TW202016077A - 新穎方法 - Google Patents

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丹尼爾 史奎澤
莎夏 布里格
史蒂芬 索馬
湯瑪斯 阿拉奈恩
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愛爾蘭商英弗雷佐姆有限公司
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Abstract

本發明係關於製備N-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-磺醯胺及其鹽之方法。本發明進一步係關於包含此類化合物之醫藥組合物及此類化合物最尤其藉由NLRP3抑制來治療及預防醫學病症及疾病之用途。

Description

新穎方法
本發明係關於製備N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺及其鹽之方法。本發明進一步係關於包含此類化合物之醫藥組合物及此類化合物最尤其藉由NLRP3抑制來治療及預防醫學病症及疾病之用途。
N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺已作為NLRP3抑制劑揭示於WO 2016/131098 A1中。然而，仍需要提供用於製備N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺及其鹽之改良方法，其相比於先前技術方法以更大規模及/或更高產率及/或更高純度提供N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺及其鹽。
本發明之第一態樣提供一種製備N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺或其鹽之方法，其包含在溶劑存在下使1-異丙基-3-(烷氧基羰基胺基-磺醯基)-1H-吡唑與1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺接觸，獲得N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺之步驟：
Figure 02_image001
， 其中R為C1-6 烷基。
在一個實施例中，R係選自甲基、乙基及丙基。通常，R為甲基。當R為甲基時，提供一種製備N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺或其鹽之方法，其包含在溶劑存在下使1-異丙基-3-(甲氧基羰基胺基磺醯基)-1H-吡唑與1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺接觸，獲得N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺之步驟：
Figure 02_image003
。
在本發明第一態樣之一個實施例中，溶劑包含碳酸二甲酯、甲基乙基酮、丙酮、乙酸第三丁酯、乙酸乙酯、甲苯，或其混合物。通常，溶劑包含碳酸二甲酯。
在本發明第一態樣之一個實施例中，反應在40-95℃之溫度下進行。通常，反應在50-95℃之溫度下進行。通常，反應混合物在70-95℃之溫度下加熱10-40小時。
與類似的先前技術方法相比，本發明第一態樣之方法具有可再生產的高產率，係使用溫和反應條件進行，提供具有極佳HPLC純度之產物，且因此適用於大規模臨床製造。
在本發明第一態樣之一個實施例中，1-異丙基-3-(烷氧基羰基胺基磺醯基)-1H-吡唑係藉由根據本發明之第二態樣的方法來製備。
在本發明第一態樣之一個實施例中，1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺係藉由根據本發明之第三態樣之方法來製備。
本發明之第二態樣提供一種製備1-異丙基-3-(烷氧基羰基胺基磺醯基)-1H-吡唑之方法：
Figure 02_image005
， 其中R為C1-6 烷基，其包含一或多個選自以下之步驟： (a)  使3-硝基-1H -吡唑與iPr-X接觸，獲得1-異丙基-3-硝基-1H -吡唑，其中X為脫離基：
Figure 02_image007
； (b)  還原1-異丙基-3-硝基-1H -吡唑，獲得1-異丙基-3-胺基-1H -吡唑：
Figure 02_image009
； (c)  將1-異丙基-3-胺基-1H -吡唑轉化為1-異丙基-3-碘-1H -吡唑：
Figure 02_image011
； (d)  將1-異丙基-3-碘-1H -吡唑轉化為1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺：
Figure 02_image013
；及 (e)  將1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺轉化為1-異丙基-3-(烷氧基羰基胺基磺醯基)-1H-吡唑：
Figure 02_image015
。
在一個實施例中，R係選自甲基、乙基及丙基。通常，R為甲基。當R為甲基時，提供一種製備1-異丙基-3-(甲氧基-羰基胺基磺醯基)-1H-吡唑之方法。
在一個實施例中，該方法包含步驟(a)至(e)中之一個、兩個、三個、四個或全部五個。通常，該方法包含步驟(d)及(e)。該方法可以包含步驟(c)、(d)及(e)。該方法可以包含步驟(b)、(c)、(d)及(e)。該方法可以包含步驟(a)、(b)、(c)、(d)及(e)。
當該方法包含步驟(d)及(e)時，步驟(d)所需之1-異丙基-3-碘-1H -吡唑可以藉由步驟(a)、(b)及(c)或藉由任何其他方法獲得。
與類似的先前技術方法相比，步驟(a)、(b)、(c)、(d)及(e)之方法具有可再生產的高產率，係使用溫和、非毒性試劑及溫和反應條件進行，提供具有極佳HPLC純度之產物，且因此適用於大規模臨床製造。
因此，本發明之第二態樣亦提供1-異丙基-3-(烷氧基羰基胺基磺醯基)-1H-吡唑：
Figure 02_image005
， 其中R為C1-6 烷基。
通常，1-異丙基-3-(烷氧基羰基胺基磺醯基)-1H-吡唑具有98%或更高，或98.5%或更高，或99%或更高，或99.5%或更高，或99.6%或更高，或99.7%或更高之HPLC純度。
在一個實施例中，R選自甲基、乙基及丙基。通常，R為甲基。當R為甲基時，本發明之第二態樣提供1-異丙基-3-(烷氧基羰基胺基磺醯基)-1H-吡唑。
在一個實施例中，在步驟(a)中，脫離基X係選自氟、氯、溴、碘、甲苯磺醯基、甲磺醯基及三氟甲磺醯基。通常，X為選自氯、溴及碘之脫離基。通常，X為選自溴及碘之脫離基。更通常地，X為碘。
在一個實施例中，在步驟(a)中，在鹼存在下使3-硝基-1H -吡唑與iPr-X接觸。通常，該鹼為無機鹼。通常，該鹼包含碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、第三丁醇鉀、第三丁醇鈉，或其混合物。更通常地，該鹼包含碳酸鉀。
步驟(a)可以在溶劑存在下進行。通常，該溶劑為非質子溶劑。通常，該溶劑為極性溶劑。通常，該溶劑為極性非質子溶劑。通常，溶劑包含乙腈、THF、DMF、HMPA、DMSO、N-甲基吡咯啶酮、甲基乙基酮、乙酸第三丁酯、乙酸乙酯、丙酮、碳酸丙二酯，或其混合物。通常，溶劑包含乙腈。
在一個實施例中，步驟(a)之反應在10-80℃之溫度下進行。通常，步驟(a)之反應在30-70℃之溫度下進行。
在一個實施例中，步驟(b)之還原係使用催化劑及氫氣進行。通常，催化劑為包含鉑、鈀、銠、釕或鎳之金屬催化劑。通常，催化劑為Pd/C、Pd(OH)2 、Pt/C、PtO2 、鉑黑或雷氏(Raney)鎳。更通常地，催化劑為Pd/C或Pd(OH)2 。通常，氫氣在80-120 Psi，通常約100 Psi之壓力下使用,。催化劑及氫氣可以在諸如硫酸或甲磺酸之酸存在下使用。
或者，步驟(b)之還原係使用金屬及氫源來進行。通常，金屬為Zn粉或鐵。通常，氫源為硫酸、乙酸、甲酸、甲酸銨或氯化銨。
在一個實施例中，步驟(b)之還原在溶劑存在下進行。通常，溶劑為極性溶劑。通常，溶劑包含甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、THF、水、乙酸乙酯、乙酸，或其混合物。通常，溶劑包含甲醇、乙醇、THF、水，或其混合物。
在一個實施例中，步驟(b)之還原在10-80℃之溫度下進行。通常，步驟(b)之還原在20-60℃之溫度下進行。
在一個實施例中，在步驟(c)中，將1-異丙基-3-胺基-1H -吡唑轉化為重氮中間物，其又轉化為1-異丙基-3-碘-1H -吡唑。通常，使用亞硝酸鈉及諸如硫酸、鹽酸或HBF4 之酸將1-異丙基-3-胺基-1H -吡唑轉化為重氮中間物。更通常地，使用硫酸及亞硝酸鈉之水溶液將1-異丙基-3-胺基-1H -吡唑轉化為重氮中間物。通常，使用碘化鉀或碘化鈉將重氮中間物轉化為1-異丙基-3-碘-1H -吡唑。更通常地，使用碘化鉀將重氮中間物轉化為1-異丙基-3-碘-1H -吡唑。
步驟(c)可以在溶劑存在下進行。在一個實施例中，溶劑為極性溶劑。在一個實施例中，溶劑為極性非質子溶劑，諸如乙腈、THF、DMF、HMPA、DMSO、N-甲基吡咯啶酮、甲基乙基酮、乙酸第三丁酯、乙酸乙酯、丙酮、碳酸丙二酯，或其混合物。通常，極性非質子溶劑包含乙腈。在一個實施例中，溶劑為極性質子溶劑，諸如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、水，或其混合物。通常，極性質子溶劑包含水。在一個實施例中，溶劑為極性質子溶劑與極性非質子溶劑之混合物，諸如水與乙腈之混合物。
在一個實施例中，步驟(c)之反應在-20至20℃之溫度下進行。通常，步驟(c)之反應在-10至10℃之溫度下進行。
在一個實施例中，在步驟(d)中，藉由用格任亞(Grignard)試劑或有機鋰試劑處理，隨後用二氧化硫氣體處理，隨後用羥胺-O-磺酸處理將1-異丙基-3-碘-1H -吡唑轉化為1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺。
通常，格任亞試劑為異丙基氯化鎂或異丙基氯化鎂氯化鋰錯合物。更通常地，格任亞試劑為異丙基氯化鎂。通常，有機鋰試劑為異丙基鋰。通常，羥胺-O-磺酸以在檸檬酸三鈉存在下之水性羥胺-O-磺酸的形式提供。
步驟(d)可以在溶劑存在下進行。在一個實施例中，溶劑為非質子溶劑。在一個實施例中，溶劑為非質子極性溶劑，諸如2-甲基四氫呋喃、乙腈、THF、DMF、HMPA、DMSO、N-甲基吡咯啶酮、甲基乙基酮、乙酸第三丁酯、乙酸乙酯、丙酮、碳酸丙二酯，或其混合物。通常，非質子極性溶劑包含2-甲基四氫呋喃。在一個實施例中，溶劑為非質子烴溶劑，諸如正戊烷、正己烷、正庚烷、甲苯，或其混合物。通常，非質子烴溶劑包含正庚烷。在一個實施例中，溶劑為非質子極性溶劑與非質子烴溶劑之混合物，諸如2-甲基四氫呋喃與正庚烷之混合物。
在一個實施例中，步驟(d)之反應在5-40℃之溫度下進行。通常，步驟(d)之反應在5-25℃之溫度下進行。
在一個實施例中，在步驟(e)中，藉由在鹼存在下用碳酸酯處理將1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺轉化為1-異丙基-3-(烷氧基羰基胺基磺醯基)-1H-吡唑。
在一個實施例中，在步驟(e)中，碳酸酯係選自碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、焦碳酸二甲酯及焦碳酸二乙酯。通常，碳酸酯為碳酸二甲酯或焦碳酸二甲酯。更通常地，碳酸酯為碳酸二甲酯。
在一個實施例中，在步驟(e)中，鹼為無機鹼。通常，鹼包含甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、第三丁醇鉀、第三丁醇鈉，或其混合物。更通常地，鹼包含甲醇鈉。
步驟(e)可以在溶劑存在下進行。通常，溶劑為醇類溶劑。通常，溶劑包含甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇，或其混合物。通常，溶劑包含甲醇。
在一個實施例中，步驟(e)之反應在10-80℃之溫度下進行。通常，步驟(e)之反應在30-65℃之溫度下進行。
在本發明之第二態樣的一個具體實施例中，提供一種製備1-異丙基-3-(甲氧基羰基胺基磺醯基)-1H-吡唑之方法：
Figure 02_image017
， 其包含以下步驟： (d)  藉由用格任亞試劑或有機鋰試劑處理，隨後用二氧化硫氣體處理，隨後用羥胺-O-磺酸處理將1-異丙基-3-碘-1H -吡唑轉化為1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺：
Figure 02_image013
；及 (e)  藉由在鹼存在下用碳酸二甲酯或焦碳酸二甲酯處理將1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺轉化為1-異丙基-3-(甲氧基羰基胺基磺醯基)-1H-吡唑：
Figure 02_image019
。
在本發明之第二態樣的另一具體實施例中，提供一種製備1-異丙基-3-(甲氧基羰基胺基磺醯基)-1H-吡唑之方法：
Figure 02_image017
， 其包含以下步驟： (a)  在鹼存在下使3-硝基-1H -吡唑與2-碘-丙烷接觸，獲得1-異丙基-3-硝基-1H -吡唑：
Figure 02_image021
； (b)  還原1-異丙基-3-硝基-1H -吡唑，獲得1-異丙基-3-胺基-1H -吡唑：
Figure 02_image009
； (c)  藉由用硫酸及亞硝酸鈉之水溶液處理，隨後用碘化鉀處理將1-異丙基-3-胺基-1H -吡唑轉化為1-異丙基-3-碘-1H -吡唑：
Figure 02_image011
； (d)  藉由用格任亞試劑或有機鋰試劑處理，隨後用二氧化硫氣體處理，隨後用羥胺-O-磺酸處理將1-異丙基-3-碘-1H -吡唑轉化為1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺：
Figure 02_image013
；及 (e)  藉由在鹼存在下用碳酸二甲酯或焦碳酸二甲酯處理將1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺轉化為1-異丙基-3-(甲氧基羰基胺基磺醯基)-1H-吡唑：
Figure 02_image019
。
本發明之第三態樣提供一種製備1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺之方法：
Figure 02_image023
， 其包含一或多個選自以下之步驟： (i)   使2,3-二氫-1H -茚與YCH2 CH2 COZ接觸，獲得經取代1-(2,3-二氫-1H -茚-5-基)丙-1-酮，其中Y及Z為脫離基：
Figure 02_image025
； (ii)  使經取代1-(2,3-二氫-1H -茚-5-基)丙-1-酮與酸接觸，獲得1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-酮：
Figure 02_image027
； (iii) 將1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-酮轉化為4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-酮及/或8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-酮：
Figure 02_image029
；及 (iv) 還原4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-酮及/或8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-酮，獲得1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺：
Figure 02_image031
。
在一個實施例中，該方法包含步驟(i)至(iv)中之一個、兩個、三個或所有四個。
與類似的先前技術方法相比，步驟(i)、(ii)、(iii)及(iv)之方法具有可再生產的高產率，係使用溫和、非毒性試劑及溫和反應條件進行，提供具有極佳HPLC純度之產物，且因此適用於大規模臨床製造。
在一個實施例中，在步驟(i)中，脫離基Y及Z係獨立地選自氟、氯、溴、碘、甲苯磺醯基、甲磺醯基及三氟甲磺醯基。通常，Y及Z 係獨立地選自氯、溴及碘。通常，Y及Z皆為氯。當Y與Z皆為氯時，在步驟(i)中使2,3-二氫-1H -茚與3-氯丙醯氯接觸，獲得3-氯-1-(2,3-二氫-1H -茚-5-基)丙-1-酮。
在一個實施例中，步驟(i)之反應在諸如路易斯酸諸如氯化鋁之催化劑存在下進行。
步驟(i)可以在溶劑存在下進行。在一個實施例中，溶劑為非極性溶劑，諸如二氯甲烷、氯仿、二乙醚、正戊烷、正己烷、正庚烷、甲苯，或其混合物。通常，溶劑為二氯甲烷。
在一個實施例中，步驟(i)之反應在-20至50℃溫度下進行。通常，步驟(i)之反應在-10至40℃之溫度下進行。
在一個實施例中，在步驟(ii)中，酸為硫酸、鹽酸，或其混合物。通常，酸為硫酸。通常，不使用額外溶劑。
在一個實施例中，步驟(ii)之反應在10-90℃之溫度下進行。通常，步驟(ii)之反應在30-80℃之溫度下進行。
在一個實施例中，在步驟(iii)中，藉由用硫酸及硝酸處理將1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-酮轉化為4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-酮或8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-酮或其混合物。通常，不使用額外溶劑。
在一個實施例中，步驟(iii)之反應在0-20℃之溫度下進行。通常，步驟(iii)之反應在0-10℃之溫度下進行。
步驟(ii)及(iii)之反應在不分離1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-酮的情況下進行。
在一個實施例中，步驟(iv)之還原係使用催化劑及氫氣來進行。通常，催化劑為包含鉑、鈀、銠、釕或鎳之金屬催化劑。通常，催化劑為Pd/C、Pd(OH)2 、Pt/C、PtO2 、鉑黑或雷氏鎳。更通常地，催化劑為Pd/C或Pd(OH)2 。通常，氫氣在80-120 Psi，通常約100 Psi之壓力下使用。催化劑及氫氣可以在諸如硫酸或甲磺酸之酸存在下使用。
或者，步驟(iv)之還原使用金屬及氫源進行。通常，金屬為Zn粉或鐵。通常，氫源為硫酸、乙酸、甲酸、甲酸銨或氯化銨。
在一個實施例中，步驟(iv)之還原在溶劑存在下進行。通常，溶劑為極性溶劑。通常，溶劑包含甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、THF、水、乙酸乙酯、乙酸，或其混合物。通常，溶劑包含甲醇、乙醇、THF、水，或其混合物。
在一個實施例中，步驟(iv)之還原在10-80℃之溫度下進行。通常，步驟(iv)之還原在20-60℃之溫度下進行。
在本發明之第三態樣的一個具體實施例中，提供一種製備1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺之方法：
Figure 02_image023
， 其包含以下步驟： (i)   在路易斯(Lewis)酸存在下使2,3-二氫-1H -茚與3-氯丙醯氯接觸，獲得3-氯-1-(2,3-二氫-1H -茚-5-基)丙-1-酮：
Figure 02_image033
； (ii)  使3-氯-1-(2,3-二氫-1H -茚-5-基)丙-1-酮與酸接觸，獲得1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-酮：
Figure 02_image035
； (iii) 藉由用硫酸及硝酸處理將1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-酮轉化為4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-酮及/或8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-酮：
Figure 02_image029
；及 (iv) 還原4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-酮及/或8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-酮，獲得1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺：
Figure 02_image031
。
本發明之第四態樣提供可藉由或藉由本發明之第一、第二或第三態樣的方法獲得之N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺或其鹽。
通常，N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺或其鹽具有98%或更高，或98.5%或更高，或98.6%或更高，或98.7%或更高，或98.8%或更高，或98.9%或更高，或99%或更高，或99.1%或更高，或99.2%或更高，或99.3%或更高之HPLC純度。
N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺可以游離酸形式及其鹽形式使用。鹽可以用包括(但不限於)鋰、鈉、鉀、鎂、鈣及銨的適合陽離子形成。鹽可以為單鹽或二鹽。鹽較佳為單-或二-鋰、鈉、鉀、鎂、鈣或銨鹽。鹽較佳為單鈉鹽或二鈉鹽或單鉀鹽或二鉀鹽。鹽更佳為單鈉單水合物鹽。
較佳地，任何鹽為醫藥學上可接受之無毒鹽。然而，除醫藥學上可接受之鹽之外，本發明中亦包括其他鹽，因為其可能充當其他例如醫藥學上可接受之鹽之純化或製備中的中間物，或可用於識別、表徵或純化游離酸。
N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺及其鹽可以為無水的或呈水合物(例如半水合物、單水合物、二水合物或三水合物)或其他溶劑合物形式。此類其他溶劑合物可以用普通有機溶劑形成，普通有機溶劑包括(但不限於)醇類溶劑，例如甲醇、乙醇或異丙醇。
N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺及其鹽可以含有任何穩定同位素，包括(但不限於)12 C、13 C、1 H、2 H(D)、14 N、15 N、16 O、17 O及18 O及任何放射性同位素，包括(但不限於)11 C、14 C、3 H(T)、13 N及15 O。
N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺及其鹽可以為任何多型或非晶形形式。
本發明之第五態樣提供一種醫藥組合物，其包含N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺或其鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
用於選擇及製備適合醫藥調配物的習知程序描述於例如「Aulton』s Pharmaceutics-The Design and Manufacture of Medicines」, M. E. Aulton and K. M. G. Taylor, Churchill Livingstone Elsevier,第四版, 2013中。醫藥學上可接受之賦形劑包括可以用於本發明醫藥組合物中的佐劑、稀釋劑或載劑，為習知用於醫藥調配物領域之彼等賦形劑。
本發明之第六態樣提供用於醫藥及/或用於治療或預防疾病、病症或病狀的本發明之第四態樣的化合物，或本發明之第五態樣的醫藥組合物。
同在申請中且共同擁有之專利申請案PCT/EP2018/072111、PCT/EP2018/072115、PCT/EP2018/072119、PCT/EP2018/072123、PCT/EP2018/072125、PCT/EP2018/072133,及PCT/EP2018/072134 (所有該等申請案以引用的方式併入本文中)揭示磺醯基脲，諸如本發明之第四態樣的化合物最尤其藉由NLRP3抑制來治療及預防疾病、病症及病狀之用途。此等同在申請中且共同擁有之專利申請案中所提及之疾病、病症及病狀以引用的方式併入本文中。
在一個實施例中，待治療或預防之疾病、病症或病狀選自： (i)          發炎； (ii)         自體免疫疾病； (iii)        癌症； (iv)        感染； (v)         中樞神經系統疾病； (vi)        代謝疾病； (vii)       心血管疾病； (viii)      呼吸疾病； (ix)        肝病； (x)         腎病； (xi)        眼病； (xii)       皮膚病； (xiii)      淋巴病狀； (xiv)      心理障礙； (xv)              移植物抗宿主疾病； (xvi)      痛覺超敏； (xvii)     與糖尿病相關之病狀，及 (xviii)    已判定個體在NLRP3中攜帶生殖系或體細胞非沉默突變的任何疾病。
在另一實施例中，待治療或預防之疾病、病症或病狀選自： (i)          cryopyrin相關週期症候群(CAPS)； (ii)         Muckle-Wells氏症候群(MWS)； (iii)        家族性冷自發炎性症候群(FCAS)； (iv)        新生兒發作型多系統發炎性疾病(NOMID)； (v)         家族性地中海型發熱病(FMF)； (vi)        化膿性關節炎、壞疽性膿皮病及痤瘡症候群(PAPA)； (vii)       高免疫球蛋白血症D及週期性發熱症候群(HIDS)； (viii)      腫瘤壞死因子(TNF)受體相關週期性症候群(TRAPS)； (ix)        全身型幼年特發性關節炎； (x)         成年發作型Still氏症(AOSD)； (xi)        復發性多軟骨炎； (xii)       Schnitzler氏症候群； (xiii)      Sweet氏症候群； (xiv)      Behcet氏病； (xv)              抗合成酶症候群； (xvi)      介白素1受體拮抗劑缺乏(DIRA)；及 (xvii)     A20單倍劑量不足(HA20)。
通常，治療及預防疾病、病症及病狀包含向個體投與本發明之第四態樣的化合物，或本發明之第五態樣的醫藥組合物。
可藉由經口、非經腸(包括靜脈內、皮下、肌肉內、皮內、氣管內、腹膜內、關節內、顱內及硬膜外)、氣道(氣溶膠)、直腸、陰道、眼睛或局部(包括經皮、口腔、黏膜、舌下及局部眼睛)投藥來投與本發明中所用之任一種醫藥組合物。
通常，所選擇之投藥方式為最適於待治療或預防之病症、疾病或病狀的方式。
本發明之第四態樣的化合物之劑量當然隨待治療或預防之病症、疾病或病狀而變化。一般而言，適合劑量在每日每公斤接受者體重0.01至500 mg的範圍內。所需劑量可以適當的間隔來提供，諸如每隔一天一次、一天一次、一天兩次、一天三次或一天四次。所需劑量可以單位劑型投與，例如每單位劑型含有1 mg至50 g活性成分。
本發明之第七態樣提供一種抑制NLRP3之方法，該方法包含使用本發明之第四態樣的化合物，或本發明之第五態樣的醫藥組合物抑制NLRP3。
為避免疑問，只要可實行，本發明既定態樣之任何實施例可以與本發明同一態樣之任何其他實施例組合出現。另外，只要可實行，應理解本發明任一態樣之任何較佳、典型或視情況可選的實施例亦應視為本發明任一其他態樣之較佳、典型或視情況可選的實施例。
實例
購買所有溶劑、試劑及化合物且除非另外陳述，否則其未經進一步純化即使用。 縮寫 DCM           二氯甲烷 DMF            N,N-二甲基甲醯胺 DMSO         二甲基亞碸 eq                 當量 HMPA         六甲基磷醯胺 iPr                異丙基 MTBE          甲基第三丁基醚 Pd/C            碳載鈀 10% Pd/C    吸附於碳上之10% Pd w/w 5% Pd/C      吸附於碳上之5% Pd w/w prep-HPLC  製備性高效液相層析 THF             四氫呋喃 vol               體積 實驗方法 NMR方法：
使用VNMRJ在以下光譜儀中的一者上在293-298 K運行NMR光譜：Agilent 500MHz、400MHz或300MHz光譜儀，Bruker BioSpin AG 400 MHz光譜儀，Bruker 500 MHz光譜儀或Varian 400 MHz 光譜儀。 LC-MS方法：
反應流程1(步驟a-c)及反應流程2(步驟i-iv(方法A))：使用具有PDA偵測器及SQD質量偵測器之Waters-Acquity UPLC系統。
反應流程1(步驟d-e)及反應流程3：使用具有API電噴霧源之Agilent 1260 Infinity II(液體層析法)6125B MSD Single Quadrupol(質譜分析法)。
反應流程2(步驟i-iv(方法B及C))：使用UPLC-Waters, Quatropremier XE- Waters。流動相A：水中之0.1%甲酸。流動相B：乙腈中之0.1%甲酸。 HPLC方法：
反應流程1(步驟a-c)及反應流程2(步驟i-iv(方法A))：使用具有PDA偵測器之Waters Alliance HPLC系統進行逆相層析。
反應流程1(步驟d-e)及反應流程3：使用Agilent 1260 Infinity II。
反應流程2(步驟i-iv(方法B及C))：使用具有2998 PDA偵測器之Waters e-2695系列進行逆相層析。流動相A：水中之0.01 M乙酸銨；流動相B：乙腈；管柱：X-Bridge C18(150 mm×4.6 mm, 3.5微米)。 合成實例 1- 異丙基 -3-( 甲氧基羰基胺基磺醯基 )-1H- 吡唑 (6)
1-異丙基-3-(甲氧基羰基胺基磺醯基)-1H-吡唑(6)係根據反應流程1中所說明之反應次序製備。
Figure 02_image039
反應流程 1 反應流程 1- 步驟 a
Figure 02_image041
1.0千公升潔淨且乾燥的反應器在25-30℃下裝有乙腈(155 L)及3-硝基-1H -吡唑(1)(15.50 Kg)。在25-30℃下將碳酸鉀(37.88 Kg)及2-碘-丙烷(24.46 Kg)添加至反應混合物中。接著將溫度升高至40-45℃且在40-45℃維持24小時。接著又在40-45℃下將2-碘-丙烷(2.33 Kg)添加至反應混合物中且將反應混合物在40-45℃維持96小時。接著又在40-45℃下將2-碘-丙烷(3.49 Kg)及碳酸鉀(3.78 Kg)添加至反應混合物中。接著將溫度升高至60-65℃且在60-65℃維持16小時。
藉由HPLC(極限：NMT 1.0%)證實不存在3-硝基-1H -吡唑(1)。若對於既定運行而言，反應混合物不符合HPLC極限，則將其在攪拌下維持在60-65℃直至獲得所需之HPLC純度。
反應完成後，在低於45℃在真空下蒸餾出80-90%溶劑。將乙腈(31 L)及MTBE(124 L)(2:8)之混合物裝入反應混合物中且將反應混合物在25-30℃下攪拌30分鐘。過濾所得鹽且在25-30℃下用乙腈(15.5 L)及MTBE(62 L)(2:8)之混合物洗滌。在45℃下完全蒸餾出濾液。在45℃下將所得粗產物與MTBE(15.5 L)共蒸餾且使其靜置12小時，提供固體晶體。晶體中裝入庚烷(124 L)且在25-30℃下攪拌1-2小時。過濾反應混合物，在25-30℃下用庚烷(31 L)洗滌，且在25-30℃下在烘箱中乾燥4-5小時，得到產物。
最終產物： 1- 異丙基 -3- 硝基 -1H - 吡唑 (2) 灰白色固體 產量：14.5 Kg 產率：68.2% 熔點：45-48℃ 1H NMR(DMSO-d6; 400 MHz)：1.45(d, 6H), 4.65(七重峰, 1H), 7.06(s, 1H), 及8.12(s, 1H)。 MS：(M+H+ )= 156.10 含水量(藉由卡耳費雪滴定)：≤1.0% HPLC純度：98.61% HPLC [X-bridge C18管柱，4.6×150 mm，3.5 µm，流動相A=10 mM 水中之碳酸氫銨，流動相B=乙腈，梯度程式(時間/% B)= 0/10，7/90，15/90，15.01/10；流動速率1毫升/分鐘，溫度= 25℃)：Rt =6.11分鐘]反應流程 1- 步驟 b
Figure 02_image043
0.5千公升潔淨且乾燥的壓力反應器在25-30℃下裝有1-異丙基-3-硝基-1H -吡唑(2)(14.5 Kg)。在氮氣氛下在25-30℃下裝入甲醇(130.5 L)。將反應混合物在25-30℃下攪拌30分鐘。接著在氮氣下在25-30℃下裝入懸浮於甲醇(14.5 L)中之5% Pd/C(4.35 Kg)(50%濕)。反應混合物在真空下脫氣且填充氬氣氛(50 Psi)三次。反應混合物在真空下脫氣且填充氫氣氛(50 Psi)三次。接著在室溫下在氫氣壓力(100 Psi)下將反應混合物攪拌14小時。溫度逐漸上升至55℃。
藉由HPLC(極限：NMT 1.0%)證實不存在1-異丙基-3-硝基-1H -吡唑(2)。若對於既定運行而言，反應混合物不符合HPLC極限，則在攪拌下將其維持在室溫下直至獲得所需之HPLC純度。
反應完成後，將反應混合物冷卻至25-30℃。反應混合物在真空下脫氣且填充氮氣氛三次。反應混合物過濾通過candy nutch過濾器，隨後通過微過濾器，且床用甲醇(29.0 L)洗滌。在真空下在低於40-45℃蒸餾出90-95%溶劑且在低於40-45℃將所得化合物與乙腈共蒸餾，提供產物。
最終產物： 1- 異丙基 -3- 胺基 -1H - 吡唑 (3) 綠黑色液體 產量：11.5 Kg 產率：98.54% 1H NMR(DMSO-d6; 400 MHz): 1.35(d, 6H), 4.18(七重峰, 1H), 4.45(br s, 2H), 5.37(s, 1H), 及7.28(s, 1H)。 MS:(M+H+ )= 126.17 HPLC純度：98.61% HPLC [X-bridge C18管柱，4.6×150 mm，3.5 µm，流動相A=水中之10 mM碳酸氫銨，流動相B=乙腈，梯度程式(時間/% B)= 0/10，7/90，15/90，15.01/10；流動速率1毫升/分鐘，溫度= 25℃)：Rt =3.84分鐘]反應流程 1- 步驟 c
Figure 02_image045
1.0千公升潔淨的反應器在25-30℃下裝有1-異丙基-3-胺基-1H -吡唑(3)(12.20 Kg)。在25-30℃下裝載水(122 L)及乙腈(61 L)且將反應混合物攪拌10分鐘。接著將反應混合物冷卻至-5至0℃。在-5至0℃下將硫酸溶液*1 緩慢添加至反應混合物中。所得反應混合物在-5至0℃維持30分鐘。接著在-5至0℃下將亞硝酸鈉溶液*2 緩慢添加至反應混合物中。所得反應混合物在-5至0℃維持30至35分鐘，形成重氮溶液。
1.0千公升潔淨的反應器在25-30℃下裝有碘化鉀(48.61 Kg)及水(122 L)。將反應混合物冷卻至-5至0℃。在-5至0℃下將早先獲得之重氮溶液緩慢添加至預冷卻之碘化鉀溶液中。將所得反應混合物在-5至0℃下維持30分鐘。
藉由HPLC(極限：NMT 1.0%)證實不存在1-異丙基-3-胺基-1H -吡唑(3)。若對於既定運行而言，反應混合物不符合HPLC極限，則在攪拌下將其維持在室溫直至獲得所需之HPLC純度。
反應完成後，在-5至0℃下將固體硫代硫酸鈉(6.0 Kg)裝入反應混合物。接著在10-15℃下使用1.25 N 氫氧化鈉溶液*3 將反應混合物之pH調整至6至7。MTBE(122 L)在25-30℃下裝入反應混合物中且將反應混合物在25-30℃下攪拌30分鐘。分離各層且將有機層放置一邊。MTBE(61 L)在25-30℃下裝入水層。反應混合物在25-30℃下攪拌30分鐘且在25-30℃下使其沉降30分鐘。分離各層。硫代硫酸鈉溶液*4 之第一部分在25-30℃下裝至合併之有機層中且反應混合物在25-30℃下攪拌30分鐘。分離各層。接著在25-30℃下將硫代硫酸鈉溶液*4 之第二部分裝至有機層中且將反應混合物在25-30℃下攪拌30分鐘。分離各層。鹽水溶液在25-30℃下裝至有機層且將反應混合物在25-30℃下攪拌30分鐘。分離各層。有機層經無水Na2 SO4 乾燥且溶劑在真空下在低於40-45℃下完全蒸餾。藉由在25-30℃下裝入潔淨且乾燥的20 L 4頸圓底燒瓶中藉由高真空蒸餾來純化所獲得之粗產物，該燒瓶配備有Vigreux管柱、三通(T-bend)、冷凝器、cow接頭及三個接收器單頸圓底燒瓶。在720至740 mmHg下施加真空且將浴溫升高至85-90℃。在24-90℃之蒸汽溫度下收集第一部分。接著將浴溫升高至90-122℃。在95-102℃之蒸汽溫度下收集第二部分(1-異丙基-3-碘-1H -吡唑(4)；12.03 Kg；HPLC純度99.28%)。在95-104℃之蒸汽溫度下收集第三部分(1-異丙基-3-碘-1H -吡唑(4)；6.0 Kg；HPLC純度95%)。將第三部分(6.0 Kg)再蒸餾且在95-102℃之蒸汽溫度下收集純部分(1-異丙基-3-碘-1H -吡唑(4)；5.3 Kg；HPLC純度99.28%)。
*1：為製備硫酸溶液，在10-15℃下將硫酸(10.45 Kg)緩慢添加至水(61 L)中。
*2：為製備亞硝酸鈉溶液，在25-30℃下將亞硝酸鈉(7.27 Kg)固體緩慢添加至水(61 L)中(吸熱反應)。
*3：為製備氫氧化鈉溶液，在25-30℃下將氫氧化鈉(6.1 Kg)緩慢添加至水(122 L)中。
*4：為製備硫代硫酸鈉溶液，在25-30℃下將硫代硫酸鈉(6 Kg)緩慢添加至水(122 L)中且將所製備之溶液分為兩部分。
最終產物： 1- 異丙基 -3- 碘 -1H - 吡唑 (4) 淡黃色液體 產量：12.03 Kg(批次1)+ 5.3 Kg(批次2)= 17.33 Kg 總產率(批次1及批次2之組合)：75.34% 1H NMR(CDCl3 ; 500 MHz)：1.50(d, 6H), 4.51(七重峰, 1H), 6.39(s, 1H), 及7.25(s, 1H)。 MS：(M+H+ )= 236.06 HPLC純度：99.28% HPLC [X-bridge C18管柱，4.6×150 mm, 3.5 µm，流動相A=10 mM 水中之碳酸氫銨，流動相B=乙腈，梯度程式(時間/% B)= 0/10，7/90，15/90，15.01/10; 流動速率1毫升/分鐘，溫度= 25℃)：Rt =6.98分鐘]反應流程 1- 步驟 d
Figure 02_image047
將1-異丙基-3-碘-1H -吡唑(4)(250.0 g，1 eq)放置於2-MeTHF(6.75 vol，1688 mL)及正庚烷 (3 vol，750 mL)中且冷卻至10℃。經35分鐘緩慢添加iPrMgCl之溶液(1.1 eq，於THF中之2 M，598 g)。在10℃下60分鐘後，抽取IPC(製程中的控制)且藉由HPLC監控轉換(100%轉換)。
略微排空反應器(700-800 mbar)且開始在表面上方添加SO2 氣體(放熱)。在已經79分鐘添加SO2 (77 g，1.14 eq)後，反應轉變為黃色且停止添加SO2 氣體。使反應呈現惰性且IPC顯示99.32%轉換(藉由HPLC量測)。
在10℃緩慢添加水(5 vol，1250 mL)且將反應混合物溫熱至20℃。分離各層且用水(2 vol，500 mL)反萃取無色有機層。合併水層且添加檸檬酸三鈉(1.75 eq，545 g)。將反應混合物冷卻至10℃。將羥胺-O-磺酸(1.5 eq，180 g)溶解於水(1 vol，250 mL)中且經31分鐘將溶液緩慢添加至反應混合物中(放熱)。將反應混合物溫熱至20℃且攪拌40分鐘。IPC顯示98.87%轉換(藉由HPLC量測)。
添加2-MeTHF(7.5 vol，1880 mL)且分離各層。水層用2-MeTHF(4 vol，1000 mL)反萃取。經Na2 SO4 (3重量當量, 750 g)過濾合併之有機層且用2-MeTHF(4 vol，1000 mL)洗滌濾餅。將合併之濾液真空濃縮至3.5殘餘體積(875 mL)且冷卻至室溫。在不發生結晶時，用正庚烷(1 mL)稀釋濃縮物之樣品(1 mL)。在樣品發生結晶後，將樣品添加回反應混合物中。在20℃下繼續攪拌30分鐘，然後將懸浮液溫熱至30℃。在30℃下經80分鐘緩慢添加正庚烷(6 vol，1500 mL)，且將反應混合物在30℃下又攪拌60分鐘。經60分鐘將懸浮液冷卻至20℃，且在20℃保持隔夜。接著過濾懸浮液，用母液，接著用2-MeTHF/正庚烷(1:2, 3 vol，750 mL)及正庚烷(2 vol，500 mL)沖洗。真空乾燥濾餅，得到產物。
最終產物 ： 1- 異丙基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺 (5) 棕黃色固體 產量：186.6 g 產率：93.1% 1H NMR(DMSO-d6; 400 MHz): 7.92(d, J=2.28 Hz, 1H), 7.39(s, 2H), 6.57(d, J=2.28 Hz, 1H), 4.57(七重峰, J=6.67 Hz, 1H), 及1.43(d, J=6.59 Hz, 6H)。 乾物質含量：99.24% w/w HPLC純度：99.71%反應流程 1- 步驟 e
Figure 02_image049
將1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺(5)(1 eq，10.0 g)懸浮於碳酸二甲酯(6 vol，60 mL)中且添加NaOMe於甲醇中之溶液(30%，1.75 eq，16.66 g)。將反應混合物加熱至65℃隔夜，接著在45℃下在真空下藉由2體積(20 mL)溶劑還原。將反應混合物冷卻至室溫且緩慢添加水(3.25 vol，32.5 mL)。反應混合物進一步在45℃下在真空下藉由2體積(20 mL)溶劑濃縮。在20℃下添加正庚烷(5 vol，50 mL)，然後經37分鐘緩慢添加32%鹽酸水溶液(1.9 eq，11.7 g)。將懸浮液在20℃下攪拌20分鐘，接著進一步用正庚烷(2 vol，20 mL)稀釋且又攪拌20分鐘。過濾所得懸浮液，用母液沖洗，接著用水(5 vol，50 mL)、正庚烷(5 vol，50 mL)、2-MeTHF/正庚烷之混合物(1:2，4.5 vol，45 mL)及正庚烷(2 vol，20 mL)洗滌。真空乾燥濾餅，得到產物。
最終產物 ： 1- 異丙基 -3-( 甲氧基羰基胺基磺醯基 )-1H- 吡唑 (6) 白色固體 產量：12.0 g 產率：91.9% 1H NMR(DMSO-d6; 400 MHz): 12.09(br s, 1H), 8.01(d, J=2.28 Hz, 1H), 6.76(d, J=2.28 Hz, 1H), 4.61(七重峰, J=6.67 Hz, 1H), 3.59(s, 3H), 及1.43(d, J=6.59 Hz, 6H)。 乾物質含量：99.12% w/w HPLC純度：99.69%1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 胺 (16)
根據反應流程2中所說明之反應次序來製備1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺(16)。
Figure 02_image051
反應流程 2 反應流程 2- 步驟 i( 方法 A)
Figure 02_image053
在25-30℃下在氮氣氛下將DCM(440 L)及AlCl3 (57.08 Kg)裝入500 L潔淨且乾燥的玻璃襯反應器中。在氮氣氛下在-10至-5℃下緩慢添加3-氯丙醯氯(51.99 Kg)於DCM(44 L)中之溶液。反應混合物在-10℃下在氮氣氛下維持30分鐘。接著在-10至-5℃下將茚烷(11)(44.00 Kg)於DCM(44 L)中之溶液緩慢添加至反應混合物中且將反應混合物在10-15℃下維持16小時。藉由HPLC(極限：≤ 5.0%)證實不存在茚烷(11)。
反應完成後，在0-10℃下將反應混合物緩慢添加至3 N 鹽酸溶液(自水(330 L)及濃鹽酸(110 L)製備)中。反應混合物在25-30℃下攪拌30分鐘且在25-30℃下使其沉降30分鐘。分離各層且將有機層(OL-1)放在一邊。將DCM(220 L)在25-30℃下裝入水層。將反應混合物在25-30℃下攪拌30分鐘且在25-30℃下使其沉降30分鐘。分離各層(水層及有機層(OL-2)。在25-30℃下將10% 飽和碳酸氫鈉溶液(自水(880 L)及碳酸氫鈉(88.00 Kg)製備)裝入合併之有機層(OL-1及OL-2)中。將反應混合物在25-30℃下攪拌30分鐘且在25-30℃下使其沉降30分鐘。分離各層。在25-30℃下將鹽水溶液(自水(220 L)及氯化鈉(84.48 Kg)製備)裝至有機層中。反應混合物在25-30℃下攪拌30分鐘且在25-30℃下使其沉降30分鐘。分離各層。有機層經無水Na2 SO4 乾燥。在35-40℃下真空蒸餾溶劑直至保持5%。將正己烷(88 L)裝至反應混合物中且在35-40℃下完全蒸餾溶劑直至不形成冷凝液滴。將正己烷(88 L)裝至反應混合物中且將反應混合物冷卻至5-10℃且在5-10℃維持30分鐘。過濾固體產物，用冷卻之己烷(44 L)洗滌，且在40-45℃熱烘箱中乾燥6小時，得到產物。
最終產物： 3- 氯 -1-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -5- 基 ) 丙 -1- 酮 (12) 灰白色固體 產量：50.8 Kg 產率：65.59% 1H NMR(CDCl3 ; 500MHz): 7.81(s, 1H), 7.75(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.31(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.93(t, J=7.0 Hz, 2H), 3.45(t, J=7.0 Hz, 2H), 2.97,(t, J=7.50 Hz, 4H), 及2.15-2.09(m, 2H)。 含水量(藉由卡耳費雪滴定)：≤ 0.5% HPLC純度：99.57%反應流程 2- 步驟 ii 及 iii( 方法 A)
Figure 02_image055
在25-30℃下將硫酸(255.0 L)裝入500 L潔淨且乾燥的玻璃襯反應器中。接著在25-30℃下批量裝入3-氯-1-(2,3-二氫-1H -茚-5-基)丙-1-酮(12)(51.00 Kg)。反應混合物在25-30℃下維持30分鐘。接著將反應混合物緩慢加熱至55-60℃且在55-60℃維持48小時。藉由HPLC(極限：≤ 1.0%)證實不存在3-氯-1-(2,3-二氫-1H -茚-5-基)丙-1-酮(12)。
接著將反應混合物冷卻至0-5℃。在0-5℃下緩慢添加硝化反應混合物*5 且將反應混合物在0-5℃下維持1小時。藉由HPLC(極限：≤ 1.0%)證實不存在1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-酮(13)。
反應完成後，在0-10℃下將反應混合物緩慢添加至水(1275 L)中。過濾固體粗產物，溶解於水(510 L)中且在25-30℃下攪拌30分鐘。過濾固體粗產物，用水(255 L)洗滌，溶解於甲醇(102 L)中，冷卻至0-5℃，且在0至5℃下維持30分鐘。過濾固體粗產物，用冷甲醇(51 L)洗滌，且在40-45℃熱烘箱中乾燥6小時。藉由卡耳費雪滴定證實固體粗產物之含水量為≤ 0.5%。
在25-30℃下將固體粗產物(42.5 Kg)及DCM(510 L)裝入1.0千公升潔淨且乾燥的反應器中。在25-30℃緩慢添加水(408 L)且攪拌30分鐘。粗產物過濾通過Celite® 床(自Celite® (12.75 Kg)及DCM(51 L)製備)且床用DCM(51 L)洗滌。分離各層。在25-30℃下將鹽水溶液(自水(255 L)及氯化鈉(51.0 Kg)製備)裝入有機層中。將反應混合物在25-30℃下攪拌30分鐘且使其在25-30℃下沉降30分鐘。分離各層。有機層經無水Na2 SO4 (51.0 Kg)乾燥。在真空下在低於35-40℃蒸餾溶劑直至保持5%。在35-40℃將甲醇(51 L)裝入反應混合物中且在40-45℃下蒸餾。在35-40℃下將甲醇(102 L)裝入反應混合物中，冷卻至0-5℃且維持30分鐘。過濾固體產物，用冷卻之甲醇(25.5 L)洗滌，且在40-45℃熱烘箱中乾燥6小時，得到產物。
*5：為製備硝化反應混合物，在25-30℃下將硫酸(16.83 L)裝入160 L潔淨且乾燥的玻璃襯反應器中。將反應混合物冷卻至0-5℃。在0-5℃下緩慢添加硝酸(16.83 L)且將反應混合物在0-5℃下維持30分鐘，得到硝化反應混合物。
最終產物： 8- 硝基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -1- 酮 (14) 及 4- 硝基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -1- 酮 (15) 淺棕色固體 14:15之重量比為9.6 : 1。 組合產量(14+15)：31.40 Kg 組合產率(14+15)：59.2% 1H NMR(CDCl3 ; 400 MHz): 7.45(s, 1H), 3.13-3.06(m, 2H), 3.08-2.97(m, 4H), 2.82-2.76(m, 2H), 及2.25-2.16(m, 2H)。 含水量(藉由卡耳費雪滴定)：≤ 0.5% HPLC純度：91.61%反應流程 2- 步驟 iv( 方法 A)
Figure 02_image057
在25-30℃下將8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-酮(14)與4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-酮(15)之混合物(17.00 Kg)裝入600 L潔淨且乾燥的壓力反應器中。在25-30℃下裝入甲醇(170 L)。在25-30℃裝入THF(85 L)。在25-30℃下緩慢裝入甲磺酸(8.272 Kg)。裝入20% Pd(OH)2 溶液*6 且將反應混合物維持30分鐘。反應混合物在真空下脫氣且填充氬氣氛(50 Psi)三次。反應混合物在真空下脫氣且填充氫氣氛(50 Psi)三次。接著在氫氣壓力(100 Psi)下在室溫下將反應混合物攪拌24小時。溫度逐漸上升至55℃。藉由HPLC(極限：≤ 1.0%)證實不存在8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-酮(14)及4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-酮(15)。
反應完成後，將反應混合物冷卻至25-30℃。反應混合物過濾通過candy nutch過濾器，隨後通過微過濾器，且床用甲醇(34 L)洗滌。在低於45-50℃下真空蒸餾出95%溶劑。在25-30℃下將水(85 L)裝入反應混合物中且維持30分鐘。將反應混合物冷卻至5-10℃。用2 N NaOH水溶液(自NaOH(4.08 Kg)及水(51 L)製備)將pH調整至約9-10且將反應混合物攪拌30分鐘。接著將DCM(85 L)裝入反應混合物且將反應混合物攪拌30分鐘。反應混合物又攪拌30分鐘，同時使溫度達到25-30℃。使反應混合物沉降30分鐘，同時將溫度維持在25-30℃。分離各層且將有機層(OL-1)放在一邊。在25-30℃下將DCM(34 L)裝入水層。反應混合物在25-30℃下攪拌30分鐘且使其在25-30℃下沉降30分鐘。將各層分離為水層及有機層(OL-2)。在25-30℃下將鹽水溶液(用水(85 L)及氯化鈉(34.0 Kg)製備)裝至合併之有機層(OL-1及OL-2)中。將反應混合物在25-30℃下攪拌30分鐘，且使其在25-30℃下沉降30分鐘。分離各層。有機層經無水Na2 SO4 乾燥。在低於35-40℃真空蒸餾溶劑直至保持5%。在35-40℃下將甲醇(25.5 L)裝至反應混合物中且蒸餾直至保持5%。在35-40℃下將甲醇(61.2 L)及水(6.8 L)裝至反應混合物中。將反應混合物加熱至50-55℃，在50-55℃下攪拌1小時，緩慢冷卻至0-5℃且在0至5℃下維持30分鐘。過濾固體產物且用冷甲醇洗滌(17 L)。
*6：為製備20% Pd(OH)2 溶液，將20% Pd(OH)2 (3.4 Kg)添加至甲醇(17 L)中。產物： 1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 胺 (16) 灰白色固體 產量：13.90 Kg(兩批) 產率：51.2% 1H NMR(DMSO-d6; 300 MHz): 6.33(s, 1H), 4.50(br s, 2H, NH2 ), 2.70(t, 4H), 2.57(t, 4H), 及2.00-1.90(m, 4H)。 含水量(藉由卡耳費雪滴定)：0.173% HPLC純度：95.43%1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 胺 (16) 之純化 ( 方法 A)
在25-30℃下將1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺(16)(34 Kg)裝入250 L潔淨且乾燥的反應器中。在25-30℃下裝載甲苯(13.9 L)且將反應混合物在25-30℃下攪拌30分鐘。在25-30℃下將甲醇(41.7 L)裝至反應混合物中。將反應混合物在25-30℃下攪拌30分鐘，冷卻至-5至0℃，且在-5至0℃下攪拌30分鐘。過濾固體產物，用冷甲醇(13.9 L)洗滌且在40-45℃下乾燥6小時。
最終產物： 1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 胺 (16) 淺棕色固體 產量：11.40 Kg 產率：42.2% 1H NMR(DMSO-d6; 300 MHz): 6.33(s, 1H), 4.50(br s, 2H, NH2 ), 2.70(t, 4H), 2.57(t, 4H), 及2.00-1.90(m, 4H)。 含水量(藉由卡耳費雪滴定)：≤ 0.5% HPLC純度：98.43%反應流程 2- 步驟 i( 方法 B)
Figure 02_image053
在25-30℃下將AlCl3 (1.3 eq，366.7 g)及DCM(2.5 vol，625 mL)裝入圓底燒瓶中。將反應混合物冷卻至-10至-8℃。在-10至-8℃下緩慢添加DCM(2.5 vol，625 mL)中之3-氯丙醯氯(1.1 eq，222 mL，140.5 g)。將反應混合物在-10至-8℃下維持30分鐘。在-10至-8℃下緩慢滴加DCM(2.5 vol，625 mL)中之茚烷(11)(1 eq，250 g)。接著將反應混合物加熱至25-30℃且在25-30℃下維持12小時。藉由HPLC(極限：≤ 2.0%)證實不存在茚烷(11)。
反應完成後，在0-5℃下將反應用2 N鹽酸溶液(10 vol，2500 mL)淬滅。將反應混合物加熱至25-30℃且在25-30℃下攪拌15分鐘。分離有機層且水層用DCM(2×5 vol，2×1250 mL)萃取。合併之有機層用水(5 vol，1250 mL)洗滌且經Na2 SO4 (125 g)乾燥。在真空下在低於45℃蒸餾溶劑且與正庚烷共蒸餾兩次(2×5 vol，2×1250 mL)。裝入正庚烷(2 vol，500 mL)且將混合物攪拌1小時。過濾固體產物，用冷正庚烷(0.5 vol，125 mL)洗滌，吸乾，且在40-45℃下真空乾燥。
最終產物： 3- 氯 -1-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -5- 基 ) 丙 -1- 酮 (12) 淡黃色至棕色固體 產量：360.0 g 產率：82% 1H NMR(DMSO-d6; 400 MHz): 7.84(s, 1H), 7.78(d, 1H), 7.37(d, 1H), 3.92(t, 2H), 3.52(t, 2H), 2.92(t, 4H), 及2.05(m, 2H)。 含水量(藉由卡耳費雪滴定)：0.16% HPLC純度：98%反應流程 2- 步驟 ii 及 iii( 方法 B)
Figure 02_image059
在25±5℃下將3-氯-1-(2,3-二氫-1H -茚-5-基)丙-1-酮(12)(350 g)及濃硫酸(5 vol，3185 g)裝入圓底燒瓶中。將反應混合物加熱至70±2℃且攪拌 8-10小時。藉由HPLC(極限：≤ 2.0%)證實不存在3-氯-1-(2,3-二氫-1H -茚-5-基)丙-1-酮(12)。
將反應混合物冷卻至0-5℃。在10-15℃下自濃硫酸(0.33 vol，210.2 g)及濃HNO3 (0.5 vol，248.5 g)開始製備硝化反應混合物。在0-5℃下經45-60分鐘之時段將硝化反應混合物添加至以上反應混合物中。反應混合物在0至5℃下維持2小時。藉由HPLC(極限：≤ 2.0%)證實不存在1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-酮(13)。
反應完成後，將反應混合物添加至冰冷的水(25 vol，8.75 L)中且在15±10℃維持1小時。將產物萃取至乙酸乙酯(1×10 vol: 3.5 L，2×5 vol: 1.75 L)中。合併之有機層在25±5℃下用10% NaHCO3 溶液(10 vol，3.5 L)洗滌且經Na2 SO4 (175 g)乾燥。在真空下在低於45℃蒸餾出溶劑(達到1 vol，350 mL)，接著與正庚烷(2 vol，700 mL)完全共蒸餾。添加正庚烷(2 vol，700 mL)且在25±5℃下將反應混合物攪拌1小時。過濾固體產物，用正庚烷(0.5 vol，175 mL)洗滌且在45-50℃下真空乾燥2小時。在55-60℃下將粗產物溶解於甲醇(2.0 vol，700 mL)中。添加木炭5%且將反應混合物回流1小時，接著冷卻至45℃。反應混合物過濾通過hyflow床且用甲醇洗滌兩次(2×(0.5 vol，175 mL))。將濾液冷卻至0-5℃且在0-5℃下維持2-3小時。過濾固體產物，用冷甲醇(0.25 vol，87.5 mL)洗滌且在45-50℃下真空乾燥3小時。
最終產物： 8- 硝基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -1- 酮 (14) 及 4- 硝基 -1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -1- 酮 (15) 棕色固體 14:15之重量比為7:1。 組合產量(14+15)：217 g 組合產率(14+15)：60% 1H NMR(DMSO-d6; 400 MHz): 7.66(s, 1H), 3.08(t, 2H), 2.98(t, 2H)2.88(t, 2H), 2.72(t, 2H)及2.12(m, 2H)。 含水量(藉由卡耳費雪滴定)：0.72% HPLC純度：96.44%反應流程 2- 步驟 iv( 方法 B)
Figure 02_image060
在25-30℃下將甲醇(10 vol，250 mL)及濃硫酸(1.25 eq，14.1 g)裝入高壓釜中。在25-30℃下將8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-酮(14)及4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-酮(15)(25 g)及10% Pd/C(5 g)(50%濕)裝入反應混合物中。高壓釜用氮氣淨化，脫氣，接著在最初為2-3 Kg之氣體壓力下施加氫氣。1小時後，氫氣壓力升高至7-8 Kg且壓力在25-30℃下維持12-14小時。藉由HPLC (極限：≤ 2.0%)證實不存在8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-酮(14)及4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-酮(15)。
反應完成後，反應混合物過濾通過hyflow床且用甲醇(2×(0.5 vol，12.5 mL))洗滌兩次。在低於45℃真空蒸餾溶劑得到油性質量。將反應混合物冷卻至室溫，添加水(10 vol，250 mL)，且將反應混合物攪拌30分鐘。產物以硫酸鹽形式沉澱，將其過濾且用水(5 vol，125 mL)徹底洗滌。將濕餅及水(10 vol，250 mL)裝入圓底燒瓶中。用2N NaOH溶液(1.5 vol，37.5 mL)將反應混合物之pH調整至10-12 且在25-30℃下將反應混合物攪拌30-60分鐘。過濾沉澱之固體，用水洗滌，吸乾，接著在50-55℃下真空乾燥。將粗產物在55-60℃下溶解於甲醇-水(90:10, 5 vol，125 mL)中。添加木炭(1.25 g)且將反應混合物在55-60℃下攪拌30-45分鐘。反應混合物在45-50℃下過濾通過hyflow床且用甲醇(2×(0.5 vol，12.5 mL))洗滌兩次。將濾液裝入另一圓底燒瓶中，冷卻至0-5℃且在0-5℃維持2-3小時。過濾固體產物，用冷甲醇-水(90:10，0.5 vol，12.5 mL)洗滌，吸乾且在45-50℃下真空乾燥3-4小時。
最終產物： 1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 胺 (16) 淺棕色固體 產量：8 g 產率：45% 1H NMR(DMSO-d6; 400 MHz): 6.33(s, 1H), 4.52(s, 2H, NH2 ), 2.72(m, 4H), 2.62(m, 4H), 及1.96(m, 4H)。 含水量(藉由卡耳費雪滴定)：0.55% HPLC純度：99.32%反應流程 2- 步驟 iv( 方法 C)
Figure 02_image060
在25±5℃下將8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-酮(14)及4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-酮(15)(25 g)及乙醇(10 vol，250 mL)裝入圓底燒瓶中。在25±5℃下經15分鐘之時段批量緩慢添加Zn粉(10 eq，75.25 g)。將反應混合物冷卻至15-20℃。經30-45分鐘之時段緩慢添加水性硫酸(25%，10 vol，250 mL)，同時將反應混合物溫度維持在30-40℃。接著將反應混合物在25-30℃下攪拌3小時。藉由HPLC (極限：≤ 2.0%)證實不存在8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-酮(14)及4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-酮(15)。
反應完成後，過濾反應混合物且用乙醇(2×5 vol；2×125 mL)洗滌。在45-50℃下將溶劑真空濃縮至1-2體積(25-50 mL)。將反應混合物冷卻至20-30℃，添加水(10 vol，250 mL)且將反應混合物攪拌30-60分鐘。產物以硫酸鹽形式沉澱，將其過濾且用水(5 vol，125 mL)徹底洗滌。將濕餅及水(10 vol，250 mL)裝入圓底燒瓶中。用10%碳酸鈉水溶液(4 vol，100 mL)將反應混合物之pH調整至10-12且將反應混合物在25-30℃下攪拌30-60分鐘。過濾沉澱之固體，用水洗滌，吸乾，接著在50-55℃下真空乾燥。將粗產物在60-65℃下溶解於甲醇-水(90:10，5 vol，125 mL)中。添加木炭(1.25 g)且將反應混合物在回流下維持30-45分鐘。反應混合物接著在45至50℃下過濾通過hyflow床且用甲醇-水(90:10，0.5 vol，12.5 mL)洗滌。將濾液裝入另一圓底燒瓶中，冷卻至0-5℃且在0-5℃下維持2-3小時。過濾固體產物，用冷甲醇-水(90:10，0.5 vol，12.5 mL)洗滌，吸乾且在45-50℃下真空乾燥3-4小時。
最終產物： 1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 胺 (16) 淺棕色固體 產量：6.5 g 產率：37% 1H NMR(DMSO-d6; 400 MHz): 6.33(s, 1H), 4.52(s, 2H, NH2 ), 2.72(m, 4H), 2.62(m, 4H), 及1.96(m, 4H)。 含水量(藉由卡耳費雪滴定)：0.49% HPLC純度：98.29% N -((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 異丙基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺 (17)
根據反應流程3中所說明之反應製備N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺(17)。
Figure 02_image061
反應流程 3
將1-異丙基-3-(甲氧基羰基胺基磺醯基)-1H-吡唑(6)(20.0 g，1 eq)及1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺(16)(1.05 eq，14.7 g)懸浮於碳酸二甲酯(5 vol，100 mL)中且加熱至50℃。真空蒸餾出1體積(20 mL)溶劑且將反應混合物進一步加熱至85℃且在85℃下攪拌7小時及10分鐘。在85℃蒸餾出另一體積(20 mL)溶劑且將反應混合物在85℃下攪拌19小時。將溫度進一步升高至95℃且持續攪拌5小時，然後將反應冷卻至30℃。IPC顯示99.3%轉換。在30℃經35分鐘緩慢添加2-MeTHF(5 vol，100 mL)。經30分鐘將懸浮液冷卻至20℃且在20℃下又保持3.5小時。懸浮液經過濾，用母液，接著用2-MeTHF/正庚烷之混合物(1:1，4 vol，80 mL)及用正庚烷(4 vol，80 mL)沖洗。真空乾燥濾餅，得到產物。
最終產物： N -((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 異丙基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺 (17) 灰白色至棕色固體 產量：26.80 g 產率：85.3% 1H NMR(DMSO-d6; 400 MHz): 10.83(br s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.99(d, J=2.28 Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 6.75(d, J=2.28 Hz, 1H), 4.62(七重峰, J=6.67 Hz, 1H), 2.78(t, J=7.22 Hz, 4H), 2.57(t, J=7.22 Hz, 4H), 1.93(五重峰, J=7.35 Hz, 4H), 及1.43(d, J=6.84 Hz, 6H)。 HPLC純度：99.02% N -((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 異丙基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺鹽
將N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺(17)轉換為單鈉單水合物鹽。
將N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺(17)(4.0 g，1 eq)懸浮於丙酮(5.5 vol，22 mL)中。使用注射器(注射器用丙酮(2 vol，8 mL)沖洗)添加存於甲醇中之NaOMe(30%，1 eq，1.83 g)。混濁溶液係經由一疊層木炭過濾、在線過濾(0.45 µm)且用丙酮(3 vol，16 mL)沖洗在線過濾器。在45℃下將澄清棕色溶液真空濃縮至5.1殘餘體積(20.4 mL)。添加水(0.4 vol，1.62 g)且將懸浮液加熱至45℃。緩慢添加MTBE(4 vol，16 mL)且將反應混合物種晶(0.5% w/w)。攪拌30分鐘後，經1小時緩慢添加更多MTBE(6 vol，24 mL)。將懸浮液攪拌一小會兒，然後添加更多MTBE(13 vol，52 mL)。將懸浮液冷卻至室溫且過濾懸浮液，用母液，接著用H2 O/丙酮/MTBE之混合物(1/9/50，2 vol，8 mL)及用 MTBE(4 vol，16 mL)沖洗。真空乾燥濾餅，得到產物。
最終產物： N -((1,2,3,5,6,7- 六氫 -s- 二環戊二烯并苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 )-1- 異丙基 -1H - 吡唑 -3- 磺醯胺單鈉單水合物鹽 灰白色固體 產量：4.01g 產率：91% 1H NMR(D2 O; 400 MHz): 7.74(d, J=2.53 Hz, 1H), 7.07(s, 1H), 6.68(d, J=2.53 Hz, 1H), 4.58(七重峰, J=6.76 Hz, 1H), 2.85(t, J=7.35 Hz, 4H), 2.67(t, J=7.35 Hz, 4H), 2.01(五重峰, J=7.35 Hz, 4H), 及1.49(d, J=6.84 Hz, 6H)。 含水量(藉由卡耳費雪滴定)：5.2% HPLC純度：99.26%
應理解上文僅藉由實例描述了本發明。該等實例不欲限制本發明之範疇。可在不偏離本發明之範疇及精神的情況下生成各種修正及實施例，本發明之範疇及精神僅由以下申請專利範圍界定。

Claims (13)

  1. 一種製備N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺或其鹽之方法，其包含在溶劑存在下使1-異丙基-3-(烷氧基羰基胺基磺醯基)-1H-吡唑與1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺接觸，獲得N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺之步驟：
    Figure 03_image001
    ， 其中R為C1-6 烷基。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中R為甲基。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項之方法，其中該溶劑包含碳酸二甲酯。
  4. 一種製備1-異丙基-3-(烷氧基羰基胺基磺醯基)-1H-吡唑之方法：
    Figure 03_image063
    ， 其中R為C1-6烷基，其包含一或多個選自以下之步驟： (a)     使3-硝基-1H -吡唑與iPr-X接觸，獲得1-異丙基-3-硝基-1H -吡唑，其中X為脫離基：
    Figure 03_image007
    ； (b)     還原1-異丙基-3-硝基-1H -吡唑，獲得1-異丙基-3-胺基-1H -吡唑：
    Figure 03_image009
    ； (c)     將1-異丙基-3-胺基-1H -吡唑轉化為1-異丙基-3-碘-1H -吡唑：
    Figure 03_image011
    ； (d)     將1-異丙基-3-碘-1H -吡唑轉化為1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺：
    Figure 03_image013
    ；及 (e)     將1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺轉化為1-異丙基-3-(烷氧基羰基胺基磺醯基)-1H-吡唑：
    Figure 03_image065
    。
  5. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之方法，其中該1-異丙基-3-(烷氧基-羰基胺基磺醯基)-1H-吡唑係藉由如申請專利範圍第4項之方法來製備。
  6. 一種製備1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺之方法：
    Figure 03_image023
    ， 其包含一或多個選自以下之步驟： (i)      使2,3-二氫-1H -茚與YCH2 CH2 COZ接觸，獲得經取代1-(2,3-二氫-1H -茚-5-基)丙-1-酮，其中Y及Z為脫離基：
    Figure 03_image025
    ； (ii)     使該經取代1-(2,3-二氫-1H -茚-5-基)丙-1-酮與酸接觸，獲得1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-酮：
    Figure 03_image027
    ； (iii)    將1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-酮轉化為4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-酮及/或8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-酮：
    Figure 03_image029
    ；及 (iv)    還原4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-酮及/或8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-1-酮，獲得1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺：
    Figure 03_image031
    。
  7. 如申請專利範圍第1項、第2項、第3項或第5項中任一項之方法，其中該1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-胺係藉由如申請專利範圍第6項之方法來製備。
  8. 一種可藉由或藉由如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之方法製備的N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺或其鹽。
  9. 如申請專利範圍第8項之N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺或其鹽，其具有98%或更高，或98.5%或更高，或98.6%或更高，或98.7%或更高，或98.8%或更高，或98.9%或更高，或99%或更高，或99.1%或更高，或99.2%或更高，或99.3%或更高之HPLC純度。
  10. 一種N -((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯-4-基)胺甲醯基)-1-異丙基-1H -吡唑-3-磺醯胺，其具有98%或更高，或98.5%或更高，或98.6%或更高，或98.7%或更高，或98.8%或更高，或98.9%或更高，或99%或更高，或99.1%或更高，或99.2%或更高，或99.3%或更高之HPLC純度。
  11. 一種1-異丙基-3-(烷氧基羰基胺基磺醯基)-1H-吡唑：
    Figure 03_image005
    ， 其中R為C1-6 烷基。
  12. 如申請專利範圍第11項之1-異丙基-3-(烷氧基羰基胺基磺醯基)-1H-吡唑，其中R為甲基。
  13. 如申請專利範圍第11或12項之1-異丙基-3-(烷氧基羰基胺基磺醯基)-1H-吡唑，其具有98%或更高，或98.5%或更高，或99%或更高，或99.5%或更高，或99.6%或更高，或99.7%或更高之HPLC純度。
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