JP2024004505A - アミノ酸誘導体の製造方法 - Google Patents

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Tetsuya Yabuuchi
大輔 松田
Daisuke Matsuda
英哲 田伏
Hideaki TABUSE
淳 黒坂
Atsushi Kurosaka
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Abstract

【課題】（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－２－アミノ－６－フルオロ－３－［（４－フルオロフェニル）メトキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，６－ジカルボン酸の新規な製造方法の提供。【解決手段】［（１Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシシクロペント－２－エン－１－イル］アセタートからの変換による、式（１）で表される（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－２－アミノ－６－フルオロ－３－［（４－フルオロフェニル）メトキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，６－ジカルボン酸の製造方法。JPEG2024004505000069.jpg4569【選択図】なし

Description

本発明は、代謝活性型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体のサブグループＩＩに属するｍＧｌｕ２およびｍＧｌｕ３受容体のアンタゴニストとして作用する化合物である（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－２－アミノ－６－フルオロ－３－［（４－フルオロフェニル）メトキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，６－ジカルボン酸の製造方法に関する。また、本発明は、この製造工程で製造される新規な中間体化合物に関する。
グルタミン酸等の興奮性アミノ酸は、哺乳類の中枢神経系（ＣＮＳ）において、長期増強（学習及び記憶）、シナプス可塑性の発生、運動制御、呼吸、心血管調節及び知覚といった種々の生理的プロセスを調節する。現在、グルタミン酸受容体は、「受容体がイオンチャネル型構造を持つイオノトロピック型」：イオンチャネル型グルタミン酸受容体（ｉＧｌｕＲ）及び「受容体がＧ－タンパク質と共役しているメタボトロピック型」：代謝活性型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）の２つのクラスに大きく分類されている（非特許文献１）。いずれのクラスの受容体も、興奮性経路に従って正常なシナプス伝達に介在しているようである。これらは、また、発生段階から生涯を通じてシナプス結合の修飾に関与しているようである（非特許文献２）。代謝型グルタミン酸受容体は、アミノ酸配列の相同性、シグナル伝達機構及び薬理学的な特性から３つのグループに分類される。この中で、グループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕ２およびｍＧｌｕ３受容体）は、Ｇタンパク質共役型受容体であり、アデニルサイクラーゼと結合し、サイクリックアデノシン１リン酸（ｃＡＭＰ）のホルスコリン刺激性の蓄積を抑制する（非特許文献３）。また、グループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体は、主にグルタミン酸神経系のプレシナプスに存在し、自己受容体として機能するため、グルタミン酸の過剰遊離を抑制している（非特許文献４、非特許文献５）。グループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体に拮抗する化合物は急性及び慢性の精神医学的疾患並びに神経学的疾患の治療または予防に有効であると考えられる。（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－２－アミノ－６－フルオロ－３－［（４－フルオロフェニル）メトキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，６－ジカルボン酸は、グループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体に対して強い拮抗作用を有する化合物であり、統合失調症、不安及びその関連疾患、二極性障害、てんかん等の精神医学的障害の治療及び予防、並びに、薬物依存症、認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊髄障害、頭部障害等の神経学的疾患の治療及び予防に有用である（特許文献１）。
グループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体拮抗作用を有する式（１）に示される化合物、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－２－アミノ－６－フルオロ－３－［（４－フルオロフェニル）メトキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，６－ジカルボン酸が開示されている（特許文献１）。
Figure 2024004505000001
上記式（１）に代表されるグループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体に結合する化合物である（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－２－アミノ－６－フルオロ－３－アルコキシ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，６－ジカルボン酸及びその合成中間体の合成法については、複数の報告がなされている（特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、非特許文献５）。この（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－２－アミノ－６－フルオロ－３－アルコキシ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，６－ジカルボン酸の既存の合成法としては、式（２）に示される化合物を合成中間体としている。
Figure 2024004505000002
この合成経路では、工程数が多いことから総収率の低下を招くのみならず、製造費用の低減並びに製造期間の短縮化が困難であるという点で、なお一層の改良が必要とされていた。式（１）に示されるグループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体に結合する化合物は、治療薬として有用であることから、これらの化合物の製造方法において、反応暴走等の安全性上の課題がなく、容易にスケールアップでき、費用対効果があって安全な試薬を用いることができ、工程数がより少なくて効率の良い、大量生産に適した製造方法の開発が必要とされている。
ＷＯ０３／０６１６９８ ＷＯ００／１２４６４ ＷＯ０２／００５９５ ＷＯ２００５／０４７２１５ ＷＯ２０１１／０６１９３４ ＷＯ２０１１／０６１９３５
Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２５８， ５９７－６０３ （１９９２） Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．， １１， ５０８－５１５ （１９９０） Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ．，１４，１３－２０，１９９３． Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４０，２０－２７，２００１． Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３５６，１４９－１５７，１９９８． Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４， ４７， ４５７０－４５８７．
本発明の目的は、グループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体拮抗作用を有する式（１）に示される化合物（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－２－アミノ－６－フルオロ－３－［（４－フルオロフェニル）メトキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，６－ジカルボン酸の大量生産に適した製造方法を提供することである。
本発明者らは、既存合成法の有する全ての課題を一挙に解決すべく、式（２）で示される合成中間体化合物を経ずに、式（１）に示される化合物を合成することのできる新規な合成経路及び新規な合成中間体化合物を見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、以下の通りである。
（Ｉ）式（１）に示される（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－２－アミノ－６－フルオロ－３－［（４－フルオロフェニル）メトキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，６－ジカルボン酸の製造方法であって、
Figure 2024004505000003
 （ａ）式（３）に示される化合物から式（４）に示される化合物に変換する工程と、
Figure 2024004505000004
Figure 2024004505000005
 （式中、Ｒ1は、置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有してもよいアリール基を示す。）
（ｂ）前記式（４）に示される化合物及び式（５）に示される化合物を反応させることにより式（６）に示される化合物に変換する工程と、
Figure 2024004505000006
 （式中、Ｒ２は、置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基を示す。）
Figure 2024004505000007
 （式中、Ｒ２は前記と同じ意味を示す。）
（ｃ）前記式（６）に示される化合物を式（７）に示される化合物に変換する工程と、
Figure 2024004505000008
 （式中、Ｒ２は前記と同じ意味を示す。）
（ｄ）前記式（７）に示される化合物を式（８）に示される化合物に変換する工程と、
Figure 2024004505000009
 （式中、Ｒ２は前記と同じ意味を示す。）
（ｅ）前記式（８）に示される化合物及び式（９）に示される化合物を反応させることにより式（１０）に示される化合物に変換する工程と、
Figure 2024004505000010
 （式中、Ｒ３は、置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有してもよいアリール基を示す。）
Figure 2024004505000011
 （式中、Ｒ２は前記と同じ意味を示す。）
（ｆ）前記式（１０）に示される化合物を式（１１）に示される化合物に変換する工程と、
Figure 2024004505000012
 （式中、Ｒ２は前記と同じ意味を示す。）
（ｇ）前記式（１１）に示される化合物を式（１２）に示される化合物に変換する工程と、
Figure 2024004505000013
 （式中、Ｒ２は前記と同じ意味を示す。）
（ｈ）前記式（１２）に示される化合物を式（１３）に示される化合物に変換する工程と、
Figure 2024004505000014
 （ｉ）前記式（１３）に示される化合物を式（１４）に示される化合物に変換する工程と、
Figure 2024004505000015
 （ｊ）前記式（１４）に示される化合物を式（１５）に示される化合物に変換する工程と、
Figure 2024004505000016
 （ｋ）前記式（１５）に示される化合物を式（１６）に示される化合物に変換する工程と、
Figure 2024004505000017
 （ｌ）前記式（１６）に示される化合物を式（１７）に示される化合物に変換する工程と、
Figure 2024004505000018
 （ｍ）前記式（１７）に示される化合物を前記式（１）に示される化合物に変換する工程を含む製造方法。
（ＩＩ） 式（４）に示される化合物。
Figure 2024004505000019
 （式中、Ｒ１は前記と同じ意味を示す。）
（ＩＩＩ） 式（６）に示される化合物。
Figure 2024004505000020
 （式中、Ｒ２は前記と同じ意味を示す。）
（ＩＶ） 式（７）に示される化合物。
Figure 2024004505000021
 （式中、Ｒ２は前記と同じ意味を示す。）
（Ｖ） 式（８）に示される化合物。
Figure 2024004505000022
 （式中、Ｒ２は前記と同じ意味を示す。）
（ＶＩ） 式（９）に示される化合物。
Figure 2024004505000023
 （式中、Ｒ３は前記と同じ意味を示す。）
（ＶＩＩ） 式（１０）に示される化合物。
Figure 2024004505000024
 （式中、Ｒ２は前記と同じ意味を示す。）
（ＶＩＩＩ） 式（１１）に示される化合物。
Figure 2024004505000025
 （式中、Ｒ２は前記と同じ意味を示す。）
（ＩＸ） 式（１２）に示される化合物。
Figure 2024004505000026
 （式中、Ｒ２は前記と同じ意味を示す。）
（Ｘ） 式（１３）に示される化合物。
Figure 2024004505000027
 （ＸＩ） 式（１４）に示される化合物。
Figure 2024004505000028
 （ＸＩＩ） 式（１５）に示される化合物。
Figure 2024004505000029
 （ＸＩＩＩ） 式（１６）に示される化合物。
Figure 2024004505000030
 （ＸＩＶ） 式（１７）に示される化合物。
Figure 2024004505000031
本発明の製造方法により、式（２）で示される合成中間体化合物を経ずに、式（１）に示される化合物（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－２－アミノ－６－フルオロ－３－［（４－フルオロフェニル）メトキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，６－ジカルボン酸の立体選択的でかつ効率的な大量生産が可能になった。
本明細書において用いる用語は、以下の意味である。
本発明において、「ｎ」はノルマル（ｎｏｒｍａｌ）を、「ｉ」はイソ（ｉｓｏ）を、「ｓ」及び「ｓｅｃ」はセカンダリー（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ）を、「ｔ」及び「ｔｅｒｔ」はターシャリー（ｔｅｒｔｉａｒｙ）を、「ｃ」はシクロ（ｃｙｃｌｏ）を、「ｏ」はオルト（ｏｒｔｈｏ）を、「ｍ」はメタ（ｍｅｔａ）を、「ｐ」はパラ（ｐａｒａ）を示す。
「Ｃ１－６アルキル基」とは、炭素数１から６のアルキル基であり、直鎖状、分枝鎖状のアルキル基を示す。例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、２－メチルブチル基、１－メチルブチル基、ネオペンチル基、１，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、ｎ－ヘキシル基、４－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、１－メチルペンチル基、３，３－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、１－エチルブチル基、１－エチル－１－メチルプロピル基等を挙げることができる。
「アリール基」とは、単環式又は縮合多環式の芳香族炭化水素基を示し、例えば、フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基、アントラニル基、又はフェナンスリル基等が挙げられる。
本明細書において、ある官能基について「置換基を有していてもよい」という場合には、該官能基上の化学的に可能な位置に１個又は２個以上の置換基が存在する場合があることを意味する。官能基に存在する置換基の種類、置換基の個数、及び置換位置は特に限定されず、２個以上の置換基が存在する場合には、それらは同一であっても異なっていてもよい。官能基に存在する置換基としては、例えば、ハロゲン原子、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、スルファニル基、カルボキシ基、カルバモイル基、スルホ基、スルファモイル基、スルフィノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、アリール基、Ｃ７－１２アラルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、アリールオキシ基、Ｃ７－１２アラルキルオキシ基、Ｃ１－６アルキルスルファニル基、アリールスルファニル基、Ｃ７－１２アラルキルオキシスルファニル基、Ｃ１－６アルカノイル基、アリールカルボニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、アミノ基、ヘテロアリール基、又は飽和又は部分飽和のヘテロシクリル基等を挙げることができるが、これらに限定されることはない。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及び要素原子を意味する。
これらの置換基は、さらに１種又は２種以上の他の置換基により置換されていてもよい。そのような例として、例えば、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ基、カルボキシ置換Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキル置換アミノ基等を挙げることができるが、これらに限定されることはない。
本発明において、好ましい態様を以下にあげる。
Ｒ１は、Ｃ１－３アルキル基であり；
Ｒ２は、Ｃ１－３アルキル基であり；
Ｒ３は、置換基を有してもよいアリール基である。
特に好ましい態様を以下にあげる。
Ｒ１は、メチル基、エチル基又はイソプロピル基であり；
Ｒ２は、メチル基又はエチル基であり；
Ｒ３は、ハロゲン原子で置換されたフェニル基である。
本発明は、式（１）に示した化合物の製造方法に関するものである。また、本発明は、それらの製造中間体である式（４）、式（６）、式（７）、式（８）、式（９）、式（１０）、式（１１）、式（１２）、式（１３）、式（１４）、式（１５）、式（１６）および式（１７）に示した化合物に関するものである。
本発明は、以下に示す方法によって実施することができる。本発明の一実施形態を下記スキーム１に示す。
スキーム１
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、は、前記と同じ意味を示す。）
工程１：式（３）の化合物を溶媒中、塩基の存在下、Ｒ１で置換されたスルホニルクロリドと反応させることにより式（４）の化合物を調製後、更に、極性溶媒と塩基を加え、式（５）の化合物と反応させることにより、式（６）を得ることができる。
溶媒としては、式（４）の合成時には、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、石油エーテル等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、アセトン、２－ブタノン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。式（６）の合成時には、例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
塩基としては、式（４）、（６）の化合物の合成時共に、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基、又はトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，４，６－テトラメチルピリジン等の有機塩基、又はノルマルブチルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド等を使用することができる。
反応温度は、式（４）、（６）の化合物の合成時共に、通常、－２０℃から溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは－２０～４０℃の範囲である。
塩基の使用量は、式（４）の化合物の合成時は、原料の式（３）の化合物に対して１～５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１～１．５モル当量の範囲である。式（６）の化合物の合成時は、原料の式（４）の化合物に対して１～５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１～１．５モル当量の範囲である。
式（５）の化合物の使用量は、原料の式（４）の化合物に対して１～５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１～１．５モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、式（４）、（６）の化合物の合成時共に、原料の化合物に対して１～１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１～２０質量倍の範囲である。
式（６）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
工程２：式（６）の化合物をアルコール系溶媒中、塩基存在下、反応させることにより式（７）の化合物を得ることができる。
アルコール系溶媒としては、例えばメタノール、エタノール等を使用することができる。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基、又はトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，４，６－トリメチルピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン等の有機塩基、又はノルマルブチルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］－５－ノネン（ＤＢＮ）、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）等を使用することができる。
反応温度は、通常、－２０℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは－２０～４０℃の範囲である。
塩基の使用量は、原料の式（６）の化合物に対して０．１～５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは０．１～２モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、式（６）の化合物に対して１～１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１～２０質量倍の範囲である。
式（７）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
工程３：式（７）の化合物を溶媒中、酸化剤と反応させることにより、本発明の式（８）の化合物を得ることができる。
溶媒としては、例えば、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール等のアルコール系溶媒、アセトン、２－ブタノン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、酢酸、水又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
酸化剤としては、例えば、３－クロロ過安息香酸、過安息香酸、モノペルオキシフタル酸、モノペルオキシフタル酸マグネシウム塩、過酢酸等の過酸、メチルトリオキソレニウム又はトリス（セチルピリジニウム）ペルオキソタングストリン酸塩（ＰＣＷＰ）等の触媒存在下での過酸化水素、ニトリル化合物存在下での過酸化水素、アセトン等のケトン化合物存在下での過酸化水素、アセトン等のケトン化合物存在下でのオキソン（２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ４）、ジメチルジオキシラン、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド、四酸化オスミウムとＮ－メチルモルホリン－Ｎ－オキシド、四酢酸鉛、ヨードシルベンゼンと三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、塩化クロミル、オゾン等を使用することができる。
反応温度は、通常、－８０℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは０～５０℃の範囲である。
酸化剤の使用量は、原料の式（７）の化合物に対して０．５～５モル当量の範囲で使
用することができ、好ましくは１～２モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、式（７）の化合物に対して１～１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１～２０質量倍の範囲である。
式（８）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
工程４：式（８）の化合物を溶媒中、塩基の存在下もしくは非存在下、式（９）の化合物と反応させることにより、式（１０）の化合物が得られる。式（９）の化合物は、４－フルオロベンジルアルコールを溶媒中、塩基の存在下、Ｒ３で置換されたスルホニルクロリドと反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、式（９）、（１０）の化合物の合成時共に、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、石油エーテル等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、アセトン、２－ブタノン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
塩基としては、式（９）、（１０）の化合物の合成時共に、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基、又はトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，４，６－トリメチルピリジン等の有機塩基、又はノルマルブチルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド等を使用することができる。
反応温度は、式（９）の化合物の合成時には、通常、－２０℃から溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは－２０～４０℃の範囲である。式（１０）の化合物の合成時には、通常、－２０℃から溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは０℃以上沸点以下の範囲である。
塩基の使用量は、式（９）、（１０）の化合物の合成時共に、原料の化合物に対して１～５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１～２モル当量の範囲である。
式（１０）の化合物の合成時における、式（９）の化合物の使用量は、原料の式（８）の化合物に対して１～５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１～２モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、式（９）、（１０）の化合物の合成時共に、原料の化合物に対して１～１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１～２０質量倍の範囲である。
式（９）の化合物は、再結晶、リスラリー又は晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。式（１０）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
工程５： 式（１０）の化合物を溶媒中、塩基と反応させることで式（１１）の化合物を調製後、ルイス酸の存在下、塩基を加えることにより式（１２）の化合物を調製し、アルコールもしくはアルコールと酢酸等を添加することでクエンチした後、さらに塩基を加えて反応させることにより、本発明の式（１３）の化合物を得ることができる。また、式（１１）の化合物を調製後、トリメチルシリルクロリド等のシリル化剤と塩基を加えて反応させた後、ルイス酸を添加することで式（１２）を合成することもできる。
溶媒としては式（１１）の合成時には、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等のエーテル系溶媒等を使用することができる。式（１２）の合成時にはテトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ノルマルヘキサン等を使用することができる。式（１３）の合成時にはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等のエーテル系溶媒、水を溶媒として使用することができる。
塩基としては式（１１）の合成時にはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、またはメタノールやエタノール等のアルコールに水素化ナトリウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド等を反応系内で反応させて調製したナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドを使用することもできる。式（１２）の合成時にはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド等を使用することができる。式（１３）の合成時にはアンモニア/メタノール溶液、アンモニア/エタノール溶液、アンモニア水等を使用することができる。
ルイス酸としてはトリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム、トリプロピルアルミニウム、トリイソブチルアルミニウム、トリノルマルオクチルアルミニウム等のトリアルキルアルミニウム、塩化アルミニウム、塩化チタン、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体等を使用することができる。
クエンチに使用するアルコールとしてはメタノール、エタノール等が使用できる。またアルコールの使用量としては原料の式（１２）の化合物に対して１～２０モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１～１０モル当量の範囲である。
反応温度は、式（１１）の化合物の合成時は、通常、－２０℃から室温まで可能であるが、好ましくは１０℃～室温の範囲である。式（１２）の化合物の合成時は、通常、－４０℃から室温まで可能であるが、好ましくは－２０℃から室温の範囲である。式（１３）の化合物の合成時は、通常、－２０℃から室温まで可能であるが、好ましくは０℃から室温の範囲である。
塩基の使用量は、式（１１）の化合物の合成時は、原料の式（１０）の化合物に対して０．１～１モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは０．２～０．３モル当量の範囲である。式（１２）の化合物の合成時は、原料の式（１１）の化合物に対して１～２モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１～１．５モル当量の範囲である。式（１３）の化合物の合成時は、原料の式（１２）の化合物に対して１～５０モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは５～２０モル当量の範囲である。
式（１１）と式（１２）の化合物はクロマトグラフィーによる精製物又は未精製物として得ることができる。式（１３）化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
溶媒の使用量は式（１１）、（１２）の化合物の合成時には原料の化合物に対して１倍から２０質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは３～１０質量倍の範囲である。式（１３）の化合物の合成時には原料の化合物に対して１０倍から４０質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１０～２０質量倍の範囲である。
工程６：式（１３）の化合物を溶媒中、添加剤の存在下もしくは非存在下、酸化剤と反応させることにより、本発明の式（１４）の化合物を得ることができる。
溶媒としては、例えば、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール等のアルコール系溶媒、アセトン、２－ブタノン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、酢酸、水又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
酸化剤としては、一般的に第２級アルコールからケトンへ酸化するものが使用できる。例えば、トリクロロシアヌル酸存在下での２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシルラジカル（ＴＥＭＰＯ）等を使用することができる（参考文献：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６８， ４９９９（２００３））。
上記のＴＥＭＰＯ及びトリクロロシアヌル酸を用いた酸化反応の場合、反応温度は、通常、－２０℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは－２０℃～３０℃の範囲である。
ＴＥＭＰＯ及びトリクロロシアヌル酸を用いた酸化反応の場合、ＴＥＭＰＯの使用量は、原料の式（１３）の化合物に対して０．０１～２モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは０．０１～１モル当量の範囲である。トリクロロシアヌル酸の使用量は、原料の式（１３）の化合物に対して１～５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１～２モル当量の範囲である。
ＴＥＭＰＯ及びトリクロロシアヌル酸を用いた酸化反応の場合、溶媒の使用量は、式（１３）の化合物に対して１～１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１～２０質量倍の範囲である。
式（１４）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
工程７：式（１４）の化合物を溶媒中、添加剤の存在下もしくは非存在下、２－メチル－２－プロパンスルフィンアミドと反応させることにより式（１５）の化合物を調製後、更に、溶媒中、添加剤及び塩基の存在下もしくは非存在下、シアノ化剤と反応させることにより式（１６）の化合物を得ることができる。
溶媒としては、式（１５）、（１６）の化合物の合成時共に、例えば、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
式（１５）の化合物の合成時には、添加剤として、例えば、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド、チタニウム（ＩＶ）メトキシド、チタニウム（ＩＶ）エトキシド、チタニウム（ＩＶ）プロポキシド、チタニウム（ＩＶ）ブトキシド等を使用することができる。式（１６）の化合物の合成時には、添加剤として、アンモニア、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド等を使用することができる。
２－メチル－２－プロパンスルフィンアミドの使用量は、原料の式（１４）の化合物に対して１～５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１～２モル当量の範囲である（参考文献：Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ．，１１０，３６６０ （２０１０））。
２－メチル－２－プロパンスルフィンアミドの立体化学は、２－Ｓ－（－）－メチル－２－プロパンスルフィンアミド、２－Ｎ－（＋）－メチル－２－プロパンスルフィンアミドのいずれも使用することができ、シアノ化剤と式（１５）の化合物の反応は、高いジアステレオ選択性で進行して、式（１６）の化合物を高い収率で得ることができる。式（１５）化合物の合成時は、２－Ｎ－（＋）－メチル－２－プロパンスルフィンアミドに比べて、２－Ｓ－（－）－メチル－２－プロパンスルフィンアミドを用いた場合のほうが速やかに進行ことから、好ましくは２－Ｓ－（－）－メチル－２－プロパンスルフィンアミドを使用することができる。
シアノ化剤としては、例えば、トリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）、シアン化水素、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、アセトンシアノヒドリン、ジエチルシアノホスホネート、ジエチルアルミニウムシアニド、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルシアニド、トリブチルチンシアニド等を使用することができる。（参考文献：Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１１１，６９４７（２０１１））。
シアノ化剤の使用量は、原料の式（１５）の化合物に対して１～５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１～２モル当量の範囲である。
反応温度は、式（１５）の化合物の合成時には、通常、－２０℃から溶媒の沸点まで可能である。式（１６）の化合物の合成時には、通常、－２０℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは－２０℃～４０℃の範囲である。
溶媒の使用量は、式（１５）、（１６）の化合物の合成時共に、原料となる化合物に対して１～１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１～２０質量倍の範囲である。
シアノ化剤と式（１５）の化合物の反応は、高いジアステレオ選択性で進行し、式（１６）の化合物を高い収率で得ることができる。
式（１５）、（１６）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
工程８：式（１６）の化合物を溶媒中、酸性条件下反応させることにより、式（１７）の化合物を調製後、更に、溶媒中、酸性条件又は塩基性条件にて反応させることにより、式（１）の化合物を得ることができる。
溶媒としては、式（１７）、（１）の化合物の合成時共に、例えば、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール等のアルコール系溶媒、アセトン、２－ブタノン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、酢酸、水又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
酸性条件としては、例えば、塩化水素、臭化水素、硫酸、リン酸、ポリリン酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体等の酸と、溶媒を混合して実施する等の条件が挙げられる。
塩基性条件としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等の塩基と、溶媒を混合して実施する等の条件が挙げられる。
式（１）の化合物の合成時には、酸化的条件にて反応させることができる。
酸化的条件としては、例えば、過酸化水素と、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基又はその水溶液と、ジメチルスルホキシド等の溶媒を使用して実施する等の条件が挙げられる。（参考文献：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ９４９－９５０ （１９８９））
反応温度は、式（１７）の化合物の合成時には、通常、－２０℃から溶媒の沸点まで可能である。式（１）の化合物の合成時には、通常、－２０℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは－２０℃～４０℃の範囲である。
溶媒の使用量は、式（１７）、（１）の化合物の合成時共に、原料となる化合物に対して１～１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１～２０質量倍の範囲である。
酸化的条件における過酸化水素の使用量は、式（１７）の化合物対して１～５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１～２モル当量の範囲である。
酸化的条件における塩基の使用量は、式（１７）の化合物に対して０．１～５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは０．１～２モル当量の範囲である。
酸化的条件におけるジメチルスルホキシド等の溶媒の使用量は、式（１７）の化合物
に対して１～１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１～２０質量
倍の範囲である。
式（１７）化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
式（１）化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は晶析等の方法による精製物として得ることができるが、未精製物をプロドラッグ体等の原料として用いることもできる。
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく具体的に説明するが、本発明はこれらの記載により限定的に解釈されるものではない。下記実施例における収率は、反応条件により影響を受けているものがあり、最適化された反応条件を選択することによってさらに高い収率にすることが可能である。
本実施例に記載した機器分析データは、以下の測定機器にて測定した。
核磁気共鳴装置（NMＲ）：AVENCEIIIHD400（Bruker；400MHz）、JNM-ECA600（日本電子；600ＭＨｚ）
質量分析（MS）：LCMS-IT-TOF（島津製作所）；イオン化法 ESI/APCI、1290 Infinity LC/MS（Agilent Technologies）；イオン化法 ESIまたはESI/APCI
高速液体クロマトグラフ分析（HPLC）：Prominence（島津製作所）
本明細書中で用いられている各略語を次に示す。
ＭＳ：質量分析（mass spectrometry）
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化法（electrospray ionization）
ＡＰＣＩ：大気圧化学イオン化法（atomospheric pressure chemical ionization）
wt% ：重量パーセント濃度
化合物の命名には、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ ２０１５ （Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．）等のソフトを使用している場合がある。
以下、実施例および比較例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。
実施例１
ジメチル フルオロ［（１Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシシクロペント－２－エン－１－イル］プロパンジオアト（２１）の合成
［（１Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシシクロペント－２－エン－１－イル］ アセタート（３）（１００．０ ｇ）のテトラヒロドフラン（５００ ｍＬ）溶液に、２５℃でトリエチルアミン（８５．４ ｇ）を加えた。反応溶液を食塩-氷浴にて－１５℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（８８．６ ｇ）を１時間かけて滴下した後、２５℃で４時間撹拌した。不溶物をろ別し、析出物をテトラヒロドフランで洗浄して式（１８）の化合物をテトラヒドロフラン溶液として得た。フルオロマロン酸ジメチル（１９）（１１６．４ ｇ）のテトラヒドロフラン（２３２ ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。そこに、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒロドフラン溶液（６３９ ｍＬ、１．１ Ｍ）を０．５時間かけて０℃以下を維持しながら滴下し、そのまま１．５時間攪拌した。そこに０℃以下を維持しながら、先に調製した式（１８）の化合物のテトラヒドロフラン溶液を０．５時間かけて滴下した。０．５時間同温度で撹拌した後、室温で１８時間攪拌した。この反応溶液に５℃以下を維持しながら、酢酸（５０．７ ｇ）およびメタノール（２８５ ｍＬ）を順次加えた後、１５℃に昇温させながら０．５時間撹拌した。その後、反応液を減圧下濃縮した。そこに再度メタノール（３８６ ｍＬ）を加え、減圧下濃縮した。そこに再度メタノール（３８６ ｍＬ）を加え、減圧下濃縮することで残渣（５８５ ｇ）を得た。得られた残渣に、水（５７９ ｍＬ）およびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３８６ ｍＬ）を順次加え、有機層を分離した。得られた水層をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３８６ ｍＬ）にて抽出した。有機層を合わせ、１０％食塩水（５００ ｍＬ）にて２回洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥、乾燥剤をろ別して式（２０）の化合物を溶液として得た。この溶液を減圧下濃縮し、そこにメタノール（２８９ ｍＬ）を加え減圧下濃縮した。再度、メタノール（２８９ ｍＬ）を加え減圧下濃縮し、残渣を得た。得られた残渣にメタノール（９５３ ｍＬ）を加え、式（２０）の化合物のメタノール溶液を調製した。そこに、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）（５３．７ ｇ）を２５℃で加え、同温度で１時間撹拌した。この反応溶液に５℃以下を維持しながら、酢酸（２５．５ ｇ）を１０分間かけて加えた。その後、１５℃に昇温させながら０．５時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、酢酸エチル（３８６ ｍＬ）および１０％食塩水（４８４ ｍＬ）を加え有機層を分離した。得られた水層を酢酸エチル（２９０ ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、濃縮乾固して式（２１）の化合物（１７５．３ ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ） δｐｐｍ １．８９（１Ｈ、ｍ）、２．２３（１Ｈ、ｍ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、３．８７（１Ｈ、ｓ）、３．８７－３．９５（１Ｈ、ｍ）、４．９５（１Ｈ、ｍ）、５．８０（１Ｈ、ｍ）、６．０３（１Ｈ、ｍ）
ＭＳ ｍ／ｚ ：２５５．１［Ｍ＋Ｎａ］＋
実施例２
ジメチル フルオロ［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－６－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］プロパンジオアト（２２）の合成
無水フタル酸（２４８．９ ｇ）と尿素－過酸化水素付加体（２４４．５ ｇ）のアセトニトリル（６００ ｍＬ）懸濁液を３５℃で１時間撹拌して溶液とした。得られた溶液に式（２１）の化合物（３００ ｇ）のアセトニトリル溶液（１２０ ｍＬ）を内温４０℃以下で加えた後、４０℃以下で４時間、２５℃で１５時間撹拌した。反応液を－１２℃に冷却した後、反応液に酢酸エチル（７５０ ｍＬ）、１０％硫酸ナトリウム水溶液（３００ ｇ）、５℃に冷却した３２％チオ硫酸ナトリウム水溶液（６６５ ｇ）と、５℃に冷却した２０％炭酸水素カリウム水溶液（１５００ ｇ）を加えた。反応液を５℃以下で１．５時間撹拌した後、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（１．５ Ｌ）で抽出した後、有機層を合わせ、１０％硫酸ナトリウム水溶液（３００ ｇ）と１８％炭酸水素カリウム水溶液（９８ ｇ）の混合液および、７．５％硫酸ナトリウム水溶液（４００ ｇ）で３回洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤をろ別し、ろ液を濃縮して残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル（６００ ｍＬ）に溶解させた後、ヘプタン（１．２ Ｌ）を加え、５℃以下で撹拌した。析出した固体をろ取後、減圧乾燥を行い、式（２２）の化合物（２７８ ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ） δｐｐｍ １．４２－１．６１（１Ｈ、ｍ）、１．９５（１Ｈ、ｂｒ ｄｄ Ｊ＝１４．２， ８．３ Ｈｚ）、３．２３－３．４０（１Ｈ、ｍ）、３．４５（１Ｈ、ｓ）、３．５７ （１Ｈ、ｓ）、３．８７（６Ｈ、ｄ Ｊ＝９．６ Ｈｚ）、４．００－４．１０（１Ｈ、ｍ）、４．４１（１Ｈ、ｂｒ ｔ Ｊ＝８．２ Ｈｚ）。
ＭＳ ｍ／ｚ ：２４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３
ジメチル フルオロ｛（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－［（４－フルオロフェニル）メトキシ］－６－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル｝プロパンジオアト（２４）の合成
水酸化ナトリウム（５０．７ ｇ）の水溶液（４９６ ｍＬ）に、０～５℃で、（４－フルオロフェニル）メタノール（１００ ｇ）のテトラヒドロフラン（９９ ｍＬ）溶液を加え、１０分間撹拌した。同温にて４－クロロベンゼンスルホニルクロリド （２１８ ｇ）のテトラヒドロフラン（１９８ ｍＬ）溶液を２時間かけて加え、１．５時間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（９００ ｍＬ）を加え、有機層を分層し、得られた有機層を水（５００ ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、減圧濃縮した。得られた残渣（４００ ｇ）に酢酸エチル（４００ ｍＬ）を加え、再度、減圧濃縮した。得られた残渣（４００ ｇ）にヘプタン（１２００ ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、ヘプタン洗浄、減圧乾燥することで、式（２３）の化合物（１８８ ｇ）を固体として得た。
式（２２）の化合物（１１０ ｇ）と式（２３）の化合物（１６５ ｇ）のクロロベンゼン（２３４ ｍＬ）溶液に、ヘプタン（１６８ ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７６ ｇ）を加え、３０分間かけて８８℃まで昇温し、同温にて３時間撹拌した。２５℃まで放冷したのち、反応液へ酢酸エチル（５５０ ｍＬ）と１５ｗｔ％塩化ナトリウム水溶液（７７０ ｇ）を加えた。有機層を分層し、得られた有機層を水（７７０ ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣（３４７ ｇ）に２－プロパノール（１８０ ｍＬ）を加えて撹拌した。この溶液へ種晶（１００ ｍｇ）とヘプタン（１６０ ｍＬ）を加え、５℃以下で３０分間撹拌した。ヘプタン（１２００ ｍＬ）を加え、同温にて１時間、２５℃にて１５時間、５℃以下で１時間撹拌した。析出した固体をろ取し、２℃の５％の２－プロパノール／ヘプタン溶液で洗浄後、減圧乾燥することで、式（２４）の化合物（１１１ ｇ）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ） δｐｐｍ １．６７－１．７７（１ Ｈ、ｍ）、１．８０－１．８８（１ Ｈ、ｍ）、３．２６－ ３．３９（１ Ｈ、ｍ）、３．３９－３．４１（１ Ｈ、ｍ）、３．５２－３．５９（１ Ｈ、ｍ）、３．８６（３ Ｈ、ｓ）、３．８８（３ Ｈ、ｓ）、４．１２－４．２３（１ Ｈ、ｍ）、４．４９－４．６２（２ Ｈ、ｍ）、６．９７－７．０８（２ Ｈ、ｍ）、７．２９－７．３８（２ Ｈ、ｍ）。
ＭＳ ｍ／ｚ ： ３５７［Ｍ＋Ｈ］＋， ３７９［Ｍ＋Ｎａ］＋
テトラヒドロフラン（４１０ ｍＬ）とメタノール（８．４ ｍＬ）の混合液にナトリウムメトキサイド（４．１０ ｇ）、式（２４）の化合物（１００．０ ｇ）を加え、２５℃で３０分撹拌した。反応液を－２０℃に冷やし、トリイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（２８０ ｍＬ、１．０ Ｍ）を３０分かけて滴下後、－２０℃で２０分撹拌した。反応混合物に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液（２８０ ｍＬ、１．１ Ｍ）を３０分かけて滴下後、－２０℃で２時間撹拌した。反応混合物にメタノール（９３ ｍＬ）続いて酢酸（２３．７ ｍＬ）を滴下し、－２０℃で３０分撹拌した。反応混合物にアンモニアのメタノール溶液（６５８ ｍＬ、７．０ Ｍ）を滴下し、２５℃で２日間撹拌した。反応混合物を９６１ｇまで濃縮し、酢酸エチル（２００ ｍＬ），テトラヒドロフラン（１００ ｍＬ）、 クエン酸水溶液（８８４ ｍＬ、０．６８ Ｍ）を加えて５分間２５℃で撹拌した。有機層を分液し、クエン酸水溶液 （２００ ｍＬ、１．３３ Ｍ）、１０％Ｎａ２ＳＯ４水溶液（２００ ｍＬ）で洗浄した。水層に無水Ｎａ２ＳＯ４（１４．７ ｇ）を加えて２５℃で５分間撹拌後、酢酸エチル（２６５ ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、１０％Ｎａ２ＳＯ４水溶液（２００ ｍＬ）で洗浄後、無水Ｎａ２ＳＯ４（２９５ ｇ）を加えて１時間乾燥した。活性炭（４０ ｇ）を入れて５分間撹拌後、セライト（登録商標）を用いてろ過、酢酸エチル（１ Ｌ）で洗浄してろ液を得た。ろ液を２８４ ｇまで濃縮し、ｎ－ヘプタン（２６５ ｍＬ）を加えて３４７ ｇまで濃縮した。残渣にｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１８４ ｍＬ）、ｎ－ヘプタン（９２ ｍＬ）を加え氷冷した。析出した固体をろ別し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１３３ ｍＬ）とｎ－ヘプタン（１３３ ｍＬ）の混合溶媒で洗浄することで式（１３）の化合物（５０．８３ ｇ）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ） δｐｐｍ ２．１４－２．３０（４ Ｈ、ｍ）、２．８７（１ Ｈ、ｂｒ ｄ Ｊ＝２．９）、３．９１（１ Ｈ、ｄｄｄ Ｊ＝１３．６、７．０、５．０ Ｈｚ）、４．２４（１ Ｈ、ｄｄ Ｊ＝２．９、５．０ Ｈｚ）、４．５２（１ Ｈ、ｄ Ｊ＝１１．２ Ｈｚ）、４．５５（１ Ｈ、ｄ Ｊ＝１１．２ Ｈｚ）、５．７０（１ Ｈ、ｂｒ ｓ）、６．２５（１ Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．０４－７．０７（２ Ｈ、ｍ）、７．３０－７．３２（２ Ｈ、ｍ）
ＭＳ ｍ／ｚ ： ２８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、３０６．１［Ｍ＋Ｎａ］＋
実施例５
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－フルオロ－３－［（４－フルオロフェニル）メトキシ］－２－オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド（１４）の合成
式（１３）の化合物（１．００ ｇ）の酢酸エチル（４ ｍＬ）懸濁液を調製し、そこに２５℃で２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシルラジカル（ＴＥＭＰＯ）（２７．８ ｍｇ）と酢酸（６３６ ｍｇ）を加えた。この反応液に、５℃以下で、別途調製したトリクロロシアヌル酸 （８２０ ｍｇ）の酢酸エチル（５ ｍＬ）溶液を加えた。その後、２５℃に昇温させながら２時間撹拌した。反応液をＫＣフロック（登録商標）を用いてろ過し、固体を酢酸エチル（７ ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を５℃以下に冷却し、２－プロパノール（７００ ｍｇ）を加え、室温に昇温させながら撹拌した。そこに、テトラヒドロフラン（１２ ｍＬ）、５％ 炭酸水素ナトリウム水溶液（３６ ｍＬ）を順次加え室温下撹拌した後、有機層を分層し、得られた有機層を１０％ チオ硫酸ナトリウム水溶液（７ ｍＬ）および５％ 食塩水（７ ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥にて乾燥し、ろ過した後、溶媒を減圧下留去して式（１４）の化合物（１．０６ ｇ）を固体として得た。得られた固体の一部をシリカゲルカラム（ＯＨ－カラム， ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ（２５ ｇ）， ＣＨＣｌ３：酢酸エチル＝８５：１５～１５：８５）にて精製することで、式（１４）の化合物の分析用サンプルを得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ） δｐｐｍ ２．４１（１ Ｈ、ｍ）、２．５８－２．６３（２ Ｈ、ｍ）、２．７５（１ Ｈ、ｍ）、３．８６（１ Ｈ、ｄｄ Ｊ＝１２．８、７．５ Ｈｚ）、４．６０（１ Ｈ、ｄ Ｊ＝１１．５ Ｈｚ）、４．９３（１ Ｈ、ｄ Ｊ＝１１．５ Ｈｚ）、５．６６ １ Ｈ、ｂｒ）、６．３５（１ Ｈ、ｂｒ）、７．０３（２ Ｈ、ｔ Ｊ＝８．７ Ｈｚ）、７．３４（２ Ｈ、ｄｄ Ｊ＝８．３、５．６ Ｈｚ）
ＭＳ ｍ／ｚ ：３０４．１［Ｍ＋Ｎａ］＋
実施例６
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－２－シアノ－６－フルオロ－３－［（４－フルオロフェニル）メトキシ］－２－｛［（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィニル］アミノ｝ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド（１６’）の合成
式（１４）の化合物 （２７．４ ｇ）、２－Ｓ－（－）－メチル－２－プロパンスルフィンアミド （１５．４ ｇ）のトルエン（１５０ ｍＬ）懸濁液へ、窒素雰囲気下、室温にてオルトチタン酸テトライソプロピル（４６．４ ｍＬ）を加えた後、１０分間２５℃にて攪拌した。反応容器を加熱し、９０℃で２時間攪拌した。その後、反応溶液を５０～６０℃で減圧下濃縮した。反応混合物へトルエン（１５０ ｍＬ）を加えた後、９０℃でさらに２時間攪拌し、その後、２５℃にて１５時間攪拌した。窒素雰囲気下、反応溶液を５℃以下に冷却した後，アンモニアのメタノール溶液（１８１ ｍＬ、７．０ Ｍ）を加えた後、２５℃にて１時間攪拌した。反応溶液を５℃以下に冷却し、トリメチルシリルシアニド（１４．６ ｍＬ）を滴下した後、同温度で１時間攪拌した。その後、２５℃にて２０時間攪拌した。反応溶液を５℃以下に冷却した後、メタノール（８７ ｍＬ），クエン酸二ナトリウム１．５水和物（７９．３ ｇ）を溶解した水（５２５ ｍＬ）を加えた。２５℃にて２０分間攪拌した後、酢酸エチル（５３４ ｍＬ）を加えた。混合物を４０℃に加熱した後、同温度で０．５時間攪拌した。水層を酢酸エチル（５２５ ｍＬ）で抽出後、有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４（３６０ ｇ）で乾燥し、乾燥剤をろ別し、ろ液を濃縮した。得られた残渣に、２５℃にて酢酸エチル（９０ ｍＬ）を加えて５分間懸濁攪拌し、ｎ－ヘプタン（９０ ｍＬ）を加え、１時間懸濁攪拌した。析出した固体をろ取し、ｎ－ヘプタン（２４ ｍＬ）と酢酸エチル（３６ ｍＬ）の混合溶媒で１回洗浄した後、２時間窒素送風乾燥することで、式（１６’）の化合物（３３．９７ ｇ）を固体で得た（得られた化合物の絶対立体配置はＸ線構造解析により決定した）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ） δｐｐｍ １．２５（９ Ｈ、ｓ）、２．３８－２．４７（３ Ｈ、ｍ）、２．７４－２．７７（１ Ｈ、ｍ）、３．４６（１ Ｈ、ｓ）、３．８６－３．９１（１ Ｈ、ｍ）、４．５７（１ Ｈ、ｄ Ｊ＝１１．６ Ｈｚ）、４．７４（１ Ｈ、ｄ Ｊ＝１１．６ Ｈｚ）、５．７５（１ Ｈ、ｂｒ ｓ）、６．４５（１ Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．０４－７．０８（２ Ｈ、ｍ）、７．３３－７．３７（２ Ｈ、ｍ）
ＭＳ ｍ／ｚ ：４１２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋、４３４．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
実施例７
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－２－アミノ－６－フルオロ－３－［（４－フルオロフェニル）メトキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，６－ジカルボン酸（１）の合成
式（１６’）の化合物（１００ ｇ）をジメチルスルホキシド（２００ ｍＬ）に溶解し、この溶液に、濃塩酸（２６．３ ｍＬ）を２５℃以下で加えた後、２５℃で一晩撹拌した。この溶液を、別の反応容器で５℃以下に調整した２２％水酸化ナトリウム水溶液（５７８ ｇ）と３０％過酸化水素水（６４．４ ｍＬ）の混合溶液に対して１５℃以下で加え、その後４５℃で７５分間、９０℃で２時間撹拌した。反応液を５℃以下に冷却した後、４Ｍの塩酸を加え、同温度で１時間撹拌した。析出した固体をろ取した後、５℃のエタノール（２５０ ｍＬ）と水（２５０ ｍＬ）の混合溶液で洗浄、窒素送風乾燥して式（１）の化合物（７５．３ｇ）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δｐｐｍ ２．５４－２．２０（４Ｈ、ｍ）、３．９１（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、４．３８（１Ｈ、ｄ Ｊ＝１１．１ Ｈｚ）、４．５３（１Ｈ、ｄ Ｊ＝１１．６ Ｈｚ）、７．１２－７．１７（２Ｈ、ｍ）、７．３３－７．３７（２Ｈ、ｍ）
ＭＳ ｍ／ｚ ：３２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
本発明の製造方法により、式（２）で示される合成中間体化合物を経ずに、式（１）に示される化合物（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－２－アミノ－６－フルオロ－３－［（４－フルオロフェニル）メトキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，６－ジカルボン酸の立体選択的でかつ効率的な大量生産が可能になった。

Claims (14)

  1. 式（１）に示される（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－２－アミノ－６－フルオロ－３－［（４－フルオロフェニル）メトキシ］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，６－ジカルボン酸の製造方法であって、
    Figure 2024004505000040
     （ａ）式（３）に示される化合物から式（４）に示される化合物に変換する工程と、
    Figure 2024004505000041
    Figure 2024004505000042
     （式中、Ｒ1は、置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有してもよいアリール基を示す。）
    （ｂ）前記式（４）に示される化合物及び式（５）に示される化合物を反応させることにより式（６）に示される化合物に変換する工程と、
    Figure 2024004505000043
     （式中、Ｒ２は、置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基を示す。）
    Figure 2024004505000044
     （式中、Ｒ２は前記と同じ意味を示す。）
    （ｃ）前記式（６）に示される化合物を式（７）に示される化合物に変換する工程と、
    Figure 2024004505000045
     （式中、Ｒ２は前記と同じ意味を示す。）
    （ｄ）前記式（７）に示される化合物を式（８）に示される化合物に変換する工程と、
    Figure 2024004505000046
     （式中、Ｒ２は前記と同じ意味を示す。）
    （ｅ）前記式（８）に示される化合物及び式（９）に示される化合物を反応させることにより式（１０）に示される化合物に変換する工程と、
    Figure 2024004505000047
     （式中、Ｒ３は、置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有してもよいアリール基を示す。）
    Figure 2024004505000048
     （式中、Ｒ２は前記と同じ意味を示す。）
    （ｆ）前記式（１０）に示される化合物を式（１１）に示される化合物に変換する工程と、
    Figure 2024004505000049
     （式中、Ｒ２は前記と同じ意味を示す。）
    （ｇ）前記式（１１）に示される化合物を式（１２）に示される化合物に変換する工程と、
    Figure 2024004505000050
     （式中、Ｒ２は前記と同じ意味を示す。）
    （ｈ）前記式（１２）に示される化合物を式（１３）に示される化合物に変換する工程と、
    Figure 2024004505000051
     （ｉ）前記式（１３）に示される化合物を式（１４）に示される化合物に変換する工程と、
    Figure 2024004505000052
     （ｊ）前記式（１４）に示される化合物を式（１５）に示される化合物に変換する工程と、
    Figure 2024004505000053
     （ｋ）前記式（１５）に示される化合物を式（１６）に示される化合物に変換する工程と、
    Figure 2024004505000054
     （ｌ）前記式（１６）に示される化合物を式（１７）に示される化合物に変換する工程と、
    Figure 2024004505000055
     （ｍ）前記式（１７）に示される化合物を前記式（１）に示される化合物に変換する工程を含む製造方法。
  2. 式（４）に示される化合物。
    Figure 2024004505000056
     （式中、Ｒ１は前記と同じ意味を示す。）
  3. 式（６）に示される化合物。
    Figure 2024004505000057
     （式中、Ｒ２は前記と同じ意味を示す。）
  4. 式（７）に示される化合物。
    Figure 2024004505000058
     （式中、Ｒ２は前記と同じ意味を示す。）
  5. 式（８）に示される化合物。
    Figure 2024004505000059
     （式中、Ｒ２は前記と同じ意味を示す。）
  6. 式（９）に示される化合物。
    Figure 2024004505000060
     （式中、Ｒ３は前記と同じ意味を示す。）
  7. 式（１０）に示される化合物。
    Figure 2024004505000061
     （式中、Ｒ２は前記と同じ意味を示す。）
  8. 式（１１）に示される化合物。
    Figure 2024004505000062
     （式中、Ｒ２は前記と同じ意味を示す。）
  9. 式（１２）に示される化合物。
    Figure 2024004505000063
     （式中、Ｒ２は前記と同じ意味を示す。）
  10. 式（１３）に示される化合物。
    Figure 2024004505000064
  11. 式（１４）に示される化合物。
    Figure 2024004505000065
  12. 式（１５）に示される化合物。
    Figure 2024004505000066
  13. 式（１６）に示される化合物。
    Figure 2024004505000067
  14. 式（１７）に示される化合物。
    Figure 2024004505000068
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