KR20210081363A - 신규한 방법 - Google Patents

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사샤 브리거
스티븐 톰
토마스 알라닌
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Abstract

본 발명은 N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드 및 이의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 특히 NLRP3 저해에 의한 의학적 장애 및 질환의 치료 및 예방에서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

신규한 방법
본 발명은 N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드 및 이의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 특히 NLRP3 저해에 의한 의학적 장애 및 질환의 치료 및 예방에서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드는 NLRP3 저해제로서 WO 2016/131098 A1에 개시되어 있다. 그러나, N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드 및 이의 염을 제조하는 개선된 방법을 제공할 필요가 있고, 해당 방법은 N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드 및 이의 염을 종래 방법에 비해서 대규모로 그리고/또는 고수율로 그리고/또는 고순도로 제공한다.
본 발명의 제1 양상은 N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 용매의 존재 하에 1-아이소프로필-3-(알콕시카보닐아미노설포닐)-1H-피라졸을 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-아민과 접촉시켜 N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드를 수득하는 단계를 포함한다:
Figure pct00001
식 중, R은 C1-6 알킬이다.
일 실시형태에 있어서, R은 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택된다. 전형적으로 R은 메틸이다. R이 메틸인 경우, N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드 또는 이의 염을 제조하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 용매의 존재 하에 1-아이소프로필-3-(메톡시카보닐아미노설포닐)-1H-피라졸을 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-아민과 접촉시켜 N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드를 수득하는 단계를 포함한다:
Figure pct00002
.
본 발명의 제1 양상의 일 실시형태에 있어서, 용매는 다이메틸 카보네이트, 메틸 에틸 케톤, 아세톤, tert-부틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 전형적으로, 용매는 다이메틸 카보네이트를 포함한다.
본 발명의 제1 양상의 일 실시형태에 있어서, 반응은 40 내지 95℃의 온도에서 수행된다. 전형적으로, 반응은 50 내지 95℃의 온도에서 수행된다. 전형적으로, 반응 혼합물은 70 내지 95℃의 온도에서 10 내지 40시간 동안 가열된다.
유사한 종래 방법과 비교해서, 본 발명의 제1 양상의 방법은 재현 가능하게 고수율을 갖고, 온화한 반응 조건을 이용해서 수행되며, 우수한 HPLC 순도로 생성물을 제공하고, 따라서 대규모 임상 제조에 적합하다.
본 발명의 제1 양상의 일 실시형태에 있어서, 1-아이소프로필-3-(알콕시카보닐아미노설포닐)-1H-피라졸은 본 발명의 제2 양상에 따른 방법에 의해 제조된다.
본 발명의 제1 양상의 일 실시형태에 있어서, 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-아민은 본 발명의 제3 양상에 따른 방법에 의해 제조된다.
본 발명의 제2 양상은 1-아이소프로필-3-(알콕시카보닐아미노설포닐)-1H-피라졸을 제조하는 방법을 제공하되:
Figure pct00003
(식 중, R은 C1-6 알킬임), 해당 방법은 하기로부터 선택된 1개 이상의 단계를 포함한다:
(a) 3-나이트로-1H-피라졸을 iPr-X와 접촉시켜 1-아이소프로필-3-나이트로-1H-피라졸을 수득하는 단계(여기서 X는 이탈기임):
Figure pct00004
;
(b) 1-아이소프로필-3-나이트로-1H-피라졸을 환원시켜 1-아이소프로필-3-아미노-1H-피라졸을 수득하는 단계:
Figure pct00005
;
(c) 1-아이소프로필-3-아미노-1H-피라졸을 1-아이소프로필-3-아이오도-1H-피라졸로 전환시키는 단계:
Figure pct00006
;
(d) 1-아이소프로필-3-아이오도-1H-피라졸을 1-아이소프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드로 전환시키는 단계:
Figure pct00007
; 및
(e) 1-아이소프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드를 1-아이소프로필-3-(알콕시카보닐아미노설포닐)-1H-피라졸로 전환시키는 단계:
Figure pct00008
.
일 실시형태에 있어서, R은 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택된다. 전형적으로, R은 메틸이다. R이 메틸인 경우, 1-아이소프로필-3-(메톡시-카보닐아미노설포닐)-1H-피라졸을 제조하는 방법이 제공된다.
일 실시형태에 있어서, 상기 방법은 단계 (a) 내지 (e) 중 1, 2, 3, 4 또는 모두 5개를 포함한다. 전형적으로, 상기 방법은 단계 (d) 및 (e)를 포함한다. 상기 방법은 단계 (c), (d) 및 (e)를 포함한다. 상기 방법은 단계 (b), (c), (d) 및 (e)를 포함할 수 있다. 상기 방법은 단계 (a), (b), (c), (d) 및 (e)를 포함할 수 있다.
상기 방법이 단계 (d) 및 (e)를 포함할 경우, 단계 (d)에 요구되는 1-아이소프로필-3-아이오도-1H-피라졸은 단계 (a), (b) 및 (c)에 의해, 또는 임의의 다른 방법에 의해 수득될 수 있다.
유사한 종래 기술과 비교해서, 단계 (a), (b), (c), (d) 및 (e)의 방법은 재현 가능하게 고수율을 갖고, 온화한, 비독성 시약 및 온화한 반응 조건을 이용해서 수행되고, 우수한 HPLC 순도로 생성물을 제공하고, 따라서 대규모 임상적 제조에 적합하다.
따라서, 본 발명의 제2 양상은 또한 1-아이소프로필-3-(알콕시카보닐아미노설포닐)-1H-피라졸을 제공한다:
Figure pct00009
식 중, R은 C1-6 알킬이다.
전형적으로, 1-아이소프로필-3-(알콕시카보닐아미노설포닐)-1H-피라졸은 98% 이상, 또는 98.5% 이상, 또는 99% 이상, 또는 99.5% 이상, 또는 99.6% 이상, 또는 99.7% 이상의 HPLC 순도를 갖는다.
일 실시형태에 있어서, R은 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택된다. 전형적으로, R은 메틸이다. R이 메틸인 경우, 본 발명의 제2 양상은 1-아이소프로필-3-(메톡시카보닐아미노설포닐)-1H-피라졸을 제공한다.
일 실시형태에 있어서, 단계 (a)에서, 이탈기 X는 플루오린, 염소, 브로민, 요오드, 톨루엔설포닐, 메탄설포닐 및 트라이플루오로메탄설포닐로부터 선택된다. 전형적으로, X는 염소, 브로민 및 요오드로부터 선택된 이탈기이다. 전형적으로, X는 브로민 및 요오드로부터 선택된 이탈기이다. 더 전형적으로, X는 요오드이다.
일 실시형태에 있어서, 단계 (a)에서, 3-나이트로-1H-피라졸은 iPr-X 염기의 존재 하에 접촉된다. 전형적으로, 염기는 무기 염기이다. 전형적으로, 염기는 탄산칼륨, 나트륨 카보네이트, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 칼륨 tert-부톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 더 전형적으로, 염기는 탄산칼륨을 포함한다.
단계 (a)는 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 전형적으로, 용매는 비양성자성 용매이다. 전형적으로, 용매는 극성 용매이다. 전형적으로, 용매는 극성 비양성자성 용매이다. 전형적으로, 용매는 아세토나이트릴, THF, DMF, HMPA, DMSO, N-메틸피롤리돈, 메틸 에틸 케톤, tert-부틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 아세톤, 프로필렌 카보네이트, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 전형적으로, 용매는 아세토나이트릴을 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 단계 (a)의 반응은 10 내지 80℃의 온도에서 수행된다. 전형적으로, 단계 (a)의 반응은 30 내지 70℃의 온도에서 수행된다.
일 실시형태에 있어서, 단계 (b)의 환원은 촉매 및 수소 기체를 이용해서 수행된다. 전형적으로, 촉매는 백금, 팔라듐, 로듐, 루테늄 또는 니켈을 포함하는 금속 촉매이다. 전형적으로, 촉매는 Pd/C, Pd(OH)2, Pt/C, PtO2, 백금 블랙 또는 라니(Raney) 니켈이다. 더 전형적으로, 촉매는 Pd/C 또는 Pd(OH)2이다. 전형적으로, 수소 기체는 80 내지 120 Psi, 전형적으로 약 100 Psi의 압력에서 사용된다. 촉매 및 수소 기체는 황산 또는 메탄설폰산과 같은 산의 존재 하에 사용될 수 있다.
대안적으로, 단계 (b)의 환원은 금속 및 수소의 공급원을 수행된다. 전형적으로, 금속은 Zn 더스트(dust) 또는 철이다. 전형적으로, 수소의 공급원은 황산, 아세트산, 폼산, 폼산 암모늄 또는 염화암모늄이다.
일 실시형태에 있어서, 단계 (b)의 환원은 용매의 존재 하에 수행된다. 전형적으로, 용매는 극성 용매이다. 전형적으로, 용매는 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, n-부탄올, THF, 물, 에틸 아세테이트, 아세트산, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 전형적으로, 용매는 메탄올, 에탄올, THF, 물, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 단계 (b)의 환원은 10 내지 80℃의 온도에서 수행된다. 전형적으로, 단계 (b)의 환원은 20 내지 60℃의 온도에서 수행된다.
일 실시형태에 있어서, 단계 (c)에서, 1-아이소프로필-3-아미노-1H-피라졸은 다이아조늄 중간체로 전환되고, 이어서 1-아이소프로필-3-아이오도-1H-피라졸로 전환된다. 전형적으로, 1-아이소프로필-3-아미노-1H-피라졸은 아질산나트륨 및 산, 예컨대, 황산, 염산 또는 HBF4를 이용해서 다이아조늄 중간체로 전환된다. 더 전형적으로, 1-아이소프로필-3-아미노-1H-피라졸은 아질산나트륨 및 황산의 수용액을 이용해서 다이아조늄 중간체로 전환된다. 전형적으로, 다이아조늄 중간체는 요오드화칼륨 또는 요오드화나트륨을 이용해서 1-아이소프로필-3-아이오도-1H-피라졸로 전환된다. 더 전형적으로, 다이아조늄 중간체는 요오드화칼륨을 이용해서 1-아이소프로필-3-아이오도-1H-피라졸로 전환된다.
단계 (c)는 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 용매는 극성 용매이다. 일 실시형태에 있어서, 용매는 극성 비양성자성 용매, 예컨대, 아세토나이트릴, THF, DMF, HMPA, DMSO, N-메틸피롤리돈, 메틸 에틸 케톤, tert-부틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 아세톤, 프로필렌 카보네이트, 또는 이들의 혼합물이다. 전형적으로, 극성 비양성자성 용매는 아세토나이트릴을 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 용매는 극성 양성자성 용매, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, n-부탄올, 물, 또는 이들의 혼합물이다. 전형적으로, 극성 양성자성 용매는 물을 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 용매는 극성 양성자성 용매와 극성 비양성자성 용매의 혼합물, 물과 아세토나이트릴의 혼합물이다.
일 실시형태에 있어서, 단계 (c)의 반응은 -20 내지 20℃의 온도에서 수행된다. 전형적으로, 단계 (c)의 반응은 -10 내지 10℃의 온도에서 수행된다.
일 실시형태에 있어서, 단계 (d)에서, 1-아이소프로필-3-아이오도-1H-피라졸은, 그리냐르 시약 또는 유기리튬 시약에 의한 처리에 이어서, 이산화황 가스에 의한 처리에 이어서, 하이드록실아민-O-설폰산에 의한 처리에 의해 1-아이소프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드로 전환된다.
전형적으로, 그리냐르 시약은 아이소프로필 마그네슘 클로라이드 또는 아이소프로필 마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 복합체이다. 더 전형적으로, 그리냐르 시약은 아이소프로필 마그네슘 클로라이드이다. 전형적으로, 유기리튬 시약은 아이소프로필 리튬이다. 전형적으로, 하이드록실아민-O-설폰산은 시트르산삼나트륨의 존재 하에 수성 하이드록실아민-O-설폰산으로서 제공된다.
단계 (d)는 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 용매는 비양성자성 용매이다. 일 실시형태에 있어서, 용매는 비양성자성 극성 용매, 예컨대, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, THF, DMF, HMPA, DMSO, N-메틸피롤리돈, 메틸 에틸 케톤, tert-부틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 아세톤, 프로필렌 카보네이트, 또는 이들의 혼합물이다. 전형적으로, 비양성자성 극성 용매는 2-메틸테트라하이드로퓨란을 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 용매는 비양성자성 탄화수소 용매, 예컨대, n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, 톨루엔, 또는 이들의 혼합물이다. 전형적으로, 비양성자성 탄화수소 용매는 n-헵탄을 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 용매는 비양성자성 극성 용매와 비양성자성 탄화수소 용매의 혼합물, 예컨대, 2-메틸테트라하이드로퓨란과 n-헵탄의 혼합물이다.
일 실시형태에 있어서, 단계 (d)의 반응은 5-40℃의 온도에서 수행된다. 전형적으로, 단계 (d)의 반응은 5-25℃의 온도에서 수행된다.
일 실시형태에 있어서, 단계 (e)에서, 1-아이소프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드는 염기의 존재 하에 카보네이트에 의한 처리에 의해 1-아이소프로필-3-(알콕시카보닐아미노설포닐)-1H-피라졸로 전환된다.
일 실시형태에 있어서, 단계 (e)에서, 카보네이트는 다이메틸 카보네이트, 다이에틸 카보네이트, 다이메틸 피로카보네이트 및 다이에틸 피로카보네이트로부터 선택된다. 전형적으로, 카보네이트는 다이메틸 카보네이트 또는 다이메틸 피로카보네이트이다. 더 전형적으로, 카보네이트는 다이메틸 카보네이트이다.
일 실시형태에 있어서, 단계 (e)에서, 염기는 무기 염기이다. 전형적으로, 염기는 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 칼륨 에톡사이드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨 카보네이트, 탄산칼륨, 칼륨 tert-부톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 더 전형적으로, 염기는 나트륨 메톡사이드를 포함한다.
단계 (e)는 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 전형적으로, 용매는 알코올성 용매이다. 전형적으로, 용매는 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, n-부탄올, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 전형적으로, 용매는 메탄올을 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 단계 (e)의 반응은 10 내지 80℃의 온도에서 수행된다. 전형적으로, 단계 (e)의 반응은 30 내지 65℃의 온도에서 수행된다.
본 발명의 제2 양상의 하나의 구체적인 실시형태에 있어서, 1-아이소프로필-3-(메톡시카보닐아미노설포닐)-1H-피라졸을 제조하는 방법이 제공되되:
Figure pct00010
해당 방법은 하기 단계들을 포함한다:
(d) 그리냐르 시약 또는 유기리튬 시약에 의한 처리에 이어서, 이산화황 가스에 의한 처리에 이어서, 하이드록실아민-O-설폰산에 의한 처리에 의해 1-아이소프로필-3-아이오도-1H-피라졸을 1-아이소프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드로 전환하는 단계:
Figure pct00011
; 및
(e) 염기의 존재 하에 다이메틸 카보네이트 또는 다이메틸 피로카보네이트에 의한 처리에 의해 1-아이소프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드를 1-아이소프로필-3-(메톡시카보닐아미노설포닐)-1H-피라졸로 전환시키는 단계:
Figure pct00012
.
본 발명의 제2 양상의 또 다른 구체적인 실시형태에서, 1-아이소프로필-3-(메톡시카보닐아미노설포닐)-1H-피라졸을 제조하는 방법이 제공되되:
Figure pct00013
해당 방법은 하기 단계들을 포함한다:
(a) 염기의 존재 하에 3-나이트로-1H-피라졸을 2-아이오도-프로판과 접촉시켜 1-아이소프로필-3-나이트로-1H-피라졸을 수득하는 단계:
Figure pct00014
;
(b) 1-아이소프로필-3-나이트로-1H-피라졸을 환원시켜 1-아이소프로필-3-아미노-1H-피라졸을 수득하는 단계:
Figure pct00015
;
(c) 아질산나트륨 및 황산의 수용액에 의한 처리에 이어서, 요오드화칼륨에 의한 처리에 의해 1-아이소프로필-3-아미노-1H-피라졸을 1-아이소프로필-3-아이오도-1H-피라졸로 전환시키는 단계:
Figure pct00016
;
(d) 그리냐르 시약 또는 유기리튬 시약에 의한 처리에 이어서, 이산화황 가스에 의한 처리에 이어서, 하이드록실아민-O-설폰산에 의해 처리하여 1-아이소프로필-3-아이오도-1H-피라졸을 1-아이소프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드로 전환시키는 단계:
Figure pct00017
; 및
(e) 염기의 존재 하에 다이메틸 카보네이트 또는 다이메틸 피로카보네이트에 의한 처리에 의해 1-아이소프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드를 1-아이소프로필-3-(메톡시카보닐아미노설포닐)-1H-피라졸로 전환시키는 단계:
Figure pct00018
.
본 발명의 제3 양상은 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-아민을 제조하는 방법을 제공하되:
Figure pct00019
해당 방법은 하기로부터 선택된 1개 이상의 단계를 포함한다:
(i) 2,3-다이하이드로-1H-인덴을 YCH2CH2COZ과 접촉시켜 치환된 1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)프로판-1-온을 수득하는 단계(여기서, Y 및 Z는 이탈기임):
Figure pct00020
;
(ii) 치환된 1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)프로판-1-온을 산과 접촉시켜 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-1-온을 수득하는 단계:
Figure pct00021
;
(iii) 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-1-온을 4-나이트로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-1-온 및/또는 8-나이트로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-1-온으로 전환시키는 단계:
Figure pct00022
; 및
(iv) 4-나이트로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-1-온 및/또는 8-나이트로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-1-온을 환원시켜 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-아민을 수득하는 단계:
Figure pct00023
.
일 실시형태에 있어서, 방법은 단계 (i) 내지 (iv) 중 1, 2, 3 또는 전부 4개를 포함한다.
유사한 종래 기술과 비교해서, 단계 (i), (ii), (iii) 및 (iv)의 방법은 재현 가능하게 고수율을 갖고, 온화한, 비독성 시약 및 온화한 반응 조건을 이용해서 수행되고, 우수한 HPLC 순도로 생성물을 제공하고, 따라서 대규모 임상적 제조에 적합하다.
일 실시형태에 있어서, 단계 (i)에서, 이탈기 Y 및 Z는 독립적으로 플루오린, 염소, 브로민, 요오드, 톨루엔설포닐, 메탄설포닐 및 트라이플루오로메탄설포닐로부터 선택된다. 전형적으로, Y 및 Z는 독립적으로 염소, 브로민 및 요오드로부터 선택된다. 전형적으로, Y 및 Z는 둘 다 염소이다. Y 및 Z가 둘 다 염소인 경우, 2,3-다이하이드로-1H-인덴은 단계 (i)에서 3-클로로프로피오닐 클로라이드와 접촉되어 3-클로로-1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)프로판-1-온을 수득한다.
일 실시형태에 있어서, 단계 (i)의 반응은 촉매, 예컨대, 루이스산, 예컨대, 염화알루미늄의 존재 하에 수행된다.
단계 (i)은 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 용매는 비극성 용매, 예컨대, 다이클로로메탄, 클로로폼, 다이에틸 에터, n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, 톨루엔, 또는 이들의 혼합물이다. 전형적으로, 용매는 다이클로로메탄이다.
일 실시형태에 있어서, 단계 (i)의 반응은 -20 내지 50℃의 온도에서 수행된다. 전형적으로, 단계 (i)의 반응은 -10 내지 40℃의 온도에서 수행된다.
일 실시형태에 있어서, 단계 (ii)에서, 산은 황산, 염산, 또는 이들의 혼합물이다. 전형적으로, 산은 황산이다. 전형적으로, 추가의 용매는 사용되지 않는다.
일 실시형태에 있어서, 단계 (ii)의 반응은 10-90℃의 온도에서 수행된다. 전형적으로, 단계 (ii)의 반응은 30-80℃의 온도에서 수행된다.
일 실시형태에 있어서, 단계 (iii)에서, 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-1-온은 황산 및 질산에 의한 처리에 의해 4-나이트로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-1-온 또는 8-나이트로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-1-온 또는 이들의 혼합물로 전환된다. 전형적으로, 추가의 용매는 사용되지 않는다.
일 실시형태에 있어서, 단계 (iii)의 반응은 0 내지 20℃의 온도에서 수행된다. 전형적으로, 단계 (iii)의 반응은 0 내지 10℃의 온도에서 수행된다.
일 실시형태에 있어서, 단계 (ii) 및 (iii)의 반응은 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-1-온을 단리시키는 일 없이 수행된다.
일 실시형태에 있어서, 단계 (iv)의 환원은 촉매 및 수소 기체를 이용해서 수행된다. 전형적으로, 촉매는 백금, 팔라듐, 로듐, 루테늄 또는 니켈을 포함하는 금속 촉매이다. 전형적으로, 촉매는 Pd/C, Pd(OH)2, Pt/C, PtO2, 백금 블랙 또는 라니 니켈이다. 더 전형적으로, 촉매는 Pd/C 또는 Pd(OH)2이다. 전형적으로, 수소 기체는 80 내지 120 Psi, 전형적으로 약 100 Psi의 압력에서 사용된다. 촉매 및 수소 기체는 황산 또는 메탄설폰산과 같은 산의 존재 하에 사용될 수 있다.
대안적으로, 단계 (iv)의 환원은 금속 및 수소의 공급원을 수행된다. 전형적으로, 금속은 Zn 더스트 또는 철이다. 전형적으로, 수소의 공급원은 황산, 아세트산, 폼산, 폼산 암모늄 또는 염화암모늄이다.
일 실시형태에 있어서, 단계 (iv)의 환원은 용매의 존재 하에 수행된다. 전형적으로, 용매는 극성 용매이다. 전형적으로, 용매는 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, n-부탄올, THF, 물, 에틸 아세테이트, 아세트산, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 전형적으로, 용매는 메탄올, 에탄올, THF, 물, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 단계 (iv)의 환원은 10 내지 80℃의 온도에서 수행된다. 전형적으로, 단계 (iv)의 환원은 20 내지 60℃의 온도에서 수행된다.
본 발명의 제3 양상의 하나의 구체적인 실시형태에 있어서, 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-아민을 제조하는 방법이 제공된다:
Figure pct00024
해당 방법은 하기 단계들을 포함한다:
(i) 루이스산의 존재 하에 2,3-다이하이드로-1H-인덴을 3-클로로프로피오닐 클로라이드와 접촉시켜 3-클로로-1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)프로판-1-온을 수득하는 단계:
Figure pct00025
;
(ii) 3-클로로-1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)프로판-1-온을 산과 접촉시켜 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-1-온을 수득하는 단계:
Figure pct00026
;
(iii) 황산 및 질산에 의한 처리에 의해 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-1-온을 4-나이트로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-1-온 및/또는 8-나이트로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-1-온으로 전환시키는 단계:
Figure pct00027
; 및
(iv) 4-나이트로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-1-온 및/또는 8-나이트로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-1-온을 환원시켜 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-아민을 수득하는 단계:
Figure pct00028
.
본 발명의 제4 양상은 본 발명의 제1, 제2 또는 제3 양상의 방법에 의해 수득 가능하거나 또는 수득된 N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드 또는 이의 염을 제공한다.
전형적으로, N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드 또는 이의 염은 98% 이상, 또는 98.5% 이상, 또는 98.6% 이상, 또는 98.7% 이상, 또는 98.8% 이상, 또는 98.9% 이상, 또는 99% 이상, 또는 99.1% 이상, 또는 99.2% 이상, 또는 99.3% 이상의 HPLC 순도를 갖는다.
N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드는 이의 유리 산 형태로 그리고 이의 염 형태로 사용될 수 있다. 염은, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 및 암모늄을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는, 적합한 양이온으로 형성될 수 있다. 염은 모노- 또는 다이-염일 수 있다. 바람직하게는 염은 모노- 또는 다이-리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 또는 암모늄염이다t. 바람직하게는 염은 모노- 또는 다이-나트륨염 또는 모노- 또는 다이-칼륨염이다. 더 바람직하게는 염은 모노-나트륨 일수화물염이다.
바람직하게는 임의의 염은 약제학적으로 허용 가능한 비독성 염이다. 그러나, 약제학적으로 허용 가능한 염 이외에, 기타 염이 본 발명에 포함되는데, 그 이유는 이들이 예를 들어 기타 약제학적으로 허용 가능한 염의 정제 또는 제조에서의 중간체로서 역할할 가능성이 있거나 또는 유리 산의 식별, 특성 규명 또는 정제에 유용하기 때문이다.
N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드 및 이의 염은 무수 또는 수화물(예컨대, 반수화물, 일수화물, 이수화물 또는 삼수화물) 또는 기타 용매화물의 형태일 수 있다. 이러한 기타 용매화물은, 알코올성 용매, 예컨대, 메탄올, 에탄올 또는 아이소프로판올을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는, 공통의 유기 용매로 형성될 수 있다.
N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드 및 이의 염은 12C, 13C, 1H, 2H(D), 14N, 15N, 16O, 17O 및 18O를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 임의의 안정적인 동위원소, 및 11C, 14C, 3H(T), 13N 및 15O를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 임의의 방사성동위원소를 함유할 수 있다.
N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드 및 이의 염은 임의의 다형태 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 제5 양상은 N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드 또는 이의 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
적합한 약제학적 제형의 선택 및 제조에 대한 통상의 절차는, 예를 들어, 문헌["Aulton's Pharmaceutics - The Design and Manufacture of Medicines", M. E. Aulton and K. M. G. Taylor, Churchill Livingstone Elsevier, 4th Ed., 2013]에 기재되어 있다. 본 발명의 약제학적 조성물에서 사용될 수 있는 애주번트(adjuvant), 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 약제학적 제형 분야에서 통상 이용되는 것들이다.
본 발명의 제6 양상은, 약제에서 사용하기 위한, 그리고/또는 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방에 이용하기 위한, 본 발명의 제4 양상의 화합물 또는 본 발명의 제5 양상의 약제학적 조성물을 제공한다.
공동 계류 중이고 공통 소유인 특허 출원 PCT/EP2018/072111, PCT/EP2018/072115, PCT/EP2018/072119, PCT/EP2018/072123, PCT/EP2018/072125, PCT/EP2018/072133 및 PCT/EP2018/072134(이들은 모두 참조에 의해 본 명세서에 원용됨)는, 특히 NLRP3 저해에 의한 질환, 장애 및 병태의 치료 및 예방에서의 본 발명의 제4 양상의 화합물과 같은 설포닐유레아의 용도를 개시한다. 이들 공동 계류 중이고 공통 소유인 특허 출원에 언급된 질환, 장애 및 병태는 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.
일 실시형태에 있어서, 치료 또는 예방될 질환, 장애 또는 병태는 하기로부터 선택된다:
(i) 염증;
(ii) 자가면역 질환;
(iii) 암;
(iv) 감염;
(v) 중추신경계 질환;
(vi) 대사 질환;
(vii) 심혈관 질환;
(viii) 호흡기 질환;
(ix) 간 질환;
(x) 신장 질환;
(xi) 안 질환;
(xii) 피부 질환;
(xiii) 림프 병태;
(xiv) a 심리 장애;
(xv) 이식편대숙주 질환;
(xvi) 이질통증;
(xvii) 당뇨병과 연관된 병태; 및
(xviii) 개체가 NLRP3에 생식세포 또는 체성 비침묵 돌연변이를 보유하는 것으로 결정된 경우의 임의의 질환.
다른 실시형태에 있어서, 치료 또는 예방될 질환, 장애 또는 병태는 하기로부터 선택된다:
(i) 크리오피린-연관 주기성 증후군(cryopyrin-associated periodic syndromes: CAPS);
(ii) 머클-웰스 증후군(Muckle-Wells syndrome: MWS);
(iii) 가족성 한랭 자가염증 증후군(familial cold autoinflammatory syndrome: FCAS);
(iv) 신생아 발현 다발성 염증 질환(neonatal onset multisystem inflammatory disease: NOMID);
(v) 가족성 지중해열(Familial Mediterranean fever: FMF);
(vi) 화농성 관절염, 괴저성 농피증 및 여드름(pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum and acne syndrome: PAPA);
(vii) 과면역글로불린혈증 D 및 주기적 열 증후군(hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome: HIDS);
(viii) 종양괴사인자(TNF) 수용체-연관 주기성 증후군(TNF Receptor-Associated Periodic Syndrome: TRAPS);
(ix) 전신성 소아 특발성 관절염;
(x) 성인-발병 스틸병(adult-onset Still's disease: AOSD);
(xi) 재발성 다발연골염;
(xii) 슈니츨러 증후군(Schnitzler's syndrome);
(xiii) 스위트 증후군;
(xiv) 베체트병;
(xv) 항합성효소 증후군(anti-synthetase syndrome);
(xvi) 인터류킨 1 수용체 길항제의 결핍(DIRA); 및
(xvii) A20의 반가불충분성(haploinsufficiency of A20: HA20).
전형적으로, 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방은 대상체에게 본 발명의 제4 양상의 화합물 또는 본 발명의 제5 양상의 약제학적 조성물의 투여를 포함한다.
본 발명에서 이용되는 약제학적 조성물 중 임의의 것은 경구, 비경구(정맥내, 설하, 근육내, 피부내, 기관내, 복강내, 관절내, 두개내 및 경막외 포함), 기도(에어로졸), 직장, 질, 안구 또는 국소(경피, 협측, 점막, 설하 및 국소 안구 포함) 투여에 의해 투여될 수 있다.
전형적으로, 선택된 투여 모드는 치료 또는 예방될 장애, 질환 또는 병태에 가장 적절한 것이다.
본 발명의 제4 양상의 화합물의 용량은, 물론, 치료 또는 예방될 장애, 질환 또는 병태에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 적합한 용량은 1일당 수용자의 킬로그램 체중 당 0.01 내지 500㎎의 범위일 것이다. 목적하는 용량은 적절한 간격에서, 예컨대, 하루 걸러 1회, 1일당 1회, 1일당 2회, 1일당 3회 또는 1일당 4회로 제공될 수 있다. 목적하는 용량은, 예를 들어, 단위 투여 형태당 1㎎ 내지 50g의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 제7 양상은 NLRP3을 저해하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 NLRP3을 저해하기 위한, 본 발명의 제4 양상의 화합물 또는 본 발명의 제5 양상의 약제학적 조성물의 용도를 포함한다.
의심을 피하기 위하여, 실행 가능한 한, 본 발명의 주어진 양상의 임의의 실시형태는 본 발명의 동일한 양상의 임의의 다른 실시형태와 조합하여 생성될 수 있다. 또한, 실행 가능한 한, 본 발명의 임의의 양상의 임의의 바람직한, 전형적인 또는 선택적인 실시형태는 본 발명의 임의의 다른 양상의 바람직한, 전형적인 또는 선택적인 실시형태인 것으로 간주되어야 한다.
실시예
모든 용매, 시약 및 화합물은 구매하였고 달리 기술되지 않는 한 추가의 정제 없이 사용되었다.
약어
DCM 다이클로로메탄
DMF N,N-다이메틸폼아마이드
DMSO 다이메틸 설폭사이드
eq 당량
HMPA 헥사메틸포스포르아마이드
iPr 아이소프로필
MTBE 메틸 tert-부틸 에터
Pd/C 탄소상의 팔라듐
10% Pd/C 탄소에 흡착된 10% Pd w/w
5% Pd/C 탄소에 흡착된 5% Pd w/w
분취-HPLC 분취 고성능 액체 크로마토그래피
THF 테트라하이드로퓨란
vol 용적
실험 방법
NMR 방법:
NMR 스펙트럼은 다음의 분광기 중 하나 상에서 293-298 K에서 가동하였다: Agilent 500MHz, 400MHz 또는 300MHz 분광기, Bruker BioSpin AG 400 MHz 분광기, Bruker 500 MHz 분광기, 또는 VNMRJ를 사용하는 Varian 400 MHz 분광기.
LC-MS 방법:
반응식 1(단계 a 내지 c) 및 반응식 2(단계 i 내지 iv(방법 A)): PDA 검출기 및 SQD 질량 검출기를 구비한 Waters-Acquity UPLC 시스템을 사용.
반응식 1(단계 d 내지 e) 및 반응식 3: API 전기분부 공급원(질량 분광분석)을 구비한 Agilent 1260 Infinity II(액체 크로마토그래피) 6125B MSD Single Quadrupol을 사용.
반응식 2(단계 i 내지 iv(방법 B 및 C)): UPLC-Waters, Quatropremier XE-Waters를 사용. 이동상 A: 수중 0.1% 폼산. 이동상 B: 아세토나이트릴 중 0.1% 폼산.
HPLC 방법:
반응식 1(단계 a 내지 c) 및 반응식 2(단계 i 내지 iv(방법 A)): 역상 크로마토그래피는 PDA 검출기를 구비한 Waters Alliance HPLC 시스템을 사용해서 수행하였다.
반응식 1(단계 d 내지 e) 및 반응식 3: Agilent 1260 Infinity II를 사용.
반응식 2(단계 i 내지 iv(방법 B 및 C)): 역상 크로마토그래피는 2998 PDA 검출기를 구비한 Waters e-2695 시리즈를 사용해서 수행하였다. 이동상 A: 수중 0.01M 암모늄 아세테이트; 이동상 B: 아세토나이트릴; 칼럼: X-Bridge C18(150㎜×4.6㎜, 3.5마이크론).
합성예
1-아이소프로필-3-(메톡시카보닐아미노설포닐)-1 H -피라졸(6)
1-아이소프로필-3-(메톡시카보닐아미노설포닐)-1H-피라졸(6)은 반응식 1에 예시도니 바응 수순에 따라서 제조하였다.
Figure pct00029
반응식 1
반응식 1 - 단계 a
Figure pct00030
1.0 킬로리터 클린 및 드라이 반응기에 아세토나이트릴(155ℓ) 및 3-나이트로-1H-피라졸(1)(15.50 Kg)을 25 내지 30℃에서 주입하였다. 이 반응 혼합물에 탄산칼륨(37.88 Kg) 및 2-아이오도-프로판(24.46 Kg)을 25 내지 30℃에서 첨가하였다. 이어서 온도를 40 내지 45℃로 상승시키고 40 내지 45℃에서 24시간 동안 유지시켰다. 이어서 이 반응 혼합물에 추가의 2-아이오도-프로판(2.33 Kg)을 40 내지 45℃에서 첨가하고, 이 반응 혼합물을 40 내지 45℃에서 96시간 동안 유지시켰다. 이어서 이 반응 혼합물에 추가의 2-아이오도-프로판(3.49 Kg) 및 탄산칼륨(3.78 Kg)을 40 내지 45℃에서 첨가하였다. 이어서 온도를 60 내지 65℃까지 상승시키고 60 내지 65℃에서 16시간 동안 유지시켰다.
3-나이트로-1H-피라졸(1)의 부재는 HPLC(한계: NMT 1.0%)에 의해 확인하였다. 주어진 가동을 위하여, 반응 혼합물은 HPLC 한계를 준수하지 못한 경우, 이것을 목적하는 HPLC 순도가 달성될 때까지 교반 하에 60 내지 65℃에서 유지시켰다.
반응 완결 후, 용매의 80 내지 90%를 진공 하에 45℃ 미만에서 증류 제거하였다. 이 반응 혼합물에 아세토나이트릴(31ℓ)과 MTBE(124ℓ)의 혼합물(2:8)을 주입하고, 이 반응 혼합물을 30분 동안 25 내지 30℃에서 교반하였다. 얻어진 염을 여과시키고, 아세토나이트릴(15.5ℓ)과 MTBE(62ℓ)의 혼합물(2:8)로 25 내지 30℃에서 세척하였다. 여과액을 45℃에서 완전히 증류 제거하였다. 얻어진 조질의 생성물을 MTBE(15.5ℓ)로 45℃에서 공증류시키고, 12시간 동안 정치시켜 고체 결정을 제공하였다. 결정에 헵탄(124ℓ)을 주입하고 1 내지 2시간 동안 25 내지 30℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 헵탄(31ℓ)으로 25 내지 30℃에서 세척하고, 에어 오븐에서 25 내지 30℃에서 4 내지 5시간 동안 건조시켜 생성물을 제공하였다.
최종 생성물: 1-아이소프로필-3-나이트로- 1H -피라졸(2)
회백색 고체
출력: 14.5 Kg
수율: 68.2%
융점: 45 내지 48℃
1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz): 1.45 (d, 6H), 4.65 (칠중선, 1H), 7.06 (s, 1H) 및 8.12 (s, 1H).
MS: (M+H+) = 156.10
수분 함량(칼 피셔 적정에 의해): 1.0% 이하
HPLC 순도: 98.61%
HPLC[X-bridge C18 칼럼, 4.6×150㎜, 3.5㎛, 이동상 A = 수중 10mM 중탄산암모늄, 이동상 B = 아세토나이트릴, 구배 프로그램(시간/% B) = 0/10, 7/90, 15/90, 15.01/10; 유량 1 ㎖/분, 온도 = 25℃): Rt = 6.11분]
반응식 1 - 단계 b
Figure pct00031
0.5 킬로리터 클린 및 드라이 압력 반응기에 1-아이소프로필-3-나이트로-1H-피라졸(2)(14.5Kg)을 25 내지 30℃에서 주입하였다. 메탄올(130.5ℓ)을 25 내지 30℃에서 질소 대기 하에 주입하였다. 이 반응 혼합물을 25 내지 30℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 메탄올(14.5ℓ)에 현탁된 5% Pd/C(4.35 Kg)(50% 습식)를 25 내지 30℃에서 질소 하에 주입하였다. 이 반응 혼합물을 진공 하에 탈기시키고, 아르곤 대기(50 Psi)로 3회 채웠다. 이 반응 혼합물을 진공 하에 탈기시키고, 수소 대기(50 Psi)로 3회 채웠다. 이어서 반응 혼합물을 수소압(100 Psi) 하에 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 온도를 최대 55℃까지 점차로 상승시켰다.
1-아이소프로필-3-나이트로-1H-피라졸(2)의 부재는 HPLC(한계: NMT 1.0%)에 의해 확인하였다. 주어진 가동을 위하여, 반응 혼합물이 HPLC 한계를 준수하지 못한 경우, 이것을 목적하는 HPLC 순도가 달성될 때까지 교반 하에 실온에서 유지시켰다.
반응 완결 후, 반응 혼합물을 25 내지 30℃까지 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 진공 하에 탈기시키고, 질소 대기로 3회 채웠다. 이 반응 혼합물을 캔디 너치 필터(candy nutch filter)를 통해 여과시키고 나서, 마이크로 필터에 의해 여과시키고, 베드를 메탄올(29.0ℓ)로 세척하였다. 90 내지 95%의 용매를 진공 하에 40 내지 45℃ 미만에서 증류 제거하고, 얻어진 혼합물을 아세토나이트릴로 40 내지 45℃ 미만에서 공증류시켜 생성물을 제공하였다.
최종 생성물: 1-아이소프로필-3-아미노- 1H -피라졸(3)
흑녹색 액체
출력: 11.5 Kg
수율: 98.54%
1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz): 1.35 (d, 6H), 4.18 (칠중선, 1H), 4.45 (br s, 2H), 5.37 (s, 1H) 및 7.28 (s, 1H).
MS: (M+H+) = 126.17
HPLC 순도: 98.61%
HPLC[X-bridge C18 칼럼, 4.6×150㎜, 3.5㎛, 이동상 A = 수중 10mM 중탄산암모늄, 이동상 B = 아세토나이트릴, 구배 프로그램(시간/% B) = 0/10, 7/90, 15/90, 15.01/10; 유량 1 ㎖/분, 온도 = 25℃): Rt = 3.84분]
반응식 1 - 단계 c
Figure pct00032
1.0 킬로리터 세정 반응기에 1-아이소프로필-3-아미노-1H-피라졸(3)(12.20 Kg)을 25 내지 30℃에서 주입하였다. 물(122ℓ) 및 아세토나이트릴(61ℓ)을 25 내지 30℃에서 주입하고, 이 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 -5 내지 0℃까지 냉각시켰다. 이 반응 혼합물에 황산 용액*1을 서서히 -5 내지 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 30분 동안 -5 내지 0℃에서 유지시켰다. 이어서 이 반응 혼합물에 아질산나트륨 용액*2을 -5 내지 0℃에서 서서히 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 30 내지 35분 동안 -5 내지 0℃에서 유지시켜 다이아조늄 용액을 형성시켰다.
1.0 킬로리터 세정 반응기에 요오드화칼륨(48.61 Kg) 및 물(122ℓ)을 25 내지 30℃에서 주입하였다. 이 반응 혼합물을 -5 내지 0℃까지 냉각시켰다. 초기에 얻어진 다이아조늄 용액을 사전 냉각된 요오드화칼륨 용액에 -5 내지 0℃에서 서서히 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 30분 동안 -5 내지 0℃에서 유지시켰다.
1-아이소프로필-3-아미노-1H-피라졸(3)의 부재는 HPLC(한계: NMT 1.0%)에 의해 확인하였다. 주어진 가동을 위하여, 반응 혼합물이 HPLC 한계를 준수하지 못한 경우, 이것을 목적하는 HPLC 순도가 달성될 때까지 교반 하에 실온에서 유지시켰다.
반응 완결 후, 이 반응 혼합물에 -5 내지 0℃에서 고형 티오황산나트륨(6.0 Kg)을 주입하였다. 이어서 반응 혼합물의 pH를 1.25N 수산화나트륨 용액*3을 10 내지 15℃에서 이용해서 6 내지 7로 조절하였다. 이 반응 혼합물에 25 내지 30℃에서 MTBE(122ℓ)를 주입하고, 이 반응 혼합물을 25 내지 30℃에서 30분 동안 교반하였다. 층들을 분리시키고, 유기층을 보관하였다. 수성층에 25 내지 30℃에서 MTBE(61ℓ)를 주입하였다. 이 반응 혼합물을 25 내지 30℃에서 30분 동안 교반하고, 25 내지 30℃에서 30분 동안 정치시켰다. 층들을 분리시켰다. 합한 유기층에 티오황산나트륨 용액*4의 첫번째 부분을 25 내지 30℃에서 주입하고, 이 반응 혼합물을 25 내지 30℃에서 30분 동안 교반하였다. 층들을 분리시켰다. 이어서 유기층에 티오황산나트륨 용액*4의 두번째 부분을 25 내지 30℃에서 주입하고, 이 반응 혼합물을 25 내지 30℃에서 30분 동안 교반하였다. 층들을 분리시켰다. 유기층에 염수 용액을 25 내지 30℃에서 주입하고, 이 반응 혼합물을 25 내지 30℃에서 30분 동안 교반하였다. 층들을 분리시켰다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 용매를 40 내지 45℃ 미만에서 진공 하에 완전히 증류시켰다. 얻어진 조질의 생성물을 Vigreux 칼럼, T-벤드, 응축기, 카우 조인트(cow joint) 및 3개의 수용기 단일-구 둥근 바닥 플라스크가 장착된 클린 및 드라이 20ℓ 4-구 둥근 바닥 플라스크에 25 내지 30℃에서 주입함으로써 고진공 증류에 의해 정제하였다. 진공을 720 내지 740 mmHg에서 인가하고 욕 온도를 85 내지 90℃까지 상승시켰다. 첫번째 분획을 24 내지 90℃의 증기 온도에서 수집하였다. 이어서 욕 온도를 90 내지 122℃까지 상승시켰다. 두번째 분획(1-아이소프로필-3-아이오도-1H-피라졸(4); 12.03 Kg; HPLC 순도 99.28%)을 95 내지 102℃의 증기 온도에서 수집하였다. 세번째 분획(1-아이소프로필-3-아이오도-1H-피라졸(4); 6.0 Kg; HPLC 순도 95%)을 95 내지 104℃의 증기 온도에서 수집하였다. 세번째 분획(6.0 Kg)을 재증류시키고, 순수한 분획을 95 내지 102℃의 증기 온도에서 수집하였다(1-아이소프로필-3-아이오도-1H-피라졸 (4); 5.3 Kg; HPLC 순도 99.28%).
*1: 황산 용액을 제조하기 위하여, 황산(10.45 Kg)을 물(61ℓ)에 10 내지 15℃에서 서서히 첨가하였다.
*2: 아질산나트륨 용액을 제조하기 위하여, 아질산나트륨(7.27 Kg) 고체를 물(61ℓ)에 25 내지 30℃에서 서서히 첨가하였다(흡열 반응).
*3: 수산화나트륨 용액을 제조하기 위하여, 수산화나트륨(6.1 Kg)을 물(122ℓ)에 25 내지 30℃에서 서서히 첨가하였다.
*4: 티오황산나트륨 용액을 제조하기 위하여, 티오황산나트륨(6 Kg)을 물(122ℓ)에 25 내지 30℃에서 서서히 첨가하고, 제조된 용액을 두 부분으로 나누었다.
최종 생성물: 1-아이소프로필-3-아이오도- 1H -피라졸(4)
담황색 액체
출력: 12.03 Kg (배취 1)+ 5.3 Kg (배취 2) = 17.33 Kg
전체 수율(배취 1 및 배취 2의 조합): 75.34%
1H NMR (CDCl3; 500 MHz): 1.50 (d, 6H), 4.51 (칠중선, 1H), 6.39 (s, 1H) 및 7.25 (s, 1H).
MS: (M+H+) = 236.06
HPLC 순도: 99.28%
HPLC[X-bridge C18 칼럼, 4.6×150㎜, 3.5㎛, 이동상 A = 수중 10mM 중탄산암모늄, 이동상 B = 아세토나이트릴, 구배 프로그램(시간/% B) = 0/10, 7/90, 15/90, 15.01/10; 유량 1 ㎖/분, 온도 = 25℃): Rt = 6.98분]
반응식 1 - 단계 d
Figure pct00033
1-아이소프로필-3-아이오도-1H-피라졸(4)(250.0g, 1 eq)을 2-MeTHF(6.75　vol, 1688㎖) 및 n-헵탄(3 vol, 750㎖)에 넣고 10℃까지 냉각시켰다. iPrMgCl(1.1 eq, THF 중 2M, 598g)의 용액을 35분에 걸쳐서 서서히 첨가하였다. 10℃에서 60분 후에, IPC(제조 과정 중)를 꺼내서 전환(100% 전환)을 HPLC에 의해 모니터링하였다.
반응기를 약간 배기시키고(700 내지 800 mbar), 표면 위쪽에 SO2 가스의 첨가를 시작하였다(발열). SO2(77g, 1.14 eq)가 79분에 걸쳐서 첨가된 후에, 반응물은 황색으로 변하였고, SO2 가스의 첨가를 중지하였다. 반응에 비활성을 부여하고, IPC는 99.32% 전환율을 나타내었다(HPLC에 의해 측정됨).
물(5 vol, 1250㎖)을 10℃에서 서서히 첨가하고, 이 반응 혼합물을 최대 20℃까지 가온시켰다. 층들을 분리시키고, 무색 유기층을 물(2　vol, 500㎖)로 도로 추출하였다. 수성층을 합하고, 시트르산삼나트륨(1.75 eq, 545g)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 10℃까지 냉각시켰다. 하이드록실아민-O-설폰산(1.5 eq, 180g)을 물(1 vol, 250㎖)에 용해시키고, 이 용액을 서서히 이 반응 혼합물에 31분에 걸쳐서 첨가하였다(발열). 이 반응 혼합물을 20℃까지 가온시키고, 40분 동안 교반하였다. IPC 98.87% 전환율을 나타내었다(HPLC에 의해 측정됨).
2-MeTHF(7.5 vol, 1880㎖)를 첨가하고, 층들을 분리시켰다. 수성층을 2-MeTHF(4 vol, 1000㎖)로 도로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4(3 당량, 750g) 위에서 여과시키고, 필터-케이트를 2-MeTHF(4 vol, 1000㎖)로 세척하였다. 합한 여과액을 진공 중 3.5 잔여 용적(875㎖)으로 진공 중 농축시키고 실온까지 냉각시켰다. 결정화가 일어나지 않았으므로, 농축물의 샘플(1㎖)을 n-헵탄(1㎖)으로 희석시켰다. 샘플의 결정화가 일어난 후에, 샘플을 이 반응 혼합물에 도로 첨가하였다. 20℃에서 30분 동안 교반을 계속하고 나서, 현탁액을 30℃까지 가온시켰다. n-헵탄(6 vol, 1500㎖)을 30℃에서 80분에 걸쳐서 서서히 첨가하고, 이 반응 혼합물을 30℃에서 더욱 60분 동안 교반하였다. 현탁액을 60분에 걸쳐서 20℃까지 냉각시키고, 20℃에서 하룻밤 유지시켰다. 이어서 현탁액을 여과시키고, 모액으로 헹구고, 이어서 2-MeTHF/n-헵탄(1:2, 3 vol, 750㎖) 및 n-헵탄(2 vol, 500㎖)으로 헹구었다. 필터-케이크를 진공 중 건조시켜 생성물을 제공하였다.
최종 생성물: 1-아이소프로필- 1H -피라졸-3-설폰아마이드(5)
황갈색 고체
출력: 186.6g
수율: 93.1%
1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz): 7.92 (d, J=2.28 Hz, 1H), 7.39 (s, 2H), 6.57 (d, J=2.28 Hz, 1H), 4.57 (칠중선, J=6.67 Hz, 1H) 및 1.43 (d, J=6.59 Hz, 6H).
건조물 함량: 99.24% w/w
HPLC 순도: 99.71%
반응식 1 - 단계 e
Figure pct00034
1-아이소프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드(5)(1 eq, 10.0g)를 다이메틸 카보네이트(6 vol, 60㎖)에 현탁시키고 메탄올 중 NaOMe의 용액(30%, 1.75 eq, 16.66g)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 65℃로 하룻밤 가열하고, 이어서 45℃에서 진공 중 용매의 2 용적(20㎖)으로 저감시켰다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(3.25 vol, 32.5㎖)을 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 용매의 2 용적(20㎖)으로 45℃에서 진공 중 더욱 농축시켰다. n-헵탄(5 vol, 50㎖)을 20℃에서 첨가하고 나서, 32% 수성 염산 용액(1.9 eq, 11.7g)을 37분에 걸쳐서 서서히 첨가하였다. 현탁액을 20℃에서 20분 동안 교반하고, 이어서 n-헵탄(2　vol, 20㎖)으로 더욱 희석시키고, 더욱 20분 동안 교반하였다. 얻어진 현탁액을 여과시키고, 모액으로 헹구고, 이어서 물(5　vol, 50㎖), n-헵탄(5　vol, 50㎖), 2-MeTHF/n-헵탄의 혼합물(1:2, 4.5　vol, 45㎖) 및 n-헵탄(2 vol, 20㎖)으로 세척하였다. 필터-케이크를 진공 중 건조시켜 생성물을 제공하였다.
최종 생성물: 1-아이소프로필-3-(메톡시카보닐아미노설포닐)-1 H -피라졸 (6)
백색 고체
출력: 12.0g
수율: 91.9%
1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz): 12.09 (br s, 1H), 8.01 (d, J=2.28 Hz, 1H), 6.76 (d, J=2.28 Hz, 1H), 4.61 (칠중선, J=6.67 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H) 및 1.43 (d, J=6.59 Hz, 6H).
건조물 함량: 99.12% w/w
HPLC 순도: 99.69%
1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-아민(16)
1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-아민(16)은 반응식 2에 예시된 반응 순서에 따라서 제조하였다.
Figure pct00035
반응식 2
반응식 2 - 단계 i(방법 A)
Figure pct00036
DCM(440ℓ) 및 AlCl3(57.08 Kg)를 25 내지 30℃에서 질소 대기 하에 500ℓ 클린 및 드라이 유리-라이닝 반응기에 주입하였다. DCM(44ℓ) 중 3-클로로프로파노일 클로라이드(51.99 Kg)의 용액을 -10 내지 -5℃에서 질소 대기 하에 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 30분 동안 -10℃에서 질소 대기 하에 유지시켰다. 이어서 이 반응 혼합물에 DCM(44ℓ) 중 인단(11)(44.00 Kg)의 용액을 -10 내지 -5℃에서 서서히 첨가하고, 이 반응 혼합물을 16시간 동안 10 내지 15℃에서 유지시켰다. 인단(11)의 부재는 HPLC(한계: 5.0% 이하)에 의해 확인하였다.
반응 완결 후, 반응 혼합물을 3N 염산 용액(물(330ℓ) 및 진한 염산(110ℓ)으로 제조)에 0 내지 10℃에서 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25 내지 30℃에서 30분 동안 교반하고, 25 내지 30℃에서 30분 동안 정치시켰다. 층들을 분리시키고, 유기층(OL-1)을 보관하였다. 수성층에 DCM(220ℓ)을 25 내지 30℃에서 주입하였다. 이 반응 혼합물을 25 내지 30℃에서 30분 동안 교반하고 25 내지 30℃에서 30분 동안 정치시켰다. 층들을 분리시켰다(수성층 및 유기층(OL-2)). 합한 유기층(OL-1 및 OL-2)에 10% 포화 중탄산나트륨 용액(물(880ℓ) 및 중탄산나트륨(88.00 Kg)으로 제조)을 25 내지 30℃에서 주입하였다. 이 반응 혼합물을 25 내지 30℃에서 30분 동안 교반하고, 25 내지 30℃에서 30분 동안 정치시켰다. 층들을 분리시켰다. 유기층에 염수 용액(물(220ℓ) 및 염화나트륨(84.48 Kg)으로 제조)을 25 내지 30℃에서 주입하였다. 이 반응 혼합물을 25 내지 30℃에서 30분 동안 교반하고, 25 내지 30℃에서 30분 동안 정치시켰다. 층들을 분리시켰다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 5% 남을 때까지 진공 하에 35 내지 40℃에서 증류시켰다. 이 반응 혼합물에 n-헥산(88ℓ)을 주입하고 응축물 점적이 형성되지 않을 때까지 35 내지 40℃에서 용매를 완전히 증류시켰다. 이 반응 혼합물에 n-헥산(88ℓ)을 주입하고, 이 반응 혼합물을 5 내지 10℃까지 냉각시키고, 5 내지 10℃에서 30분 동안 유지시켰다. 고체 생성물을 여과시키고, 차가운 헥산(44ℓ)으로 세척하고, 핫 에어 오븐에서 40 내지 45℃에서 6시간 동안 건조시켜 생성물을 제공하였다.
최종 생성물: 3-클로로-1-(2,3-다이하이드로- 1H -인덴-5-일)프로판-1-온(12)
회백색 고체
출력: 50.8 Kg
수율: 65.59%
1H NMR (CDCl3; 500MHz): 7.81 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.93 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.45 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.97, (t, J=7.50 Hz, 4H) 및 2.15-2.09 (m, 2H).
수분 함량(칼 피셔 적정에 의해): 0.5% 이하
HPLC 순도: 99.57%
반응식 2 - 단계 ii 및 iii(방법 A)
Figure pct00037
황산(255.0ℓ)을 25 내지 30℃에서 500ℓ 클린 및 드라이 유리-라이닝 반응기에 주입하였다. 이어서 3-클로로-1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)프로판-1-온(12)(51.00 Kg)을 25 내지 30℃에서 로트 방식으로 주입하였다. 이 반응 혼합물을 30분 동안 25 내지 30℃에서 유지시켰다. 이어서 반응 혼합물을 55 내지 60℃로 서서히 가열하고, 55 내지 60℃에서 48시간 동안 유지하였다. 3-클로로-1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)프로판-1-온(12)의 부재는 HPLC(한계: 1.0% 이하)에 의해 확인하였다.
이어서 반응 혼합물을 0 내지 5℃까지 냉각시켰다. 나이트로화 혼합물*5을 0 내지 5℃에서 서서히 첨가하고, 이 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 유지시켰다. 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-1-온(13)의 부재는 HPLC(한계: 1.0% 이하)에 의해 확인하였다.
반응 완결 후, 반응 혼합물을 0 내지 10℃에서 물(1275ℓ)에 서서히 첨가하였다. 고형의 조질 생성물 여과시키고, 물(510ℓ)에 장입하고, 25 내지 30℃에서 30분 동안 교반하였다. 고형의 조질 생성물 여과시키고, 물(255ℓ)로 세척하고, 메탄올(102ℓ)에 장입하고, 0 내지 5℃까지 냉각시키고, 0 내지 5℃에서 30분 동안 유지시켰다. 고형의 조질 생성물 여과시키고, 냉 메탄올(51ℓ)로 세척하고, 핫 에어 오븐에서 40 내지 45℃에서 6시간 동안 건조시켰다. 고형의 조질 생성물의 수분 함량은 칼 피셔 적정에 의해 0.5% 이하로 확인되었다.
고형의 조질 생성물(42.5 Kg) 및 DCM(510ℓ)을 25 내지 30℃에서 1.0 킬로리터 클린 및 드라이 반응기에 주입하였다. 물(408ℓ)을 25 내지 30℃에서 서서히 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 조질의 생성물을 Celite®의 베드(Celite®(12.75 Kg) 및 DCM(51ℓ)로 제조)를 통해 여과시키고, 배드를 DCM(51ℓ)으로 세척하였다. 층들을 분리시켰다. 유기층에 염수 용액(물(255ℓ) 및 염화나트륨(51.0 Kg)으로 제조)을 25 내지 30℃에서 주입하였다. 이 반응 혼합물을 25 내지 30℃에서 30분 동안 교반하고, 25 내지 30℃에서 30분 동안 정치시켰다. 층들을 분리시켰다. 유기층을 무수 Na2SO4(51.0 Kg) 위에서 건조시켰다. 용매를 5% 남을 때까지 진공 하에 35 내지 40℃ 미만에서 증류시켰다. 이 반응 혼합물에 메탄올(51ℓ)을 35 내지 40℃에서 주입하고, 40 내지 45℃에서 증류시켰다. 이 반응 혼합물에 메탄올(102ℓ)을 35 내지 40℃에서 첨가하고, 0 내지 5℃까지 냉각시키고, 30분 동안 유지시켰다. 고체 생성물을 여과시키고, 냉각된 메탄올(25.5ℓ)로 세척하고, 핫 에어 오븐에서 40 내지 45℃에서 6시간 동안 건조시켜 생성물을 제공하였다.
*5: 나이트로화 혼합물을 제조하기 위하여, 황산(16.83ℓ)을25 내지 30℃에서 160ℓ 클린 및 드라이 유리-라이닝 반응기에 주입하였다. 이 반응 혼합물을 0 내지 5℃까지 냉각시켰다. 질산(16.83ℓ)을 0 내지 5℃에서 서서히 첨가하고, 이 반응 혼합물을 30분 동안 0 내지 5℃에서 유지시켜 나이트로화 혼합물을 제공하였다.
최종 생성물: 8-나이트로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-1-온(14) 및 4-나이트로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-1-온(15)
담갈색 고체
14:15의 중량비는 9.6:1이었다.
합한 출력(14+15): 31.40 Kg
조합 수율(14+15): 59.2%
1H NMR (CDCl3; 400 MHz): 7.45 (s, 1H), 3.13-3.06 (m, 2H), 3.08-2.97 (m, 4H), 2.82-2.76 (m, 2H) 및 2.25-2.16 (m, 2H).
수분 함량(칼 피셔 적정에 의해): 0.5% 이하
HPLC 순도: 91.61%
반응식 2 - 단계 iv(방법 A)
Figure pct00038
8-나이트로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-1-온(14) 및 4-나이트로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-1-온(15)(17.00 Kg)의 혼합물을 25 내지 30℃에서 600ℓ 클린 및 드라이 압력 반응기에 주입하였다. 메탄올(170ℓ)을 25 내지 30℃에서 주입하였다. THF(85ℓ)를 25 내지 30℃에서 주입하였다. 메탄 설폰산(8.272 Kg)을 25 내지 30℃에서 서서히 주입하였다. 20% Pd(OH)2 용액*6을 주입하고, 이 반응 혼합물을 30분 동안 유지시켰다. 이 반응 혼합물을 진공 하에 탈기시키고, 아르곤 대기(50 Psi)로 3회 채웠다. 이 반응 혼합물을 진공 하에 탈기시키고, 수소 대기(50 Psi)로 3회 채웠다. 이어서 반응 혼합물을 수소압(100 Psi) 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 온도를 최대 55℃까지 점차로 상승시켰다. 8-나이트로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-1-온(14) 및 4-나이트로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-1-온(15)의 부재는 HPLC(한계; 1.0% 이하)에 의해 확인되었다.
반응 완결 후, 반응 혼합물을 25 내지 30℃까지 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 캔디 너치 필터를 통해 여과시키고 나서, 마이크로 필터에 의해 여과시키고, 베드를 메탄올(34ℓ)로 세척하였다. 용매의 95%를 진공 하에 45 내지 50℃ 미만에서 증류 제거하였다. 이 반응 혼합물에 물(85ℓ)을 25 내지 30℃에서 주입하고, 30분 동안 유지시켰다. 이 반응 혼합물을 5 내지 10℃까지 냉각시켰다. pH를 2N 수성 NaOH 용액(NaOH(4.08 Kg) 및 물(51ℓ)로 제조)으로 약 9 내지 10으로 조절하고, 이 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서 이 반응 혼합물에 DCM(85ℓ)을 주입하고, 이 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 온도를 최대 25 내지 30℃로 하면서 이 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을, 온도를 25 내지 30℃에서 유지하면서, 30분 동안 정치시켰다. 층들을 분리시키고, 유기층(OL-1)을 유지시켰다. DCM(34ℓ)을 수성층에 25 내지 30℃에서 주입하였다. 이 반응 혼합물을 25 내지 30℃에서 30분 동안 교반하고, 25 내지 30℃에서 30분 동안 정치시켰다. 층들을 수성층 및 유기층(OL-2)으로 분리시켰다. 합한 유기층(OL-1 및 OL-2)에 25 내지 30℃에서 염수 용액(물(85ℓ) 및 염화나트륨(34.0 Kg)으로 제조)을 주입하였다. 이 반응 혼합물을 25 내지 30℃에서 30분 동안 교반하고, 25 내지 30℃에서 30분 동안 정치시켰다. 층들을 분리시켰다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 5% 남을 때까지 진공 하에 35 내지 40℃ 미만에서 증류시켰다. 이 반응 혼합물에 35 내지 40℃에서 메탄올(25.5ℓ)을 주입하고, 5%가 남을 때까지 증류시켰다. 이 반응 혼합물에 메탄올(61.2ℓ) 및 물(6.8ℓ)을 35 내지 40℃에서 주입하였다. 이 반응 혼합물을 50 내지 55℃로 가열시키고, 1시간 동안 50 내지 55℃에서 교반하고, 0 내지 5℃까지 서서히 냉각시키고, 0 내지 5℃에서 30분 동안 유지시켰다. 고체 생성물을 여과시키고, 냉 메탄올(17ℓ)로 세척하였다.
*6: 20% Pd(OH)2 용액을 제조하기 위하여, 20% Pd(OH)2(3.4 Kg)를 메탄올(17ℓ)에 첨가하였다.
생성물: 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-아민(16)
회백색 고체
출력: 13.90 Kg(2 배취)
수율: 51.2%
1H NMR (DMSO-d6; 300 MHz): 6.33 (s, 1H), 4.50 (br s, 2H, NH2), 2.70 (t, 4H), 2.57 (t, 4H) 및 2.00-1.90 (m, 4H).
수분 함량(칼 피셔 적정에 의해): 0.173%
HPLC 순도: 95.43%
1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-아민16)의 정제(방법 A)
1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-아민(16)(34 Kg)을 250ℓ 클린 및 드라이 반응기에 25 내지 30℃에서 주입하였다. 톨루엔(13.9ℓ)을 25 내지 30℃에서 주입하고, 이 반응 혼합물을 25 내지 30℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 메탄올(41.7ℓ)을 25 내지 30℃에서 주입하였다. 이 반응 혼합물을 25 내지 30℃에서 30분 동안 교반하고, -5 내지 0℃까지 냉각시키고, -5 내지 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 고체 생성물을 여과시키고, 냉 메탄올(13.9ℓ)로 세척하고, 40 내지 45℃에서 6시간 동안 건조시켰다.
최종 생성물: 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-아민16)
담갈색 고체
출력: 11.40 Kg
수율: 42.2%
1H NMR (DMSO-d6; 300 MHz): 6.33 (s, 1H), 4.50 (br s, 2H, NH2), 2.70 (t, 4H), 2.57 (t, 4H) 및 2.00-1.90 (m, 4H).
수분 함량(칼 피셔 적정에 의해): 0.5% 이하
HPLC 순도: 98.43%
반응식 2 - 단계 i(방법 B)
Figure pct00039
AlCl3(1.3 eq, 366.7g) 및 DCM(2.5 vol, 625㎖)을 둥근 바닥 플라스크에 25 내지 30℃에서 주입하였다. 이 반응 혼합물을 -10 내지 -8℃까지 냉각시켰다. DCM(2.5 vol, 625㎖) 중 3-클로로프로피오닐 클로라이드(1.1 eq, 222㎖, 140.5g)를 -10 내지 -8℃에서 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -10 내지 -8℃에서 30분 동안 유지시켰다. DCM(2.5 vol, 625㎖) 중 인단(11)(1 eq, 250g)을 -10 내지 -8℃에서 서서히 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 25 내지 30℃로 가열하고, 25 내지 30℃에서 12시간 동안 유지시켰다. 인단(11)의 부재는 HPLC(한계: 2.0% 이하)에 의해 확인하였다.
반응 완결 후, 반응물을 2N 염산 용액(10 vol, 2500㎖)으로 0 내지 5℃에서 반응 중지시켰다. 이 반응 혼합물을 25 내지 30℃로 가열하고 25 내지 30℃에서 15분 동안 교반하였다. 유기상을 분리시키고, 수성층을 DCM(2×5 vol, 2×1250㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물(5 vol, 1250㎖)로 세척하고, Na2SO4(125g) 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 45℃ 미만에서 증류시키고, n-헵탄으로 2회(2×5 vol, 2×1250㎖) 공증류시켰다. n-헵탄(2 vol, 500㎖)을 주입하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 고체 생성물을 여과시키고, 차가운 n-헵탄(0.5 vol, 125㎖)으로 세척하고, 흡인 건조시키고, 40 내지 45℃에서 진공 하에 건조시켰다.
최종 생성물: 3-클로로-1-(2,3-다이하이드로- 1H -인덴-5-일)프로판-1-온(12)
담황색 내지 갈색 고체
출력: 360.0g
수율: 82%
1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz): 7.84 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 3.92 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), 2.92 (t, 4H) 및 2.05 (m, 2H).
수분 함량(칼 피셔 적정에 의해): 0.16%
HPLC 순도: 98%
반응식 2 - 단계 ii 및 iii(방법 B)
Figure pct00040
3-클로로-1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)프로판-1-온(12)(350g) 및 진한 황산(5 vol, 3185g)을 둥근 바닥 플라스크에 25±5℃에서 주입하였다. 이 반응 혼합물을 70±2℃로 가열하고, 8 내지 10시간 동안 교반하였다. 3-클로로-1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)프로판-1-온(12)의 부재는 HPLC(한계: 2.0% 이하)에 의해 확인하였다.
반응 혼합물을 0 내지 5℃까지 냉각시켰다. 나이트로화 혼합물을 진한 황산(0.33 vol, 210.2g) 및 진한 HNO3(0.5 vol, 248.5g)로부터 10 내지 15℃에서 제조하였다. 상기 반응 혼합물에 나이트로화 혼합물을 0 내지 5℃에서 45 내지 60분의 기간에 걸쳐서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 2시간 동안 유지시켰다. 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-1-온(13)의 부재는 HPLC(한계: 2.0% 이하)에 의해 확인하였다.
반응 완결 후, 반응 혼합물을 빙랭수(25 vol, 8.75ℓ)에 첨가하고, 15±10℃에서 1시간 동안 유지시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트(1×10 vol: 3.5ℓ, 2×5 vol: 1.75ℓ)로 추출하였다. 합한 유기층을 10% NaHCO3 용액(10 vol, 3.5ℓ)으로 25±5℃에서 세척하고 Na2SO4(175g) 위에서 건조시켰다. 용매를 45℃ 미만에서 진공 하에 증류 제거하고(최대 1 vol, 350㎖), 이어서 n-헵탄(2 vol, 700㎖)으로 완전히 공증류시켰다. n-헵탄(2 vol, 700㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 1시간 동안 25±5℃에서 교반하였다. 고체 생성물을 여과시키고, n-헵탄(0.5 vol, 175㎖)으로 세척하고, 진공 하에 2시간 동안 45 내지 50℃에서 건조시켰다. 조질의 생성물을 메탄올(2.0 vol, 700㎖)에 55 내지 60℃에서 용해시켰다. 숯 5%를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 이어서 45℃까지 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 하이플로 베드(hyflow bed)를 통해 여과시키고, 메탄올(2×(0.5 vol, 175㎖))로 2회 세척하였다. 여과액을 0 내지 5℃까지 냉각시키고, 2 내지 3시간 동안 0 내지 5℃에서 유지시켰다. 고체 생성물을 여과시키고, 냉 메탄올(0.25 vol, 87.5㎖)로 세척하고, 진공 하에 3시간 동안 45 내지 50℃에서 건조시켰다.
최종 생성물: 8-나이트로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-1-온(14) 및 4-나이트로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-1-온(15)
갈색 고체
14:15의 중량비는 7:1이었다.
합한 출력(14+15): 217g
조합 수율(14+15): 60%
1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz): 7.66 (s, 1H), 3.08 (t, 2H), 2.98 (t, 2H) 2.88 (t, 2H), 2.72 (t, 2H) 및 2.12 (m, 2H).
수분 함량(칼 피셔 적정에 의해): 0.72%
HPLC 순도: 96.44%
반응식 2 - 단계 iv(방법 B)
Figure pct00041
메탄올(10 vol, 250㎖) 및 진한 황산(1.25 eq, 14.1g)을 오토클레이브에서 25 내지 30℃에서 주입하였다. 이 반응 혼합물에 8-나이트로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-1-온(14) 및 4-나이트로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-1-온(15)(25g) 및 10% Pd/C(5g)(50% 습식)를 25 내지 30℃에서 주입하였다. 오토클레이브를 질소 가스로 퍼지키고, 탈기시키고, 이어서 수소를 초기에 2 내지 3 Kg의 기압에서 인가하였다. 1시간 후에, 수소 기압을 7 내지 8Kg으로 증가시키고, 이 압력을 12 내지 14시간 동안 25 내지 30℃에서 유지시켰다. 8-나이트로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-1-온(14) 및 4-나이트로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-1-온(15)의 부재는 HPLC(한계: 2.0% 이하)에 의해 확인하였다.
반응 완결 후, 반응 혼합물을 하이플로 베드를 통해 여과시키고 메탄올(2×(0.5 vol, 12.5㎖))로 2회 세척하였다. 용매를 진공 하에 45℃ 미만에서 증류시켜 유성 질량을 제공하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(10 vol, 250㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 생성물을 황산염으로부터 석출시키고, 이를 여과시키고 물(5 vol, 125㎖)로 철저하게 세척하였다. 습윤 케이크 및 물(10 vol, 250㎖)을 둥근 바닥 플라스크에 주입하였다. 반응 혼합물의 pH를 2N NaOH 용액(1.5 vol, 37.5㎖)으로 10 내지 12로 조절하고 이 반응 혼합물을 30 내지 60분 동안 25 내지 30℃에서 교반하였다. 석출된 고체를 여과시키고, 물로 세척하고, 흡인 건조시키고, 이어서 진공 하에 50 내지 55℃에서 건조시켰다. 조질의 생성물을 메탄올-물(90:10, 5 vol, 125㎖)에 55 내지 60℃에서 용해시켰다. 숯(1.25g)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 55 내지 60℃에서 30 내지 45분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 45 내지 50℃에서 하이플로 베드를 통해 여과시키고 메탄올(2×(0.5 vol, 12.5㎖))로 2회 세척하였다. 여과액을 다른 둥근 바닥 플라스크에 주입하고, 0 내지 5℃까지 냉각시키고, 0 내지 5℃에서 2 내지 3시간 동안 유지시켰다. 고체 생성물을 여과시키고, 냉 메탄올-물(90:10, 0.5 vol, 12.5㎖)로 세척하고, 흡인 건조시키고, 진공 하에 45 내지 50℃에서 3 내지 4시간 동안 건조시켰다.
최종 생성물: 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-아민(16)
담갈색 고체
출력: 8g
수율: 45%
1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz): 6.33 (s, 1H), 4.52 (s, 2H, NH2), 2.72 (m, 4H), 2.62 (m, 4H), 및 1.96 (m, 4H).
수분 함량(칼 피셔 적정에 의해): 0.55%
HPLC 순도: 99.32%
반응식 2 - 단계 iv(방법 C)
Figure pct00042
8-나이트로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-1-온(14) 및 4-나이트로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-1-온(15)(25g) 및 에탄올(10 vol, 250㎖)을 둥근 바닥 플라스크에 25±5℃에서 주입하였다. Zn 더스트(10 eq, 75.25g)를 15분의 기간에 걸쳐서 25±5℃에서 로트 방식으로 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 15 내지 20℃까지 냉각시켰다. 반응 혼합물 온도를 30 내지 40℃에서 유지하면서 수성 황산(25%, 10 vol, 250㎖)을 30 내지 45분의 기간에 걸쳐서 서서히 첨가하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 25 내지 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 8-나이트로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-1-온(14) 및 4-나이트로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-1-온(15)의 부재는 HPLC(한계: 2.0% 이하)에 의해 확인하였다.
반응 완결 후, 반응 혼합물을 여과시키고, 에탄올(2×5 vol; 2×125㎖)로 세척하였다. 용매를 1 내지 2 용적(25 내지 50㎖)으로 진공 하에 45 내지 50℃에서 농축시켰다. 이 반응 혼합물을 20 내지 30℃까지 냉각시키고, 물(10 vol, 250㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 30 내지 60분 동안 교반하였다. 생성물을 황산염으로서 석출시키고, 이것을 여과시키고, 물(5 vol, 125㎖)로 철저하게 세척하였다. 습윤 케이크 및 물(10 vol, 250㎖)을 둥근 바닥 플라스크에 주입하였다. 반응 혼합물의 pH를 수성 10% 나트륨 카보네이트 용액(4 vol, 100㎖)으로 10 내지 12로 조절하고, 이 반응 혼합물을 30 내지 60분 동안 25 내지 30℃에서 교반하였다. 석출된 고체를 여과시키고, 물로 세척하고, 흡인 건조시키고, 이어서 진공 하에 50 내지 55℃에서 건조시켰다. 조질의 생성물을 메탄올-물(90:10, 5 vol, 125㎖)에 60 내지 65℃에서 용해시켰다. 숯(1.25g)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 30 내지 45분 동안 환류 하에 유지시켰다. 이어서 반응 혼합물을 45 내지 50℃에서 하이플로 베드를 통해 여과시키고, 메탄올-물(90:10, 0.5 vol, 12.5㎖)로 세척하였다. 여과액을 다른 둥근 바닥 플라스크에 주입하고, 0 내지 5℃까지 냉각시키고, 0 내지 5℃에서 2 내지 3시간 동안 유지시켰다. 고체 생성물을 여과시키고, 냉 메탄올-물(90:10, 0.5 vol, 12.5㎖)로 세척하고, 흡인 건조시키고, 진공 하에 45 내지 50℃에서 3 내지 4시간 동안 건조시켰다.
최종 생성물: 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-아민(16)
담갈색 고체
출력: 6.5g
수율: 37%
1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz): 6.33 (s, 1H), 4.52 (s, 2H, NH2), 2.72 (m, 4H), 2.62 (m, 4H) 및 1.96 (m, 4H).
수분 함량(칼 피셔 적정에 의해): 0.49%
HPLC 순도: 98.29%
N -((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-1-아이소프로필- 1H -피라졸-3-설폰아마이드(17)
N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드(17)를 반응식 3에 예시된 반응에 따라서 제조하였다.
Figure pct00043
반응식 3
1-아이소프로필-3-(메톡시카보닐아미노설포닐)-1H-피라졸 (6)(20.0g, 1 eq) 및 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-아민(16)(1.05 eq, 14.7g)을 다이메틸 카보네이트(5　vol, 100㎖)에 현탁시키고, 50℃로 가열하였다. 1 용적(20㎖)의 용매를 진공 중 증류 제거하고, 이 반응 혼합물을 85℃까지 더욱 가열하고, 85℃에서 7시간 10분 동안 교반하였다. 또 다른 용적(20㎖)의 용매를 85℃에서 증류 제거하고, 이 반응 혼합물을 85℃에서 19시간 동안 교반하였다. 온도를 95℃까지 더욱 증가시키고, 5시간 동안 계속 교반하고 나서 이 반응물을 30℃까지 냉각시켰다. IPC는 99.3% 전환율을 나타내었다. 2-MeTHF(5　vol, 100㎖)를 30℃에서 35분에 걸쳐서 서서히 첨가하였다. 현탁액을 30분에 걸쳐서 20℃까지 냉각시키고, 더욱 3.5시간 동안 20℃에서 유지시켰다. 현탁액을 여과시키고, 모액으로 헹구고, 이어서 2-MeTHF/n-헵탄의 혼합물(1:1, 4　vol, 80㎖)로, 그리고 n-헵탄(4 vol, 80㎖)으로 헹구었다. 필터-케이크를 진공 중 건조시켜 생성물을 제공하였다.
최종 생성물: N -((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-1-아이소프로필- 1H -피라졸-3-설폰아마이드(17)
회백색 내지 갈색 고체
출력: 26.80g
수율: 85.3%
1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz): 10.83 (br s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (d, J=2.28 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.75 (d, J=2.28 Hz, 1H), 4.62 (칠중선, J=6.67 Hz, 1H), 2.78 (t, J=7.22 Hz, 4H), 2.57 (t, J=7.22 Hz, 4H), 1.93 (오중선, J=7.35 Hz, 4H), 및 1.43 (d, J=6.84 Hz, 6H).
HPLC 순도: 99.02%
N -((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-1-아이소프로필- 1H -피라졸-3-설폰아마이드 염
N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드(17)를 모노나트륨 일수화물염으로 전환시켰다.
N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드(17)(4.0g, 1 eq)를 아세톤(5.5 vol, 22㎖)에 현탁시켰다. 시린지를 이용해서 메탄올 중 NaOMe(30%, 1 eq, 1.83g)를 첨가하였다(시린지를 아세톤(2　vol, 8㎖)으로 헹구었다). 탁한 용액을 숯, 인라인-필터(0.45㎛)의 패드를 통해서 여과시키고, 인라인-필터를 아세톤(3　vol, 16㎖)으로 헹구었다. 맑은 갈색 용액을 45℃에서 5.1 잔류 용적(20.4㎖)으로 진공 중 농축시켰다. 물(0.4　vol, 1.62g)을 첨가하고, 현탁액을 45℃로 가열하였다. MTBE(4 vol, 16㎖)를 서서히 첨가하고, 이 반응 혼합물을 파종하였다(0.5% w/w). 30분 동안 교반 후, 더욱 MTBE(6 vol, 24㎖)를 서서히 1시간에 걸쳐서 첨가하였다. 현탁액을 단시간 동안 교반한 후, 추가의 MTBE(13 vol, 52㎖)를 첨가하였다. 현탁액을 실온까지 냉각시키고, 현탁액을 여과시키고, 모액으로, 이어서 H2O/아세톤/MTBE(1/9/50, 2　vol, 8㎖)의 혼합물로 그리고 MTBE(4 vol, 16㎖)로 헹구었다. 필터-케이크를 진공 중 건조시켜 생성물을 제공하였다.
최종 생성물: N -((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-1-아이소프로필- 1H -피라졸-3-설폰아마이드 모노나트륨 일수화물염
회백색 고체
출력: 4.01g
수율: 91%
1H NMR (D2O; 400 MHz): 7.74 (d, J=2.53 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.68 (d, J=2.53 Hz, 1H), 4.58 (칠중선, J=6.76 Hz, 1H), 2.85 (t, J=7.35 Hz, 4H), 2.67 (t, J=7.35 Hz, 4H), 2.01 (오중선, J=7.35 Hz, 4H) 및 1.49 (d, J=6.84 Hz, 6H).
수분 함량(칼 피셔 적정에 의해): 5.2%
HPLC 순도: 99.26%
본 발명은 단지 예로서 위에서 설명된 것으로 이해될 것이다. 이러한 예는 본 발명의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다. 각종 변형 및 실시형태가 본 발명의 정신과 범위로부터 벗어나는 일 없이 이루어질 수 있으며, 본 발명의 범위는 단지 이하의 청구범위에 의해서만 규정된다.

Claims (13)

  1. N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서, 용매의 존재 하에 1-아이소프로필-3-(알콕시카보닐아미노설포닐)-1H-피라졸을 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-아민과 접촉시켜 N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드를 수득하는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00044

    식 중, R은 C1-6 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R은 메틸인, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 용매는 다이메틸 카보네이트를 포함하는, 방법.
  4. 하기 단계들로부터 선택된 1개 이상의 단계를 포함하는, 1-아이소프로필-3-(알콕시카보닐아미노설포닐)-1H-피라졸을 제조하는 방법:
    Figure pct00045

    (식 중, R은 C1-6 알킬임)
    (a) 3-나이트로-1H-피라졸을 iPr-X과 접촉시켜 1-아이소프로필-3-나이트로-1H-피라졸을 수득하는 단계(X는 이탈기임):
    Figure pct00046
    ;
    (b) 1-아이소프로필-3-나이트로-1H-피라졸을 환원시켜 1-아이소프로필-3-아미노-1H-피라졸을 수득하는 단계:
    Figure pct00047
    ;
    (c) 1-아이소프로필-3-아미노-1H-피라졸을 1-아이소프로필-3-아이오도-1H-피라졸로 전환시키는 단계:
    Figure pct00048
    ;
    (d) 1-아이소프로필-3-아이오도-1H-피라졸을 1-아이소프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드로 전환시키는 단계:
    Figure pct00049
    ; 및
    (e) 1-아이소프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드를 1-아이소프로필-3-(알콕시카보닐아미노설포닐)-1H-피라졸로 전환시키는 단계:
    Figure pct00050
    .
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1-아이소프로필-3-(알콕시-카보닐아미노설포닐)-1H-피라졸은 제4항에 따른 방법에 의해 제조되는, 방법.
  6. 하기 단계들로부터 선택된 1개 이상의 단계를 포함하는, 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-아민을 제조하는 방법:
    Figure pct00051

    (i) 2,3-다이하이드로-1H-인덴을 YCH2CH2COZ와 접촉시켜 치환된 1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)프로판-1-온을 수득하는 단계(Y 및 Z는 이탈기임):
    Figure pct00052
    ;
    (ii) 상기 치환된 1-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)프로판-1-온을 산과 접촉시켜 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-1-온을 수득하는 단계:
    Figure pct00053
    ;
    (iii) 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-1-온을 4-나이트로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-1-온 및/또는 8-나이트로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-1-온으로 전환시키는 단계:
    Figure pct00054
    ; 및
    (iv) 4-나이트로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-1-온 및/또는 8-나이트로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-1-온을 환원시켜 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-아민을 수득하는 단계:
    Figure pct00055
    .
  7. 제1항 내지 제3항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-아민은 제6항에 따른 방법에 의해 제조되는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 방법에 의해 수득 가능하거나 수득된 N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드 또는 이의 염.
  9. 제8항에 있어서, 98% 이상, 또는 98.5% 이상, 또는 98.6% 이상, 또는 98.7% 이상, 또는 98.8% 이상, 또는 98.9% 이상, 또는 99% 이상, 또는 99.1% 이상, 또는 99.2% 이상, 또는 99.3% 이상의 HPLC 순도를 갖는, N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드 또는 이의 염.
  10. 98% 이상, 또는 98.5% 이상, 또는 98.6% 이상, 또는 98.7% 이상, 또는 98.8% 이상, 또는 98.9% 이상, 또는 99% 이상, 또는 99.1% 이상, 또는 99.2% 이상, 또는 99.3% 이상 이상의 HPLC 순도를 갖는, N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-1-아이소프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드.
  11. 1-아이소프로필-3-(알콕시카보닐아미노설포닐)-1H-피라졸:
    Figure pct00056

    식 중, R은 C1-6 알킬이다.
  12. 제11항에 있어서, R은 메틸인, 1-아이소프로필-3-(알콕시카보닐아미노설포닐)-1H-피라졸.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 98% 이상, 또는 98.5% 이상, 또는 99% 이상, 또는 99.5% 이상, 또는 99.6% 이상, 또는 99.7% 이상의 HPLC 순도를 갖는, 1-아이소프로필-3-(알콕시카보닐아미노설포닐)-1H-피라졸.
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