc.butylmethyletheru. Směs se míchá po dobu 15 minut, načež se k ní přidá 170 ml fosfátového pufru a získaná směs se potom intenzivně míchá až do okamžiku, kdy se vytvoří emulze. Tehdy se přidá 0,57 g (20 %) lipázy SP 523 a reakce se sleduje při okolní teplotě a za použití pH-statu (přídavek 1M roztoku hydroxidu sodného) a vysokovýkonné kapalinové chromatografie na chirálním sloupci, přičemž se stanoví stupeň konverze esteru a enantiomerní přebytky esteru a alkoholu. Po 45 minutách reakce jsou enantiomerní přebytky esteru a alkoholu vyšší než 95 % a reakční směs se zředí 800 ml ethylacetátu. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se reextrahuje třikrát vždy 500 ml ethylacetátu. Organické fáze se sloučí, vysuší, zahustí a získaný zbytek se přečistí dvěma následnými mžikovými chromatografiemi na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 30:70. Takto se získá 1,32 g (-)-alfa-chlormethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzylacetátu (ee=99 %) a 1,05 g (+)-alfa-chlormethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzenmethanolu.
(+)-Enantiomer se přečistí rozpuštěním v 10 ml ethylacetátu a rekrystalizací přidáním hexanu (ee:98 %).
• 4
- 20 »· 44 t 1
I <
444 4 4 4 ·* 4444 ·♦ ·«
4 44
4*44 >4 4 4 · · » 4 4 4 4 4
4 * ·
4444
Teplota tání: 117-118 °C, t W 9 Π ** — ,M ' bJ— 111 ‘4 - ·1Ι^·ίΙ· «I BW 4pi|> . ijl· 'W./alfa/ D= + 40 (c=0,305, methanol).
Ke 100 ml methanolu se přidá 61/ug acetylchloridu a získaná směs se míchá po dobu 15 minut. Přidá se 1,32 g (-)alfa-chlormethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzylacetátu a směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny (stupeň konverze stanovení vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií: 97 %). Směs se potom odpaří a zbytek se vyjme 100 ml ethylacetátu a získaná směs se neutralizuje 5 ml 2% roztoku ethylhydrogenkarbonátu. Karbonátová frakce se dvakrát extrahuje vždy 5 ml ethylacetátu, načež se organické fáze sloučí, vysuší a zahustí až na objem 30 ml a ke zbytku se přidá cyklohexan. Po ponechání směsi přes noc při okolní teplotě se produkt ponechá vykrystalizovat, načež se odfiltruje. Takto se získá 1 g (-)-alfa-chlormethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzenmethanolu.
Teplota tání.: 114-115 °C, ./alfa/^^ -41,4° (c=0,295, methanol).
3.5. (+)-alf a-Azidomethyl-2-methoxy-5-sulf onamidobenzen-r methanol
Do baňky s kulatým dnem o obsahu 250 ml se zavede 1,58 g (5,9 mmolu) (+)-alfa-chlormethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzenmethanolu, 20 ml dimethylformamidu a 1,54 g azidu sodného, Reakční směs se zahřívá na teplotu 110 °C po dobu 16 hodin, načež se k ní přidá 200 ml vody a směs se extrahuje třikrát vždy 80 ml ethylacetátu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí. Takto se získá 1,2 g požadovaného produktu.
Teplota tání: 122 °C, /alfa/^^D= +144° (c=1, dimethylsulfoxid).
Stejným způsobem se z (-)-alfa-chlormethyl-2-methoxy5-sulfonamidobenzenmethanolu získá (-)-alfa-azidomethyl-2-meφφ ι I • · • ·
- 21 Φ· ΜΗ
Φ Φ ΦΦΦ*
ΦΦΦΦ 4
Φ « I
ΦΦ ·· '•I?#?
thoxy-5-sulfonamidobenzenmethanol.
Teplota tání: 122 °C, /alfa/2°D= -147,7° {c=1, dimethylsulfoxid).
3.6. (+)-alfa-Aminomethyl-2-rnethoxy-5-sulfonamidobenzeni methanol =* Z (+)-alfa-azidomethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzenmethanolu se za reákčníeh podmínek popsaných ve stupni 6 příkladu 2 získá (+)-alfa-aminomethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzenmethanolu.
Teplota tání: 217-220 °C, /alfa/^^ +40°(c=1,dimethylsulfoxid).
Stejným způsobem se z (-)-alfa-azidomethyl-2-methoxy5-sulfonamidobenzenmethanolu získá (-)-alfa-aminomethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzenmethanolu.
Teplota tání: 21,7-22.0 °C, /alfa/2°D= -44°{c=1,dimethylsulfoxid).
3.7. {+)-alfa-Aminomethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzenmethanolmethansulfonát
Z (+)-alfa-aminomethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzenmethanolu se po reakci s 1 ekvivalentem kyseliny methansulfonové· v roztoku (2M) v methanolu, rekrystalizaci z methanolu */_ _ a diethyletheru a. vysušení v exsikátoru za vakua a nad oxidem . fosforečným získá (+)-alfa-aminomethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzenmethanolmethansulfonátu.
Teplota tání: 234 °C, ,/alfa/2°D= +41°(c=0,9945, voda).
Stejným způsobem se z (-)-alfa-aminomethyl-2-methoxy5-sulfonamidobenzenmethanolu získá (-)-alfa-aminomethyl-2methoxy-5-sulfonamidobenženmethanolmethansulfonátu.
Teplota tání: 235 °C, ·· Β * * · ·· • a β * * · · * « I · a · ·
I · · · · · · • · « · * ·· ·Β·> ·· ··· β· ·*
Β Β ·
Β Β Β
Β Β · ♦ ·
Β Β * • Β ·· /alfa/^O^ -37,3°(c=0,969, methanol voda v poměru 80:20),
Příklad 4 (+)- A {-)-alfa-aminomethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzenmethanolmethansulfonát
4.1. {+)-alfa-Azidomethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzenmethanol
Do baňky s kulatým dnem o obsahu 500 ml se zavede 5 g (18,5 mmolu) alfa-azido-2-methoxy-5-sulfonamidoacetofenonu a 150 ml methanolu. Roztok se ochladí na teplotu 0 °C, načež se k němu přidá 0,963 g (16,6 mmolu) natriumborohydridu. Roztok se míchá po dobu 10 minut, načež se ponechá ohřát na okolní teplotu a potom se k němu přidá 15 ml 5% roztoku kyseliny chlorovodíkové. Reakční.směs se potom zahustí a získaný zbytek se přečistí chromatograficky za použití eluční soustavy tvořené směsí petroletheru a ethylacetátu v objemovém poměru 40:60 a vysuší v exsikátoru za vakua a nad oxidem fosforečným. Získá se 3,85 g požadovaného produktu.
Teplota tání: 123 °C.
4.2. (+)- a {-)-alfa-Azidomethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzenmethanol ve formě N-karbobenzyloxy-L-alaninesteru __ Do baňky s kulatým dnem o obsahu 250 ml se zavede 4,66 g (20,9 mmolu) N-karbobenzyloxy-L-alaninu, 25 ml dichlormethanu a 3,58 g (17,4 mmolu) 1,3-dicyklohexylkarbodiimídu. Reakční směs se potom míchá po dobu 20 minut při okolní teplotě, načež se k ní přidá 3,8 g (13,9 mmolu) alfa-azidomethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzenmethanolu a 0,17 g (0,14 mmolu) dimethylaminopyridinu. Reakční směs se míchá po dobu dvou hodin, načež se zahustí za vakua a zbytek se několikrát přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a acetonu v objemovém flfl 99 ·· fl · · · · · • fl flflflfl poměru 99:1. Takto se získá 1,58 g (+)-alfa-azidomethyl-2methoxy-5-sulfonamidobenzenmethanolu ve formě N-karbobenzyloxy-L-alaninesteru a 2,92 g (-)-alfa-azidomethyl-2-methoxy5-sulfonamidobenzenmethanolu ve formě N-karbobenzýloxy-L-alanines.teru.
Teplota tání: 170 °C (za rozkladu).
-·* 4.3. (+)-Azidomethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzenmethanol
Do baňky s kulatým dnem o obsahu 100 ml se zavede 0,91 g (1,9 mmolu) (+)-alfa-azidomethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzenmethanolu ve formě N-karbobenzyloxy-L-alaninesteru, 20 ml ethanolu a 3 ml 1M roztoku hydroxidu draselného ve směsi ethanolu a vody v poměru 1:1. Reakční směs se potom míchá po dobu 25 minut při okolní teplotě, načež se zahustí za vakua a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5. Takto se získá 0,41 g požadovaného produktu.
Teplota tání: 122 °C.
Stejným způsobem se z (-)-alfa-azidomethyl-2-methoxy5-sulfonamidobenzenmethanolu ve formě N-karbobenzyloxy-L-alaninesteru se získá (-)-alfa-azidomethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzenmethanol.
Teplota tání: 122 °C.
? 4.4. ( + )-alfa-Aminomethyl-2-methoxy'i5-sulfonamidobenzenmethanol «ί
Z (+)-alfa-azidomethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzenmethanolu hydrogenovaného za podmínek popsaných ve stupni 6 příkladu 2 a potom uvedeného v reakci s 1 ekvivalentem kyseliny methansulfonové se získá (+)-alfa-aminomethyl-2-methoxy5-sulfonamidobenzenmethanolmethansulfonát.
Teplota tání: 235 °C.
/alfa/^^D= +35°(c=1,směs methanolu a vody v poměru 80:20).
- 24 Stejným způsobem se z {-)-alfa-azidomethyl-2-methoxy5-sulf onamidobenzenmethanoliTVí ská (- Haif a^aminomethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzenmethanolmethansulfonát.
Teplota tání: 233 °C,
0 ,/alfa/ D= -41,8 (c=1,směs methanolu a vody v poměru 80:20).
Příklad 5 alfa-Diethylaminomethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzenmethanolmethansulfonát
5.1 2-Methoxy-5-sulfonamidostyrenoxid
Do baňky s kulatým dnem o obsahu 100 ml se zavedou 2 g (6,5 mmolu) alfa-brom-2-methoxy-5-sulfonamidoacetofenonu, 20 ml ethanoiu (bezvodého) a 1,0 g (7,0 mmolů) uhličitanu draselného. Potom se přidá 0,41 g (10,8 mmolu) natriumborohydridu a získaná směs se potom míchá při. okolní teplotě po dobu 20 minut, načež se přidá 5 ml 0,lM roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá po dobu 30 minut. Získaný roztok se potom zahustí, načež se k němu přidá 30 ml vody a směs se třikrát extrahuje vždy 30 ml ethylacetátu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí. Získá se 1,41 g požadovaného produktu.
Teplota tání: 118 °C.
5.2. alfa-Diethylaminomethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzenmethanolmethansulfonát
Do baňky s kulatým dnem o obsahu 100 ml se zavede 1,41 g (6,1 mmolu) 2-methoxy-5-sulfonamidostyrenoxidu, 10 ml ethanoiu (bezvodého) a 17,8 g (244 mmolů) diethylaminu. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu ΠΓΉοϊϊϊη, načež se zbytek přečistí sloupcovou chromátografií za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu, methanolu a amoniaku v objemovém poměru 90:9:1 a vysuší • · • 9 • 9
- 25 v exsikátoru za vakua a nad oxidem fosforečným. Takto se získá 1,42 g produktu ve formě oleje, který se zpracuje 1 ekvivalentem kyseliny methansulfonové ve formě 2M roztoku v methanolu. Po rekrystalizací z methanolu a diethyletheru a vysušení v exsikátoru za vakua a nad oxidem fosforečným se získá 0,875 g alfa-diethylaminomethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzenmethanolmethansulfonátu.
Teplota tání: 90-92 °C.
Příklad 6 alfa-Methylaminomethy1-2-methoxy-5-sulfonamidobenzenmethanolmethansulfonát
6.1., alfa-Benzylmethylaminomethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzenmethanol
Z 2-methoxy-5-sulfonamidostyrenoxidu získaného ve stupni 1 příkladu 4, uvedeného v reakci s benzylmethylaminem za, podmínek popsaných, ve stupni 2 příkladu 4, se získá alfa-benzylmethylaminomethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzenmethanol ve formě oleje.
6.2. alfa-Methylaminomethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzenmethanolmethansulfonát
Hydrogenaci 1,90 g (5,4 mmolu) alfa-benzylmethylaminomethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzenmethanolu za podmínek popsaných ve stupni 6 příkladu 2 se získá alfa-methylaminomethyl-2-methoxy-5-sulfonaminobenzenmethanol. Po rekrystalizaci z ethylacetátu a methanolu se získaný produkt zpracuje 1 ekvivalentem kyseliny methansulfonové ve formě roztoku (2M) v methanolu a získaná sůl se rekrystalizuje z methanolu, dichlormethanu a diethyletheru. Takto se získá 0,396 g alfa-methylaminomethyl-2-methoxy-5-sulfonamidobenzenmethanolmethansulfonátu.
♦ ·
- 26 fl » · fl* ···· flfl flflflfl fl · · «flflfl · flfl fl • fl flfl
Teplota tání :^194-196 °C. „ 1: ,η_..
Příklad 7 alfa-Aminomethyl-2-fluor-5-sulfonamidobenzenmethanolmethansulfonát
7.1. 2-Fluor-5-nitroacetofenon
Do tříhrdlé baňky o obsahu 100 ml obsahující 60 ml koncentrované kyseliny sírové ochlazené na teplotu -5 °C se po kapkách zavede 25 ml (180 mmolů) 2-fluoracetofenonu. Potom se po kapkách přidá směs-.14 ml kyseliny dusičné (d=1,42) a 20 ml koncentrované kyseliny sírové, přičemž v průběhu tohoto přídavku teplota směsi nepřestoupí 0 °C. Směs se potom míchá při teplotě -5 °C po dobu 30 minut, načež se nalije na rozdrcený led.. Směs se.potom třikrát extrahuje vždy 60 ml ethylacetátu:· a· organické £ áze . se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií, přičemž se jako eluční soustava použije směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 70:30, a potom se vysuší v exsikátoru za vakua.a nad oxidem, fosforečným. Takto se získám 6 g požadovaného produktu.
Teplota tání: 72 °C.
Stejným způsobem se získají následující sloučeniny:
2-chlor-5-nitroacetofenon, teplota tání: 65 °C,
2-hydroxy-5-nitroacetofenon, teplota tání: 98 °C, který se převede za použití reakce s isopropyljodidem a katalýzy fázového přechodu na 2-isopropoxy-5-nitroacetofenon, teplota tání: 78 °C.
7.2. 5-Amino-2-fluoracetofenon »· ·· ·· ·· ·»*· · · · * » · · · · · • · ♦ · · · · • » a · * · «· ···· ·· ····
Do tříhrdlé baňky o obsahu 1 litru se zavede 25,4 g (152 mmolů) 2-fluor-5-nitroacetofenonu, 343 g (1,52 molu) dihydrátu chloridu cínatého a 250 ml ethylacetátu. Reakční směs se zahřívá na teplotu 70 °C po dobu 30 minut, načež se nalije do jednoho litru rozdrceného ledu a ke směsi se přidá 30% roztok hydroxidu sodného. Získaná směs se třikrát extrahuje vždy 350 ml ethylacetátu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí. Takto se získá 11,26 g požadovaného produktu ve formě oleje.
Stejným způsobem se získají následující sloučeniny:
5-amino-2-chloracetofenon ve formě oleje a
5-amíno-2-isopropoxyacetofenon ve formě oleje.
7.3. 2-Fluor-5-sulfonamidoacetofenon
Do tříhrdlé baňky o obsahu 250 ml se zavede 15,3 g (100 mmolů) 2-amino-2-fluoracetofenonu a 50 ml kyseliny octové, načež se přidá ještě 50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C, načež se k ní po kapkách přidá roztok 10,3 g (150 mmolů) dusitanu sodného ve 25 ml vody a směs se ponechá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut. Tehdy se přidá suspenze 5 g (29 mmolů) dihydrátu chloridu mědnatého a 30 g (470 mmolů) oxidu sírového v 75 ml kyseliny octové, která je ochlazena na teplotu -15 °C. Reakční směs se udržuje při teplotě 0 °C po dobu 48 hodin, načež se k ní přidá 20 ml vody a směs se extrahuje třikrát vždy 120 ml dichlormethanu a organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí. Zbytek se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu, načež se k získanému roztoku po kapkách přidá při teplotě 0 °C 28% vodný roztok amoniaku. Reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při okolní teplotě, načež se zahustí. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 60:40 a vysuší v exsikátoru za vakua a nad oxidem φ* • Φ φ* φ φ · * φφφ φ φφφ Φ Φ 9
ΦΦ ΦΦΦ*
Φ* ΦΦ *· *·
Φ Φ Φ φφφ' • Φ φ Φ ΦΦ # · Φ ΦΦΦΦ 1 φ Φ Φ Φ « • Φ ·Φ*Φ *· ·· fosforečným. Získá se 11,23 g požadovaného produktu.
Teplota tání t- 1121 °C.’ ' ~ ' *Γ- “ - w rL ri ......J· --
Stejným způsobem se získají následující sloučeniny:
2-chlor-5-sulfonamidoacetofenon, teplota tání: 106 °C,
2- isopropoxy-5-sulfonamidoacetofenon, teplota tání: 85 °C,
3- sulfonamidoacetofenon, teplota tání: 144 °C.
7.4. alfa-Brom-2-fluor-5-sulfonamidoacetofenon
Z 2-fluor-5-sulfonamidoacetofenonu zpracovaného za podmínek popsanýchve stupni .3 příkladu 2 se získá alfa-brom-2fluor-5-sulfonamidoacetofenon.
Teplota tání: 122 °C.
Stejným způsobem se získají následující sloučeniny:
alfa-brom-2-chlor-5-sulfonamidoacetofenon, teplota tání: 126 °C, alfa-brom-2-isopropoxy-5-sulfonamidoacetofenon, teplota tání: 105 °C, alfa-brom-3-sulfonamidoacetofenon, teplota tání: 130 °C.
7.5. alfa-Chlor-2-fluor-5-sulfonamidoacetofenon
-Z-a,tťa-brom-2—f.l.uor^5—sultonamidoacetO-fenonu zpracovaného za podmínek popsaných ve stupni 1 příkladu 3 se získá alfa-chlor-2-fluor-5-sulfonamidoacetofenon.
Teplota tání: 114 °C..
• 9
- 29 »9 9· fl · 9 · 9 9 · 9 *
9 ·, 9 9 · * 9 9>9 fl· 99·· ·9 ··♦· • fl 99 • 9 9 9 · 99 • 9 9 9 9 • 9 9 • Φ 99
.... _ r- ,., .., * „ ^Stejným,. způsobem,, sewzí skají, následující „sloučeniny alfa-chlor-2-chlor-5-sulfonamidoacetofenon, teplota tání: 124 °C, alfa-chlor-2-isopropoxy-5-sulfonamidoacetofenon, teplota tání: 98 °C, .λ alfa-chlor-3-sulfonamidoacetofenon, teplota tání: 128 °C,
7.6. alfa-Chlormethyl-2-fluor-5-sulfonamidobenzenmethanol
Z alfa-chlor-2-fluor-5-sulfonamidoacetofenonu zpracovaného za podmínek popsaných ve stupni 2 příkladu 3 se získá alfa-chlormethyl-2-fluor-5-sulfonamidobenzenmethanol.
Teplota tání: 112 °C,
Stejným způsobem se získají následující sloučeniny:
i alfa-chlormethy1-2-chlor-5-sulfonamidobenzenmethanol, teplota tání: 115 °C, alfa-chlormethy1-2-isopropoxy-5-sulfonamidobenzenmethanol, teplota tání: 93 °C, alfa-chlormethyl-3-sulfonamidobenzenmethanol, teplota tání: 122 °C.
7.7. alfa-Azidomethyl-2-fluor-5-sulfonamidobenzenmethanol
Z alfa-chlormethy1-2-fluor-5-sulfonamidobenzenmethanolu zpracovaného za podmínek popsaných ve stupni 4 příkladu 3 se získá alfa^azidomethyl-2-fluor-5-sulfonamidobenzenmethanol._
Teplota tání: 86.
Stejným způsobem se získají následující sloučeniny:
- 30 Φ · · • »* • a( · «
Φ Φ Φ φφ ·« alfa-azidomethyl-2-chlor-5-sulfonamidobenzenmethanol, teplota^tání: 122 °C,*” * alfa-azidomethyl-2-isopropoxy-5-sulfonamidobenzenmethanol, teplota tání; 95 °C, alfa-azidomethyl-3-sulfonamidobenzenmethanol, teplota tání: 118 °C.
7.8. alfa -Aminofenyl-2-fluor-5-sulfonamidobenzenmethanolmethansulfonát
Z alfa-azidomethyl-2-fluor-5-sulfonamidobenzenmethanolu zpracovaného za podmínek popsaných ve stupni 6 příkladu 2 se získá alfa-aminomethyl-2-fluor-5-sulfonamidobenzenmethanolmethansulfonát.
Teplota tání; 164 °C.
Příklad 8 alfa-Aminomethyl“2-methyl-5-sulfonamidobenzenmethanolmethansulfonát
8.1. alfa-Chlor-2-methyl-5-sulfonamidoacetofenon
Do baňky s kulatým dnem o obsahu 500 ml se zavede 26,4 g (76,0 mmolu) benzyltrimethylamoniumdichlorjodátu (připraveného, způsobem, popsaným v Synthesis. 7, (1 988.).,5.45.)-,. 9,25 g . (34,4 mmolu) 2-methyl-5-sulfonamidoacetofenonu, 90 ml methanolu a 220 ml 1,2-dichlorethanu. Získaná směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin, načež se reakční směs zahustí a potom se k ni přidá 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se třikrát extrahuj vždy 120 ml ethylacetátu, načež se organické fáze sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí. Zbytek se přečistí sloupco vou chromatografii za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu a vysuší v eksikátoru za vakua a nad
- 31 • a ·· • · · · * * · * 4 4
4 ·
444« • 4 ·· • «44 • 4 «4
4 4 ·
4·«
4 4 4 4
4 4 . oxidem^fosforečným.„Takto_se získá 1 ,_7 g_ požadovaného produktu.
Teplota tání: 114 °C.
8.2. alfa-Chlorměthyl-2-methyl-5-sulfonamidobenzenmethanol
Z alfa-chlor-2-methyl-5-sulfonamidoacetofenonu zpracovaného za podmínek popsaných ve stupni 2 příkladu 3 se získá alfa-chlormethyl-2-methyl-5-sulfonamidobenzenmethanol. Teplota tání: 126 °C,
8.3. alfa-Azidomethyl-2-methyl-5-sulfonamidobenzenmethanol
Z alfa-chlormethy1-2-methy1-5-sulfonamidobenzenmethanolu zpracovaného za podmínek popsaných ve stupni 4 příkladu 3 se získá alfa-azidomethyl-2-methyl-5-sulfonamidobenzenmethanol .
Teplota tání: 98 °C.
8.4. alfa-aminomethyl-2-methyl-5-sulfonamidobenzenmethanol
Z alfa-azidomethy1-2-methy1-5-sulfonamidobenzenmethanolu zpracovaného za podmínek popsaných ve stupni 6 příkladu 2 se získá alfa-aminomethyl-2-methyl-5-sulfonamidobenzenmethanol.
Teplota tání: 185 °C.
Příklad 9 alfa-Aminomethyl-2-chlor-5-sulfonamidobenzenmethanolmethansulfonát
Do baňky s kulatým dnem o obsahu 250 ml se zavede 1,35 g (4,9 mmolu, alfa-azidomethyl-2-chlor-5-sulfonamidobenzenmethanolu, 90 ml bezvodého pyridinu a 9,67 g (29,0 mmolu) trifenylfosfinu na nosiči. Získaná směs se potom míchá při okolní ·· ·· • · · · • · · • · · • a · ·· ··*· «· toto ·· • « « to ♦ to · to toto ·*·♦· • to to to ··· to to to · to to · · toto toto·* ♦· ·· teplotě j?o dobu 9 hodin, načež se kní^přidá 100 ml 28% amoniaku a získaná suspenze se míchá po dobu 16 hodin, načež se zfiltruje. Filtrát se zahustí a zbytek se rekrystalizuje z methanolu. Takto se získá 0,523 g alfa-aminomethyl-2-chlor5-sulfonamidobenzenmethanolu. Přidá se 1 ekvivalent kyseliny methansulfonové ve formě roztoku (2M) v methanolu. Po rekrystalizaci z methanolu a diethyletheru a vysušení v exsikátoru za vakua a nad oxidem sírovým se získá 0,439 g alfa-aminomethyl-2-chlor-5“Sulfonamidobenzenmethanolmethansulfonátu.
Teplota tání: 206-208 °C.
Příklad 10
Syn- a anti-( 2' -meth.oxy-5' -aminosulfonyl) fenyl-2-amino-1 -propanol
10.1. 2-Methoxy-5-chlorsulfonylpropiofenon
Z 2-methoxypropiofenonu zpracovaného za podmínek popsaných ve stupni 1 příkladu 2 se získá 2-methoxy-5-chlorsulfonylpropiofenon.
Teplota tání: 86-89 °C.
10.2. 2-Methoxy-5-sulfonamidopropiofenon
Z 2-methoxy-5-chlorsulfonylpropiofenonu zpracovaného za podmínek popsaných ve stupni 2 příkladu 2 sezíská 2-methoxy-5-sulfonamidopropiofenon.
Teplota tání: 162-165 °C.
10.3. 2-Brom-2'-methoxy-5'-sulfonamidopropiofenon
Z 2-methoxy-5-sulfonamidopropiofenonu zpracovaného za podmínek popsaných ve stupni 3 příkladu 2 se získá 2-brom-2'methoxy-5'-sulfonamidopropiofenon.
Teplota tání: 108-110 ^G.
· ♦♦
10.4. 2-Azido-2'-methoxy-5'-sulfonamidopropiofenon ·* 9 9 99
9 9 0 9 9 9 • · 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 9999 99 99
Z alfa-Brom-2-methoxy-5-sulfonamidopropiofenonu zpracovaného za podmínek popsaných ve stupni 4 příkladu 2 se získá 2-azido-2'-methoxy-5'-sulfonamidopropiofenon.
Teplota tání: 113-114 °C.
»
10.5. (2'-Methoxy-5'-aminosulfonyl)fenyl-2-azido-1-propanol
Z 2-Azido-2'-methoxy-5'-sulfonamidopropiofenonu zpracovaného za podmínek popsaných ve stupni 1 příkladu 4 se získá (2'-methoxy-5'-aminosulfonyl)-fenyl-2-azido-1-propanol. Teplota tání: 109-110 °C.
10.6. Syn- a anti-(2'-methoxy-5'-aminosulfonyl)fenyl-2amino-1-propanol
Z {2'-methoxy-5'-aminosulfonyl)fenyl-2-azido-1^propanolu zpracovaného za podmínek popsaných ve stupni 6 příkladu 2 se získá směs syn- a anti-(2'-methoxy-5'-aminosulfonyl)fenyl-2-amino-1-propanolu, která se potom rozdělí následnými chromatografiemi na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu, dichlormethanu a amoniaku v objemovém poměru 5:95:0,5, přičemž se získají diastereoizomery syn a anti.
Po rekrystalizaci z isopropanolu a vysušení v exsikátoru za vakua nad oxidem fosforečným se získá syn-( 2'-5'-amiňosulfonyl)fenyl-2-amino-1-propanol, teplota tání: 176-177 °C a anti-(2'-methoxy-5'-aminosulfonyl)fenyl-2-aminol-1-propanol, teplota tání: 233-237 °C.
Příklad 11 (-) -Syn-( 2' -methoxy-5' -sulf onamido) f enyl-2-amino-1 -propanol
11.1. (-)-Syn-(2 -methoxy-5 -sulfonamido)fenyl-2-azido-1V 0 0 «0 0 0 0 0000 0
000 000 «00 «0 «000 00 0000 0« 00 propanol
Z 2-azido-2'-methoxy-5'-sulfonamidopropiofenonu zpracovaného za podmínek popsaných ve stupni 5 příkladu 2 se po 2 rekrystalizacích z isopropanolu získá ( ~)-syn-( 2'-methoxy5'-sulfonamido) fenyl-2-amino-1-propanol.
Teplota tání: 143-145 °C, /alfa/^^D= -125° (methanol).
11.2. (-)-Syn-(2'-methoxy-5'-sulfonámido)fenyl-2-amino-1propanol
Z (-)-syn-(2'-methoxy-5'-aminosulfonyl)fenyl-2-azido1-propanolu zpracovaného za podmínek popsaných ve stupni 6 příkladu 2 se po 2 rekrystalizacích z isopropanolu získá (-)-syn-{2'-methoxy-5'-sulfonamidofeny1-2-amino-1-propanol. Teplota tání: 190-191 °C, /alfa/20D= -34,1° (methanol).
V následující tabulce jsou uvedeny konkrétní součeniny podle vynálezu s jejich fyzikálními vlastnostmi.
Tabulka
| č. | R. | R, | R, | Rc | Rc | báze/sůl | F Cc) | |
| 1 | H | H | H | H | H | MeSO3H | 156-161 | |
| 2 | Me | H | H | H | H | MeSO3H | 185 | |
| 3 | (±) | OMe | H | H | H | H | sůl «αΟΛΊΠ | 217-220 |
| X U £ X 4* | ||||||||
| 4 | (+) | OMe | H | H | H | H | sul MeSO3H | 217-220 234 |
| 5 | (-) | OMe | H | H | H | H | sůl MeSO3H | 217-220 235 |
Β Β Β
ΒΒ ΒΒ
Tabulka (pokračování) ' ** · ι II* ^ν«Η4ΜΒ4*Μ|Μφι«*Η^··ν BBMMMdMfciB·»-» .*, • Β Β β· ΒΒΒΒ
ΒΒ ΒΒΒΒ
ΒΒΒ
| 6 | O-iPr | H | H | H | H | MeSO3H | 92 |
| 7 | Cl | H | H | H | H | MeSO3H | 206-208 |
| 8 | F | H | H | H | H | MeSO3H | 164 |
| 9 | OMe | Me | H | H | H | MeS03H | 194-196 |
| 10 | OMe | —<3 | H | H | H | MeS03H | 231 |
| 11 | OMe | Et | Et | H | H | MeSO3H | 90-92 |
| 12 | OMe | H | H | Me | H | oxalát | 154-156 |
| 13 | OMe | H | H | H | oxalát | 199-202 | |
| 14 | OMe | H | H | i-Pr | H | oxalát | 180 |
| 15 | OMe | H | H | t-Bu | H | oxalát | 203-205 |
| 16 anti | OMe | H | H | H | CH, | báze | 233-237 |
| 17 syn | OMe | H | H | H | CH, | báze | 176-177 |
| 18 (-) svn | OMe | H | H | H | CH, | báze | 14 3-14 5, |
| MeSO3H | znamená | methansulfonát |
| OMe | znamená | methoxy |
| O-iPr | znamená | isopropoxy |
| i-Pr | znamená | isopropyl |
| -< | znamená | cyklopropyl. |
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny biologickým testům provedeným za účelem prokázání jejich agonizující účinnosti vůči alfa-adrenergním receptorům.
Tyto sloučeniny byly zejména podrobeny testům určujícím vazbu k podreceptorům alfa^, alfa^ a alfa^ a provedeným na tkáni krysí slinné žlázy, tkáni krysích jater resp. na transfekovaných buňkách CHO.
Byla stanovena afinita ke každému typu podreceptorů,
-vyjádřená- hodnotou- CTvTj—(-koncentrace—inhi-bu-j-íc-í— 5-Θ—%—v-az-by3 k / H/prazosunu) a byly vypočteny relativní hodnoty afinity k receptorů alfala v poměru k afinitám k receptorům alfalb a a-*-^ald, vyjádřené vztahy Cl j-θ, ./alfa ^/alfa g/ a /alfa ^/alfa^ • 9 Β · Β Β ΒΒ*
ΒΒ »ΒΒ! ΒΒ ««·« ΒΒ ··
- 36 Pro sloučeniny podle vynálezu se uvedené poměry pohybují od 9,3 do 2ί,6*resp. od 7?8 'do ζΟΤθΤcož^^rbkazujě^výraznou selektivitu pro receptor alfa1a.
Účinnost sloučen podle vynálezu in vitro byla studována na uretrálních a arteriálních hladkých svalech.
Tyto testy byly provedeny na novozelandských králičích samičkách s tělesnou hmotností pohybující se od 3 do 3,5 kg. Tato pokusná zvířata byla nejdříve usmrcena vertebrální dislokací, načež jim byly odebrány prstence z okružní tepny a močové trubice. Tyto prstence tkáně byly potom ponořeny do modifikovaného Krebsova roztoku, do kterého byla zaváděna plynná směs obsahující 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Každý vzorek tkáně byl vystaven napětí 1 g, načež se do lázně zaváděl fenylefedrin v kumulativních dávkách, přičemž byla stanovena závislost odezvy na dávce (křivka odezva-dávka). Po promytí vzorků byla zavedena studovaná sloučenina v kumulativních dávkách a znovu byla vynesena křivka odezva/dávka. Adrenergní účinek typu alfa^ byl stanoven výpočtem hodnoty pD2 (záporný logaritmus koncentrace antagonizujícího činidla, v přítomnosti kterého je účinek dávky agonizujícího činidla dělen 2) a také vyhodnocen jako maximální účinek představující procentický podíl z maximální kontrakce získané při použití fenylefedrinu (% E ).
max
Pro sloučeniny podle vynálezu se uretrální a arteriál- ní hodnoty -pD2- pohybují mezi. 1.,.1.8. a...4,9.3. (pD2...fenylefedrin=5,25,5) resp. mezi 3,73 a 4,55 (pD2 fenylefedrin=5,2-5,5), zatímco uretrální a arteriální hodnoty % E se pohybují mezi 58,4 a 76 resp. mezi 76 a 94,6.
Účinnost sloučenin podle vynálezu in vivo na krevní a uretrální tlak byla studována na králicich.
Tyto testy byly provedeny na novozelandských králičích samičkách s tělesnou hmotností pohybující se mezi 3 a 4 kg.
0000
000000 19 00
- 37 Po anestezi pentobarbitalem se pokusným zvířatů zavedou katetry do abdominální aorty femorální arterií, do hrdelní žíly a do močové trubice (1 cm pod hrdlo močového měchýře ). Sloučeniny se podávají’ 5 až 15 dnů po zákroku a to bučí intravenózně nebo perorálne.
V rámci intravenózního podání se sloučeniny aplikují v průběhu 5 minut v jediné dávce nebo kumulativmím způsobem při zachování intervalu 15 minut mezi každou dávkou a to v dávkách od 3 do 1OO^ug/kg.
Pro každou dávku se kontinuálně měří krekví tlak (PA) a uretrální tlak {PU).
Pro sloučeniny podle vynálezu se získají tyto výsledky: zvýšení PA asi 5 mm Hg při dávce 10yug/kg a 15 mm Hg při dávce 100/Ug/kg, zvýšení PU asi 14 cm ^0 při dávce 1Oyug/kg a 54 cmH^O při dávce 1Q0yug/kg.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují při různých dávkách silnou ureoselektivitu, poněvadž výrazným způsobem zvyšují uretrální tlak, aniž by přitom citelně modifikovaly arteriální tlak.
V rámci perorálního podání se sloučeniny aplikují při krmení v jediné dávce 300 a 1000yUg/kg a v objemu 1 ml/kg Měří se hodnoty PA a PU 5, 10, 30, 45 a 60 minut po krmení.
I
Pro sloučeniny podle vynálezu činí změny PA asi -0,2 a -0,9 mm Hg při dávkách 300 resp. 1000yUg/kg po 30 minutách a asi -5,3 resp. 1,1 mm Hg po 60 minutách, zatímco změny PU Činí asi 1,6 a 7,8 cm H20 při dávkách 300 resp.1000yUg/kg po 30 minutách a asi 3,7 resp. 8,3 cm H2O po 60 minutách.
Při perorálním podání vykazují sloučeniny podle vyná-le-z-u—to tá-l-n-í—u-reo sele kti-vitu,—nebot—způsobuj-í—c itelné_z_v_ý.š.e^_ ní uretrálního tlaku, aniž by přitom došlo k modifikaci arteriálního tlaku.
Souhrn získaných výsledků ukazuje, že sloučeniny po0 · 0 0 00 *
0» • · 0 0
0 0
0 0 • 00
0000
0000 00 00 dle vynálezu mají silný uretrální účinek a slabý arteriální účinek. Tyto sloučeniny jsou tedy agoniTujíčími^činidly^ alfa^-adrenergních receptorů, které jsou selektivní vůči alfa. -receptorům. Tyto sloučeniny mohou být takto použity pro léčení urinární inkontinence.
Za uvedeným účelem mohou být sloučeniny podle vynálezu formulovány do forem vhodných pro enterální nebo parenterální podání a to v kombinaci s farmaceutickými pomocnými látkami, například do forem zahrnujících tablety, dražé, želatinové tobolky, injikovatelné a pitné roztoky, čípky, které obsahují takové množství účinné látky, že umožňují denní dávky 0,001 až 1000 mg účinné látky.
»4 44 44 »1 44 44 ř* ··' • · 4 · 4 4 4 · 4 4 · 4 4 • 4 4 444 444
4444 44 4444 44 44
Τι_
4* ·4**ν^^·44·Ι4«φΜΐ»βΛ4Μ«Ι
Claims (15)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Benzensulfonamidové deriváty obecného vzorce I ve kterémR^ znamená.atom· vodíku, atom halogenu, jakým je atom chloru nebo.atom fluoru, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkoxy-skupinu obsahu- ( jící 1 až 4 uhlíkové atomy v lineárním nebo rozvětveném řetezci,R2, R^ a R^ znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo lineární, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy aR^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy, fluoralkylovou skupinu obsahu_____j í c.í._2Lnebo„ 2. _.uh 1 í ko_v_é_ _a.t Qmy__.nebo._.p.er.f.luo.r.a 1 ky l.ovo.u. ...skupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy, ve formě enantiomeru nebo diastereoizomerů nebo ve formě směsi těchto různých forem, včetně racemických směsí, jakož i ve formě jejich adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
- 2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vžorce I, ve kterém R,- znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.4 444 444444 44 44 444 44 4 4 4* 44 4 4 4 4 »44 · 44 4 4 4 *44« 4444 44 «4
- 3. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy.
- 4. . Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R„ a R7 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, j 4 J methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo isopropylovou skupinu.
- 5. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, R£ a R^ znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu.nebo isopropylovou skupinu, R^ znamená atom vodíku nebo lineární, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou. skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a znamená atom vodíku, methylovou, skupinu nebo ethylovou skupinu.
- 6. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém ; Rj znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, methoxyskupinu nebo ethoxy-skupinu, a R3 znamenají atom vodíku, R^ znamená atom vodíku nebo lineární, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a R5 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.‘
- 7. alfa-(Aminomethyl)-2-methoxy-5-sulfonamidobenzenmethanol, jeho farmaceuticky přijatelné soli a jejich enantiomery.
- 8. (+}-alfa-(Aminomethyl)-2-methoxy-5-sulfonamidobenzenmethanola jeho farmaceuticky přijatelné soli.:
- 9. (-)-alfa-(Aminomethyl)-2-methoxy-5-sulfonamidobenzen“7 methanol a jeho farmaceuticky pří“ja“těTňé“_soriZ
- 10. alfa-(Aminomethyl)-2-chlor-5-sulfonamidobenzenmethanol, jeho farmaceuticky přijatelné soli a jejich enantiomery.ΒΒ • Β Β v* *Β ΒΒ *·Β Β Β Β Β · Β ΒΒ · Β Β Β Β Β Β ΒΒ·· Β Β · Β ΒΒΒ ΒΒΒΒ· ΒΒΒΒ ΒΒ ΒΒΒΒ ΒΒ ΒΒ
- 11. alfa-(Aminomethyl)-2-fluor-5-sulfonamidobenzenmethanol, jeho farmaceuticky přijatelné soli a jejich enantiomery.
- 12. Léčivo, vyznačené tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1.
- 13. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 v kombinaci s příslušnou pomocnou látkou.
- 14. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I ve kterémR^ znamená lineární nebo rozvětvenou alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,R2 a Rgznamenají atomy vodíku,R4 znamená atom vodíku nebo lineární, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy aRg znamená atom vodíku, _ye. formě, .enantiomerů. nebo diastere.oizomer.ů. _nebo ve .formě, směsí těchto různých forem, včetně racemických směsí, jakož i ve formě jejich adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, vyznačený tím, že zahrnujea) reakci sloučeniny obecného vzorce III (III) so?nhr400 00 00 000 0 0 0 0 0 00 0 0 0 0 00 0 0 0000 0 0 0 0 0 0 • 0 0000 00 000 ·00 0000- 42 ve kterémiR1^a,R4„ma jí^výše^uvedené^ významy,^s_trimethylsilylkyanidem v přítomnosti jodidu zinečnatého za vzniku derivátu obecného vzorce II ve kterém R^ a R^ mají výše uvedené významy,b) redukci získaného derivátu obecného vzorce II lithiumborohydridem v přítomnosti trimethylsilylchloridu za vzniku sloučeniny obecného vzorce I ac) případné převedení získané sloučeniny obecného vzorce I na její enantiomery, diastereoizomery nebo na její farmaceuticky přijatelné soli.
- 15. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I ve kterém znamená atom vodíku, atom halogenu, jakým je atom chloru nebo atom fluoru, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v lineárním nebo rozvětveném _řetězci,_R2, R^ a R^ znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo lineární/ rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a • * · · «4- 43 ♦· ···» * *44 4444R_ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahujícíO · ™. ι4Ρι-Γ·-^ '>>. Λ1—v I . .-W n· -i— J· - —i 11 nebo 2 uhlíkové atomy, fluoralkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy nebo perfluoralkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy, ve formě enantiomerů nebo diastereoizomerů nebo ve formě směsí těchto různých forem, včetně racemických směsí, jakož i ve formě jejich adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, vyznačený tím, že zahrnuje a) buá případnou reakci derivátu obecného vzorce VIXI •i (VIII) ve formě enantiomerů nebo diastereoizomerů nebo ve formě směsi těchto různých forem, včetně racemických směsí, ve kterém R^ a R^ mají výše uvedené významy, buá s vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, jakým je palladium na uhlí, v případě, že R^ má výše uvedený význam s výjimkou atomu chloru, nebo s trifenylfosfinem a potom s amoniakem v případe, že R^ znamená atom chloru, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R^ a R^ mají výše uvedené významy a R£ a znamenají atom vodíku,b) nebo případnou reakci derivátu obecného vzorce VII (VII) ve kterém R^, a R^ mají výše uvedené významy, s aminem obecného vzorce R^ÍR^NH, ve kterém R£ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kteremR_ a R-, mají výše uvedené významy, nebo s aminem obecného vzorce R2(Bn)NH, ve kterém R2 znamená alkylovou skupinu a Bn znamená benzylovou skupinu,„za vzniku derivátu obecného vzorce VI, který se potom redukuje vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, jakým je palladium na uhlí, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, ac) případné převedení této sloučeniny obecného vzorceI na její enantiomery, diastereoizomery nebo farmaceuticky přijatelné soli. t
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9509503A FR2737494B1 (fr) | 1995-08-04 | 1995-08-04 | Derives de benzenesulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ30898A3 true CZ30898A3 (cs) | 1998-07-15 |
Family
ID=9481713
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ98308A CZ30898A3 (cs) | 1995-08-04 | 1996-08-01 | Benzensulfonamidové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití v terapii |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6214882B1 (cs) |
| EP (1) | EP0842148B1 (cs) |
| JP (1) | JPH11510175A (cs) |
| KR (1) | KR19990029070A (cs) |
| CN (1) | CN1198735A (cs) |
| AR (1) | AR003972A1 (cs) |
| AT (1) | ATE198192T1 (cs) |
| AU (1) | AU714948B2 (cs) |
| BR (1) | BR9609698A (cs) |
| CA (1) | CA2227912A1 (cs) |
| CO (1) | CO4750816A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ30898A3 (cs) |
| DE (1) | DE69611303T2 (cs) |
| DK (1) | DK0842148T3 (cs) |
| ES (1) | ES2154414T3 (cs) |
| FR (1) | FR2737494B1 (cs) |
| GR (1) | GR3035493T3 (cs) |
| HK (1) | HK1010868A1 (cs) |
| HU (1) | HUP9900064A3 (cs) |
| IL (1) | IL123156A (cs) |
| MX (1) | MX9800963A (cs) |
| NO (1) | NO309563B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ315362A (cs) |
| PL (1) | PL324778A1 (cs) |
| PT (1) | PT842148E (cs) |
| RU (1) | RU2160729C2 (cs) |
| SK (1) | SK282423B6 (cs) |
| TW (1) | TW336929B (cs) |
| WO (1) | WO1997006136A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA966616B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2761061B1 (fr) * | 1997-03-20 | 1999-04-23 | Synthelabo | Derives de benzenesulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2768055A1 (fr) * | 1997-09-11 | 1999-03-12 | Synthelabo | Utilisation de derives de sulfonanilide pour obtenir un medicament destine au traitement de l'ejaculation retrograde ou de l'aspermie |
| FR2768054A1 (fr) * | 1997-09-11 | 1999-03-12 | Synthelabo | Utilisation de derives de benzene sulfonamide pour obtenir un medicament destine au traitement de l'ejaculation retrograde ou de l'aspermie |
| AU2855999A (en) * | 1998-03-25 | 1999-10-18 | Godo Shusei Co., Ltd. | Sulfonylurea derivatives and drugs containing the same |
| WO2001094350A1 (en) * | 2000-06-07 | 2001-12-13 | Almirall Prodesfarma S.A. | 6-phenylpyrrolopyrimidinedione derivatives |
| DE10104369A1 (de) * | 2001-02-01 | 2002-08-08 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von 2-Amino-(4-hydroxy-2-methansulfonamidophenyl)ethanol zur Behandlung der Harninkontinenz |
| EP2886549A1 (en) * | 2005-07-04 | 2015-06-24 | Zannan Scitech Co., Ltd. | Ruthenium complex ligand, ruthenium complex and the use of the complex as a catalyst in olefin metathesis reactions |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3860647A (en) * | 1973-08-20 | 1975-01-14 | Smithkline Corp | {60 -Aminomethyl-4-hydroxy-3-sulfamyl-benzyl alcohols and 4-hydroxy-3-sulfamyl phenethylamines |
| US3943254A (en) * | 1973-08-20 | 1976-03-09 | Smithkline Corporation | Beta-adrenergic antagonists |
| GB1593651A (en) * | 1977-02-03 | 1981-07-22 | Allen & Hanburys Ltd | Amides |
| CA1147342A (en) * | 1977-10-12 | 1983-05-31 | Kazuo Imai | Process of producing novel phenylethanolamine derivatives |
| JPS56110665A (en) * | 1980-02-08 | 1981-09-01 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Sulfamoyl-substituted phenetylamine derivative and its preparation |
| JPS6051106A (ja) * | 1983-08-31 | 1985-03-22 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 塩酸アモスラロ−ル持続性製剤 |
| FR2581993B1 (fr) * | 1985-05-14 | 1988-03-18 | Synthelabo | Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique |
| HUT63827A (en) | 1990-02-07 | 1993-10-28 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Process for producing sulfonanilide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| GB9020695D0 (en) * | 1990-09-22 | 1990-11-07 | Wellcome Found | Anti-hypertensive tetralins |
| ES2137260T3 (es) * | 1992-05-22 | 1999-12-16 | Senju Pharma Co | Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento del glaucoma. |
-
1995
- 1995-08-04 FR FR9509503A patent/FR2737494B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-07-31 AR ARP960103821A patent/AR003972A1/es unknown
- 1996-08-01 ES ES96927119T patent/ES2154414T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-01 CZ CZ98308A patent/CZ30898A3/cs unknown
- 1996-08-01 DE DE69611303T patent/DE69611303T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-01 EP EP96927119A patent/EP0842148B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-01 NZ NZ315362A patent/NZ315362A/en unknown
- 1996-08-01 MX MX9800963A patent/MX9800963A/es unknown
- 1996-08-01 AT AT96927119T patent/ATE198192T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-08-01 DK DK96927119T patent/DK0842148T3/da active
- 1996-08-01 CN CN96197428A patent/CN1198735A/zh active Pending
- 1996-08-01 PT PT96927119T patent/PT842148E/pt unknown
- 1996-08-01 HU HU9900064A patent/HUP9900064A3/hu unknown
- 1996-08-01 US US09/000,336 patent/US6214882B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-01 CA CA002227912A patent/CA2227912A1/en not_active Abandoned
- 1996-08-01 RU RU98103460/04A patent/RU2160729C2/ru active
- 1996-08-01 KR KR1019980700374A patent/KR19990029070A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-08-01 SK SK146-98A patent/SK282423B6/sk unknown
- 1996-08-01 IL IL12315696A patent/IL123156A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-08-01 JP JP9508160A patent/JPH11510175A/ja active Pending
- 1996-08-01 WO PCT/FR1996/001215 patent/WO1997006136A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1996-08-01 PL PL96324778A patent/PL324778A1/xx unknown
- 1996-08-01 BR BR9609698A patent/BR9609698A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-08-01 AU AU67052/96A patent/AU714948B2/en not_active Ceased
- 1996-08-02 CO CO96041035A patent/CO4750816A1/es unknown
- 1996-08-02 TW TW085109360A patent/TW336929B/zh active
- 1996-08-02 ZA ZA9606616A patent/ZA966616B/xx unknown
-
1998
- 1998-02-03 NO NO980471A patent/NO309563B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-11-20 HK HK98112150A patent/HK1010868A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-28 GR GR20010400336T patent/GR3035493T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2538785B1 (en) | Processes for the synthesis of diarylthiohydantoin and diarylhydantoin compounds | |
| US4761500A (en) | Sulfamoyl-substituted phenethylamine derivatives, their preparation, and pharmaceutical compositions, containing them | |
| US8710086B2 (en) | Substituted di-arylhydantoin and di-arylthiohydantoin compounds and methods of use thereof | |
| US9126962B2 (en) | Substituted phenylcarbamoyl alkylamino arene compounds and N,N′-BIS-arylurea compounds | |
| PL166209B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu PL | |
| HUT57717A (en) | Process for producing halogen-substituted diphenyl sulfides and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| CZ30898A3 (cs) | Benzensulfonamidové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití v terapii | |
| EP0165422A1 (de) | Neue substituierte Bis(4-aminophenyl)sulfone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| PL112539B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 11-desoxy-16-aryl-omega-tetranorprostaglandine | |
| NZ221293A (en) | Substituted uridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| MXPA98000963A (en) | Derivatives of benzene sulfonamide, its preparation and its applications in terapeut | |
| WO2023160672A1 (en) | Compounds and compositions for treating conditions associated with lpa receptor activity | |
| EP0366006B1 (en) | Pyridylketoxime ether compound and pharmaceutical composition containing it | |
| US4312861A (en) | Pharmaceutical compositions containing N-alkyl-N-(nuclearly-substituted) benzylamines having vasotonia-regulating activity | |
| BR112020001396A2 (pt) | intermediários úteis na síntese de derivados de aminopirimidina, processo para preparar os mesmos e processo para preparar derivados de aminopirimidina usando os mesmos | |
| FR2491064A1 (fr) | Quinolones, leurs procedes de preparation et composition therapeutique les contenant | |
| EP0136198B1 (fr) | Dérivés de triazolo pyrimidine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique en tant que toni-cardiaques | |
| NZ244329A (en) | 3-cycloalkyl-prop-2-enamide derivatives, pharmaceutical compositions, and intermediates therefor | |
| NO178108B (no) | Salter av hydrazoner, farmasöytiske preparater inneholdende saltene samt anvendelse av saltene | |
| WO2008157271A1 (en) | Deuterium-enriched escitalopram | |
| US20090062399A1 (en) | Deuterium-enriched sertraline | |
| WO2008157657A1 (en) | Deuterium-enriched tenofovir | |
| WO2005070907A1 (en) | Cyclic diamine compound and pharmaceutical containing the same | |
| WO2008157653A1 (en) | Deuterium-enriched oseltamivir | |
| JP2024004505A (ja) | アミノ酸誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |