BR112020002906A2 - novos compostos de sulfonamida-carboxamida - Google Patents

novos compostos de sulfonamida-carboxamida Download PDF

Info

Publication number
BR112020002906A2
BR112020002906A2 BR112020002906-8A BR112020002906A BR112020002906A2 BR 112020002906 A2 BR112020002906 A2 BR 112020002906A2 BR 112020002906 A BR112020002906 A BR 112020002906A BR 112020002906 A2 BR112020002906 A2 BR 112020002906A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
group
optionally
substituted
independently selected
disease
Prior art date
Application number
BR112020002906-8A
Other languages
English (en)
Inventor
David Miller
Angus Macleod
Jimmy Van Wiltenburg
Stephen Thom
Stephen St-Gallay
Jonathan Shannon
Original Assignee
Inflazome Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB1713083.2A external-priority patent/GB201713083D0/en
Priority claimed from GBGB1713079.0A external-priority patent/GB201713079D0/en
Priority claimed from GBGB1713082.4A external-priority patent/GB201713082D0/en
Priority claimed from GBGB1718564.6A external-priority patent/GB201718564D0/en
Priority claimed from GBGB1718563.8A external-priority patent/GB201718563D0/en
Priority claimed from GBGB1718561.2A external-priority patent/GB201718561D0/en
Priority claimed from GBGB1721726.6A external-priority patent/GB201721726D0/en
Priority claimed from GBGB1810983.5A external-priority patent/GB201810983D0/en
Priority claimed from GBGB1812225.9A external-priority patent/GB201812225D0/en
Application filed by Inflazome Limited filed Critical Inflazome Limited
Publication of BR112020002906A2 publication Critical patent/BR112020002906A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/55—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/58—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/12—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/24—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/51—Acetal radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/52—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D229/00—Heterocyclic compounds containing rings of less than five members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D229/02—Heterocyclic compounds containing rings of less than five members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms containing three-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings

Abstract

A presente invenção refere-se aos compostos da fórmula (I): Fórmula (I), em que Q é selecionado dentre O ou S; L é um grupo hidrocarbileno C1-C12 saturado ou insaturado opcionalmente substituído opcionalmente incluindo um ou mais heteroátomos N, O ou S; R1 é ?NR3R4, ?OR5, ?(C=NR6)R7, ?(CO)R8, ?CN, ?N3, um grupo amônio quaternário ou um heterociclo opcionalmente substituído; R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são, cada um, independentemente, hidrogênio ou um grupo hidrocarbila C1-C10 saturado ou insaturado opcionalmente substituído opcionalmente incluindo um ou mais heteroátomos N, O ou S; em que opcionalmente L e R3, ou L e R4, ou R3 e R4, ou L e R5, ou L e R6, ou L e R7, ou R6 e R7, ou L e R8, juntamente com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) eles estão ligados, podem formar um grupo cíclico saturado ou insaturado de 3 a 12 membros opcionalmente substituído; e R2 é um grupo cíclico substituído na posição a, em que R2 pode opcionalmente ser adicionalmente substituído; desde que o átomo de L que está ligado ao átomo de enxofre do grupo sulfonilureia seja um átomo de carbono e não seja um átomo do anel de um grupo heterocíclico ou aromático. A presente invenção refere-se ainda a sais, solvatos e pró-fármacos desses compostos, a composições farmacêuticas compreendendo esses compostos e ao uso desses compostos no tratamento e prevenção de distúrbios e doenças médicas, principalmente pela inibição de NLRP3.

Description

“NOVOS COMPOSTOS DE SULFONAMIDA CARBOXAMIDA” CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A presente invenção refere-se a sulfonilureias e sulfoniltioureias compreendendo um grupo hidrocarbil que compreende pelo menos um átomo de nitrogênio ou oxigênio ligado ao átomo de enxofre do grupo sulfonilureia e um grupo cíclico substituído em α ligado ao átomo de nitrogênio do grupo uréia e a sais associados, solvatos, pró-drogas e composições farmacêuticas. A presente invenção refere-se ainda ao uso de tais compostos no tratamento e prevenção de distúrbios e doenças médicas, principalmente pela inibição de NLRP3.
FUNDAMENTOS
[0002] A família do receptor tipo NOD (NLR), o inflamassoma da proteína 3 contendo o domínio de pirina (NLRP3) é um componente do processo inflamatório, e sua atividade aberrante é patogênica em doenças hereditárias como síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS) e doenças complexas como esclerose múltipla, diabetes tipo 2, doença de Alzheimer e aterosclerose.
[0003] O NLRP3 é uma molécula de sinalização intracelular que detecta muitos fatores derivados de patógenos, ambientais e derivados do hospedeiro. Após a ativação, o NLRP3 se une à proteína do tipo de partícula associada à apoptose, contendo um domínio de ativação e recrutamento de caspases (ASC). ASC então polimeriza para formar um grande agregado conhecido como uma partícula ASC. O ASC polimerizado, por sua vez, interage com a cisteína-protease caspase-1 para formar um complexo denominado inflamassoma. Isso resulta na ativação da caspase-1, que cliva as formas precursoras das citocinas pró-inflamatórias IL-1β e IL-18 (denominadas pró-IL- 1 e pró-IL-18, respectivamente) para ativar essas citocinas. A caspase-1 também medeia um tipo de morte celular inflamatória conhecida como piroptose. A partícula ASC também pode recrutar e ativar caspase-8, que pode processar pro-IL-1 e pro-IL-18 e desencadeiam morte celular apoptótica.
[0004] Caspase-1 cliva pro-IL-1 e pro-IL-18 às suas formas ativas, que são secretadas da célula. A caspase-1 ativa também cliva a gasdermina-D para desencadear a piroptose. Através do controle da via de morte celular piroptótica, a caspase-1 também medeia a liberação de moléculas de alarmina, como a IL-33 e a proteína da caixa 1 do grupo de alta mobilidade (HMGB1). Caspase-1 também cliva IL-1R2 intracelular, resultando em sua degradação e permitindo a liberação de IL-1. Em células humanas, a caspase-1 também pode controlar o processamento e a secreção de IL-37. Vários outros substratos da caspase-1, como componentes do citoesqueleto e da glicólise, podem contribuir para a inflamação dependente de caspase-1.
[0005] As partículas de ASC dependentes de NLRP3 são liberadas no ambiente extracelular, onde podem ativar a caspase-1, induzir o processamento dos substratos da caspase-1 e propagar a inflamação.
[0006] As citocinas ativas derivadas da ativação do inflamassoma NLRP3 são importantes impulsionadores da inflamação e interagem com outras vias de citocinas para moldar a resposta imune à infecção e lesão. Por exemplo, a sinalização IL-1 induz a secreção das citocinas pró-inflamatórias IL-6 e TNF. IL-1 β e IL-18 sinergizam com IL-23 para induzir a produção de IL-17 por células CD4 Th17 com memória e por células T γδ na ausência de envolvimento com receptores de células T. IL-18 e a IL-12 também sinergizam para induzir a produção de IFN-γ a partir de células T de memória e células NK que conduzem uma resposta Th1.
[0007] As doenças hereditárias do CAPS, síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome autoinflamatória familiar (FCAS) e doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID) são causadas por mutações de ganho de função em NLRP3, definindo NLRP3 como um componente crítico do processo inflamatório. O NLRP3 também tem sido implicado na patogênese de várias doenças complexas, incluindo distúrbios metabólicos, como diabetes tipo
2, aterosclerose, obesidade e gota.
[0008] Um papel para o NLRP3 em doenças do sistema nervoso central está emergindo, e as doenças pulmonares também mostraram ser influenciadas pelo NLRP3. Além disso, o NLRP3 tem um papel no desenvolvimento de doenças do fígado, doenças renais e envelhecimento. Muitas dessas associações foram definidas usando camundongosNlrp3-/-, mas também houve intuições sobre a ativação específica de NLRP3 nessas doenças. No diabetes mellitus tipo 2 (T2D), a deposição de polipeptídeo amilode de ilhotas no pâncreas ativa a sinalização de NLRP3 e IL-1β, resultando em morte celular e inflamação.
[0009] Várias pequenas moléculas demonstraram inibir o inflamassoma NLRP3. O Glyburide inibe a produção de IL-1β em concentrações micromolares em resposta à ativação de NLRP3, mas não a NLRC4 ou NLRP1. Outros inibidores fracos de NLRP3 previamente caracterizados incluem partenolida, 3,4-metilenodioxi-β-nitroestireno e dimetilsulfóxido (DMSO), embora esses agentes tenham potência limitada e sejam inespecíficos.
[0010] Os tratamentos atuais para doenças relacionadas com NLRP3 incluem agentes biológicos que visam a IL-1. Estes são o antagonista anakinra do receptor de IL-1 recombinante, o anticorpo de canaquinumabe de IL-1β neutralizante e o chamariz solúvel receptor de IL-1 rilonacept. Estas abordagens provaram ser bem sucedidas no tratamento de CAPS, e estes agentes biológicos foram usados em ensaios clínicos para outras doenças associadas a IL-1β.
[0011] Alguns compostos contendo diailsulfonilureias foram identificados como drogas inibidoras da liberação de citocinas (CRIDs) (Perregaux et al.; J. Pharmacol. Exp. Ther. 299, 187-197, 2001). Os CRIDs são uma classe de compostos contendo diarilsulfonilureia que inibem o processamento pós-tradução da IL-1β. O processamento pós-traducional da IL- 1β é acompanhado pela ativação da caspase-1 e morte celular. Os CRIDs prendem os monócitos ativados de modo que a caspase-1 permaneça inativa e a latência da membrana plasmática seja preservada.
[0012] Certos compostos contendo sulfonilureia são também divulgados como inibidores de NLRP3 (consultar, por exemplo, Baldwin et al., J. Med. Chem., 59(5), 1691-1710, 2016; e WO 2016/131098 A1, WO 2017/129897 A1, WO 2017/140778 A1, WO 2017/184604 A1, WO 2017/184623 A1, WO 2017/184624 A1, WO 2018/015445 A1 e WO 2018/136890 A1).
[0013] Existe uma necessidade de fornecer compostos com melhores propriedades farmacológicas e/ou fisiológicas e/ou físico-químicas e/ou aquelas que fornecem uma alternativa útil aos compostos conhecidos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0014] Um primeiro aspecto da invenção fornece um composto de fórmula (I):
O O Q R1 S R2
L N N
H H Fórmula (I) em que: Q é selecionado dentre O ou S; L é um grupo hidrocarbileno C1-C12 saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbileno pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbileno pode opcionalmente ser substituído, e em que o grupo hidrocarbileno pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono; R1 é –NR3R4, –OR5, –(C=NR6)R7, –(CO)R8, –CN, –N3, um grupo de amônio quaternário ou um heterociclo opcionalmente substituído; R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são cada um independentemente hidrogênio ou um grupo hidrocarbila C1-C10 saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbila pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbila pode opcionalmente ser substituído, e em que o grupo hidrocarbila pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono; em que opcionalmente L e R3, ou L e R4, ou R3 e R4 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, podem formar um grupo cíclico saturado ou insaturado de 3 a 12 membros, em que o grupo cíclico pode opcionalmente ser substituído; em que opcionalmente L e R5 juntamente com o átomo de oxigênio ao qual eles estão ligados, podem formar um grupo cíclico saturado ou insaturado de 3 a 12 membros, em que o grupo cíclico pode opcionalmente ser substituído; em que opcionalmente L e R6, ou L eR7, ou R6 e R7 juntamente com o grupo–(C=N)– ao qual eles estão ligados, podem formar um grupo cíclico saturado ou insaturado de 3 a 12 membros, em que o grupo cíclico pode opcionalmente ser substituído; em que opcionalmente L e R8 juntamente com o grupo –(C=O)– ao qual eles estão ligados, podem formar um grupo cíclico saturado ou insaturado de 3 a 12 membros, em que o grupo cíclico pode opcionalmente ser substituído; R2 é um grupo cíclico substituído na posição α, em que R2 pode opcionalmente ser adicionalmente substituído; desde que o átomo de L o qual está ligado ao átomo de enxofre do grupo sulfonilureia seja um átomo de carbono e não seja um átomo do anel de um grupo heterocíclico ou aromático.
[0015] Um primeiro aspecto da invenção também fornece um composto de fórmula (I):
O O Q R1 S R2
L N N
H H Fórmula (I) em que:
Q é selecionado dentre O ou S; L é um grupo hidrocarbileno C1-C12 saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbileno pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbileno pode opcionalmente ser substituído, e em que o grupo hidrocarbileno pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono; R1 é –NR3R4, –OR5, –(C=NR6)R7, –(CO)R8, –CN ou –N3; R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são cada um independentemente hidrogênio ou um grupo hidrocarbila C1-C10 saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbila pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbila pode opcionalmente ser substituído, e em que o grupo hidrocarbila pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono; em que opcionalmente L e R3, ou L e R4, ou R3 e R4 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, podem formar um grupo cíclico saturado ou insaturado de 3 a 12 membros, em que o grupo cíclico pode opcionalmente ser substituído; em que opcionalmente L e R5 juntamente com o átomo de oxigênio ao qual eles estão ligados, podem formar um grupo cíclico saturado ou insaturado de 3 a 12 membros, em que o grupo cíclico pode opcionalmente ser substituído; em que opcionalmente L e R6, ou L e R7, ou R6 e R7 juntamente com o grupo -(C=N)– ao qual eles estão ligados, podem formar um grupo cíclico saturado ou insaturado de 3 a 12 membros, em que o grupo cíclico pode opcionalmente ser substituído; em que opcionalmente L e R8 juntamente com o grupo –(C=O)– ao qual eles estão ligados, podem formar um grupo cíclico saturado ou insaturado de 3 a 12 membros, em que o grupo cíclico pode opcionalmente ser substituído; R2 é um grupo cíclico substituído na posição α, em que R2 pode opcionalmente ser ainda substituído;
desde que o átomo de L o qual está ligado ao átomo de enxofre do grupo sulfonilureia seja um átomo de carbono e não seja um átomo do anel de um grupo heterocíclico ou aromático.
[0016] Em uma modalidade, o composto não é:
O O O O S N N N H H O
O Cl
O O O O O O O S S N N
O N N H H H H Cl
O O O O O O O O O O
S S N N N N Br
H H H H OMe Br
O O NO2
O O O O O O O O S S N N N N
H H H H NO2 ou
[0017] Em uma modalidade, o composto não é: MeO MeO
O O S O O S N S N S
N N N N H H OMe H H OMe
N N
F Cl CF3
O O O O O O O O S S
N N N N H H Cl H H ou
O O O S O N N H H
[0018] Em uma modalidade do primeiro aspecto da invenção, é fornecido um composto de fórmula (I):
O O Q R1 S R2
L N N
H H Fórmula (I) em que: Q é selecionado dentre O ou S; L é um grupo hidrocarbileno C1-C12 saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbileno pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbileno pode opcionalmente ser substituído, e em que o grupo hidrocarbileno pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono; R1 é –NR3R4, –OR5, –(C=NR6)R7, –(CO)R8, –CN ou –N3; R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são cada um independentemente hidrogênio ou um grupo hidrocarbila C1-C10 saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbila pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbila pode opcionalmente ser substituído, e em que o grupo hidrocarbila pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono; em que opcionalmente L e R3, ou L e R4 ou R3 e R4 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, podem formar um grupo cíclico saturado ou insaturado de 3 a 12 membros, em que o grupo cíclico pode opcionalmente ser substituído; em que opcionalmente L e R5 juntamente com o átomo de oxigênio ao qual eles estão ligados, podem formar um grupo cíclico saturado ou insaturado de 3 a 12 membros, em que o grupo cíclico pode opcionalmente ser substituído; em que opcionalmente L e R6, ou L e R7 ou R6 e R7 juntamente com o grupo –(C=N) ao qual eles estão ligados, podem formar um grupo cíclico saturado ou insaturado de 3 a 12 membros, em que o grupo cíclico pode opcionalmente ser substituído; em que opcionalmente L e R8 juntamente com o grupo –(C=O)– ao qual eles estão ligados, podem formar um grupo cíclico saturado ou insaturado de 3 a 12 membros, em que o grupo cíclico pode opcionalmente ser substituído; R2 é um grupo cíclico substituído nas posições α e α', em que R2 pode opcionalmente ser ainda substituído; desde que o átomo de L o qual está ligado ao átomo de enxofre do grupo sulfonilureia seja um átomo de carbono e não seja um átomo do anel de um grupo heterocíclico ou aromático.
[0019] Em uma modalidade, o composto não é:
O O O O S N N N H H
O MeO MeO
O O S O O S N S N S
N N N N H H OMe H H OMe
N N
F Cl CF3
O O O O O O O O S S
N N N N H H Cl H H ou
O O O S O N N H H
[0020] Em outra modalidade do primeiro aspecto da invenção, é fornecido um composto de fórmula (I):
O O Q R1 S R2
L N N
H H Fórmula (I) em que: Q é selecionado dentre O ou S; L é um grupo hidrocarbileno C1-C12 saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbileno pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbileno pode opcionalmente ser substituído, e em que o grupo hidrocarbileno pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono; R1 é –NR3R4, –OR5, –(C=NR6)R7, –(CO)R8, –CN ou –N3; R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são cada um independentemente hidrogênio ou um grupo hidrocarbila C1-C10 saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbila pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbila pode opcionalmente ser substituído, e em que o grupo hidrocarbila pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono; em que opcionalmente L e R3, ou L e R4, ou R3 e R4 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, podem formar um grupo cíclico saturado ou insaturado de 3 a 12 membros, em que o grupo cíclico pode opcionalmente ser substituído; em que opcionalmente L e R5 juntamente com o átomo de oxigênio ao qual eles estão ligados, podem formar um grupo cíclico saturado ou insaturado de 3 a 12 membros, em que o grupo cíclico pode opcionalmente ser substituído; em que opcionalmente L e R6, ou L e R7, ou R6 e R7 juntamente com o grupo–(C=N) ao qual eles estão ligados, podem formar um grupo cíclico saturado ou insaturado de 3 a 12 membros, em que o grupo cíclico pode opcionalmente ser substituído; em que opcionalmente L e R8 juntamente com o grupo –(C=O)– ao qual eles estão ligados, podem formar um grupo cíclico saturado ou insaturado de 3 a 12 membros, em que o grupo cíclico pode opcionalmente ser substituído; R2 é um grupo cíclico substituído nas posições α e α', em que R2 pode opcionalmente ser ainda substituído; desde que o átomo de L o qual está ligado ao átomo de enxofre do grupo sulfonilureia seja um átomo de carbono e não seja um átomo do anel de um grupo cíclico. Em uma modalidade, o composto não é: MeO
O O O O O O S S N N N N S
H H N N H H OMe
O N
F MeO
O O S O O O N S
N N S H H OMe O N N
N H H ou
[0021] No contexto do presente relatório descritivo, um grupo substituinte "hidrocarbila" ou uma fração hidrocarbila em um grupo substituinte inclui apenas átomos de carbono e hidrogênio, mas, salvo indicação em contrário, não inclui heteroátomos, como N, O ou S, na sua estrutura de carbono. Um grupo/fração hidrocarbil pode ser saturado ou insaturado (incluindo aromático) e pode ser de cadeia linear ou ramificada ou ser ou incluir grupos cíclicos em que, salvo indicação em contrário, o grupo cíclico não inclui nenhum heteroátomo, como N, O ou S, na sua estrutura de carbono. Exemplos de grupos hidrocarbil incluem grupos/frações alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquenil e grupos/frações de aril e combinações de todos estes grupos/frações. Tipicamente, um grupo hidrocarbil é um grupo C1-C12 hidrocarbil. Mais tipicamente, um grupo hidrocarbil é um grupo C1-C10 hidrocarbil. Um grupo
"hidrocarbileno" é definido da mesma forma como um grupo hidrocarbil divalente.
[0022] Um grupo substituinte "alquil" ou uma fração alquil em um grupo substituinte pode ser de cadeia linear ou ramificada. Exemplos de grupos/frações alquil incluem grupos/frações metil, etil,n-propil, i-propil, n-butil, i- butil, t-butil e n. Salvo indicação em contrário, o termo "alquil" não inclui "cicloalquil". Tipicamente, um grupo alquil é um grupo C1-C12 alquil. Mais tipicamente, um grupo alquil é um grupo C1-C6 alquil. Um grupo "alquileno" é similarmente definido como um grupo alquil divalente.
[0023] Um grupo substituinte "alquenil" ou uma fração alquenil em um grupo substituinte refere-se a um grupo ou fração alquil insaturado com uma ou mais conexões duplas carbono-carbono. Exemplos de grupos/frações alquenil incluem grupos/porções etenil, propenil, 1-butenil, 2-butenil, 1-pentenil, 1- hexenil, 1,3-butadienil, 1,3-pentadienil, 1,4-pentadienil e 1,4-hexadienil. Salvo indicação em contrário, o termo "alquenil" não inclui "cicloalquenil". Tipicamente, um grupo alquenil é um grupo C2-C12 alquenil. Mais tipicamente, um grupo alquenil é um grupo C2-C6 alquenil. Um grupo "alquenileno" é similarmente definido como um grupo alquenil divalente.
[0024] Um grupo substituinte "alquinil" ou uma fração alquinil em um grupo substituinte refere-se a um grupo ou fração alquil insaturado com uma ou mais conexões triplas carbono-carbono. Exemplos de grupos/frações alquinil incluem etinil, propargil, but-1-inil e but-2-inil. Tipicamente, um grupo alquinil é um grupo C2-C12 alquinil. Mais tipicamente, um grupo alquinil é um grupo C 2-C6 alquinil. Um grupo "alquinileno" é similarmente definido como um grupo alquinil divalente.
[0025] Um grupo substituinte "cíclico" ou uma fração cíclica em um grupo substituinte refere-se a qualquer anel hidrocarbil, em que o anel hidrocarbil pode ser saturado ou insaturado (incluindo aromático) e pode incluir um ou mais heteroátomos, por exemplo, N, O ou S, na sua estrutura de carbono. Exemplos de grupos cíclicos incluem grupos cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclico, aril e heteroaril, como discutido abaixo. Um grupo cíclico pode ser monocíclico, bicíclico (por exemplo, em ponte, fundido ou espiro) ou policíclico. Normalmente, um grupo cíclico é um grupo cíclico de 3 a 12 membros, o que significa que contém de 3 a 12 átomos no anel. Mais tipicamente, um grupo cíclico é um grupo monocíclico de 3 a 7 membros, o que significa que contém de 3 a 7 átomos de anel.
[0026] Um grupo substituinte "heterocíclico" ou uma fração heterocíclica em um grupo substituinte refere-se a um grupo ou fração cíclica incluindo um ou mais átomos de carbono e um ou mais (como um, dois três ou quatro) heteroátomos, por exemplo, N, O ou S, na estrutura do anel. Exemplos de grupos heterocíclicos incluem grupos heteroaril, como discutido abaixo, e grupos heterocíclicos não aromáticos, como azetinil, oxetanil, tietanil, pirrolidinil, tetra-hidrofuranil, tetra-hidrotiofenil, pirazolidinil, imidazolidinil, dioxatanil, oxatiolanil, piperidinil, tetra-hidropiranil, tianil, piperazinil, dioxanil, morfolinil e grupos tiomorfolinil, tipicamente como azetidinil, azetinil, tetra-hidrofuranil, pirrolidinil, tetra-hidrotiofenil, tetra-hidropiranil, piperidinil, piperazinil, morfolinil e grupos tiomorfolil.
[0027] Um grupo substituinte "cicloalquil" ou uma fração "cicloalquil" num grupo substituinte refere-se a um anel hidrocarbil saturado contendo, por exemplo, de 3 a 7 átomos de carbono, exemplos dos quais incluem ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil e ciclo-hexil. Salvo indicação em contrário, um grupo ou porção substituinte cicloalquil pode incluir anéis hidrocarbil monocíclicos, bicíclicos ou policíclicos.
[0028] Um grupo substituinte "cicloalquenil" ou uma fração cicloalquenil em um grupo substituinte refere-se a um anel hidrocarbil insaturado não aromático com uma ou mais conexões duplas carbono-carbono e contendo, por exemplo, de 3 a 7 átomos de carbono, exemplos dos quais incluem ciclopent- 1-en-1-il, ciclo-hex-1-en-1-il e ciclo-hex-1,3-dien-1-il. Salvo indicação em contrário, um grupo ou porção substituinte cicloalquenil pode incluir anéis hidrocarbil monocíclicos, bicíclicos ou policíclicos.
[0029] Um grupo substituinte "aril" ou uma fração aril em um grupo substituinte refere-se a um anel hidrocarbil aromático. O termo "aril" inclui hidrocarbonetos aromáticos monocíclicos e hidrocarbonetos aromáticos policíclicos de anel fundido, em que todos os sistemas de anéis fundidos (excluindo quaisquer sistemas de anéis que fazem parte ou são formados por substituintes opcionais) são aromáticos. Exemplos de grupos/frações aril incluem fenil, naftil, antracenil e fenantrenil. Salvo indicação em contrário, o termo "aril" não inclui "heteroaril".
[0030] Um grupo substituinte "heteroaril" ou uma fração heteroaril em um grupo substituinte refere-se a um grupo ou fração heterocíclica aromática. O termo "heteroaril" inclui heterociclos aromáticos monocíclicos e heterociclos aromáticos policíclicos de anel fundido, em que todos os sistemas de anéis fundidos (excluindo quaisquer sistemas de anéis que fazem parte ou são formados por substituintes opcionais) são aromáticos. Exemplos de grupos/frações heteroaril incluem o seguinte:
N N N N N N N N N N G G G G G G G N N N N N N N N N N N G G N N N N
G G N N N em que G = O, S ou NH.
[0031] Para os fins do presente relatório descritivo, onde uma combinação de frações é referida como um grupo, por exemplo, arilalquil, arilalquenil, arilalquinil, alquilaril, alquenilaril ou alquinilaril, a última fração mencionada contém o átomo pelo qual o grupo está ligado ao resto da molécula. Um exemplo de um grupo arilalquil é benzil.
[0032] Para os fins do presente relatório descritivo, em um grupo ou fração opcionalmente substituído: (i) cada átomo de hidrogênio pode opcionalmente ser substituído por um grupo independentemente selecionado a partir do halo; -CN; -NO2; -N3; -Rβ; -OH; -Eβ; -Rα-halo; -Rα-CN; -Rα-NO2; -Rα-N3; -Rα-Rβ; -Rα-OH; -Rα-Eβ; -SH; -SRβ; -SORβ; -SO2H; -SO2Rβ; -SO2NH2; -SO2NHRβ; -SO2N(Rβ)2; -Rα-SH; -Rα-SRβ; -Rα- SORβ; -Rα-SO2H; -Rα-SO2Rβ; -Rα-SO2NH2; -Rα-SO2NHRβ; -Rα-SO2N(Rβ)2; - Si(Rβ)3; -O-Si(Rβ)3; -Rα-Si(Rβ)3; -Rα-O-Si(Rβ)3; -NH2; -NHRβ; -N(Rβ)2; -N(O)(Rβ)2; -N+(Rβ)3; -Rα-NH2; -Rα-NHRβ; -Rα-N(Rβ)2; -Rα-N(O)(Rβ)2; -Rα-N+(Rβ)3; -CHO; - CORβ; -COOH; -COORβ; -OCORβ; -Rα-CHO; -Rα-CORβ; -Rα-COOH; -Rα-COORβ; -Rα-OCORβ; -C(=NH)Rβ; -C(=NH)NH2; -C(=NH)NHRβ; -C(=NH)N(Rβ)2; - C(=NRβ)Rβ; -C(=NRβ)NHRβ; -C(=NRβ)N(Rβ)2; -C(=NOH)Rβ; -C(N2)Rβ; -Rα- C(=NH)Rβ; -Rα-C(=NH)NH2; -Rα-C(=NH)NHRβ; -Rα-C(=NH)N(Rβ)2; -Rα- C(=NRβ)Rβ; -Rα-C(=NRβ)NHRβ; -Rα-C(=NRβ)N(Rβ)2; -Rα-C(=NOH)Rβ; -Rα- C(N2)Rβ; -NH-CHO; -NRβ-CHO; -NH-CORβ; -NRβ-CORβ; -CONH2; -CONHRβ; - CON(Rβ)2; -Rα-NH-CHO; -Rα-NRβ-CHO; -Rα-NH-CORβ; -Rα-NRβ-CORβ; -Rα- CONH2; -Rα-CONHRβ; -Rα-CON(Rβ)2; -O-Rα-OH; -O-Rα-Eβ; -O-Rα-NH2; -O-Rα- NHRβ; -O-Rα-N(Rβ)2; -O-Rα-N(O)(Rβ)2; -O-Rα-N+(Rβ)3; -NH-Rα-OH; -NH-Rα-Eβ; - NH-Rα-NH2; -NH-Rα-NHRβ; -NH-Rα-N(Rβ)2; -NH-Rα-N(O)(Rβ)2; -NH-Rα-N+(Rβ)3; - NRβ-Rα-OH; -NRβ-Rα-Eβ; -NRβ-Rα-NH2; -NRβ-Rα-NHRβ; -NRβ-Rα-N(Rβ)2; -NRβ- Rα-N(O)(Rβ)2; -NRβ-Rα-N+(Rβ)3; -N(O)Rβ-Rα-OH; -N(O)Rβ-Rα-Eβ; -N(O)Rβ-Rα- NH2; -N(O)Rβ-Rα-NHRβ; -N(O)Rβ-Rα-N(Rβ)2; -N(O)Rβ-Rα-N(O)(Rβ)2; -N(O)Rβ-Rα- N+(Rβ)3; -N+(Rβ)2-Rα-OH; -N+(Rβ)2-Rα-Eβ; -N+(Rβ)2-Rα-NH2; -N+(Rβ)2-Rα-NHRβ; - N+(Rβ)2-Rα-N(Rβ)2; ou-N+(Rβ)2-Rα-N(O)(Rβ)2; e/ou (ii) quaisquer dois átomos de hidrogênio ligados ao mesmo átomo podem opcionalmente ser substituídos por um substituinte conectado a π independentemente selecionado dentre oxo (=O), =S, =NH e =NRβ; e/ou (iii) quaisquer dois átomos de hidrogênio ligados ao mesmo ou a átomos diferentes, dentro do mesmo grupo ou fração opcionalmente substituído, podem opcionalmente ser substituídos por um substituinte em ponte selecionado independentemente de -O-, -S-, -NH-, -N=N-, -N(Rβ)-, -N(O)(Rβ)-, -N+(Rβ)2- ou - Rα-; em que cada -Rα- é selecionado independentemente a partir de um grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno, em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno contém de 1 a 6 átomos na sua cadeia principal, em que um ou mais átomos de carbono na cadeia principal do alquileno, alquenileno ou o grupo alquinileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais heteroátomos N, O ou S, em que um ou mais grupos -CH2 na cadeia principal do grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais -N(O)(Rβ) - ou -N+(Rβ)2-, e em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno pode opcionalmente ser substituído com um ou mais grupos halo e/ou -Rβ; e em que cada -Rβ é independentemente selecionado a partir de um grupo C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil ou C2-C6 cíclico,ou em que dois ou três -Rβ ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formar um grupo C2-C7 cíclico,e em que qualquer –Rβ opcionalmente, pode ser substituído por um ou mais grupos C1-C4 alqul, C1-C4 haloalquil, C3-C7 cicloalquil, C3-C7 halocicloalquil, -O(C1-C4 alquil), -O(C1-C4 haloalquil), -O(C3-C7 cicloalquil), -O(C3-C7 halocicloalquil), - CO(C1-C4 alquil), -CO(C1-C4 haloalquil), -COO(C1-C4 alquil), -COO(C1-C4 haloalquil), halo, -OH, -NH2, -CN, -C≡CH, oxo (=O), ou heterocíclico de 4 a 6 membros.
[0033] Tipicamente, os compostos da presente invenção compreendem no máximo um grupo de amônio quaternário como -N+(Rβ)3 ou - N+(Rβ)2-.
[0034] Onde é feita referência a um grupo-Rα-C(N2)Rβ, o que se pretende é:
N N R R .
[0035] Tipicamente, em uma fração ou grupo opcionalmente substituído: (i) cada átomo de hidrogênio pode opcionalmente ser substituído por um grupo independentemente selecionado a partir do halo; e/ou-CN; -NO2; -N3; -Rβ; -OH; -ORβ; -SH; -SRβ; -SORβ; -SO2H; -SO2Rβ; -SO2NH2; -SO2NHRβ; - SO2N(Rβ)2; -Rα-SH; -Rα-SRβ; -Rα-SORβ; -Rα-SO2H; -Rα-SO2Rβ; -Rα-SO2NH2; -Rα- SO2NHRβ; -Rα-SO2N(Rβ)2; -NH2; -NHRβ; -N(Rβ)2; -Rα-NH2; -Rα-NHRβ; -Rα-N(Rβ)2; -CHO; -CORβ; -COOH; -COORβ; -OCORβ; -Rα-CHO; -Rα-CORβ; -Rα-COOH; -Rα- COORβ; -Rα-OCORβ; -NH-CHO; -NRβ-CHO; -NH-CORβ; -NRβ-CORβ; -CONH2; - CONHRβ; -CON(Rβ)2; -Rα-NH-CHO; -Rα-NRβ-CHO; -Rα-NH-CORβ; -Rα-NRβ- CORβ; -Rα-CONH2; -Rα-CONHRβ; -Rα-CON(Rβ)2; -O-Rα-OH; -O-Rα-ORβ; -O-Rα- NH2; -O-Rα-NHRβ; -O-Rα-N(Rβ)2; -NH-Rα-OH; -NH-Rα-ORβ; -NH-Rα-NH2; -NH-Rα- NHRβ; -NH-Rα-N(Rβ)2; -NRβ-Rα-OH; -NRβ-Rα-ORβ; -NRβ-Rα-NH2; -NRβ-Rα-NHRβ; e -NRβ-Rα-N(Rβ)2; e/ou (ii) quaisquer dois átomos de hidrogênio ligados ao mesmo átomo de carbono podem opcionalmente ser substituídos por um substituinte conectado a π independentemente selecionado dentre oxo (=O), =S, =NH ou =NRβ; e/ou (iii) quaisquer dois átomos de hidrogênio ligados ao mesmo ou a átomos diferentes, dentro do mesmo grupo ou fração opcionalmente substituído, podem opcionalmente ser substituídos por um substituinte em ponte selecionado independentemente de -O-, -S-, -NH-, -N(Rβ)- ou -Rα-; em que cada -Rα- é independentemente selecionado a partir de um grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno, em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno contém de 1 a 6 átomos em sua cadeia principal, em que um ou mais átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais heteroátomos N, O ou S, e em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos halo e/ou -Rβ; e em que cada -Rβé selecionado independentemente a partir de um C1- C6 alquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil ou grupo C2-C6 cíclico, e em que qualquer -Rβpode opcionalmente ser substituído por um ou mais C1-C4alquil, C1- C4haloalquil, C3-C7 cicloalquil, -O(C1-C4 alquil), -O(C1-C4haloalquil), -O(C3-C7 cicloalquil), halo, -OH, -NH2, -CN, -C≡CH ou grupos oxo (=O).
[0036] Tipicamente, em uma fração ou grupo opcionalmente substituído: (i) cada átomo de hidrogênio pode opcionalmente ser substituído por um grupo selecionado independentemente a partir de halo; -CN; -NO2; -N3; -Rβ; -OH; -ORβ; -SH; -SRβ; -SORβ; -SO2H; -SO2Rβ; -SO2NH2; -SO2NHRβ; -SO2N(Rβ)2; -Rα-SH; -Rα-SRβ; -Rα-SORβ; -Rα-SO2H; -Rα-SO2Rβ; -Rα-SO2NH2; -Rα-SO2NHRβ; -Rα-SO2N(Rβ)2; -NH2; -NHRβ; -N(Rβ)2; -Rα-NH2; -Rα-NHRβ; -Rα-N(Rβ)2; -CHO; - CORβ; -COOH; -COORβ; -OCORβ; -Rα-CHO; -Rα-CORβ; -Rα-COOH; -Rα-COORβ; ou -Rα-OCORβ; e/ou (ii) quaisquer dois átomos de hidrogênio ligados ao mesmo átomo de carbono podem opcionalmente ser substituídos por um substituinte conectado a π independentemente selecionado dentre oxo (=O), =S, =NH ou =NRβ; e/ou (iii) quaisquer dois átomos de hidrogênio ligados ao mesmo ou a átomos diferentes, dentro do mesmo grupo ou fração opcionalmente substituído, podem opcionalmente ser substituídos por um substituinte em ponte selecionado independentemente de -O-, -S-, -NH-, -N(Rβ)- ou -Rα-; em que cada -Rα- é independentemente selecionado a partir de um grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno, em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno contém de 1 a 6 átomos em sua cadeia principal, em que um ou mais átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais heteroátomos N, O ou S, e em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos halo e/ou -Rβ; e em que cada -Rβé selecionado independentemente a partir de um C1- C6alquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil ou grupo cíclico C2-C6, e em que qualquer -Rβpode opcionalmente ser substituído por um ou mais C1-C4alquil, C1- C4haloalquil, C3-C7cicloalquil, -O(C1-C4alquil), -O(C1-C4haloalquil), -O(C3- C7cicloalquil), halo, -OH, -NH2, -CN, -C≡CH ou grupos oxo (=O).
[0037] Tipicamente, em uma fração ou grupo opcionalmente substituído: (i) cada átomo de hidrogênio pode opcionalmente ser substituído por um grupo selecionado independentemente a partir de halo; -CN; -NO2; -N3; -Rβ; -OH; -ORβ; -SH; -SRβ; -SORβ; -SO2H; -SO2Rβ; -SO2NH2; -SO2NHRβ; -SO2N(Rβ)2; -Rα-SH; -Rα-SRβ; -Rα-SORβ; -Rα-SO2H; -Rα-SO2Rβ; -Rα-SO2NH2; -Rα-SO2NHRβ; -Rα-SO2N(Rβ)2; -NH2; -NHRβ; -N(Rβ)2; -Rα-NH2; -Rα-NHRβ; -Rα-N(Rβ)2; -CHO; - CORβ; -COOH; -COORβ; -OCORβ; -Rα-CHO; -Rα-CORβ; -Rα-COOH; -Rα-COORβ; e -Rα-OCORβ; e/ou (ii) quaisquer dois átomos de hidrogênio ligados ao mesmo átomo de carbono podem opcionalmente ser substituídos por um substituinte conectado a π independentemente selecionado dentre oxo (=O), =S, =NH ou =NRβ; e/ou (iii) quaisquer dois átomos de hidrogênio ligados ao mesmo ou a átomos diferentes, dentro do mesmo grupo ou fração opcionalmente substituído, podem opcionalmente ser substituídos por um substituinte em ponte selecionado independentemente de -O-, -S-, -NH-, -N(Rβ)- ou -Rα-; em que cada -Rα- é independentemente selecionado a partir de um grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno, em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno contém de 1 a 6 átomos em sua cadeia principal, em que um ou mais átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais heteroátomos N, O ou S, e em que o grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos halo e/ou -Rβ; e em que cada -Rβ é selecionado independentemente a partir de um C1- C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil ou C2-C6 grupo cíclico, e em que qualquer
-Rβ pode opcionalmente ser substituído por um ou mais C 1-C4 grupos alquil ou halo.
[0038] Tipicamente, um grupo substituído compreende 1, 2, 3 ou 4 substituintes, mais tipicamente 1, 2 ou 3 substituintes, mais tipicamente 1 ou 2 substituintes e mais tipicamente 1 substituinte.
[0039] Salvo indicação em contrário, qualquer substituinte de ponte divalente (por exemplo, -O-, -S-, -NH-, -N(Rβ)-, -N(O)(Rβ)-, -N+(Rβ)2- ou -Rα-) de um grupo ou porção opcionalmente substituído (por exemplo, L) deve ser ligado apenas ao grupo ou fração especificado e não pode ser ligado a um segundo grupo ou fração (por exemplo, R2), mesmo que o segundo grupo ou fração possa ser em si opcionalmente substituído.
[0040] O termo "halo" inclui flúor, cloro, bromo e iodo.
[0041] Salvo indicação em contrário, onde um grupo é prefixado pelo termo "halo", como um grupo haloalquil ou halometil, deve ser entendido que o grupo em questão é substituído por um ou mais grupos halo independentemente selecionados a partir de flúor, cloro, bromo e iodo. Tipicamente, o número máximo de substituintes halo é limitado apenas pelo número de átomos de hidrogênio disponíveis para substituição no grupo correspondente sem o prefixo halo. Por exemplo, um grupo halometil pode conter um, dois ou três substituintes halo. Um grupo haloetil ou halofenil pode conter um, dois, três, quatro ou cinco substituintes halo. Da mesma forma, salvo indicação em contrário, onde um grupo é prefixado por um grupo halo específico, deve ser entendido que o grupo em questão é substituído por um ou mais grupos halo específicos. Por exemplo, o termo "fluorometil" refere-se a um grupo metil substituído por um, dois ou três grupos fluoro.
[0042] Salvo indicação em contrário, onde se diz que um grupo é "substituído com halo", deve ser entendido que o grupo em questão é substituído por um ou mais grupos de halo selecionados independentemente dentre fluoro, cloro, bromo e iodo. Tipicamente, o número máximo de substituintes halo é limitado apenas pelo número de átomos de hidrogênio disponíveis para substituição no grupo que se diz ser substituído por halo. Por exemplo, um grupo metil substituído com halo pode conter um, dois ou três substituintes halo. Um grupo etil substituído por halo ou fenil substituído por halo pode conter um, dois, três, quatro ou cinco substituintes halo.
[0043] Salvo indicação em contrário, qualquer referência a um elemento deve ser considerada uma referência a todos os isótopos desse elemento. Assim, por exemplo, salvo indicação em contrário, qualquer referência ao hidrogênio é considerada como abrangendo todos os isótopos de hidrogênio, incluindo deutério e trítio.
[0044] Onde é feita referência a um hidrocarbil ou outro grupo, incluindo um ou mais heteroátomos N, O ou S na sua estrutura de carbono, ou quando é feita referência a um átomo de carbono de um hidrocarbil ou outro grupo sendo substituído por um átomo de N, O ou S, o que se pretende é que: CH . N . . é substituído por by . is replaced ; –CH2–é substituído por –NH–, –O– ou –S–; –CH3 é substituído por –NH2, –OH ou –SH; –CH= é substituído por –N=; CH2= é substituído por NH=, O=Ou S=; ou CH≡ é substituído por N≡; desde que o grupo resultante compreenda pelo menos um átomo de carbono. Por exemplo, os grupos metoxi, dimetilamino e aminoetil são considerados grupos hidrocarbil incluindo um ou mais heteroátomos N, O ou S na sua estrutura de carbono.
[0045] Quando é feita referência a um grupo CH2- na cadeia principal de um hidrocarbil ou outro grupo sendo substituído por um grupo -N(O)(Rβ)- ou -N+(Rβ)2-, o que se pretende é que:
O R
N –CH2– é substituído por ; ou R R
N –CH2– é substituído por .
[0046] No contexto do presente relatório descritivo, salvo indicação em contrário, um grupo Cx-Cy é definido como um grupo contendo de x a y átomos de carbono. Por exemplo, um grupo C1-C4 alquil é definido como um grupo alquil contendo de 1 a 4 átomos de carbono. Substituintes e frações opcionais não são levadas em consideração ao calcular o número total de átomos de carbono no grupo de origem substituído com os substituintes opcionais e/ou contendo as frações opcionais. Para evitar dúvidas, os heteroátomos de substituição, por exemplo, N, O ou S, não devem ser contados como átomos de carbono ao calcular o número de átomos de carbono em um grupo Cx-Cy. Por exemplo, um grupo morfolinil deve ser considerado um grupo heterocíclico C6, não um grupo heterocíclico C4.
[0047] Para os fins do presente relatório descritivo, em que se afirma que um primeiro átomo ou grupo está "diretamente ligado" a um segundo átomo ou grupo, deve-se entender que o primeiro átomo ou grupo está covalentemente conectado ao segundo átomo ou grupo com nenhum átomo ou grupos intervenientes presentes. Assim, por exemplo, para o grupo (C=ON(CH 3)2, o átomo de carbono de cada grupo metil é diretamente ligado ao átomo de nitrogênio e o átomo de carbono do grupo carbonil é diretamente ligado ao átomo de nitrogênio, mas o átomo de carbono do grupo carbonil não está diretamente ligado ao átomo de carbono dos dois grupos metil.
[0048] L é um grupo hidrocarbileno C1-C12 saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbileno pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbileno pode opcionalmente ser substituído, e em que o grupo hidrocarbileno pode opcionalmente incluir um ou mais (tal como um, dois ou três) heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono.
[0049] Em uma modalidade, L é um grupo hidrocarbileno C1-C10 saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbileno pode ser de cadeia linear ou ramificada ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbileno pode opcionalmente incluir um heteroátomo N, O ou S em seu esqueleto de carbono, e em que o grupo hidrocarbileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais substituintes (como um, dois ou três substituintes) selecionados independentemente a partir de halo, CN, -N(R9)2, -OR9 ou oxo (=O), em que R9 é selecionado independentemente dentre um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C3 alquil.
[0050] Em uma modalidade, L é um grupo hidrocarbileno C1-C8 saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbileno pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, e em que o grupo hidrocarbileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais substituintes (como um, dois ou três substituintes) selecionados independentemente entre os grupos halo, - CN, -N(R9)2, -OR9 ou oxo (=O), em que R9 é selecionado independentemente a partir de um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C3 alquil.
[0051] Em uma modalidade, L é um grupo hidrocarbileno C1-C6 saturado, em que o grupo hidrocarbileno pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, e em que o grupo hidrocarbileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais substituintes (como um, dois ou três substituintes) selecionados independentemente a partir de grupos halo, -CN, -N(R9)2, -OR9ou oxo (=O), em que R9 é selecionado independentemente dentre um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C3 alquil.
[0052] Em uma modalidade, L é um grupo hidrocarbileno C1-C5 saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbileno pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, e em que o grupo hidrocarbileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais substituintes (como um, dois ou três substituintes) selecionados independentemente entre os grupos halo, - CN, -N(R9)2, -OR9 ou oxo (=O), em que R9 é selecionado independentemente dentre um átomo de hidrogênio ou um de grupo C1-C3 alquil.
[0053] Em uma modalidade, L é um grupo hidrocarbileno C1-C10 saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbileno pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, e em que o grupo hidrocarbileno não inclui nenhum heteroátomo em seu esqueleto de carbono.
[0054] Numa modalidade, L é um grupo C1-C10 alquileno que pode ser de cadeia linear ou ramificada ou ser ou incluir um grupo cicloalquil ou cicloalquileno. Tipicamente, L é um grupo C1-C8 alquileno que pode ser de cadeia linear ou ramificada ou ser ou incluir um grupo cicloalquil ou cicloalquileno. Tipicamente, L é um grupo C1-C6 alquileno que pode ser de cadeia linear ou ramificada ou ser ou incluir um grupo cicloalquil ou cicloalquileno. Tipicamente, L é um grupo C1-C6 alquileno que pode ser de cadeia linear ou ramificada ou inclui um grupo cicloalquil ou cicloalquileno, em que o átomo de L que está ligado ao átomo de enxofre do grupo sulfonilureia não é um átomo do anel de qualquer cíclico grupo.
[0055] Numa modalidade, L é um grupo C1-C12 arilalquileno em que R1 pode ser ligado à parte aril ou à parte alquileno do grupo arilalquileno. Tipicamente, L é um grupo fenil-(C1-C3 alquileno), em que R1 pode ser ligado à parte fenil ou à parte alquileno do grupo fenil-(C1-C3 alquileno).
[0056] Em uma modalidade, R1 é –NR3R4, e o composto tem a fórmula (IA): R3 O O Q N S R2 4
R L N N H H (IA)
[0057] R3 e R4 são cada um grupo hidrocarbil C1-C10 saturado ou insaturado ou hidrogênio independente, em que o grupo hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente ser substituído e em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono; e opcionalmente L e R3, L e R4, ou R3 e R4 juntamente com o átomo de oxigênio ao qual estão ligados, podem formar um grupo cíclico saturado ou insaturado de 3 a 12 membros, em que o grupo cíclico pode ser opcionalmente substituído e em que o grupo cíclico pode incluir opcionalmente um ou mais outros heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono.
[0058] Em uma modalidade, R3 e R4 são cada um independentemente hidrogênio ou um grupo hidrocarbil C1-C8 saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente incluir um heteroátomo N, O ou S em seu esqueleto de carbono e em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente ser substituído por um ou mais substituintes (como um, dois ou três substituintes) selecionados independentemente a partir de halo, grupos -CN, -N(R9)2, -OR9 ou oxo (=O), em que R9 é selecionado independentemente dentre um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C3 alquil.
[0059] Em uma modalidade, R3 e R4 são cada um independentemente selecionados a partir de um átomo de hidrogênio ou um C 1- C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, -O(C1-C6 alquil), -CO(C1-C6 alquil), - COO(C1-C6 alquil), -CHO, C1-C6 cicloalquil, fenil ou benzil, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes (como um, dois ou três substituintes) selecionados independentemente dentre halo, grupos -CN, -N(R9)2, -OR9 ou oxo (=O), em que R9é selecionado independentemente a partir de um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C3 alquil.
[0060] Em uma modalidade, R3 e R4 são cada um independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1-C6 cicloalquil, fenil ou benzil, cada um dos quais pode opcionalmente ser substituído por um ou mais substituintes (como um, dois ou três substituintes) selecionados independentemente entre os grupos halo, -CN, -N(R9)2, -OR9 oxo
(=O), em que R9 é selecionado independentemente dentre um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C3 alquil.
[0061] Em uma modalidade, L e R3, ou L e R4 ou R3 e R4 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo cíclico saturado ou insaturado de 3 a 7 membros, em que o grupo cíclico pode opcionalmente incluir um ou dois outros heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono e em que o grupo cíclico pode opcionalmente ser substituído por um ou mais substituintes (como um, dois ou três substituintes) selecionados independentemente a partir de halo, -CN, -N(R9)2, -OR9, grupos C1-C3 alquil, C1-C3 alquileno ou oxo (=O), em que R9 é selecionado independentemente a partir de um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C3 alquil.
[0062] Em uma modalidade, L e R3, ou L e R4, ou R3 e R4 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo cíclico saturado de 4, 5 ou 6 membros, em que o grupo cíclico pode opcionalmente incluir um outro heteroátomo N, O ou S em seu esqueleto de carbono, e em que o grupo cíclico pode opcionalmente ser substituído por um ou mais substituintes (como um, dois ou três substituintes) selecionados independentemente a partir de halo, -CN, -N(R9)2, -OR9, grupos C1-C3 alquil, C1-C3 alquileno ou oxo (=O), em que R9 é selecionado independentemente a partir de um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C3 alquil.
[0063] Em uma modalidade, R3 e R4 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo cíclico saturado ou insaturado de 4, 5 ou 6 membros, selecionado a partir de um azetidinil, azetinil, pirrolidinil, pirazolidinil, imidazolidinil, piperidinil, piperazinil, grupo morfolinil, tiomorfolinil ou 6-oxa-2-azaspiro[3.4]octanil, cada um dos quais pode opcionalmente ser substituído por um ou dois substituintes selecionados independentemente dentre um halo, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, -CN, -N(R9)2, -OR9 ou grupo heterocíclico saturado de 4 a 6 membros, em que R9 é selecionado independentemente dentre um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C3 alquil.
[0064] Em uma modalidade, R3 e R4 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo cíclico saturado de 4, 5 ou 6 membros, selecionado dentre um grupo azetidinil, pirrolidinil, piperidinil ou morfolinil, cada um dos quais pode opcionalmente ser substituído com um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir de um halo, C 1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, -CN, -N(R9)2, -OR9 ou grupo heterocíclico saturado de 4 a 6 membros, em que R9 é selecionado independentemente a partir de um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C3 alquil.
[0065] Em uma modalidade, R1 é –OR5, e o composto tem a fórmula (IB):
O O Q O S R2 R5 L N N H H (IB) .
[0066] R5 é hidrogênio ou um grupo hidrocarbil C1-C10 saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente ser substituído e em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono; e opcionalmente L e R5 juntamente com o átomo de oxigênio ao qual estão ligados, podem formar um grupo cíclico saturado ou insaturado de 3 a 12 membros, em que o grupo cíclico pode ser opcionalmente substituído e em que o grupo cíclico pode incluir opcionalmente um ou mais outros heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono.
[0067] Em uma modalidade, R5 é um grupo hidrocarbileno C1-C8 saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbileno pode ser de cadeia linear ou ramificada ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbileno pode opcionalmente incluir um heteroátomo N, O ou S em seu esqueleto de carbono, e em que o grupo hidrocarbileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais substituintes (como um, dois ou três substituintes) selecionados independentemente do halo, halo, -CN, -N(R9)2, -OR9 ou oxo (=O), em que R9 é selecionado independentemente a partir de um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C3 alquil.
[0068] Em uma modalidade, R5 é hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1-C6 cicloalquil, fenil ou benzil, cada um dos quais pode opcionalmente ser substituído por um ou mais substituintes (como um, dois ou três substituintes) selecionados independentemente a partir de grupos halo, -CN, -N(R9)2, -OR9 ou oxo (=O), em que R9 é selecionado independentemente a partir de um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C3 alquil.
[0069] Em uma modalidade, R5 é hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1-C6 cicloalquil, fenil ou benzil. Numa modalidade, R5 é hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquil. Numa modalidade, R5 é um grupo C1-C3 alquil.
[0070] Numa modalidade, R5 não é -CH2CH2OCH2CH3.
[0071] Em uma modalidade, L e R5 juntamente com o átomo de oxigênio ao qual estão ligados, formam um grupo cíclico saturado ou insaturado de 3 a 7 membros, em que o grupo cíclico pode opcionalmente incluir um ou dois outros heteroátomos N, O ou S em sua esqueleto de carbono, e em que o grupo cíclico pode opcionalmente ser substituído por um ou mais substituintes (como um, dois ou três substituintes) selecionados independentemente a partir de halo, grupos -CN, -N(R9)2, -OR9, C1-C3 alquil, C1-C3 alquileno ou oxo (=O), em que R9 é selecionado independentemente a partir de um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C3 alquil.
[0072] Em uma modalidade, L e R5, juntamente com o átomo de oxigênio ao qual estão ligados, formam um grupo cíclico saturado de 4, 5 ou 6 membros, em que o grupo cíclico pode opcionalmente incluir um outro heteroátomo N, O ou S em seu carbono esqueleto, e em que o grupo cíclico pode opcionalmente ser substituído por um ou mais substituintes (como um, dois ou três substituintes) selecionados independentemente a partir de halo,-CN, -
N(R9)2, -OR9, grupos alquil C1-C3, alquileno C1-C3 ou oxo (=O), em que R9 é independentemente selecionado a partir de um átomo de hidrogênio ou de grupo alquil C1-C3.
[0073] Em uma modalidade, R1 é –(C=NR6)R7, e o composto tem a fórmula (IC): R6
N O O Q S R2 7
R L N N H H (IC) .
[0074] R6 e R7 são cada um grupo hidrocarbil C1-C10 saturado ou insaturado ou hidrogênio independente, em que o grupo hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente ser substituído e em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono; e opcionalmente L e R6, L e R7, ou R6 e R7 juntamente com o grupo – (C=N)– ao estão ligados, podem formar um grupo cíclico saturado ou insaturado de 3 a 12 membros, em que o grupo cíclico pode ser opcionalmente substituído e em que o grupo cíclico pode incluir opcionalmente um ou mais outros heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono.
[0075] Em uma modalidade, R6 e R7 são cada um independentemente hidrogênio ou um grupo hidrocarbil C1-C8 saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente incluir um heteroátomo N, O ou S em seu esqueleto de carbono e em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente ser substituído por um ou mais substituintes (como um, dois ou três substituintes) selecionados independentemente de halo, grupos -CN, -N(R9)2, -OR9 ou os grupos oxo (=O), em que R9 é selecionado independentemente de um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C3 alquil.
[0076] Em uma modalidade, R6 e R7 são cada um independentemente hidrogênio ou um grupo alquil C1-C6, alquenil C2-C6, alquinil
C2-C6, cicloalquil C1-C6, fenil ou benzil, cada um dos quais pode opcionalmente ser substituído por um ou mais substituintes (como um, dois ou três substituintes) selecionados independentemente entre os grupos halo, -CN, -N(R9)2, -OR9 ou oxo (=O), em que R9 é selecionado independentemente a partir de um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-C3.
[0077] Em uma modalidade, L e R6, ou L e R7 ou R6 e R7 juntamente com o grupo –(C=N)– ao qual estão ligados, formam um grupo cíclico saturado ou insaturado de 3 a 7 membros, em que o grupo cíclico pode opcionalmente incluir um ou dois outros heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono e em que o grupo cíclico pode opcionalmente ser substituído por um ou mais substituintes (como um, dois ou três substituintes) selecionados independentemente dentre halo, grupos -CN, -N(R9)2, -OR9, alquil C1-C3, alquileno C1-C3 ou oxo (=O), em que R9 é selecionado independentemente a partir de um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-C3.
[0078] Em uma modalidade, L e R6, ou L e R7, ou R6 e R7 juntamente com o grupo –(C=N)– ao qual estão ligados, formam um grupo cíclico saturado de 4, 5 ou 6 membros, em que o grupo cíclico pode opcionalmente incluir um outro heteroátomo N, O ou S em seu esqueleto de carbono e em que o grupo cíclico pode opcionalmente ser substituído por um ou mais substituintes (como um, dois ou três substituintes) selecionados independentemente a partir de halo, grupos -CN, -N(R9)2, -OR9, alquil C1-C3, alquileno C1-C3 ou oxo (=O), em que R9 é independentemente selecionado a partir de um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-C3.
[0079] Por exemplo, L e R7 juntamente com o grupo –(C=NR6)– ao qual estão ligados, podem formar um grupo
N N R6 ou R6 Em uma modalidade, R1 é –(CO)R8, e o composto tem a fórmula (ID):
O O O Q S R2 R8 L N N H H (ID)
[0080] R8 é hidrogênio ou um grupo hidrocarbil C1-C10 saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbil pode ser de cadeia linear ou ramificada ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente ser substituído e em que o grupo hidrocarbil pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono; e opcionalmente L e R8 juntamente com o grupo –(C=O)– ao qual estão ligados, podem formar um grupo cíclico saturado ou insaturado de 3 a 12 membros, em que o grupo cíclico pode ser opcionalmente substituído e em que o grupo cíclico pode incluir opcionalmente um ou mais outros heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono.
[0081] Em uma modalidade, R8 é hidrogênio ou um grupo hidrocarbileno C1-C8 saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbileno pode ser de cadeia linear ou ramificada ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbileno pode opcionalmente incluir um heteroátomo N, O ou S em seu esqueleto de carbono, e em que o grupo hidrocarbileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais substituintes (como um, dois ou três substituintes) selecionados independentemente de halo, grupos -CN, -N(R9)2, -OR9 ou oxo (=O), em que R9 é selecionado independentemente a partir de um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-C3.
[0082] Em uma modalidade, R8 é hidrogênio ou um grupo alquil C1- C6, alquenil C2-C6, alquinil C2-C6, cicloalquil C1-C6, fenil ou benzil, cada um dos quais pode opcionalmente ser substituído por um ou mais substituintes (como um, dois ou três substituintes) selecionados independentemente a partir de grupos halo, -CN, -N(R9)2, -OR9 ou grupos oxo (=O), em que R9 é selecionado independentemente a partir de um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C 1-
C3.
[0083] Em uma modalidade,R8 é hidrogênio ou um grupo alquil C1- C6, -N(R19)2 ou - -OR19, em que R19 é selecionado independentemente a partir de um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-C3.
[0084] Em uma modalidade, L e R8 juntamente com o grupo –(C=O)– ao qual estão ligados, formam um grupo cíclico saturado ou insaturado de 3 a 7 membros, em que o grupo cíclico pode opcionalmente incluir um ou dois outros heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono e em que o grupo cíclico pode opcionalmente ser substituído por um ou mais substituintes (como um, dois ou três substituintes) selecionados independentemente dentre halo, grupos -CN, -N(R9)2, -OR9, C1-C3, alquileno C1-C3 ou oxo (=O), em que R9 é selecionado independentemente a partir de um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C 1- C3.
[0085] Em uma modalidade, L e R8 juntamente com o grupo –(C=O)– ao qual estão ligados, formam um grupo cíclico saturado de 4, 5 ou 6 membros, em que o grupo cíclico pode opcionalmente incluir um outro heteroátomo N, O ou S em seu esqueleto de carbono e em que o grupo cíclico pode opcionalmente ser substituído por um ou mais substituintes (como um, dois ou três substituintes) selecionados independentemente a partir de halo, grupos -CN, -N(R9)2, -OR9, C1-C3 alquil, C1-C3 alquileno ou oxo (=O), em que R9 é selecionado independentemente dentre um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C3.
[0086] Por exemplo, L e R8 juntamente com o grupo –(C=O)– ao qual estão ligados, podem formar um grupo O ou O
[0087] Em uma modalidade, R1 é um grupo de amônio quaternário e o composto tem a fórmula (IE):
R23 O O Q R24 N S R2 25
R L N N
H (IE) em que R23, R24 e R25 são cada um independentemente um grupo hidrocarbil C1-C10 saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbila pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbila pode opcionalmente ser substituído, e em que o grupo hidrocarbila pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono, ou em que R23 e R24, ou R23 e R25, ou R24 e R25, ou R23 e R24 e R25 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo cíclico, como um grupo cíclico C5-C8 saturado.
[0088] Numa modalidade, R23, R24 e R25 são cada um independentemente um grupo alquil C1-C6, alquenil C2-C6, alquinil C2-C6, cicloalquil C1-C6, fenil ou benzil. Numa modalidade, R23, R24 e R25 são cada um independentemente um grupo alquil C1-C6. Numa modalidade, R23, R24 e R25 são cada um metil.
[0089] Numa modalidade, R1 é um heterociclo opcionalmente substituído. Numa modalidade, R1 é um heterociclo opcionalmente substituído compreendendo um, dois ou três heteroátomos N e/ou O e nenhum outro heteroátomo na estrutura de anel. Numa modalidade, R1 é um heterociclo monocíclico opcionalmente substituído compreendendo um, dois ou três heteroátomos N e/ou O e nenhum outro heteroátomo na estrutura de anel. Numa modalidade, R1 é um grupo heteroaril opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído.
[0090] Em uma modalidade, R1 é um heterociclo opcionalmente substituído selecionado a partir de um grupo de diazirinil, azetidinil, azetinil, oxetanil, tietanil, pirrolidinil, tetra-hidrofuranil, tetra-hidrotiofenil, pirazolidinil, imidazolidinil, dioxolanil, oxatiolanil, piperidinil, tetraidropirano, tianil, piperazinil,
dioxanil, morfolinil, tiomorfolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, pirrolil, furanil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil, triazolil, oxadiazolil ou 6-oxa-2-azilopro[3.4]octanil, cada um do qual pode ser opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir de um halo, alquil C1-C6, -CN, -N(R9)2, -OR9 ou grupo heterocíclico saturado de 4 a 6 membros, em que R9 é selecionado independentemente a partir de um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C 1- C3.
[0091] Em uma modalidade, R1 é um heterociclo opcionalmente substituído selecionado a partir de um diazirinil, azetidinil, azetinil, oxetanil, pirrolidinil, tetra-hidrofuranil, pirazolidinil, imidazolidinil, dioxolanil, oxatiolanil, piperidinil, tetra-hidropiranil, piperazinil, dioxanil, morfolinil, piridinil, piridinil, piridinil, piridinil, piridinil oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil, triazolil, oxadiazolil ou 6-oxa-2-azaspiro [3.4] octanil, cada um dos quais pode opcionalmente ser substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionado a partir de um halo, C1-C 6 alquil, -CN, -N(R9)2, -OR9 ou grupo heterocíclico saturado de 4 a 6 membros, em que R9 é selecionado independentemente a partir de um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C3 alquil.
[0092] Em uma modalidade, R1 é um heterociclo opcionalmente substituído selecionado a partir de um grupo diazirinil, azetidinil, pirrolidinil, piperidinil, morfolinil, piridinil, pirazolil ou 6-oxa-2-azaspiro [3.4] octanil, cada um dos quais pode opcionalmente ser substituído por um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir de um halo, alquil C1-C6, -CN, -N(R9)2, -OR9 ou grupo heterocíclico saturado de 4 a 6 membros, em que R9 é selecionado independentemente a partir de um átomo de hidrogênio ou de um grupo alquil C1-C3.
[0093] O átomo de L o qual está ligado ao átomo de enxofre do grupo sulfonilureia é um átomo de carbono e não é um átomo de anel de um grupo heterocíclico ou aromático. Numa modalidade, o átomo de L que está ligado ao átomo de enxofre do grupo sulfonilureia é um átomo de carbono e não é um átomo do anel de um grupo heterocíclico, um grupo aromático ou um grupo espiro cíclico. Numa modalidade, o átomo de L o qual está ligado ao átomo de enxofre do grupo sulfonilureia é um átomo de carbono e não é um átomo de anel de qualquer grupo cíclico.
[0094] Numa modalidade, L é ligado ao átomo de enxofre do grupo sulfonilureia por um grupo -CH2-. Para evitar dúvidas, note-se que esse grupo - CH2- faz parte de L.
[0095] Em um aspecto de qualquer uma das modalidades acima, -L– NR3R4, -L–OR5, -L–(C=NR6)R7 e -L–(CO)R8 contém de 2 a 30 átomos que não o hidrogênio, mais tipicamente de 3 a 25 átomos que não sejam hidrogênio, mais tipicamente de 4 a 20 átomos que não sejam hidrogênio.
[0096] Em um aspecto de qualquer uma das modalidades acima, onde R1 é um grupo de amônio quaternário ou um heterociclo opcionalmente substituído,-L–R1 contém de 2 a 30 átomos que não hidrogênio, mais tipicamente de 3 a 25 átomos que não hidrogênio, mais tipicamente de 4 a 20 átomos que não sejam hidrogênio.
[0097] Em um aspecto de qualquer uma das modalidades anteriores, -L–R1 contém de 2 a 30 átomos que não o hidrogênio. Mais tipicamente, -L–R1 contém de 2 a 25 átomos que não o hidrogênio. Mais tipicamente, -L–R1 contém de 2 a 20 átomos que não sejam hidrogênio.
[0098] R2 é um grupo cíclico substituído na posição α, em que R2 pode ser ainda opcionalmente substituído. Para evitar dúvidas, note-se que é um átomo do anel do grupo cíclico de R2 que está diretamente ligado ao átomo de nitrogênio do grupo ureia ou tioureia, e não qualquer substituinte.
[0099] Conforme utilizado neste documento, a nomenclatura α, β, α', β' refere-se à posição dos átomos de um grupo cíclico, como -R2, em relação ao ponto de ligação do grupo cíclico ao restante da molécula. Por exemplo, onde - R2 é uma fração 1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il, as posições α, β, α' e β'
são as seguintes:   ' '
[0100] Para evitar dúvidas, quando se afirma que um grupo cíclico, como um grupo aril ou heteroaril, é substituído nas posições α e/ou α', deve-se entender que um ou mais átomos de hidrogênio nas α e/ou posições a’ respectivamente são substituídas por um ou mais substituintes, como qualquer substituinte opcional conforme definido acima. Salvo indicação em contrário, o termo “substituído” não inclui a substituição de um ou mais átomos de carbono de anel por um ou mais heteroátomos de anel.
[0101] Em uma modalidade do primeiro aspecto da invenção, R 2 é um grupo aril ou heteroaril, em que o grupo aril ou heteroaril é substituído na posição α e em que R2 pode opcionalmente ser adicionalmente substituído. Tipicamente, R2 é um fenil ou um grupo heteroaril de 5 ou 6 membros, em que o grupo fenil ou heteroaril é substituído na posição α e em que R2 pode opcionalmente ser adicionalmente substituído. Tipicamente, R2 é um grupo aril ou heteroaril, em que o grupo aril ou heteroaril é substituído nas posições α e α' e em que R2 pode opcionalmente ser adicionalmente substituído. Tipicamente, R2 é um fenil ou um grupo heteroaril de 5 ou 6 membros, em que o grupo fenil ou heteroaril é substituído nas posições α e α' e em que R2 pode opcionalmente ser adicionalmente substituído. Por exemplo, R2 pode ser um grupo fenil substituído nas posições 2 e 6 ou um grupo fenil substituído nas posições 2, 4 e
6.
[0102] Em uma modalidade, o fenil origem ou o grupo heteroaril de 5 ou 6 membros de R2 pode ser selecionado dentre fenil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, pirrolil, furanil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil,
tiazolil, isotazolil, triazolil ou oxadiazolil. Tipicamente, o fenil de origem ou o grupo heteroaril de5 ou 6 membros de R2 pode ser selecionado dentre fenil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirrolil, pirazolil, imidazolil ou triazolil. Tipicamente, o fenil de origem ou o grupo heteroaril de5 ou 6 membros de R 2 pode ser selecionado dentre fenil, piridinil, piridazinil, pirimidinil ou pirazolil.
[0103] Em outra modalidade, R2 é um grupo cíclico substituído nas posições α e α', em que R2 pode opcionalmente ser adicionalmente substituído. Por exemplo, R2 pode ser um grupo cicloalquil, cicloalquenil ou heterocíclico não aromático substituído nas posições α e α'.
[0104] Em qualquer uma das modalidades acima, substituintes típicos nas posições α e/ou α' do grupo cíclico precussor de R2 compreendem um átomo de carbono. Por exemplo, substituintes típicos nas posições α e/ou α' do grupo cíclico precussor de R2 podem ser selecionados independentemente dentre os grupos –Rδ, -ORδ ou –CORδ, em que cada Rδ é selecionado independentemente a partir de um C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil ou grupo cíclico C2-C6 e em que cada Rδ é opcionalmente substituído ainda com um ou mais grupos halo. Mais tipicamente, os substituintes nas posições α e/ou α' são selecionados independentemente dentre os grupos alquil e cicloalquil, como grupos C3-C6 alquil ramificado e C3-C6 cicloalquil, por exemplo, grupos isopropil, ciclopropil, ciclo-hexil ou t-butil, em que os grupos alquil e cicloalquil são opcionalmente ainda substituídos por um ou mais grupos fluoro e/ou cloro.
[0105] Em um aspecto de qualquer uma das modalidades acima, cada substituinte nas posições α e α' compreende um átomo de carbono.
[0106] Outros substituintes típicos nas posições α e/ou α' do grupo cíclico precussor de R2 podem incluir anéis cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclico não aromático, aril ou heteroaril que são fundidos ao grupo cíclico precussor através dos grupos α, β e/ou posições α', β' respectivamente. Tais grupos cíclicos fundidos são descritos em mais detalhes abaixo.
[0107] Em uma modalidade, R2 é um grupo aril fundido ou heteroaril fundido, em que o grupo aril ou heteroaril é fundido a um ou mais anéis cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclico não aromático, aril ou heteroaril, em que R2 pode opcionalmente ser ainda substituído. Tipicamente, um anel cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclico não aromático, aril ou heteroaril é fundido ao grupo aril ou heteroaril através das posições α, β. Tipicamente, o grupo aril ou heteroaril também é substituído na posição α', por exemplo, por um substituinte selecionado de -R43, -OR43 e -COR43, em que cada R43 é selecionado independentemente de um C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil ou grupo cíclico C2-C6 e em que cada R43 é opcionalmente substituído ainda com um ou mais grupos halo. Tipicamente, em tal modalidade, R2 é bicíclico ou tricíclico.
[0108] Mais tipicamente, R2 é um fenil fundido ou um grupo heteroaril de 5 ou 6 membros, em que o fenil ou o grupo heteroaril de 5 ou 6 membros é fundido a um ou mais cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclico não aromático, aril ou anéis heteroaril, em que R2 pode opcionalmente ser ainda mais substituído. Tipicamente, um anel cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclico não aromático, aril ou heteroaril é fundido ao fenil ou ao grupo heteroaril de 5 ou 6 membros nas posições α, β, de modo a formar uma estrutura de anel fundido de 4 a 6 membros. Tipicamente, o fenil ou o grupo heteroaril de 5 ou 6 membros também é substituído na posição α', por exemplo, com um substituinte selecionado de - R43, -OR43 e -COR43, em que cada R43 é selecionado independentemente de um C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil,C2-C6 alquinil ou grupo cíclico C2-C6 e em que cada R43 é opcionalmente substituído ainda com um ou mais grupos halo. Tipicamente, em tal modalidade, R2 é bicíclico ou tricíclico.
[0109] Em outra modalidade, R2 é um aril fundido ou um grupo heteroaril fundido, em que o grupo aril ou heteroaril é fundido a dois ou mais anéis cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclicos, aril ou heteroaril não aromáticos selecionados independentemente, em que R2 pode opcionalmente ser ainda substituído. Normalmente, os dois ou mais anéis cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclico não aromático, aril ou heteroaril são orto-fundidos ao grupo aril ou heteroaril, ou seja, cada anel cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclico fundido, aril ou heteroaril tem apenas dois átomos e uma conexão em comum com o grupo aril ou heteroaril. Normalmente, R2 é tricíclico.
[0110] Em ainda outra modalidade, R2 é um grupo aril fundido ou heteroaril fundido, em que um primeiro anel cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclico não aromático, aril ou heteroaril é fundido ao grupo aril ou heteroaril nas posições α, β e um segundo cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclico não aromático, aril ou heteroaril é fundido ao grupo aril ou heteroaril através das posições α', β', em que R2 pode opcionalmente ser ainda substituído. Tipicamente, em tal modalidade, R2 é tricíclico.
[0111] Mais tipicamente, R2 é um fenil fundido ou um grupo heteroaril de 5 ou 6 membros, em que um primeiro anel cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclico não aromático, aril ou heteroaril é fundido ao fenil ou ao grupo heteroaril de 5 ou 6 membros nas posições α, β, de modo a formar uma primeira estrutura de anel fundido de 4 a 6 membros, e um segundo anel cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclico não aromático, aril ou heteroaril é fundido ao fenil ou ao 5- ou 6 grupo heteroaril com membros através das posições α ', β' de modo a formar uma segunda estrutura de anel fundido de 4 a 6 membros, em que R 2 pode opcionalmente ser adicionalmente substituído. Tipicamente, em tal modalidade, R2 é tricíclico.
[0112] Em uma modalidade, -R2 tem uma fórmula selecionada de: Ra Rb A1 A1 Ra Rb Rc Rc Rc Rc
N a b a b 2 a R R , R R , A , R , A1 Ra Rb A1 A1 Rc N N N
N R a , Ra Rb , Ra Rb , A2 ,
Ra Ra Rb A1
N Rc N N
N N N a a a R , R , R , Ra Ra b A1 A1 A1 R Rb
N N
N N N b R Rb Rb Rb a a 2 a a R , R , A , R , R , Ra Ra A1 A1 Ra Rb Rb N Rb
N N N
N Rb Rb 2 A 1 , A , R a , Ra , A1 , Ra Ra A1 b A1 A1 R Rb
N N N N N
N N N N A2 , Ra , Ra , Ra , Ra , Ra Ra Ra b A1 b A1
R R N N N N N N N N N
N N Ra , Ra , Ra , Ra , ou Ra , em que: A1 e A2 são cada um independentemente selecionados dentre um grupo alquileno ou alquenileno opcionalmente substituído, em que um ou mais átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno ou alquenileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais heteroátomos N, O ou S; cada Ra é selecionado independentemente de -Raa,-ORaa ou -CORaa; cada Rb é selecionado independentemente de hidrogênio, halo, -NO2, -CN, -Raa, -ORaa ou -CORaa;
desde que qualquer Ra ou Rb que esteja diretamente ligado a um átomo de nitrogênio do anel não seja -NO2, -CN ou -ORaa; cada Rc é selecionado independentemente a partir de hidrogênio, halo, -OH, -NO2, -CN, -Rcc, -ORcc, -CORcc, -COORcc, -CONH2, -CONHRcc ou - CON(Rcc)2; cada Raa é selecionado independentemente de um grupo alquil C1-C6, alquenil C2-C6, alquinil C2-C6 ou um grupo cíclico de 3 a 7 membros, em que cada Raa é opcionalmente substituído; e cada Rcc é selecionado independentemente a partir de um alquil C 1- C6, alquenil C2-C6, alquinil C2-C6 ou um grupo cíclico de 3 a 7 membros, ou quaisquer dois Rcc ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem, juntamente com o átomo de nitrogênio para aos quais estão ligados, formar um grupo heterocíclico de 3 a 7 membros, em que cada Rcc é opcionalmente substituído.
[0113] Normalmente, qualquer anel contendo A1 ou A2 é um anel de 5 ou 6 membros. Tipicamente, A1 e A2 são cada um independentemente selecionados a partir de um grupo alquileno de cadeia linear opcionalmente substituído ou um grupo alquenileno de cadeia linear opcionalmente substituído, em que um ou dois átomos de carbono na espinha dorsal do grupo alquileno ou alquenileno pode opcionalmente ser substituído por um ou dois heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio e oxigênio. Mais tipicamente, A 1 e A2 são cada um independentemente selecionados a partir de um grupo alquileno de cadeia linear opcionalmente substituído, em que um átomo de carbono na cadeia principal do grupo alquileno pode opcionalmente ser substituído por um átomo de oxigênio. Normalmente, nenhum heteroátomo em A1 ou A2 está diretamente ligado a outro heteroátomo do anel. Normalmente, A 1 e A2 são não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halo, -OH, -CN, -NO2, C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, -O(C1-C4alquil) ou -O(C1-C4 haloalquil). Mais tipicamente, A1 e A2 são não substituídos ou substituídos por um ou mais grupos fluoro e/ou cloro. Onde R2 contém os ambos grupos A1 e A2, A1 e A2 podem ser iguais ou diferentes. Normalmente, A1 e A2 são os mesmos.
[0114] Onde Raa é um grupo C1-C6 alquil substituído, C2-C6 alquenil ou C2-C6 alquinil, normalmente o grupo C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil ou C2-C6 alquinil é substituído por um ou mais (por exemplo, um ou dois) substituintes independentemente selecionados a partir de halo, -OH, -CN, -NO2, -O (C1-C4 alquil) ou -O(C1-C4 haloalquil).
[0115] Onde Raa é um grupo cíclico de 3 a 7 membros substituído, normalmente o grupo cíclico de 3 a 7 membros é substituído por um ou mais (por exemplo, um ou dois) substituintes independentemente selecionados a partir de halo, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B1, -OB1, -NHB1, -N(B1)2, -CONH2, -CONHB1, - CON(B1)2, -NHCOB1, -NB1COB1 ou -B11-; em que cada B1 é selecionado independentemente de um grupo C1- C4 alquil , C2-C4 alquenil, C2-C4 alquinil, C3-C6 cicloalquil ou fenil ou um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos no anel N e/ou O, ou dois B1 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos do anel N e/ou O, em que qualquer B 1 pode opcionalmente ser substituído por halo e/ou substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de -OH, -NH2, -OB12, -NHB12 ou - N(B12)2; em que cada B11 é selecionado independentemente de um grupo alquileno C1-C8 ou alquenileno C2-C8, em que um ou dois átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno ou alquenileno pode opcionalmente ser substituído por um ou dois heteroátomos N e/ou O, e em que o grupo alquileno ou alquenileno pode opcionalmente ser substituído com halo e/ou substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de -OH, -NH2, -OB12, -NHB12 ou -N(B12)2; e em que cada B12 é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil; tipicamente, qualquer grupo divalente -B11-
forma um anel fundido de 4 a 6 membros.
[0116] Normalmente, cada Ra é -Raa. Mais tipicamente, cada Ra é selecionado independentemente a partir de um grupo C1-C6 alquil (em particular C3-C6 alquil ramificado) ou C3-C6 cicloalquil, em que cada Ra é opcionalmente substituído ainda com um ou mais grupos halo. Mais tipicamente, cada R a é selecionado independentemente de um grupo C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C3- C4 cicloalquil ou C3-C4 halocicloalquil. Onde um grupo Ra está presente nas posições α e α', cada Ra pode ser igual ou diferente. Normalmente, cada Ra é o mesmo.
[0117] Normalmente, cada Rb é selecionado independentemente a partir de hidrogênio ou halo. Mais tipicamente, cada Rb é hidrogênio.
[0118] Normalmente, cada Rc é selecionado independentemente a partir de hidrogênio, halo, -OH, -NO2, -CN, -Rcc ou -ORcc. Mais tipicamente, cada Rc é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halo, -CN, C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil, ciclopropil ou halociclopropil. Mais tipicamente, cada Rc é independentemente selecionado a partir de hidrogênio ou halo.
[0119] Normalmente, cada Rcc é selecionado independentemente de um grupo C1-C4 alquil ou C3-C6 cicloalquil, ou quaisquer dois Rcc ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formar um grupo heterocíclico saturado de 3 a 6 membros, em que cada Rcc é opcionalmente substituído. Onde Rcc é substituído, normalmente Rcc é substituído por um ou mais grupos halo, -OH, -CN, -NO2, - O(C1-C4 alquil) ou grupos -O(C1-C4 haloalquil). Mais tipicamente, cada Rcc é selecionado independentemente a partir de um grupo C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C4 cicloalquil ou C3-C4 halocicloalquil.
[0120] Em uma modalidade, -R2 tem uma fórmula selecionada de:
R10 Rd R11 ,
[0121] em que R10 e R11 são selecionados independentemente de C1- C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C4 cicloalquil e C3-C4 halocicloalquil, e Rd é hidrogênio, halo, -OH, -NO2, -CN, -Rdd, -ORdd, -CORdd, -COORdd, -CONH2, - CONHRdd ou -CON(Rdd)2, em que cada -Rdd é selecionado independentemente dentre C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C4 cicloalquil e C3-C4 halocicloalquil. Tipicamente, R10 e R11 são selecionados independentemente dentre C1-C4 alquil e Rd é hidrogênio, halo, -CN, C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil, ciclopropil ou halociclo-propil. Mais tipicamente, R10 e R11 são selecionados independentemente dentre C1-C4 alquil, e Rd é hidrogênio ou halo.
[0122] Normalmente, -R2 tem uma fórmula selecionada entre: Cl F , e .
[0123] Em uma modalidade, -R2 tem uma fórmula selecionada de: A1 A1 A1
N Re
N A2 , A2 , A2 , A1 A1
N
N A2 ou A2 ,
em que A1 e A2 são cada um independentemente selecionados dentre um grupo alquileno ou alquenileno opcionalmente substituído, em que um ou mais átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno ou alquenileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais heteroátomos N, O ou S, e em que Re é hidrogênio ou qualquer substituinte opcional. Re e qualquer substituinte opcional ligado a A1 ou A2 juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formar ainda um anel cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclico não aromático, anel aril ou heteroaril que pode por si ser opcionalmente substituído. Da mesma forma, qualquer substituinte opcional ligado a A1 e qualquer substituinte opcional ligado a A2 também podem juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formar ainda um anel cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclico não aromático, aril ou heteroaril não-aromático que pode ser opcionalmente substituído.
[0124] Em uma modalidade, Re é hidrogênio, halo, -OH, -NO2, -CN, - Ree, -ORee, -CORee, -COORee, -CONH2, -CONHRee ou -CON(Ree)2, em que cada -Ree é independentemente selecionado dentre C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C3- C4 cicloalquil e C3-C4 halocicloalquil. Tipicamente, Re é hidrogênio ou um grupo halo, hidroxil, -CN, -NO2, -Ree e -ORee, em que Ree é um grupo C1-C4 alquil que pode opcionalmente ser substituído por halo. Mais tipicamente, R e é hidrogênio ou halo.
[0125] Normalmente, qualquer anel contendo A1 ou A2 é um anel de 5 ou 6 membros.
[0126] Tipicamente, A1 e A2 são cada um independentemente selecionados dentre um grupo alquileno de cadeia linear opcionalmente substituído ou um grupo alquenileno de cadeia linear opcionalmente substituído, em que um ou dois átomos de carbono na cadeia princiapal do grupo alquileno ou alquenileno pode opcionalmente ser substituído por um ou dois heteroátomos selecionados independentemente dentre nitrogênio e oxigênio. Mais tipicamente, A1 e A2 são cada um independentemente selecionados a partir de um grupo alquileno de cadeia linear opcionalmente substituído, em que um átomo de carbono na cadeia principal do grupo alquileno pode opcionalmente ser substituído por um átomo de oxigênio. Normalmente, nenhum heteroátomo em A1 ou A2 está diretamente ligado a outro heteroátomo do anel. Tipicamente, A 1 e A2 são não substituídos ou substituídos por um ou mais grupos halo, hidroxil, - CN, -NO2, -B3 ou -OB3, em que B3 é um grupo C1-C4 alquil que pode opcionalmente ser substituído por halo. Mais tipicamente, A1 e A2 são não substituídos ou substituídos por um ou mais grupos fluoro e/ou cloro. Onde R 2 contém ambos os grupos A1 e A2, A1 e A2 podem ser iguais ou diferentes. Normalmente, A1 e A2 são os mesmos.
[0127] Numa outra modalidade, -R2 tem uma fórmula selecionada de:
N N Rf N N Rf , , , , , ,
N N Rf Rf N N , , , , , .
N N
N N Rf Rf Rf Rf Rf , , , , ,
N N
N N Rf Rf Rf Rf Rf , , , , ,
O
O O O Rf Rf Rf Rf
O , , , , Rf Rf Rf Rf R11 , R11 , R11 , R11 ,
N N
N N Rf Rf Rf Rf Rf R11 , R11 , R11 , R11 , R11 ,
O
O O Rf Rf Rf
N N 11 R11 , R , R11 ou R11 ,
[0128] em que R11 é C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C4 cicloalquil ou C3-C4 halocicloalquil, e Rf é hidrogênio, halo, -OH, -NO2, -CN, -Rff, -ORff, - CORff, -COORff, -CONH2, -CONHRff ou -CON(Rff)2, em que cada -Rff é selecionado independentemente dentre C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C4 cicloalquil, C3-C4 halocicloalquil. Tipicamente, R11 é C1-C4 alquil e Rf é hidrogênio, halo, -CN, C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil, ciclopropil ou halociclo- propil. Tipicamente, R11 é C1-C4 alquil e Rf é hidrogênio ou halo.
[0129] Normalmente, -R2 tem uma fórmula selecionada entre:
N N N N , , , , , , N N N
N , , ou .
[0130] Mais normalmente, -R2 tem a fórmula: .
[0131] Ainda outros substituintes típicos na posição α do grupo cíclico de origem de R2 podem incluir grupos heterocíclicos monovalentes e grupos aromáticos monovalentes, em que um átomo do anel do grupo heterocíclico ou aromático é diretamente ligado através de uma conexão simples ao átomo do anel α do grupo cíclico de origem, em que o grupo heterocíclico ou aromático pode opcionalmente ser substituído e em que o grupo cíclico de origem pode opcionalmente ser adicionalmente substituído. Esses grupos R 2 são descritos em mais detalhes abaixo.
[0132] Numa modalidade, o grupo cíclico de origem substituído com α de R2 é um grupo cíclico de 5 ou 6 membros, em que o grupo cíclico pode opcionalmente ser adicionalmente substituído. Numa modalidade, o grupo cíclico de origem substituído com α de R2 é um grupo aril ou heteroaril, todos os quais podem opcionalmente ser adicionalmente substituídos. Em uma modalidade, o grupo cíclico de origem substituído por α de R2 é um fenil ou um grupo heteroaril de 5 ou 6 membros, todos os quais podem opcionalmente ser adicionalmente substituídos. Numa modalidade, o grupo cíclico de origem substituído por α de R2 é um grupo fenil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, pirrolil, furanil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil ou isotiazoli, todos os quais podem opcionalmente ser substituído posteriormente. Numa modalidade, o grupo cíclico de origem substituído por α de R2 é um grupo fenil ou pirazolil, ambos podem opcionalmente adicionalmente ser substituído. Numa modalidade, o grupo cíclico de origem substituído por α de R2 é um grupo fenil, que pode opcionalmente ser ainda substituído.
[0133] Em uma modalidade, o grupo cíclico de origem substituído por α de R2 é substituído nas posições α e α' e pode opcionalmente ser ainda substituído. Por exemplo, o grupo cíclico de origem substituído por α de R2 pode ser um grupo fenil substituído nas posições 2 e 6 ou um grupo fenil substituído nas posições 2, 4 e 6.
[0134] Em uma modalidade, R2 é um grupo cíclico de origem substituído na posição α por um grupo heterocíclico monovalente ou um grupo aromático monovalente, em que o grupo heterocíclico ou aromático pode ser opcionalmente substituído e em que o grupo cíclico de origem pode opcionalmente ser ainda substituído. Numa modalidade, o grupo heterocíclico ou aromático monovalente na posição α é um fenil ou um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros, todos os quais podem opcionalmente ser substituídos. Em uma modalidade, o grupo heterocíclico ou aromático monovalente na posição α é um grupo fenil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, pirrolil, furanil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolol, isotiazolil, triazolil, oxadiazolil, azetinil, azetidinil, oxetanil, tietanil, pirrolidinil, tetra-hidrofuranil, tetra-hidrotiofenil, pirazolidinil, imidazolidinil, 1,3-dioxolanil, 1,2-oxatiolanil, 1,3-oxatiolanil, piperidinil, tetra-hidropiranil, piperazinil, 1,4-dioxatanil, tianil, morfolinil, tiomorfolinil ou 1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridinil, os quais podem opcionalmente ser substituídos. Em uma modalidade, o grupo heterocíclico ou aromático monovalente na posição α é um grupo fenil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, pirrolil, furanil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolol, isotiazolil, triazolil, oxadiazolil, azetinil, azetidinil, oxetanil, tietanil, pirrolidinil, tetra-hidrofuranil, tetra-hidrotiofenil, pirazolidinil, imidazolidinil, 1,3-dioxolanil, 1,2- oxatiolanil, 1,3-oxatiolanil, piperidinil, tetra-hidropiranil, tianil, piperazinil, 1,4- dioxatanil, morfolinil ou tiomorfolinil, os quais podem opcionalmente ser substituídos. Em uma modalidade, o grupo heterocíclico ou aromático monovalente na posição α é um grupo fenil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, pirrolil, furanil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isotiazinil ou piperidinil ou tetra-hidropiranil, todos os quais podem opcionalmente ser substituídos. Numa modalidade, o grupo heterocíclico ou aromático monovalente na posição α é um grupo fenil, piridinil, pirimidinil, pirazolil, imidazolil, isoxazolil, tiazolil ou tetra-hidropiranil ou 1-metil-2oxo-1,2- dihidrofiridinil, todos os quais podem opcionalmente ser substituídos. Numa modalidade, o grupo heterocíclico ou aromático monovalente na posição α é um grupo fenil, piridinil, pirimidinil, pirazolil, imidazolil, isoxazolil, tiazolil ou tetra- hidropiranil, todos os quais podem opcionalmente ser substituídos. Numa modalidade, o grupo heterocíclico ou aromático monovalente na posição α é um grupo fenil, piridinil, pirimidinil, pirazolil, todos os quais podem opcionalmente ser substituídos. Numa modalidade, o grupo heterocíclico ou aromático monovalente na posição-α é um grupo fenil, piridinil, pirimidinil ou pirazolil não substituído. Numa modalidade, o grupo heterocíclico monovalente na posição α é um grupo piridin-2-il, piridin-3-il ou piridin-4-il, todos os quais podem opcionalmente ser substituídos. Numa modalidade, o grupo heterocíclico monovalente na posição α é um grupo piridin-3-il não substituído ou um grupo piridin-4-il opcionalmente substituído.
[0135] Para qualquer um desses grupos heterocíclicos ou aromáticos monovalentes na posição α mencionada no parágrafo imediatamente anterior, o grupo heterocíclico ou aromático monovalente pode opcionalmente ser substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre halo, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B4, -OB4, -NHB4, -N(B4)2, -CONH2, -CONHB4, - CON(B4)2, -NHCOB4, -NB4COB4, ou -B44-; em que cada B4 é selecionado independentemente de um grupo C1- C4 alquil, C2-C4alquenil, C2-C4 alquinil, C3-C6 cicloalquil ou fenil ou um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos no anel N e/ou O, ou dois B4juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados,
podem formar um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos do anel N e/ou O, em que qualquer B 4 pode opcionalmente ser substituído por halo e/ou substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de -OH, -NH2, -OB45, -NHB45 e - N(B45)2; em que cada B44 é selecionado independentemente de um grupo C1- C8 alquileno ou C2-C8 alquenileno, em que um ou dois átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno ou alquenileno pode opcionalmente ser substituído por um ou dois heteroátomos N e/ou O, e em que o grupo alquileno ou alquenileno pode opcionalmente ser substituído com halo e/ou substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de -OH, -NH2, -OB45, -NHB45 ou -N(B45)2; e em que cada B45 é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil; tipicamente, qualquer grupo divalente -B44- forma um anel fundido de 4 a 6 membros.
[0136] Em uma modalidade, o grupo heterocíclico ou aromático monovalente na posição α é um grupo fenil, piridinil, pirimidinil ou pirazolil, todos os quais podem opcionalmente ser substituídos por um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir de halo, -OH, -NH2, -CN, C1-C4 alquil, C2-C4 alquenil,C2-C4 alquinil, C1-C4 haloalquil, -OB4 ou -N(B4)2, em que B4 é selecionado independentemente dentre C1-C4 alquil que pode opcionalmente ser substituído por halo. Em uma modalidade, o grupo heterocíclico monovalente na posição α é um grupo piridin-2-il, piridin-3-il ou piridin-4-il, todos os quais podem opcionalmente ser substituídos por um ou dois substituintes selecionados independentemente dentre halo, -OH, -NH2, -CN, C1-C4 alquil, C2-C4 alquenil, C2- C4 alquinil, C1-C4 haloalquil, -OB4 ou -N(B4)2, em que B4 é selecionado independentemente dentre C1-C4 alquil que pode opcionalmente ser substituído por halo. Em uma modalidade, o grupo heterocíclico monovalente na posição α é um grupo piridin-3-il não substituído ou um grupo piridin-4-il opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de halo, -OH, -NH2, -CN, C1-C4 alquil, C2-C4 alquenil, C2-C4 alquinil, C1-C4 haloalquil, -OB4 e -N(B4)2, em que B4 é selecionado independentemente dentre C1-C4 alquil que pode opcionalmente ser substituído por halo. Alternativamente, qualquer um desses grupos fenil monovalentes ou heterocíclicos na posição α pode opcionalmente ser substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre halo, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B4, -OB4, -NHB4 ou -N(B4)2, em que cada B4 é selecionado independentemente dentre um grupo C1-C4 alquil, C2-C4 alquenil, C2-C4 alquinil, os quais podem opcionalmente ser substituídos com halo.
[0137] Em uma modalidade, R2 é um grupo cíclico de origem substituído na posição α por um grupo heterocíclico monovalente ou um grupo aromático monovalente, em que o grupo heterocíclico ou aromático pode ser opcionalmente substituído e em que o grupo cíclico de origem pode opcionalmente ser ainda substituído. Em uma modalidade, esses substituintes adicionais estão na posição α' do grupo cíclico de origem substituído por α de R2. Esses substituintes adicionais podem ser selecionados independentemente dentre os grupos halo -Rγ, -ORγ e -CORγ, em que cada Rγ é selecionado independentemente dentre um grupo C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil ou grupo cíclico C2-C6 e em que cada Rγ é opcionalmente substituído ainda com um ou mais grupos halo. Tipicamente, esses substituintes adicionais no grupo cíclico de origem substituído por R2 são selecionados independentemente dentre halo, grupos C1-C6 alquil (em particular C3-C6 alquil ramificado) ou C3-C6 grupos cicloalquil, por exemplo, flúor, cloro, isopropil, ciclopropil, ciclohexil ou t-butil, em que os grupos alquil e cicloalquil são opcionalmente ainda substituídos por um ou mais grupos fluoro e/ou cloro.
[0138] Em uma modalidade, -R2 tem uma fórmula selecionada dentre:
R12
Rg
R13 , em que R12 é C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C6 cicloalquil ou C3-C6 halocicloalquil, R13 é um grupo heterocíclico ou aromático opcionalmente substituído com 5 ou 6 membros e Rg é hidrogênio, halo, -OH, -NO2, -CN, -Rgg, -ORgg, -CORgg, -COORgg, -CONH2, -CONHRgg ou -CON(Rgg)2, em que cada -Rgg é selecionado independentemente dentre C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C4 cicloalquil e C3-C4 halocicloalquil.
Em uma modalidade, os substituintes opcionais no grupo heterocíclico ou aromático são selecionados independentemente a partir de halo, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B5, -OB5, -NHB5, - N(B5)2, -CONH2, -CONHB5, -CON(B5)2, -NHCOB5, -NB5COB5, ou -B55-; em que cada B5 é selecionado independentemente de um grupo C1- C4 alquil, C2-C4alquenil, C2-C4 alquinil, C3-C6 cicloalquil ou fenil ou um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos no anel N e/ou O, ou dois B5juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos do anel N e/ou O, em que qualquer B 5 pode opcionalmente ser substituído por halo e/ou substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de -OH, -NH2, -OB56, -NHB56 e - N(B56)2; em que cada B55 é selecionado independentemente de um grupo C1- C8 alquileno ou C2-C8 alquenileno, em que um ou dois átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno ou alquenileno pode opcionalmente ser substituído por um ou dois heteroátomos N e/ou O, e em que o grupo alquileno ou alquenileno pode opcionalmente ser substituído com halo e/ou substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de -OH, -NH2, -OB56, -NHB56 ou -N(B56)2; e em que cada B56 é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil; tipicamente, qualquer grupo divalente -B55- forma um anel fundido de 4 a 6 membros. Tipicamente, R12 é C1-C4 alquil, R13 é um grupo heterocíclico ou aromático opcionalmente substituído de 5 ou 6 membros, e Rg é hidrogênio, halo,-CN, C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil, ciclopropil ou halociclo-propil. Mais tipicamente, R12 é C1-C4 alquil, R13 é um grupo heterocíclico ou aromático opcionalmente substituído de 5 ou 6 membros, e Rg é hidrogênio ou halo. Em uma modalidade, os substituintes opcionais no grupo heterocíclico ou aromático são selecionados independentemente a partir de halo, -OH, -NH2, -CN, -NO2, - B5, -OB5, -NHB5 e -N(B5)2, em que cada B5 é selecionado independentemente dentre um grupo C1-C4 alquil, C2-C4 alquenil ou C2-C4 alquinil, os quais podem opcionalmente ser substituídos com halo. Em uma modalidade, os substituintes opcionais no grupo heterocíclico ou aromático são selecionados dentre halo, - OH, -NH2, -CN, C1-C4 alquil, C2-C4 alquenil, C2-C4 alquinil, C1-C4 haloalquil, -OB5 ou -N(B5)2, em que B5 é selecionado independentemente a partir C1-C4 alquil que pode opcionalmente ser substituído por halo.
[0139] Normalmente, -R2 tem uma fórmula selecionada dentre:
F R13 , em que R13 é um grupo heterocíclico ou aromático opcionalmente substituído com 5 ou 6 membros. Em uma modalidade, os substituintes opcionais no grupo heterocíclico ou aromático são selecionados independentemente a partir de halo, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B6, -OB6, -NHB6, -N(B6)2, -CONH2, - CONHB6, -CON(B6)2, -NHCOB6, -NB6COB6, ou -B66-; em que cada B6 é selecionado independentemente de um grupoC1-C4 alquil, C2-C4 alquenil, C2-C4 alquinil, C3-C6 cicloalquil ou fenil ou um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos no anel N e/ou O, ou dois B6juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos do anel N e/ou O, em que qualquer B 6 pode opcionalmente ser substituído por halo e/ou substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de -OH, -NH2, -OB67, -NHB67 ou - N(B67)2; em que cada B66 é selecionado independentemente de um grupo C1- C8 alquileno ou C2-C8 alquenileno, em que um ou dois átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno ou alquenileno pode opcionalmente ser substituído por um ou dois heteroátomos N e/ou O, e em que o grupo alquileno ou alquenileno pode opcionalmente ser substituído com halo e/ou substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre -OH, - NH2, -OB67, -NHB67 ou -N(B67)2; e em que cada B67 é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil; tipicamente, qualquer grupo divalente -B66- forma um anel fundido de 4 a 6 membros. Normalmente, os substituintes opcionais no grupo heterocíclico ou aromático são selecionados independentemente a partir de halo, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B6, -OB6, -NHB6 ou -N(B6)2, em que cada B6 é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C4 alquil, C2-C4 alquenil ou grupo C2-C4 alquinil C2-C4, os quais podem opcionalmente ser substituídos com halo. Normalmente, os substituintes opcionais no grupo heterocíclico ou aromático são selecionados a partir de halo, -OH, -NH2, -CN, C1-C4 alquil, C2-C4 alquenil,C2-C4 alquinil, C1- C4 haloalquil, -OB6 e -N(B6)2, em que B6 é selecionado independentemente dentre C1-C4 alquil que pode opcionalmente ser substituído com halo.
[0140] Em uma modalidade, R2 é um grupo cíclico de origem substituído na posição α por um grupo heterocíclico monovalente ou um grupo aromático monovalente, em que o grupo heterocíclico ou aromático pode ser opcionalmente substituído e em que o grupo cíclico de origem pode opcionalmente ser ainda substituído. Os outros substituintes no grupo cíclico de origem substituído com α de R2 também incluem anéis cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclico não aromático, aril ou heteroaril que são fundidos com o grupo cíclico progenitor substituído com α de R2. Tipicamente, os anéis cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclico não aromático, aril ou heteroaril são orto-fundidos ao grupo cíclico pai substituído por α de R2, ou seja, cada anel cicloalquil fundido, cicloalquenil, heterocíclico não aromático, aril ou heteroaril tem apenas dois átomos e uma conexão em comum com o grupo cíclico par-substituído de R2. Tipicamente, os anéis cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclico não aromático, aril ou heteroaril são orto-fundidos ao grupo cíclico de origem substituído por α de R2 através das posições α',β'.
[0141] Em uma modalidade, -R2 tem uma fórmula selecionada de: Rh N Rh Rh N Rh
N N R13 , R13 , R13 , R13 , R13 , R13 ,
N N
N N Rh Rh Rh Rh Rh R13 , R13 , R13 , R13 , R13 ,
O O O
N N Rh Rh Rh N R13 , R13 , R13 , R13 , R13 , R13 ,
N N N
NH NH N N R13 , R13 , R13 , R13 , R13 e R13 , em que R13 é um grupo heterocíclico ou aromático opcionalmente substituído de 5 ou 6 membros e Rh é hidrogênio, halo, -OH, -NO2, -CN, -Rhh, - ORhh, -CORhh, -COORhh, -CONH2, -CONHRhh ou -CON(Rhh)2, em que cada -Rhh é selecionado independentemente dentre C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C4 e
C3-C4 cicloalquil.
Em uma modalidade, os substituintes opcionais no grupo heterocíclico ou aromático são selecionados independentemente dentre halo, - OH, -NH2, -CN, -NO2, -B7, -OB7, -NHB7, -N(B7)2, -CONH2, -CONHB7, -CON(B7)2, -NHCOB7, -NB7COB7, ou -B77-; em que cada B7 é selecionado independentemente de um grupo C1- C4 alquil, C2-C4 alquenil, C2-C4 alquinil, C3-C6 cicloalquil ou fenil, ou um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos no anel N e/ou O, ou dois B7juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos do anel N e/ou O, em que qualquer B 7 pode opcionalmente ser substituído por halo e/ou substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de -OH, -NH2, -OB78, -NHB78 ou - N(B78)2; em que cada B77 é selecionado independentemente de um grupo C1- C8 alquileno ou C2-C8 alquenileno, em que um ou dois átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno ou alquenileno pode opcionalmente ser substituído por um ou dois heteroátomos N e/ou O, e em que o grupo alquileno ou alquenileno pode opcionalmente ser substituído com halo e/ou substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre -OH, - NH2, -OB78, -NHB78 ou -N(B78)2; e em que cada B78 é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil; tipicamente, qualquer grupo divalente -B77- forma um anel fundido de 4 a 6 membros.
Tipicamente, Rh é hidrogênio, halo, -CN, C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil, ciclopropil ou halociclociclopropil.
Mais tipicamente, Re é hidrogênio ou halo.
Normalmente, os substituintes opcionais no grupo heterocíclico ou aromático são selecionados independentemente a partir de halo, -OH, -NH2, - CN, -NO2, -B7, -OB7, -NHB7 e -N(B7)2, em que cadaB7é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C4 alquil, C2-C4 alquenil ou C2-C4 alquinil, os quais podem opcionalmente ser substituídos com halo.
Tipicamente, os substituintes opcionais no grupo heterocíclico ou aromático são selecionados dentre halo, -OH,-NH2, -CN, C1-C4 alquil, C2-C4 alquenil,C2-C4 alquinil, C1-C4 haloalquil, -OB7 ou -N(B7)2, em que B7 é independentemente selecionado dentre C1-C4 alquil que pode opcionalmente ser substituído por halo.
[0142] Em uma modalidade, -R2 tem uma fórmula selecionada dentre:
N N
N N R13 , R13 , R13 , R13 , R13 , R13 ,
N N N
NH R13 , R13 , R13 , R13 ,
N N N
NH R13 , R13 , R13 ou R13 , em que R13 é um grupo heterocíclico ou aromático opcionalmente substituído com 5 ou 6 membros. Em uma modalidade, os substituintes opcionais no grupo heterocíclico ou aromático são selecionados independentemente dentre halo, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B8, -OB8, -NHB8, -N(B8)2, -CONH2, - CONHB8, -CON(B8)2, -NHCOB8, -NB8COB8, ou -B88-; em que cada B8 é selecionado independentemente dentre um grupo C1-C4 alquil, C2-C4 alquenil, C2-C4 alquinil, C3-C6 cicloalquil ou fenil, ou um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos no anel N e/ou O, ou dois B8juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos do anel N e/ou O, em que qualquer B 8 pode opcionalmente ser substituído por halo e/ou substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de -OH, -NH2, -OB89, -NHB89 e -
N(B89)2; em que cada B88 é selecionado independentemente dentre um grupo C1-C8 alquileno ou C2-C8 alquenileno, em que um ou dois átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno ou alquenileno pode opcionalmente ser substituído por um ou dois heteroátomos N e/ou O, e em que o grupo alquileno ou alquenileno pode opcionalmente ser substituído com halo e/ou substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre -OH, - NH2, -OB89, -NHB89 ou -N(B89)2; e em que cada B89 é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil. tipicamente, qualquer grupo divalente -B88- forma um anel fundido de 4 a 6 membros. Normalmente, os substituintes opcionais no grupo heterocíclico ou aromático são selecionados independentemente a partir de halo, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B8, -OB8, -NHB8 e -N(B8)2, em que cada B8 é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C4 alquil, C2-C4 alquenil ou grupo C2-C4 alquinil, os quais podem opcionalmente ser substituídos com halo. Tipicamente, os substituintes opcionais no grupo heterocíclico ou aromático são selecionados a partir de halo -OH, -NH2, -CN, C1-C4 alquil, C2-C4 alquenil, C2-C4 alquinil, C1-C4 haloalquil, -OB8 e -N(B8)2, em que B8 é selecionado independentemente dentre C1-C4 alquil que pode opcionalmente ser substituído com halo.
[0143] Normalmente, -R2 tem uma fórmula selecionada entre:
N
N Ri Ri Ri Ri Ri R13 , R13 , R13 , R13 , R13 ,
N Ri R13 ,
O
N O O Ri Ri Ri Ri
N N R13 , R13 , R13 , R13 ou R13 , em que R13 é um grupo heterocíclico ou aromático opcionalmente substituído de 5 ou 6 membros e Ri é hidrogênio, halo, -OH, -NO2, -CN, -Rii, - ORii, -CORii, -COORii, -CONH2, -CONHRii ou -CON(Rii)2, em que cada -Rii é selecionado independentemente dentre C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C4 cicloalquil e C3-C4 halocicloalquil. Em uma modalidade, os substituintes opcionais no grupo heterocíclico ou aromático são selecionados independentemente a partir de halo,-OH, -NH2, -CN, -NO2, -B9, -OB9, -NHB9, - N(B9)2, -CONH2, -CONHB9, -CON(B9)2, -NHCOB9, -NB9COB9, ou -B99-; em que cada B9 é selecionado independentemente dentre um grupo C1-C4 alquil, C2-C4 alquenil, C2-C4 alquinil, C3-C6 cicloalquil ou fenil, ou um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos no anel N e/ou O, ou dois B9juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos do anel N e/ou O, em que qualquer B 9 pode opcionalmente ser substituído por halo e/ou substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre -OH, -NH2, -OB98, -NHB98 ou -N(B98)2; em que cada B99 é selecionado independentemente dentre um grupo C1-C8 alquileno ou C2-C8 alquenileno, em que um ou dois átomos de carbono na cadeia principal do grupo alquileno ou alquenileno pode opcionalmente ser substituído por um ou dois heteroátomos N e/ou O, e em que o grupo alquileno ou alquenileno pode opcionalmente ser substituído com halo e/ou substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre -OH, - NH2, -OB98, -NHB98 ou -N(B98)2; e em que cada B98 é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil. tipicamente, qualquer grupo divalente -B99- forma um anel fundido de
4 a 6 membros. Tipicamente, Ri é hidrogênio, halo, -CN, C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil, ciclopropil ou halociclociclopropil. Mais tipicamente, Ri é hidrogênio ou halo. Tipicamente, os substituintes opcionais no grupo heterocíclico ou aromático são selecionados independentemente dentre halo, -OH, -NH2, -CN, -NO2, -B9, - OB9, -NHB9 e -N(B9)2, em que cadaB9é independentemente selecionado dentre um grupo C1-C4 alquil, C2-C4 alquenil ou C2-C4 alquinil, os quais podem opcionalmente ser substituídos com halo. Tipicamente, os substituintes opcionais no grupo heterocíclico ou aromático são selecionados a partir de halo,- OH, -NH2, -CN, C1-C4 alquil, C2-C4 alquenil, C2-C4 alquinil,C1-C4 haloalquil,-OB9 e -N(B9)2, em que B9 é selecionado independentemente dentre C1-C4 alquil que pode opcionalmente ser substituído com halo.
[0144] Numa modalidade, R2 é fenil ou um grupo heteroaril de 5 ou 6 membros (como fenil, piridinil, piridazinil, pirimidinil ou pirazinil); em que (i) o grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros é substituído na posição α por um substituinte selecionado dentre-R43, -OR43 e-COR43, em que R43 é selecionado dentre umC1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, grupo C2-C6 alquinil ou C2-C6 cíclico e em queR43 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos halo; e opcionalmente, o grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros é ainda substituído na posição α 'por um substituinte selecionado de-R44, -OR44 e - COR44, em que R44 é selecionado a partir de um C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, grupo C2-C6 alquinil ou cíclico C2-C6 e em que R44 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos halo; e opcionalmente, o grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros é ainda substituído (normalmente com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de halo, -NO2, -CN, -COOR15, -CONH2, -CONHR15 ou - CON(R15)2, em que cada -R15é selecionado independentemente de um grupo C1- C4 alquil ou C1-C4 haloalquil); ou (ii) o grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros é substituído por um anel cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclico não aromático, aril ou heteroaril que é fundido ao fenil de origem ou ao grupo heteroaril de 5 ou 6 membros através das posições α, β e que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo; e opcionalmente, o grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros é ainda substituído na posição α' por um substituinte selecionado dentre -R43, -OR43 e - COR43, em que R43 é selecionado dentre um C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil ou grupo cíclicoC2-C6 e em que R43 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos halo; e opcionalmente, o grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros é ainda mais substituído (normalmente com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de halo,-NO2, -CN, -COOR15, -CONH2, -CONHR15 e - CON(R15)2, em que cada -R15 é selecionado independentemente de um grupo C1-C4 alquil ou C1-C4 haloalquil); ou (iii) o grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros é substituído por um primeiro anel cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclico não aromático, aril ou heteroaril que é fundido ao fenil parental ou ao grupo heteroaril de 5 ou 6 membros através das posições α, β e que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo; e o grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros é substituído por um segundo anel cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclico não aromático, aril ou heteroaril que é fundido ao fenil parental ou ao grupo heteroaril de 5 ou 6 membros através das posições α', β' e que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo; e opcionalmente, o grupo fenil é ainda substituído (normalmente com um substituinte selecionado dentre halo, -NO2, -CN, -COOR15, -CONH2, - CONHR15 e -CON(R15)2, em que cada -R15 é selecionado independentemente de um grupo C1-C4 alquil ou C1-C4 haloalquil); ou (iv) o grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros é substituído na posição α por um grupo heterocíclico monovalente ou um grupo aromático monovalente selecionado dentre fenil, piridinil, pirimidinil, pirazolil, imidazolil,
triazolil ou tetra-hidropiranil, em que o grupo heterocíclico monovalente ou aromático pode opcionalmente ser substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre halo, C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil, - R17-OR18, -R17-N(R18)2, -R17-CN ou -R17-C≡CR18, e em que um átomo do anel do grupo heterocíclico ou aromático monovalente está diretamente ligado ao átomo do anel α do fenil de origem ou grupo heteroaril de 5 ou 6 membros; em que R17 é independentemente selecionado dentre uma conexão ou um grupo C 1-C3 alquileno; e R18 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio ou um grupo C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil; e opcionalmente, o grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros é ainda substituído na posição α' por um substituinte selecionado dentre -R43, -OR43 e - COR43, em que R43 é selecionado dentre um C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil ou grupo cíclicoC2-C6 e em que R43 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos halo; e opcionalmente, o grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros é ainda substituído (normalmente com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de halo, -NO2, -CN, -COOR15, -CONH2, -CONHR15 ou - CON(R15)2, em que cada -R15é selecionado independentemente de um grupo C1- C4 alquil ou C1-C4 haloalquil); ou (v) o grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros é substituído na posição α por um grupo heterocíclico monovalente ou um grupo aromático monovalente selecionado dentre fenil, piridinil, pirimidinil, pirazolil, imidazolil, triazolil ou tetra-hidropiranil, em que o grupo heterocíclico monovalente ou aromático pode opcionalmente ser substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre halo, C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil, - R17-OR18, -R17-N(R18)2, -R17-CN ou -R17-C≡CR18, e em que um átomo do anel do grupo heterocíclico ou aromático monovalente está diretamente ligado ao átomo do anel α do fenil de origem ou grupo heteroaril de 5 ou 6 membros; em que R17 é independentemente selecionado dentre uma conexão ou um grupo C 1-C3 alquileno; e R18 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio ou um grupo C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil; e opcionalmente o grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros é substituído ainda por um anel cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclico não aromático, aril ou heteroaril que é fundido ao fenil precussor ou ao grupo heteroaril de 5 ou 6 membros através das posições α', β' e que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo; e opcionalmente, o grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros é ainda mais substituído (normalmente com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de halo, -NO2, -CN, -COOR15, -CONH2, -CONHR15 ou - CON(R15)2, em que cada -R15é selecionado independentemente de um grupo C1- C4 alquil ou C1-C4 haloalquil).
[0145] Na modalidade diretamente acima, onde um grupo ou fração é opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo, ele pode ser substituído, por exemplo, por um, dois, três, quatro, cinco, cinco ou seis grupos halo.
[0146] Em um aspecto de qualquer uma das modalidades acima, R 2 contém de 15 a 50 átomos. Mais tipicamente, R2 contém de 20 a 40 átomos. Mais tipicamente, R2 contém de 25 a 35 átomos.
[0147] Em outro aspecto de qualquer uma das modalidades acima, R2 contém de 10 a 50 átomos que não sejam hidrogênio. Mais tipicamente, R2contém de 10 a 40 átomos que não o hidrogênio. Mais tipicamente, R2 contém de 10 a 35 átomos que não o hidrogênio. Mais tipicamente, R2 contém de 12 a 30 átomos que não o hidrogênio.
[0148] Q é selecionado a partir de O ou S. Em uma modalidade do primeiro aspecto da invenção, Q é O.
[0149] Em uma modalidade específica, a invenção fornece um composto de fórmula (I), em que: Q é O; L é -(CHR14)n-, em que n é 1, 2, 3, 4 ou 5, e R14 é selecionado independentemente dentre hidrogênio, metil ou etil; R1 é um heterociclo de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros compreendendo pelo menos um átomo do anel de nitrogênio ou oxigênio, em que o heterociclo pode opcionalmente ser substituído por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados dentre halo, C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil, - CN, -N3, -NO2, -N(R15)2, -OR15, -COR15, -COOR15 ou oxo (=O), em que R15 é selecionado independentemente dentre hidrogênio ou C1-C3 alquil; e R2 é um grupo cíclico substituído na posição α, em que R2 pode opcionalmente ser adicionalmente substituído. Numa modalidade, R2 é um grupo cíclico substituído nas posições α e α'. Numa modalidade, n é 1, 2 ou 3. Numa modalidade, o heterociclo de R1 é um heterociclo saturado, como azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, piperidina, tetra- hidropirano, tiane, piperazina, dioxano, morfolina e tiomorfolina. Em outra modalidade, o heterociclo de R1 é um heterociclo aromático, como piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, pirrol, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol ou triazol.
[0150] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula (I), em que: Q é O; L é um grupo hidrocarbileno C1-C8 saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbileno pode ser de cadeia linear ou ramificada ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbileno pode opcionalmente ser substituído por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do halo, C1-C3 haloalquil, -CN, -N3, -NO2, -N(R15)2, -OR15, -COR15, - COOR15 ou oxo (=O); R1 é –NR3R4; R3 e R4 são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C3 alquil, fenil ou benzil, em que o grupo C1-C3 alquil pode ser opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de halo-CN, -N3, -NO2, -N(R15)2, -OR15,
-COR15, -COOR15 ou oxo (=O), e em que o grupo fenil ou benzil pode opcionalmente ser substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de halo, C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil, -CN, -N3, -NO2, -N(R15)2, -OR15, -COR15, -COOR15 ou oxo (=O); R15 é selecionado independentemente dentre hidrogênio ou C1-C3 alquil; e R2 é um grupo cíclico substituído na posição α, em que R2 pode opcionalmente ser adicionalmente substituído; desde que o átomo de L o qual está ligado ao átomo de enxofre do grupo sulfonilureia não seja um anel do átomo de um grupo aromático. Numa modalidade, R2 é um grupo cíclico substituído nas posições α e α'. Em uma modalidade, o átomo de L o qual está ligado ao átomo de enxofre do grupo sulfonilureia é um átomo de anel de um grupo heterocíclico ou aromático. Numa modalidade, o átomo de L o qual está ligado ao átomo de enxofre do grupo sulfonilureia não é um átomo de anel de qualquer grupo cíclico.
[0151] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula (I), em que: Q é O; L é -(CHR14)n-, em que n é 1, 2, 3, 4 ou 5, e R14 é selecionado independentemente dentre hidrogênio, metil ou etil; R1 é –NR3R4; R3 e R4 são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C3 alquil, fenil ou benzil, em que o grupo C1-C3 alquil pode ser opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de halo-CN, -N3, -NO2, -N(R15)2, -OR15, -COR15, -COOR15 ou oxo (=O), e em que o grupo fenil ou benzil pode opcionalmente ser substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de halo, C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil, -CN, -N3, -NO2, -N(R15)2, -OR15, -COR15, -COOR15 ou oxo (=O); R15 é selecionado independentemente dentre hidrogênio ou C 1-C3 alquil; e R2 é um grupo cíclico substituído na posição α, em que R2 pode opcionalmente ser adicionalmente substituído. Numa modalidade, R2 é um grupo cíclico substituído nas posições α e α'. Numa modalidade, n é 1, 2 ou 3.
[0152] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula (I), em que: Q é O; L é um grupo hidrocarbileno C1-C8 saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbileno pode ser de cadeia linear ou ramificada ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbileno pode opcionalmente ser substituído por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do halo, C1-C3 haloalquil, -CN, -N3, -NO2, -N(R15)2, -OR15, -COR15, - COOR15 ou oxo (=O); R1 é –OR5; R5 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C3 alquil, fenil ou benzil, em que o grupo C1-C3 alquil pode opcionalmente ser substituído por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados dentre halo, -CN, -N3, -NO2, -N(R15)2, -OR15, -COR15, -COOR15 ou oxo (=O), e em que o grupo fenil ou benzil pode opcionalmente ser substituído por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados dentre halo, C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil, - CN, -N3, -NO2, -N(R15)2, -OR15, -COR15, -COOR15 ou oxo (=O); R15 é selecionado independentemente a partir de hidrogênio ou C1-C3 alquil; e R2 é um grupo cíclico substituído na posição α, em que R2 pode opcionalmente ser adicionalmente substituído; desde que o átomo de L o qual está ligado ao átomo de enxofre do grupo sulfonilureia não seja um anel do átomo de um grupo aromático. Numa modalidade, R2 é um grupo cíclico substituído nas posições α e α'. Em uma modalidade, o átomo de L o qual está ligado ao átomo de enxofre do grupo sulfonilureia é um átomo de anel de um grupo heterocíclico ou aromático. Numa modalidade, o átomo de L o qual está ligado ao átomo de enxofre do grupo sulfonilureia não é um átomo de anel de qualquer grupo cíclico.
[0153] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula (I), em que: Q é O; L é -(CHR14)n-, em que n é 1, 2, 3, 4 ou 5, e R14 é selecionado independentemente dentre hidrogênio, metil ou etil; R1 é –OR5; R5 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C3 alquil, fenil ou benzil, em que o grupo C1-C3 alquil pode opcionalmente ser substituído por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados dentre halo, -CN, -N3, -NO2, -N(R15)2, -OR15, -COR15, -COOR15 ou oxo (=O), e em que o grupo fenil ou benzil pode opcionalmente ser substituído por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados dentre halo, C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil, - CN, -N3, -NO2, -N(R15)2, -OR15, -COR15, -COOR15 ou oxo (=O); R15 é selecionado independentemente a partir de hidrogênio ou C1-C3 alquil; e R2 é um grupo cíclico substituído na posição α, em que R2 pode opcionalmente ser adicionalmente substituído. Numa modalidade, R2 é um grupo cíclico substituído nas posições α e α'. Numa modalidade, n é 1, 2 ou 3.
[0154] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula (I), em que: Q é O; -L-R1 é um grupo hidrocarbileno C1-C12 saturado ou insaturado substituído por oxo (=O), em que o grupo hidrocarbileno pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, e em que o grupo hidrocarbileno pode ser ainda opcionalmente sibstituído por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados dentre halo, C1-C3 haloalquil,- CN, -N3, -NO2, -N(R15)2, -OR15, -COR15, -COOR15 ou oxo (=O);
R15 é selecionado independentemente a partir de hidrogênio ou C1-C3 alquil; e R2 é um grupo cíclico substituído na posição α, em que R2 pode opcionalmente ser adicionalmente substituído; desde que o átomo de L o qual está ligado ao átomo de enxofre do grupo sulfonilureia não seja um anel do átomo de um grupo aromático. Numa modalidade, R2 é um grupo cíclico substituído nas posições α e α'. Em uma modalidade, o átomo de L o qual está ligado ao átomo de enxofre do grupo sulfonilureia é um átomo de anel de um grupo heterocíclico ou aromático. Numa modalidade, o átomo de L o qual está ligado ao átomo de enxofre do grupo sulfonilureia não é um átomo de anel de qualquer grupo cíclico.
[0155] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula (I), em que: Q é O; -L-R1 é -(CHR14)n-R16; n é 1, 2, 3, 4 ou 5; R14 é selecionado independentemente a partir de hidrogênio, metil ou etil; R16 é um grupo cíclico de 5 ou 6 membros substituído por um substituinte selecionado entre -CN, -N(R15)2, -OR15, -COR15, -COOR15 ou oxo (=O), e opcionalmente ainda substituído por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados dentre halo, C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil, - CN, -N3, -NO2, -N(R15)2, -OR15, -COR15, -COOR15 ou oxo (=O); R15 é selecionado independentemente dentre hidrogênio ou C1-C3 alquil; e R2 é um grupo cíclico substituído na posição α, em que R2 pode opcionalmente ser adicionalmente substituído. Numa modalidade, R2 é um grupo cíclico substituído nas posições α e α'. Numa modalidade, n é 1, 2 ou 3.
[0156] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula (I), em que: Q é O; -L-R1 é -(CHR14)n-R16; n é 1, 2 ou 3; R14 é selecionado independentemente dentre hidrogênio, metil ou etil; R16 é fenil ou um grupo heteroaril de 5 ou 6 membros, em que o fenil ou o grupo heteroaril de 5 ou 6 membros é substituído por um substituinte selecionado dentre -CN, -N(R15)2, -OR15, -COR15, -COOR15 oxo (=O), e opcionalmente ainda substituído por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados dentre halo, C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil,-CN, -N3, -NO2, -N(R15)2, -OR15, -COR15, -COOR15 e oxo (=O); R15 é selecionado independentemente a partir de hidrogênio ou C1-C3 alquil; e R2 é um grupo cíclico substituído na posição α, em que R2 pode opcionalmente ser adicionalmente substituído. Numa modalidade, R2 é um grupo cíclico substituído nas posições α e α'.
[0157] Em uma modalidade específica, a invenção fornece um composto de fórmula (I):
O O Q R1 S R2
L N N
H H Fórmula (I) em que: Q é O; L é um grupo C1-C10 alquileno que pode ser de cadeia linear ou ramificada ou ser ou incluir um grupo cicloalquil ou cicloalquileno; ou L é um grupo C1-C12 arilalquileno em que R1 pode estar ligado à parte aril ou à parte alquileno do grupo arilalquileno; R1 é–NR3R4, –OR5, –(C=NR6)R7, –(CO)R8, –CN, –N3, –NR23R24R25 + ou um heterociclo opcionalmente substituído; em que
[0158] O heterociclo opcionalmente substituído selecionado dentre um grupo de diazirinil, azetidinil, azetinil, oxetanil, pirrolidinil, tetra-hidrofuranil, pirazolidinil, imidazolidinil, dioxolanil, oxatiolanil, piperidinil, tetra-hidropiranil, piperazinil, dioxanil, morfolinil, tiomorfolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, pirrolil, furanil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil, triazolil, oxadiazolil ou 6-oxa-2-azaspiro [3.4] octanil, cada um dos quais pode opcionalmente ser substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionado dentre um halo, C1-C6 alquil,-CN, -N(R9)2, -OR9 ou grupo heterocíclico saturado de 4 a 6 membros, em que R9 é selecionado independentemente a partir de um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C3 alquil; R3 e R4 são cada um independentemente selecionados a partir de um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, - O(C1-C6 alquil), -CO(C1-C6 alquil), -COO(C1-C6 alquil), -CHO, C1-C6 cicloalquil, fenil ou benzil, cada um dos quais pode opcionalmente ser substituído por um ou mais substituintes (como um, dois ou três substituintes) selecionados independentemente dentre halo,-CN, -N(R9)2, -OR9 ou oxo (=O), em que R9 é independentemente selecionado a partir de um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C3 alquil; ou R3 e R4 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo cíclico saturado ou insaturado de 4, 5 ou 6 membros, selecionado dentre um azetidinil, azetinil, pirrolidinil, pirazolidinil, imidazolidinil, piperidinil, piperazinil, grupo morfolinil, tiomorfolinil ou 6-oxa-2- azaspiro[3.4]octanil, cada um dos quais pode opcionalmente ser substituído por um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir de um halo, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, -CN, -N(R9)2, -OR9 ou grupo heterocíclico saturado de 4 a 6 membros, em que R9 é selecionado independentemente a partir de um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C3 alquil. R5 é hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquil; R6 e R7 são cada um independentemente um grupo hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1-C6 cicloalquil, fenil ou benzil, cada um dos quais pode opcionalmente ser substituído por um ou mais substituintes (como um, dois ou três substituintes) selecionados independentemente dentre grupos halo, -CN, -N(R9)2, -OR9 ou oxo (=O), em que R9 é selecionado independentemente a partir de um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C3 alquil; ou L e R6, ou L e R7, ou R6 e R7 juntamente com o grupo –(C=N)– ao qual estão ligados, formam um grupo cíclico saturado de 4, 5 ou 6 membros, em que o grupo cíclico pode opcionalmente incluir um outro heteroátomo N, O ou S em seu esqueleto de carbono e em que o grupo cíclico pode opcionalmente ser substituído por um ou mais substituintes (como um, dois ou três substituintes) selecionados independentemente dentre halo, -CN, -N(R9)2, -OR9, grupos C1-C3 alquil, C1-C3 alquileno ou oxo (=O), em que R9 é independentemente selecionado dentre um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C3 alquil.
R8 é hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquil, -N(R19)2 ou -OR19, em que R19 é selecionado independentemente dentre um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C3 alquil; ou L e R8 juntamente com o grupo –(C=O)–ao qual estão ligados, formam um grupo cíclico saturado ou insaturado de 4, 5 ou 6 membros, em que o grupo cíclico pode opcionalmente incluir um ou dois outros heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono e em que o grupo cíclico pode opcionalmente ser substituído por um ou mais substituintes (como um, dois ou três substituintes) selecionados independentemente dentre halo, -CN, -N(R9)2, -OR9, grupos C1-C3 alquil, C1-C3 alquileno ou oxo (=O), em que R9 é selecionado independentemente dentre um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C3 alquil.
R23, R24 e R25 são cada um independentemente um grupo C1-C6 alquil; e R2 é fenil ou um grupo heteroaril de 5 ou 6 membros; em que (i) o grupo fenil ou grupo heteroaril de 5 ou 6 membros é substituído na posição α por um substituinte selecionado dentre-R30, -OR30 e -COR30, em que R30 é selecionado a partir de um C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil ou grupo C2-C6 cíclico e em que R30 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos halo; e opcionalmente, fenil ou o grupo heteroaril de 5 ou 6 membros é ainda substituído na posição α 'por um substituinte selecionado de -R33,-OR33 e - COR33, em que R33 é selecionado dentre um C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil ou grupo C2-C6 cíclico e em que R33 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos halo; e opcionalmente, o grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros é ainda substituído (normalmente com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados dentre halo, -NO2, -CN, -COOR34, -CONH2, -CONHR34 ou - CON(R34)2, em que cada -R34é selecionado independentemente de um grupo C1- C4 alquil ou C1-C4 haloalquil); ou (ii) o grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros é substituído por um anel cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclico não aromático, aril ou heteroaril que é fundido ao fenil de origem ou ao grupo heteroaril de 5 ou 6 membros através das posições α, β e que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo; e opcionalmente, o grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros é ainda substituído na posição α 'por um substituinte selecionado de -R30, -OR30 e - COR30, em que R30 é selecionado dentre um C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil ou grupoC2-C6 cíclico e em que R30 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos halo; e opcionalmente, o grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros é ainda mais substituído (normalmente com um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre halo,-NO2, -CN, -COOR34, -CONH2, -CONHR34 e - CON(R34)2, em que cada -R34 é selecionado independentemente de um grupo C1-C4 alquil ou C1-C4 haloalquil); ou (iii) o grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros é substituído por um primeiro anel cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclico não aromático, aril ou heteroaril que é fundido ao fenil de origem ou ao grupo heteroaril de 5 ou 6 membros através das posições α, β e que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo; e o grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros é substituído por um segundo anel cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclico não aromático, aril ou heteroaril que é fundido ao fenil de origem ou ao grupo heteroaril de 5 ou 6 membros através das posições α', β' e que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo; e opcionalmente, o grupo fenil é ainda substituído (normalmente com um substituinte selecionado dentre halo, -NO2, -CN, -COOR34, -CONH2, - CONHR34 e -CON(R34)2, em que cada -R34 é selecionado independentemente de um grupo C1-C4 alquil ou C1-C4 haloalquil); ou (iv) o grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros é substituído na posição α por um grupo heterocíclico monovalente ou um grupo aromático monovalente selecionado dentre fenil, piridinil, pirimidinil, pirazolil, imidazolil, triazolil ou tetra-hidropiranil, em que o grupo heterocíclico monovalente ou aromático pode opcionalmente ser substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre halo, C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil, - R31-OR32, -R31-N(R32)2, -R31-CN ou –R31-C≡CR32, e em que um átomo do anel do grupo heterocíclico ou aromático monovalente está diretamente ligado ao átomo do anel α do fenil de origem ou grupo heteroaril de 5 ou 6 membros; em que R31 é independentemente selecionado dentre uma conexão ou um grupo C 1- C3 alquileno; e R32 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio ou um grupo C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil; e opcionalmente, o grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros é ainda substituído na posição α 'por um substituinte selecionado de -R30, -OR30 e - COR30, em que R30 é selecionado dentre um C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil ou grupoC2-C6 cíclico e em que R30 é opcionalmente substituído com um ou mais grupos halo; e opcionalmente, o grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros é ainda substituído (normalmente com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados dentre halo, -NO2, -CN, -COOR34, -CONH2, -CONHR34 ou - CON(R34)2, em que cada -R34é selecionado independentemente de um grupo C1- C4 alquil ou C1-C4 haloalquil); ou (v) o grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros é substituído na posição α por um grupo heterocíclico monovalente ou um grupo aromático monovalente selecionado dentre fenil, piridinil, pirimidinil, pirazolil, imidazolil, triazolil ou tetra-hidropiranil, em que o grupo heterocíclico monovalente ou aromático pode opcionalmente ser substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre halo, C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil, - R31-OR32, -R31-N(R32)2, -R31-CN ou -R31-C≡CR32, e em que um átomo do anel do grupo heterocíclico ou aromático monovalente está diretamente ligado ao átomo do anel α do fenil de origem ou grupo heteroaril de 5 ou 6 membros; em que R 31 é independentemente selecionado dentre uma conexão ou um grupo C 1-C3 alquileno; e R32 é independentemente selecionado dentre hidrogênio ou um grupo C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil; e opcionalmente o grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros é substituído ainda por um anel cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclico não aromático, aril ou heteroaril que é fundido ao fenil precussor ou ao grupo heteroaril de 5 ou 6 membros através das posições α', β' e que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo; e opcionalmente, o grupo fenil ou heteroaril de 5 ou 6 membros é ainda mais substituído (normalmente com um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre halo, -NO2, -CN, -COOR34, -CONH2, -CONHR34 ou - CON(R34)2, em que cada -R34 é selecionado independentemente de um grupo C1-C4 alquil ou C1-C4 haloalquil).
[0159] Nesta modalidade específica diretamente acima, o fenil de origem ou o grupo heteroaril de 5 ou 6 membros de R 2 pode ser selecionado dentre fenil, piridinil, piridazinil, pirimidinil ou pirazinil.
[0160] Na modalidade específica diretamente acima, onde um grupo ou fração é opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo, ele pode ser substituído, por exemplo, por um, dois, três, quatro, cinco, cinco ou seis grupos halo.
[0161] Em um aspecto de qualquer uma das modalidades acima, o composto de fórmula (I) tem um peso molecular de 200 a 2000 Da. Tipicamente, o composto de fórmula (I) tem um peso molecular de 235 a 1,400 Da. Tipicamente, o composto de fórmula (I) tem um peso molecular de 270 a 1000 Da. Tipicamente, o composto de fórmula (I) tem um peso molecular de 300 a 700 Da. Mais tipicamente, o composto de fórmula (I) tem um peso molecular de 300 a 600 Da.
[0162] Um segundo aspecto da invenção fornece um composto selecionado do grupo que consiste em: Me2N
N O O O O O O S N S N N N N H H H H O HN O O O O S HN O N S N N H H O O O O O O O O S S N N N N N N H H H H H O O O O O O S N S N N N N N H H H H O O O O O O S S N N N N N N H H H H O O O O O O O S S N N N N N N H H H H O O O O O O O S N N N O S H H N N H H O O O O O O O N S N S N N N N H H H H O O O N O O O S S N N N N N H H H H O O O O O O S N S N N N N N H H H H H O O O N O O O S S N N N N N H H H H N N O O O O O O S S N N N N H H H H N O O O O O O S S N N N N N H H H H O O O O O O S N S N N N N N H H H H NC O O O O O O S S N N N N N H H H H
O MeO O O O O O O
S S N N MeO N N
H H H H O O O
S O O O N N N3 S
H H N N O OMe H H
O O O O O O N S N S N N N N N H H H H F O O O N S N N H H N O O O O O O S N N H H S N N N H H N O N F O O O S O H H
N N N N Et2N S
H H O O Et2N
F NC N O
O Et2N S O O O O
HN S F HN Et2N N
H N H O N N O O F N S O O O HN S N HN F N N H H O NC O N N O O O O N S O N S O HN HN HN HN F O N N O O O O O O O S O S O O S O O HN HN HN HN F HN F HN NC O O N N N N O O N O O O S O S O HN O O HN S O HN F O HN F HN HN O N N N O N S O F F O O HN O O O S O HN S N N N N O H H N H H O N N NC N F O O O O O O S S N N N N H H N H H N O N O N F O O O O S OO N N S N N N H H H H O O N N O N O O O OO S O O S N N HN H HN H O O N N O S O O O HN
HN O O H2N S
N N O H H O O O O N S N S N N O N N O H H H N N O O O O S N S N N H N N O H H O H H O HN O S HN O O O O N S N N N O H H HO O O O O N S N S N N N N O H H O H H O O O O N S N S N N N N O O H H O O H H O O O O N S N S N N N N O O H H O O H H O O H H N N O O N S N S O O N N O H H O O O O N S N S N N N N O O H H O H H O O O O N S N S N N N N O H H O H H O HN O S HN O O O N S
N N O H H NH2
O O O O N N S S N N N N O H H O H H O O O O N N S S N N N N O H H O H H F O O O O N N S S N N N N O H H O H H O O O O O O S N S N N O N N O H H H H O O O O O O O N S N S N N N N O H H O H H O O O O O O N S N S N N N N O H H O H H O H H N N O N S O O O O O N S N N O H H F O O O O N S N S H N N N N O H H O H H O O O O N N S S N N N N O H H O H H O H H N N O O S N N S O O N N O H H O H H N N S O O N N O O S N N O H H O H H N N N S O O O O N
S Cl N N
O H H N O S O O HN O O HN F S O O N N N N N O H H S N N NC O H H N
O O O O O O S H2N S H2N N N N N
H H H H
O O O O O O S H2N S H2N N N N N
H H H H
O O O O O O H2N S H2N S
N N N N H H H H
O O O O O O H2N S H2N S
N N N N H H H H
O O O O O O H2N S S N N H2N N N
H H H H
O O O O O O S H2N S H2N N N N N
H H H H Ph O O O O O O
S S H2N N N H2N N N
H H H H HN O O O O O O HN S S N N N N H H H H HN O O O O O O O
S S N N H2N N N
H H H H
O O O O O O O H2N S S N N H2N N N
H H H H O O O O O O O H S N S N N N N N H H H H H O O O O O O H S N S N N N N N H H H H H O O O O O O H H N S N S N N N N H H H H O O O O O O H H N S N S N N N N H H H H O O O O O O H N S S N N N N N H H H H H O O O O O O H S N S N N N N N H H H H H
Ph O O O O O O
S S N N N N N N H H H H H H N O O O O O O N S S N N N N H H H H N O O O O O O O S S N N N N N H H H H H O O O O O O O H N S S N N N N N H H H H H O O O O O O O H S N S N N N N N H H H H H O O O O O O H S N S N N N N N H H H H H O O O O O O H H N S N S N N N N H H H H O O O O O O H H N S N S N N N N H H H H O O O O O O H N S S N N N N N H H H H H O O O O O O H S N S N N N N N
H H H H H Ph O O O O O O
S S N N N N N N H H H H H H O O O N O O O N S S N N N N H H H H O O O O O O O H S N S N N N N N H H H H H O O O O O O O O S S N N N N N N H H H H H H O O O O O O H N S S N N N N N H H H H H O O O O O O H H N S N S N N N N H H H H O O O O O O H H N S N S N N N N H H H H O O O O O O H H N S N S N N N N H H H H O O O O O O S S N N N N N N
H H H H H H O O O Ph O O O
H N S S N N N N N H H H H H O O O N O O O S S N N N N N H H H H H O O O N O O O N S S N N N N H H H H O O O O O O O H S N S N N N N N H H H H H O O O O O O O O S S N N N N N N H H H H H H O O O O O O H N S S N N N N N H H H H H O O O O O O H H N S N S N N N N H H H H O O O O O O H H N S N S N N N N H H H H O O O O O O H H N S N S N N N N H H H H O O O O O O S S N N N N N N
H H H H H H O O O Ph O O O
H N S S N N N N N H H H H H O O O N O O O S S N N N N N H H H H H O O O N O O O N S S N N N N H H H H O O O O O O O H S N S N N N N N H H H H H O O O O O O O O S S N N N N N N H H H H H O O O O O O N S N S N N N N H H H H O O O O O O N S N S N N N N H H H H O O O O O O N S N S N N N N H H H H O O O O O O N S S N N N N N H H H H O O O O O O S N S N N N N N
H H H H Ph O O O O O O
S S N N N N N N H H H H O O O O O O O S N S N N N N N H H H H O O O O O O O O S S N N N N N N H H H H O O O O O O N S S N N N N N H H H H O O O O O O N S N S N N N N H H H H O O O O O O N S N S N N N N H H H H O O O O O O N S N S N N N N H H H H O O O O O O S S N N N N N N
H H H H O O O Ph O O O
N S S N N N N N H H H H O O O O O O O S S N N N N N N H H H H O O O O O O O N S S N N N N N H H H H O O O O O O O S N S N N N N N H H H H O O O O O O S N S N N N N N H H H H O O O O O O N S N S N N N N H H H H O O O O O O N S N S N N N N H H H H O O O O O O N S S N N N N N H H H H O O O O O O S N S N N N N N H H H H
Ph O O O O O O
S S N N N N N N H H H H O O O O O O O S N S N N N N N H H H H O O O O O O O O S S N N N N N N H H H H O O O O O O N S S N N N N N H H H H O O O O O O N S N S N N N N H H H H O O O O O O N S N S N N N N H H H H O O O O O O N S N S N N N N H H H H O O O O O O S S N N N N N N
H H H H O O O Ph O O O
N S S N N N N N H H H H O O O O O O O S S N N N N N N H H H H O O O O O O O N S S N N N N N H H H H O O O O O O O S N S N N N N N H H H H O O O O O O S N S N N N N N H H H H O O O O O O N S N S N N N N H H H H O O O O O O N S N S N N N N H H H H O O O O O O N S S N N N N N H H H H O O O O O O S N S N N N N N
H H H H Ph O O O O O O
S S N N N N N N H H H H O O O O O O O S N S N N N N N H H H H O O O O O O O O S S N N N N N N H H H H O O O O O O S N N N N S H H N N H H O O O O O O N S N S N N N N H H H H O O O O O O N S N S N N N N H H H H O O O O O O S N S N N N N N H H H H O O O O O O S N N N N S H H N N
H H Ph O O O O O O
S S N N N N N N H H H H O O O O O O O S N S N N N N N H H H H O O O O O O O O S S N N N N N N H H H H O O O O O O S N S N N N N N H H H H O O O O O O N S N S N N N N H H H H O O O O O O N S N S N N N N H H H H O O O O O O N S N S N N N N H H H H O O O O O O S S N N N N N N
H H H H Ph O O O
O O O S N S N N N N N H H H H O O O O O O O S S N N N N N N H H H H O O O O O O O S N S N N N N N H H H H O O O O O O O S N N N N S H H N N H H O O O O O O S N N N N S H H N N H H O O O O O O N S N S N N N N H H H H O O O O O O N S N S N N N N H H H H O O O O O O S N S N N N N N H H H H O O O O O O S N N N N S H H N N H H
Ph O O O O O O
S S N N N N N N H H H H O O O O O O O S N S N N N N N H H H H O O O O O O O O S N N N S H H N N N H H O O O S O O O N N N H H N S N N H H O O O O O O N S N S N N N N H H H H O O O O O O N S N S N N N N H H H H O O O O O O N S N S N N N N H H H H O O O O O O S S N N N N N N
H H H H Ph O O O
S O O O N N N H H N S N N H H O O O O O O O S S N N N N N N H H H H O O O O S O O O N N N N S H H N N H H O O O O O O O S N N N N S H H N N H H O O O O O O S N N N N S H H N N H H O O O O O O N S N S N N N N H H H H O O O O O O N S N S N N N N H H H H O O O O O O S N S N N N N N H H H H O O O O O O S N N N N S H H N N
H H Ph O O O O O O
S S N N N N N N H H H H O O O O O O O S N S N N N N N H H H H O O O O O O O O S S N N N N N N H H H H O O O O O O S N S N N N N N H H H H O O O O O O N S N S N N N N H H H H O O O O O O N S N S N N N N H H H H O O O O O O N S N S N N N N H H H H O O O O O O S S N N N N N N
H H H H Ph O O O
O O O S N S N N N N N H H H H O O O O O O O S S N N N N N N H H H H O O O O O O O S N S N N N N N H H H H O O O O H O O O S N N N N S H H H N N H H O O O O S H O O N N N N S H H H N N H H H O O O H O O O N S N S N N N N H H H H H O O O H O O O N S N S N N N N H H H H O O O H O O O S N S N N N N N H H H H H O O O O S H O O N N N N S H H H N N H H
Ph O O O O O O
S S N N N N N N H H H H H H N O O O O O O S N S N N N N H H H H O O O O N O O O S S N N N N N H H H H H O O O O H O O O N S S N N N N N H H H H H O O O O O O O S N N N N S H H N N H H O O O O O O S N N N N S H H N N H H O O O O O O N S N S N N N N H H H H O O O O O O N S N S N N N N H H H H O O O O O O S N S N N N N N H H H H O O O O O O S N N N N S H H N N
H H Ph O O O O O O
S S N N N N N N H H H H O O O O O O O S N S N N N N N H H H H O O O O O O O O S S N N N N N N H H H H O O O O O O S N S N N N N N H H H H O O O O O O N S N S N N N N H H H H O O O O O O N S N S N N N N H H H H O O O O O O N S N S N N N N H H H H O O O O O O S S N N N N N N
H H H H Ph O O O
O O O S N S N N N N N H H H H O O O O O O O S S N N N N N N H H H H O O O O O O O N S S N N N N N H H H H O O O O O O O
H S F3C N S F3C N N N N N
H H H H H O O O O O O
H S F3C N S F3C N N N N N
H H H H H O O O O O O
H H F3C N S F3C N S
N N N N H H H H O O O O O O
H H F3C N S F3C N S
N N N N H H H H O O O O O O
H F3C N S S N N F3C N N N
H H H H H O O O O O O
H S F3C N S F3C N N N N N
H H H H H Ph O O O O O O
S S F3C N N N F3C N N N
H H H H H H F3C N O O O F3C O O O
N S S N N N N
H H H H F3C N O O O O O O O
S S N N F3C N N N
H H H H H O O O O O O O
H F3C N S S N N F3C N N N
H H H H H O
O O O H O O O F3C S N S N N N F3C N N
H H H H H O O O H O O
O F3C S N S N N N F3C N N
H H H H H H O O O H O O O
N S N S F3C N N F3C N N
H H H H H O O O H O O O
N S N S F3C N N F3C N N
H H H H
H O O O O O O N S F3C S F3C N N N N N
H H H H H O O O O O O
H F3C S N S N N N F3C N N
H H H H H Ph O O O O O O F3C S F3C S
N N N N N N H H H H H H
F3C N O O O F3C O O O
N S S N N N N
H H H H F3C O
N O O O O O O S F3C S
N N N N N H H H H H
H O O O O O O O N S F3C S F3C N N N N N
H H H H H O O O O O O O O H S N S N N N N N H H H H H O O O O O O O O H S N S N N N N N H H H H H O O O O O O O H H N S N S N N N N H H H H O O O O O O O O H H N S N S N N N N H H H H O O O O O O O O O H N S S N N N N N H H H H H O O O O O O O O H S N S N N N N N H H H H H
O O Ph O O O O O O O
S S N N N N N N H H H H H H O N O O O O O O N S S N N O N N H H H H O N O O O O O O O O S S N N N N N H H H H H O O O O O O O O H N S S N N N N N H H H H H O O O O O O O O O S N S N N N N N H H H H O O O O O O O O S N S N N N N N H H H H O O O O O O O N S N S N N N N H H H H O O O O O O O O N S N S N N N N H H H H O O O O O O O O O N S S N N N N N H H H H O O O O O O O O S N S N N N N N H H H H
O O Ph O O O O O O O
S S N N N N N N H H H H O O O O O O O O S N S N N N N N H H H H O O O O O O O O O O O S S N N N N N N H H H H O O O O O O O N S S N N N N N H H H H O O O O O O O N S N S N N N N H H H H O O O O O O O O N S N S N N N N H H H H O O O O O O O O N S N S N N N N H H H H O O O O O O O O O O S S N N N N N N
H H H H O Ph O O O
O O O N S S N N N N N H H H H O O O O O O O O O O S S N N N N N N H H H H O O O O O O O O N S S N N N N N H H H H O O O O O O O O S N N N N S H H N N H H O O O O O O S N N N N S H H N N H H O O O O O O N S N S N N N N H H H H O O O O O O N S N S N N N N H H H H O O O O O O S N S N N N N N H H H H O O O O O O S N N N N S H H N N
H H Ph O O O O O O
S S N N N N N N H H H H O O O O O O O S N N N N S H H N N H H O O O O O O O O S S N N N N N N
H H H H Me2N
O O O Me2N
S O O O N N N H H N S
N N Me2N H H Me2N Me2N
O O O O O O N S N S N N N N
H H H H Me2N Me2N
O O O O O O N S N S N N N N H H H H
O O O Me2N S
O O O N N N N S H H
N N H H Me2N
O O O S Me2N
N N N O O O H H N S
N N Me2N H H Ph O O O O O O
S S N N N N N N
H H H H Me2N Me2N O O O O Me2N
S O O O N N N N S
H H N N Me2N H H
O O O O O O O O S S N N N N N N
H H H H Me2N O
O O O O O O O S N S N N N N N H H H H O O O O O O O O O N S N S N N N N H H H H O O O O O O O O N S N S N N N N H H H H O O O O O O O O N S N S N N N N H H H H O O O O O O S S N N N N N N H H H H
O O Ph O O O
O O O O S N S N N N N N H H H H O O O O O O O O S S N N N N N N H H H H O O O O O O O O O O S N S N N N N N H H H H O O O O O O O O S N S N N N N N H H H H O O O O O O S N S N N N N N H H H H O O O O O O N S N S N N N N H H H H O O O O O O N S N S N N N N H H H H O O O O O O N S S N N N N N H H H H O O O O O O S N S N N N N N
H H H H Ph O O O O O O
S S N N N N N N H H H H O O O O O O O S N S N N N N N H H H H O O O O O O O O S S N N N N N N H H H H O O O O O O N S S N N N N N H H H H O O O O O O N S N S N N N N H H H H O O O O O O N S N S N N N N H H H H O O O O O O N S N S N N N N H H H H O O O O O O S S N N N N N N
H H H H O O O Ph O O O
N S S N N N N N H H H H O O O O O O O S S N N N N N N H H H H O O O O O O O N S S N N N N N H H H H O HN O O O O O O S S N N N N H H H H HN HN O O O N O O O S S N N N N H H H H O O O N O O O S N N S H H N N N H H N O O O O O O S S N N N N H H H H N N O O O O O O O S S N N N N N H H H H H O O O O O O H H N S N S N N N N H H H H O O O O O O O O H H N S N S N N N N H H H H O O O O O O O O H H N S N S N N N N H H H H O O O O O O O O O H N S S N N N N N H H H H H O O O O O O O O H S N S N N N N N H H H H H
O O Ph O O O O O O O
S S N N N N N N H H H H H H O N O O O O O O O N S S N N N N H H H H O N O O O O O O O O S S N N N N N H H H H H O O O O O O O O H N S S N N N N N H H H H H O O F O O O S N N H H
N e NC N .
[0163] Um terceiro aspecto da invenção fornece um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável de qualquer composto do primeiro ou segundo aspecto da invenção.
[0164] Os compostos da presente invenção podem ser utilizados tanto na sua forma de base livre como na sua forma de sal de adição de ácido. Para os fins desta invenção, um "sal" de um composto da presente invenção inclui um sal de adição de ácido. Os sais de adição de ácido são preferencialmente sais de adição não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis com ácidos adequados, incluindo, entre outros, ácidos inorgânicos como ácidos hidro-halogênicos (por exemplo, ácido fluorídrico, clorídrico, ácido bromídrico ou iodídrico) ou outros ácidos inorgânicos (por exemplo, ácido nítrico, perclórico, sulfúrico ou fosfórico); ou ácidos orgânicos, como ácidos carboxílicos orgânicos (por exemplo, ácido propiônico, butírico, glicólico, láctico, mandélico, cítrico, acético, benzoico, salicílico, succínico, málico ou hidroxissuccínico, tartárico, fumárico, maleico, hidroxmaleico, mucico ou galactárico, glucônico, pantotênico ou pamoico), ácidos sulfônicos orgânicos (por exemplo, metanossulfônico, trifluorometanossulfônico, etanossulfônico, 2-hidroxietanossulfônico,
benzenossulfônico, ácido tolueno-p-sulfônico, naftaleno-2-sulfônico ou canforossulfônico) ou aminoácidos (por exemplo, ácido ornitínico, glutâmico ou aspártico). O sal de adição de ácido pode ser um sal de adição de mono, di, tri ou multiácido. Um sal preferido é um sal de adição de ácido hidro-halogênico, sulfúrico, fosfórico ou orgânico. Um sal preferido é um sal de adição de ácido clorídrico.
[0165] Onde um composto da invenção inclui um grupo de amônio quaternário, tipicamente o composto é utilizado na sua forma de sal. O contra- íon para o grupo de amônio quaternário pode ser qualquer contra-íon farmaceuticamente aceitável e não tóxico. Exemplos de contra-íons adequados incluem as bases conjugadas dos ácidos próticos discutidas acima em relação aos sais de adição de ácido.
[0166] Os compostos da presente invenção também podem ser utilizados tanto na forma de ácido livre como na forma de sal. Para os fins desta invenção, um "sal" de um composto da presente invenção inclui um formado entre uma funcionalidade de ácido prótico (como um grupo ácido carboxílico) de um composto da presente invenção e um cátion adequado. Os cátions adequados incluem, mas não estão limitados ao lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e amônio. O sal pode ser um sal de mono, di, tri ou multi. De preferência, o sal é um sal de mono ou dilítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio ou amônio. Mais preferencialmente, o sal é um sal de mono ou dissódio ou um sal mono ou dipotássio.
[0167] De preferência qualquer sal é um sal não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. No entanto, além de sais farmaceuticamente aceitáveis, outros sais são incluídos na presente invenção, uma vez que eles têm potencial para servir como intermediários na purificação ou preparação de outros, por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis ou são úteis para identificação, caracterização ou purificação do ácido ou base livre.
[0168] Os compostos e/ou sais da presente invenção podem ser anidros ou na forma de um hidrato (por exemplo, um hemi-hidrato, mono-hidrato, di-hidrato ou tri-hidrato) ou outro solvato. Estes solvatos podem ser formados com solventes orgânicos comuns, incluindo, mas não se limitando a, solventes alcoólicos, por exemplo, metanol, etanol ou isopropanol.
[0169] Em algumas modalidade da presente invenção, são fornecidos exemplos terapeuticamente inativos. Exemplos são compostos que, quando administrados para um sujeito como um humano, são convertidos em todo ou em parte a um composto da invenção. Na maioria das modalidades, os exemplos são derivados químicos farmacologicamente inertes que podem ser convertidos in vivo para as moléculas da droga ativa para exercer um efeito terapêutico. Qualquer um dos compostos descritos neste documento pode ser administrado como uma pró-fármaco para aumentar a estabilidade do composto, biodisponibilidade ou atividade ou caso contrário alterar as propriedades do composto. Exemplos típicos de pró-fármacos incluem compostos que têm grupos protetores biologicamente instáveis numa fração funcional do composto ativo. Os pró-fármacos, mas não estão limitados aos compostos que podem ser oxidados, reduzidos, aminados, desaminados, hidroxilados, desidroxilados, hidrolisados, desidrolisado, alquilados, desalquilados, acilados, desacilados, fosforilados e/ou desfosforilados para produzir o composto ativo. A presente invenção também abrange sais e solvatos de tais pró-fármacos, como descrito acima.
[0170] Os compostos, sais, solvatos e pró-fármacos da presente invenção podem conter pelo menos um centro quiral. Os compostos, sais, solvatos e pró-fármacos podem, portanto, existir em pelo menos duas formas isoméricas. A presente invenção abrange misturas racêmicas dos compostos, sais, solvatos e pró-fármacos da presente invenção, bem como isômeros enantiomericamente enriquecidos e substancialmente enantiomericamente puros. Para os fins desta invenção, um isômero "substancialmente enantiomericamente puro" de um composto compreende menos de 5% de outros isômeros do mesmo composto, mais tipicamente menos de 2% e mais tipicamente menos de 0,5% em peso.
[0171] Os compostos, sais, solvatos e pró-fármacos da presente invenção podem conter qualquer isótopo estável, incluindo, mas não limitados a 12C, 13C, 1H, 2H (D), 14N, 15N, 16O, 17O, 18O, 19F e 127I, e qualquer radioisótopo incluindo, mas não limitado a 11C, 14C, 3H (T), 13N, 15O, 18F, 123I, 124I, 125I e 131I.
[0172] Os compostos, sais, solvatos e pró-fármacos da presente invenção podem estar em qualquer forma polimórfica ou amorfa.
[0173] Um quarto aspecto da invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto do primeiro ou segundo aspecto da invenção, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do terceiro aspecto da invenção e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0174] Os procedimentos convencionais para a seleção e preparação de formulações farmacêuticas adequadas são descritos em, por exemplo, “Aulton’s Pharmaceutics - The Design and Manufacture of Medicines”, M. E. Aulton e K. M. G. Taylor, Churchill Livingstone Elsevier, 4a Ed., 2013.
[0175] Excipientes farmaceuticamente aceitáveis, incluindo adjuvantes, diluentes ou veículos que podem ser utilizados nas composições farmacêuticas da presente invenção são aqueles convencionalmente utilizados no campo da formulação farmacêutica, e incluem, mas não estão limitados a, açúcares, álcoois de açúcar, amidos, permutadores de íons, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas séricas, tais como albumina do soro humano, substâncias do tampão tais como fosfatos, glicerina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerídeos parciais de ácidos graxos saturados vegetais, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, sulfato de hidrogênio dissódico, fosfato de hidrogênio de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinilpirrolidona, substâncias à base de celulose, polietileno-glicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloco de polioxipropileno-polietileno-, polietileno-glicol e gordura de lã.
[0176] Numa modalidade, a composição farmacêutica do quarto aspecto da invenção compreende adicionalmente um ou mais agentes ativos adicionais.
[0177] Em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica do quarto aspecto da invenção pode ser fornecida como parte de um kit de peças, em que o kit de peças compreende a composição farmacêutica do quarto aspecto da invenção e uma ou mais composições farmacêuticas adicionais, em que as uma ou mais composições farmacêuticas adicionais compreendem um excipiente farmaceuticamente aceitável e um ou mais agentes ativos adicionais.
[0178] Um quinto aspecto da invenção fornece um composto do primeiro ou segundo aspecto da invenção, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do terceiro aspecto da invenção, ou uma composição farmacêutica do quarto aspecto da invenção, para uso na medicina e/ou para uso no tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição. Tipicamente, o uso compreende a administração do composto, sal, solvato, pró-fármaco ou composição farmacêutica a um sujeito. Numa modalidade, o uso compreende a coadministração de um ou mais agentes ativos adicionais.
[0179] O termo "tratamento", conforme aqui utilizado, refere-se igualmente a terapia curativa e terapia paliativa ou melhoradora. O termo inclui a obtenção de resultados fisiológicos benéficos ou desejados, que podem ou não ser estabelecidos clinicamente. Os resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, entre outros, o alívio dos sintomas, a prevenção dos sintomas, a diminuição da extensão da doença, a estabilização (isto é, não piora) de uma condição, o atraso ou a desaceleração da progressão/piora de uma condição/sintomas, a melhoria ou paliação da condição/sintomas e remissão (parcial ou total), seja detectável ou indetectável. O termo "paliação" e suas variações, conforme usado aqui, significa que a extensão e/ou manifestações indesejáveis de uma condição ou sintoma fisiológico são diminuídas e/ou o andamento da progressão é mais lento ou prolongado, em comparação com a não administração de uma composição, sal, solvato, pró-fármaco ou composição farmacêutica da presente invenção. O termo "prevenção", conforme usado aqui em relação a uma doença, distúrbio ou condição, refere-se a terapia profilática ou preventiva, bem como terapia para reduzir o risco de desenvolver a doença, distúrbio ou condição. O termo "prevenção" inclui tanto a prevenção da ocorrência da doença, distúrbio ou condição, como o atraso no início da doença, distúrbio ou condição. Qualquer prevenção estatisticamente significativa (p ≤ 0,05) da ocorrência, atraso no início ou redução do risco, medida por um ensaio clínico controlado, pode ser considerada uma prevenção da doença, distúrbio ou condição. Os sujeitos passíveis de prevenção incluem aqueles com maior risco de uma doença, distúrbio ou condição identificada por marcadores genéticos ou bioquímicos. Normalmente, os marcadores genéticos ou bioquímicos são apropriados para a doença, distúrbio ou condição em consideração e podem incluir, por exemplo, biomarcadores inflamatórios, como a proteína C reativa (CRP) e a proteína quimioatraente de monócitos 1 (MCP-1) no caso de inflamação; colesterol total, triglicerídeos, resistência à insulina e peptídeo C no caso de NAFLD e NASH; e mais geralmente IL1β e IL18 no caso de uma doença, distúrbio ou condição responsiva à inibição de NLRP3.
[0180] Um sexto aspecto da invenção fornece o uso de um composto do primeiro ou segundo aspecto, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente eficaz do terceiro aspecto, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição. Tipicamente, o tratamento ou prevenção compreende a administração do composto, sal, solvato, pró-fármaco ou medicamento a um sujeito. Numa modalidade, o tratamento ou prevenção compreende a coadministração de um ou mais agentes ativos adicionais.
[0181] Um sétimo aspecto da invenção fornece um método de tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição, o método compreendendo a etapa de administrar uma quantidade eficaz de um composto do primeiro ou segundo aspecto, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do terceiro aspecto, ou uma composição farmacêutica do quarto aspecto, para assim tratar ou prevenir a doença, distúrbio ou condição. Numa modalidade, o método compreende ainda a etapa de coadministração de uma quantidade eficaz de um ou mais agentes ativos adicionais. Tipicamente, a administração é para um sujeito em necessidade.
[0182] Um oitavo aspecto da invenção fornece um composto do primeiro ou segundo aspecto da invenção, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do terceiro aspecto da invenção, ou uma composição farmacêutica do quarto aspecto da invenção, para uso no tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição em um indivíduo, em que o indivíduo tem uma linha germinativa ou uma mutação somática não silenciosa no NLRP3. A mutação pode ser, por exemplo, um ganho de função ou outra mutação resultando no aumento da atividade de NLRP3. Tipicamente, o uso compreende a administração do composto, sal, solvato, pró-fármaco ou composição farmacêutica a um indivíduo. Numa modalidade, o uso compreende a coadministração de um ou mais agentes ativos adicionais. O uso também pode compreender o diagnóstico de um indivíduo com uma mutação germinativa ou somática não silenciosa no NLRP3, em que o composto, sal, solvato, pró- fármaco ou composição farmacêutica é administrado a um indivíduo com base em um diagnóstico positivo para a mutação. Tipicamente, a identificação da mutação no NLRP3 no indivíduo pode ser por qualquer meio genético ou bioquímico adequado.
[0183] Um nono aspecto da invenção fornece o uso de um composto do primeiro ou segundo aspecto, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente eficaz do terceiro aspecto, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição em um indivíduo, em que o indivíduo tem uma linha germinativa ou mutação somática não silenciosa no NLRP3. A mutação pode ser, por exemplo, um ganho de função ou outra mutação resultando no aumento da atividade de NLRP3. Tipicamente, o tratamento ou prevenção compreende a administração do composto, sal, solvato, pró-fármaco ou medicamento a um indivíduo. Numa modalidade, o tratamento ou prevenção compreende a coadministração de um ou mais agentes ativos adicionais. O tratamento ou prevenção também pode compreender o diagnóstico de um indivíduo com uma mutação germinativa ou somática não silenciosa no NLRP3, em que o composto, sal, solvato, pró- fármaco ou medicamento é administrado a um indivíduo com base em um diagnóstico positivo para a mutação. Tipicamente, a identificação da mutação no NLRP3 no indivíduo pode ser por qualquer meio genético ou bioquímico adequado.
[0184] Um décimo aspecto da invenção fornece um método de tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição, o método compreendendo as etapas de diagnóstico de um indivíduo com uma linha germinativa ou mutação somática não silenciosa no NLRP3 e administrando uma quantidade eficaz de um composto do primeiro ou segundo aspecto, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do terceiro aspecto, ou uma composição farmacêutica do quarto aspecto, para o indivíduo diagnosticado positivamente, para assim tratar ou prevenir a doença, distúrbio ou condição. Numa modalidade, o método compreende ainda a etapa de coadministração de uma quantidade eficaz de um ou mais agentes ativos adicionais. Tipicamente, a administração é para um sujeito em necessidade.
[0185] Nas modalidades gerais, a doença, distúrbio ou condição pode ser uma doença, distúrbio ou condição do sistema imunológico, o sistema cardiovascular, o sistema endócrino, o trato gastrointestinal, o sistema renal, o sistema hepático, o sistema metabólico, o sistema respiratório, o sistema nervoso central, pode ser um câncer ou outra malignidade e/ou pode ser causada ou associada a um patógeno.
[0186] Será apreciado que estas modalidades gerais definidas de acordo com categorias amplas de doenças, distúrbios e condições não são mutuamente exclusivas. A este respeito, qualquer doença, distúrbio ou condição particular pode ser categorizada de acordo com mais de uma das modalidades gerais acima. Um exemplo não limitativo é o diabetes tipo I, que é uma doença autoimune e uma doença do sistema endócrino.
[0187] Numa modalidade do quinto, sexto, sétimo, oitavo, nono ou décimo aspecto da presente invenção, a doença, distúrbio ou condição é responsiva à inibição de NLRP3. Como usado aqui, o termo "inibição de NLRP3" refere-se à redução completa ou parcial no nível de atividade de NLRP3 e inclui, por exemplo, a inibição de NLRP3 ativo e/ou a inibição de ativação de NLRP3.
[0188] Há evidências de um papel da IL-1 e IL-18 induzidas por NLRP3 nas respostas inflamatórias que ocorrem em conexão com ou como resultado de uma infinidade de distúrbios diferentes (Menu et al., Clinical and Experimental Immunology, 166: 1–15, 2011; Strowig et al., Nature, 481:278-286, 2012).
[0189] O NLRP3 tem sido implicado em várias doenças auto- inflamatórias, incluindo febre do Mediterrâneo Familiar (FMF), síndrome periódica associada ao receptor de TNF (TRAPS), hiperimunoglobulinemia D e síndrome da febre periódica (HIDS), artrite piogênica, pioderma gangrenoso e acne (PAPA), Síndrome de Sweet, osteomielite crônica não bacteriana (CNO) e acne vulgar (Cook et al., Eur. J. Immunol., 40: 595–653, 2010). Em particular, verificou-se que mutações em NLRP3 são responsáveis por um conjunto de doenças autoinflamatórias raras conhecidas como CAPS (Ozaki et al., J. Inflammation Research, 8:15-27, 2015; Schroder et al., Cell, 140: 821-832, 2010; e Menu et al., Clinical e Experimental Immunology, 166: 1–15, 2011). Os CAPS são doenças hereditárias caracterizadas por febre e inflamação recorrentes e são compostas por três doenças autoinflamatórias que formam um continuum clínico. Essas doenças, em ordem crescente de gravidade, são a síndrome autoinflamatória familiar associada ao frio (FCAS), a síndrome de Muckle-Wells (MWS) e a síndrome articular neurológica cutânea infantil crônica (CINCA; também chamada de doença inflamatória multissistêmica de início neonatal, NOMID) e todos demonstraram resultar de mutações de ganho de função no gene NLRP3, o que leva ao aumento da secreção de IL-1β.
[0190] Foi demonstrado que várias doenças autoimunes envolvem NLRP3, incluindo, esclerose múltipla, diabetes tipo 1 (T1D), psoríase, artrite reumatoide (RA), doença de Behcet, síndrome de Schnitzler, síndrome de ativação de macrófagos (Masters Clin. Immunol. 2013; Braddock et al. Nat. Rev. Drug Disc. 2004 3: 1-10; Inoue et al., Immunology 139: 11-18, Coll et al. Nat. Med. 2015 21(3):248-55; e Scott et al. Clin. Exp. Rheumatol 2016 34(1): 88-93), lúpus eritematoso sistêmico (Lu et al. J Immunol. 2017 198(3): 1119-29), e esclerose sistêmica (Artlett et al. Arthritis Rheum. 2011; 63(11): 3563-74). Também foi demonstrado que o NLRP3 desempenha um papel em várias doenças pulmonares, incluindo distúrbio pulmonar obstrutivo crônico (COPD), asma (incluindo asma resistente a esteroides), asbestose e silicose (De Nardo et al., Am. J. Pathol., 184: 42-54, 2014 e Kim et al. Am J Respir Crit Care Med. 2017 196(3): 283-97). Também foi sugerido que o NLRP3 desempenha um papel em várias condições do sistema nervoso central, incluindo doença de Parkinson (PD), doença de Alzheimer (AD), demência, doença de Huntington, malária cerebral, lesão cerebral por meningite pneumocócica (Walsh et al., Nature Reviews, 15: 84-97, 2014, e Dempsey et al. Brain. Behav. Immun. 2017 61: 306- 316), aneurismas intracranianos (Zhang et al. J. Stroke & Cerebrovascular Dis. 2015 24; 5: 972–979), e lesão cerebral traumática (Ismael et al. J. Neurotrauma. 2 de janeiro de 2018). Também foi demonstrado que a atividade de NRLP3 está envolvida em várias doenças metabólicas, incluindo diabetes tipo 2 (T2D), aterosclerose, obesidade, gota, pseudo-gota, síndrome metabólica (Wen et al., Nature Immunology, 13: 352-357, 2012; Duewell et al., Nature, 464: 1357-1361, 2010; Strowig et al., Nature, 481: 278-286, 2012), e esteato-hepatite não alcoólica (Mridha et al.
J Hepatol. 2017 66(5): 1037-46). Um papel do NLRP3 via IL-1β também foi sugerido na aterosclerose, infarto do miocárdio (van Hout et al.
Eur.
Heart J 2017 38(11): 828-36), insuficiência cardíaca (Sano et al.
J AM.
Coll.
Cardiol. 2018 71(8): 875-66), aneurisma e dissecção aórtica (Wu et al.
Arterioscler.
Thromb.
Vasc.
Biol. 2017 37(4): 694–706), e outros eventos cardiovasculares (Ridker et al, N Engl J Med., doi: 10.1056/ NEJMoa1707914, 2017). Outras doenças nas quais o NLRP3 demonstrou estar envolvido incluem: doenças oculares, como degeneração macular relacionada à idade úmida e seca (Doyle et al., Nature Medicine, 18: 791-798, 2012 e Tarallo et al.
Cell 2012 149(4): 847-59), retinopatia diabética (Loukovaara et al.
Acta Ophthalmol. 2017; 95(8): 803-808) lesão do nervo óptico (Puyang et al.
Sci Rep. 2016 Fev 19;6:20998); doenças hepáticas, incluindo esteato-hepatite não alcoólica (NASH) (Henao- Meija et al., Nature, 482: 179-185, 2012); reações inflamatórias no pulmão e pele (Primiano et al.
J Immunol. 2016 197(6): 2421-33) incluindo hipersensibilidade ao contato (como penfigoide bolhoso (Fang et al.
J Dermatol Sci. 2016; 83 (2): 116-23)), dermatite atópica (Niebuhr et al.
Allergy 2014 69(8): 1058-67), hidradenite supurativa (Alikhan et al. 2009 J Am Acad Dermatol 60(4): 539-61), acne vulgar (Qin et al.
J Invest.
Dermatol. 2014 134 (2): 381-88) e sarcoidose (Jager et al.
Am J Respir Crit Care Med 2015 191: A5816); reações inflamatórias nas articulações (Braddocket al., Nat.
Rev.
Drug Disc., 3: 1-10, 2004); esclerose lateral amiotrófica (Gugliandolo et al.
Inflammation 2018 41(1): 93-103); fibrose cística (Iannitti et al.
Nat.
Commun. 2016 7: 10791); acidente vascular encefálico (Walsh et al., Nature Reviews, 15: 84-97, 2014); doença renal crônica (Granata et al.
PLoS One 2015 10(3): e0122272); e doenças inflamatórias intestinais incluindo colite ulcerosa e doença de Crohn (Braddock et al., Nat.
Rev.
Drug Disc., 3: 1-10, 2004, Neudecker et al.
J Exp.
Med. 2017 214 (6): 1737-52 e Lazaridis et al.
Dig.
Dis.
Sci. 2017 62(9): 2348-56). Verificou-se que o inflamassoma NLRP3 é ativado em resposta ao estresse oxidativo e à irradiação com UVB (Schroder et al l., Science, 327: 296-300, 2010). Também foi demonstrado que o NLRP3 está envolvido na hiperalgesia inflamatória (Dolunay et al., Inflammation, 40: 366-386, 2017).
[0191] O inflamassoma, e NLRP3 especificamente, também foi proposto como alvo para modulação por vários patógenos, incluindo vírus como vírus de DNA (Amsleret al., Future Virol. (2013) 8(4), 357–370).
[0192] O NLRP3 também foi implicado na patogênese de muitos cânceres (Menu et al., Clinical and Experimental Immunology 166: 1-15, 2011; e Masters Clin. Immunol. 2013). Por exemplo, vários estudos anteriores sugeriram um papel da IL-1β na invasão, crescimento e metástase do câncer, e a inibição da IL-1β com Canaquinumabe demonstrou reduzir a incidência de câncer de pulmão e a mortalidade total por câncer em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (Ridker et al. Lancet, S0140-6736(17)32247-X, 2017). A inibição do inflamassoma NLRP3 ou IL-1β também demonstrou inibir a proliferação e migração de células de câncer de pulmão in vitro (Wang et al. Oncol Rep. 2016; 35(4): 2053-64). Um papel para o inflamassoma NLRP3 foi sugerido nas síndromes mielodisplásicas (Basiorka et al. Blood. 22 de dezembro de 2016; 128 (25): 2960-2975) e também na carcinogênese de vários outros tipos de câncer, incluindo glioma (Li et al. Am J Cancer Res. 2015; 5 (1): 442-449), tumores induzidos por inflamação (Allen et al. J Exp Med. 2010; 207(5): 1045-56 e Hu et al. PNAS. 2010; 107 (50): 21635-40), mieloma múltiplo (Li et al. Hematology 2016 21 (3): 144-51) e carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço (Huang et al. J Exp Clin Câncer Res. 2017 2; 36 (1): 116). Também foi demonstrado que a ativação do inflamassoma NLRP3 medeia a quimiorresistência das células tumorais ao 5-fluorouracil (Feng et al. J Exp Clin Cancer Res. 2017 21; 36 (1): 81) e a ativação do inflamassoma NLRP3 no nervo periférico contribui para a dor neuropática induzida pela quimioterapia (Jia et al. Mol Pain. 2017; 13: 1-11).
[0193] Também foi demonstrado que o NLRP3 é necessário para o controle eficiente de infecções por patógenos virais, bacterianos, fúngicos e helmintos (Strowig et al., Nature, 481: 278-286, 2012).
[0194] Por conseguinte, exemplos de doenças, distúrbios ou condições que podem responder à inibição de NLRP3 e que podem ser tratados ou impedidos de acordo com o quinto, sexto, sétimo, oitavo, nono ou décimo aspectos da presente invenção incluem: (i) inflamação, incluindo inflamação que ocorre como resultado de um distúrbio inflamatório, por exemplo, uma doença auto-inflamatória, inflamação que ocorre como sintoma de um distúrbio não inflamatório, inflamação que ocorre como resultado de infecção ou inflamação secundária a trauma, lesão ou autoimunidade; (ii) doenças autoimunes, como encefalite disseminada aguda, doença de Addison, espondilite anquilosante, síndrome do anticorpo antifosfolípide (APS), síndrome antissintetase, anemia aplástica, adrenalite autoimune, hepatite autoimune, ooforite autoimune, insuficiência poliglandular autoimune, tireoidite autoimune, Doença celíaca, doença de Crohn, diabetes tipo 1 (T1D), síndrome de Goodpasture, doença de Graves, síndrome de Guillain-Barré (GBS), doença de Hashimoto, púrpura trombocitopênica idiopática, doença de Kawasaki, lúpus eritematoso incluindo lúpus eritematoso sistêmico (SLE), esclerose múltipla (MS) incluindo esclerose múltipla progressiva primária (PPMS), esclerose múltipla progressiva secundária (SPMS) e esclerose múltipla remitente recidivante (RRMS), miastenia grave, síndrome do opsoclonus mioclonus (OMS), neurite óptica, tireoidite de Ord, pênfigo, anemia perniciosa, poliartrite, cirrose biliar primária, artrite reumatoide (RA), artrite psoriática, artrite idiopática juvenil ou doença de Still, artrite gotosa refratária, síndrome de Reiter, síndrome de Sjögren, esclerose sistêmica a um distúrbio sistêmico do tecido conjuntivo, arterite de Takayasu, arterite temporal, anemia hemolítica autoimune quente, granulomatose de Wegener, alopecia universal, doença de Behçet, doença de Chagas, disautonomia, endometriose, hidradenite supurativa (HS), cistite intersticial, neuromiotonia, psoríase, sarcoidose, esclerodermia, colite ulcerosa, síndrome de Schnitzler, síndrome de ativação de macrófagos, síndrome de Blau, vitiligo ou vulvodínia;
(iii) câncer, incluindo câncer de pulmão, câncer pancreático, câncer gástrico, síndrome mielodisplásica, leucemia, incluindo leucemia linfocítica aguda (ALL) e leucemia mielóide aguda (LMA), câncer adrenal, câncer anal, câncer de pele basocelular e escamoso, câncer de ducto biliar, câncer de bexiga, câncer ósseo, tumores cerebrais e da medula espinhal, câncer de mama, câncer do colo do útero, leucemia linfocítica crônica (LLC), leucemia mielóide crônica (LMC), leucemia mielomonocítica crônica (CMML), câncer colorretal, câncer endometrial, câncer de esôfago, família Ewing de tumores, câncer de olho, câncer de vesícula biliar, tumores carcinóides gastrointestinais, tumor estromal gastrointestinal (GIST), doença trofoblástica gestacional, glioma, linfoma de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, câncer de rim, câncer de laringe e hipofaringe, câncer de fígado, tumor de carcinoide de pulmão, linfoma, incluindo linfoma cutâneo de células T, mesotelioma maligno, câncer de pele com melanoma, câncer de pele com células Merkel, mieloma múltiplo, cavidade nasal e para câncer de seios nasais, câncer nasofaríngeo, neuroblastoma, linfoma não Hodgkin, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de cavidade oral e orofaringe, osteossarcoma, câncer de ovário, câncer de pênis, tumores da hipófise, câncer de próstata, retinoblastoma, rabdomiossarcoma, câncer de glândula salivar, pele câncer, câncer de pulmão de pequenas células, câncer de intestino delgado, sarcoma de tecidos moles, câncer de estômago, câncer de testículo, câncer de timo, câncer de tireóide, incluindo câncer de tireoide anaplásico, sarcoma uterino, câncer vaginal, vulvar câncer, macroglobulinemia de Waldenstrom e tumor de Wilms; (iv) infecções incluindo infecções virais (por exemplo, do vírus da gripe, vírus da imunodeficiência humana (HIV), alfavírus (como o vírus Chikungunya e Ross River), flavivírus (como o vírus da dengue e o vírus Zika), vírus do herpes (como o vírus Epstein Barr, citomegalovírus, vírus Varicella- zoster e KSHV), poxvírus (como vírus vaccinia (vírus vaccinia modificado Ankara) e vírus Myxoma), adenovírus (como Adenovirus 5) ou papilomavírus), infecções bacterianas (por exemplo, Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori,
Bacillus anthracis, Bordatella pertussis, Burkholderia pseudomallei, Corynebacterium diptheriae, Clostridium tetani, Clostridium botulinum, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes, Hemophilobacteria Mycoplasma, Hemophilobacteria Mycoplasma, Pasteurella tuberculosis, Pasteurella Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Rickettsia rickettsii, Legionella pneumophila, Klebs iella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Propionibacterium acnes, Treponema pallidum, Chlamydia trachomatis, Vibrio cholerae, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Borrelia burgdorferi ou Yersinia pestis); infecções fúngicas (por exemplo, das espécies de Candida ou Aspergillus), infecções por protozoários (por exemplo, de Plasmodium, Babesia, Giardia, Entamoeba, Leishmania ou Trypanosomes), infecções por helmintos (por exemplo, de schistosoma, lombrigas, tênias ou vermes) e infecções por príons; (v) doenças do sistema nervoso central, como doença de Parkinson, doença de Alzheimer, demência, doença do neurônio motor, doença de Huntington, malária cerebral, lesão cerebral por meningite pneumocócica, aneurismas intracranianos, lesão cerebral traumática e esclerose lateral amiotrófica (vi) doenças metabólicas, como diabetes tipo 2 (T2D), aterosclerose, obesidade, gota e pseudo-gota; (vii) doenças cardiovasculares como hipertensão, isquemia, lesão de reperfusão, incluindo lesão por reperfusão isquêmica pós-IM, acidente vascular cerebral (AVC), incluindo acidente vascular cerebral isquêmico, ataque isquêmico transitório, infarto do miocárdio, incluindo infarto do miocárdio recorrente, insuficiência cardíaca, incluindo insuficiência cardíaca congestiva e insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, embolia, aneurismas incluindo aneurisma da aorta abdominal e pericardite incluindo a síndrome de Dressler; (viii) doenças respiratórias incluindo distúrbio pulmonar obstrutivo crônico (COPD), asma como asma alérgica e asma resistente a esteroides,
asbestose, silicose, inflamação induzida por nanopartículas, fibrose cística e fibrose pulmonar idiopática; (ix) doenças hepáticas, incluindo doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) e esteato-hepatite não alcoólica (NASH), incluindo estágios avançados de fibrose F3 e F4, doença hepática gordurosa alcoólica (AFLD) e esteato-hepatite alcoólica (ASH); (x) doenças renais incluindo doença renal crônica, nefropatia por oxalato, nefrocalcinose, glomerulonefrite e nefropatia diabética; (xi) doenças oculares, incluindo as do epitélio ocular, degeneração macular relacionada à idade (AMD) (seca e úmida), uveíte, infecão da córnea, retinopatia diabética, lesão do nervo óptico, olho seco e glaucoma; (xii) doenças de pele, incluindo dermatites como dermatite de contato e dermatite atópica, hipersensibilidade ao contato, queimaduras solares, lesões cutâneas, hidradenite supurativa (HS), outras doenças cutâneas causadoras de cistos e acne conglobata; (xiii) condições linfáticas tais como linfangite e doença de Castleman; (xiv) distúrbios psicológicos como depressão e estresse psicológico; (xv) doença do enxerto versus hospedeiro; (xvi) alodinia, incluindo alodinia mecânica; e (xvii) qualquer doença em que um indivíduo tenha sido determinado como portador de uma linha germinativa ou mutação somática não silenciosa no NLRP3.
[0195] Em uma modalidade, a doença, distúrbio ou condição é selecionada dentre: (i) câncer; (ii) uma infecção; (iii) uma doença do sistema nervoso central; (iv) uma doença cardiovascular; (v) uma doença hepática; (vi) doenças oculares; ou
(vii) uma doença de pele.
[0196] Mais tipicamente, a doença, distúrbio ou condição é selecionada entre: (i) câncer; (ii) uma infecção; (iii) uma doença do sistema nervoso central; ou (iv) uma doença cardiovascular.
[0197] Em uma modalidade, a doença, distúrbio ou condição é selecionada dentre: (i) acne conglobata; (ii) dermatite atípica; (iii) doença de Alzheimer; (iv) esclerose lateral amiotrófica; (v) degeneração macular relacionada à idade (AMD); (vi) câncer anaplásico da tireoide; (vii) síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS); (viii) dermatite de contato; (ix) fibrose cística; (x) insuficiência cardíaca congestiva; (xi) doença renal crônica; (xii) doença de Crohn; (xiii) síndrome autoinflamatória familiar induzido pelo frio (FCAS); (xiv) doença de Huntington; (xv) insuficiência cardíaca; (xvi) insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada; (xvii) lesão de reperfusão isquêmica; (xviii) artrite idiopática juvenil; (xix) infarto do miocárdio; (xx) síndrome de ativação de macráfagos;
(xxi) síndrome mielodisplásica; (xxii) mieloma múltiplo; (xxiii) doença do neurônio motor; (xxiv) esclerose múltipla; (xxv) síndrome de Muckle-Wells; (xxvi) esteato-hepatite não alcoólica (NASH); (xxvii) doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID); (xxviii) doença de Parkinson; (xxix) artrite idiopática juvenil sistêmica; (xxx) lúpus eritematoso sistêmico; (xxxi) lesão cerebral traumática (xxxii) ataque isquêmico transitório; e (xxxiii) colite ulcerosa.
[0198] Numa outra modalidade típica da invenção, a doença, distúrbio ou condição é inflamação. Exemplos de inflamação que podem ser tratados ou impedidos de acordo com o quinto, sexto, sétimo, oitavo, nono ou décimo aspectos da presente invenção incluem respostas inflamatórias que ocorrem em conexão com ou como resultado de: (i) uma condição da pele como hipersensibilidade ao contato, penfigoide bolhoso, queimadura solar, psoríase, dermatite atípica, dermatite de contato, dermatite alérgica de contato, dermatite seborreica, líquen plano, esclerodermia, pênfigo, epidermólise bolhosa, urticária, eritema ou alopecia; (ii) uma condição articular como osteoartrite, artrite idiopática juvenil sistêmica, doença de Still de adulto, policondrite recidivante, artrite reumatoide, artrite crônica juvenil, gota ou uma espondiloartropatia soronegativa (por exemplo, espondilite anquilosante, artrite psoriática ou doença de Reiter); (iii) uma condição muscular como polimiosite ou miastenia grave; (iv) uma condição do trato gastrointestinal, como doença inflamatória intestinal (incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa), úlcera gástrica, doença celíaca, proctite, pancreatite, gastroenterite eosinopílica, mastocitose, síndrome antifosfolípide ou alergia relacionada a alimentos que pode ter efeitos remotos do intestino (por exemplo, enxaqueca, rinite ou eczema); (v) uma condição do sistema respiratório, como doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), asma (incluindo asma brônquica, alérgica, intrínseca, extrínseca ou em po, e asma particularmente crônica ou inveterada, como asma tardia e hiper-responsividade das vias aéreas), bronquite rinite (incluindo rinite aguda, rinite alérgica, rinite atrófica, rinite crônica, rinite caseosa, rinite hipertrófica, rinite pumlenta, rinite sicca, rinite medicamentosa, rinite membranosa, rinite sazonal, por exemplo, febre do feno e rinite vasomotora), sinusite, fibrose pulmonar idiopática (IPF), sarcoidose, pulmão do fazendeiro, silicose, asbestose, síndrome do desconforto respiratório do adulto, pneumonite de hipersensibilidade ou pneumonia intersticial idiopática; (vi) uma condição vascular tal como aterosclerose, doença de Behcet, vasculites ou granulomatose de wegener; (vii) uma condição autoimune, como lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjogren, esclerose sistêmica, tireoidite de Hashimoto, diabetes tipo I, trombocitopenia púrpura idiopática ou doença de Graves; (viii) uma condição ocular como uveíte, conjuntivite alérgica ou conjuntivite vernal; (ix) uma condição nervosa como esclerose múltipla ou encefalomielite; (x) uma infecão ou condicão relacionada à infeccão, como Síndrome de Imunodeficiência Adquirida (AIDS), infeccão bacteriana aguda ou crônica, infeccão parasitária aguda ou crônica, infeccão viral aguda ou crônica, infeccão fúngica aguda ou crônica, meningite, hepatite (A, B ou C, ou outra hepatite viral), peritonite, pneumonia, epiglotite, malária, febre hemorrágica da dengue, leishmaniose, miosite estreptocócica, mycobacterium tuberculosis, mycobacterium avium intracelular, pneumocystis carinii pneumonia, orquite/epididimite, legionela, doença de Lyme, gripe A, vírus epstein-barr,
encefalite viral/meningite asséptica ou doença inflamatória pélvica; (xi) uma condição renal como glomerulonefrite proliferativa mesangial, síndrome nefrática, nefrite, nefrite glomerular, insuficiência renal aguda, uremia ou síndrome nefrótica; (xii) uma condição linfática como a doença de Castleman; (xiii) uma condição ou envolvimento do sistema imunológico, como síndrome da hiper IgE, hanseníase lepromatosa, linfo-histiocitose hemofagocítica familiar ou doença do enxerto versus hospedeiro; (xiv) uma condição hepática, como hepatite crônica ativa, esteato- hepatite não alcoólica (NASH), hepatite induzida por álcool, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), doença hepática gordurosa alcoólica (AFLD), esteato-hepatite alcoólica (ASH) ou cirrose biliar primária; (xv) um câncer, incluindo os cânceres listados acima; (xvi) queimadura, ferida, trauma, hemorragia ou acidente vascular cerebral; (xvii) exposição à radiação; e/ou (xviii) obesidade; e/ou (xix) dor como hiperalgesia inflamatória.
[0199] Em uma modalidade do quinto, sexto, sétimo, oitavo, nono ou décimo aspecto da presente invenção, a doença, distúrbio ou condição é uma doença autoinflamatória, como síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS), sndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome autoinflamatória familiar induzida pelo frio (FCAS), febre familiar do Mediterrâneo (FMF), doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID), fator de necrose tumoral (TNF), síndrome periódica associada ao receptor (TRAPS), hiperimunoglobulinemia D e síndrome da febre periódica (HIDS), deficiência de antagonista do receptor da interleucina 1 (DIRA), síndrome de Majeed, artrite piogênica, pioderma gangrenoso e síndrome da acne (PAPA), doença de Still do adulto (AOSD), haploinsuficiência de A20 (HA20), artrite granulomatosa pediátrica (PGA), deficiência de anticorpos e desregulação imunológica associada ao PLCG2 (PLAID), autoinflamatória associada ao PLCG2, deficiência de anticorpos e desregulação imunológica (APLAID) ou anemia sideroblástica com imunodeficiência de células B, febres periódicas e atraso no desenvolvimento (SIFD).
[0200] Exemplos de doenças, distúrbios ou condições que podem responder à inibição de NLRP3 e que podem ser tratados ou impedidos de acordo com o quinto, sexto, sétimo, oitavo, nono ou décimo aspectos da presente invenção são listados acima. Algumas dessas doenças, distúrbios ou condições são substancialmente ou totalmente mediadas pela atividade do inflamassoma NLRP3 e IL-1β e/ou IL-18 induzida por NLRP3. Como resultado, essas doenças, distúrbios ou condições podem ser particularmente responsivas à inibição de NLRP3 e podem ser particularmente adequadas para tratamento ou prevenção de acordo com o quinto, sexto, sétimo, oitavo, nono ou décimo aspectos da presente invenção. Exemplos de tais doenças, distúrbios ou condições incluem síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS), síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome autoinflamatória familiar fria (FCAS), doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID), febre mediterrânea familiar (FMF), artrite piogênica, pioderma gangrenoso e síndrome da acne (PAPA), hiperimunoglobulinemia D e síndrome da febre periódica (HIDS), fator de necrose tumoral (TNF) síndrome periódica associada ao receptor (TRAPS), artrite idiopática juvenil sistêmica, doença de Still de adulto (AOSD), policondrite recidivante, síndrome de Schnitzler, síndrome de Sweet, doença de Behcet, síndrome anti-sintetase, deficiência de antagonista do receptor da interleucina 1 (DIRA) e insuficiência de haploinsuficiência de A20 (HA20).
[0201] Além disso, algumas das doenças, distúrbios ou condições mencionadas acima surgem devido a mutações no NLRP3, em particular, resultando no aumento da atividade do NLRP3. Como resultado, essas doenças, distúrbios ou condições podem ser particularmente responsivas à inibição de NLRP3 e podem ser particularmente adequadas para tratamento ou prevenção de acordo com o quinto, sexto, sétimo, oitavo, nono ou décimo aspectos da presente invenção. Exemplos de tais doenças, distúrbios ou condições incluem síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS), síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome autoinflamatória familiar induzido pelo frio (FCAS) e doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID).
[0202] Numa modalidade do quinto, sexto, sétimo, oitavo, nono ou décimo aspecto da presente invenção, a doença, distúrbio ou condição não é uma doença ou distúrbio mediado por NFκB. Em uma modalidade do quinto, sexto, sétimo, oitavo, nono ou décimo aspecto da presente invenção, a doença, distúrbio ou condição não é artrite reumatóide, osteoartrite, uma doença auto- imune, psoríase, asma, uma doença cardiovascular, uma síndrome coronariana aguda, aterosclerose, infarto do miocárdio, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva, doença de Alzheimer, esclerose múltipla, câncer, diabetes tipo II, síndrome metabólica X, doença inflamatória intestinal, lúpus eritematoso sistêmico, doença de Grave, miastenia gravis, resistência à insulina, anemia hemolítica auto-imune, esclerodermia com anticorpos anticolágenos, anemia perniciosa ou diabetes mellitus. Numa modalidade do quinto, sexto ou sétimo aspecto da presente invenção, a doença, distúrbio ou condição não é uma doença inflamatória intestinal.
[0203] Um décimo primeiro aspecto da invenção fornece um método de inibição de NLRP3, o método compreendendo o uso de um composto do primeiro ou segundo aspecto da invenção, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do terceiro aspecto da invenção, ou um composição farmacêutica do quarto aspecto da invenção, para inibir NLRP3.
[0204] Em uma modalidade do décimo primeiro aspecto da presente invenção, o método compreende o uso de um composto do primeiro ou do segundo aspecto da invenção, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do terceiro aspecto da invenção ou um produto farmacêutico composição do quarto aspecto da invenção, em combinação com um ou mais agentes ativos adicionais.
[0205] Numa modalidade do décimo primeiro aspecto da presente invenção, o método é realizado ex vivo ou in vitro, por exemplo, a fim de analisar o efeito nas células da inibição de NLRP3.
[0206] Noutra modalidade do décimo primeiro aspecto da presente invenção, o método é realizado in vivo. Por exemplo, o método pode compreender a etapa de administrar uma quantidade eficaz de um composto do primeiro ou segundo aspecto, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do terceiro aspecto, ou uma composição farmacêutica do quarto aspecto, para inibir desse modo NLRP3. Numa modalidade, o método compreende ainda a etapa de coadministração de uma quantidade eficaz de um ou mais agentes ativos adicionais. Tipicamente, a administração é para um sujeito em necessidade.
[0207] Alternativamente, o método do décimo primeiro aspecto da invenção pode ser um método de inibição de NLRP3 em um sujeito animal não humano, o método compreendendo as etapas de administração do composto, sal, solvato, pró-fármaco ou composição farmacêutica ao sujeito animal não humano e opcionalmente subsequentemente mutilar ou sacrificar o sujeito animal não humano. Tipicamente, esse método compreende ainda a etapa de analisar uma ou mais amostras de tecido ou fluido do sujeito animal não humano opcionalmente mutilado ou sacrificado. Numa modalidade, o método compreende ainda a etapa de coadministração de uma quantidade eficaz de um ou mais agentes ativos adicionais.
[0208] Um décimo segundo aspecto da invenção fornece um composto do primeiro ou segundo aspecto da invenção, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do terceiro aspecto da invenção, ou uma composição farmacêutica do quarto aspecto da invenção, para uso na inibição de NLRP3. Tipicamente, o uso compreende a administração do composto, sal, solvato, pró-fármaco ou composição farmacêutica a um sujeito.
Numa modalidade, o composto, sal, solvato, pró-fármaco ou composição farmacêutica é coadministrado com um ou mais agentes ativos adicionais.
[0209] Um décimo terceiro aspecto da invenção fornece o uso de um composto do primeiro ou segundo aspecto da invenção, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente eficaz do terceiro aspecto da invenção, na fabricação de um medicamento para a inibição de NLRP3. Tipicamente, a inibição compreende a administração do composto, sal, solvato, pró-fármaco ou medicamento a um sujeito. Numa modalidade, o composto, sal, solvato, pró- fármaco ou medicamento é coadministrado com um ou mais agentes ativos adicionais.
[0210] Em qualquer modalidade de qualquer um dos quinto ao décimo terceiro aspectos da presente invenção que compreende o uso ou coadministração de um ou mais agentes ativos adicionais, o um ou mais agentes ativos adicionais podem compreender, por exemplo, um, dois ou três diferentes agentes ativos.
[0211] O um ou mais agentes ativos adicionais podem ser utilizados ou administrados antes, simultaneamente, sequencialmente entre si ou subsequentemente um do outro e/ou ao composto do primeiro ou segundo aspecto da invenção, o sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do terceiro aspecto da invenção, ou a composição farmacêutica do quarto aspecto da invenção. Onde um ou mais agentes ativos adicionais são administrados simultaneamente com o composto do primeiro ou segundo aspecto da invenção, ou o sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do terceiro aspecto da invenção, uma composição farmacêutica do quarto aspecto da invenção pode ser administrada em que a composição farmacêutica compreende adicionalmente um ou mais agentes ativos adicionais.
[0212] Em uma modalidade de qualquer um dos quinto ao décimo terceiro aspectos da presente invenção que compreende o uso ou a coadministração de um ou mais agentes ativos adicionais, um ou mais agentes ativos adicionais são selecionados a partir de: (i) agentes quimioterapêuticos; (ii) anticorpos; (iii) agentes alquilantes; (iv) anti-metabolitos; (v) agentes anti-angiogênicos; (vi) alcaloides vegetais e/ou terpenoides; (vii) inibidores da topoisomerase; (viii) inibidores de mTOR; (ix) estilbenoides; (x) agonistas do STING; (xi) vacinas contra o câncer; (xii) agentes imunomoduladores; (xiii) antibióticos; (xiv) agentes antifúngicos; (xv) agentes anti-helmínticos; e/ou (xvi) outros agentes ativos.
[0213] Será apreciado que essas modalidades gerais definidas de acordo com amplas categorias de agentes ativos não são mutuamente exclusivas. A este respeito, qualquer agente ativo específico pode ser categorizado de acordo com mais de uma das modalidades gerais acima. Um exemplo não limitativo é o urelumab, que é um anticorpo que é um agente imunomodulador para o tratamento de câncer.
[0214] Em algumas modalidades, um ou mais agentes quimioterapêuticos são selecionados a partir de acetato de abiraterona, altretamina, amsacrina, anidrovinblastina, auristatina, azatioprina, adriamicina, bexaroteno, bicalutamida, BMS 184476, bleomicina, N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N- metil-L-valil-L-prolil-L-prolina-t-butilamida, cisplatina, carboplatina, ciclofosfamida de carboplatina, clorambucil, cachectina, cemadotina, ciclofosfamida, carmustina, criptoficina, citarabina, docetaxel, doxetaxel, doxorrubicina, dacarbazina (DTIC), dactinomicina, daunorrubicina, decitabina, dolastatina, etoposídeo, fosfato de etoposídeo, enzalutamida (MDV3100), 5- fluorouracil, fludarabina, flutamida, gencitabina, hidroxiureia e hidroxiureataxanos, idarubicina, ionossfamida, irossfamida, larotaxel (RPR109881), mecloretamina, mercaptopurina, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, melfalano, mivobulina, 3',4'-didesidro-4'-desoxi-8'-norvin- caleucoblastina, nilutamida, oxaliplatina, oxaliplatina, imustina, procarbazina,
paclitaxel, agentes anticâncer contendo platina, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N- (3- fluoro-4-metoxifenil) benzeno sulfonamida, prednimustina, procarbazina, rizoxina, sertenef, estreptozocina, fosfato de estramustina, tretinoína, tasonermina, taxol, topotecano, tamoxifeno, teniposídeo, taxano, tegafur/uracil, vincristina, vinblastina, vinorelbina, vindesina, sulfato de vindesina e/ou vinflunina.
[0215] Alternativamente ou além disso, um ou mais agentes quimioterapêuticos podem ser selecionados a partir de fragmento de complemento CD59, fragmento de fibronectina, gro-beta (CXCL2), heparinases, fragmento de heparina hexassacarídeo, gonadotrofina coriónica humana (hCG), interferon alfa, interferon beta, interferon gama, proteína induzível por interferon (IP-10), interleucina-12, kringle 5 (fragmento de plasminogênio), inibidores de metaloproteinase (TIMPs), 2-metoxiestradiol, inibidor da ribonuclease placentária, inibidor do ativador do plasminogênio, fator plaquetário-4 (PF4), fragmento de prolactina 16 kD, proteína relacionada à proliferina (PRP), vários retinoides, tetra-hidrocortisol-S, trombospondina-1 (TSP-1), fator beta de transformação do crescimento (TGF-?), vasculostatina, vasostatina (fragmento de calreticulina) e/ou citocinas (incluindo interleucinas, como interleucina-2 (IL- 2) ou IL-10).
[0216] Em algumas modalidades, um ou mais anticorpos podem compreender um ou mais anticorpos monoclonais. Em algumas modalidades, um ou mais anticorpos são selecionados a partir de abciximabe, adalimumabe, alemtuzumabe, atlizumabe, basiliximabe, belimumabe, bevacizumabe, bretuximabe vedotina, canaquinumabe, cetuximabe, certolizumabe pegol, daclizumabe, denosumabe, eculizumabe, efalizumabe, golimumabe, ibritumomabe tiuxetano, infliximabe, ipilimumabe, muromonab CD3, natalizumabe, ofatumumabe, omalizumabe, palivizumabe, panitumuabe, ranibizumabe, rituximabe, tocilizumabe, tositumomabe e/ou trastuzumabe.
[0217] Em algumas modalidades, um ou mais agentes alquilantes podem compreender um agente capaz de alquilar grupos funcionais nucleofílicos sob condições presentes nas células, incluindo, por exemplo, células cancerígenas. Em algumas modalidades, um ou mais agentes alquilantes são selecionados a partir de cisplatina, carboplatina, mecloretamina, ciclofosfamida, clorambucil, ifosfamida e/ou oxaliplatina. Em algumas modalidades, o agente alquilante pode funcionar prejudicando a função celular, formando conexões covalentes com grupos amino, carboxil, sulfidril e/ou fosfato em moléculas biologicamente importantes. Em algumas modalidades, o agente alquilante pode funcionar modificando o DNA de uma célula.
[0218] Em algumas modalidades, um ou mais anti-metabólitos podem compreender um agente capaz de afetar ou impedir a síntese de RNA ou DNA. Em algumas modalidades, um ou mais anti-metabólitos são selecionados a partir de azatioprina e/ou mercaptopurina.
[0219] Em algumas modalidades, um ou mais agentes antiangiogénicos são selecionados dentre endostatina, inibidores de angiogenina, angiostatina, angioarrestina, angiostatina (fragmento de plasminogênio), fatores antiangiogênicos derivados de colágeno da membrana basal (tumstatina, canstatina ou cravina), antiantitrombina III angiogênica e/ou inibidor derivado de cartilagem (CDI).
[0220] Em algumas modalidades, um ou mais alcaloides e/ou terpenoides vegetais podem impedir a função do microtúbulo. Em algumas modalidades, um ou mais alcaloides vegetais e/ou terpenoides são selecionados dentre um alcaloide da vinca, uma podofilotoxina e/ou um taxano. Em algumas modalidades, um ou mais alcaloides da vinca podem ser derivados da pervinca de Madagascar, Catharanthus roseus (anteriormente conhecida como Vinca rosea) e podem ser selecionados a partir de vincristina, vinblastina, vinorelbina e/ou vindesina. Em algumas modalidades, um ou mais taxanos são selecionados a partir de taxol, paclitaxel, docetaxel e/ou ortataxel. Em algumas modalidades, uma ou mais podofilotoxinas são selecionadas a partir de um etoposídeo e/ou teniposídeo.
[0221] Em algumas modalidades, um ou mais inibidores da topoisomerase são selecionados a partir de um inibidor da topoisomerase do tipo I e/ou um inibidor da topoisomerase do tipo II e podem interferir na transcrição e/ou replicação do DNA, interferindo no superenrolamento do DNA. Em algumas modalidades, um ou mais inibidores da topoisomerase do tipo I podem compreender uma camptotecina, que pode ser selecionada dentre exatecan, irinotecano, lurtotecano, topotecano, BNP 1350, CKD 602, DB 67 (AR67) e/ou ST 1481. Em algumas modalidades, um ou mais inibidores da topoisomerase do tipo II podem compreender uma epipodofilotoxina, que pode ser selecionada a partir de um amsacrina, etoposídeo, fosfato de etoposídeo e/ou teniposídeo.
[0222] Em algumas modalidades, um ou mais inibidores de mTOR (alvo de rapamicina em mamíferos, também conhecido como alvo mecanicista de rapamicina) são selecionados a partir de rapamicina, everolimus, temsirolimus e/ou deforolimus.
[0223] Em algumas modalidades, um ou mais estilbenoides são selecionados a partir de resveratrol, piceatanol, pinosilvina, pterostilbeno, alfa- viniferina, ampelopsina A, ampelopsina E, diptoindonesina C, diptoindonesina F, epsilon-vinferina, flexuosol A, gnetina H, hemsleyanol D, hopeafenol D, trans- diptoindonesin B, adstringina, piceide e/ou diptoindonesina A.
[0224] Em algumas modalidades, um ou mais agonistas de STING (Estimulador de genes de interferon, também conhecidos como proteína transmembranar (TMEM) 173) podem compreender dinucleotídeos cíclicos, como cAMP, cGMP e cGAMP e/ou di-nucleotídeos cíclicos modificados que pode incluir um ou mais dos seguintes recursos de modificação: ligação 2'-O/3'- O, ligação fosforotioato, adenina e/ou análogo de guanina e/ou modificação 2'- OH (por exemplo, proteção do 2'-OH com um grupo metil ou substituição do 2'- OH por -F ou -N3).
[0225] Em algumas modalidades, uma ou mais vacinas contra o câncer são selecionadas a partir de uma vacina contra o HPV, uma vacina contra a hepatite B, Oncófago e/ou Provenge.
[0226] Em algumas modalidades, um ou mais agentes imunomoduladores podem compreender um inibidor do ponto de verificação imune. O inibidor de ponto de verificação imune pode ter como alvo um receptor de ponto de verificação imune ou combinação de receptores compreendendo, por exemplo, CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, imunoglobulina de células T e mucina 3 (TIM3 ou HAVCR2), galectina 9, fosfatidilserina, proteína do gene 3 de ativação de linfócitos (LAG3), MHC classe I, MHC classe II, 4-1BB, 4-1BBL, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD27, CD70, TNFRSF25, TL1A, CD40, CD40L, HVEM, LIGHT, BTLA, CD160, CD80, CD244, CD48, ICOS, ICOSL, B7-H3, B7- H4, VISTA, TMIGD2, HHLA2, TMIGD2, butirofilina (incluindo BTNL2), um membro da família Siglec, TIGIT, PVR, um receptor do tipo imunoglobulina de células assassinas, um ILT, um receptor do tipo imunoglobulina leucocitária, NKG2D, NKG2A, MICA, MICB, CD28, CD86, SIRPA, CD47, VEGF, neuropilina, CD30, CD39, CD73, CXCR4 e/ou CXCL12.
[0227] Em algumas modalidades, o inibidor do ponto de verificação imune é selecionado entre urelumabe, PF-05082566, MEDI6469, TRX518, varlilumabe, CP-870893, pembrolizumabe (PD1), nivolumabe (PD1), atezolizumabe (anteriormente MPDL3280A) (PD-L1), MEDI4736 (PD-L1), avelumabe (PD-L1), PDR001 (PD1), BMS-986016, MGA271, lirilumabe, IPH2201, emactuzumabe, INCB024360, galunisertibe, ulocuplumabe, BKT140, bavituximabe, CC-90002, bevacizumabe e/ou MNRP1685A.
[0228] Em algumas modalidades, os um ou mais antibióticos são selecionados entre amicacina, gentamicina, canamicina, neomicina, netilmicina, tobramicina, paromomicina, estreptomicina, espectinomicina, geldanamicina, herbimicina, rifaximina, loracarbef, ertapenem, doripenem, imipenem, cilastatina, meropenem, cefadroxil, cefazolina, cefalotina, cefalotina, cefalexina, cefaclor, cefamandol, cefoxitina, cefprozil, cefuroxima, cefixima, cefdinir, cefditoreno,
cefoperazona, cefotaxima, cefpodoxime, ceftazidima, ceftibuteno, ceftizoxima, ceftriaxona, cefepima, ceftarolina fosamil, ceftobiprole, teicoplanina, vancomicina, telavancina, dalbavancina, oritavancina, clindamicina, lincomicina, daptomicina, azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, roxitromicina, troleandomicina, telitromicina, espiramicina, aztreonam, furazolidona, nitrofurantoína, linezolida, posizolida, radezolida, torezolida, amoxicilina, ampicilina, azlocilina, carbenicilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, mezlocilina, meticilina, nafcilina, oxacilina, penicilina G, penicilina V, piperacilina, temocilina, ticarcilina, calvulanato, ampicilina, subbactam, tazobactam, ticarcilina, clavulanato, bacitracina, colistina, polimixina B, ciprofloxacina, enoxacina, gatifloxacina, gemifloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, ácido nalidíxico, norfloxacina, ofloxacina, trovafloxacina, grepafloxacina, esparfloxacina, temafloxacina, mafenida, sulfacetamida, sulfadiazina, sulfametoxazina, prata sulfadiazina, sulfanamida, sulfassalazina, sulfisoxazol, trimetoprim-sulfametoxazol, sulfonamida-criosidina, desemociclociclina, minociclina, ocitetraciclina, tetraciclina, clofazimina, dapsona, dapreomicina, cicloserina, etambutifidina, etionamida, pirionodazina, etionamida, arsfenamina, cloranfenicol, fosfomicina, ácido fusídico, metronidazol, mupirocina, platensimicina, quinupristina, dalopristina, tiamfenicol, tigeciclina, tinidazol, trimetoprim e/ou teixobactina.
[0229] Em algumas modalidades, um ou mais antibióticos pode compreender um ou mais antibióticos citotóxicos. Em algumas modalidades, um ou mais antibióticos citotóxicos são selecionados a partir de uma actinomicina, uma antracenodiona, uma antraciclina, talidomida, ácido dicloroacético, ácido nicotínico, 2-desoxiglucose e/ou clofazimina. Em algumas modalidades, uma ou mais actinomicinas são selecionadas a partir de actinomicina D, bacitracina, colistina (polimixina E) e/ou polimixina B. Em algumas modalidades, uma ou mais antracenedionas são selecionadas a partir de mitoxantrona e/ou pixantrona. Em algumas modalidades, uma ou mais antraciclinas são selecionadas de bleomicina, doxorrubicina (Adriamicina), daunorrubicina (daunomicina),
epirrubicina, idarubicina, mitomicina, plicamicina e/ou valrubicina.
[0230] Em algumas modalidades, um ou mais agentes antifúngicos são selecionados a partir de bifonazol, butoconazol, clotrimazol, econazol, cetoconazol, luliconazol, miconazol, omoconazol, oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol, albaconazol, efinaconazol, epoziconazol, fluconazol, isavuconazol, itraconazol, posaconazol, propiconazol, ravusconazol, terconazol, voriconazol, abafungina, amorolfina, butenafina, naftifina, terbinafina, anidulafungina, caspofungina, micafungina, ácido benzoico, ciclopirox, flucitosina, 5-fluorocitosina, griseofulvina, haloprogina, tolnaftato, ácido undecilênico, e/ou bálsamo do Peru.
[0231] Em algumas modalidades, um ou mais agentes anti- helmínticos são selecionados entre benzimidazóis (incluindo albendazol, mebendazol, tiabendazol, fenbendazol, triclabendazol e flubendazol), abamectina, dietilcarbamazina, ivermectina, suramina, pamoato de pirantel, levamisol, salicilanilidas (incluindo niclosamida e oxiclozanida) e/ou nitazoxanida.
[0232] Em algumas modalidades, outros agentes ativos são selecionados a partir de agentes inibidores de crescimento, agentes anti- inflamatórios (incluindo agentes anti-inflamatórios não esteroides), agentes anti- psoriáticos (incluindo antralina e seus derivados), vitaminas e derivados de vitaminas (incluindo retinoides e VDR ligantes receptores), corticosteroides, bloqueadores dos canais iônicos (incluindo bloqueadores dos canais de potássio), reguladores do sistema imunológico (incluindo ciclosporina, FK 506 e glicocorticoides), hormônio lutenizante que liberta agonistas do hormônio (como leuprolidina, goserelina, triptorelina, histrelina, bicalutamida, flutamida e/ou nilutamida) e/ou hormônios (incluindo estrogênio).
[0233] Salvo indicação em contrário, em qualquer um dos quintos ao décimo terceiro aspectos da invenção, o sujeito pode ser qualquer humano ou outro animal. Normalmente, o sujeito é um mamífero, mais tipicamente humano ou mamífero domesticado, como vaca, porco, cordeiro, ovelha, cabra, cavalo, gato, cachorro, coelho, camundongo etc. Normalmente, o sujeito é um humano.
[0234] Qualquer um dos medicamentos empregados na presente invenção pode ser administrado por via oral, parenteral (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, intradérmica, intratraqueal, intraperitoneal, intraarticular, intracraniana e epidural), administração por via aérea (aerossol), retal, vaginal, ocular ou tópica (incluindo transdérmica, bucal, mucosa, sublingual e oculat tópica).
[0235] Normalmente, o modo de administração selecionado é o mais apropriado ao distúrbio, doença ou condição a ser tratada ou prevenida. Quando um ou mais agentes ativos adicionais são administrados, o modo de administração pode ser o mesmo ou diferente do modo de administração do composto, sal, solvato, pró-fármaco ou composição farmacêutica da invenção.
[0236] Para administração oral, os compostos, sais, solvatos ou pró- fármacos da presente invenção serão geralmente fornecidos na forma de comprimidos, cápsulas, cápsulas de gelatina dura ou mole, cápsulas, edulcorante ou pastilhas, como um pó ou grânulos ou como uma solução aquosa, suspensão ou dispersão.
[0237] Os comprimidos para uso oral podem incluir o ingrediente ativo misturado com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, como diluentes inertes, agentes desintegrantes, agentes ligantes, agentes lubrificantes, adoçantes, agentes aromatizantes, corantes e conservantes. Diluentes inertes adequados incluem carbonato de sódio e cálcio, fosfato de sódio e cálcio e lactose. Amido de milho e ácido algínico são agentes desintegrantes adequados. Agentes de ligação podem incluir amido e gelatina. O agente lubrificante, se presente, pode ser estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos com um material, como monoestearato de gliceril ou distearato de gliceril, para retardar a absorção no trato gastrointestinal. Os comprimidos também podem ser comprimidos efervescentes e/ou dissolvidos.
[0238] Cápsulas para uso oral incluem cápsulas de gelatina dura nas quais o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido e cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um óleo como óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite de oliva.
[0239] Pós ou grânulos para uso oral podem ser fornecidos em saquetas ou banheiras. Soluções aquosas, suspensões ou dispersões podem ser preparadas pela adição de água a pós, grânulos ou comprimidos.
[0240] Qualquer forma adequada para administração oral pode opcionalmente incluir agentes adoçantes como açúcar, agentes aromatizantes, corantes e/ou conservantes.
[0241] Formulações para administração retal podem ser apresentadas como um supositório com uma base adequada, que compreende, por exemplo, manteiga de cacau ou um salicilato.
[0242] Formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentada como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou pulverizador formulações contendo além do ingrediente ativo essas transportadoras como são conhecidas na técnica para ser apropriadas.
[0243] Para uso parenteral, os compostos, sais, solvatos ou pró- fármacos da presente invenção serão geralmente fornecidos em uma solução ou suspensão aquosa estéril, tamponada a um pH e isotonicidade apropriados. Os veículos aquosos adequados incluem a soluções de Ringer e cloreto de sódio isotónico ou glicose. As suspensões aquosas de acordo com a invenção podem incluir agentes de suspensão, tais como derivados de celulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona e tragacanta de goma e um agente umectante, como a lecitina. Conservantes adequados para suspensões aquosas incluem p- hidroxibenzoato de etil e n-propil. Os compostos da invenção também podem ser apresentados como formulações de lipossomas.
[0244] Para administração ocular, os compostos, sais, solvatos ou pró-fármacos da invenção serão geralmente fornecidos numa forma adequada para administração tópica, por exemplo, como colírio. As formas adequadas podem incluir soluções oftálmicas, soluções de formação de gel, pós estéreis para reconstituição, suspensões oftálmicas, unguentos oftálmicos, emulsões oftálmicas, géis oftálmicos e inserções oculares. Alternativamente, os compostos, sais, solvatos ou pró-fármacos da invenção podem ser fornecidos em uma forma adequada para outros tipos de administração ocular, por exemplo, como preparações intraoculares (incluindo soluções de irrigação, como formulações de injeção intraocular, intravítrea ou justa-escleral ou como implantes intravítreos), como embalagens ou escudos da córnea, como formulações de injeção intracameral, subconjuntival ou retrobulbar, ou como formulações de iontoforese.
[0245] Para administração transdérmica e outra administração tópica, os compostos, sais, solvatos ou pró-fármacos da invenção serão geralmente fornecidos na forma de pomadas, cataplasmas (malagma), pastas, pós, curativos, cremes, emplastros ou adesivos.
[0246] Suspensões e soluções adequadas podem ser usadas em inaladores para administração de vias aéreas (aerossol).
[0247] A dose dos compostos, sais, solvatos ou pró-fármacos da presente invenção variará, é claro, com o distúrbio, doença ou condição a ser tratada ou prevenida. Em geral, uma dose adequada estará na faixa de 0,01 a 500 mg por quilograma de peso corporal do destinatário por dia. A dose desejada pode ser apresentada em um intervalo apropriado, como uma vez a cada dois dias, uma vez ao dia, duas vezes ao dia, três vezes ao dia ou quatro vezes ao dia. A dose desejada pode ser administrada na forma de dosagem unitária, por exemplo, contendo 1 mg a 50 g de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária.
[0248] Para evitar dúvidas, na medida do possível, qualquer modalidade de um determinado aspecto da presente invenção pode ocorrer em combinação com qualquer outra modalidade do mesmo aspecto da presente invenção. Além disso, na medida do possível, deve ser entendido que qualquer modalidade preferencial, típica ou opcional de qualquer aspecto da presente invenção também deve ser considerada como uma modalidade preferida, típica ou opcional de qualquer outro aspecto da presente invenção.
[0249] Exemplos - síntese de compostos
[0250] Todos os solventes, reagentes e compostos foram adquiridos e utilizados sem purificação adicional, salvo indicação em contrário. Abreviações 2-MeTHF - 2-metiltetra-hidrofurano Anidrido acético Ac2O AcOH - ácido acético aq - aquoso Boc - terc-butiloxicarbonil br - amplo Cbz - carboxibenzil CDI - 1,1-carbonil-di-imidazol conc - concentrado d - dubleto DABCO - 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano DCE - 1,2-dicloroetano, também chamado dicloreto de etileno DCM - diclorometano DIPEA - N,N-di-isopropiletilamina, também chamada base de Hünig DMA dimetilacetamida DMAP - 4-dimetilaminopiridina, também chamada N,N-dimetilpiridin- 4-amina DME - dimetóxietano DMF - N,N-dimetilformamida DMSO - sulfóxido de dimetil eq ou equivalente (ES+) - Ionização por eletropulverização, modo positivo Et - etil EtOAc - acetato de etil EtOH - etanol h - hora(s) HATU 3-óxido de hexafluorfosfato de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazol[4,5-b]piridínio UPLC - cromatografia líquida de alta performance LC - cromatografia líquida m - multipleto m-CPBA - ácido 3-cloroperoxibenzoico Me - metil MeCN - acetonitril MeOH - metanol (M+H)+ - íon molecular protonado MHz - megahertz min - minuto(s) MS - espectrometria de massa Ms - mesil, também chamada metanossulfonil MsCl - cloreto de mesil, também chamado cloreto de metanossulfonil MTBE - metil terc-éter butílico, também chamado terc-éter butilmetílico m/z - razão de massa para carga NaOtBu - sódio terc-butóxido NBS - 1-bromopirrolidina-2,5-diona, também chamada N- bromossuccinimida NCS - 1-cloropirrolidina-2,5-diona, também chamada N- clorossuccinimida NMP - N-metilpirrolidina
NMR - ressonância magnética nuclear (espectroscopia) Pd(dba)3 - tris (dibenzilidenacetona) dipaládio(0) Pd(dppf)Cl2 - [1,1′-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio(II) PE - éter de petróleo Ph - fenil PMB p-metoxibenzil, também chamado de 4-metoxibenzil prep-UPLC - cromatografia líquida preparativa de alto desempenho prep-TLC - cromatografia preparativa em camada fina PTSA - Ácido p-toluenossulfônico q - quarteto RP - fase reversa TA - temperatura ambiente s - camiseta Sept - setupleto sat - saturado SCX - troca de cátions com suporte sólido (resina) t - tripleto Anidrido propilfosfônico de T3P TBME - terc-éter butilmetílico, também chamado metil terc-butil éter TEA - trietilamina TFA - Ácido 2,2,2-trifluoroacético THF - tetrahidrofurano TLC - cromatografia em camada fina % em peso - por cento em peso ou percentagem em peso
[0251] Métodos experimentais
[0252] Métodos Analíticos
[0253] Os espectros de NMR foram registrados em 300, 400 ou 500 MHz (a menos que indicado de outra forma) com mudanças químicas relatadas em partes por milhão. Os espectros foram medidos a 298 K, salvo indicação em contrário, e foram referenciados em relação à ressonância do solvente. Os espectros foram gravados usando uma das seguintes máquinas:
[0254] Um instrumento Agilent VNMRS 300 equipado com um ímã
7.05 Tesla da Oxford Instruments, sonda de detecção indireta e console de acionamento direto, incluindo o módulo PFG.
[0255] Um instrumento Agilent MercuryPlus 300 equipado com um ímã 7.05 Tesla da Oxford Instruments, sonda de 4 núcleos com comutação automática e Mercury plus console.
[0256] Um espectrômetro Bruker 400 MHz usando ICON-RMN, sob controle de programa TopSpin.
[0257] Um espectrômetro Bruker Avance III a 400 MHz equipado com uma sonda de líquido BBO de 5 mm.
[0258] Um espectrômetro Bruker Avance III HD a 500 MHz, equipado com um Bruker 5 mm SmartProbeTM.
[0259] Como alternativa, LC-MS foi registrada usando SHIMADZU UPLC-2020, Agilent 1200 LC/G1956A MSD e Agilent 1200\G6110A, Agilent 1200 LC & Agilent 6110 MSD. Fase móvel: A: 0,025% de NH 3·H2O em água (v/v); B: acetonitril. Coluna: Kinetex EVO C18 2,1X30 mm, 5 µm.
[0260] Condições de UPLC de fase reversa para os métodos analíticos de UPLC:
[0261] Métodos 1a e 1b: coluna Waters Xselect CSH C18 XP, 2,5 µm (4,6 x 30 mm) a 40°C; taxa de fluxo 2,5-4,5 mL min-1-1 eluída com um gradiente de água-acetonitrila contendo ácido fórmico a 0,1% v/v (Método 1a) ou bicarbonato de amônio 10 mM em água (Método 1b) durante 4 minutos, empregando detecção UV a 254 nm. Informação do gradiente: 0-3,00 min, aumentado de 95% em água - 5% em acetonitrila para 5% em água - 95% em acetonitrila; 3,00-3,01 min, mantida a 5% de água e 95% de acetonitrila, a taxa de fluxo aumentou para 4,5 mL min-1; 3,01-3,50 min, mantido a 5% de água e 95% de acetonitrila; 3,50-3,60 min, retornou a 95% de água-5% de acetonitrila,
taxa de fluxo reduzida para 3,50 mLmin-1; 3,60-3,90 min, mantido a 95% de água e 5% de acetonitrila; 3,90-4,00 min, mantida a 95% de água e 5% de acetonitrila, taxa de fluxo reduzida para 2,5 mLmin-1.
[0262] UPLC e LC-MS foram registradas em uma série Agilent 1290 com detector UV e detector de massa HP 6130 MSD. Fase móvel A: acetato de amônio (10 mM); água/MeOH/acetonitril (900: 60:40); fase móvel B: acetato de amônio (10 mM); água/MeOH/acetonitril (100:540:360); coluna, Waters XBridge BEH C18 XP (2,1 x 50 mm, 2,5 μm) Fluxo da bomba: 0,6 mL/min Detecção UV: 215, 238 nm Volume de injeção: 0,2 μL Tempo de execução: 4,0 min Temperatura da coluna: 35°C Detecção de massa: API-ES +ve e -ive Programa da bomba: Tempo de Gradiente % de A %B (min) 0,0 80 20 0,5 80 20
2.0 0 100
[0263] Condições de UPLC de fase reversa para os métodos analíticos de UPLC:
[0264] Métodos 2a e 2b: Águas BEH C18 (2,1 x 30 mm, 1,7 µm) a 40°C; taxa de fluxo 0,77 mL min-1 eluída com um gradiente de H2O-MeCN contendo ácido fórmico a 0,1% v/v (Método 2a) ou 10 mN de NH4HCO3 em água (Método 2b) ao longo de 3 min empregando detecção UV a 254 nm. Informação do gradiente: 0-0,11 min, mantida a 95% de água 5% de acetonitrila, taxa de fluxo de 0,77 mL min-1; 0,11-2,15 min, aumentado de 95% em água-5% em acetonitrila para 5% em água-95% em acetonitrila; 2,15-2,49 min, mantido a 5% de água - 95% de acetonitrila, taxa de fluxo 0,77 mL min -1; 2,49-2,56 min, retornou a 95% de água e 5% de acetonitrila; 2,56-3,00 min, mantida a 95% de água e 5% de acetonitrila, taxa de fluxo reduzida para 0,77 mL min-1.
[0265] Métodos de purificação
[0266] Método 1 (preparação ácida): coluna Waters X-Select CSH C18, 5 µm (19 x 50 mm), taxa de fluxo de 28 mL/min eluindo com um gradiente de água-acetonitrila contendo 0,1% v/v de ácido fórmico por 6,5 minutos usando UV detecção a 254 nm. Informação do gradiente: 0,0-0,2 minutos, 20% de acetonitrila; 0,2-5,5 minutos, aumentaram de 20% de acetonitrila para 40% de acetonitrila; 5,5-5,6 minutos, aumentaram de 40% de acetonitrila para 95% de acetonitrila; 5,6-6,5 minutos, mantidos a 95% de acetonitrila.
[0267] Método 2 (preparação básica): coluna Waters X-Bridge Prep C18, 5 µm (19 x 50 mm), taxa de fluxo de 28 mL/min eluindo com um gradiente de 10 mM de bicarbonato de acetonitrila e amônio 10 mM por 6,5 minutos usando detecção UV a 254 nm. Informação do gradiente: 0,0-0,2 minutos, 10% de acetonitrila; 0,2-5,5 minutos, aumentaram de 10% de acetonitrila para 40% de acetonitrila; 5,5-5,6 minutos, aumentaram de 40% de acetonitrila para 95% de acetonitrila; 5,6-6,5 minutos, mantidos a 95% de acetonitrila.
[0268] Método 3: coluna Phenomenex Gemini, 10 µm (150 x 25 mm), taxa de fluxo = 25 mL/min eluindo com um gradiente de água-acetonitrila contendo 0,04% deNH3 a pH 10 durante 9 minutos usando detecção UV a 220 e 254 nm. Informação do gradiente: 0-9 minutos, aumentou de 8% para 35% de acetonitrila; 9-9,2 minutos, aumentaram de 35% para 100% de acetonitrila; 9,2- 15,2 minutos, mantidos a 100% de acetonitrila.
[0269] Método 4: Sistema Buchi Sepracore® X50 acionado por um módulo de bomba C-605, pacote de controle C-620 Sepracore, unidade de detecção de fotômetro UV C-640 e coletor de frações C-660. Cartucho de 12 g de fase reversa Revelis C18 Carga de carbono 18% Área de superfície 568 m2/g Diâmetro dos poros 65 Angstrom pH (pasta a 5%) 5,1
Tamanho médio de partícula 40 µm
[0270] A coluna foi condicionada antes do uso com MeOH (5 min) e depois levada a H2O (em 5 min) e mantida por 5 min em H2O. Taxa de fluxo= 30 mL/min
[0271] Execuções de separação: Tempo (min) A: água (%) B: MeOH (%) 0 100 0 5 100 0 30 30 70
30.1 0 100 35 0 100 Comprimento de onda de detecção: 215, 235, 254 e 280 nm. Antes de cada nova execução, o cartucho era limpo usando o método de condicionamento.
[0272] Síntese de intermediários
[0273] Intermediário A1: 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indaceno
[0274] A uma solução de fosgênio (4,45 mL, 20% em peso de tolueno, 8,4 mmol) em acetato de etil (90 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de 1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-amina (589 mg, 3,4 mmol) em acetato de etil (45 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional resultante foi então aquecida ao refluxo durante 3 horas e após arrefecimento foi filtrada e concentrada in vacuo para dar o composto em título como um óleo castanho (756 mg, 100% de rendimento). O produto bruto foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional.
[0275] 1H NMR (CDCl3): δ 6,8 (s, 1 H), 2,89 (m, 8 H) e 2,09 (m, 4 H).
[0276] Intermediário A2:4-(7-Fluoro-4-isocianato-2,3-di-hidro-1H-
inden-5-il) piridina
[0277] Etapa A: 7-Fluoro-4-nitro-2,3-di-hidro-1H -inden-1-ona
[0278] A uma mistura de 7-fluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ona (9,5 g, 63,27 mmol, 1 eq) em H2SO4 concentrado (100 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de HNO3 (5,37 mL, 82,25 mmol, 69% em peso de água, 1.3 eq) em H2SO4concentrado (20 mL) a -15°C. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 0°C por 0,5 hora. A mistura foi extinta com água (500 mL) a 0 °C e depois extraída com EtOAc (3 x 300 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica-gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etila, 10:1 a 3:1) para obter o composto titular (11,4 g, 92%) como um sólido amarelo.
[0279] 1H RMN (CDC3) δ 8,51 (dd, 1 H), 7,22 (t, 1 H), 3,69-3,65 (m, 2 H) e 2,88-2,82 (m, 2 H).
[0280] Etapa B: 7-Fluoro-4-nitro-2,3-di-hidro-1-Hinden-1-ol
[0281] A uma mistura de 7-fluoro-4-nitro-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ona (30 g, 153,73 mmol, 1 eq) em EtOH (450 mL) foi adicionado NaBH4 (11,63 g, 307,46 mmol, 2 eq) em porções. A mistura de reação foi agitada a 15°C por 1 hora. Em seguida, a mistura foi vertida em água (500 mL) e extraída com DCM (2 x 200 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo para obter o composto titular (30 g, bruto) como óleo marrom.
[0282] 1H NMR (CDCl3) δ 8.21 (dd, 1 H), 7.08 (t, 1 H), 5.59-5.56 (m,
1 H), 3.66-3.59 (m, 1 H), 3.44-3.39 (m, 1 H), 2.56-2.51 (m, 1 H) e 2.22-2.17 (m, 2 H).
[0283] Etapa C: 4-Fluoro-7-nitro-2,3-di-hidro-1H-indeno
[0284] A uma mistura de 7-fluoro-4-nitro-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ol (4,5 g, 22,82 mmol, 1 eq) em TFA (20 mL) foi adicionado Et3SiH (7,96 g, 68,47 mmol, 3 eq) em uma porção. A mistura de reação foi agitada por 12 horas a 25 °C. Em seguida, a mistura foi extinta com água (100 mL) e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de NaHCO3 (2 x 100 mL), secas sobre anidro Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo para obter o composto titular (5 g, bruto) como óleo marrom.
[0285] 1H NMR (CDCl3) δ 8.06 (dd, 1 H), 7.01 (t, 1 H), 3.46 (t, 2 H),
3.04 (t, 2 H) e 2.25-2.20 (m, 2 H).
[0286] Etapa D: 7-Fluoro-2,3-di-hidro-1H -inden-4-amina
[0287] A uma mistura de 4-fluoro-7-nitro-2,3-di-hidro-1H-indeno (5 g, 27,60 mmol, 1eq) em MeOH (50 mL) foi adicionado Pd/C (0,5 g, carregamento em 10% em peso em carvão ativado) a 25°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 25°C por 12 horas sob hidrogênio (15 psi). A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentradoin vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil, 50:1 a 10:1) para obter o composto titular (1,8 g, 43%) como um sólido marrom.
[0288] 1H NMR (CDCl3) δ 6.69 (t, 1 H), 6.44 (dd, 1 H), 3.47 (br s, 2 H),
2.95 (t, 2 H), 2.75 (t, 2 H) e 2.19-2.11 (m, 2 H).
[0289] Etapa E: 5-Bromo-7-fluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina
[0290] A uma solução de 7-fluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (8,3 g, 54,90 mmol, 1 eq) em tolueno (100 mL) foi adicionado NBS (10,26 g, 57,65 mmol, 1,05 eq) numa porção a 25°C. A mistura de reação ficou imediatamente marrom escuro e depois a mistura foi agitada a 25°C por 30 minutos. A mistura de reação foi extinta com solução aquosa saturadaNa 2SO3 (200 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil, 1:0 a 20:1) para obter o composto titular (8,51 g, 67%) como um sólido marrom.
[0291] 1H NMR (CDCl3) δ 6.99 (d, 1 H), 3.81 (br s, 2 H), 2.92 (t, 2 H),
2.78 (t, 2 H) e 2.21-2.13 (m, 2 H).
[0292] Etapa F: 7-Fluoro-5-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- amina
[0293] A uma mistura de 5-bromo-7-fluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-4- amina (3,5 g, 15,21 mmol, 1 eq) e ácido piridin-4-ilborônico (1,96 g, 15,97 mmol, 1,05 eq) em dioxano (50 mL) e H2O (5 mL) foi adicionado K2CO3 (6,31 g, 45,64 mmol, 3 eq) e Pd(dppf)Cl2 (1,11 g, 1,52 mmol, 0,1 eq) em uma porção sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 12 horas. A mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi diluído com água (50 mL) e extraído com EtOAc (3 x 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil, 10:1 a 2: 1) para obter o composto titular (1,7 g, 45% de rendimento, 90,98% de pureza em UPLC) como um sólido marrom.
[0294] 1H NMR (CDCl3) δ 8.68 (dd, 2 H), 7.40 (dd, 2 H), 6.72 (d, 1 H),
3.76 (br s, 2 H), 3.01 (t, 2 H), 2.80 (t, 2 H) e 2.26-2.18 (m, 2 H).
[0295] Etapa G: 4-(7-Fluoro-4-Isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5- il)piridina
[0296] A uma solução de 7-fluoro-5- (piridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- inden-4-amina (400 mg, 1,75 mmol, 1 eq) e TEA (355 mg, 3,50 mmol, 2eq) em THF (30 mL) foi adicionado carbonato de bis(triclorometil) (208 mg, 700,94 μmol, 0,4 eq) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 70°C por 30 minutos. Em seguida, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de sílica gel e o bolo de filtração foi lavado com THF (20 mL). O filtrado foi concentrado in vacuo para reduzir para 10 mL, o qual foi usado diretamente na próxima etapa.
[0297] Intermediário A3: 4- (5-fluoro-2-isocianato-3-isopropilfenil) picolinonitrila
[0298] Etapa A: 4-Fluoro-2-(prop-1-en-2-il)anilina
NH2 NH2 Br
OB +
O F F
[0299] A uma mistura de 2-bromo-4-fluoroanilina (39 g, 205,25 mmol, 1 eq), 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (36,21 g, 215,51 mmol, 1,05 eq) e K2CO3 (70,92 g, 513,12 mmol, 2,5 eq) em dioxano (200 mL) e H2O (40 mL) foram adicionados Pd(dppf)Cl2 (7,51 g, 10,26 mmol, 0,05 eq) sob uma atmosfera de nitrogênio. Depois a mistura reacional foi agitada a 80 °C durante 5 horas. A mistura de reação foi extinta por adição de H 2O (600 mL) e extraída com EtOAc (2 × 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 × 600 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil 1:0 a 100:1) para obter o composto titular (27 g, 77% de rendimento, 89% de pureza em UPLC) como um óleo amarelo.
[0300] 1H NMR (CDCl3) δ 6.81-6.76 (m, 2 H), 6.66-6.62 (m, 1 H), 5.38 (s, 1 H), 5.08 (s, 1 H), 3.69 (br s, 2 H) e 1.25 (s, 3 H).
[0301] LCMS: m/z 152,2 (M+H)+ (ES+).
[0302] Etapa B: 4-Fluoro-2-isopropilanilina NH2 NH2
F F
[0303] A uma solução de 4-fluoro-2-(prop-1-en-2-il)anilina (21 g, 138,91 mmol, 1 eq) em MeOH (300 mL) foi adicionado Pd/C (2,1 g, 178,59 mmol, 10% em peso de carga de carvão ativado) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi desgaseificada in vacuo e purgada com hidrogênio várias vezes. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 12 horas sob hidrogênio (50 psi). A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo para obter o composto titular (20 g, bruto) como um óleo amarelo.
[0304] 1H NMR (CDCl3) δ 6.86 (dd, 1 H), 6.75-6.72 (m, 1 H), 6.63-6.61 (m, 1 H), 3.50 (br s, 2 H), 2.95-2.84 (m, 1 H) e 1.25 (d, 6 H).
[0305] LCMS: m/z 154,2 (M+H)+ (ES+).
[0306] Etapa C: 2-Bromo-4-fluoro-6-isopropilanilina NH2 NH2 Br
F F
[0307] A uma solução de 4-fluoro-2-isopropilanilina (20 g, 130,55 mmol, 1 eq) em tolueno (250 mL) foi adicionado NBS (23,24 g, 130,55 mmol, 1 eq) a 25°C. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 10 minutos. A mistura de reação foi vertida em H2O (300 mL) e extraída com EtOAc (2 x 250 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 400 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (SiO2, eluindo apenas usando éter de petróleo) para obter o composto titular (30 g, 99%) como um óleo marrom preto.
[0308] 1H NMR (CDCl3) δ 6.99 (dd, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 3.91 (br s, 2 H), 2.88-2.71 (m, 1 H) e 1.17 (d, 6 H).
[0309] LCMS: m/z 232,1 (M+H)+ (ES+).
[0310] Etapa D: 4-(2-Amino-5-fluoro-3-isopropilfenil) picolinonitrilo NH2 F Br O O + B H2N
F NC N NC N
[0311] A uma solução de 2-bromo-4-fluoro-6-isopropilanilina (3,6 g, 15,51 mmol, 1 eq) e 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) adicionou-se picolinonitrilo (3,60 g, 15,67 mmol, 1,01 eq) em dioxano (90 mL) e H2O (9 mL)
Na2CO3 (4,11 g, 38,78 mmol, 2,5 eq). Em seguida, Pd(dppf)Cl2 (1,13 g, 1,55 mmol, 0,1 eq) foi adicionado à mistura sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 80 °C durante 2 horas sob nitrogênio. Então a mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (SiO2 éter de petróleo: acetato de etil, 20:1 a 5:1) e depois triturado com éter de petróleo (10 mL) para obter o composto titular (2,65 g, 65% de rendimento, 97% de pureza em UPLC) como um sólido amarelo.
[0312] 1HNMR (CDCl3) δ 8.79 (d, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 7.65 (dd, 1 H),
6.99 (dd, 1 H), 6.70 (dd, 1 H), 3.63 (br s, 2 H), 2.98-2.87 (m, 1 H) e 1.30 (d, 6 H).
[0313] LCMS: m/z 256.2 (M+H)+ (ES+).
[0314] Etapa E: 4-(5-Fluoro-2-isocianato-3-isopropilfenil) picolinonitrilo
F F H2N OCN
NC N NC N
[0315] A uma solução de 4-(2-amino-5-fluoro-3-isopropilfenil) picolinonitrilo (1 g, 3,92 mmol, 1 eq) em THF (40 mL) foi adicionado TEA (793 mg, 7,83 mmol, 2 eq). À mistura acima foi adicionado trifosgênio (465 mg, 1,57 mmol, 0,4 eq) em porções a 5 °C. Depois a mistura foi agitada a 70 °C durante 1 hora. A mistura foi diluída com EtOAc (200 mL) e depois filtrada através de sílica gel. O filtrado foi concentrado in vacuo para obter o composto titular (1,2 g, bruto) como um sólido amarelo, o qual foi usado diretamente na próxima etapa.
[0316] Intermediário A4: 4-(5-Fluoro-2-isocianato-3-isopropilfenil)-2- metoxipiridina
[0317] Etapa A: 4-Fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-il)anilina
NH2 F
HO OH Br B + H2N
F N O O N
[0318] A uma solução de 2-bromo-4-fluoro-6-isopropilanilina (12 g, 51,70 mmol, 1 eq) em dioxano (240 mL) e H2O (48 mL) foi adicionado ácido (2- metoxipiridin-4-il)borônico (9,49 g, 62,04 mmol, 1,2 eq) e Na2CO3 (13,70 g, 129,26 mmol, 2,5 eq). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio três vezes. Em seguida, Pd(dppf)Cl2 (3,78 g, 5,17 mmol, 0,1 eq) foi adicionado à mistura sob uma atmosfera de nitrogênio. O resultado da mistura foi aquecido a 80 ºC por 2 horas. A mistura de reação foi extinta com H2O (800 mL) e extraída com EtOAc (2 x 600 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 × 800 mL), secas sobre Na2SO4 filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil, 70:1 a 10: 1) e depois triturado com hexano (100 mL) para obter o composto titular (10,05 g, 72% de rendimento, 96% pureza em UPLC).
[0319] 1H NMR (CDCl3) δ 8.24 (d, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 6.93 (d, 1 H),
6.83 (s, 1 H), 6.73-6.70 (m, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.66 (br s, 2 H), 2.97-2.89 (m, 1 H) e 1.29 (dd, 6 H).
[0320] LCMS: m/z 261.1 (M+H)+ (ES+).
[0321] Etapa B: 4-(5-Fluoro-2-isocianato-3-isopropilfenil)-2- metoxipiridina
F F H2N OCN
O N O N
[0322] A uma solução de 4-fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4-
il)anilina (1 g, 3,84 mmol, 1 eq) em THF (40 mL) foi adicionado TEA (777 mg, 7,68 mmol, 2 eq). Em seguida, trifosgênio (456 mg, 1,54 mmol, 0,4 eq) foi adicionado em porções a 5 °C. A mistura foi agitada a 70 °C durante 1 hora. A mistura foi diluída com EtOAc (200 mL) e filtrada através de sílica gel. O filtrado foi concentrado in vacuo para obter o composto titular (1,1 g, bruto) como um óleo amarelo, o qual foi usado diretamente na próxima etapa.
[0323] Intermediário A5: 4-(4-isocianato-2,3-di-hidro-1H-5-il)-2- metoxipiridina
[0324] Etapa A: 4-nitro-2,3-di-hidro-1H-indeno O2N
[0325] A uma mistura de 2,3-di-hidro-1H-indeno (60 g, 507,72 mmol, 62,50 mL, 1 eq) em H2SO4 concentrado (30 mL) foi adicionada uma mistura de HNO3 (50 mL, 69% em peso em água) e H2SO4 concentrado (50 mL) gota a gota a 0°C durante um período de 3,5 horas. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 0,5 hora. Em seguida, a mistura de reação foi vertida em água gelada (600 mL) e extraída com acetato de etila (2 × 400 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (500 mL), solução aquosa saturada de NaHCO3 (500 mL) e salmoura (2 × 500 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica-gel SiO2, éter de petróleo: acetato de etila, 1:0 a 100:1) para obter o composto titular (55 g, 66%) como um óleo amarelo.
[0326] 1H NMR (CDCl3): δ 7.98 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.30 (t, 1 H),
3.41 (t, 2 H), 302 (t, 2 H) e 2.22-2.20 (m, 2 H).
[0327] Etapa B: 2,3-Di-hidro-1H-inden-4-amina O2N H2N
[0328] A uma solução de 4-nitro-2,3-di-hidro-1H-indeno (55 g, continha outro regio-isômero) em MeOH (500 mL) foi adicionado Pd/C (5 g, carga de 10% em peso de carvão ativado) sob atmosfera N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 várias vezes. A mistura de reação foi agitada sob H2 (50 psi) a 20°C por 12 horas. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etila,1: 0 a 100:4) para obter o composto titular (19,82 g, 43% de rendimento, 96,39% de pureza em UPLC) como um óleo marrom.
[0329] 1H NMR (CDCl3): δ 7.01 (t, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 6.51 (d, 1 H),
3.57 (br s, 2 H), 2.93 (t, 2 H), 2.75 (t, 2 H) e 2.16-2.08 (m, 2 H).
[0330] LCMS: m/z 134,2 (M+H)+ (ES+).
[0331] Etapa C: N-(2,3-Di-hidro-1H-inden-4-il) acetamida
O H2N N
H
[0332] A uma solução de 2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (19,8 g, 148,66 mmol, 1 eq) e TEA (19,56 g, 193,26 mmol, 1,3 eq) em DCM (300 mL) foi adicionado gota a gotaAc2O( 17,45 g, 170,96 mmol, 1,15 eq) durante 6 minutos a 0°C. Em seguida, a mistura de reação foi aquecida a 16°C e agitada por 1,4 horas. Em seguida, a mistura foi vertida em água (500 mL) e extraída com DCM (2 x 300 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 500 mL), secas sobre Na2SO4 em anidro, filtradas e concentradas sob in vacuo para obter o composto titular (25,74 g, 96% de rendimento, 96,69% de pureza em UPLC) como um sólido branco.
[0333] 1H NMR (CDCl3): δ 7.70 (d, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 7.02 (d, 1 H),
2.95 (t, 2 H), 2.81 (t, 2 H), 2.18 (s, 3 H) e 2.15-2.08 (m, 2 H).
[0334] LCMS: m/z 176,2 (M+H)+ (ES+)
[0335] Etapa D: N- (5-Bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il) acetamida
O O N
N H H Br
[0336] N-(2,3-di-hidro-1H-inden-4-il) acetamida (34,6 g, 197,46 mmol, 1 eq), ácido p-toluenossulfônico (18,70 g, 108,60 mmol, 0,55 eq) e Pd (OAc)2 ( 2,22 g, 9,87 mmol, 0,05 eq) foram suspensos em tolueno (400 mL) e agitados a 20°C por 0,5 hora sob atmosfera de ar. Foi adicionado NBS (38,66 g, 217,20 mmol, 1,1 eq). A mistura de reação foi agitada a 20°C por 2 horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada (500 mL) e extraída com acetato de etila (2 × 500 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 500 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil, 10:1 a 2: 1) para obter o composto titular (13,9 g, 27% de rendimento, 98,1% de pureza em UPLC) como um sólido marrom.
[0337] 1H NMR (CDCl3): δ 7,33 (d, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 2,92-2,83 (m, 4 H), 2,21 (s, 3 H) e 2,10-2,02 (m, 2 H).
[0338] LCMS: m/z 254,1 (M + H)+ (ES+).
[0339] Etapa E: 5-Bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina
O N H2N
H Br Br
[0340] Uma mistura de N-(5-bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il) acetamida (45,68 g, 179,76 mmol, 1 eq) em EtOH (200 mL) e HCl concentrado (300 mL, 36 em peso % em água) foi agitada a 80° C durante 36 horas. A mistura de reação foi arrefecida a 0° C num banho de gelo e precipitou algum sólido. A suspensão foi filtrada. O bolo de filtração foi lavado com água gelada (50 mL) e seco sob vácuo para obter o composto titular (34,1 g, 72% de rendimento,
94,08% de pureza em UPLC, sal HCl) como um sólido cinza.
[0341] 1H NMR (DMSO-d6): δ 7.67 (br s, 2 H), 7.24 (d, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 2.85 (t, 2 H), 2.79 (t, 2 H) e 2.04-1.96 (m, 2 H).
[0342] LCMS: m/z 212,0 (M + H)+ (ES+).
[0343] Etapa F: 5-(2-metoxipiridin-4-il) -2,3-di-hidro-1H-inden-4- amina
HO OH
B + H2N H2N Br O N
O N
[0344] Uma solução de ácido (2-metoxipiridin-4-il) borônico (25,11 g, 164,15 mmol, 1,2 eq), 5-bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (34 g, 136,80 mmol, 1 eq, sal HCl) e K2CO3 (60,50 g, 437,74 mmol, 3,2 eq) em dioxano (500 mL) e H2O (100 mL) foram desgaseificados com nitrogênio por 15 minutos antes de Pd (dppf)Cl2.Foi adicionado CH2Cl2 (6 g, 7,35 mmol, 0,053 eq). A mistura de reação foi aquecida a 80°C por 12 horas. A mistura foi vertida em água gelada (500 mL) e extraída com acetato de etila (2 × 500 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 700 mL), secas sobre Na 2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil, 1:0 a 10:1) para obter o composto titular (27,4 g, 79% de rendimento, 95% de pureza em UPLC) como um sólido marrom.
[0345] 1H NMR (CDCl3): δ 8,22 (d, 1H), 7,03-7,00 (m, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 6,77 (d, 1 H), 3,99 (s, 3 H), 3,77 (br s, 2 H), 2,97 (t, 2 H), 2,77 (t, 2 H) e 2,21-2,13 (m, 2 H).
[0346] LCMS: m/z 241.2 (M+H)+ (ES+).
[0347] Etapa G: 4-(4-isocianato-2,3-di-hidro-H-5-il)-2-metoxipiridina
H2N OCN
O N O N
[0348] A uma solução de 5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1 H- inden-4-amina (11 g, 45,78 mmol, 1 eq) e TEA (5,10 g, 50,35 mmol, 1,1 eq) em THF (275 mL) foi adicionado em porções de bis(triclorometil) carbonato (4,93 g, 16,61 mmol, 0,36 eq) a 0°C. Então a mistura de reação foi agitada a 16°C por 0,5 hora. A mistura de reação foi filtrada e o bolo de filtração foi lavado com THF (2 L). O filtrado foi concentrado in vacuo para obter o composto titular (9,04 g, 74%) como um sólido amarelo claro.
[0349] 1H NMR (CDCl3):δ 8,28 (d, 1 H), 7,20-7,16 (m, 3 H), 7,02 (s, 1 H), 4,16 (s, 3 H), 3,04-2,99 (m, 4 H) e 2,23-2,15 (m, 2 H).
[0350] Intermediário A6: 3-(5-Fluoro-2-isocianato-3- isopropilfenil)piridina
[0351] Etapa A: 4-Fluoro-2-isopropil-6-(piridin-3-il)anilina
F NH2 Br O O + B H2N
F N N
[0352] A uma solução de 2-bromo-4-fluoro-6-isopropilanilina (21 g, 90,48 mmol, 1 eq) em dioxano (450 mL) e H2O (90 mL) foi adicionado 3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (22,26 g, 108,58 mmol, 1,2 eq) e Na2CO3 (23,98 g, 226,20 mmol, 2,5 eq). A mistura de reação foi purgada com N 2 três vezes. Em seguida, Pd(dppf)Cl2 (5,10 g, 6,97 mmol, 0,077 eq) foi adicionado sob uma atmosfera de N2. A mistura resultante foi aquecida a 80°C e agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi suprimida por adição de H 2O (800 mL) e extraída com EtOAc (2 × 600 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 × 800 mL), secas sobre Na 2SO4 anidro filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (SiO2, éter de petróleo: acetato de etil, 50:1 a 1:1) e depois triturado com hexano (40 mL) para obter o composto titular (17 g, 82%) como um cinza sólido.
[0353] 1H NMR (CDCl3 1HRMN (CDCl3): δ 8,70 (d, 1 H), 8,63 (dd, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,41-7,38 (m, 1 H), 6,94 (dd, 1 H), 6,71 (dd, 1 H), 3,57 (s, 2 H), 2,97-2,88 (m, 1 H) e 1,30 (d, 6 H).
[0354] LCMS: m/z 231.2 (M+H)+ (ES+).
[0355] Etapa B:: 3-(5-Fluoro-2-isocianato-3-isopropilfenil)piridina
F F H2N OCN
N N
[0356] A uma solução de 4-fluoro-2-isopropil-6-(piridin-3-il)anilina (0,5 g, 2,17 mmol, 1 eq) e TEA (439 mg, 4,34 mmol, 2 eq) em THF (10 mL) foi adicionado trifosgênio (257 mg, 868,51 µmol, 0,4 eq) em porções a 5°C. Então a mistura de reação foi aquecida a 70°C e agitada por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi tratado com EtOAc (100 mL) e filtrado. O filtrado foi concentrado in vacuo para obter o composto titular (0,2 g, bruto) como um óleo amarelo, o qual foi usado diretamente na próxima etapa.
[0357] Intermediário A7: 4-(4-isocianato-2,3-di-hidro-1H-5-il)-2- metoxipiridina
[0358] Etapa A: N-(5-Bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)pivalamida
[0359] N-(2,3-Di-hidro-1H-inden-4-il)pivalamida (1 g, 4,60 mmol), ácido monohidratado de p-toluenossulfônico (0,45 g, 2,366 mmol), Pd(OAc)2 (0,05 g, 0,223 mmol), e NBS (0,9 g, 5,06 mmol) foram suspensos em tolueno (20 mL) e agitados por 16 horas. A mistura verde escura foi diluída com EtOAc (20 mL) e depois lavada com solução aq. saturada. NaHCO3 (2 x 10 mL), água (2 x 10 mL) e salmoura (10 mL). A fase orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada in vacuo para dar um sólido amorfo verde escuro. O produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (coluna de 40 g, EtOAc 0- 30%/isohexano) para fornecer o composto titular (1,662 g, 100%) como um sólido cristalino incolor que foi contaminado com uma pequena quantidade de subprodutos da reação.
[0360] UPLC m/z 296.3/298.3 (M+H)+ (ES+).
[0361] Etapa B: 5-Bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina
[0362] N-(5-Bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)pivalamida (0,632 g, 2,134 mmol) foi dissolvido em etanol (5 mL) e agitado à temperatura ambiente. H2SO4 (95% aq) (5 mL, 89 mmol) foi adicionado lentamente a água (5 mL) e esta mistura foi então adicionada à mistura de reação. A pasta foi aquecida a 100°C (temperatura do banho), altura em que a mistura se tornou homogênea e foi agitada a esta temperatura ao longo do semana. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e depois basificada com 2M aq. NaOH. A mistura foi extraída com diclorometano (3 x 20 mL). A fase orgânica foi seca passando através de uma frita hidrofóbica e depois concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (coluna de 40 g, 0-50% de EtOAc/isohexano) para proporcionar o composto titular (0,138 g, 29%).
[0363] 1H NMR (CDCl3) δ 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 2,89 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,15 (p, J = 7,5 Hz, 2H).
[0364] Etapa C: 5-(2-Metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- amina
[0365] 5-Bromo-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (280 mg, 1,320 mmol) foi dissolvido em dioxano (5 mL). Foi adicionada uma solução de carbonato de potássio (600 mg, 4,34 mmol) em água (1 mL) e ácido (2-metoxipiridin-4-il) borônico (250 mg, 1,635 mmol). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio por 15 minutos antes de Pd(dppf)Cl2. Foi adicionado CH2Cl2 (60 mg, 0,073 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80°C (temperatura do banho) por 2 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e particionada entre diclorometano (30 mL) e água (20 mL). A fase orgânica foi seca passando através de uma frita hidrofóbica e concentrada in vacuo para obter um óleo marrom. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 12 g, 0-50% de EtOAc/isohexano) para proporcionar o composto titular (0,289 g, 87%) como um sólido cristalino amarelo pálido.
[0366] 1H NMR (CDCl3) δ 8,26 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 2,98 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,19 (p, J = 7,5 Hz, 2H), NH2 não observado.
[0367] UPLC m/z 241.3 (M+H)+ (ES+).
[0368] Etapa D: 4-(4-isocianato-2,3-di-hidro-H-5-il)-2-metoxipiridina
[0369] Dissolveu-se 5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- amina (500 mg, 2,081 mmol) em DCM (10 mL) e adicionou-se NaHCO3 (5 mL). Foi adicionada uma solução de trifosgênio (250 mg, 0,842 mmol) em DCM (5 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A fase orgânica foi separada, seca passando por uma frita hidrofóbica e concentrada in vacuo para proporcionar o composto titular (523 mg, 94%) como um óleo amarelo pálido que foi utilizado sem purificação adicional.
[0370] 1H NMR (CDCl3) δ 8,25 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,18 - 7,13 (m, 2H), 7,01 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,04 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 2,21 (p, J = 7,5 Hz, 2H).
[0371] Intermediário A8: 4-(4-isocianato-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)- 2-metoxipiridina
[0372] Etapa A: N-(5-Bromo-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)acetamida
[0373] N-(2,3-di-hidrobenzofuran-4-il) acetamida (13,1 g, 73,9 mmol), hidrato de ácido 4-metilbenzenossulfônico (7,73 g, 40,7 mmol) e diacetoxipaládio (0,830 g, 3,70 mmol) foram suspensos em tolueno (250 mL) e agitada por 20 minutos. Foi adicionado NBS (14,47 g, 81 mmol) e a mistura foi agitada por 30 minutos, diluída com EtOAc (150 mL) e lavada com NaHCO 3 aq (100 mL) e Na2S2O3 aq (10% em peso, 100 mL). As fases aquosas foram ainda extraídas com DCM (150 mL). As fases orgânicas foram combinadas, secas (MgSO 4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto titular (22,27 g, quant., Pureza 85% por UPLC) que foi usado em bruto no próximo passo.
[0374] LCMS; m/z 255,9, 257,9 (M + H)+ (ES+).
[0375] Etapa B: 5-Bromo-2,3-di-hidrobenzofuran-4-amina
[0376] Uma solução de N-(5-bromo-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il) acetamida (22,27 g, 73,9 mmol) em MeOH (400 mL) e H2SO4 concentrado (40 mL) foi agitada ao refluxo por 18 horas. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, o resíduo recolhido em DCM (300 mL) e basificado com NaOH a 1 M aq (100 mL). A fase orgânica foi separada (Na 2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (cartucho de 220 g, 0-100% EtOAc/isohexano) para proporcionar o composto titular (9,17 g, 57%) como um sólido esbranquiçado.
[0377] 1H NMR (CDCl3 ) δ 7,16 (dt, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,61 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,99 (br. S, 2H), 3,05 (t, J = 8,7 Hz, 2H).
[0378] Etapa C: 5- (2-metoxipiridin-4-il) -2,3-di-hidrobenzofuran-4- amina
[0379] Preparado de acordo com o procedimento geral de 5-(2- metoxipiridin-4-il) -2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (Intermediário A7, Etapa C) a partir de 5-bromo-2,3-di-hidrobenzofurano-4-amina e ácido borônico (2- metoxipiridin-4-il) para proporcionar o composto titular (2,25 g, 79%) como um sólido esbranquiçado.
[0380] 1H NMR (DMSO-d6 ) δ 8,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,99 (dd, J =
5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,54 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,01 (t, J = 8,7 Hz, 2H).
[0381] LCMS; m/z 243,1 (M + H)+ (ES+).
[0382] Etapa D: 4-(4-isocianato-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)-2- metoxipiridina
[0383] Preparado de acordo com o procedimento geral de 4-(4- isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-2-metoxipiridina (Intermediário A7, Etapa D) de 5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidrobenzofuran-4-amina para proporcionar o composto titular (926 mg, 79%) como um sólido amarelo pálido.
[0384] 1H NMR (CDCl3 ) δ 8,23 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 5,3, 1,4 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,72 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,33 (t, J = 8,7 Hz, 2H).
[0385] Intermediário A9: 5-Cloro-2-isocianato-1,3-diisopropilbenzeno
[0386] A uma solução de 4-cloro-2,6-diisopropilanilina (0,105 g, 0,496 mmol) em tolueno (1 mL) foi adicionada uma solução de fosgênio (0,65 mL, 20% em peso de tolueno, 1,22 mmol) e a mistura de reação foi refluxada por 1 hora. Mediante o arrefecimento, a mistura foi concentrada in vacuo para proporcionar o composto titular como um óleo laranja (0,111 g, 94%).
[0387] 1H NMR (CDCl3) δ 7,07 (d, 2H), 3,17 (h, 2H), 1,24 (d, 12H).
[0388] Intermediário A10: 5-Fluoro-2-isocianato-1,3-di- isopropilbenzeno
[0389] 4-Fluoro-2,6-diisopropilanilina (1 g, 5,12 mmol) e trietilamina (0,785 mL, 5,63 mmol) foram dissolvidos em THF (10 mL) e arrefecido a 0°C. Trifosgênio (0,760 g, 2,56 mmol) foi adicionado à mistura em porções e a mistura de reação foi agitada por 16 horas à temperatura ambiente. A mistura foi concentradain vacuo. Foi adicionado isohexano (50 mL) e a suspensão foi filtrada através de sílica (3 g). O filtrado foi seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto titular (900 mg, 75%) como um óleo incolor.
[0390] 1H NMR (DMSO-d6) δ 6,80 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 3,27-3,12 (m, 2H), 1,23 (d, J = 6,8 Hz, 12H).
[0391] Intermediário P1: (1-etilpiperidin-4-il) metanossulfonamida
[0392] A uma suspensão de ácido clorídrico de piperidin-4-il- metanossulfonamida (200 mg, 0,93 mmol) e carbonato de potássio (514 mg, 3,7 mmol, 4,0 equiv.) Em acetonitrila (10 mL) foi adicionado iodoetano (74 µL, 0,93 mmol, 1,0 equiv.). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite foi filtrada. O resíduo foi lavado com metanol e os filtrados foram combinados e concentrados in vacuo. O bruto foi dissolvido em metanol, revestido em hidromatriz e depois submetido a cromatografia flash de fase normal em sílica gel usando diclorometano e uma mistura de amônia 3,5 M em metanol para proporcionar o composto titular (176 mg, 91%).
[0393] 1H NMR (CD3OD) δ 3,34 (m,2H), 3,09 (d, 2 H), 2,93 (q, 2 H), 2,64 (t, 2 H), 2,19 (m, 3 H), 1,58 (q, 2 H) e 1,23 (t, 3 H).
[0394] Intermediário P2: 3-(4-(Dimetilamino)piperidin-1-il)propano-1- sulfonamida
[0395] A uma solução de 3-cloropropano-1-sulfonamida (213 mg, 1,35 mmol) em acetonitrila (10 mL) foi adicionada trietilamina (225 µL, 1,62 mmol, 1,2 equiv.), N,N-dimetilpiperidin-4-amina (208 mg, 1,62 mmol, 1,2 equiv.) e iodeto de potássio (45 mg, 0,27 mmol). A mistura de reação foi irradiada no microondas a 100°C por 90 minutos e aquecida por mais 2 horas convencionalmente a 100°C. Deixou-se a mistura arrefecer até à temperatura ambiente e concentrou- se in vacuo para proporcionar o composto titular em bruto (> 100% de rendimento); o material ainda continha sais e impurezas, mas foi usado sem purificação adicional.
[0396] 1H NMR (CD3OD) δ 3,3 (m, 2 H), 3,21 (m, 2 H), 3,03 (m, 2 H), 2,75 (m, 2 H), 2,5 (m, 1 H), 2,33 (s, 6 H), 1,95 (m, 2 H) e 1,72-1,42 (m, 4 H).
[0397] Intermediário P3: 3- (Dietilamino) propano-1-sulfonamida
[0398] A uma solução de 3-cloropropano-1-sulfonamida (203 mg, 1,29 mmol) em acetonitrila (10 mL) foi adicionada trietilamina (214 µL, 1,55 mmol, 1,2 equiv.), N,N-dietilamina (159 µL, 1,55 mmol 1,2 equiv.) E iodeto de potássio (43 mg, 0,26 mmol) e a mistura de reação foi irradiada no microondas a 100°C por 90 minutos. Adicionou-se iodeto de potássio adicional (150 mg) e a mistura resultante foi aquecida convencionalmente por mais 2 horas a 100° C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada in vacuo para proporcionar o composto titular em bruto (> 100% de rendimento); o material ainda continha sais e impurezas, mas foi usado sem purificação adicional.
[0399] 1H NMR (CD3OD) δ 2,86 (m, 6 H), 2,47 (m, 2 H), 2,23 (m, 2 H) e 1,18 (t, 6 H).
[0400] LCMS: m/z 195.1 (M+H)+ (ES+).
[0401] Intermediário P4: 3-(Dimetilamino)propano-1-sulfonamida
[0402] A uma solução de 3-cloropropano-1-sulfonamida (203 mg, 1,29 mmol) em dimetilamina 2M em THF (7 mL) foi adicionada trietilamina (0,18 mL, 1,29 mmol) e iodeto de potássio (214 mg, 1,29 mmol). A mistura foi aquecida em um micro-ondas a 80°C por 90 minutos. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado sobre sílica, usando diclorometano e uma mistura de amônia 3,5 M em metanol como eluente, para proporcionar o composto titular como um sólido branco (51 mg, 24%).
[0403] 1H NMR (CD3OD) δ 3,20 (t, 2H), 2,44 (t, 2H), 2,24 (s, 6H), 2,04 (m, 2H).
[0404] Intermediário P5: 4-Morfolinobutano-1-sulfonamida
[0405] A uma solução de 4-clorobutano-1-sulfonamida (250 mg, 1,46 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado carbonato de potássio (200 mg, 1,46 mmol), iodeto de potássio (40 mg, 0,24 mmol) e morfolina (140 mg 1,6 mmol). A mistura foi refluxada sob nitrogênio durante 18 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel usando diclorometano e uma mistura de amônia 3,5 M em metanol como eluente, proporcionar o composto titular como um sólido branco (56 mg, 17%).
[0406] 1H NMR (clorofórmio-d) δ 4,70 (s, 2H), 3,82-3,58 (m, 4H), 3,34- 3,04 (m, 2H), 2,64-2,24 (m, 6H), 1,93 (m, 2H), 1,79 -1,52 (m, 2H).
[0407] Intermediário P6: 4-(Dietilamino)butano-1-sulfonamida
[0408] A uma solução de 4-clorobutano-1-sulfonamida (250 mg, 1,46 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado carbonato de potássio (200 mg, 1,46 mmol), iodeto de potássio (60 mg, 0,36 mmol) e dietilamina (0,3 mL 2,9 mmol). A mistura foi refluxada sob nitrogênio durante 18 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel usando diclorometano e uma mistura de amônia 3,5 M em metanol como eluente para proporcionar o composto titular (60 mg, 20%) como um óleo incolor.
[0409] 1H NMR (Clorofórmio-d) δ 3,35-2,86 (m, 2H), 2,72-2,33 (m, 6H), 1,91 (m, 2H), 1,78-1,48 (m, 2H), 1,03 (t, 6H).
[0410] Intermediário P7: 2-(Benzil (etil) amino)etano-1-sulfonamida
[0411] Dissolveu-se eteno sulfonamida (250 mg, 2,33 mmol) em THF (12,5 mL) e adicionou-se N-etilbenzilamina (0,36 mL, 331 mg, 2,45 mmol) e a solução foi agitada por 15 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se trietilamina (0,98 mL, 0,71 g, 7,0 mmol) e a mistura foi agitada por 24 horas à temperatura ambiente. A mistura agora ligeiramente turva foi evaporada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em alguns mL de DCM/MeOH (1/1) e aplicado a cromatografia em coluna automatizada (40g SiO2, 5-30% de MeOH/amônia 3,5N em DCM). Isto proporcionou o composto titular (420 mg, 1,73 mmol, 74%) com 99,3% de pureza (ELSD-UPLC) após evaporação das frações selecionadas.
[0412] 1H NMR (CDCl3) δ 7,30 (m, 5 H), 3,64 (s, 2 H), 3,17 (dd, 2 H), 3,04 (dd, 2 H), 2,59 (q, 2 H), 1,10 (t, 3 H).
[0413] Intermediário P8: 2-Morfolinoetano-1-sulfonamida
[0414] Preparado de acordo com 2-(benzil(etil)amino)etano-1- sulfonamida (Intermediário P7) usando eteno sulfonamida (375 mg, 3,5 mmol) e morfolina (0,35 mL, 351 mg, 4,03 mmol) para produzir o composto titular (520 mg, 61%) após cromatografia em coluna.
[0415] UPLC-MS: 100% (ELSD), M 194 +1 (ACPI pos.)
[0416] 1H NMR (DMSO-d6) δ 6.75 (s, 2H), 3.56 (dd, J = 4.8, 4.4 Hz, 4H), 3.32 (s, 2H), 3.15 (dd, J = 8.7, 6.4 Hz, 2H), 2.69 (dd, J = 9.7, 8.0 Hz, 2H),
2.39 (dd, J = 5.3, 4.4 Hz, 2H).
[0417] Intermediário P9: 4- (Benzil (etil) amino) butano-1-sulfonamida
[0418] A uma solução de 4-clorobutano-1-sulfonamida (200 mg, 1,17 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado e etilbenzilamina (2 mL, 13,5 mmol). A mistura foi refluxada sob nitrogênio durante 18 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi triturado com heptano. Os sólidos resultantes foram filtrados e secos para proporcionar o composto titular como um sólido branco (300 mg, 95%).
[0419] 1H NMR (Clorofórmio-d) δ 7,80-6,71 (m, 5H), 4,58 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,47 (m, 4H), 1,97 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,11 (t, 3H).
[0420] Intermediário P10: 3-Morfolinopropano-1-sulfonamida
[0421] A uma solução de 3-cloropropano-1-sulfonamida (200 mg,
1,17 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adicionada morfolina (0,44 g, 5 mmol). A mistura foi refluxada sob nitrogênio durante 18 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi triturado com éter t-butilmetílico. O óleo resultante foi decantado e triturado com heptano. O heptano foi decantado para proporcionar o composto titular como um óleo incolor (90 mg, 34%).
[0422] 1H NMR (Clorofórmio-d) δ 3,71 (m, 4H), 3,24 (t, 2H), 2,62-2,40 (m, 6H), 2,08 (m, 2H).
[0423] Intermediário P11: 3-(Piperidin-1-il)propano-1-sulfonamida
[0424] A uma solução de 3-cloropropano-1-sulfonamida (200 mg, 1,27 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adicionada pepiridina (0,44 g, 5 mmol). A mistura foi refluxada sob nitrogênio durante 18 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi triturado com éter t-butilmetílico. Os sólidos foram filtrados e triturados em THF. Os sólidos foram filtrados e o licor mãe foi evaporado para proporcionar o composto titular como um óleo que solidificou em repouso (100 mg, 38%).
[0425] 1H NMR (Clorofórmio-d) δ 3,23 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,64-2,33 (m, 6H), 2,09 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,47 (dd, 2H).
[0426] Intermediário P12: 2-(Dietilamino)etano-1-sulfonamida
[0427] Preparado de acordo com 2- benzil (etil)amino)etano-1- sulfonamida (Intermediário P7) usando eteno sulfonamida (ca. Conteúdo de 60%, 500 mg, 2,8 mmol) e dietilamina (0,43 mL, 307 mg, 4,2 mmol) para produzir o composto titular(186 mg, 36%) após cromatografia em coluna.
[0428] UPLC-MS: 84% de pureza por ELSD, M 180 +1 (ACPI pos.)
[0429] 1H NMR (DMSO-d6) δ 6,74 (s, 2H), 3,13-3,01 (m, 2H), 2,88-
2,76 (m, 2H), 2,52-2,38 (m, 4H sobreposto com d-DMSO), 0,96 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
[0430] Intermediário P13: 2-(Etilamino)etano-1-sulfonamida
[0431] Preparado de acordo com 2-benzil(etil)amino)etano-1- sulfonamida (Intermediário P7) usando eteno sulfonamida (ca. Conteúdo de 60%, 500 mg, 2,8 mmol) e etilamina (2M em THF, 2,1 mL, 4,2 mmol) para produzir o composto titular (131 mg, 30%) após cromatografia em coluna.
[0432] UPLC-MS: 98% (ELSD), M 152 +1 (ACPI pos.)
[0433] 1H NMR (DMSO-d6) δ 6,74 (s, 2H), 3,09 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,54 (m, 2H, sobreposição com d-DMSO), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[0434] Intermediário P14: (1-etilazetidin-3-il) metanossulfonamida
2. Aceltadeído
[0435] A uma solução de amônia 7 M em metanol (2 mL, 14 mmol) foi adicionado cloridrato de azetidin-3-il) metanossulfonil fluoreto (250 mg, 1,3 mmol). A mistura de reação foi agitada durante uma hora e, em seguida, concentrada in vacuo. O material sólido foi suspenso em acetonitrila (10 mL) e depois foi adicionado acetaldeído (109 µL, 1,95 mmol) seguido de triacetoxiboro- hidreto de sódio (413 mg, 1,95 mmol). A mistura de reação foi então agitada à temperatura ambiente durante a noite. A solução foi concentrada in vacuo. O material bruto foi dissolvido em metanol, revestido em Agilent hydromatrix (um sorvente diatomito inerte de alta pureza) e depois submetido a cromatografia tipo flash de fase normal usando diclorometano e amônia (3,5 M) em metanol para proporcionar o composto do ´titulo (17 mg, rendimento 7%) que foi usado sem purificação adicional.
[0436] 1H NMR (CD3OD) δ 3,90 (m,2 H), 3,55 (m, 2 H), 3,38 (m, 2 H), 3,20 (m, 1 H), 2,88 (q, 2 H), 1,08 (t, 3 H).
[0437] Intermediário P15: (1-Metilpiperidin-4-il)metanossulfonamida
[0438] A uma suspensão de ácido clorídrico de piperidin-4-il- metanossulfonamida (200 mg, 0,93 mmol, 1,0 equiv.), trietilamina (0,16 mL, 1,16 mmol, 1,2 equiv.), formaldeído (37% em água, estabilizado com metanol; 80 µL, 0,98 mmol, 1,05 equiv.) em acetonitrila (10 mL) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (246 mg, 1,16 mmol, 1,25 equiv.) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite e depois concentrada in vacuo. O material bruto foi dissolvido em metanol, revestido em Agilent hydromatrix (um sorvente diatomito inerte de alta pureza) e depois submetido a cromatografia tipo flash de fase normal usando diclorometano e amônia (3,5 M) em metanol para proporcionar o composto titular (82 mg, rendimento 43%) que foi usado sem purificação adicional.
[0439] 1H NMR (DMSO-d6) δ 6,76 (s,2 H), 2,88 (d, 2 H), 2,69 (m, 2 H), 2,10 (s, 3 H), 1,78 (m, 5 H), 1,25 (m, 2 H).
[0440] Intermediário P16: (1-Metilpirrolidin-3-il) metanossulfonamida
[0441] Preparado conforme descrito para (1-metilpiperidin-4-il) metanossulfonamida (Intermediário P15) a partir de cloridrato de (pirrolidin-3-il) metanossulfonamida e formaldeído. O composto titular (95 mg, 53%) foi utilizado sem purificação adicional.
[0442] 1H NMR (DMSO-d6) δ 6,75 (s, 2 H), 3,00 (dd, 2 H), 2,67 (m, 1 H), 2,37 (m, 2 H), 2,24 (m, 5 H), 2,00 (m, 1H), 1,49 (m, 1H).
[0443] Intermediário P17: (1-etilpirrolidin-3-il) metanossulfonamida
[0444] Preparado conforme descrito para (1-metilpiperidin-4-il) metanossulfonamida (Intermediário P15) a partir de cloridrato de (pirrolidin-3-il) metanossulfonamida e acetaldeído. O composto titular (86 mg, 44%) foi utilizado sem purificação adicional.
[0445] 1H NMR (DMSO-d6) δ 6,76 (s, 2 H), 3,01 (m, 2 H), 2,71 (m, 1 H), 2,37 (m, 4 H), 2,23 (m, 2 H), 1,99 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 0,98 (t, 3H).
[0446] Intermediário P18: (1-Isopropilpirrolidin-3- il)metanossulfonamida
[0447] Preparado conforme descrito para (1-metilpiperidin-4-il) metanossulfonamida (Intermediário P15) a partir de cloridrato de (pirrolidin-3- il)metanossulfonamida e acetona. O composto titular (167 mg, 81%) foi utilizado sem purificação adicional.
[0448] 1H NMR (DMSO-d6) δ 6,75 (s, 2 H), 3,01 (m, 2 H), 2,79 (dd, 1 H), 2,55 (m, 1 H), 2,41 (m, 1 H), 2,27 (m, 3 H), 1,97 (m, 1 H), 1,47 (m, 1 H), 0,98 (dd, 6 H).
[0449] Intermediário P19: 1-(dimetilamino) propano-2-sulfonamida
[0450] Preparado conforme descrito para (1-metilpiperidin-4-il) metanossulfonamida (Intermediário P15) a partir de cloridrato de 1- aminopropano-2-sulfonamida, exceto que foram utilizados 2 equivalentes de formaldeído e triacetoxiboro-hidreto de sódio em vez de um. O composto titular
(16 mg, 13%) foi utilizado sem purificação adicional.
[0451] 1H NMR (CD3OD) δ 3,50 (m, 1 H), 3,21 (m, 1 H), 3,01 (dd, 1 H), 2,71 (s, 6 H), 1,40 (d, 3 H).
[0452] Intermediário P20: 2-(Piperidin-1-il)etano-1-sulfonamida
[0453] Preparado de acordo com 2-(benzil(etil)amino)etano-1- sulfonamida (Intermediário P7) usando eteno sulfonamida (375 mg, 3,15 mmol) e piperidina (0,36 mL, 308 mg, 3,62 mmol) para produzir o composto titular (206 mg, 34%) após cromatografia em coluna.
[0454] UPLC-MS: 100% (ELSD), M 192 +1 (ACPI pos.)
[0455] 1H NMR (Clorofórmio-d) δ 3,20 (dd, J = 7,4, 6,5 Hz, 2H), 2,87 (dd, J = 5,5, 4,6 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 5,2 Hz, 3H), 1,63- 1,49 (m, 5H), 1,49-1,42 (m, 2H).
[0456] Intermediário P21: 2-(Azetidin-1-il)etano-1-sulfonamida
[0457] Preparado de acordo com 2-(benzil(etil) amino)etano-1- sulfonamida (Intermediário P7) usando eteno sulfonamida (375 mg, 3,15 mmol) e cloridrato de azetidina (339 mg, 3,62 mmol) para produzir o composto titular (396 mg, 76%) após cromatografia em coluna.
[0458] UPLC-MS: 68% (ELSD), M 164 +1 (ACPI pos.)
[0459] 1H NMR (Clorofórmio-d) δ 3,96-3,76 (m, 2H), 3,37-3,16 (m, 2H), 2,43 (m, 4H), 1,18 (dq, J = 9,4, 5,7, 4,5 Hz, 2H).
[0460] Intermediário P22: 3-(Etil(metil) amino) propano-1- sulfonamida
[0461] A uma solução de 3-cloropropano-1-sulfonamida (200 mg, 1,27 mmol) em acetonitrila (4 mL) foi adicionada N-metiletanamina (300 mg, 5,08 mmol). A mistura foi aquecida em um microondas a 80°C por 30 minutos. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi triturado em TBME. Os sólidos resultantes foram isolados por decantação da solução e THF (5 mL) foi adicionado aos sólidos restantes, seguidos por 200 mg de trietilamina. Após 3 horas, a mistura foi filtrada e o filtrado concentrado para proporcionar o composto titular como um sólido branco (70 mg, 31%).
[0462] 1H NMR (Clorofórmio-d) δ 3,18-3,04 (m, 2H), 2,64-2,41 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,12-1,92 (m, 2H), 1,11 (t, 3H).
[0463] Intermediário P23: (4-Cianofenil) metanossulfonamida
O O
S S Cl NH2
O O NC NC
[0464] A uma solução de amônia saturada em THF (3 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de cloreto de (4-cianofenil) metanossulfonil (100 mg, 646 µmol, 1 eq) em THF (1 mL). A mistura foi agitada a 20° C durante 1 hora e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (3 mL) e depois a mistura foi extraída em acetato de etila (2 x 3 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 mL), secas (Na2SO4 anidro), filtradas e concentradas sob vácuo para obter o composto titular (110 mg, > 100%) como um sólido branco.
[0465] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,85 (d, 2 H), 7,56 (d, 2 H), 6,93 (br s, 2 H) e 4,40 (s, 2 H).
[0466] Intermediário P24: 2-Etil-2-azaspiro[3.3]heptano-6- sulfonamida
[0467] Etapa A: terc-butil 6-((Metilsulfonil)oxi)-2-
azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato
[0468] A uma solução de 6-hidroxi-2-azaspiro[3.3]heptano-2- carboxilato de terc-butil (2 g, 9,4 mmol) em diclorometano (25 mL) foi adicionada trietilamina (2,6 mL, 18,8 mmol). A solução foi arrefecida a 0°C e uma solução de cloreto de metanossulfonil (0,8 mL, 10,3 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada durante 18 horas em temperatura ambiente e depois lavada com água e salmoura, seca (sulfato de sódio), filtrada e evaporada para proporcionar o composto titular (2,7 g, rendimento 100%) como um sólido branco.
[0469] 1H NMR (CDCl3): δ = 4,89 (m, 1 H), 3,94 (s, 4 H), 2,99 (s, 3 H), 2,70 (m, 2 H), 2,48 (m, 2 H) e 1,44 (s, 9 H).
[0470] Etapa B: terc-Butil 6-(Acetiltio)-2-azaspiro[3.3]heptano-2- carboxilato
[0471] A uma solução de 6-((Metilsulfonil)oxi)-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butil (1 g, 3,4 mmol) em acetonitrila (10 mL) e dimetilformamida (40 mL) foi adicionado tioacetato de potássio (1,57 g, 13,7 mmol). A reação foi aquecida a refluxo por 18 horas e, após arrefecimento, foi vertida em água (200 mL) e acetato de etila (100 mL). A mistura foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (4x) e salmoura, antes de serem secas (sulfato de sódio), filtradas e evaporadas in vacuo para proporcionar o composto titular (1 g, rendimento 100%) como um óleo marrom.
[0472] 1H NMR (CDCl3): δ = 3,96 (s, 2 H), 3,90 (m,1 H), 3,86 (s, 2 H),
2,65 (m, 2 H), 2,27 (s, 3 H), 2,18 (m, 2 H) e 1,42 (s, 9 H).
[0473] Etapa C: terc-Butil 6-Sulfamoil-2-azaspiro[3.3]heptano-2- carboxilato
[0474] Uma mistura de 6-(acetiltio)-2-azaspiro[3.3]heptano-2- carboxilato de terc-butil (650 mg, 2,4 mmol), ácido acético (5 mL) e água (1 mL) foi arrefecida em gelo/água. Adicionou-se N-cloro succinimida (960 mg, 7,8 mmol) em porções durante um período de 10 minutos. Em seguida, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, antes de ser vertida em hidróxido de amônio aquoso frio (50 mL, 25%). Deixou-se a mistura agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, antes de os solventes serem evaporados in vacuo e o resíduo foi triturado em tetrahidrofurano e decantado. As camadas combinadas de tetrahidrofurano foram evaporadas e o resíduo foi purificado sobre sílica, usando diclorometano/metanol (9:1) como eluente. O composto titular foi obtido como uma espuma branca (240 mg, rendimento 36%).
[0475] 1H NMR (CDCl3): δ = 4,87 (br s, 2 H), 3,96 (s, 4 H), 3,72 (m, 1 H), 2,62 (m, 4 H) e 1,44 (s, 9 H).
[0476] Etapa D: sal do ácido trifluoroacético 2-azaspiro [3.3] heptano- 6-sulfonamida
[0477] A uma solução de terc-butil 6-sulfamoil-2- azaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato (240 mg, 0,87 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,26 mL, 3,5 mmol). A reação foi agitada por 48 horas e os solventes foram evaporados. O resíduo foi dissolvido em metanol e purificado sobre resina de permuta iônica Amberlite 410, para proporcionar o composto titular (100 mg, 67% de rendimento) como um óleo amarelo pálido.
[0478] 1H NMR (CD3OD): δ = 3,93 (s, 4 H), 3,66 (m, 1 H) e 2,64 (m, 4 H).
[0479] Etapa E: 2-Etil-2-azaspiro[3.3]heptano-6-sulfonamida
[0480] A uma mistura de sal do ácido trifluoroacético 2-azaspiro [3.3] heptano-6-sulfonamida (75 mg, 0,43 mmol), trietilamina (160 mg, 1,6 mmol) e acetonitrila (5 mL) foi adicionado iodeto de etila (66 mg, 0,43 mmol). Após agitação durante a noite à temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada in vacuo. O material bruto foi purificado por cromatografia tipo flash de fase normal usando acetato de etila e metanol (9:1) como eluente para proporcionar o produto como uma mistura com sais de trietilamina. O produto bruto foi dissolvido em metanol e filtrado sobre Amberlite 410. O solvente foi evaporado para proporcionar o composto titular (8 mg, rendimento 15%).
[0481] 1H NMR (CD3 OD): δ = 3,67 (m, 1 H), 3,24 (d, 4 H), 2,50 (d, 4 H), 2,43 (q, 2 H) e 0,95 (t, 3 H).
[0482] Intermediário P25: 2-Isopropil-2-azaspiro[3.3]heptano-6- sulfonamida
[0483] A uma solução de 2-azaspiro[3.3]heptano-6-sulfonamida (50 mg, 0,28 mmol) e acetona (25 mg, 0,43 mmol, 1,5 equiv.) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (89 mg, 0,43 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi agitada por 18 horas a temperatura ambiente e depois concentrada in vacuo. O material bruto foi dissolvido em metanol e tratado com resina de permuta iônica Amberlite 410. A mistura foi filtrada e o metanol foi evaporado. O resíduo foi triturado em THF. A mistura foi filtrada e o THF foi evaporado para proporcionar o composto titular (40 mg, rendimento 65%) que foi utilizado como tal.
[0484] 1H NMR (CD3OD): δ = 3,71 (m, 1H), 3,25 (m, 4H), 2,53 (m, 4H), 2,33 (m, 1H), 0,93 (d, 6H).
[0485] Intermediário P26: 2-Metil-2-azaspiro[3.3]heptano-6- sulfonamida
[0486] A uma solução de 2-azaspiro[3.3]heptano-6-sulfonamida (50 mg, 0,28 mmol) e formaldeído (32 µL, 37% em água, 0,43 mmol, 1,5 equiv.) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (90 mg, 0,43 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi agitada durante 18 horas a temperatura ambiente e depois concentrada in vacuo. O material bruto foi dissolvido em metanol e tratado com resina de permuta iônica Amberlite 410. A mistura foi filtrada e o metanol foi evaporado. O resíduo foi triturado em THF. A mistura foi filtrada e o THF foi evaporado para proporcionar o composto titular (40 mg, rendimento 74%) que foi utilizado como tal.
[0487] 1H NMR (CD3OD): δ = 3,71 (m, 1H), 3,37 – 3,21 (m, 4H), 2,52 (m, 4H), 2,29 (s, 3H).
[0488] Intermediário P27: 3- (Benzil (etil) amino) propano-1- sulfonamida
[0489] Etapa A: ácido 3-(benzil(etil)amino) propano-1-sulfônico
[0490] A uma solução de 1,2-oxatiolano de 2,2-dióxido (1 g, 8,19 mmol, 719,42 µL, 1 eq) em DCM (5 mL) foi adicionada N-benziletanamina (3,94 g, 29,15 mmol, 3,56 eq) a 0°C. Em seguida, a mistura resultante foi agitada a
25°C durante 2,5 horas. A mistura foi concentradain vacuo. O resíduo foi triturado com EtOAc (40 mL) para obter o composto titular (2,4 g, bruto) como um sólido branco.
[0491] 1H NMR (DMSO-d6): δ 7,37-7,23 (m, 5 H), 4,08 (s, 2 H), 2,91 (q, 2 H), 2,50-2,40 (m, 4 H), 1,81-1,73 (m, 2 H) e 0,98 (t, 3 H).
[0492] LCMS: m/z 258.1 (M+H)+ (ES+).
[0493] Etapa B: cloreto de 3-(benzil(etil)amino) propano-1-sulfonil
O O O O
N S N S OH Cl
[0494] Uma solução de ácido 3-(benzil(etil)amino) propano-1- sulfônico (2,1 g, 8,16 mmol, 1 eq) em SOCl2 (17,22 g, 144,74 mmol, 17,74 eq) foi agitada a 80°C por 6 horas. O filtrado foi concentrado in vacuo para obter o composto titular (2 g, bruto) como um óleo amarelo, o qual foi usado diretamente na próxima etapa.
[0495] Etapa C: 3-(Benzil(etil)amino)propano-1-sulfonamida
O O O O
N S N S Cl NH2
[0496] A uma solução de cloreto de 3-(benzil(etil)amino) propano-1- sulfonil (2 g, bruto) em THF (3 mL) foi adicionada a uma solução saturada de NH3 em THF (100 mL) a 0°C. Depois a mistura foi agitada a 20°C durante 14 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentradoin vacuo. O resÍduo foi purificado por cromatografia tipo flash de fase reversa (0,1% de NH 3.H2O)- MeCN) para obter o composto titular (1,15 g, 62% de rendimento, 100% de pureza em UPLC) como um sólido branco.
[0497] 1H NMR (CDCl3): δ 7,37-7,28 (m, 5 H), 4,98 (br s, 2 H), 3,57 (s, 2 H), 3,15 (t, 2 H), 2,61-2,52 (m, 4 H), 2,06-2,00 (m, 2H) e 1,07 (t, 3 H).
[0498] Intermediário P28: 3-Metoxipropano-1-sulfonamida
[0499] Etapa A: 3-Metoxipropano-1-sulfonato de sódio
O
O O Br O S ONa
[0500] Uma mistura de 1-bromo-3-metoxipropano (2 g, 13,07 mmol, 1 eq) e Na2SO3 (1,65 g, 13,07 mmol, 1 eq) em H2O (20 mL) foi aquecida a 100°C e agitada por 16 horas. Depois a mistura de reação foi arrefecida e liofilizada para obter o composto titular (2,25 g, 97%, sal de Na) como um sólido branco.
[0501] 1H NMR (D2O): δ 3,56 (t, 2 H), 3,34 (s, 3 H), 2,95-2,92 (m, 2 H) e 2,02-1,94 (m, 2 H).
[0502] LCMS: m/z 155,1 (M-Na + H)+ (ES+).
[0503] Etapa B: cloreto de 3-metoxipropano-1-sulfonil
O O O O
O S O S ONa Cl
[0504] Uma solução de 3-metoxipropano-1-silfonato de sódio (0,7 g, 4,54 mmol, 1 eq) em POCl3 (8,25 g, 53,80 mmol, 11,85 eq) foi agitada a 80°C por 5 horas. A mistura foi agitada por 2 horas a 100°C. A mistura foi diluída com DCM (80 mL) e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo para obter o composto titular (600 mg, bruto) como um óleo amarelo, o qual foi usado diretamente na próxima etapa.
[0505] Etapa C: 3-metoxipropano-1-sulfonamida
O O O O
O S O S Cl NH2
[0506] NH3 (15 psi) foi borbulhado em THF (20 mL) a 0°C por 5 minutos. Uma solução de cloreto de 3-metoxipropano-1-sulfonil (600 mg, bruto) em THF (2 mL) foi adicionada à solução de NH3/THF (20 mL). A mistura foi agitada a 20°C durante 14 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo para obter o composto titular (300 g, bruto) como um óleo amarelo.
[0507] 1H NMR (CDCl3): δ 4,94 (br s, 2 H), 3,53 (t, 2 H), 3,35 (s, 3 H), 3,25 (t, 2 H) e 2,17-2,10 (m, 2 H).
[0508] Intermediário P29: 3-(Dimetilamino)-2-metilpropano-1- sulfonamida
[0509] 3-Cloro-2-metilpropano-1-sulfonamida (50 mg, 0,3 mmol) foi dissolvido em dimetilamina (5 mL, 2 M em THF). A mistura foi aquecida durante 30 minutos a 180° C em microondas. Os solventes foram evaporados. O resíduo foi triturado em THF (20 mL) e trietilamina (100 mg, 1 mmol). Os sólidos foram removidos por filtração e o solvente foi evaporado para proporcionar o composto titular (14 mg, 11%) como um sólido branco.
[0510] 1H NMR (Metanol-d4) δ 3,30 (m, 2 H), 2,93 (m, 2H), 2,38 (s, 6 H), 1,40 (m, 1H), 1,16 (d, 3H).
[0511] Intermediário P30: 3-Azidopropano-1-sulfonamida
[0512] A uma solução de 3-cloropropano-1-sulfonamida (200 mg, 1,3 mmol) em acetona (10 mL) foi adicionada azida de sódio (200 mg, 3 mmol) em água (1 mL). A mistura foi então refluxada por 36 horas. Os solventes foram evaporados. O resíduo foi triturado em THF. A camada de THF foi filtrada e evaporada para proporcionar o composto titular como um óleo amarelo (200 mg, 96%).
[0513] 1H NMR (CD3OD) δ 3,51 (t, 2 H), 3,17 (t, 2 H), 2,07 (m, 2H).
[0514] Intermediário P31: (1-(Oxetan-3-il) pirrolidin-3-il) metanossulfonamida
[0515] A uma suspensão de cloridrato de (pirrolidin-3-
il)metanossulfonamida (100 mg, 0,50 mmol, 0,5 equiv.), Trietilamina (83 µL, 0,6 mmol, 1,2 equiv.) e 3-oxetanona (35 µL, 0,55 mmol, 1,1 equiv.) em acetonitrila (10 mL) foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (132 mg, 0,625 mmol, 1,25 equiv.). A mistura de reação foi agitada durante a noite a temperatura ambiente e depois concentrada in vacuo. O material bruto foi dissolvido em metanol, revestido em Agilent hydromatrix (um sorvente diatomito inerte de alta pureza) e depois submetido a cromatografia tipo flash de fase normal usando diclorometano e amônia (3,5 M) em metanol para proporcionar o composto titular (37 mg, rendimento 33%) que foi usado sem purificação adicional.
[0516] 1H NMR (DMSO-d6) δ 6,77 (s, 2 H), 4,53 (td, 2 H), 4,40 (td, 2 H), 3,60 - 3,45 (m, 1 H), 3,03 (d, 2 H), 2,72 (dd, 1 H), 2,57 - 2,52 (m, 1 H), 2,44 - 2,32 (m, 2 H), 2,20 (dd, 1 H), 2,08 - 1,93 (m, 1 H), 1,58 - 1,43 (m, 1H).
[0517] Intermediário P32: N,N,N-trimetil-3-sulfamoilpropan-1-amínio
[0518] A trimetilamina (4,2 M em etanol, 4 mL, 16,8 mmol) foi adicionada 3-cloropropano-1-sulfonamida (159 mg, 1 mol). A mistura foi aquecida durante 30 minutos a 100oC em microondas. Os sólidos foram recolhidos por filtração para proporcionar o composto titular (100 mg, 55%).
[0519] 1H NMR (dmso-D6) δ 3,45 (m,2H), 3,10 (s, 9 H), 3,07 (m, 2 H), 2,17 (m, 2H).
[0520] Intermediário P33: 3-(Benzil(metil)amino) propano-1- sulfonamida
[0521] A 3-cloropropano sulfonamida (200 mg, 1,3 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adicionada N-metilbenzilamina (1 g, 5,1 mmol). A reação foi refluxada por 18 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi triturado em TBME. Os sólidos foram removidos por filtração e o solvente foi evaporado. O resíduo foi triturado em heptano. Os sólidos foram recolhidos por filtração para proporcionar o composto titular (214 mg, 70%) como um sólido branco.
[0522] 1H NMR (CDCl3) δ 7,30 (m, 5 H), 3,54 (s, 2 H), 3,22 (t, 2 H), 2,53 (m, 2 H), 2,25 (s, 3 H), 2,09 (t, 2 H).
[0523] Intermediário P34: 2-(3-metil-3H-diazirin-3-il) etano-1- sulfonamida
[0524] Uma solução de NH3 em água (25%, 5 mL) foi arrefecida a 4°C. Foi adicionado cloreto de 2- (3-metil-3H-diazirin-3-il) etano-1-sulfonil (150 mg, 0,82 mmol) em THF (3 mL). A mistura foi agitada por 18 horas à temperatura ambiente. A camada orgânica foi separada, seca (no sulfato de sódio), filtrada e evaporada para proporcionar o composto titular (75 mg, 50%) como um óleo incolor, que solidificou em repouso.
[0525] 1H NMR (CD3OD) δ 3,15 (t, 2H), 1,78 (t, 2H), 1,05 (s, 3H).
[0526] Intermediário P35: 3-(Metoxi(metil)amino) propano-1- sulfonamida
[0527] A 3-cloropropano sulfonamida (200 mg, 1,3 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado N,O-dimetil-hidroxilamina (310 mg, 5 mmol) e trietilamina (1,4 g, 14 mmol). A mistura foi então refluxada por 18 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado sobre sílica, usando diclorometano e uma mistura de amônia 3,5 M em metanol como eluente, para proporcionar o composto titular como um óleo incolor (100 mg, 43%).
[0528] 1H NMR (CD3OD) δ 8,20 (m, 2 H), 7,62 (d, 1 H), 7,53 (d, 1 H),
5,26 (d, 2 H), 4,08- 3,66 (m, 4 H), 3,00 (m, 6H), 2,12 (m, 2H).
[0529] Intermediário P36: ((1S,E)-2-(hidroxiimino) -7,7-dimetilbiciclo [2.2.1] heptan-1-il)metanossulfonamida
O O H2N H2N
S S O O O N OH
[0530] A uma suspensão de (1S)-10-canforsulfonamida (505 mg, 2,18 mmol) em etanol (7 mL) e água desmineralizada (3,5 mL) foi adicionado acetato de sódio (360 mg, 4,37 mmol), seguido de cloridrato de hidroxilamina (303 mg 4,37 mmol). A mistura foi agitada ao refluxo durante a noite e depois concentrada in vacuo para remover o etanol. A fase aquosa residual foi extraída com diclorometano e a fase orgânica foi recolhida, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para proporcionar o composto titular (448 mg, 83%) como um sólido branco.
[0531] 1H NMR (Clorofórmio-d) δ 6,95 (d, J = 25,2 Hz, 1H), 5,62 (s, 2H), 3,51 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,23 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 2,62 (dt, J = 18,2, 4,0 Hz, 1H), 2,25 - 1,83 (m, 5H), 1,36 (ddd, J = 12,8, 8,6, 4,7 Hz, 1H), 0,96 (s, 3H), 0,86 (s 3H).
[0532] Intermediário P37: 3-(Azetidin-1-il)propano-1-sulfonamida
[0533] A uma solução de azetidina HCl (267 mg, 2,8 mmol) em metanol (4 mL) foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio (114 mg, 2,8 mmol) em água (1 mL) e 3-cloropropano-1-sulfonamida (200 mg 1,3 mmol). A mistura foi aquecida durante 30 minutos a 100°C em microondas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado sobre sílica, usando diclorometano e uma mistura de amônia 3,5 M em metanol como eluente, para proporcionar o composto titular como um óleo incolor (10 mg, 4%).
[0534] 1H NMR (CD3OD) δ 4,19 (m, 4 H), 3,37 (m, 2 H), 3,19 (t, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,17 (m, 2H).
[0535] Intermediário P38: 3-(Metil (prop-2-in-1-il) amino) propano-1- sulfonamida
[0536] A 3-cloropropano sulfonamida (200 mg, 1,3 mmol) em acetonitrila (20 mL) foi adicionado 3-metilamino-1-propino (340 mg, 5,1 mmol) e iodeto de potássio (60 mg, 0,36 mmol). A reação foi refluxada por 18 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi triturado em THF. A camada de THF foi decantada e evaporada para proporcionar o composto titular (175 mg, rendimento 73%) como um sólido branco.
[0537] 1H NMR (CDCl3) δ 3,37 (s, 2 H), 3,23 (t, 2 H), 2,63 (t, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 2,26 (s, 1 H), 2,05 (m, 2 H).
[0538] Intermediário P39: (4-Metilmorfolin-2-il) metanossulfonamida
[0539] A uma suspensão de cloridrato de morfolin-2- ilmetanossulfonamida (40 mg, 0,18 mmol), trietilamina (19 mg, 0,18 mmol, 1,0 equiv.) e formaldeído (37% em água estabilizada com metanol; 18 mg, 0,22 mmol, 1,2 equiv.) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (47 mg, 0,22 mmol, 1,2 equiv.). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionado metanol e a mistura foi concentrada para proporcionar o composto titular bruto (~0,1 g), o qual foi utilizado sem purificação adicional.
[0540] Intermediário P40: (4-etilmorfolin-2-il) metanossulfonamida
[0541] A uma suspensão de cloridrato de morfolin-2- ilmetanossulfonamida (32 mg, 0,15 mmol), trietilamina (15 mg, 0,15 mmol, 1,0 equiv.) e acetaldeído (8 mg, 0,18 mmol, 1,2 equiv.) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (38 mg, 0,18 mmol, 1,2 equiv.). A reação foi agitada durante a noite. Foi adicionado metanol e a mistura foi concentrada para proporcionar o composto titular bruto (~90 mg), o qual foi utilizado sem purificação adicional.
[0542] Intermediário P41: (4-Isopropilmorfolin-2- il)metanossulfonamida
[0543] A uma suspensão de cloridrato de morfolin-2- ilmetanossulfonamida (31 mg, 0,14 mmol), trietilamina (14 mg, 0,14 mmol, 1,0 equiv.) e acetona (10 mg, 0,17 mmol, 1,2 equiv.) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (36 mg, 0,17 mmol, 1,2 equiv.). A reação foi agitada durante a noite. Foi adicionado metanol e a mistura foi concentrada para proporcionar o composto titular bruto (~90 mg), o qual foi utilizado sem purificação adicional.
[0544] Intermediário P42: (2-isopropil-6-oxa-2-azaspiro[3.4]octan-7- il)metanossulfonamida
[0545] Preparado conforme descrito para (2-metil-6-oxa-2- azaspiro[3.4]octan-7-il) metano-sulfonamida (Intermediário P45) a partir de (6-
oxa-2-azaspiro[3.4]octan-7-il) sal TFA de metanossulfonamida e acetona para proporcionar o composto titular como um óleo (10 mg, 33%).
[0546] 1H NMR (CD3OD) δ 4,31 (m, 1 H), 3,99 (d, 1 H), 3,86 (d, 1 H), 3,28 (m, 6H), 2,54 (m, 1 H), 2,44 (m, 1 H), 1,96 (m, 1H), 0,97 (d, 6H).
[0547] Intermediário P43: 3-(Dimetilamino) butano-1-sulfonamida
[0548] Etapa A: 3-Azidobutano-1-sulfonamida
[0549] Ao cloreto de 3-clorobutano-1-sulfonamida (50 mg, 0,3 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado NaN3 (25 mg, 0,4 mmol). A reação foi aquecida por 18 horas a 100°C. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi triturado em clorofórmio. A camada de clorofórmio foi filtrada e evaporada para proporcionar o composto titular como um óleo castanho (25 mg, 47%).
[0550] 1H NMR (CDCl3) δ 3,15 (m, 2 H), 2,96 (d, 3 H), 2,01 (m, 2H), 1,36 (d, 3H).
[0551] Etapa B: 3-Aminobutano-1-sulfonamida
[0552] A 3-azidobutano-1-sulfonamida (130 mg, 0,73 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado Pd-C (20 mg, 10% Pd). A mistura foi agitada durante 18 horas sob atmosfera de hidrogênio. A mistura foi filtrada sobre Celite ® e evaporada para proporcionar o composto titular como um óleo marrom (120 mg, 100%).
[0553] 1H NMR (CDCl3) δ 3,17 (m, 2 H), 3,12 (m, 2 H), 2,01 (m, 2H), 1,36 (d, 3H).
[0554] Etapa C: 3-(Dimetilamino) butano-1-sulfonamida
[0555] A 3-aminobutano-1-sulfonamida (110 mg, 0,72 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado paraformaldeído (86 mg, 3 mmol). Em seguida, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (612 mg, 3 mmol) e a mistura foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. Foi adicionado metanol (10 mL) e os solventes foram evaporados (2x). O resíduo foi triturado em THF (20 mL) contendo trietilamina (0,7 g, 7 mmol). Os sólidos foram filtrados e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado sobre sílica, usando diclorometano e uma mistura de amônia 3,5 M em metanol como eluente, para proporcionar o composto titular como um óleo incolor (14 mg, 11%).
[0556] 1H NMR (CD3OD) δ 3,18 (t, 2 H), 2,63 (m, 1H), 2,60 (s, 6 H), 2,2 (m, 2H), 1,24 (d, 3H).
[0557] Intermediário P44: (2-etil-6-oxa-2-azaspiro [3.4] octan-7-il) metanossulfonamida
[0558] Preparado conforme descrito para (2-metil-6-oxa-2-azaspiro [3.4]octan-7-il)metano-sulfonamida (Intermediário P45) a partir de (6-oxa-2- azaspiro [3.4] octan-7-il) sal TFA de metanossulfonamida e acetona para proporcionar o composto titular como um óleo (15 mg, 13%).
[0559] 1H NMR (CD3OD) δ 4,33 (m, 1 H), 4,02 (d, 1 H), 3,88 (d, 1 H), 3,35 (m, 6 H), 2,62 (q, 2 H), 2,45 (m, 1H) 2,03 (m, 1H), 1,00 (t, 3H).
[0560] Intermediário P45: (2-Metil-6-oxa-2-azaspiro[3.4]octan-7- il)metanossulfonamida
[0561] Etapa A: (6-Oxa-2-azaspiro[3.4]octan-7- il)metanossulfonamida, sal TFA
[0562] A uma solução de N-Boc-(6-oxa-2-azaspiro[3,4]octan-7- il)metanossulfonamida (330 mg, 1 mmol) em diclorometano (10 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (2 mL). Após agitação durante 18 horas à temperatura ambiente sob nitrogênio, os solventes foram evaporados para proporcionar o composto titular como um óleo amarelo pálido (330 mg, 100%).
[0563] 1H NMR (CD3OD) δ4,30 (m, 1 H), 4,10 (m, 5 H), 3,91 (m, 1 H), 3,35 (m, 2 H), 2,59 (m, 1 H), 2,16 (m, 1 H).
[0564] Etapa B: (2-Metil-6-oxa-2-azaspiro[3.4]octan-7- il)metanossulfonamida
[0565] Ao sal TFA de (6-oxa-2-azaspiro [3.4] octan-7-il) metanossulfonamida (150 mg, 0,48 mmol) em acetonitrila (10 mL), foi adicionada trietilamina (100 mg, 0,99 mmol), paraformaldeído (30 mg, 0,97 mmol), seguido de triacetoxiboro-hidreto de sódio (205 mg, 0,97 mmol). Após 18 horas de agitação à temperatura ambiente sob nitrogênio, foi adicionado metanol (10 mL) e a mistura foi evaporada (2x). O resíduo foi purificado sobre sílica, usando diclorometano e uma mistura de amônia 3,5 M em metanol como eluente, para proporcionar o composto titular como um óleo incolor (17 mg, 17%).
[0566] 1H NMR (CD3OD) δ 4,33 (m, 1 H), 4,02 (d, 1 H), 3,88 (d, 1 H), 3,60 (m, 4H), 3,32 (m, 2 H), 2,53 (s, 3 H), 2,45 (m, 1H) 2,03 (m, 1H).
[0567] Intermediário P46: 3-(Dimetilamino)-2,2-dimetilpropano-1- sulfonamida
[0568] Etapa A: 3-Azido-2,2-dimetilpropano-1-sulfonamida
[0569] A 3-cloro-2,2-dimetilpropano-1-sulfonamida (130 mg, 0,7 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado NaN3 (91 mg, 1,4 mmol). A reação foi aquecida por 48 horas a 120°C. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi triturado em THF. Os sólidos foram filtrados e o THF foi evaporado para proporcionar o composto titular em bruto (220 mg, 61%) como um óleo castanho.
[0570] 1H NMR (CDCl3) δ 2,95 (s,2 H), 2,87 (s, 2 H), 1,27 (s, 6H).
[0571] Etapa B: 3-Amino-2,2-dimetilpropano-1-sulfonamida
[0572] A 3-azido-2,2-dimetilpropano-1-sulfonamida (130 mg, 0,67 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado Pd-C (20 mg, 10% Pd). A mistura foi agitada durante 64 horas sob atmosfera de hidrogênio. A mistura foi filtrada sobre Celite ® e evaporada para proporcionar o composto titular (90 mg, 80%) como um óleo.
[0573] 1H NMR (CDCl3) δ 2,95 (s,2 H), 2,87 (s, 2 H), 1,27 (s, 6H).
[0574] Etapa C: sal de trietilamina do ácido 3-(dimetilamino)-2,2- dimetilpropano-1-sulfônico
[0575] A 3-amino-2,2-dimetilpropano-1-sulfonamida (160 mg, 0,6 mmol) em água (1 mL) e ácido fórmico (1 mL, 6,6 mmol) foi adicionado formaldeído (1 mL, solução aquosa a 37%, 2,5 mmol). A mistura foi então refluxada por 6 horas. Os solventes foram evaporados. O resíduo foi triturado em THF (10 mL) contendo trietilamina (250 mg, 2,5 mmol). Os sólidos foram filtrados para proporcionar o composto titular (80 mg, 45%) como um sólido branco.
[0576] 1H NMR (CD3OD) δ 3,06 (s, 2 H), 2,96 (s, 6H), 2,89 (s, 2 H), 1,27 (s, 6H).
[0577] Etapa D: 3-(Dimetilamino)-2,2-dimetilpropano-1-sulfonamida
[0578] Ao sal trietilamina do ácido 3-(dimetilamino)-2,2- dimetilpropano-1-sulfônico (70 mg, 0,24 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado DMF (2 gotas). A mistura foi arrefecida a 0°C. Depois foi adicionado cloreto de tionilo (0,1 mL, 1,4 mmol). A reação foi agitada por 18 horas em temperatura ambiente. Os solventes foram evaporados. O resíduo foi triturado em THF. A camada de THF foi separada e adicionada gota a gota a uma solução de amônia em metanol (7 N). A mistura foi agitada por 18 horas. Os solventes foram evaporados. O resíduo foi triturado em THF. Os sólidos foram filtrados. O THF foi evaporado para proporcionar o composto titular (24 mg, 52%) como um sólido branco.
[0579] 1H NMR (CDCl3) δ 3,51 (s, 2 H), 3,29 (s, 2 H), 2,37 (s, 6 H), 1,19 (s, 6H).
[0580] Intermediário P47: 4-(Dimetilamino)butano-1-sulfonamida
[0581] A 4-clorobutano-1-sulfonamida (200 mg, 1,2 mmol) em acetonitrila (4 mL) foi adicionada dimetilamina em THF (2,3 mL 2M, 4,6 mmol). A mistura foi aquecida durante 30 minutos a 100°C em microondas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado sobre sílica, usando diclorometano e uma mistura de amônia 3,5 M em metanol como eluente, para proporcionar o composto titular como um óleo incolor (32 mg, 15%).
[0582] 1H NMR (CD3OD) δ 4,19 (m,4H), 3,37 (m, 4 H), 2,49 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,75 (m, 2H).
[0583] Intermediário P48: (1-Metilpiperidin-3-il)metanossulfonamida
[0584] A uma suspensão de piperidin-3-ilmetanossulfonamida (80 mg, 0,45 mmol) e formaldeído (37% em água estabilizada com metanol; 44 mg,
0,54 mmol, 1,2 equiv.) em acetonitrila (10 mL) foi adicionado triacetoxiboro- hidreto de sódio (114 mg, 0,54 mmol, 1,2 equiv.). A reação foi agitada durante a noite. Foi adicionado metanol e a mistura foi concentrada para proporcionar o composto titular bruto (~300 mg), o qual foi utilizado sem purificação adicional.
[0585] Intermediário P49: (1-etilpiperidin-3-il) metanossulfonamida
[0586] A uma suspensão de piperidin-3-ilmetanossulfonamida (70 mg, 0,39 mmol) e acetaldeído (21 mg, 0,47 mmol, 1,2 equiv.) em acetonitrila (10 mL) foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (100 mg, 0,47 mmol, 1,2 equiv.). A reação foi agitada durante a noite. Foi adicionado metanol e a mistura foi concentrada para proporcionar o composto titular bruto (~300 mg), o qual foi utilizado sem purificação adicional.
[0587] Intermediário P50: terc-butil ((1S)-1-((N-((1,2,3,5,6,7-hexa- hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)metil)-7,7-dimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2- il)carbamato, sal de potássio
[0588] Etapa A: ((1S)-2-Amino-7,7-dimetilbiciclo[2.2.1]heptan-1-il) metanossulfonamida
O O H2N H2N
S S
O O N NH2
OH
[0589] Uma mistura de ((1S,E)-2-(hidroxiimino)-7,7-dimetilbiciclo [2.2.1]heptan-1-il)metanossulfonamida (Intermediário P36) (365 mg, 1,48 mmol) e Raney-Ni (~ 50 mg) em etanol (7 mL) e amônia a 25% (1 mL) foram equipados com um balão de H2 e agitados durante a noite à temperatura ambiente, seguidos por mais 4 horas a 50°C.
[0590] A mistura de reação foi deixada arrefecer até a temperatura ambiente, filtrada através de Celite® e concentrada para proporcionar o composto titular (300 mg, 87%) como um sólido branco.
[0591] 1H NMR (Clorofórmio-d) δ 3,72 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,46 (d, J = 19,5 Hz, 1H), 3,26 - 3,15 (m, 1H), 2,97 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 2,86 - 2,64 (m, 1H), 2,41 - 1,10 (m, 9H), 1,01 - 0,76 (m, 6H).
[0592] Etapa B: ((1S)-7,7-dimetil-1- (sulfamoilmetil)biciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de terc-butila
O O H2N H2N
S S
O O NH2 NHBoc
[0593] Uma solução de ((1S)-2-amino-7,7-dimetilbiciclo[2.2.1]heptan- 1-il)metano-sulfonamida (180 mg, 0,77 mmol) em THF (5 mL) foi tratada com Et3N (0,11 mL, 0,77 mmol) e Boc2O (170 mg, 0,77 mmol) e agitada durante o fim de semana. A mistura foi concentrada e particionada entre DCM e água. A fase orgânica foi separada e seca (Na2SO4), filtrada e concentrada para proporcionar o composto titular bruto (~300 mg), o qual foi utilizado como tal na próxima etapa.
[0594] 1H NMR (clorofórmio-d) δ 3,17 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,96 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 2,86 - 2,67 (m, 1H), 2,50 - 1,67 (m, 10H), 1,52 (s, 9H), 1,16 - 0,80 (m, 6H).
[0595] Etapa C: ((1S)-1-((N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)sulfamoil)metil)-7,7-dimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de terc-butila, sal de potássio BocHN
O H2N
S O + O S O OCN NHBoc O
HN HN
[0596] Preparado conforme descrito para N-etil-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7-
hexa-hidro-s-indacen-4-il) carbamoil)sulfamoil)ciclo-hexil)acetamida, sal de potássio (Exemplo 63) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e ((1S)-7,7-dimetil-1-(sulfamoilmetil)biciclo[2.2.1]heptan-2- il)carbamato de terc-butila para proporcionar o composto titular. A mistura de reação foi concentrada para proporcionar o produto bruto (~200 mg) que foi usado como tal.
[0597] LCMS: m/z 530 (M-H)- (ES-).
[0598] Intermediário P51: 4-(Azetidin-1-il)butano-1-sulfonamida
[0599] Preparado conforme descrito para 3-(azetidin-1-il)propano-1- sulfonamida (Intermediário P37) usando 4-clorobutano-1-sulfonamida para proporcionar o composto do título como um óleo incolor (6 mg, 3%).
[0600] 1H NMR (CD3OD) δ 4,19 (m,4H), 3,37 (m, 4 H), 2,49 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,75 (m, 2H).
[0601] Intermediário P52: 1-(Azetidin-1-ilmetil)ciclopropano-1- sulfonamida
[0602] Etapa A: 1-(Azetidin-1-ilmetil)-N-(terc-butil)ciclopropano-1- sulfonamida
[0603] A uma suspensão de ciclobutilamina (68 mg, 0,73 mmol) em THF (5 mL) foi adicionada trietilamina (120 mg, 1,2 mmol) e N-(terc-butil)-1-(2- oxoetil)ciclopropano-1-sulfonamida (100 mg, 0,49 mmol). Foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (50 mg, 0,79 mmol) e a mistura foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente sob nitrogênio. Foi adicionado diclorometano e a mistura foi lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca (sobre sulfato de sódio), filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado sobre sílica,
usando diclorometano e uma mistura de amônia 3,5 M em metanol como eluente, para proporcionar o composto titular como um óleo incolor (50 mg, 42%).
[0604] 1H NMR (CD3OD) δ 3,30 (m,4H), 2,80 (s, 2 H), 2,10 (m, 2 H), 1,35 (s, 9 H), 1,24 (m, 2 H), 0,89 (m, 2H).
[0605] Etapa B: 1-(Azetidin-1-ilmetil)ciclopropano-1-sulfonamida
[0606] Uma solução de 1-(azetidin-1-ilmetil)-N-(terc- butil)ciclopropano-1-sulfonamida (50 mg, 0,2 mmol) em TFA (10 mL) foi agitada por 64 horas à temperatura ambiente sob nitrogênio. Em seguida, os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado sobre sílica, usando diclorometano e uma mistura de amônia 3,5 M em metanol como eluente, para proporcionar o composto titular como um sólido branco (20 mg, 51%).
[0607] 1H NMR (CD3OD) δ 3,36 (m,4H), 2,87 (s, 2 H), 2,12 (m, 2 H), 1,26 (m, 2 H), 0,89 (m, 2H).
[0608] Intermediário P53: 2-(Pirrolidin-1-il)etano-1-sulfonamida
[0609] Etapa A: N,N-Bis(4-metoxibenzil)-2-(pirrolidin-1-il)etano-1- sulfonamida
[0610] Preparado conforme descrito para N,N-bis(4-metoxibenzil)-2- (2-metilazetidin-1-il)etano-1-sulfonamida (Intermediário P54, Etapa A) a partir de N,N-bis(4-metoxibenzil)eteno-sulfonamida e pirrolidina para proporcionar o composto titular como um óleo (361 mg, 100%).
[0611] 1H NMR (CDCl3) δ 7,20 (d,4H), 6,86 (d, 4 H), 4,25 (s, 4 H), 3,79 (s, 6 H), 3,09 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,44 (m, 4H), 1,75 (m, 4H).
[0612] Etapa B: 2-(Pirrolidin-1-il)etano-1-sulfonamida
[0613] Preparado conforme descrito para 2-(azetidin-1-il)propano-1- sulfonamida (Intermediário P56, Etapa B) a partir de N,N-bis(4-metoxibenzil)-2- (pirrolidin-1-il)etano-1-sulfonamida. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado sobre sílica, usando diclorometano e uma mistura de amônia 3,5 M em metanol como eluente, para proporcionar o composto titular como um sólido branco (110 mg, 74%).
[0614] 1H NMR (CDCl3) δ 3,32 (m, 2H), 2,96 (t, 2H), 2,61 (m, 4H), 1,84 (m, 4H).
[0615] Intermediário P54: 2-(2-Metilazetidin-1-il)etano-1-sulfonamida Etapa A: N,N-Bis(4-metoxibenzil)-2-(2-metilazetidin-1-il)etano-1- sulfonamida
[0616] A metil-azetidina HCl (55 mg, 0,52 mmol) em metanol (3 mL) foi adicionado N,N-bis(4-metoxibenzil)prop-1-eno-1-sulfonamida (150 mg, 0,43 mmol) e trietilamina (0,7 g, 7 mmol). A mistura foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente sob nitrogênio. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi triturado em THF. A mistura foi filtrada e o solvente foi evaporado para proporcionar o composto titular (170 mg, 94%) como um óleo incolor.
[0617] 1H NMR (CD3OD) δ 3,40 (m, 2H), 3,16 (m,2H), 2,99 (m, 2 H), 2,82 (m, 1H), 2,15 (m, 1 H), 1,83 (m, 1 H), 1,24 (d, 3H).
[0618] Etapa B: 2-(2-Metilazetidin-1-il)etano-1-sulfonamida
[0619] Preparado conforme descrito para 2-(azetidin-1-il)propano-1- sulfonamida (Intermediário P56, Etapa B) a partir de N,N-bis(4-metoxibenzil)-2- (2-metilazetidin-1-il)etano-1-sulfonamida. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado sobre sílica, usando diclorometano e uma mistura de amônia 3,5 M em metanol como eluente, para proporcionar o composto titular como um óleo incolor (41 mg, 54%).
[0620] 1H NMR (CD3OD) δ 3,40 (m, 2H), 3,16 (m,2H), 2,99 (m, 2 H), 2,82 (m, 1H), 2,15 (m, 1 H), 1,83 (m, 1 H), 1,24 (d, 3H).
[0621] Intermediário P55: 2-(3-Fluoroazetidin-1-il)etano-1- sulfonamida
[0622] Etapa A: 2-(3-Fluoroazetidin-1-il)-N,N-bis(4- metoxibenzil)etano-1-sulfonamida
[0623] A 3-fluoroazetidina HCl (60 mg, 0,52 mmol) em metanol (3 mL) foi adicionado hidróxido de potássio (29 mg, 0,42 mmol) e N,N-bis(4- metoxibenzil)etenossulfonamida (150 mg, 0,43 mmol). A mistura foi agitada durante 30 minutos a 100°C em um micro-ondas. Os solventes foram evaporados para proporcionar o composto titular bruto (250 mg, 100%) como um óleo.
[0624] 1H NMR (CDCl3) δ 7,23 (d,4H), 6,91 (d, 4 H), 5,08 (m, 1 H), 4,27 (s, 4 H), 3,83 (s, 6 H), 3,61 (m, 4H), 3,18 (m, 2H), 3,08 (m, 2H).
[0625] Etapa B: 2-(3-Fluoroazetidin-1-il)etano-1-sulfonamida
[0626] Preparado conforme descrito para 2-(azetidin-1-il)propano-1- sulfonamida (Intermediário P56, Etapa B) a partir de 2-(3-fluoroazetidin-1-il)-N,N-
bis(4-metoxibenzil)etano-1-sulfonamida. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado sobre sílica, usando diclorometano e uma mistura de amônia 3,5 M em metanol como eluente, para proporcionar o composto titular como um óleo incolor (125 mg, 69%).
[0627] 1H NMR (CD3OD) δ 5,14 (m,1H), 3,75 (m, 4 H), 3,34 (m, 2 H), 3,14 (m, 2 H), 3,04 (m, 2 H).
[0628] Intermediário P56: 2-(Azetidin-1-il)propano-1-sulfonamida
[0629] Etapa A: 2-(Azetidin-1-il)-N,N-bis(4-metoxibenzil)propano-1- sulfonamida
[0630] A azetidina HCl (46 mg, 0,36 mmol) em metanol (3 mL) foi adicionada N,N-bis(4-metoxibenzil)prop-1-eno-1-sulfonamida (150 mg, 0,41 mmol) e trietilamina (200 mg, 1,98 mmol). A mistura foi agitada durante 30 minutos a 100° C em um micro-ondas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado sobre sílica, usando diclorometano e uma mistura de amônia 3,5 M em metanol como eluente, para proporcionar o composto titular como um óleo incolor (100 mg, 58%).
[0631] 1H NMR (CD3OD) δ 7,23 (m,4H), 6,88 (m, 4 H), 4,24 (s, 4 H), 3,80 (s, 6 H), 3,13 (m, 4H), 2,76 (m, 2H), 2,53 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,16 (d, 3H).
[0632] Etapa B: 2-(Azetidin-1-il)propano-1-sulfonamida
[0633] Uma solução de 2-(azetidin-1-il)-N,N-bis(4- metoxibenzil)propano-1-sulfonamida (100 mg, 0,58 mmol) em ácido trifluoroacético (3 mL) foi agitada por 18 horas a 21°C. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi triturado em metanol e filtrado sobre Celite®. A camada de metanol foi tratada com resina de troca iônica fortemente básica
Dowex®. A mistura foi filtrada e o metanol foi evaporado para proporcionar o composto titular como um óleo incolor (50 mg, 50%).
[0634] 1H NMR (CD3OD) δ 3,29 (m,4H), 3,15 (m, 1 H), 2,84 (m, 2 H), 2,04 (m, 2 H), 1,16 (d, 3H).
[0635] Intermediário P57: 3-Sulfamoilpropanoato de metila
[0636] A ácido 3-sulfamoilpropanoico (200 mg, 1,3 mmol) em metanol (20 mL) foi adicionado ácido sulfúrico (30 mg, 0,3 mmol). A mistura de reação foi agitada por 18 horas à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de Celite® e o solvente foi evaporado para proporcionar o composto titular (225 mg, 100%) como um óleo incolor, que cristalizou em repouso.
[0637] 1H NMR (CD3OD) ô 3,70 (s, 3 H), 3,35 (m, 2 H), 2,84 (m, 2 H).
[0638] Intermediário P58: (1-Isopropilpiperidin-3- il)metanossulfonamida
[0639] A uma suspensão de piperidin-3-ilmetanossulfonamida (70 mg, 0,39 mmol, 1,0 equiv.) e acetona (28 mg, 0,47 mmol, 1,2 equiv.) em acetonitrila (10 mL) foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (100 mg, 0,47 mmol, 1,2 equiv.). A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionado metanol e a mistura foi concentrada para proporcionar o composto titular bruto (~200 mg), o qual foi utilizado sem purificação adicional.
[0640] Intermediário P59: 3-Metoxi-N-metil-N-(3- sulfamoilpropil)propanamida
[0641] Preparado conforme descrito para o metil(3- sulfamoilpropil)carbamato de metila (Intermediário P64) a partir de 3- (metilamino)propano-1-sulfonamida e cloreto de 3-metoxipropionil. O composto titular foi obtido como um óleo incolor (54 mg, 69%).
[0642] 1H NMR (CD3OD) δ 3,66 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,30 (s, 3 H), 3,05 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,51 (m, 2H), 2,05 (m, 2H).
[0643] Intermediário P60: N-Metil-N-(3-sulfamoilpropil)isobutiramida
[0644] Preparado conforme descrito para o metil(3- sulfamoilpropil)carbamato de metila (Intermediário P64) a partir de 3- (metilamino)propano-1-sulfonamida e cloreto de isobutiril. O composto titular foi obtido como um óleo incolor (64 mg, 88%).
[0645] 1H NMR (CD3OD) ô 3,50 (m, 2 H), 3,16 (m, 2 H), 3,05 (s, 3H), 2,40 (m, 1H), 2,16 (m, 2H), 0,92 (m, 6H).
[0646] Intermediário P61: N-Metil-N-(3-sulfamoilpropil)formamida
[0647] Preparado conforme descrito para o metil(3- sulfamoilpropil)carbamato de metila (Intermediário P64) a partir de 3- (metilamino)propano-1-sulfonamida e anidrido fórmico acético. O composto titular foi obtido como um óleo incolor (100 mg, 100%).
[0648] 1H NMR (CD3OD) δ 3,19 (m, 4H), 2,70 (s, 3H), 2,19 (m, 2 H).
[0649] Intermediário P62: N,N-Dimetil-3-sulfamoilpropanamida
[0650] Foi adicionado 3-sulfamoilpropanoato de metila (160 mg, 0,96 mmol) a dimetilamina em metanol (2 M, 5 mL, 10 mmol). A mistura foi agitada durante 1 hora a 120°C em um micro-ondas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado sobre sílica, usando diclorometano e metanol como eluente, para proporcionar o composto do título como um sólido branco (28 mg, 16%).
[0651] 1H NMR (CD3OD) δ 3,35 (m, 2 H), 3,08 (s, 3 H), 2,96 (s, 3H), 2,90 (t, 2H).
[0652] Intermediário P63: 3-(Benzil(isopropil)amino)propano-1- sulfonamida
[0653] A 3-cloropropano sulfonamida (250 mg, 1,6 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adicionada N-benzilpropan-2-amina (0,95 g, 6,34 mmol) e iodeto de potássio (50 mg, 0,3 mmol). A reação foi aquecida durante 1 hora a 160°C. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi triturado em TBME. A camada orgânica foi decantada e o resíduo foi triturado em heptano. A camada orgânica foi decantada para proporcionar o composto titular (190 mg, 44%) como um óleo amarelo pálido.
[0654] 1H NMR (CDCl3) δ 7,31 (m, 5H), 3,50 (s, 2 H), 3,08 (m, 2 H), 2,98 (m, 1 H), 2,57 (m, 2 H), 1,90 (m, 2H), 1,04 (d, 6H).
[0655] Intermediário P64: Metil(3-sulfamoilpropil)carbamato de metila
[0656] A 3-(metilamino)propano-1-sulfonamida (60 mg, 0,39 mmol)
em diclorometano (10 mL) foi adicionada trietilamina (60 mg, 0,6 mmol). A mistura foi arrefecida a 0°C. Uma solução de cloroformato de metila (41 mg, 0,43 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura de reação foi agitada por 18 horas à temperatura ambiente. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado sobre sílica, usando diclorometano/metanol como eluente, para proporcionar o composto titular como um sólido branco (15 mg, 18%).
[0657] 1H NMR (CD3OD) δ 3,70 (s, 3H), 3,69 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,07 (s, 3 H), 2,54 (m, 3H).
[0658] Intermediário P65: 3-(Dimetilamino)propano-1-sulfonamida
[0659] A uma solução de 3-cloropropano-1-sulfonamida (203 mg, 1,29 mmol) em dimetilamina 2M em THF (7 mL) foi adicionada trietilamina (0,18 mL, 1,29 mmol) e iodeto de potássio (214 mg, 1,29 mmol). A mistura foi aquecida em um micro-ondas a 80°C por 90 minutos. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado sobre sílica, usando diclorometano e uma mistura de amônia 3,5 M em metanol como eluente, para proporcionar o composto titular como um sólido branco (51 mg, 24%).
[0660] 1H NMR (CD3OD) δ 3,20 (t, 2H), 2,44 (t, 2H), 2,24 (s, 6H), 2,04 (m, 2H).
[0661] Intermediário P66: 2-(2,2-Dimetilazetidin-1-il)etano-1- sulfonamida, sal de TFA
[0662] Etapa A: 2-(2,2-Dimetilazetidin-1-il)-N,N-bis(4- metoxibenzil)etano-1-sulfonamida
[0663] Preparado conforme descrito para 2-(azetidin-1-il)-N,N-bis(4- metoxibenzil)propano-1-sulfonamida (Intermediário P56, Etapa A) a partir de N,N-bis(4-metoxibenzil)eteno-sulfonamida e 2,2-dimetilazetidina para proporcionar o composto titular como um óleo (125 mg, 100%).
[0664] 1H NMR (CDCl3) δ 7,17 (d, 4 H), 6,87 (d, 4 H), 4,22 (s, 4 H), 3,77 (s, 6 H), 3,00 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,10 (s, 6H).
[0665] Etapa B: 2-(2,2-Dimetilazetidin-1-il)etano-1-sulfonamida, sal de TFA
[0666] Preparado conforme descrito para 2-(azetidin-1-il)propano-1- sulfonamida (Intermediário P56, Etapa B) a partir de 2-(2,2-dimetilazetidin-1-il)- N,N-bis(4-metoxibenzil)etano-1-sulfonamida para proporcionar o composto titular como um óleo incolor (83 mg, 92%).
[0667] 1H NMR (CD3OD) δ 4,05 (m, 2 H), 3,47 (m, 6 H), 2,38 (m, 2H), 1,66 (d, 6H).
[0668] Intermediário P67: 2-(2,4-Dimetilazetidin-1-il)etano-1- sulfonamida, sal de TFA
[0669] Etapa A: 2-(2,4-Dimetilazetidin-1-il)-N,N-bis(4- metoxibenzil)etano-1-sulfonamida
[0670] Preparado conforme descrito para 2-(azetidin-1-il)-N,N-bis(4- metoxibenzil)propano-1-sulfonamida (Intermediário P56, Etapa A) a partir de N,N-bis(4-metoxibenzil)eteno-sulfonamida e sal de 2,4-dimetilazetidina HCl para proporcionar o composto titular como um óleo incolor (125 mg, 100%).
[0671] 1H NMR (CDCl3) δ 7,19 (d, 4 H), 6,84 (d, 4 H), 4,24 (s, 4 H), 3,78 (s, 6H), 3,33 (m, 6H), 2,92 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 1,55 (d, 6H).
[0672] Etapa B: 2-(2,4-Dimetilazetidin-1-il)etano-1-sulfonamida, sal de TFA
[0673] Preparado conforme descrito para 2-(azetidin-1-il)propano-1- sulfonamida (Intermediário P56, Etapa B) a partir de 2-(2,4-dimetilazetidin-1-il)- N,N-bis(4-metoxibenzil)etano-1-sulfonamida. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi triturado em água. A camada aquosa foi filtrada e liofilizada para proporcionar o composto titular como um sólido branco (120 mg, 133%) que foi utilizado como tal.
[0674] 1H NMR (CD3OD) δ 3,50 (m, 6H), 2,74 (m, 1 H), 2,01 (m, 1H), 1,56 (d, 6H).
[0675] Intermediário P68: 2-(2-isopropilazetidin-1-il)etano-1- sulfonamida, sal de TFA
[0676] Etapa A: 2-(2,2-Isopropilazetidin-1-il)-N,N-bis(4- metoxibenzil)etano-1-sulfonamida
[0677] Preparado conforme descrito para 2-(azetidin-1-il)-N,N-bis(4- metoxibenzil)propano-1-sulfonamida (Intermediário P56, Etapa A) a partir de N,N-bis(4-metoxibenzil)eteno-sulfonamida e sal de 2-isopropilazetidina HCl para proporcionar o composto titular como um óleo incolor (129 mg, 100%).
[0678] 1H NMR (CDCl3) δ 7,19 (d, 4 H), 6,87 (d, 4 H), 4,25 (s, 4 H), 3,78 (s, 6 H), 3,76 (m, 2 H), 3,32 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 0,92 (d, 6H).
[0679] Etapa B: 2-(2-Isopropilazetidin-1-il)etano-1-sulfonamida, sal de TFA
[0680] Preparado conforme descrito para 2-(azetidin-1-il)propano-1- sulfonamida (Intermediário P56, Etapa B) a partir de 2-(2-isopropilazetidin-1-il)- N,N-bis(4-metoxibenzil)etano-1-sulfonamida para proporcionar o composto titular como um óleo incolor (120 mg, 136%).
[0681] 1H NMR (CD3OD) δ 4,06 (m, 3 H), 3,67 (m, 2 H), 3,40 (m, 2H), 2,36 (m, 3H), 1,0 (d, 6H).
[0682] Intermediário P69: (1-Metilpirrolidin-2-il) metanossulfonamida
[0683] Preparado conforme descrito para 1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3- il)metanossulfonamida (Intermediário P31) a partir de formaldeído (37% em água estabilizada com metanol) e cloridrato de pirrolidin-2-ilmetanossulfonamida. O composto titular (25 mg, 18%) foi utilizado sem purificação adicional.
[0684] 1H NMR (CD3OD) δ 3,49 (dd, 1 H), 3,25 – 3,16 (m, 1 H), 3,09 (dd, 1 H), 2,95 – 2,81 (m, 1 H), 2,52 – 2,38 (m, 4 H), 2,38 – 2,24 (m, 1 H), 1,98 – 1,75 (m, 3 H).
[0685] Intermediário P70: (1-Etilpirrolidin-2-il) metanossulfonamida
[0686] Preparado conforme descrito para (1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3- il)metanossulfonamida (Intermediário P31) a partir de acetaldeído e cloridrato de pirrolidin-2-ilmetanossulfonamida. O composto titular (34 mg, 22%) foi utilizado sem purificação adicional.
[0687] 1H NMR (CD3OD) δ 3,54 – 3,40 (m, 1 H), 3,29 – 3,24 (m, 1 H), 3,23 – 2,99 (m, 2 H), 2,60 – 2,41 (m, 2 H), 2,38 – 2,22 (m, 1 H), 1,96 – 1,77 (m,
4 H), 1,19 (t, 3 H).
[0688] Intermediário P71: (1-Isopropilpirrolidin-2- il)metanossulfonamida
[0689] Preparado conforme descrito para (1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3- il)metanossulfonamida (Intermediário P31) a partir de acetaldeído e cloridrato de pirrolidin-2-ilmetanossulfonamida. O composto titular (98 mg, 60%) foi utilizado sem purificação adicional.
[0690] 1H NMR (CD3OD) δ 3,53 – 3,32 (m, 2 H), 3,25 – 3,04 (m, 2 H), 2,99 (dt, 1 H), 2,79 – 2,66 (m, 1 H), 2,14 (dq, 1 H), 2,03 – 1,76 (m, 3 H), 1,21 (d, 3 H), 1,13 (d, 3 H).
[0691] Intermediário P72: (1-Isopropilpiperidin-2-il) metanossulfonamida
[0692] Preparado conforme descrito para (1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3- il)metanossulfonamida (Intermediário P31) a partir de acetaldeído e cloridrato de piperidin-2-ilmetanossulfonamida. O composto titular (33 mg, 19%) foi utilizado sem purificação adicional.
[0693] 1H NMR (CD3OD) δ 3,27 – 3,05 (m, 4 H), 2,82 – 2,67 (m, 2 H), 1,83 (d, 2 H), 1,74 – 1,56 (m, 1 H), 1,55 – 1,41 (m, 2 H), 1,41 – 1,25 (m, 1 H), 1,15 (dd, 6 H).
[0694] Intermediário P73: (1-Etilpiperidin-2-il)metanossulfonamida
[0695] Preparado conforme descrito para (1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3- il)metanossulfonamida (Intermediário P31) a partir de acetaldeído e cloridrato de piperidin-2-ilmetanossulfonamida. O composto titular (9 mg, 5%) foi utilizado sem purificação adicional.
[0696] 1H NMR (CD3OD) δ 3,25 – 3,04 (m, 4 H), 2,73 (td, 1 H), 2,53 (dd, 2 H), 1,87 – 1,73 (m, 2 H), 1,74 – 1,58 (m, 1 H), 1,48 (m, 2 H), 1,39 – 1,24 (m, 1 H), 1,11 (t, 3 H).
[0697] Intermediário P74: (1-Isopropil-1H-pirazol-3- il)metanossulfonamida
[0698] Etapa A: 1-Isopropil-1H-pirazol-3-carboxilato de metila e 1- isopropil-1H-pirazol-5-carboxilato de metila
[0699] Uma mistura de 1H-pirazol-3-carboxilato de metila (2 g, 15,86 mmol), 2-iodopropano (1,8 mL, 18,03 mmol) e K2CO3 (4,38 g, 31,7 mmol) em DMF (20 mL) foi agitada a 60°C por 3 dias. A reação foi suprimida com água (30 mL) e extraída com EtOAc (3 x 60 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL), passados através de um separador de fases e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (coluna de 40 g, 0-100% de EtOAc/iso-hexano) para proporcionar 1- isopropil-1H-pirazol-3-carboxilato de metila (1,379 g, 51%) como um óleo incolor claro e 1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxilato de metila (951 mg, 35%) como um óleo incolor claro.
[0700] 1-Isopropil-1H-pirazol-3-carboxilato de metila:
[0701] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,90 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,59 (sept, J = 6,7 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,42 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
[0702] LCMS; m/z 169,5 (M + H)+ (ES+).
[0703] 1-Isopropil-1H-pirazol-5-carboxilato de metila:
[0704] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,41 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,40 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
[0705] LCMS; m/z 169,2 (M + H)+ (ES+).
[0706] Etapa B: (1-isopropil-1H-pirazol-3-il)metanol
[0707] A uma solução de 1-isopropil-1H-pirazol-3-carboxilato de metila (1,37 g, 7,98 mmol) em THF (20 mL) a 0°C foi adicionado lentamente LiAlH4 (2 M em THF, 6 mL, 12,0 mmol). A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 30 minutos e depois à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi suprimida sequencialmente com água (0,3 mL), NaOH 2 M (0,75 mL) e água (2 mL). Foi adicionado Na2SO4, a mistura foi agitada por 30 minutos e depois filtrada sobre um tampão de Celite® enxaguando com EtOAc. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (coluna de 24 g, 0-10% de MeOH/DCM) para proporcionar o composto titular (779 mg, 70%) como um óleo incolor claro.
[0708] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,63 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,92 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,42 (sept, J = 6,7 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 1,38 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
[0709] LCMS; m/z 141,1 (M + H)+ (ES+).
[0710] Etapa C: 3-(Bromometil)-1-isopropil-1H-pirazol
[0711] A uma solução de (1-isopropil-1H-pirazol-3-il)metanol (779 mg, 5,56 mmol) em DCM (50 mL) a 0°C, foi adicionada lentamente tribromofosfina (0,55 mL, 5,85 mmol) em DCM (10 mL). A mistura resultante foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi vertida sobre gelo (~50 g) e agitada até todo o gelo estar dissolvido. Foi adicionado NaHCO3 saturado aquoso (20 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram passados através de um separador de fases e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (coluna de 24 g, 0-50% de EtOAc/iso-hexano) para proporcionar o composto titular (865 mg, 73%) como um óleo incolor claro.
[0712] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,71 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,46 (sept, J = 6,7 Hz, 1H), 1,39 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
[0713] LCMS; m/z 203,1/205,1 (M + H)+ (ES+).
[0714] Etapa D: (1-Isopropil-1H-pirazol-3-il) metanossulfonamida
[0715] Uma mistura de 3-(clorossulfonil)propanoato de metila (1,0 g, 5,36 mmol), sulfito de sódio (1,4 g, 11,11 mmol) e bicarbonato de sódio (0,94 g, 11,19 mmol) em água (6 mL) foi agitada a 80°C durante a noite. O solvente foi evaporado para obter um sólido branco. Foi adicionado etanol (30 mL) e a mistura foi aquecida a 60°C por 1 hora e subsequentemente filtrada enquanto estava quente. O filtrado foi evaporado para proporcionar 3-metoxi-3- oxopropano-1-sulfinato de sódio (588 mg, 50% de pureza por NMR) como um sólido branco que foi usado diretamente.
[0716] A uma solução de 3-metoxi-3-oxopropano-1-sulfinato de sódio (588 mg, 1,688 mmol) em DMSO (2,5 mL) foi adicionado 3-(bromometil)-1- isopropil-1H-pirazol (280 mg, 1,310 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos. A mistura foi diluída com água (5 mL) e extraída com EtOAc (4 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (25 mL), passados através de um separador de fases e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi dissolvido em THF (5 mL) e MeOH (1,2 mL) e NaOMe (5,4 M em MeOH, 0,35 mL, 1,89 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dissolvido em água (0,8 mL). Foram adicionados ácido (aminooxi)sulfônico (1,2 g, 10,61 mmol) e acetato de sódio (360 mg, 4,39 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 dias. A mistura foi diluída com NaHCO3 saturado aquoso (30 mL) e extraída com EtOAc (2 x 40 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 mL), passados através de um separador de fases e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (coluna de 12 g, 0-10% de MeOH/DCM) e depois purificado por UPLC preparativa (Teledyne EZ Prep, básica (bicarbonato de amônio a 0,1%), básica, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 µm, coluna de 19x50 mm, 5-10% de MeCN em água) para proporcionar o composto titular (31 mg, 11%) como um sólido branco.
[0717] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,72 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,79 (s, 2H), 6,26 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,46 (sept, J = 6,7 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 1,40 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
[0718] LCMS; m/z 204,5 (M + H)+ (ES+).
[0719] Intermediário P75: N-Metil-N-(3-sulfamoilpropil)acetamida
[0720] Preparado conforme descrito para o metil(3-sulfamoilpropil) carbamato de metila (Intermediário P64) a partir de 3-(metilamino)propano-1- sulfonamida e anidrido fórmico acético. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi triturado em THF. O THF foi filtrado (sobre Celite®) e evaporado para proporcionar o composto titular como um óleo incolor (100 mg, quant.) que foi utilizado sem purificação adicional.
[0721] 1H NMR (Metanol-d4) δ 3,54 (t, 2 H), 3,16 (t, 2 H), 3,05 (s, 3H),
2,16 (m, 2H), 2,13 (s, 3H).
[0722] Preparação de Exemplos
[0723] Exemplo 1: 1-(1-Etilpiperidin-4-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro- s-indacen-4-il)carbamoil) metasulfonamida, sal de potássio
[0724] A uma solução resfriada (0°C) de (1-etilpiperidin-4- il)metanossulfonamida (Intermediário P1; 76 mg, 0,37 mmol) em THF (2,5 mL) foi adicionado terc-butóxido de potássio (41 mg, 0,37 mmol). O banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi agitada enquanto se deixava aquecer até a temperatura ambiente durante 40 minutos. Uma solução de 4-isocianato- 1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1; 73 mg, 0,37 mmol) em THF (1 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e DMSO (1 mL) foi adicionada. A suspensão foi filtrada sobre algodão e subsequentemente submetida à purificação por cromatografia em coluna de fase reversa (consulte "Métodos Experimentais") para proporcionar o composto titular (28 mg, 19%) como um sólido branco.
[0725] 1H NMR (CD3OD) δ 6,86 (s, 1 H), 3,18 (m, 2 H), 3,07 (m, 2 H), 2,82 (m, 8 H), 2,57 (m, 2 H), 2,24 (m, 2 H), 2,04 (m, 7 H), 1,44 (m, 2 H) e 1,16 (t, 3 H).
[0726] LCMS: m/z 406 (M+H)+ (ES+); 404 (M-H)- (ES-).
[0727] Exemplo 2: 3-(4-(Dimetilamino)piperidin-1-il)-N-((1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)propano-1-sulfonamida, sal de potássio
[0728] Preparado conforme descrito para 1-(1-etilpiperidin-4-il)-N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)metanossulfonamida, sal de potássio (Exemplo 1) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e 3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)propano-1-sulfonamida (Intermediário P2) para proporcionar o composto titular (13%) como um sólido amarelo claro.
[0729] 1H NMR (CD3OD) δ 6,86 (s, 1 H), 3,23 (m, 1 H), 3,08 (m, 4 H), 2,82 (m, 8 H), 2,46 (m, 2 H), 2,34 (s, 6 H), 2,02 (m, 10 H) e 1,58 (m, 2 H).
[0730] LCMS: m/z 449 (M + H)+ (ES+); 447 (M-H)- (ES-).
[0731] Exemplo 3: 3-(dietilamino)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)carbamoil)propano-1-sulfonamida, sal de potássio
[0732] Preparado conforme descrito para 1-(1-etilpiperidin-4-il)-N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)metanossulfonamida, sal de potássio (Exemplo 1) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e 3-(dimetilamino)propano-1-sulfonamida (Intermediário P3) para proporcionar o composto titular (11%) como um sólido amarelo claro.
[0733] 1H NMR (CD3OD) δ 6,86 (s, 1 H), 3,28 (m, 4 H), 2,95 (m, 2 H), 2,82 (m, 10 H), 2,02 (m, 6 H) e 1,18 (t, 6 H).
[0734] LCMS: m/z 394 (M+H)+ (ES+).
[0735] Exemplo 4: 1-((1S)-7,7-Dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]heptan-1-il)- N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)metanossulfonamida, sal de potássio
O
O H2N
S O
OCN O O S + O
O NH NH
[0736] Preparado conforme descrito para 1-(1-etilpiperidin-4-il)-N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)metanossulfonamida, sal de potássio (Exemplo 1) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e (1S)-10-canforsulfonamida para proporcionar o composto titular (63%) como um sólido amarelo claro.
[0737] 1H NMR (CD3OD) δ 6,86 (s, 1 H), 3,63 (d, 1 H), 3,23 (d, 1 H), 2,82 (m, 8 H), 2,62 (m, 1 H), 2,37 (m, 1 H), 2,02 (m, 6 H), 1,88 (d, 1 H), 1,7 (m, 1 H), 1,42 (m, 1 H), 1,1 (s, 3 H) e 0,85 (s, 3 H).
[0738] LCMS: m/z 431 (M + H)+ (ES+); 429 (M-H)- (ES-).
[0739] Exemplo 5: 2-(Dimetilamino)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)carbamoil)etano-1-sulfonamida, sal de potássio
[0740] Preparado conforme descrito para 1-(1-etilpiperidin-4-il)-N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)metanossulfonamida, sal de potássio (Exemplo 1) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e 2-(dimetilamino)etano-1-sulfonamida para proporcionar o composto titular (52%) como um sólido branco.
[0741] 1H NMR (CD3OD) δ 6,86 (s, 1 H), 3,42 (m, 2 H), 2,88 (m, 2 H), 2,82 (m, 8 H), 2,33 (s, 6 H) e 2,02 (m, 4 H).
[0742] LCMS: m/z 352 (M+H)+ (ES+); 350 (MH)- (ES-).
[0743] Exemplo 6: N-(2-(N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)sulfamoil)etil)acetamida, sal de potássio
[0744] Preparado conforme descrito para 1-(1-etilpiperidin-4-il)-N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)metanossulfonamida, sal de potássio (Exemplo 1) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e N-(2-sulfamoiletil)acetamida para proporcionar o composto titular (67%) como um sólido branco.
[0745] 1H NMR (CD3OD) δ 6,86 (s, 1 H), 3,61 (m, 2 H), 3,37 (m, 2 H), 2,82 (m, 8 H), 2,02 (m, 4 H) e 1,93 (s, 3 H).
[0746] LCMS: m/z 366 (M + H)+ (ES+); 364 (M-H)- (ES-).
[0747] Exemplo 7: 1-(1-(Dimetilamino)ciclopropil)-N-((1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)metanossulfonamida, sal de potássio
[0748] Preparado conforme descrito para 1-(1-etilpiperidin-4-il)-N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)metanossulfonamida, sal de potássio (Exemplo 1) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e (1-(dimetilamino)ciclopropil)metanossulfonamida para proporcionar o composto titular (57%) como um sólido branco.
[0749] 1H NMR (CD3OD) δ 6,86 (s, 1 H), 3,58 (s, 2 H), 2,82 (m, 8 H), 2,38 (s, 6 H), 2,02 (m, 4 H), 1,17 (m, 2 H) e 1,66 (m, 2 H).
[0750] LCMS: m/z 378 (M+H)+ (ES+); 376 (M-H)- (ES-).
[0751] Exemplo 8: 3-(Dimetilamino)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-
indacen-4-il)carbamoil)propano-1-sulfonamida, sal de potássio
[0752] Preparado conforme descrito para 1-(1-etilpiperidin-4-il)-N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)metanossulfonamida, sal de potássio (Exemplo 1) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e 3-(dimetilamino)propano-1-sulfonamida (Intermediário P4) para proporcionar o composto titular (52%) como um sólido branco.
[0753] 1H NMR (CD3OD) δ 6,87 (s, 1H), 3,24 (dd, 2H), 2,83 (m, 10H), 2,59 (t, 2H), 2,35 (s, 6H), 2,02 (m, 4H).
[0754] LCMS: m/z 366 (M+H)+ (ES+); 364 (M-H)- (ES-).
[0755] Exemplo 9: N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1-isobutiril piperidina-4-sulfonamida, sal de potássio
[0756] Preparado conforme descrito para 1-(1-etilpiperidin-4-il)-N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)metanossulfonamida, sal de potássio (Exemplo 1) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e 4-morfolinobutano-1-sulfonamida (Intermediário P5) para proporcionar o composto titular (55%) como um sólido branco.
[0757] 1H NMR (CD3OD) δ 6,87 (s, 1H), 3,73-3,62 (m, 4H), 3,28-3,18 (m, 2H), 2,82 (m, 8H), 2,46 (t, 4H), 2,44-2,32 (m, 2H), 2,03 (m, 4H), 1,93-1,74 (m, 2H), 1,66 (t, 2H).
[0758] LCMS: m/z 422 (M+H)+ (ES+); 420 (M-H)- (ES-).
[0759] Exemplo 10: 4-(Dietilamino)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)carbamoil)propano-1-sulfonamida, sal de potássio
[0760] Preparado conforme descrito para 1-(1-etilpiperidin-4-il)-N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)metanossulfonamida, sal de potássio (Exemplo 1) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e 4-(dietilamino)butano-1-sulfonamida (Intermediário P6) para proporcionar o composto titular (61%) como um sólido branco.
[0761] 1H NMR (CD3OD) δ 6,88 (s, 1H), 3,26 (dd, 2H), 3,04 (m, 6H), 2,83 (m, 9H), 2,13-1,92 (m, 4H), 1,91-1,73 (m, 3H), 1,22 (t, 6H).
[0762] LCMS: m/z 408 (M+H)+ (ES+); 406 (M-H)- (ES-).
[0763] Exemplo 11: 2-(Benzil(etil)amino)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro- s-indacen-4-il)carbamoil)etano-1-sulfonamida, sal de potássio
[0764] Preparado conforme descrito para 1-(1-etilpiperidin-4-il)-N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)metanossulfonamida, sal de potássio (Exemplo 1) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e 2-(benzil(etil)amino)etano-1-sulfonamida (Intermediário P7) para proporcionar o composto titular (24%) como um sólido branco.
[0765] 1H NMR (CD3OD) δ 7,42-7,11 (m, 5H), 6,86 (s, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,51-3,40 (m, 2H), 3,11-2,95 (m, 2H), 2,81 (m, 8H), 2,55 (q, 2H), 2,02 (m,
4H), 1,16-0,99 (m, 3H).
[0766] LCMS: m/z 442 (M+H)+ (ES+); 440 (M-H)- (ES-).
[0767] Exemplo 12: N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-2-morfolinoetano-1--sulfonamida, sal de potássio
[0768] Preparado conforme descrito para 1-(1-etilpiperidin-4-il)-N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)metanossulfonamida, sal de potássio (Exemplo 1) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e 2-morfolinoetano-1-sulfonamida (Intermediário P8) para proporcionar o composto titular (87%) como um sólido branco.
[0769] 1H NMR (CD3OD) δ 6,87 (s, 1H), 3,68 (m, 4H), 3,53-3,38 (m, 2H), 2,96-2,74 (m, 10H), 2,51 (dd, 4H), 2,02 (m, 4H).
[0770] LCMS: m/z 394 (M+H)+ (ES+); 392 (M-H)- (ES-).
[0771] Exemplo 13: 4-(Benzil(etil)amino)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro- s-indacen-4-il)carbamoil)butano-1-sulfonamida, sal de potássio
[0772] Preparado conforme descrito para 1-(1-etilpiperidin-4-il)-N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)metanossulfonamida, sal de potássio (Exemplo 1) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno
(Intermediário A1) e 4-(benzil(etil)amino)butano-1-sulfonamida (Intermediário P9) para proporcionar o composto titular (22%) como um sólido branco.
[0773] 1H NMR (CD3OD) δ 7,52-7,20 (m, 5H), 6,87 (s, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,24 (t, 2H), 2,90-2,62 (m, 12H), 2,16-1,89 (m, 8H), 1,23-1,06 (m, 3H).
[0774] LCMS: m/z 470 (M+H)+ (ES+); 468 (M-H)- (ES-).
[0775] Exemplo 14: N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4-il) carbamoil) -3-metoxipropano-1-sulfonamida, sal de potássio
[0776] Preparado conforme descrito para 1-(1-etilpiperidin-4-il)-N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)metanossulfonamida, sal de potássio (Exemplo 1) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e 3-metoxipropano-1-sulfonamida para proporcionar o composto titular (51%) como um sólido branco.
[0777] 1H NMR (CD3OD) δ 6,87 (s, 1H), 3,50 (t, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,30-3,16 (m, 2H), 2,82 (m, 8H), 2,17-1,91 (m, 6H).
[0778] LCMS: m/z 353 (M+H)+ (ES+); 351 (M-H)- (ES-).
[0779] Exemplo 15: N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-3-morfolinopropano-1-sulfonamida, sal de potássio
[0780] Preparado conforme descrito para 1-(1-etilpiperidin-4-il)-N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)metanossulfonamida, sal de potássio (Exemplo 1) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e 3-morfolinopropano-1-sulfonamida (Intermediário P10) para proporcionar o composto titular (62%) como um sólido branco.
[0781] 1H NMR (CD3OD) δ 6,87 (s, 1H), 3,79-3,59 (m, 4H), 3,28-3,18 (m, 2H), 2,82 (m, 8H), 2,58-2,41 (m, 6H), 2,02 (m, 6H).
[0782] LCMS: m/z 408 (M+H)+ (ES+); 406 (M-H)- (ES-).
[0783] Exemplo 16: N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-3-(piperidin-1-il)propano-1-sulfonamida, sal de potássio
[0784] Preparado conforme descrito para 1-(1-etilpiperidin-4-il)-N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)metanossulfonamida, sal de potássio (Exemplo 1) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e 3-(piperidin-1-il)propano-1-sulfonamida (Intermediário P11) para proporcionar o composto titular (28%) como um sólido branco.
[0785] 1H NMR (CD3OD) δ 6,88 (s, 1H), 3,26 (t, 2H), 2,83 (m, 10H), 2,50 (t, 2H), 2,12 (q, 2H), 2,02 (m, 6H), 1,68 (q, 3H), 1,64-1,38 (m, 3H).
[0786] LCMS: m/z 406 (M+H)+ (ES+); 404 (M-H)- (ES-).
[0787] Exemplo 17: 1-(1-Etilazetidin-3-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro- s-indacen-4-il)carbamoil)metanossulfonamida, sal de potássio
[0788] Preparado conforme descrito para 1-(1-etilpiperidin-4-il)-N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)metanossulfonamida, sal de potássio (Exemplo 1) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e (1-etilazetidin-3-il)metanossulfonamida (Intermediário P14)
para proporcionar o composto titular (11%) como um sólido branco.
[0789] 1H NMR (CD3OD) δ 6,89 (s, 1H), 4,05 (t, 1H), 3,87 (t, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,55-3,39 (m, 3H), 3,24-3,05 (m, 1H), 2,95-2,70 (m, 9H), 2,04 (m, 4H), 1,05 (t, 3H).
[0790] LCMS: m/z 378 (M+H)+ (ES+); 376 (M-H)- (ES-).
[0791] Exemplo 18: 2-(Dietilamino)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)carbamoil)etano-1-sulfonamida, sal de potássio
[0792] Preparado conforme descrito para 1-(1-etilpiperidin-4-il)-N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)metanossulfonamida, sal de potássio (Exemplo 1) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e 2-(dietilamino)etano-1-sulfonamida (Intermediário P12) para proporcionar o composto titular (33%) como um sólido branco.
[0793] 1H NMR (CD3OD) δ 6,88 (s, 1H), 3,48 (t, 2H), 2,83 (m, 14H), 2,02 (m, 4H), 1,19 (t, 6H).
[0794] LCMS: m/z 380 (M+H)+ (ES+); 378 (M-H)- (ES-).
[0795] Exemplo 19: 2-(Etilamino)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)carbamoil)etano-1-sulfonamida, sal de potássio
[0796] Preparado conforme descrito para 1-(1-etilpiperidin-4-il)-N-
((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)metanossulfonamida, sal de potássio (Exemplo 1) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e 2-(etilamino)etano-1-sulfonamida (Intermediário P13) para proporcionar o composto titular (8%) como um sólido branco.
[0797] 1H NMR (CD3OD) δ 6.90 (s, 1H), 3,45 (t, 2H), 3,22 (t, 2H), 2,86 (t, 10H), 2,81 (s, 1H), 2,04 (m, 4H), 1,21 (t, 3H).
[0798] LCMS: m/z 352 (M+H)+ (ES+); 350 (M-H)- (ES-).
[0799] Exemplo 20: N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1-(piridin-3-il)metanossulfonamida, sal de potássio
[0800] Preparado conforme descrito para 1-(1-etilpiperidin-4-il)-N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)metanossulfonamida, sal de potássio (Exemplo 1) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e piridin-3-ilmetanossulfonamida para proporcionar o composto titular (66%) como um sólido branco.
[0801] 1H NMR (CD3OD) δ 8,61 (d, 1H), 8,46 (dd, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,42 (dd, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 2,85 (m, 8H), 2,06 (m, 4H).
[0802] LCMS: m/z 372 (M+H)+ (ES+); 370 (M-H)- (ES-).
[0803] Exemplo 21: N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1-(piridin-2-il)metanossulfonamida, sal de potássio
[0804] Preparado conforme descrito para 1-(1-etilpiperidin-4-il)-N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)metanossulfonamida, sal de potássio (Exemplo 1) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e piridin-2-ilmetanossulfonamida para proporcionar o composto titular (67%) como um sólido branco.
[0805] 1H NMR (CD3OD) δ 8,54-8,42 (m, 1H), 7,79 (td, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,33 (ddd, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,66 (s, 2H), 2,84 (m, 8H), 2,04 (m, 4H).
[0806] LCMS: m/z 372 (M+H)+ (ES+); 370 (M-H)- (ES-).
[0807] Exemplo 22: N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1-(1-metilpiperidin-2-il)metanossulfonamida, sal de potássio
[0808] Preparado conforme descrito para 1-(1-etilpiperidin-4-il)-N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)metanossulfonamida, sal de potássio (Exemplo 1) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e (1-metilpiperidin-4-il)metanossulfonamida (Intermediário P15) para proporcionar o composto titular (27%) como um sólido branco.
[0809] 1H NMR (CD3OD) δ 7,01 (s, 1H), 3,42 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,77-2,67 (m, 11H), 2,13-1,95 (m, 9H).
[0810] LCMS: m/z 392 (M+H)+ (ES+); 390 (M-H)- (ES-).
[0811] Exemplo 23: N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1-(1-metilpirrolidin-3-il)metanossulfonamida, sal de potássio
[0812] Preparado conforme descrito para 1-(1-etilpiperidin-4-il)-N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)metanossulfonamida, sal de potássio (Exemplo 1) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e (1-metilpirrolidin-3-il)metanossulfonamida (Intermediário
P16) para proporcionar o composto titular (70%) como um sólido branco.
[0813] 1H NMR (CD3OD) δ 6,92 (s, 1H), 3,53-3,39 (m, 2H), 3,05 (dt, 2H), 2,86 (m, 10H), 2,70 (d, 4H), 2,30 (m, 1H), 2,06 (m, 4H), 1,95-1,74 (m, 1H).
[0814] LCMS: m/z 378 (M+H)+ (ES+); 376 (M-H)- (ES-).
[0815] Exemplo 24: 1-(1-Etilpirrolidin-3-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro- s-indacen-4-il)carbamoil)metanossulfonamida, sal de potássio
[0816] Preparado conforme descrito para 1-(1-etilpiperidin-4-il)-N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)metanossulfonamida, sal de potássio (Exemplo 1) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e (1-etilpirrolidin-3-il)metanossulfonamida (Intermediário P17) para proporcionar o composto titular (53%) como um sólido branco.
[0817] 1H NMR (CD3OD) δ 6,90 (s, 1H), 3,54 (dd, 1H), 3,46-3,34 (m, 1H), 3,24-3,09 (m, 3H), 3,04 (q, 2H), 2,83 (m, 10H), 2,39-2,19 (m, 1H), 2,03 (m, 4H), 1,92-1,72 (m, 1H), 1,24 (t, 3H).
[0818] LCMS: m/z 392 (M+H)+ (ES+); 390 (M-H)- (ES-).
[0819] Exemplo 25: N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1-(1-isopropilpirrolidin-3-il)metanossulfonamida, sal de potássio
[0820] Preparado conforme descrito para 1-(1-etilpiperidin-4-il)-N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)metanossulfonamida, sal de potássio (Exemplo 1) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno
(Intermediário A1) e (1-isopropilpirrolidin-3-il)metanossulfonamida (Intermediário P18) para proporcionar o composto titular (44%) como um sólido branco.
[0821] 1H NMR (CD3OD) δ 6,89 (s, 1H), 3,57 (dd, 1H), 3,49-3,34 (m, 1H), 3,26-3,12 (m, 3H), 3,06 (dd, 1H), 2,83 (m, 10H), 2,40-2,21 (m, 1H), 2,03 (m, 4H), 1,81 (dq, 1H), 1,28 (dd, 6H).
[0822] Exemplo 26: 1-(Dimetilamino)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)carbamoil)propano-2-sulfonamida, sal de potássio
[0823] Preparado conforme descrito para 1-(1-etilpiperidin-4-il)-N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)metanossulfonamida, sal de potássio (Exemplo 1) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e 2-(dimetilamino)etano-1-sulfonamida (Intermediário P19) para proporcionar o composto titular (17%) como um sólido branco.
[0824] 1H NMR (CD3OD) δ 6,88 (s, 1H), 3,71 (d, 1H), 2,94 (s, 1H), 2,83 (m, 8H), 2,69 (d, 1H), 2,39 (s, 6H), 2,03 (m, 4H), 1,38 (d, 3H).
[0825] LCMS: m/z 366 (M + H)+ (ES+); 364 (M-H)- (ES-).
[0826] Exemplo 27: 3-(Etil(metil)amino)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)carbamoil)propano-1-sulfonamida, sal de potássio
[0827] Preparado conforme descrito para 1-(1-etilpiperidin-4-il)-N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)metanossulfonamida, sal de potássio (Exemplo 1) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e 3-(etil(metil)amino)propano-1-sulfonamida (Intermediário
P22) para proporcionar o composto titular (44%) como um sólido branco.
[0828] 1H NMR (CD3OD) δ 6,88 (s, 1H), 3,26 (t, 2H), 3,00-2,89 (m, 2H), 2,89-2,73 (m, 10H), 2,53 (s, 3H), 2,06 (m, 6H), 1,19 (t, 3H).
[0829] LCMS: m/z 380 (M+H)+ (ES+); 378 (M-H)- (ES-).
[0830] Exemplo 28: N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-2-(piperidin-1-il)etano-1-sulfonamida, sal de potássio
O O
O O S NH2
OCN S NH N + N
O NH
[0831] Preparado conforme descrito para 1-(1-etilpiperidin-4-il)-N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)metanossulfonamida, sal de potássio (Exemplo 1) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e 2-(piperidin-1-il)etano-1-sulfonamida (Intermediário P20) para proporcionar o composto titular (37%) como um sólido branco.
[0832] 1H NMR (CD3OD) δ 6,87 (s, 1H), 3,55-3,40 (m, 2H), 3,03-2,92 (m, 2H), 2,83 (m, 8H), 2,60 (d, 4H), 2,02 (m, 4H), 1,64 (dq, 4H), 1,50 (t, 2H).
[0833] LCMS: m/z 392 (M+H)+ (ES+); 390 (M-H)- (ES-).
[0834] Exemplo 29: 2-(Azetidin-1-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)carbamoil)etano-1-sulfonamida, sal de potássio
O O
O O S NH2 NH
OCN S N + N NH
O
[0835] Preparado conforme descrito para 1-(1-etilpiperidin-4-il)-N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)metanossulfonamida, sal de potássio (Exemplo 1) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e 2-(azetidin-1-il)etano-1-sulfonamida (Intermediário P21) para proporcionar o composto titular (1%) como um sólido branco.
[0836] LCMS: m/z 364 (M+H)+ (ES+); 362 (M-H)- (ES-).
[0837] Exemplo 30: 1-(4-Cianofenil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)carbamoil)metanossulfonamida, sal de sódio
NCO O
S O O NH2 S
O NC N N O H H NC
[0838] A uma solução de (4-cianofenil)metanossulfonamida (Intermediário P23) (110 mg, 560,58 µmol, 1 eq) em THF (5 mL) foi adicionado metóxido de sódio (30,28 mg, 560,58 µmol, 1 eq) a 20°C. Após agitação durante 15 minutos, adicionou-se 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) (111,69 mg, 560,58 µmol, 1 eq) à mistura. A mistura foi agitada a 20°C durante 15 horas e depois filtrada. O sólido recolhido foi triturado com acetato de etila (3 x 5 mL) e as camadas combinadas foram concentradas in vacuo para obter o composto titular (99 mg, 40%) como um sólido branco.
[0839] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,72 (d, 2 H), 7,47 (d, 2 H), 7,24 (br s, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 4,34 (s, 2 H), 2,77-2,69 (m, 8 H) e 1,95-1,91 (m, 4 H).
[0840] LCMS: m/z 396 (M+H)+ (ES+).
[0841] Exemplo 31: 4-((N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)sulfamoil)metil)benzoato de metila, sal de sódio
[0842] Preparado conforme descrito para 1-(4-cianofenil)-N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)metanossulfonamida, sal de sódio (Exemplo 30) para proporcionar o composto titular (125 mg, 72%) como um sólido branco.
[0843] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,84 (d, 2 H), 7,44 (d, 2 H),
7,26 (br s, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 4,32 (s, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 2,79-2,70 (m, 8 H) e 1,95-1,91 (m, 4 H).
[0844] LCMS: m/z 429 (M+H)+ (ES+).
[0845] Exemplo 32: N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1-(3-metoxifenil)metanossulfonamida, sal de sódio
[0846] Preparado conforme descrito para 1-(4-cianofenil)-N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)metanossulfonamida, sal de sódio (Exemplo 30) para proporcionar o composto titular (172 mg, 31%) como um sólido branco.
[0847] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,30-7,29 (m, 4 H), 7,25 (br s, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 4,21 (s, 2 H), 3,33 (s, 3 H), 2,77-2,72 (m, 8 H) e 1,95-1,91 (m, 4 H).
[0848] LCMS: m/z 401 (M+H)+ (ES+).
[0849] Exemplo 33: 2-((N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)sulfamoil)metil)benzoato de metila, sal de sódio
[0850] A uma solução de 2-(sulfamoilmetil)benzoato de metila (100 mg, 436,20 µmol) em THF (4 mL) foi adicionado metóxido de sódio (23,56 mg, 436,20 µmol). A mistura foi agitada a 20°C por 30 minutos antes da adição de 4- isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) (104,29 mg, 523,44 µmol, 1,2 eq). A mistura de reação foi agitada a 20°C por 16 horas e depois concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por UPLC preparativa (coluna: Phenomenex Gemini 150 mm*25 mm*10µm; fase móvel: [água
(NH3H2O a 0,04% + NH4HCO3 a 10 mM) - acetonitrila]; B%: 20%-50%, 12 min) para se obter o composto titular (46 mg, 25%) como um sólido branco.
[0851] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,17 (br s, 1 H), 7,88-7,86 (m, 2 H), 7,63-7,61 (m, 1 H), 7,57-7,55 (m, 1 H), 7,42-7,40 (m, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 5,19 (s, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 2,85-2,81 (m, 4 H), 2,74-2,72 (m, 4 H) e 2,05-1,99 (m, 4 H).
[0852] LCMS: m/z 451 (M+Na)+ (ES+).
[0853] Exemplo 34: 3-Azido-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)propano-1-sulfonamida, sal de potássio
[0854] A uma solução de 3-azidopropano-1-sulfonamida (Intermediário P30) (200 mg, 2,1 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado terc- butóxido de potássio (236 mg, 2,1 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos. Foi adicionado 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa- hidro-s-indaceno (Intermediário A1) (419 mg, 2,1 mmol) e a mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada in vacuo e uma parte da mistura foi dissolvida em DMSO (1 mL) e submetida à purificação por cromatografia em coluna de fase reversa (consulte "Métodos experimentais", "Métodos de purificação") para fornecer uma quantidade inicial de composto titular (55 mg) como um sólido branco. O restante do lote foi armazenado.
[0855] LCMS: m/z 364 (M+H)+ (ES+); 362 (M-H)- (ES-).
[0856] Exemplo 35: N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)metanossulfonamida
[0857] NaOtBu (2 M em THF, 0,17 mL, 0,34 mmol) foi adicionado a uma solução de (1-metil-1H-pirazol-4-il)metanossulfonamida (60 mg, 0,325 mmol) em uma mistura de THF (3,5 mL) e DMF (0,5 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 1 hora, antes de 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indaceno (Intermediário A1) (71 mg, 0,358 mmol) ser adicionado em uma única porção e a mistura de reação ser agitada durante 21 horas à temperatura ambiente. Foi adicionado EtOAc (10 mL), seguido por NaOH 2 M aq (~0,2 mL) e água (3 mL). As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (3 mL). As fases aquosas combinadas foram filtradas e purificadas por cromatografia em RP Flash C18 (coluna de 12 g, 5-100% de MeCN/bicarbonato de amônio 10 mM) para obter o composto titular (0,10 g, 81%) como um sólido branco.
[0858] 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,58 (s, 1H), 7,53 (br s, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,31 - 4,23 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,79 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,72 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 1,96 (p, J = 7,5 Hz, 4H). NH não observado.
[0859] LCMS; m/z 397,3 (M+Na)+ (ES+).
[0860] Exemplo 36: 3-(Dimetilamino)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-2-metilpropano-1-sulfonamida, sal de potássio
[0861] Preparado conforme descrito para N-etil-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)ciclo-hexil)acetamida, sal de potássio (Exemplo 63) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno
(Intermediário A1) e 3-(dimetilamino)-2-metilpropano-1-sulfonamida (Intermediário P29) para proporcionar o composto titular (2 mg, 3%) como um sólido branco.
[0862] 1H NMR (Metanol-d4) δ 6,88 (s, 1H), 3,29 – 3,06 (m, 2H), 2,83 (m, 9H), 2,77 – 2,59 (m, 1H), 2,46 (s, 6H), 2,45 (m, 1H), 2,02 (m, 4H), 1,15 (d, 3H).
[0863] LCMS: m/z 380 (M+H)+ (ES+); 378 (M-H)- (ES-).
[0864] Exemplo 37: 3-(Dietilamino)-N-((4-fluoro-2-isopropil-6-(piridin- 3-il)fenil)carbamoil)propano-1-sulfonamida
F OCN
F Et2N O O
O O N O Et2N S
S HN N NH2 H
N
[0865] A uma solução de 3-(dietilamino)propano-1-sulfonamida (Intermediário P3) (200 mg, 1,03 mmol, 1 eq) em THF (5 mL) foi adicionado NaOMe (56 mg, 1,03 mmol, 1 eq) e 3-(5-fluoro-2-isocianato-3-isopropilfenil) iridina (Intermediário A6) (263,80 mg, 1,03 mmol, 1 eq). A mistura de reação foi agitada a 70°C durante 30 minutos. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por UPLC preparativa (coluna: Phenomenex Gemini, 250mm*25mm*5μm; fase móvel: [A: água (hidróxido de amônio a 0,04% v/v); B: MeCN]; B%: 18%-39%, 10 min) para obter o composto titular (58,2 mg, 11% de rendimento, 100% de pureza em UPLC) como um sólido castanho.
[0866] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,59 (br s, 1 H), 8,50 (dd, 1 H), 7,83- 7,81 (m, 1 H), 7,38 (dd 2 H), 7,12 (dd, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 3,29-3,25 (m, 1 H), 2,75-2,73 (m, 2 H), 2,49-2,43 (m, 6 H), 1,64-1,60 (m, 2 H), 1,16 (d, 6 H) e 0,97 (t,
6 H).
[0867] LCMS: m/z 451,2 (M+H)+ (ES+).
[0868] Exemplo 38: 2-Etil-N -((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-2-azaspiro[3.3]heptano-6-sulfonamida, sal de potássio
[0869] A uma solução resfriada (0C) de 2-etil-2- azaspiro[3.3]heptano-6-sulfonamida (Intermediário P24) (10 mg, 0,05 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado terc-butóxido de potássio (6 mg, 0,05 mmol). O banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi agitada enquanto se deixava aquecer até a temperatura ambiente durante 40 minutos. Uma solução de 4- isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) (10 mg, 0,05 mmol) em THF (1 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e DMSO (1 mL) foi adicionada. A suspensão foi filtrada sobre algodão e subsequentemente submetida à purificação por cromatografia em coluna de fase reversa (consulte "Métodos Experimentais") para proporcionar o composto titular (7 mg, 35%) como um sólido branco.
[0870] 1H NMR (CD3OD) δ 6,86 (s, 1 H), 4,05 (m, 1 H), 3,61 (m, 4 H), 2,82 (m, 8 H), 2,73 (m, 2 H), 2,64 (m, 2 H), 2,53 (m, 2 H), 2,02 (m, 4 H) e 1,03 (t, 3 H).
[0871] LCMS: m/z 404 (M+H)+ (ES+); 402 (M-H)- (ES-).
[0872] Exemplo 39: N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-2-isopropil-2-azaspiro[3.3]heptano-6-sulfonamida, sal de potássio
[0873] Preparado conforme descrito para 2-etil-N-((1,2,3,5,6,7-hexa- hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-azaspiro[3.3]heptano-6-sulfonamida, sal de potássio (Exemplo 38) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e 2-isopropil-2-azaspiro[3.3]heptano-6-sulfonamida (Intermediário P25) para proporcionar o composto titular (41%) como um sólido branco.
[0874] 1H NMR (CD3OD) δ 6,89 (s, 1H), 4,28-3,80 (m, 5H), 3,26-3,12 (m, 1H), 2,81 (dt, 8H), 2,73-2,55 (m, 4H), 2,04 (q, 4H), 1,14 (d, 6H).
[0875] LCMS: m/z 418 (M+H)+ (ES+); 416 (M-H)- (ES-).
[0876] Exemplo 40: N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-2-metil-2-azaspiro[3.3]heptano-6-sulfonamida, sal de potássio
[0877] Preparado conforme descrito para 2-etil-N-((1,2,3,5,6,7-hexa- hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-azaspiro[3.3]heptano-6-sulfonamida, sal de potássio (Exemplo 38) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e 2-isopropil-2-azaspiro[3.3]heptano-6-sulfonamida (Intermediário P26) para proporcionar o composto titular (14%) como um sólido branco.
[0878] 1H NMR (CD3OD) δ 6,88 (s, 1H), 4,04 (m, 5H), 2,96-2,72 (m, 11H), 2,72-2,55 (m, 4H), 2,02 (m, 4H).
[0879] LCMS: m/z 390 (M+H)+ (ES+); 388 (M-H)- (ES-).
[0880] Exemplo 41: N-((2-(2-Cianopiridin-4-il)-4-fluoro-6- isopropilfenil)carbamoil)-3-(dietilamino)propano-1-sulfonamida
F F
O O O O Et2N O S + OCN S
N N NH2 H H Et2N
NC N NC N
[0881] A uma solução de 3-(dietilamino)propano-1-sulfonamida (Intermediário P3) (80 mg, 411,75 μmol, 1 eq) em THF (1 mL) foi adicionado t- BuONa (40 mg, 411,75 μmol, 1 eq) e a mistura foi agitada a 25°C durante 10 minutos. Então, 4-(5-fluoro-2-isocianato-3-isopropilfenil)picolinonitrila (Intermediário A3) (116 mg, 411,75 μmol, 1 eq) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a 70°C por 10 minutos. A mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por UPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge C18, 150mm*25mm*5μm; fase móvel: [A: água (0,05% de hidróxido de amônio v/v); B: MeCN]; B%: 12%-42%, 11,5 min) para obter o composto titular (105,29 mg, 55% de rendimento, 100% de pureza em UPLC) como um sólido branco.
[0882] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,75 (d, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,79-7,73 (m, 2 H), 7,23 (d, 1 H), 7,13 (d, 1 H), 3,09-3,06 (m, 1 H), 3,03-2,88 (m, 8 H), 1,75- 1,72 (m, 2 H), 1,16 (d, 6 H) e 1,09 (t, 6 H).
[0883] LCMS: m/z 476,3 (M+H)+ (ES+).
[0884] Exemplo 42: 3-(Dietilamino)-N-((4-fluoro-2-isopropil-6-(2- metoxipiridin-4-il)fenil)carbamoil)propano-1-sulfonamida
[0885] A uma solução de 3-(dietilamino)propano-1-sulfonamida (Intermediário P3) (80 mg, 411,75 μmol, 1 eq) em THF (1 mL) foi adicionado t- BuONa (40 mg, 411,75 μmol, 1 eq) e a mistura foi agitada a 25°C durante 10 minutos. Então, 4-(5-fluoro-2-isocianato-3-isopropilfenil)-2-metoxipiridina (Intermediário A4) (118 mg, 411,75 μmol, 1 eq) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a 70°C por 10 minutos. A mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por UPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge C18, 150 mm*25 mm*5 μm; fase móvel: [A: água (0,05% de hidróxido de amônio v/v); B: MeCN]; B%: 18%-48%, 11,5 min) para obter o composto titular (59,65 mg, 30% de rendimento, 100% de pureza em UPLC) como um sólido branco.
[0886] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,15 (d, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,19 (d, 1 H), 7,09-6,95 (m, 2 H), 6,85 (s, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,23-3,20 (m, 1 H), 3,04-2,75 (m, 8 H), 1,77-1,72 (m, 2 H), 1,16 (d, 6 H) e 1,09-1,04 (m, 6 H).
[0887] LCMS: m/z 481,3 (M+H)+ (ES+).
[0888] Exemplo 43: 3-(Dietilamino)-N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di- hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)propano-1-sulfonamida
[0889] A uma solução de 3-(dietilamino)propano-1-sulfonamida (Intermediário P3) (80 mg, 411,75 μmol, 1 eq) em THF (1 mL) foi adicionado t- BuONa (40 mg, 411,75 μmol, 1 eq) e a mistura foi agitada a 25°C durante 10 minutos. Então 4-(4-isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-2-metoxipiridina (Intermediário A5) (171 mg, 411,75 μmol, pureza: 64% em UPLC, 1 eq) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a 70°C por 10 minutos. A mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por UPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge C18, 150 mm*25 mm*5 μm; fase móvel: [A: água (0,05% de hidróxido de amônio v/v); B: MeCN]; B%: 15%-45%, 11,5 min) para obter o composto titular (53,15 mg, 28% de rendimento, 100% de pureza em UPLC) como um sólido rosa.
[0890] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,13 (d, 1 H), 7,64 (br s, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 7,09 (d, 1 H), 6,97 (dd, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,08 (t, 2 H), 2,91
(t, 2H), 2,85-2,76 (m, 8 H), 2,03-2,00 (m, 2 H), 1,82-1,78 (m, 2 H) e 1,05 (t, 6 H).
[0891] LCMS: m/z 461,3 (M+H)+ (ES+).
[0892] Exemplo 44: 3-(Dietilamino)-N-((7-fluoro-5-(piridin-4-il)-2,3-di- hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)propano-1-sulfonamida
O O O
F S F O O Et2N N
S OCN H N NH2 H Et2N
N N
[0893] Uma mistura de 3-(dietilamino)propano-1-sulfonamida (Intermediário P3) (60 mg, 308,81 μmol, 1 eq) e t-BuONa (30 mg, 308,81 μmol, 1 eq) em THF (2 mL) foi agitada a 25°C por 10 minutos. Então 4-(7-fluoro-4- isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)piridina (Intermediário A2) (78 mg, 308,81 μmol, 1 eq) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a 25°C por 10 minutos. A mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por UPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge C18, 150 mm*25 mm*5 μm; fase móvel: [A: água (0,05% de hidróxido de amônio v/v); B: MeCN]; B%: 10%-40%, 10 min) para obter o composto titular (18,1 mg, 13% de rendimento, 100% de pureza em UPLC) como um sólido branco.
[0894] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,58-8,56 (m, 2 H), 7,61 (br s, 1 H), 7,41 (d, 2 H), 6,99 (d, 1 H), 3,03 (t, 2 H), 2,96 (t, 2 H), 2,90-2,78 (m, 8 H), 2,11-2,04 (m, 2 H), 1,82–1,75 (m, 2 H) e 1,07 (t, 6 H).
[0895] LCMS: m/z 449,2 (M+H)+ (ES+).
[0896] Exemplo 45: 3-(Benzil(etil)amino)-N-((4-fluoro-2-isopropil-6- (2-metoxipiridin-4-il)fenil)carbamoil)propano-1-sulfonamida
[0897] A uma solução de 3-(benzil(etil)amino)propano-1-sulfonamida
(Intermediário P27) (90 mg, 351,06 μmol, 1 eq) em THF (1 mL) foi adicionado t- BuONa (34 mg, 351,06 μmol, 1 eq) e a mistura foi agitada a 25°C durante 10 minutos. Então, 4-(5-fluoro-2-isocianato-3-isopropilfenil)-2-metoxipiridina (Intermediário A4) (101 mg, 351,06 μmol, 1 eq) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a 70°C por 10 minutos. A mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por UPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge C18, 150 mm*25 mm*5 μm; fase móvel: [A: água (0,05% de hidróxido de amônio v/v); B: MeCN]; B%: 20%-50%, 11,5 min) para obter o composto titular (66,21 mg, 35% de rendimento, 100% de pureza em UPLC) como um sólido branco.
[0898] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,13 (d, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,32-7,20 (m, 6 H), 7,06-7,01 (m, 2 H), 6,83 (s, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,53 (s, 2 H), 3,19-3,15 (m, 1 H), 3,04-3,01 (m, 2 H), 2,44-2,40 (m, 4 H), 1,68-1,64 (m, 2 H), 1,15 (d, 6 H) e 0,96 (t, 3 H).
[0899] LCMS: m/z 543,4 (M+H)+ (ES+).
[0900] Exemplo 46: 3-(Benzil(etil)amino)-N-((2-(2-cianopiridin-4-il)-4- fluoro-6-isopropilfenil)carbamoil)propano-1-sulfonamida
[0901] A uma solução de 3-(benzil(etil)amino)propano-1-sulfonamida (Intermediário P27) (100 mg, 390,07 μmol, 1 eq) em THF (1 mL) foi adicionado t-BuONa (37 mg, 390,07 μmol, 1 eq) e a mistura foi agitada a 25°C durante 10 minutos. Então, 4-(5-fluoro-2-isocianato-3-isopropilfenil)picolinonitrila (Intermediário A3) (110 mg, 390,07 μmol, 1 eq) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a 70°C por 10 minutos. A mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por UPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge C18, 150 mm*25 mm*5 μm; fase móvel: [A: água (0,05% de hidróxido de amônio v/v); B: MeCN]; B%: 28%-58%, 11,5 min) para obter o composto titular (37,69 mg, 18%
de rendimento, 100% de pureza em UPLC) como um sólido branco.
[0902] 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,49 (br s, 1 H), 8,76 (d, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,76 (dd, 1 H), 7,34-7,20 (m, 7 H), 3,74 (s, 2 H), 3,18-3,09 (m, 3 H), 2,47-2,42 (m, 4 H), 1,65-1,62 (m, 2 H), 1,17 (d, 6 H) e 0,96 (t, 3 H).
[0903] LCMS: m/z 538,4 (M+H)+ (ES+).
[0904] Exemplo 47: 3-(Benzil(etil)amino)-N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)- 2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)propano-1-sulfonamida
[0905] A uma solução de 3-(benzil(etil)amino)propano-1-sulfonamida (Intermediário P27) (100 mg, 390,07 μmol, 1 eq) em THF (1 mL) foi adicionado t-BuONa (37 mg, 390,07 μmol, 1 eq) e a mistura foi agitada a 25°C durante 10 minutos. Então, 4-(4-isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-2-metoxipiridina (Intermediário A5) (146 mg, 390,07 μmol, 1 eq) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a 70°C por 10 minutos. A mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por UPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge C18, 150 mm*50 mm*10 μm; fase móvel: [A: água (NH4HCO3 10 mM); B: MeCN]; B%: 18%-48%, 11,5 min) para obter o composto titular (35,98 mg, 17% de rendimento, 98% de pureza em UPLC) como um sólido branco.
[0906] 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,31 (br s, 1 H), 8,16 (d, 1 H), 8,00 (s, 1H), 7,32-7,26 (m, 4 H), 7,24 (d, 2 H), 7,14 (d, 1 H), 6,93 (d, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,56 (s, 2 H), 3,26-3,22 (m, 2 H), 2,93 (t, 2 H), 2,79 (t, 2 H), 2,47- 2,40 (m, 4 H), 2,02-1,97 (m, 2 H), 1,81-1,76 (m, 2 H) e 0,96 (t, 3 H).
[0907] LCMS: m/z 523,3 (M+H)+ (ES+).
[0908] Exemplo 48: 3-(Benzil(etil)amino)-N-((7-fluoro-5-(piridin-4-il)- 2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)propano-1-sulfonamida
[0909] A uma solução de 3-(benzil(etil)amino)propano-1-sulfonamida (Intermediário P27) (101 mg, 393,30 μmol, 1 eq) em THF (1 mL) foi adicionado t-BuONa (38 mg, 393,30 μmol, 1 eq). A mistura de reação foi agitada a 15°C durante 10 minutos. Então 4-(7-fluoro-4-isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5- il)piridina (Intermediário A2) (100 mg, 393,30 μmol, 1 eq) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a 15°C por 10 minutos. A mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por UPLC preparativa (coluna: Phenomenex Gemini C18, 150 mm*25 mm*10 μm, fase móvel: [A: água (hidróxido de amônio a 0,05% v/v); B: MeCN]; B%: 5%-35%, 10 min) para obter o composto titular (67,23 mg, 33% de rendimento, 100% de pureza em UPLC) como um sólido rosa.
[0910] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,57 (d, 2 H), 7,86 (br s, 1 H), 7,38 (d, 2 H), 7,31 (d, 4 H), 7,26-7,23 (m, 1 H), 7,03 (d, 1 H), 3,56 (s, 2 H), 3,18-3,15 (m, 2 H), 2,96 (t, 2 H), 2,85 (t, 2 H), 2,47-2,42 (m, 4 H), 2,10-2,03 (m, 2 H), 1,76-1,70 (m, 2 H) e 0,96 (t, 3 H).
[0911] LCMS: m/z 511,3 (M+H)+ (ES+).
[0912] Exemplo 49: N-((2-(2-Cianopiridin-4-il)-4-fluoro-6- isopropilfenil)carbamoil)-3-metoxipropano-1-sulfonamida
O O F O S O O HN
O O S + OCN HN F NH2
NC N NC N
[0913] A uma solução de 3-metoxipropano-1-sulfonamida (Intermediário P28) (65 mg, 426,62 μmol, 1,2 eq) em THF (1 mL) foi adicionado t-BuONa (34 mg, 355,51 μmol, 1 eq) e a mistura foi agitada a 25°C por 10 minutos. Então, 4-(5-fluoro-2-isocianato-3-isopropilfenil)picolinonitrila (Intermediário A3) (100 mg, 355,51 μmol, 1 eq) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a 70°C por 10 minutos. A mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por UPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge C18, 150 mm*25 mm*5 μm; fase móvel: [A: água (0,05% de hidróxido de amônio v/v); B: MeCN]; B%: 5%-35%, 11,5 min) para obter o composto titular (113,93 mg, 74% de rendimento, 100% de pureza em UPLC) como um sólido branco.
[0914] 1HNMR (DMSO-d6): δ 8,71 (d, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,23-7,18 (m, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 3,29-3,24 (m, 3 H), 3,21 (s, 3 H), 2,76-2,73 (m, 2 H), 1,60-1,57 (m, 2 H) e 1,16 (d, 6 H).
[0915] LCMS: m/z 435,2 (M+H)+ (ES+).
[0916] Exemplo 50: N-((4-Fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4- il)fenil)carbamoil)-3-metoxipropano-1-sulfonamida
[0917] A uma solução de 3-metoxipropano-1-sulfonamida (Intermediário P28) (64 mg, 419,14 μmol, 1,2 eq) em THF (1 mL) foi adicionado t-BuONa (34 mg, 349,28 μmol, 1 eq) e a mistura foi agitada a 25°C por 10 minutos. Então, 4-(5-fluoro-2-isocianato-3-isopropilfenil)-2-metoxipiridina (Intermediário A4) (100 mg, 349,28 μmol, 1 eq) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a 70°C por 10 minutos. A mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por UPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge C18, 150 mm*25 mm*5 μm; fase móvel: [A: água (0,05% de hidróxido de amônio v/v); B: MeCN]; B%: 8%-38%, 11,5 min) para obter o composto titular (130,95 mg, 85%
de rendimento, 99,7% de pureza em UPLC) como um sólido branco.
[0918] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,11 (d, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,16 (d, 1 H), 7,02-6,95 (m, 2 H), 6,84 (s, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,34-3,27 (m, 3 H), 3,21 (s, 3 H), 2,90-2,86 (m, 2 H), 1,72-1,61 (m, 2 H) e 1,15 (d, 6 H).
[0919] LCMS: m/z 440,2 (M+H)+ (ES+).
[0920] Exemplo 51: 3-Metoxi-N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro- 1H-inden-4-il)carbamoil)propano-1-sulfonamida
[0921] A uma solução de 3-metoxipropano-1-sulfonamida (Intermediário P28) (72 mg, 469,98 μmol, 1,2 eq) em THF (1 mL) foi adicionado t-BuONa (38 mg, 391,65 μmol, 1 eq) e a mistura foi agitada a 25°C por 10 minutos. Então, 4-(4-isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-2-metoxipiridina (Intermediário A5) (163 mg, 391,65 μmol, 1 eq) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a 70°C por 10 minutos. A mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por UPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge C18, 150 mm*25 mm*5 μm; fase móvel: [A: água (0,05% de hidróxido de amônio v/v); B: MeCN]; B%: 5%-35%, 11,5 min) para obter o composto titular (15,13 mg, 9% de rendimento, 100% de pureza em UPLC) como um sólido branco.
[0922] 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,34 (br s, 1 H), 8,17 (d, 1 H), 7,97 (br s, 1 H), 7,24 (d, 1 H), 7,14 (d, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,37 (t, 2 H), 3,26-3,20 (m, 5 H), 2,95 (t, 2 H), 2,81 (t, 2 H), 2,06-2,02 (m, 2 H) e 1,84- 1,78 (m, 2 H).
[0923] LCMS: m/z 420,2 (M+H)+ (ES+).
[0924] Exemplo 52: N-((7-Fluoro-5-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- inden-4-il)carbamoil)-3-metoxipropano-1-sulfonamida
[0925] A uma solução de 3-metoxipropano-1-sulfonamida (Intermediário P28) (60 mg, 393,30 μmol, 1 eq) em THF (1 mL) foi adicionado t- BuONa (38 mg, 393,30 μmol, 1 eq). A mistura de reação foi agitada a 15°C durante 10 minutos. Então 4-(7-fluoro-4-isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5- il)piridina (Intermediário A2) (100 mg, 393,30 μmol, 1 eq) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a 15°C por 20 minutos. A mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por UPLC preparativa (coluna: Phenomenex Gemini C18, 150 mm*25 mm*10 μm, fase móvel: [A: água (hidróxido de amônio a 0,05% v/v); B: MeCN]; B%: 0%-30%, 10 min) para obter o composto titular (62,33 mg, 38% de rendimento, 100% de pureza em UPLC) como um sólido rosa.
[0926] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,57 (d, 2 H), 7,63 (br s, 1 H), 7,40 (d, 2 H), 7,00 (d, 1 H), 3,37-3,34 (m, 2 H), 3,23 (s, 3 H), 3,07-3,04 (m, 2 H), 2,97 (t, H), 2,87 (t, 2 H), 2,11-2,05 (m, 2 H) e 1,79-1,72 (m, 2 H).
[0927] LCMS: m/z 408,2 (M+H)+ (ES+).
[0928] Exemplo 53: N-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)sulfamoil)propil)-N-metilacetamida, sal de potássio
[0929] Preparado conforme descrito para N-etil-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)ciclo-hexil)acetamida, sal de potássio (Exemplo 63) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e N-metil-N-(3-sulfamoilpropil) acetamida (Intermediário P75) para proporcionar o composto titular (60 mg, 37%) como um sólido branco.
[0930] 1H NMR (Metanol-d4) δ 6,87 (s, 1H), 3,51 (q, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,82 (m, 8H), 2,12 – 1,92 (m, 6H).
[0931] LCMS: m/z 394 (M+H)+ (ES+); 392 (M-H)- (ES-).
[0932] Exemplo 54: N-((4-Fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4- il)fenil)carbamoil)-1-(piridin-3-il)metanossulfonamida
N F O N S O
O O NH2 + N HN
S C HN F O O O N O N
[0933] A uma solução de piridin-3-ilmetanossulfonamida (60 mg, 348,42 μmol, 1 eq) em THF (5 mL) foi adicionado t-BuONa (33 mg, 348,42 μmol, 1 eq) e 4-(5-fluoro-2-isocianato-3-isopropilfenil)-2-metoxipiridina (Intermediário A4) (100 mg, 348,42 µmol, 1 eq). A mistura foi agitada a 25°C por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por UPLC preparativa (coluna: Phenomenex Gemini C18, 150 mm*25 mm*10 μm, fase móvel: [A: água (hidróxido de amônio a 0,05% v/v); B: MeCN]; B%: 8%- 38%, 11,5 min) para obter o composto titular (70 mg, 44% de rendimento, 100% de pureza em UPLC) como um sólido branco.
[0934] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,50 (d, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,16 (d, 1 H), 7,61 (br s, 1 H), 7,50 (d, 1 H), 7,33-7,30 (m, 1 H), 7,21 (d, 1 H), 7,06-7,00 (m, 2 H), 6,87 (s, 1 H), 4,33 (s, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 3,22-3,17 (t, 1 H) e 1,20-1,04 (m, 6 H).
[0935] LCMS: m/z 459,3 (M+H)+ (ES+).
[0936] Exemplo 55: N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden- 4-il)carbamoil)-1-(piridin-3-il)metanossulfonamida
N O N S O
O O NH2 + N HN
S C HN O O O N O N
[0937] A uma solução de piridin-3-ilmetanossulfonamida (70 mg, 406,49 μmol, 1 eq) em THF (5 mL) foi adicionado t-BuONa (39 mg, 406,49 μmol, 1 eq) e 4-(4-isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-2-metoxipiridina (Intermediário A5) (108 mg, 406,49 μmol, 1 eq). A mistura foi agitada a 25°C por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por UPLC preparativa (coluna: Phenomenex Gemini C18, 150 mm*25 mm*10 μm, fase móvel: [A: água (hidróxido de amônio a 0,05% v/v); B: MeCN]; B%: 5%- 35%, 11,5 min) para obter o composto titular (65 mg, 36% de rendimento, 100% de pureza em UPLC) como um sólido branco.
[0938] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,52 (d, 1 H), 8,46 (d, 1 H), 8,16 (d, 1 H), 7,61 (d, 1 H), 7,37-7,34 (m, 1 H), 7,17 (d, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 6,97-6,95 (m, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 4,45 (s, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 2,93 (t, 2 H), 2,83 (t, 2 H) e 2,07- 1,98 (m, 2 H).
[0939] LCMS: m/z 439,3 (M+H)+ (ES+).
[0940] Exemplo 56: N-((7-Fluoro-5-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- inden-4-il)carbamoil)-1-(piridin-3-il)metanossulfonamida
N F N F O
O + OCN S
O N N O H H
S NH2
O N N
[0941] A uma solução de piridin-3-ilmetanossulfonamida (68 mg, 393,30 μmol, 1 eq) em THF (2 mL) foi adicionado t-BuONa (38 mg, 393,30 μmol, 1 eq). A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 10 minutos. Uma solução de 4-(7-fluoro-4-isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)piridina (Intermediário A2) (100 mg, 393,30 μmol, 1 eq) em THF (2,5 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por UPLC preparativa (coluna: Xtimate C18, 250 mm*50 mm*10 μm; fase móvel: [A: água (0,05% de hidróxido de amônio v/v); B: MeCN]; B%: 1%-31%, 10 min) para obter o composto titular (22,34 mg, 13%) como um sólido branco.
[0942] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,57 (d, 2 H), 8,49-8,45 (m, 2 H), 7,59 (d, 1 H), 7,39 (d, 2 H), 7,34-7,30 (m, 1 H), 6,96 (d, 1 H), 4,34 (s, 2 H), 2,95 (t, 2 H), 2,87 (t, 2 H) e 210-2,05 (m, 2 H).
[0943] LCMS: m/z 427,2 (M+H)+ (ES+).
[0944] Exemplo 57: N-((2-(2-Cianopiridin-4-il)-4-fluoro-6- isopropilfenil)carbamoil)-1-(1-metilpirrolidin-3-il)metanossulfonamida
F F O O O O O
S S NH2 + OCN N N
N N H H NC N NC N
[0945] Uma solução de (1-metilpirrolidin-3-il)metanossulfonamida (Intermediário P16) (180 mg, bruto) e t-BuONa (97 mg, 1,01 mmol, 1 eq) em THF (3 mL) foi agitada a 25°C por 10 minutos. Então, 4-(5-fluoro-2-isocianato-3-
isopropilfenil)picolinonitrila (Intermediário A3) (57 mg, 201,96 μmol, 0,2 eq) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por UPLC preparativa (coluna: Phenomenex Gemini C18, 150 mm*25 mm*5 μm, fase móvel: [A: água (hidróxido de amônio a 0,05% v/v); B: MeCN], B%: 10%-40%, 10,0 min) para obter o composto titular (17,51 mg, 4% de rendimento, 100% de pureza em UPLC) como um sólido branco.
[0946] 1H NMR (DMSO-d6+D2O): δ 8,70 (d, 1H), 8,00 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,17 (dd, 1 H), 7,06 (dd, 1 H), 3,26-3,15 (m, 2 H), 3,10-3,01 (m, 2 H), 2,95-2,80 (m, 2 H), 2,77-2,72 (m, 1 H), 2,67 (s, 3 H), 2,45-2,40 (m, 1 H), 2,10- 1,98 (m, 1 H), 1,62-1,51 (m, 1 H) e 1,13 (d, 6 H).
[0947] LCMS: m/z 460,2 (M+H)+ (ES+).
[0948] Exemplo 58: N-((4-Fluoro-2-isopropil-6-(2-metoxipiridin-4- il)fenil)carbamoil)-1-(1-metilpirrolidin-3-il)metanossulfonamida
F F O O O O O
S S NH2 + OCN N N
N N H H O N O N
[0949] Uma solução de (1-metilpirrolidin-3-il)metanossulfonamida (Intermediário P16) (180 mg, bruto) e t-BuONa (97 mg, 1,01 mmol, 1 eq) em THF (3 mL) foi agitada a 25°C por 10 minutos. Então 4-(5-fluoro-2-isocianato-3- isopropilfenil)-2-metoxipiridina (Intermediário A4) (58 mg, 201,96 µmol, 0,2 eq) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a 25°C durante 30 minutos e depois concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por UPLC preparativa (coluna: Phenomenex Gemini C18, 150 mm*25 mm*5 μm, fase móvel: [A: água (hidróxido de amônio a 0,05% v/v); B: MeCN], B%: 12%-42%, 10,0 min) para obter o composto titular (4,92 mg, 1% de rendimento, 100% de pureza em UPLC) como um sólido branco.
[0950] 1H NMR (DMSO-d6+D2O): δ 8,12 (d, 1H), 7,14-7,11 (m, 1 H),
7,04-7,02 (m, 1 H), 6,96-6,93 (m, 1 H), 6,85 -6,83 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,30- 3,14 (m, 2 H), 3,05-2,98 (m, 3 H), 2,92-2,83 (m, 2 H), 2,63 (s, 3 H), 2,60-2,57 (m, 1 H), 2,04-2,00 (m, 1 H), 1,61-1,57 (m, 1 H) e 1,14 (d, 6 H).
[0951] LCMS: m/z 465,2 (M+H)+ (ES+).
[0952] Exemplo 59: N-((5-(2-Metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden- 4-il)carbamoil)-1-(1-metilpirrolidin-3-il)metanossulfonamida NH2 O O
O O
S S O + OCN N N
N H H N O N O N
[0953] Uma solução de (1-metilpirrolidin-3-il)metanossulfonamida (Intermediário P16) (180 mg, bruto) e t-BuONa (97 mg, 1,01 mmol, 1 eq) em THF (3 mL) foi agitada a 25°C por 10 minutos. Em seguida, foi adicionada 4-(4- isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-2-metoxipiridina (Intermediário A5) (54 mg, 201,96 µmol, 0,2 eq). A mistura resultante foi agitada a 25°C durante 30 minutos e depois concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por UPLC preparativa (coluna: Phenomenex Gemini C18, 150 mm*25 mm*5 μm, fase móvel: [A: água (hidróxido de amônio a 0,05% v/v); B: MeCN], B%: 10%-40%, 10,0 min) para obter o composto titular (5,47 mg, 1% de rendimento, 100% de pureza em UPLC) como um sólido branco.
[0954] 1H NMR (DMSO-d6+ D2O): δ 8,09 (d, 1 H), 7,11 (d, 1 H), 7,04 (d, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,28-3,21 (m, 1 H), 3,15-3,01 (m, 3 H), 2,95-2,90 (m, 1 H), 2,89-2,86 (m, 3 H), 2,84 -2,78 (m, 2 H), 2,64 (s, 3 H), 2,61-2,55 (m, 1 H), 2,11-1,96 (m, 3 H) e 1,66-1,55 (m, 1 H).
[0955] LCMS: m/z 445,2 (M+H)+ (ES+).
[0956] Exemplo 60: N-((7-Fluoro-5-(piridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H- inden-4-il)carbamoil)-1-(1-metilpirrolidin-3-il)metanossulfonamida
F F O O O O
O S S + OCN N N NH2 H H
N N N N
[0957] A uma solução de (1-metilpirrolidin-3-il)metanossulfonamida (Intermediário P16) (180 mg, 1,01 mmol, 5 eq) em THF (2 mL) foi adicionado t- BuONa (97 mg, 1,01 mmol, 5 eq) e a mistura foi agitada a 25°C durante 10 minutos. Então 4-(7-fluoro-4-isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)piridina (Intermediário A2) (51 mg, 201,96 μmol, 1 eq) em THF (1,5 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 30 minutos. A maior parte do solvente foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por UPLC preparativa (coluna: Phenomenex Gemini C18, 150 mm*25 mm*5 μm, fase móvel: [A: água (hidróxido de amônio a 0,05% v/v); B: MeCN], B%: 8%-38%, 10 min) para obter o composto titular (5,52 mg, 6% de rendimento, 100% de pureza em UPLC) como um sólido branco.
[0958] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,55 (d, 2 H), 7,41 (d, 2 H), 7,40 (br s, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 3,12-3,08 (m, 2 H), 2,97-2,85 (m, 7 H), 2,75-2,71 (m, 1 H), 2,58 (s, 3 H), 2,53-2,50 (m, 1 H), 2,09-2,00 (m, 3 H) e 1,59-1,57 (m, 1 H).
[0959] LCMS: m/z 433,2 (M+H)+ (ES+).
[0960] Exemplo 61: 2-isopropoxi-N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di- hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)etanossulfonamida, sal de sódio
[0961] A 2-isopropoxietanossulfonamida (50 mg, 0,299 mmol) foi dissolvida em THF seco (2 mL). Foi adicionado terc-butóxido de sódio (2M em THF) (160 µL, 0,320 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Uma solução de 4-(4-isocianato-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)- 2-metoxipiridina (Intermediário A7) (80 mg, 0,299 mmol) em THF (1 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. O THF foi removido in vacuo. O resíduo foi dissolvido em DMSO (2 mL) e depois purificado por UPLC preparativa básica para proporcionar 2-isopropoxi-N-((5-(2- metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4-il)carbamoil)etanossulfonamida como um sólido incolor. O sólido foi dissolvido em NaOH aq (0,1 M, 0,74 mL, 1 eq) e a solução foi liofilizada durante a noite para proporcionar o composto titular (30 mg, 22%) como um sólido incolor.
[0962] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,10 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,13 - 7,02 (m, 3H), 7,00 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,57 - 3,48 (m, 3H), 3,14 - 3,06 (m, 2H), 2,90 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,99 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,07 (d, J = 6,1 Hz, 6H).
[0963] LCMS; m/z 434,2 (M+H)+ (ES+); 432,1 (M-H)- (ES-).
[0964] Exemplo 62: 2-isopropoxi-N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di- hidro-benzofuran-4-il)carbamoil)etanossulfonamida, sal de sódio
[0965] Preparado de acordo com o procedimento geral de 2- isopropoxi-N-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-4- il)carbamoil)etanossulfonamida, Sódio (Exemplo 61) a partir de 2- isopropoxietanossulfonamida e 4-(4-isocianato-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)-2- metoxipiridina (Intermediário A8) e 2-isopropoxietanossulfonamida para proporcionar o composto titular (22 mg, 16%) como um sólido branco.
[0966] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,09 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 5,3, 1,4 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,54 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,65 - 3,47 (m, 3H),
3,20 - 3,09 (m, 4H), 1,07 (d, J = 6,1 Hz, 6H).
[0967] LCMS; m/z 436,1 (M+H)+ (ES+); 434,4 (M-H)- (ES-).
[0968] Exemplo 63: N-Etil-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)ciclo-hexil)acetamida, sal de potássio
[0969] A uma solução de N-etil-N-(4-sulfamoilciclo-hexil)acetamida (50 mg, 0,2 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado terc-butóxido de potássio (23 mg, 0,2 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos. Foi adicionado 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) (40 mg, 0,2 mmol) e a mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. Então, a mistura de reação foi concentrada in vacuo e DMSO (0,5-1 mL) foi adicionada. A mistura (filtrada sobre algodão quando havia sólidos presentes) foi submetida à purificação por cromatografia em coluna de fase reversa (consulte "Métodos Experimentais", "Método de Purificação",) para obter o composto titular (5 mg, 6%) como um sólido branco.
[0970] 1H NMR (Metanol-d4) δ 6,87 (s, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 2,82 (m, 10H), 2,29 (m, 2H), 2,12 (d, 2H), 2,12 – 1,88 (m, 6H), 1,72 (m, 5H), 1,20 (t, 3H).
[0971] LCMS: m/z 448 (M+H)+ (ES+); 446 (M-H)- (ES-).
[0972] Exemplo 64: N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1-(1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)metanossulfonamida, sal de potássio
[0973] Preparado conforme descrito para N-etil-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)ciclo-hexil)acetamida, sal de potássio (Exemplo 63) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e (1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)metanossulfonamida (Intermediário P31) para proporcionar o composto titular (25 mg, 36%) como um sólido branco.
[0974] 1H NMR (Óxido de Deutério) δ 6,95 (s, 1H), 4,73 - 4,58 (m, 2H), 4,56 - 4,37 (m, 2H), 3,80 - 3,57 (m, 1H), 3,21 (d, 2H), 3,01 - 2,82 (m, 1H), 2,68 (m, 9H), 2,46 (ddt, 2H), 2,16 (t, 1H), 2,07 (dd, 1H), 1,90 (m, 4H), 1,50 (dt, 1H).
[0975] LCMS: m/z 420 (M+H)+ (ES+); 418 (M-H)- (ES-).
[0976] Exemplo 65: 3-Amino-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)propano-1-sulfonamida, sal de potássio
[0977] Para 3-azido-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)propano-1-sulfonamida, sal de potássio (Exemplo 34) (50 mg, 0,14 mmol) em metanol (5 mL) foi adicionado Pd-C (10%, 20 mg) em água (0,5 mL). A mistura foi agitada durante 18 horas sob atmosfera de hidrogênio. Depois a mistura foi filtrada através de Celite® e evaporada. Foi adicionado DMSO (0,5 - 1 mL) e a mistura foi submetida à purificação por cromatografia em coluna de fase reversa (consulte "Métodos experimentais", "Método de purificação") para proporcionar o composto titular (50 mg, 100%) como um sólido branco.
[0978] 1H NMR (Metanol-d4) δ 6,96 (s, 1H), 3,19 (t, 2H), 2,86 (t, 2H),
2,73 (m, 4H), 2,63 (m, 4H), 1,89 (m, 6H).
[0979] LCMS: m/z 338 (M+H)+ (ES+); 336 (M-H)- (ES-).
[0980] Exemplo 66: 3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)sulfamoil)-N,N,N-trimetilpropan-1-amínio, sal de potássio
O O O NH2
N S N S OCN + O N N
O H
[0981] Preparado conforme descrito para N-etil-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)ciclo-hexil)acetamida, sal de potássio (Exemplo 63) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e N,N,N-trimetil-3-sulfamoilpropan-1-amínio (Intermediário P32) para proporcionar o composto titular (6 mg, 5%) como um sólido branco.
[0982] 1H NMR (Óxido de Deutério) δ 7,01 (s, 1H), 3,50 - 3,35 (m, 2H), 3,24 (t, 2H), 3,06 (s, 9H), 2,79 - 2,58 (m, 8H), 2,17 (p, 2H), 1,95 (p, 4H).
[0983] LCMS: m/z 380 (M+H)+ (ES+).
[0984] Exemplo 67: 3-(Benzil(metil)amino)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa- hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)propano-1-sulfonamida, sal de potássio
[0985] Preparado conforme descrito para N-etil-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)ciclo-hexil)acetamida, sal de potássio (Exemplo 63) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e 3-(benzil(metil)amino)propano-1-sulfonamida (Intermediário P33) para proporcionar o composto titular (39 mg, 31%) como um sólido branco.
[0986] 1H RMN (Metanol-d4) δ 7,48 - 7,23 (m, 5H), 6,88 (s, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,34 (m, 2H), 2,82 (m, 10H), 2,37 (s, 3H), 2,13 (p, 2H), 2,01 (p, 4H).
[0987] LCMS: m/z 442 (M+H)+ (ES+); 440 (M-H)- (ES-).
[0988] Exemplo 68: N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-2-(3-metil-3H-diazirin-3-il)etano-1-sulfonamida, sal de potássio
[0989] Preparado conforme descrito para N-etil-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)ciclo-hexil)acetamida, sal de potássio (Exemplo 63) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e 2-(3-metil-3H-diazirin-3-il)etano-1-sulfonamida (Intermediário P34) para proporcionar o composto titular (134 mg, 81%) como um sólido branco.
[0990] 1H NMR (Metanol-d4) δ 6,87 (s, 1H), 3,22 – 3,02 (m, 2H), 2,82 (dt, 8H), 2,03 (p, 4H), 1,85 – 1,61 (m, 2H), 1,04 (s, 3H).
[0991] LCMS: m/z 363 (M+H)+ (ES+); 361 (M-H)- (ES-).
[0992] Exemplo 69: N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-3-(metilamino)propano-1-sulfonamida, sal de potássio
[0993] 3-(Benzil(metil)amino)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen- 4-il)carbamoil)-propano-1-sulfonamida, sal de potássio (Exemplo 67) (32 mg, 0,072 mmol) foi agitado em água (1 mL). Foi adicionado 10% de Pd/C (5 mg) e um balão de hidrogênio foi aplicado. A mistura foi agitada durante a noite, filtrada através de Celite® e liofilizada para proporcionar o composto titular (5 mg, 20%) como um sólido branco.
[0994] 1H NMR (Metanol-d4) δ 6,87 (s, 1H), 2,83 (m, 12H), 2,47 (s, 3H), 2,04 (m, 6H).
[0995] LCMS: m/z 352 (M+H)+ (ES+); 350 (MH)- (ES-).
[0996] Exemplo 70: N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-
il)carbamoil)-3-(metoxi(metil)amino)propano-1-sulfonamida, sal de potássio
[0997] Preparado conforme descrito para N-etil-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)ciclo-hexil)acetamida, sal de potássio (Exemplo 63) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e 3-(metoxi(metil)amino)propano-1-sulfonamida (Intermediário P35) para proporcionar o composto titular (14 mg, 52%) como um sólido branco.
[0998] 1H NMR (Metanol-d4) δ 6,87 (s, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,83 (m, 10H), 2,80 – 2,67 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,03 (m, 6H).
[0999] LCMS: m/z 382 (M+H)+ (ES+); 380 (M-H)- (ES-).
[1000] Exemplo 71: N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1-((1S,E)-2-(hidroxiimino)-7,7-dimetilbiciclo[2.2.1]heptan-1- il)metanossulfonamida, sal de potássio
O
O HN NH2 O
S S HN OCN + O
O N HO N HO
[1001] Preparado conforme descrito para N-etil-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)ciclo-hexil)acetamida, sal de potássio (Exemplo 63) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1), ((1S,E)-2-(hidroxiimino)-7,7-dimetilbiciclo[2.2.1]heptan-1- il)metanossulfonamida (Intermediário P36) e KOtBu (2 equiv.) para proporcionar o composto titular (35 mg, 23%) como um sólido branco.
[1002] 1H NMR (Metanol-d4) δ 6,88 (s, 1H), 3,80 (d, 1H), 3,39 (d, 1H), 2,83 (m, 8H), 2,71 - 2,40 (m, 3H), 2,03 (p, 4H), 1,95 - 1,83 (m, 2H), 1,74 (m, 1H),
1,39 - 1,19 (m, 1H), 1,08 (s, 3H), 0,82 (s, 3H).
[1003] LCMS: m/z 446 (M+H)+ (ES+); 444 (M-H)- (ES-).
[1004] Exemplo 72: 3-(Azetidin-1-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)carbamoil)propano-1-sulfonamida, sal de potássio
[1005] Preparado conforme descrito para N-etil-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)ciclo-hexil)acetamida, sal de potássio (Exemplo 63) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e 3-(azetidin-1-il)propano-1-sulfonamida (Intermediário P37) para proporcionar o composto titular (2 mg, 10%) como um sólido branco.
[1006] 1H NMR (Metanol-d4) δ 6,89 (s, 1H), 3,55 (t, 4H), 3,25 (t, 2H), 2,84 (m, 10H), 2,30 - 2,13 (m, 2H), 2,04 (p, 4H), 1,99-1,82 (m, 2H).
[1007] LCMS: m/z 378 (M+H)+ (ES+); 376 (M-H)- (ES-).
[1008] Exemplo 73: N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-3-(metil(prop-2-in-1-il)amino)propano-1-sulfonamida, sal de potássio
[1009] Preparado conforme descrito para N-etil-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)ciclo-hexil)acetamida, sal de potássio (Exemplo 63) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e 3-(metil(prop-2-in-1-il)amino)propano-1-sulfonamida (Intermediário P38) para proporcionar o composto titular (60 mg, 41%) como um sólido branco.
[1010] 1H NMR (Metanol-d4) δ 6,88 (s, 1H), 3,43 – 3,29 (m, 3H), 3,29
– 3,15 (m, 2H), 2,83 (q, 8H), 2,70 – 2,50 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,01 (m, 6H).
[1011] LCMS: m/z 390 (M+H)+ (ES+); 388 (M-H)- (ES-).
[1012] Exemplo 74: N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1-(4-metilmorfolin-2-il)metanossulfonamida, sal de potássio
[1013] Preparado conforme descrito para N-etil-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)ciclo-hexil)acetamida, sal de potássio (Exemplo 63) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e (4-metilmorfolin-2-il)metanossulfonamida (Intermediário P39) para proporcionar o composto titular (9 mg, 13%) como um sólido branco.
[1014] 1H NMR (Metanol-d4) δ 6,87 (s, 1H), 4,05 (q, 1H), 3,94 – 3,77 (m, 1H), 3,65 (td, 1H), 3,40 (dd, 2H), 3,25 – 3,19 (m, 1H), 3,13 (d, 1H), 2,93 – 2,74 (m, 8H), 2,74 – 2,55 (m, 1H), 2,28 (d, 3H), 2,23 – 1,79 (m, 5H).
[1015] LCMS: m/z 394 (M+H)+ (ES+); 392 (M-H)- (ES-).
[1016] Exemplo 75: 1-(4-Etilmorfolin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro- s-indacen-4-il)carbamoil)metanossulfonamida, sal de potássio
[1017] Preparado conforme descrito para N-etil-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)ciclo-hexil)acetamida, sal de potássio (Exemplo 63) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e (4-etilmorfolin-2-il)metanossulfonamida (Intermediário P40) para proporcionar o composto titular (7 mg, 11%) como um sólido branco.
[1018] 1H NMR (Metanol-d4) δ 6,87 (s, 1H), 4,06 (s, 1H), 3,92 – 3,79 (m, 1H), 3,74 – 3,62 (m, 1H), 3,42 (dd, 2H), 3,22 (d, 2H), 2,83 (q, 9H), 2,46 (q,
2H), 2,21 – 1,86 (m, 5H), 1,11 (t, 3H).
[1019] LCMS: m/z 408 (M+H)+ (ES+); 406 (M-H)- (ES-).
[1020] Exemplo 76: N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1-(4-isopropilmorfolin-2-il)metanossulfonamida, sal de potássio
[1021] Preparado conforme descrito para N-etil-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)ciclo-hexil)acetamida, sal de potássio (Exemplo 63) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e (4-isopropilmorfolin-2-il)metanossulfonamida (Intermediário P41) para proporcionar o composto titular (6 mg, 10%) como um sólido branco.
[1022] 1H NMR (Metanol-d4) δ 6,88 (s, 1H), 4,06 (s, 1H), 3,89 (d, 1H), 3,79 – 3,59 (m, 1H), 3,44 (dd, 2H), 3,21 (d, 1H), 2,83 (m, 10H), 2,38 (m, 1H), 2,28 – 2,12 (m, 1H), 2,03 (p, 4H), 1,22 – 1,00 (m, 6H).
[1023] LCMS: m/z 422 (M+H)+ (ES+); 420 (M-H)- (ES-).
[1024] Exemplo 77: N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1-(2-isopropil-6-oxa-2-azaspiro[3,4]octan-7-il)metanossulfonamida, sal de potássio
[1025] Preparado conforme descrito para N-etil-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)ciclo-hexil)acetamida, sal de potássio (Exemplo 63) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e (2-isopropil-6-oxa-2-azaspiro[3,4]octan-7-
il)metanossulfonamida (Intermediário P42) para proporcionar o composto titular (10 mg, 56%) como um sólido branco.
[1026] 1H NMR (Metanol-d4) δ 6,89 (s, 1H), 4,47 – 4,22 (m, 1H), 3,98 (d, 1H), 3,89 – 3,67 (m, 5H), 3,55 (dd, 1H), 3,49 – 3,37 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,83 (m, 8H), 2,46 (td, 1H), 2,15 (dd, 1H), 2,10 – 1,85 (m, 4H), 1,08 - 0,99 (m, 6H).
[1027] LCMS: m/z 448 (M+H)+ (ES+); 446 (M-H)- (ES-).
[1028] Exemplo 78: 3-(Dimetilamino)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)carbamoil)butano-1-sulfonamida, sal de potássio
[1029] Preparado conforme descrito para N-etil-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)ciclo-hexil)acetamida, sal de potássio (Exemplo 63) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e 3-(dimetilamino)butano-1-sulfonamida (Intermediário P43) para proporcionar o composto titular (3 mg, 10%) como um sólido branco.
[1030] 1H NMR (Metanol-d4) δ 6,89 (s, 1H), 3,35 (m, 2H), 2,83 (m, 9H), 2,65 (s, 6H), 2,36 – 2,13 (m, 1H), 2,13 – 1,82 (m, 5H), 1,34 – 1,17 (m, 3H).
[1031] LCMS: m/z 380 (M+H)+ (ES+); 378 (M-H)- (ES-).
[1032] Exemplo 79: 1-(2-Etil-6-oxa-2-azaspiro[3.4]octan-7-il)-N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)metanossulfonamida, sal de potássio
[1033] Preparado conforme descrito para N-etil-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7-
hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)ciclo-hexil)acetamida, sal de potássio (Exemplo 63) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e (2-etil-6-oxa-2-azaspiro[3,4]octan-7-il)metanossulfonamida (Intermediário P44) para proporcionar o composto titular (8 mg, 30%) como um sólido branco.
[1034] 1H NMR (Metanol-d4) δ 6,88 (s, 1H), 4,36 (dd, 1H), 3,98 (d, 1H), 3,84 (dd, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,53 (dd, 1H), 3,37 (d, 1H), 2,83 (m, 10H), 2,74 – 2,58 (m, 1H), 2,49 (dd, 1H), 2,23 – 2,12 (m, 1H), 2,04 (m, 4H), 1,03 (m, 3H).
[1035] LCMS: m/z 434 (M+H)+ (ES+); 432 (M-H)- (ES-).
[1036] Exemplo 80: N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1-(2-metil-6-oxa-2-azaspiro[3,4]octan-7-il)metanossulfonamida, sal de potássio
[1037] Preparado conforme descrito para N-etil-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)ciclo-hexil)acetamida, sal de potássio (Exemplo 63) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e (2-metil-6-oxa-2-azaspiro[3,4]octan-7- il)metanossulfonamida (Intermediário P45) para proporcionar o composto titular (8 mg, 25%) como um sólido branco.
[1038] 1H NMR (Metanol-d4) δ 6,88 (s, 1H), 4,32 (p, 1H), 3,96 (d, 1H), 3,82 (d, 1H), 3,67 – 3,44 (m, 5H), 3,37 (m, 1H), 2,83 (m, 8H), 2,52 – 2,34 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,16 – 1,91 (m, 5H).
[1039] LCMS: m/z 420 (M+H)+ (ES+); 418 (M-H)- (ES-).
[1040] Exemplo 81: 3-(Dimetilamino)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)carbamoil)-2,2-dimetilpropano-1-sulfonamida, sal de potássio
[1041] Preparado conforme descrito para N-etil-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)ciclo-hexil)acetamida, sal de potássio (Exemplo 63) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e 3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropano-1-sulfonamida (Intermediário P46) para proporcionar o composto titular (7 mg, 15%) como um sólido branco.
[1042] 1H NMR (Metanol-d4) δ 6,92 (s, 1H), 3,44 (s, 2H), 3,32 (m, 6H), 3,21 (s, 2H), 2,84 (m, 8H), 2,05 (m, 4H), 1,29 (s, 6H).
[1043] LCMS: m/z 394 (M+H)+ (ES+); 392 (M-H)- (ES-).
[1044] Exemplo 82: 4-(Dimetilamino)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)carbamoil)butano-1-sulfonamida, sal de potássio
[1045] Preparado conforme descrito para N-etil-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)ciclo-hexil)acetamida, sal de potássio (Exemplo 63) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e 4-(dimetilamino)butano-1-sulfonamida (Intermediário P47) para proporcionar o composto titular (18 mg, 27%) como um sólido branco.
[1046] 1H NMR (Metanol-d4) δ 6,89 (s, 1H), 3,28 (m, 2H), 2,94 (t, 2H), 2,83 (m, 8H), 2,66 (s, 6H), 2,03 (m, 4H), 1,85 (m, 4H).
[1047] LCMS: m/z 380 (M+H)+ (ES+); 378 (M-H)- (ES-).
[1048] Exemplo 83: N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1-(1-metilpiperidin-3-il)metanossulfonamida, sal de potássio
[1049] Preparado conforme descrito para N-etil-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)ciclo-hexil)acetamida, sal de potássio (Exemplo 63) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e (1-metilpiperidin-3-il)metanossulfonamida (Intermediário P48) para proporcionar o composto titular (19 mg, 11%) como um sólido branco.
[1050] 1H NMR (Metanol-d4) δ 6,88 (s, 1H), 3,29 – 3,06 (m, 2H), 3,01 (d, 2H), 2,83 (m, 9H), 2,55 – 2,29 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,16 – 1,82 (m, 5H), 1,82 – 1,57 (m, 2H), 1,31 – 1,13, 2H).
[1051] LCMS: m/z 392 (M+H)+ (ES+); 390 (M-H)- (ES-).
[1052] Exemplo 84: 1-(1-Etilpiperidin-3-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro- s-indacen-4-il)carbamoil)metanossulfonamida, sal de potássio
[1053] Preparado conforme descrito para N-etil-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)ciclo-hexil)acetamida, sal de potássio (Exemplo 63) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e (1-etilpiperidin-3-il)metanossulfonamida (Intermediário P49) para proporcionar o composto titular (45 mg, 28%) como um sólido branco.
[1054] 1H NMR (Metanol-d4) δ 6,88 (s, 1H), 3,26 – 3,11 (m, 2H), 3,00 (m, 3H), 2,83 (m, 9H), 2,74 – 2,29 (m, 2H), 2,04 (m, 4H), 1,97 – 1,55 (m, 3H), 1,34 (m, 1H), 1,28 (t, 3H), 1,13 (m, 1H).
[1055] LCMS: m/z 406 (M+H)+ (ES+); 404 (M-H)- (ES-).
[1056] Exemplo 85: 1-((1S)-2-amino-7,7-dimetilbiciclo[2.2.1]heptan-
1-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)metanossulfonamida, sal de TFA
O O HN HN O O S HN S HN
O O NHBoc NH2
[1057] ((1S)-1-((N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)sulfamoil)metil)-7,7-dimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-il)carbamato de terc-butila, sal de potássio (Intermediário P50) (100 mg, 0,19 mmol) foi agitado em DCM (0,3 mL) e TFA (0,3 mL) por 2,5 horas. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada e submetida a purificação por cromatografia em coluna de fase reversa (consulte "Métodos experimentais", "Método de Purificação") para fornecer o composto do título (1 mg, 1%) como um sólido branco.
[1058] 1H NMR (Metanol-d4) δ 6,89 (s, 1H), 3,67 – 3,44 (m, 2H), 2,82 (m, 8H), 2,41 (m, 1H), 2,03 (m, 4H), 1,94 – 1,53 (m, 4H), 1,49 – 1,06 (m, 3H), 0,97 (m, 6H).
[1059] LCMS: m/z 432 (M+H)+ (ES+); 430 (M-H)- (ES-).
[1060] Exemplo 86: 4-(Azetidin-1-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)carbamoil)butano-1-sulfonamida, sal de potássio
[1061] Preparado conforme descrito para N-etil-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)ciclo-hexil)acetamida, sal de potássio (Exemplo 63) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e 4-(azetidin-1-il)butano-1-sulfonamida (Intermediário P51) para proporcionar o composto titular (1 mg, 3%) como um sólido branco.
[1062] LCMS: m/z 392 (M+H)+ (ES+); 390 (M-H)- (ES-).
[1063] Exemplo 87: 1-(Azetidin-1-ilmetil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro- s-indacen-4-il)carbamoil)ciclopropano-1-sulfonamida, sal de potássio
[1064] Preparado conforme descrito para N-etil-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)ciclo-hexil)acetamida, sal de potássio (Exemplo 63) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e 1-(azetidin-1-ilmetil)ciclopropano-1-sulfonamida (Intermediário P52) para proporcionar o composto titular (15 mg, 37%) como um sólido branco.
[1065] 1H NMR (Metanol-d4) δ 6,93 (s, 1H), 4,09 (m, 4H), 2,84 (m, 8H), 2,65 (s, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,05 (m, 4H), 1,40 (s, 2H), 0,97 (s, 2H).
[1066] LCMS: m/z 390 (M+H)+ (ES+); 388 (M-H)- (ES-).
[1067] Exemplo 88: N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-2-(pirrolidin-1-il)etano-1-sulfonamida, sal de potássio
[1068] Preparado conforme descrito para N-etil-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)ciclo-hexil)acetamida, sal de potássio (Exemplo 63) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e 2-(pirrolidin-1-il)etano-1-sulfonamida (Intermediário P53) para proporcionar o composto titular (25 mg, 20%) como um sólido branco.
[1069] 1H NMR (Metanol-d4) δ 6,88 (s, 1H), 3,46 (s, 2H), 3,09 (s, 2H), 2,81 (m, 12H), 2,03 (m, 4H), 1,86 (m, 4H).
[1070] LCMS: m/z 378 (M+H)+ (ES+); 376 (M-H)- (ES-).
[1071] Exemplo 89: N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4-
il)carbamoil)-2-(2-metilazetidin-1-il)etano-1-sulfonamida, sal de potássio
[1072] Preparado conforme descrito para N-etil-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)ciclo-hexil)acetamida, sal de potássio (Exemplo 63) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e 2-(2-metilazetidin-1-il)etano-1-sulfonamida (Intermediário P54) para proporcionar o composto titular (35 mg, 42%) como um sólido branco.
[1073] 1H NMR (Metanol-d4) δ 6,91 (s, 1H), 4,21 (q, 1H), 3,90 (td, 1H), 3,84 – 3,63 (m, 2H), 3,56 – 3,33 (m, 3H), 2,84 (m, 8H), 2,52 – 2,30 (m, 1H), 2,18 – 1,95 (m, 5H), 1,45 (d, 3H).
[1074] LCMS: m/z 378 (M+H)+ (ES+); 376 (M-H)- (ES-).
[1075] Exemplo 90: 2-(3-Fluoroazetidin-1-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa- hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)etano-1-sulfonamida, sal de potássio
[1076] Preparado conforme descrito para N-etil-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)ciclo-hexil)acetamida, sal de potássio (Exemplo 63) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e 2-(3-fluoroazetidin-1-il)etano-1-sulfonamida (Intermediário P55) para proporcionar o composto titular (6 mg, 5%) como um sólido branco.
[1077] 1H NMR (Metanol-d4) δ 6,87 (s, 1H), 3,81 - 3,53 (m, 2H), 3,31 (m, 1H), 3,19 - 3,04 (m, 1H), 3,04 - 2,91 (m, 2H), 2,83 (s, 11H), 2,02 (m, 4H).
[1078] LCMS: m/z 382 (M+H)+ (ES+); 380 (M-H)- (ES-).
[1079] Exemplo 91: 2-(Azetidin-1-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)carbamoil)propano-1-sulfonamida, sal de potássio
[1080] Preparado conforme descrito para N-etil-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)ciclo-hexil)acetamida, sal de potássio (Exemplo 63) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e 2-(azetidin-1-il)propano-1-sulfonamida (Intermediário P56) para proporcionar o composto titular (21 mg, 20%) como um sólido branco.
[1081] 1H NMR (Metanol-d4) δ 6,87 (s, 1H), 3,58 - 3,38 (m, 4H), 3,07 - 2,93 (m, 2H), 2,83 (m, 9H), 2,05 (m, 6H), 1,22 (d 3H).
[1082] LCMS: m/z 378 (M+H)+ (ES+); 376 (M-H)- (ES-).
[1083] Exemplo 92: 3-(N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)sulfamoil)propanoato de metila, sal de potássio
[1084] Preparado conforme descrito para N-etil-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)ciclo-hexil)acetamida, sal de potássio (Exemplo 63) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e 3-sulfamoilpropanoato de metila (Intermediário P57) para proporcionar o composto titular (60 mg, 44%) como um sólido branco.
[1085] 1H NMR (Metanol-d4) δ 6,87 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,48 (t, 2H), 2,95 - 2,68 (m, 10H), 2,04 (m, 4H).
[1086] LCMS: m/z 367 (M+H)+ (ES+); 365 (M-H)- (ES-).
[1087] Exemplo 93: N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1-(1-isopropilpiperidin-3-il)metanossulfonamida, sal de potássio
[1088] Preparado conforme descrito para N-etil-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)ciclo-hexil)acetamida, sal de potássio (Exemplo 63) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e (1-isopropilpiperidin-3-il)metanossulfonamida (Intermediário P58) para proporcionar o composto titular (34 mg, 34%) como um sólido branco.
[1089] 1H NMR (Metanol-d4) δ 6,88 (s, 1H), 3,58 (d, 1H), 3,25 – 3,06 (m, 2H), 2,83 (m, 10H), 2,77 – 2,50 (m, 2H), 2,39 (m, 1H), 2,02 (m, 5H), 1,94 – 1,59 (m, 2H), 1,33 (m, 1H), 1,25 (d, 6H).
[1090] LCMS: m/z 420 (M+H)+ (ES+); 418 (M-H)- (ES-).
[1091] Exemplo 94: N-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)sulfamoil)propil)-3-metoxi-N-metilpropanamida, sal de potássio
[1092] Preparado conforme descrito para N-etil-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)ciclo-hexil)acetamida, sal de potássio (Exemplo 63) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e 3-metoxi-N-metil-N-(3-sulfamoilpropil)propanamida (Intermediário P59) para proporcionar o composto titular (7 mg, 9%) como um sólido branco.
[1093] 1H NMR (Metanol-d4) δ 6,87 (s, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,61 - 3,47 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,82 (m, 8H), 2,65 (m, 2H), 2,03 (m, 6H).
[1094] LCMS: m/z 438 (M+H)+ (ES+); 436 (M-H)- (ES-).
[1095] Exemplo 95: N-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)sulfamoil)propil)-N-metilisobutiramida, sal de potássio
[1096] Preparado conforme descrito para N-etil-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)ciclo-hexil)acetamida, sal de potássio (Exemplo 63) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e N-metil-N-(3-sulfamoilpropil)isobutiramida (Intermediário P60) para proporcionar o composto titular (22 mg, 17%) como um sólido branco.
[1097] 1H NMR (Metanol-d4) δ 6,87 (s, 1H), 3,52 (q, 2H), 3,20 (dd, 1H), 3,09, 2,95 (d, 3H), 2,82 (m, 8H), 2,37 (dt, 2H), 2,02 (m, 7H), 1,62 (qd, 2H), 1,06 - 0,77 (m, 3H).
[1098] LCMS: m/z 422 (M+H)+ (ES+); 420 (M-H)- (ES-).
[1099] Exemplo 96: N-(3-(N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)sulfamoil)propil)-N-metilformamida, sal de potássio
[1100] Preparado conforme descrito para N-etil-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)ciclo-hexil)acetamida, sal de potássio (Exemplo 63) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e N-metil-N-(3-sulfamoilpropil)formamida (Intermediário P61) para proporcionar o composto titular (29 mg, 13%) como um sólido branco.
[1101] 1H NMR (Metanol-d4) δ 8,04 (d, 1H), 6,87 (s, 1H), 3,48 (td, 2H), 3,25 - 3,09 (m, 2H), 3,00, 2,95 (d, 3H), 2,95 - 2,70 (m, 8H), 2,03 (m, 6H).
[1102] LCMS: m/z 380 (M+H)+ (ES+); 378 (M-H)- (ES-).
[1103] Exemplo 97: 3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-
il)carbamoil)sulfamoil)-N,N-dimetilpropanamida, sal de potássio
[1104] Preparado conforme descrito para N-etil-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)ciclo-hexil)acetamida, sal de potássio (Exemplo 63) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e N,N-dimetil-3-sulfamoilpropanamida (Intermediário P62) para proporcionar o composto titular (19 mg, 41%) como um sólido branco.
[1105] 1H NMR (Metanol-d4) δ 6,87 (s, 1H), 3,58 - 3,38 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,83 (m, 10H), 2,02 (p, 4H)
[1106] LCMS: m/z 380 (M+H)+ (ES+); 378 (M-H)- (ES-).
[1107] Exemplo 98: 3-(Benzil(metil)amino)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa- hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)propano-1-sulfonamida, sal de potássio
[1108] Preparado conforme descrito para N-etil-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)ciclo-hexil)acetamida, sal de potássio (Exemplo 63) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e 3-(benzil(isopropil)amino)propano-1-sulfonamida (Intermediário P63) para proporcionar o composto titular (82 mg, 24%) como um sólido branco.
[1109] 1H NMR (Metanol-d4) δ 7,55 - 7,16 (m, 5H), 6,89 (s, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,28 - 3,17 (m, 1H), 3,12 - 3,00 (m, 2H), 2,81 (dt, 8H), 2,58 (t, 2H), 2,01 (m, 6H), 1,05 (d, 6H).
[1110] LCMS: m/z 470 (M+H)+ (ES+); 468 (M-H)- (ES-).
[1111] Exemplo 99: (3-(N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)sulfamoil)propil)metil)carbamato de metila, sal de potássio
[1112] Preparado conforme descrito para N-etil-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)ciclo-hexil)acetamida, sal de potássio (Exemplo 63) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e metil(3-sulfamoilpropil)carbamato de metila (Intermediário P64) para proporcionar o composto titular (4 mg, 13%) como um sólido branco.
[1113] 1H NMR (Metanol-d4) δ 6,87 (s, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,40 (t, 2H), 3,24 - 3,14 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,82 (m, 8H), 2,02 (p, 6H).
[1114] LCMS: m/z 410 (M+H)+ (ES+); 408 (M-H)- (ES-).
[1115] Exemplo 100: N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-3-(isopropilamino)propano-1-sulfonamida, sal de potássio
[1116] Preparado conforme descrito para N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro- s-indacen-4-il)carbamoil)-3-(metilamino)propano-1-sulfonamida, sal de potássio (Exemplo 69), usando 3-(benzil(isopropil)amino)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)carbamoil)propano-1-sulfonamida, sal de potássio (Exemplo 98) para proporcionar o composto titular (59 mg, 87%) como um sólido branco.
[1117] 1H NMR (Metanol-d4) δ 6,88 (s, 1H), 3,26 - 3,19 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 2,83 (m, 10H), 2,02 (td, 6H), 1,12 (d, 6H)
[1118] LCMS: m/z 380 (M+H)+ (ES+); 378 (M-H)- (ES-).
[1119] Exemplo 101: 3-(Dimetilamino)-N-((4-fluoro-2,6- diisopropilfenil)carbamoil)propano-1-sulfonamida, sal de potássio
[1120] Preparado conforme descrito para N-etil-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)ciclo-hexil)acetamida, sal de potássio (Exemplo 63) usando 5-fluoro-2-isocianato-1,3-diisopropilbenzeno (Intermediário A10) e 3-(dimetilamino)propano-1-sulfonamida (Intermediário P65) para proporcionar o composto titular (10 mg, 24%) como um sólido branco.
[1121] 1H NMR (Metanol-d4) δ 6,83 (d, 2H), 3,26 (m, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,67 (s, 6H), 2,14 (m, 2H), 1,29 (m, 2H), 1,19 (d, 12 H).
[1122] LCMS: m/z 388 (M+H)+ (ES+); 386 (M-H)- (ES-).
[1123] Exemplo 102: 2-(2,2-Dimetilazetidin-1-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa- hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)etano-1-sulfonamida, sal de potássio
[1124] Preparado conforme descrito para N-etil-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)ciclo-hexil)acetamida, sal de potássio (Exemplo 63) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e 2-(2,2-dimetilazetidin-1-il)etano-1-sulfonamida, sal de TFA (Intermediário P66) para proporcionar o composto titular (66 mg, 56%) como um sólido branco.
[1125] 1H NMR (Metanol-d4) δ 6,88 (s, 1H), 3,46 (t, 2H), 3,09 (dd, 2H), 2,83 (m, 10H), 2,03 (m, 6H), 1,38 (d, 6H).
[1126] LCMS: m/z 392 (M+H)+ (ES+); 390 (M-H)- (ES-).
[1127] Exemplo 103: 2-(2,4-Dimetilazetidin-1-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa- hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)etano-1-sulfonamida, sal de potássio
[1128] Preparado conforme descrito para N-etil-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)ciclo-hexil)acetamida, sal de potássio (Exemplo 63) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e 2-(2,4-dimetilazetidin-1-il)etano-1-sulfonamida, sal de TFA (Intermediário P67) para proporcionar o composto titular (33 mg, 20%) como um sólido branco.
[1129] 1H NMR (Metanol-d4) δ 6,89 (s, 1H), 3,51 (m, 2H), 3,12 (m, 4H), 2,84 (m, 8H), 2,06 (dt, 6H), 1,26 (t, 6H).
[1130] LCMS: m/z 392 (M+H)+ (ES+); 390 (M-H)- (ES-).
[1131] Exemplo 104: N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-2-(2-isopropilazetidin-1-il)etano-1-sulfonamida, sal de potássio
[1132] Preparado conforme descrito para N-etil-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)ciclo-hexil)acetamida, sal de potássio (Exemplo 63) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e 2-(2-isopropilazetidin-1-il)etano-1-sulfonamida, sal de TFA (Intermediário P68) para proporcionar o composto titular (17 mg, 11%) como um sólido branco.
[1133] 1H NMR (Metanol-d4) δ 6,87 (s, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,03 (q, 2H), 2,83 (m, 11H), 2,15 (m, 1H), 2,03 (m, 4H), 1,95 - 1,68 (m, 2H), 0,95 (d, 3H), 0,82 (d, 3H).
[1134] LCMS: m/z 406 (M+H)+ (ES+); 404 (M-H)- (ES-).
[1135] Exemplo 105: N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4-
il)carbamoil)-1-(1-metilpirrolidin-2-il)metanossulfonamida, sal de potássio
[1136] Preparado conforme descrito para N-etil-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)ciclo-hexil)acetamida, sal de potássio (Exemplo 63) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e (1-metilpirrolidin-2-il)metanossulfonamida (Intermediário P69) para proporcionar o composto titular (38 mg, 45%) como um sólido branco.
[1137] 1H NMR (Metanol-d4) δ 6,87 (s, 1H), 3,71 (dd, 1H), 3,21 - 3,00 (m, 3H), 2,83 (m, 10H), 2,42 (d, 3H), 2,31 (m, 1H), 2,13 - 1,94 (m, 4H), 1,81 (m, 2H).
[1138] LCMS: m/z 378 (M+H)+ (ES+); 376 (M-H)- (ES-).
[1139] Exemplo 106: 1-(1-Etilpirrolidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa- hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)metanossulfonamida, sal de potássio
[1140] Preparado conforme descrito para N-etil-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)ciclo-hexil)acetamida, sal de potássio (Exemplo 63) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e (1-etilpirrolidin-2-il)metanossulfonamida (Intermediário P70) para proporcionar o composto titular (36 mg, 37%) como um sólido branco.
[1141] 1H NMR (Metanol-d4) δ 6,89 (s, 1H), 3,78 - 3,56 (m, 1H), 3,26 - 3,14 (m, 3H), 2,94 - 2,75 (m, 10H), 2,60 (dt, 2H), 2,34 (m, 1H), 2,03 (m, 4H), 1,97-1,82 (m, 2H), 1,21 (td, 3H).
[1142] LCMS: m/z 392 (M+H)+ (ES+); 390 (M-H)- (ES-).
[1143] Exemplo 107: N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4-
il)carbamoil)-1-(1-isopropilpirrolidin-2-il)metanossulfonamida, sal de potássio
[1144] Preparado conforme descrito para N-etil-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)ciclo-hexil)acetamida, sal de potássio (Exemplo 63) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e (1-isopropilpirrolidin-2-il)metanossulfonamida (Intermediário P71) para proporcionar o composto titular (101 mg, 40%) como um sólido branco.
[1145] 1H NMR (Metanol-d4) δ 6,89 (s, 1H), 3,79 - 3,54 (m, 2H), 3,44 (q, 1H), 3,08 (dt, 1H), 2,94 (dd, 1H), 2,82 (m, 10H), 2,22 (ddt, 1H), 2,13 - 1,97 (m, 4H), 1,89 (m, 2H), 1,21 (ddd, 6H).
[1146] LCMS: m/z 406 (M+H)+ (ES+); 404 (M-H)- (ES-).
[1147] Exemplo 108: 3-(Dimetilamino)-N-((4-fluoro-2,6- diisopropilfenil)carbamoil)propano-1-sulfonamida, sal de potássio
[1148] Preparado como descrito para N-etil-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)ciclo-hexil)acetamida, sal de potássio (Exemplo 63) usando 5-cloro-2-isocianato-1,3-diisopropilbenzeno (Intermediário A9) e 3-(dimetilamino)propano-1-sulfonamida (Intermediário P65) para proporcionar o composto titular (15 mg, 34%) como um sólido branco.
[1149] 1H NMR (Metanol-d4) δ 7,09 (d, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,86 (t, 2H), 2,54 (s, 6H), 2,10 (m, 2H), 1,19 (d, 14 H).
[1150] LCMS: m/z 404 (M+H)+ (ES+); 402 (M-H)- (ES-).
[1151] Exemplo 109: N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1-(1-isopropilpiperidin-2-il)metanossulfonamida, sal de potássio
[1152] Preparado como descrito para N-etil-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)ciclo-hexil)acetamida, sal de potássio (Exemplo 63) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e (1-isopropilpiperidin-2-il)metanossulfonamida (Intermediário P72) para proporcionar o composto titular (11 mg, 8%) como um sólido branco.
[1153] 1H NMR (Metanol-d4) δ 6,90 (s, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,88 - 3,67 (m, 2H), 3,58 (dd, 1H), 3,04 (t, 1H), 2,83 (m, 9H), 2,23 (m, 1H), 2,03 (m, 5H), 1,81 (d, 3H), 1,62 (m, 1H), 1,33 (dd, 6H).
[1154] LCMS: m/z 420 (M+H)+ (ES+); 418 (M-H)- (ES-).
[1155] Exemplo 110: 1-(1-Etilpiperidin-2-il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa- hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)metanossulfonamida, sal de potássio
[1156] Preparado como descrito para N-etil-N-(4-(N-((1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)ciclo-hexil)acetamida, sal de potássio (Exemplo 63) usando 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (Intermediário A1) e (1-etilpiperidin-2-il)metanossulfonamida (Intermediário P73) para proporcionar o composto titular (2 mg, 1%) como um sólido branco.
[1157] 1H NMR (Metanol-d4) δ 6,89 (s, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,79 - 3,48 (m, 2H), 3,21 - 2,99 (m, 3H), 2,83 (m, 9H), 2,03 (m, 6H), 1,74 (m, 3H), 1,59 (s, 1H), 1,26 (t, 3H).
[1158] LCMS: m/z 406 (M+H)+ (ES+); 404 (M-H)- (ES-).
[1159] Exemplo 111: N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)-1-(1-isopropil-1H-pirazol-3-il)metanossulfonamida
[1160] Preparado de acordo com o procedimento geral de N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-(1-metil-1H-pirazol-4- il)metanossulfonamida (Exemplo 35) a partir de (1-isopropil-1H-pirazol-3- il)metanossulfonamida (Intermediário P74) e 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa- hidro-s-indaceno (Intermediário A1) para proporcionar o composto titular (14 mg, 24%) como um sólido branco.
[1161] 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,11 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,78 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,26 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,47 (sept, J = 6,7 Hz, 1H), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,74 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 1,99 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,40 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
[1162] LCMS; m/z 403,4 (M+H)+ (ES+).
[1163] Exemplo 112: N-((2-(2-Cianopiridin-4-il)-4-fluoro-6- isopropilfenil)carbamoil)-1-(piridin-3-il)metanossulfonamida
N F O N S O
O O NH2 + N HN
S C HN F O O NC N NC N
[1164] A uma solução de piridin-3-ilmetanossulfonamida (70 mg, 406,49 μmol, 1 eq) em THF (5 mL) foi adicionado t-BuONa (39 mg, 406,49 μmol, 1 eq) e 4-(5-fluoro-2-isocianato-3-isopropilfenil)picolinonitrila (Intermediário A3) (114 mg, 406,49 μmol, 1 eq). A mistura foi agitada a 25°C por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por UPLC preparativa (coluna: Phenomenex Gemini C18, 150 mm*25 mm*10 μm, fase móvel: [A: água (hidróxido de amônio a 0,05% v/v); B: MeCN]; B%: 5%- 35%, 11,5 min) para obter o composto titular (68 mg, 37% de rendimento, 100% de pureza em UPLC) como um sólido branco.
[1165] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,77 (d, 1 H), 8,50 (d, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,86 (br s, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,61-7,45 (m, 1 H), 7,33-7,27 (m, 2 H), 7,19-7,02 (m, 1 H), 4,31 (s, 2 H), 3,24-3,18 (m, 1H) e 1,20-1,06 (m, 6H).
[1166] LCMS: m/z 454,3 (M+H)+ (ES+).
[1167] Exemplos - estudos biológicos
[1168] NLRP3 e Piroptose Está bem estabelecido que a ativação de NLRP3 leva à piroptose celular e esta característica desempenha um papel importante na manifestação de doença clínica (Yan-gang Liu et al., Cell Death & Disease, 2017, 8(2), e2579; Alexander Wree et al., Hepatology, 2014, 59(3), 898- 910; Alex Baldwin et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 59(5), 1691-1710; Ema Ozaki et al., Journal of Inflammation Research, 2015, 8, 15-27; Zhen Xie & Gang Zhao, Neuroimmunology Neuroinflammation, 2014, 1(2), 60-65; Mattia Cocco et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 57(24), 10366-10382; T. Satoh et al., Cell Death & Disease, 2013, 4, e644). Portanto, antecipa-se que os inibidores de NLRP3 bloqueiam a piroptose, bem como a liberação de citocinas pró-inflamatórias (por exemplo, IL-1β) da célula.
[1169] Células THP-1: Cultura e Preparação
[1170] As células THP-1 (ATCC # TIB-202) foram cultivadas em RPMI contendo L-glutamina (Gibco # 11835) suplementadas com piruvato de sódio a 1 mM (Sigma # S8636) e penicilina (100 unidades/ml)/estreptomicina (0,1 mg/ml) (Sigma # P4333) em 10% de Soro Fetal Bovino (FBS) (Sigma # F0804). As células foram rotineiramente passadas e cultivadas até a confluência (~106 células / ml). No dia do experimento, as células THP-1 foram colhidas e suspensas novamente em meio RPMI (sem FBS). As células foram então contadas e a viabilidade (>90%) foi checada por azul de tripano (Sigma # T8154).
Diluições apropriadas foram feitas para dar uma concentração de 625.000 células/ml. A esta solução celular diluída foi adicionado LPS (Sigma # L4524) para dar 1 µg/ml da Concentração Final de Ensaio (FAC). 40µl da preparação final foram aliquotados em cada poço de uma placa de 96 poços. A placa então preparada foi usada para a triagem de compostos.
[1171] Ensaio de Piroptose com Células THP-1
[1172] O seguinte método etapa por etapa do ensaio foi seguido para a triagem de compostos.
1. Semear células THP-1 (25.000 células/poço) contendo 1,0 µg/ml de LPS em 40 µl de meio RPMI (sem FBS) em placas de cultura celular de 96 poços, com fundo preto, revestidas com poli-D-lisina (VWR # 734-0317)
2. Adicionar 5 µl de composto (8 pontos de diluição de meio log, com 10 µM de dose superior) ou veículo (DMSO 0,1% FAC) aos poços apropriados
3. Incubar durante 3 horas a 37°C em 5% CO2
4. Adicionar 5 µl de nigericina (Sigma # N7143) (FAC 5µM) a todos os poços
5. Incubar durante 1 hora a 37°C e 5% CO2
6. No final do período de incubação, centrifugar as placas a 300xg durante 3 minutos e remova o sobrenadante
7. Em seguida, adicionar 50µl de resazurina (Sigma # R7017) (FAC 100 µM de resazurina em meio RPMI sem FBS) e incubar as placas durante mais 1-2 horas a 37°C e 5% de CO2
8. As placas foram lidas em um leitor Envision no Ex 560nm e Em 590nm
9. Os dados de IC50 são ajustados a uma equação de regressão não linear (log inibidor vs 4-parâmetros de inclinação de resposta variável)
[1173] Mapa da Placa de 96 poços 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Co Co Co Co Co Co Co Co Co Co Bai Alt A mp mp mp mp mp mp mp mp mp mp xa a 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Co Co Co Co Co Co Co Co Co Co Bai Alt B mp mp mp mp mp mp mp mp mp mp xa a 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Co Co Co Co Co Co Co Co Co Co Bai Alt C mp mp mp mp mp mp mp mp mp mp xa a 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Co Co Co Co Co Co Co Co Co Co Bai Alt D mp mp mp mp mp mp mp mp mp mp xa a 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Co Co Co Co Co Co Co Co Co Co Bai Alt E mp mp mp mp mp mp mp mp mp mp xa a 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Co Co Co Co Co Co Co Co Co Co Bai Alt F mp mp mp mp mp mp mp mp mp mp xa a 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Co Co Co Co Co Co Co Co Co Co Bai Alt G mp mp mp mp mp mp mp mp mp mp xa a 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Co Co Co Co Co Co Co Co Co Co Bai Alt H mp mp mp mp mp mp mp mp mp mp xa a 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
MCC950 8 pontos de diluição de meio Alta (10uM) log do composto
Controle Baix sem a fármaco
[1174] Os resultados do ensaio de piroptose realizado estão resumidos na Tabela 1 abaixo como THP IC50.
[1175] Ensaio de Liberação de IL1β no Sangue Humano
[1176] Para entrega sistêmica, a capacidade de inibir o NLRP3 quando os compostos estão presentes na corrente sanguínea é de grande importância. Por este motivo, a atividade inibidora de NLRP3 de vários compostos no sangue total humano foi investigada de acordo com o protocolo a seguir.
[1177] O sangue total humano em tubos de Li-heparina foi obtido de doadores saudáveis de um painel de doadores voluntários.
1. Colocar 80 µl de sangue total contendo 1 µg/ml de LPS em uma placa de cultura de células de fundo claro com 96 poços (Corning # 3585)
2. Adicionar 10 µl de composto (8 pontos de diluição de meio log com 10 µM de dose superior) ou veículo (DMSO 0,1% FAC) aos poços apropriados
3. Incubar durante 3 horas a 37°C, 5% de CO 2
4. Adicione 10 µl de nigericina (Sigma # N7143) (10µM de FAC) a todos os poços
5. Incubar durante 1 hora a 37°C e 5% CO 2
6. No final do período de incubação, girar as placas a 300xg durante 5 minutos para granular as células e remover 20 µl de sobrenadante e adicionar às placas de fundo v de 96 poços para análise de IL-1β (nota: essas placas contendo os sobrenadantes podem ser armazenadas a -80°C para análise posterior)
7. A IL-1β foi medida de acordo com o protocolo do fabricante
(Kit Perkin Elmer-AlphaLisa IL-1 AL220F-5000)
8. Os dados de IC 50 são ajustados a uma equação de regressão não linear (inibidor de log versus 4-parâmetros de inclinação de resposta variável)
[1178] Os resultados do ensaio de sangue total humano estão resumidos na Tabela 1 abaixo como HWB IC50. Exemplo THP IC50 HWB IC50 Exemplo THP IC50 HWB IC50 1 +++ ●●●● 57 + ND 2 + ND 58 +++++ ●●●● 3 +++++ ●●●● 59 +++++ ●●●● 4 +++++ ND 60 + ND 5 +++ ND 61 +++++ ●●●● 6 + ND 62 +++++ ●●●● 7 +++ ND 63 + ND 8 +++++ ●●●● 64 + ND 9 + ND 65 + ND 10 ++++ ND 66 + ND 11 +++++ ●● 67 +++++ ● 12 +++++ ND 68 ++++ ND 13 +++++ ●●● 69 ++++ ND 14 +++++ ●●● 70 +++++ ●●● 15 ++ ND 71 +++++ ● 16 ++ ND 72 +++ ●●●● 17 +++ ND 73 +++++ ●●● 18 + ND 74 +++++ ●●● 19 +++ ND 75 +++++ ND 20 +++++ ●●● 76 +++ ND 21 ++++ ND 77 + ●● 22 + ND 78 +++++ ●●●● 23 +++++ ●●●● 79 +++ ND 24 ++++ ND 80 +++++ ●●● 25 + ND 81 ++++ ●●● 26 + ND 82 ++ ●●● 27 +++++ ●●●● 83 ++++ ●●●● 28 +++++ ●●●● 84 +++++ ●●●● 29 +++++ ●●●● 85 + ND
Exemplo THP IC50 HWB IC50 Exemplo THP IC50 HWB IC50 30 +++++ ●●● 86 + ND 31 +++++ ●●● 87 ++ ND 32 +++++ ND 88 +++ ND 33 ++++ ND 89 +++++ ●●●● 34 +++++ ●●● 90 +++++ ●●● 35 +++++ ●●● 91 +++++ ●●●● 36 +++++ ●●●● 92 +++++ ●● 37 +++++ ●●●● 93 +++++ ●●●● 38 + ND 94 ++ ND 39 + ND 95 +++++ ●●● 40 + ND 96 ++++ ND 41 +++++ ND 97 +++++ ●● 42 +++++ ND 98 +++ ND 43 +++++ ND 99 ++++ ND 44 +++++ ●●●● 100 ++++ ND 45 +++++ ND 101 + ND 46 + ND 102 +++++ ●●●● 47 +++++ ND 103 +++++ ●●●● 48 +++++ ●●● 104 +++++ ●●●● 49 + ND 105 +++++ ●●●● 50 +++++ ND 106 +++++ ●●●● 51 +++++ ND 107 +++++ ●●●● 52 ++++ ND 108 + ND 53 +++++ ●●●● 109 +++++ ●●●● 54 + ND 110 +++++ ●●●● 55 + ND 111 +++++ ●● 56 + ND 112 + ND Tabela 1: Atividade inibidora de NLRP3 em células THP -1 (≤10 µM = '+', ≤2,0 µM = '++', ≤1,6 µM = '+++', ≤1,2 µM = '++++', ≤0,8 µM = '+++++', ND = não determinado). Atividade inibidora de NLRP3 em HWB (≤10 µM = '●', ≤7,5 µM = '●●', ≤5,0 µM = '●●●', ≤1,0 µM = '●●●●', ND = não determinado).
[1179] Protocolo PK
[1180] Os parâmetros farmacocinéticos foram determinados em ratos
Sprague Dawley machos (Charles River, Reino Unido, 250-350g; ou Vital River Laboratory Animal Technology Co., Pequim, China, 7-9 semanas de idade). Os animais foram abrigados individualmente durante o estudo e mantidos em um ciclo de 12 horas claro/escuro.
[1181] Para administração intravenosa, os compostos foram formulados como uma solução em água ou DMSO: PBS [10:90] em volume de dosagem de 2 mL/kg e administrados através da veia da cauda. Para administração oral, os compostos foram formulados como uma solução em DMSO:água [10:90] em volume de dosagem de 5 mL/kg e administrados por via oral.
[1182] Foram coletadas amostras de sangue em série (cerca de 120- 300 μL) de cada animal em cada um dos 8 momentos após a dose (0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 e 24 h) ou em cada um dos 12 momentos pós-dose (0,03, 0,1, 0,17, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 e 24 h) ou pré-dose e em cada um dos 9 momentos pós-dose (0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 e 24 h). As amostras foram mantidas em gelo durante não mais de 30 minutos antes da centrifugação (10.000 rpm (8.385g) durante 3 minutos; ou 5.696 rpm (3.000g) durante 15 minutos) para geração de plasma. O plasma foi congelado em gelo seco antes da bioanálise. Os parâmetros PK foram gerados a partir de dados de LC-MS/MS usando o software Dotmatics ou Phoenix WinNonlin 6.3. Exemplo Dose AUC T½ Vdss Cl Nº (mg/kg) (ng · hr/mL) (h) (L/kg) (mL/min/kg) 3 1 1181,1 1,5 0,79 14,2 8 1 2346,4 1,1 0,49 7,1 29 1 2776,5 1,3 0,53 6,0 37 1 591,0 0,9 0,55 28,2
[1183] Tabela 2: Dados PK (administração intravenosa) Exem Dose Cmax. AUC Tmax T½ Cl/F Biodisponibilidade plo (mg/k (ng/mL (ng · (h) (h) (mL/min/ Nº g) ) hr/mL) kg) 3 3 819,0 2271,3 0,42 1, 22,6 64,1 8
[1184] Tabela 3: Dados PK (administração oral)
[1185] Como é evidente dos resultados apresentados na Tabela 1, surpreendentemente, apesar das diferenças estruturais em relação aos compostos da técnica anterior, os compostos da invenção mostram altos níveis de atividade inibidora de NLRP3 no ensaio de piroptose e, em particular, no ensaio de sangue total humano.
[1186] Como é evidente a partir dos resultados apresentados nas Tabelas 2 e 3, os compostos da invenção mostram propriedades farmacocinéticas vantajosas, por exemplo, meia-vida T½, área sob a curva AUC, depuração Cl e/ou biodisponibilidade, em comparação com os compostos da técnica anterior.
[1187] Será entendido que a presente invenção foi descrita acima apenas a título de exemplo. Os exemplos não se destinam a limitar o escopo da invenção. Várias modificações e modalidades podem ser feitas sem se afastar do escopo e espírito da invenção, que é definido apenas pelas reivindicações a seguir.

Claims (22)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto da fórmula (I):
O O Q R1 S R2
L N N
H H Fórmula (I) caracterizado pelo fato de que: Q é selecionado dentre O ou S; L é um grupo hidrocarbileno C1-C12 saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbileno pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbileno pode opcionalmente ser substituído, e em que o grupo hidrocarbileno pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono; R1 é –NR3R4, –OR5, –(C=NR6)R7, –(CO)R8, –CN, –N3, um grupo de amônio quaternário ou um heterociclo opcionalmente substituído; R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são cada um independentemente hidrogênio ou um grupo hidrocarbila C1-C10 saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbila pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, em que o grupo hidrocarbila pode opcionalmente ser substituído, e em que o grupo hidrocarbila pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos N, O ou S em seu esqueleto de carbono; em que opcionalmente L e R3, ou L e R4, ou R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, podem formar um grupo cíclico saturado ou insaturado de 3 a 12 membros, em que o grupo cíclico pode opcionalmente ser substituído; em que opcionalmente L e R5, juntamente com o átomo de oxigênio ao qual eles estão ligados, podem formar um grupo cíclico saturado ou insaturado de 3 a 12 membros, em que o grupo cíclico pode opcionalmente ser substituído; em que opcionalmente L e R6, ou L e R7, ou R6 e R7, juntamente com o grupo -(C=N)– ao qual eles estão ligados, podem formar um grupo cíclico saturado ou insaturado de 3 a 12 membros, em que o grupo cíclico pode opcionalmente ser substituído; em que opcionalmente L e R8, juntamente com o grupo –(C=O)– ao qual eles estão ligados, podem formar um grupo cíclico saturado ou insaturado de 3 a 12 membros, em que o grupo cíclico pode opcionalmente ser substituído; R2 é um grupo cíclico substituído na posição α, em que R2 pode opcionalmente ser adicionalmente substituído; desde que o átomo de L que está ligado ao átomo de enxofre do grupo sulfonilureia seja um átomo de carbono e não seja um átomo do anel de um grupo heterocíclico ou aromático.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que L é um grupo hidrocarbileno C1-C8 saturado ou insaturado, em que o grupo hidrocarbileno pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou ser ou incluir grupos cíclicos, e em que o grupo hidrocarbileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre grupos halo, -CN, -N(R9)2, -OR9 ou oxo (=O), em que R9 é independentemente selecionado dentre um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-C3.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o átomo de L que está ligado ao átomo de enxofre do grupo sulfonilureia é um átomo de carbono e não é um átomo do anel de nenhum grupo cíclico.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 é –NR3R4, e R3 e R4 são, cada um, independentemente, hidrogênio ou um grupo alquil C 1-C6,
alquenil C2-C6, alquinil C2-C6, cicloalquil C1-C6, fenil ou benzil, cada um dos quais pode opcionalmente ser substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre grupos halo, -CN, -N(R9)2, -OR9 ou oxo (=O), em que R9 é independentemente selecionado dentre um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-C3.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 é –OR5, e R5 é hidrogênio ou um grupo alquil C1-C6, alquenil C2-C6, alquinil C2-C6, cicloalquil C1-C6, fenil ou benzil, cada um dos quais pode opcionalmente ser substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre grupos halo, -CN, -N(R9)2, -OR9 ou oxo (=O), em que R9 é independentemente selecionado dentre um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-C3.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 é –(C=NR6)R7, e R6 e R7 são, cada um, independentemente, hidrogênio ou um grupo alquil C1-C6, alquenil C2-C6, alquinil C2-C6, cicloalquil C1-C6, fenil ou benzil, cada um dos quais pode opcionalmente ser substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre grupos halo, -CN, -N(R9)2, -OR9 ou oxo (=O), em que R9 é independentemente selecionado dentre um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-C3.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 é –(CO)R8, e R8 é hidrogênio ou um grupo alquil C1-C6, alquenil C2-C6, alquinil C2-C6, cicloalquil C1-C6, fenil ou benzil, cada um dos quais pode opcionalmente ser substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre grupos halo, -CN, -N(R9)2, -OR9 ou oxo (=O), em que R9 é independentemente selecionado dentre um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-C3.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 é –(CO)R8 e L e R8, juntamente com o grupo –(C=O)– ao qual eles estão ligados, formam um grupo cíclico saturado de 4, 5 ou 6 membros, em que o grupo cíclico pode opcionalmente incluir mais um heteroátomo N, O ou S em seu esqueleto de carbono, e em que o grupo cíclico pode opcionalmente ser substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre grupos halo, - CN, -N(R9)2, -OR9, alquil C1-C3, alquileno C1-C3 ou oxo (=O), em que R9 é independentemente selecionado dentre um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-C3.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R2 é um grupo aril ou heteroaril, em que o grupo aril ou heteroaril é substituído na posição α, e em que R2 pode opcionalmente ser adicionalmente substituído.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, 2 caracterizado pelo fato de que R é um grupo aril ou heteroaril, em que o grupo aril ou heteroaril é substituído nas posições α e α', e em que R 2 pode opcionalmente ser adicionalmente substituído.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R2 é um grupo aril fundido ou heteroaril fundido, em que um primeiro anel cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclico não aromático, aril ou heteroaril é fundido ao grupo aril ou heteroaril através das posições α, β e um segundo anel cicloalquil, cicloalquenil, heterocíclico não aromático, aril ou heteroaril é fundido ao grupo aril ou heteroaril através das posições α', β', e em que R2 pode opcionalmente ser adicionalmente substituído.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R2 é um grupo cíclico substituído na posição α por um grupo heterocíclico monovalente ou um grupo aromático monovalente, em que um átomo do anel do grupo heterocíclico ou aromático está diretamente ligado ao átomo do anel α do grupo cíclico, em que o grupo heterocíclico ou aromático pode opcionalmente ser substituído, e em que o grupo cíclico pode opcionalmente ser adicionalmente substituído.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R2 é um grupo cíclico substituído nas posições α e α', em que R2 pode opcionalmente ser adicionalmente substituído.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que Q é O.
15. Composto caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em: Me2N
N O O O O O O
S N S
N N N N
H H H H
O
HN
O
O O O S HN
O
N S
N N
H H O
O O O O O O O
S S
N N N N N N
H H H H H
O O O O O O
S N S
N N N N N
H H H H
O O O O O O
S S
N N N N N N
H H H H
O
O O O O O O
S S
N N N N N N
H H H H
O
O O O
O O O
S
N N N O S
H H N N
H H
O O O O O O O
N S N S
N N N N
H H H H
O O O
N O O O
S
S N N N
N N H H
H H
O O O O O O
S N S
N N N N N
H H H H H
O O O N O O O
S S
N N N N N
H H H H
N N
O O O O O O
S S
N N N N
H H H H
N
O O O O O O
S S
N N N N N
H H H H
O O O
O O O
S
N S N N N
N N H H
H H
NC
O O O O O O
S S
N N N N N
H H H H
O MeO O O O O O O
S S N N MeO N N
H H H H
O O O
S O O O N N N3 S
H H N N O OMe H H
O O O O O
O
N S N S
N N N N
N H H H H
F
O O O
N S
N N
H H
N
O O O
S O O O
N N
H H S
N N
N H H
N
O N
F
O O
O
S O H H
N N N N Et2N S
H H O O Et2N
F
NC N
O
O Et2N S O O O O
HN S F HN Et2N N
H N
H
O
N N
O
O
F N S O
O O HN
S N HN F
N N
H H O
NC
O N N
O
O O
O N S O
N S O
HN
HN
HN HN F
O
N N
O
O O
O O O
O S O S O O S O
HN O HN
HN
HN F HN F HN
NC O O
N N N
N
O
O O
O N
O S O S O
HN O O
S O HN
HN F O HN F
HN
HN
O
N N
N
O N
S O F F
O O
HN O O O
S O
HN S
N N N N
O H H
N H H
O
N N NC N
F
O O O
O O
O S
S N N
N N H H
N H H N
O N O N
F
O O O
O
S OO
N N S N N
N H H H
H
O
O
N N
O
N
O
O O
OO O
S O
S N N HN
H HN
H
O
O
N
N O
S O
O
O HN
HN O O H2N S
N N
O H H
O O O O
N S N S
N N O N N
O H H H
N N
O O O O
S N S
N N H N N
O H H O H H
O
HN
O
S HN
O
O O
O
N S
N N N
O H H HO
O O O O
N S N S
N N N N
O H H O H H
O O O O
N S N S
N N N N
O O H H O O H H
O O O O
N S N S
N N N N
O O H H O O H H
O O H H
N N
O O N S
N S O O
N N
O H H
O O O O
N S N S
N N N N
O O H H O H H
O O O O
N
S N S
N N N N
O H H O H H
O
HN
O
S HN
O O O
N S
N N O H H NH2
O O O O
N N
S S
N N N N
O H H O H H
O O O O
N N
S S
N N N N
O H H O H H
F
O O O O
N N
S S
N N N N
O H H O H H
O O
O O O
O S N S
N N O N N
O H H H H
O O
O O O O
O N S N S
N N N N
O H H O H H
O
O O O O
O N S N S
N N N N
O H H O H H
O H H
N N O
N S O O
O O O N S
N N
O H H
F
O O O O
N S N S
H N N N N
O H H O H H
O O O O
N N
S S
N N N N
O H H O H H
O H H
N N
O O S
N N
S O O
N N
O H H
O H H
N N
S O O
N N
O O S
N N
O H H
O H H
N N
N S O O
O O N
S Cl N N
O H H
O O
S
O O N N
N N N O H H
S
N N
O H H
N
O
S O
O
HN
HN F
NC e N .
16. Sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável caracterizado pelo fato de que é de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15.
17. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou um sal, solvato ou pró-fármaco conforme definido na reivindicação 16, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 16, ou uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que é para uso medicinal.
19. Composto, sal, solvato, pró-fármaco farmaceuticamente aceitável ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição, caracterizado pelo fato de em que a doença, distúrbio ou condição é responsiva à inibição de NLRP3.
20. Composto, sal, solvato, pró-fármaco farmaceuticamente aceitável ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 18 ou 19, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição, em que a doença, distúrbio ou condição é selecionada dentre: (i) inflamação; (ii) uma doença autoimune; (iii) câncer; (iv) uma infecção; (v) uma doença do sistema nervoso central; (vi) uma doença metabólica; (vii) uma doença cardiovascular; (viii) uma doença respiratória; (ix) uma doença hepática; (x) uma doença renal; (xi) uma doença ocular; (xii) uma doença de pele; (xiii) uma condição linfática; (xiv) um distúrbio psicológico; (xv) doença do enxerto versus hospedeiro; e (xvi) alodinia; e (xvii) qualquer doença em que um indivíduo tenha sido determinado como portador de uma mutação não silenciosa somática ou de linhagem germinativa em NLRP3.
21. Composto, sal, solvato, pró-fármaco farmaceuticamente aceitável ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 18 ou 19, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição, em que a doença, distúrbio ou condição é selecionada dentre: (i) síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS); (ii) síndrome de Muckle-Wells (MWS); (iii) síndrome autoinflamatória familiar induzida pelo frio (FCAS); (iv) doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID); (v) febre familiar do Mediterrâneo (FMF); (vi) artrite piogênica, pioderma gangrenoso e síndrome da acne (PAPA); (vii) hiperimunoglobulinemia D e síndrome periódica da febre (HIDS); (viii) Síndrome Periódica Associada ao Receptor do Fator de Necrose Tumoral (TNF) (TRAPS); (ix) Artrite Idiopática Juvenil Sistêmica; (x) Doença de Still de Início Adulto (AOSD); (xi) Policondrite Recidivante; (xii) Síndrome de Schnitzler; (xiii) Síndrome de Sweet; (xiv) Doença de Behçet; (xv) Síndrome Antissintetase; (xvi) Deficiência do Antagonista do Receptor de Interleucina 1 (DIRA); e (xvii) Haploinsuficiência de A20 (HA20).
22. Método de inibição de NLRP3, sendo o método caracterizado pelo fato de que compreende o uso de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou um sal, solvato ou pró- fármaco farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 16, ou uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 17, para inibir NLRP3.
BR112020002906-8A 2017-08-15 2018-08-15 novos compostos de sulfonamida-carboxamida BR112020002906A2 (pt)

Applications Claiming Priority (19)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1713083.2A GB201713083D0 (en) 2017-08-15 2017-08-15 Novel compounds
GB1713082.4 2017-08-15
GB1713079.0 2017-08-15
GB1713083.2 2017-08-15
GBGB1713079.0A GB201713079D0 (en) 2017-08-15 2017-08-15 Novel Compounds
GBGB1713082.4A GB201713082D0 (en) 2017-08-15 2017-08-15 Novel compounds
GBGB1718564.6A GB201718564D0 (en) 2017-11-09 2017-11-09 Novel compounds
GBGB1718563.8A GB201718563D0 (en) 2017-11-09 2017-11-09 Novel compounds
GB1718561.2 2017-11-09
GBGB1718561.2A GB201718561D0 (en) 2017-11-09 2017-11-09 Novel compounds
GB1718564.6 2017-11-09
GB1718563.8 2017-11-09
GB1721726.6 2017-12-22
GBGB1721726.6A GB201721726D0 (en) 2017-12-22 2017-12-22 Novel compounds
GBGB1810983.5A GB201810983D0 (en) 2018-07-04 2018-07-04 Novel compounds
GB1810983.5 2018-07-04
GB1812225.9 2018-07-26
GBGB1812225.9A GB201812225D0 (en) 2018-07-26 2018-07-26 Novel compounds
PCT/EP2018/072133 WO2019034696A1 (en) 2017-08-15 2018-08-15 NOVEL CARBOXAMIDE SULFONAMIDE COMPOUNDS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112020002906A2 true BR112020002906A2 (pt) 2020-08-04

Family

ID=63371671

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112020002906-8A BR112020002906A2 (pt) 2017-08-15 2018-08-15 novos compostos de sulfonamida-carboxamida

Country Status (14)

Country Link
US (1) US11773058B2 (pt)
EP (1) EP3668601A1 (pt)
JP (1) JP2020531448A (pt)
KR (1) KR20200041337A (pt)
CN (1) CN111107903A (pt)
AU (1) AU2018317800A1 (pt)
BR (1) BR112020002906A2 (pt)
CA (1) CA3071145A1 (pt)
IL (1) IL272550A (pt)
MA (1) MA49904A (pt)
MX (1) MX2020001778A (pt)
RU (1) RU2020110394A (pt)
SG (1) SG11202001112RA (pt)
WO (1) WO2019034696A1 (pt)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112019014549A2 (pt) 2017-01-23 2020-02-18 Genentech, Inc. Compostos de fórmulas i, ig, ih, ie, compostos, composição farmacêutica, métodos de tratamento, de modulação da atividade de um alvo biológico, de inibição da ativação de um inflamassoma e utilização de um composto
US11840543B2 (en) 2017-05-24 2023-12-12 The University Of Queensland Compounds and uses
EP3649112A1 (en) * 2017-07-07 2020-05-13 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as nlrp3 inhibitors
WO2019034690A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Inflazome Limited SULFONYLURATES AND SULFONYLTHIOURES AS INHIBITORS OF NLRP3
TW201910317A (zh) 2017-08-15 2019-03-16 愛爾蘭商英弗雷佐姆有限公司 新穎化合物
MA49904A (fr) 2017-08-15 2020-06-24 Inflazome Ltd Nouveaux composés de sulfonamide carboxamide
US20200361895A1 (en) * 2017-08-15 2020-11-19 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
US11518739B2 (en) 2017-08-15 2022-12-06 Inflazome Limited Sulfonamide carboxamide compounds
US11926600B2 (en) 2017-08-15 2024-03-12 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as NLRP3 inhibitors
GB201721185D0 (en) 2017-12-18 2018-01-31 Nodthera Ltd Sulphonyl urea derivatives
US11884645B2 (en) 2018-03-02 2024-01-30 Inflazome Limited Sulfonyl acetamides as NLRP3 inhibitors
US11834433B2 (en) 2018-03-02 2023-12-05 Inflazome Limited Compounds
US11905252B2 (en) 2018-03-02 2024-02-20 Inflazome Limited Compounds
US11530200B2 (en) 2018-03-02 2022-12-20 Inflazome Limited Compounds
MA52489A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Inflazome Ltd Nouveaux composés
JP2021529187A (ja) 2018-07-03 2021-10-28 ノバルティス アーゲー Ｎｌｒｐモジュレータ
BR112021001012A2 (pt) 2018-07-20 2021-04-20 F. Hoffmann-La Roche Ag compostos de sulfonilureia como inibidores da atividade de interleucina-1
GB201902327D0 (en) 2019-02-20 2019-04-03 Inflazome Ltd Novel compounds
CN112672995A (zh) 2018-08-15 2021-04-16 英夫拉索姆有限公司 新型磺酰胺脲化合物
WO2020086732A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 Novartis Inflammasome Research, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity
GB201819083D0 (en) 2018-11-23 2019-01-09 Inflazome Ltd Novel compounds
GB201905265D0 (en) 2019-04-12 2019-05-29 Inflazome Ltd Inflammasome inhibition
EP3986879A1 (en) 2019-06-21 2022-04-27 AC Immune SA Fused 1,2 thiazoles and 1,2 thiazines which act as nl3p3 modulators
EP3999179A1 (en) * 2019-07-17 2022-05-25 Zomagen Biosciences Ltd Nlrp3 modulators
CN114401971A (zh) 2019-08-16 2022-04-26 英夫拉索姆有限公司 用作nlrp3抑制剂的大环磺酰脲衍生物
WO2021043966A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Inflazome Limited Nlrp3 inhibitors
WO2021111351A1 (en) * 2019-12-03 2021-06-10 Cadila Healthcare Limited Novel substituted sulfonylurea and sulfoximineurea derivatives
EP4107153A1 (en) 2020-02-18 2022-12-28 Inflazome Limited Compounds
AU2021291065A1 (en) 2020-06-19 2022-12-15 Ac Immune Sa Dihydrooxazole and thiourea derivatives modulating the NLRP3 inflammasome pathway
CN117279903A (zh) * 2021-02-10 2023-12-22 杭州英创医药科技有限公司 作为nlrp3抑制剂的化合物
TW202246230A (zh) * 2021-05-10 2022-12-01 大陸商成都百裕製藥股份有限公司 醯胺衍生物及其應用
WO2023118521A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Ac Immune Sa Dihydro-oxazol derivative compounds
CN114507132B (zh) * 2022-02-24 2023-11-17 常州大学 一种合成柠檬酸酯的催化方法
CN114539106B (zh) * 2022-03-15 2023-05-02 梯尔希（南京）药物研发有限公司 一种稳定同位素标记的牛磺酰胺盐酸盐的合成方法
WO2023211929A1 (en) * 2022-04-25 2023-11-02 Vanderbilt University Probes and methods for targeted visualization of nlrp3 inflammasomes
WO2024013395A1 (en) 2022-07-14 2024-01-18 Ac Immune Sa Pyrrolotriazine and imidazotriazine derivatives as modulators of the nlrp3 inflammasome pathway
US20240101563A1 (en) 2022-07-28 2024-03-28 Ac Immune Sa Novel compounds

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2979437A (en) * 1958-09-02 1961-04-11 Pfizer & Co C Substituted styryl, and thienylethenyl, pyridylethenyl sulfonylureas and method of treating diabetes
AU571869B2 (en) 1983-05-09 1988-04-28 E.I. Du Pont De Nemours And Company Pyridyl- and pyrimidyl- sulphonamides
DE3330603A1 (de) * 1983-08-25 1985-03-21 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue 2-amino-alkenylsulfonylharnstoffe
US4723991A (en) 1984-03-23 1988-02-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Lower alkyl 2-[[N-(3-cyano-pyridin-2-yl)aminocarbonyl]aminosulphonyl]benzoate derivatives having herbicidal activity
US4802908A (en) 1987-01-22 1989-02-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal 2-(1H)-pyrazinones
US5216026A (en) 1990-07-17 1993-06-01 Eli Lilly And Company Antitumor compositions and methods of treatment
CZ36394A3 (en) 1991-08-19 1994-07-13 Du Pont Substituted imidazilonone derivatives and pharmaceutical preparations based thereon
JP3196404B2 (ja) 1993-03-16 2001-08-06 王子製紙株式会社 感熱記録体
JP3573757B2 (ja) 1997-01-29 2004-10-06 ファイザー・インク スルホニルウレア誘導体、およびインターロイキン−１の活性を制御する上でのスルホニルウレア誘導体の使用
JP2000053649A (ja) 1998-08-11 2000-02-22 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd スルホニルウレイドピラゾール誘導体
AU6464400A (en) 1999-09-14 2001-04-17 Pfizer Products Inc. Combination treatment with il-1ra and diaryl sulphonyl urea compounds
GB0017676D0 (en) 2000-07-19 2000-09-06 Angeletti P Ist Richerche Bio Inhibitors of viral polymerase
CA2369967A1 (en) 2001-02-12 2002-08-12 Joseph Anthony Cornicelli Methods of treating nuclear factor-kappa b mediated diseases and disorders
ATE355064T1 (de) 2001-10-26 2006-03-15 Angeletti P Ist Richerche Bio Dihydroxypyrimidin-carbonsäueramid-hemmer der hiv-integrase
WO2006085815A1 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Astrazeneca Ab Thiazole derivatives, their process for their preparation and their use in therapy
GB0701426D0 (en) 2007-01-25 2007-03-07 Univ Sheffield Compounds and their use
WO2009065096A1 (en) 2007-11-16 2009-05-22 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Mechanism-based small-molecule parasite inhibitors
WO2009086835A1 (en) 2008-01-11 2009-07-16 Topotarget A/S Novel cyanoguanidines
US10208081B2 (en) 2014-11-26 2019-02-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile acid derivatives as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof
PE20180160A1 (es) * 2015-02-16 2018-01-18 Univ Queensland Sulfonilureas y compuestos relacionados y uso de estos
TN2017000483A1 (en) * 2015-05-20 2019-04-12 Amgen Inc Triazole agonists of the apj receptor.
FR3046933B1 (fr) * 2016-01-25 2018-03-02 Galderma Research & Development Inhibiteurs nlrp3 pour le traitement des pathologies cutanees inflammatoires
CN109071454B (zh) 2016-02-16 2023-02-17 昆士兰大学 磺酰脲和相关化合物及其用途
CN105906535B (zh) * 2016-05-16 2018-10-16 沈阳农业大学 保护农作物免受除草剂药害的安全剂、组合剂及使用方法
WO2018093579A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Amgen Inc. Triazole phenyl compounds as agonists of the apj receptor
US11020395B2 (en) * 2016-11-16 2021-06-01 Amgen Inc. Cycloalkyl substituted triazole compounds as agonists of the APJ receptor
US10689367B2 (en) * 2016-11-16 2020-06-23 Amgen Inc. Triazole pyridyl compounds as agonists of the APJ receptor
WO2018097945A1 (en) 2016-11-16 2018-05-31 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted triazoles as apj receptor agonists
MA46824A (fr) * 2016-11-16 2019-09-25 Amgen Inc Composés de triazole substitués par alkyle en tant qu'agonistes du récepteur apj
BR112019014549A2 (pt) 2017-01-23 2020-02-18 Genentech, Inc. Compostos de fórmulas i, ig, ih, ie, compostos, composição farmacêutica, métodos de tratamento, de modulação da atividade de um alvo biológico, de inibição da ativação de um inflamassoma e utilização de um composto
US11840543B2 (en) 2017-05-24 2023-12-12 The University Of Queensland Compounds and uses
EP3649112A1 (en) 2017-07-07 2020-05-13 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as nlrp3 inhibitors
LT3661925T (lt) * 2017-07-07 2022-03-10 Inflazome Limited Naujieji sulfonamido karboksamido junginiai
WO2019034690A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Inflazome Limited SULFONYLURATES AND SULFONYLTHIOURES AS INHIBITORS OF NLRP3
TW201910317A (zh) 2017-08-15 2019-03-16 愛爾蘭商英弗雷佐姆有限公司 新穎化合物
US20200361895A1 (en) 2017-08-15 2020-11-19 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
MA49904A (fr) 2017-08-15 2020-06-24 Inflazome Ltd Nouveaux composés de sulfonamide carboxamide
US11518739B2 (en) * 2017-08-15 2022-12-06 Inflazome Limited Sulfonamide carboxamide compounds
EP3668862A1 (en) 2017-08-15 2020-06-24 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
US11926600B2 (en) 2017-08-15 2024-03-12 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as NLRP3 inhibitors
WO2019043610A1 (en) 2017-08-31 2019-03-07 Cadila Healthcare Limited NEW SUBSTITUTED SULFONYLUREA DERIVATIVES
WO2019068772A1 (en) 2017-10-03 2019-04-11 Inflazome Limited NEW COMPOUNDS
EP3707134A1 (en) 2017-11-09 2020-09-16 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
WO2019092171A1 (en) 2017-11-09 2019-05-16 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
WO2019092172A1 (en) 2017-11-09 2019-05-16 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
US11834433B2 (en) 2018-03-02 2023-12-05 Inflazome Limited Compounds
US11530200B2 (en) 2018-03-02 2022-12-20 Inflazome Limited Compounds
US20200407340A1 (en) 2018-03-02 2020-12-31 Inflazome Limited Sulfonamide derivates as nlrp3 inhibitors
US11905252B2 (en) 2018-03-02 2024-02-20 Inflazome Limited Compounds
GB201803393D0 (en) 2018-03-02 2018-04-18 Inflazome Ltd Novel compounds
US11884645B2 (en) 2018-03-02 2024-01-30 Inflazome Limited Sulfonyl acetamides as NLRP3 inhibitors
GB201803394D0 (en) 2018-03-02 2018-04-18 Inflazome Ltd Novel compounds
US20200399242A1 (en) 2018-03-02 2020-12-24 Inflazome Limited Novel compounds
WO2019166629A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 Inflazome Limited Novel compounds
GB201806578D0 (en) 2018-04-23 2018-06-06 Inflazome Ltd Novel compound
MA52489A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Inflazome Ltd Nouveaux composés
CN112672995A (zh) 2018-08-15 2021-04-16 英夫拉索姆有限公司 新型磺酰胺脲化合物
GB201902327D0 (en) 2019-02-20 2019-04-03 Inflazome Ltd Novel compounds
GB201817038D0 (en) 2018-10-19 2018-12-05 Inflazome Ltd Novel processes
GB201819083D0 (en) 2018-11-23 2019-01-09 Inflazome Ltd Novel compounds
GB201905265D0 (en) 2019-04-12 2019-05-29 Inflazome Ltd Inflammasome inhibition
JP2022545407A (ja) 2019-08-16 2022-10-27 インフレイゾーム リミテッド Ｎｌｒｐ３阻害剤として有用な大環状スルホニルアミド誘導体
CN114401971A (zh) 2019-08-16 2022-04-26 英夫拉索姆有限公司 用作nlrp3抑制剂的大环磺酰脲衍生物
WO2021043966A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Inflazome Limited Nlrp3 inhibitors
WO2021089776A1 (en) 2019-11-07 2021-05-14 Inflazome Limited Treatment and prevention of a traumatic brain disorder
JP2023501319A (ja) 2019-11-07 2023-01-18 インフレイゾーム リミテッド 神経変性疾患の処置および予防
CN114630664A (zh) 2019-11-07 2022-06-14 英夫拉索姆有限公司 神经炎症或炎性脑部病症的治疗和预防
GB201916237D0 (en) 2019-11-07 2019-12-25 Inflazome Ltd Novel treatment
WO2021089781A1 (en) 2019-11-07 2021-05-14 Inflazome Limited Treatment or prevention of psychiatric brain disorders using the nlrp3 inhibitor n-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-1 -isopropyl-1 h-pyrazole-3-sulfonamide
CN114599356A (zh) 2019-11-07 2022-06-07 英夫拉索姆有限公司 自身炎症性病症的治疗

Also Published As

Publication number Publication date
RU2020110394A3 (pt) 2022-02-22
WO2019034696A1 (en) 2019-02-21
CN111107903A (zh) 2020-05-05
MA49904A (fr) 2020-06-24
AU2018317800A1 (en) 2020-02-13
SG11202001112RA (en) 2020-03-30
RU2020110394A (ru) 2022-01-20
IL272550A (en) 2020-03-31
US20200331850A1 (en) 2020-10-22
US11773058B2 (en) 2023-10-03
KR20200041337A (ko) 2020-04-21
CA3071145A1 (en) 2019-02-21
JP2020531448A (ja) 2020-11-05
MX2020001778A (es) 2020-03-24
EP3668601A1 (en) 2020-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BR112020002906A2 (pt) novos compostos de sulfonamida-carboxamida
US11518739B2 (en) Sulfonamide carboxamide compounds
US11623922B2 (en) Compounds
US11613542B2 (en) Sulfonylureas and sulfonylthioureas as NLRP3 inhibitors
US11542255B2 (en) Sulfonylureas and sulfonylthioureas as NLRP3 inhibitors
US11926600B2 (en) Sulfonylureas and sulfonylthioureas as NLRP3 inhibitors
US11884645B2 (en) Sulfonyl acetamides as NLRP3 inhibitors
BR112020008981A2 (pt) novos compostos de sulfonamida carboxamida
BR112021002770A2 (pt) compostos inovadores de sulfonamidaurea
JP2023055855A (ja) 新規なスルホンアミドカルボキサミド化合物
BR112020000259A2 (pt) novos compostos de sulfonamida-carboxamida
US20220106288A1 (en) Novel sulfoneurea compounds
EP3883646A1 (en) Nlrp3 inhibitors
US20200407340A1 (en) Sulfonamide derivates as nlrp3 inhibitors
EP3759089A1 (en) Novel compounds
EP3759102A1 (en) Novel compounds

Legal Events

Date Code Title Description
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]
B06W Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette]
B11B Dismissal acc. art. 36, par 1 of ipl - no reply within 90 days to fullfil the necessary requirements