BR112019014549A2 - Compostos de fórmulas i, ig, ih, ie, compostos, composição farmacêutica, métodos de tratamento, de modulação da atividade de um alvo biológico, de inibição da ativação de um inflamassoma e utilização de um composto - Google Patents

Compostos de fórmulas i, ig, ih, ie, compostos, composição farmacêutica, métodos de tratamento, de modulação da atividade de um alvo biológico, de inibição da ativação de um inflamassoma e utilização de um composto Download PDF

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cealkyl
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heteroaryl
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A. Stafford Jeffrey
M. Veal James
Lin Trzoss Lynnie
Mcbride Christopher
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Genentech, Inc.
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    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

a presente divulgação se refere a novos compostos de sulfonilureia e sulfonil tioureia e compostos relacionados e sua utilização no tratamento de uma doença ou condição que responda à modulação de citocinas, tais como il-1ß e il-18, modulação de nlrp3 ou inibição da ativação de nlrp3 ou componentes relacionados do processo inflamatório.

Description

“COMPOSTOS DE FÓRMULAS I, IG, IH, IE, COMPOSTOS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODOS DE TRATAMENTO, DE MODULAÇÃO DA ATIVIDADE DE UM ALVO BIOLÓGICO, DE INIBIÇÃO DA ATIVAÇÃO DE UM INFLAMASSOMA E UTILIZAÇÃO DE UM COMPOSTO”
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS [0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório US Ns 62/449,431, depositado em 23 de janeiro de 2017 e do Pedido Provisório US Ns 62/492,813, depositado em 1 de maio de 2017, cujo conteúdo é incorporado neste documento por referência em sua totalidade.
Campo de Divulgação [0002] A presente divulgação se refere a novos compostos de sulfonilureia e sulfonil tioureia e compostos relacionados e sua utilização no tratamento de uma doença ou condição que responda à modulação de citocinas, tais como IL-1 β e IL-18, modulação de NLRP3 ou inibição da ativação de NLRP3 ou componentes relacionados do processo inflamatório.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO [0003] A família do receptor tipo NOD (NLR), o inflamassoma da proteína 3 contendo o domínio de pirina (NLRP3) é um componente do processo inflamatório, e sua ativação aberrante é patogênica em doenças hereditárias como síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS) e doenças complexas como esclerose múltipla, diabetes tipo 2, doença de Alzheimer e aterosclerose.
[0004] O NLRP3 é uma proteína receptora intracelular que detecta certos sinais inflamatórios. Após a ativação, o NLRP3 se liga à proteína do tipo de partícula associada à apoptose, contendo um domínio de ativação e recrutamento de caspases (ASC). O complexo NLRP3 - ASC polimeriza então para formar um grande agregado conhecido como uma partícula ASC. O ASC-NLRP3 polimerizado, por sua vez, interage com a cisteína-protease caspase-1 para formar um complexo denominado inflamassoma. Isso resulta na ativação da caspase-1,
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2/420 que diva as citodnas pró-inflamatórias IL-Ιβ e IL-18 em suas formas ativas e medeia um tipo de morte celular inflamatória conhecida como piroptose. A partícula ASC também pode recrutar e ativar caspase-8, que pode processar pro-IL-1 β e proIL-18 e desencadeiam morte celular apoptótica.
[0005] Caspase-1 diva pro-IL-1 β e pro-IL-18 às suas formas ativas, que são secretadas da célula. A caspase-1 ativa também diva a gasdermina-D para desencadear a piroptose. Através do controle da via de morte celular piroptótica, a caspase-1 também medeia a liberação de moléculas de alarmina, como a IL-33 e a proteína da caixa 1 do grupo de alta mobilidade (HMGB1). Caspase-1 também diva IL-1 R2 intracelular, resultando em sua degradação e permitindo a liberação de IL1a. Em células humanas, a caspase-1 também pode controlar o processamento e a secreção de IL-37. Vários outros substratos da caspase-1, como componentes do citoesqueleto e da glicólise, podem contribuir para a inflamação dependente de caspase-1.
[0006] As partículas de ASC dependentes de NLRP3 são liberadas no ambiente extracelular, onde podem ativar a caspase-1, induzir o processamento dos substratos da caspase-1 e propagar a inflamação.
[0007] As citocinas ativas derivadas da ativação do inflamassoma NLRP3 são importantes impulsionadores da inflamação e interagem com outras vias de citocinas para moldar a resposta imune à infecção e lesão. Por exemplo, a sinalização IL-1 β induz a secreção das citocinas pró-inflamatórias IL-6 e TNF. IL-1 β e IL-18 sinergizam com IL-23 para induzir a produção de IL-17 por células CD4 Th17 com memória e por células T γδ na ausência de envolvimento com receptores de células T. IL-18 e a IL-12 também sinergizam para induzir a produção de IFN-γ a partir de células T de memória e células NK que conduzem uma resposta Th1.
[0008] Outros receptores de reconhecimento de padrões intracelulares (PRRs) também são capazes de formar inflamassomas. Estes incluem outros membros da família NLR tais como NLRP1 e NLRC4, bem
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3/420 como PRRs não NLR tais como os sensores de DNA de cadeia dupla (dsDNA) ausentes no melanoma 2 (AIM2) e interferon, proteína 16 induzida por gama (IFI16). O processamento de IL-1 β dependente de NLRP3 também pode ser ativado por uma via indireta e não-canônica a jusante da caspase-11.
[0009] As doenças hereditárias do CAPS, síndrome de MuckleWells (MWS), síndrome autoinflamatória familiar e doença inflamatória multissistêmica de início neonatal são causadas por mutações de ganho de função em NLRP3, definindo NLRP3 como um componente crítico do processo inflamatório. O NLRP3 também tem sido implicado na patogênese de várias doenças complexas, incluindo distúrbios metabólicos, como diabetes tipo 2, aterosclerose, obesidade e gota.
[0010] Um papel para o NLRP3 em doenças do sistema nervoso central está emergindo, e as doenças pulmonares também mostraram ser influenciadas pelo NLRP3. Além disso, o NLRP3 tem um papel no desenvolvimento de doenças do fígado, doenças renais e envelhecimento. Muitas dessas associações foram definidas usando camundongos com ativação de NLRP3 constitutivo, mas também houve intuições sobre a ativação específica de NLRP3 nessas doenças. No diabetes tipo 2, a deposição de polipeptídeo amiloide de ilhotas no pâncreas ativa a sinalização de NLRP3 e IL-1 β, resultando em morte celular e inflamação.
[0011] Existe uma necessidade de proporcionar compostos com melhores propriedades farmacológicas e/ou fisiológicas e/ou físico-químicas e/ou aquelas que proporcionam uma alternativa útil aos compostos conhecidos.
SUMÁRIO [0012] A presente divulgação proporciona compostos que são eficazes na inibição de um inflamassoma, tal como o inflamassoma de NLRP3. Os compostos também são eficazes na modulação de interleucinas.
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4/420
Os compostos divulgados têm pesos moleculares desejáveis, propriedades físico-químicas e lipofilicidade, que são características que ajudam a alcançar a eficácia terapêutica e diminuir os passivos não intencionais.
[0013] A presente divulgação fornece compostos da Fórmula I:
y
R1
O O
Figure BR112019014549A2_D0001
R2
I I
R3 R4 (D e sais, pró-fármacos, solvatos, hidratos, isômeros ou tautômeros farmaceuticamente aceitáveis desta, em que:
X1 é O, S, ou
-1—C NO2 5 H
R1 é selecionado do grupo consistindo em um C-i-Cealquil opcionalmente substituído, Ci-Cealquenil opcionalmente substituído, C1Cealquinil opcionalmente substituído, -(CH2)m-O-(CH2)m-CH3,
Figure BR112019014549A2_D0002
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5/420
Figure BR112019014549A2_D0003
em que — representa uma ligação simples ou uma ligação dupla, desde que o anel compreendendo um ou mais A2 seja um anel não aromático;
cada A é independentemente CR5 ou N;
A1 é NR5, O, S ou C(O);
cada A2 é independentemente CR5, C(R5)2, N, NR5, O, S ou S(O)2;
Figure BR112019014549A2_D0004
X2 é N ou CR5;
R3e R4 são H;
cada R5 é independentemente H, D, halogênio, OH, CN, -NO2, SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -S(O)2N(R6)2-, -S(O)2R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, C(O)NR6R7,-NR6S(O)2R7, -S(O)R6, -S(O)NR6R7, -NR6S(O)R7, Ci-C6alquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril ou -CH2-C3-C8cicloalquil; ou dois R5 em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem formar Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril; em que 0 heterociclil e heteroaril contêm 1-3 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N, S, P e O; ou dois R5 geminais podem formar um grupo oxo;
R6 e R7 são independentemente, em cada ocorrência, H, D, C1Csalquil, C2-C8alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C8alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril; em que 0 heterociclil e heteroaril contêm 1-5 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N, S, P e O; ou
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6/420
R6 e R7, juntamente com o átomo ao qual estão ligados, podem formar heterociclil ou heteroaril contendo 1 -3 heteroátomos selecionados dentre o grupo que consiste em N, S, P e O;
cada m é independentemente um inteiro de um a 4; e n é um inteiro entre zero e 5;
desde que, quando o anel compreendendo A e/ou A1 é um imidazol, então pelo menos um A2 é N, NR5, O, S ou S(O)2.
[0014] A presente divulgação fornece compostos da Fórmula Ia:
0 í
JL R2
R1 N N
R3 R4 (|a) e sais, pró-fármacos, solvatos, hidratos, isômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis, em que:
X1 é O, S, ^N_CN ou N°2;
R1 é selecionado do grupo consistindo em um Ci-Cealquil opcionalmente substituído, Ci-Cealquenil opcionalmente substituído, C-i-Cealquinil opcionalmente substituído, -(CH2)m-O-(CH2)m-CH3,
Figure BR112019014549A2_D0005
Figure BR112019014549A2_D0006
Figure BR112019014549A2_D0007
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7/420
Figure BR112019014549A2_D0008
Figure BR112019014549A2_D0009
cada A é independentemente CR5a ou N;
A1 é NR5a, O, S ou C(O);
cada A2 é independentemente CR5a, C(R5a)2, N, NR5a, O, S ou
S(O)2;
Figure BR112019014549A2_D0010
X2 é N ou CR5b;
R3e R4 são H;
cada R5aé independentemente H, D, halogênio, OH, CN, -NO2,SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -S(O)2N(R6)2-, -S(O)2R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, C(O)NR6R7,-NR6S(O)2R7, -S(O)R6, -S(O)NR6R7, -NR6S(O)R7, Ci-C6alquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, ou -CH2-C3-C8cicloalquil; ou dois R5a em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem formar Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril; em que 0 heterociclil e heteroaril contêm 1-3 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N, S, P e O; ou dois R5a geminais podem formar um grupo oxo;
cada R5b é independentemente H, D, halogênio, OH, CN, -NO2,SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -S(O)2N(R6)2-, -S(O)2R6, -C(O)R6, -C(O)OR6,
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8/420
C(O)NR6R7,-NR6S(O)2R7, -S(O)R6, -S(O)NR6R7, -NR6S(O)R7, Ci-C6alquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, ou -CFL-Ca-Cscicloalquil; ou dois R5b em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem formar Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril; em que 0 heterociclil e heteroaril contêm 1-3 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N, S, PeO;
R6 e R7 são independentemente, em cada ocorrência, H, D, C1Csalquil, C2-C8alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C8alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril; em que 0 heterociclil e heteroaril contêm 1-5 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N, S, P e O; ou
R6 e R7, juntamente com 0 átomo ao qual estão ligados, podem formar heterociclil ou heteroaril contendo 1 -3 heteroátomos selecionados dentre grupo que consiste em N, S, P e O;
cada m é independentemente um inteiro de um a 4; e n é um inteiro entre zero e 5;
desde que, quando 0 anel compreendendo A e/ou A1 é um imidazol, então pelo menos um A2 és N, NR5a, O, S ou S(O)2.
[0015] A presente divulgação fornece compostos da Fórmula Ib:
0 if \\// ,
JL .R2
R1 N N
I I
R3 R4 (|b) e sais, pró-fármacos, solvatos, hidratos, isômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis, em que:
X1 é O, S, ^N_CN ou N°2;
R1 é selecionado do grupo consistindo em um Ci-Cealquil opcionalmente substituído, Ci-Cealquenil opcionalmente substituído, C-i-Cealquinil
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9/420 opcionalmente substituído, -(CH2)m-O-(CH2)m-CH3,
Figure BR112019014549A2_D0011
em que — representa uma ligação simples ou uma ligação dupla, desde que o anel compreendendo um ou mais A2 seja um anel não aromático;
cada A é índependentemente CR5a ou N;
A1 é NR5a, O, S ou C(O);
cada A2 é índependentemente CR5a, C(R5a)2, N, NR5a, O, S ou
S(O)2;
Figure BR112019014549A2_D0012
X2 é N ou CR5b;
R3e R4 são H;
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10/420 cada R5aé independentemente H, D, halogênio, OH, CN, -NO2,SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -S(O)2N(R6)2-, -S(O)2R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7,-NR6S(O)2R7, -S(O)R6, -S(O)NR6R7, -NR6S(O)R7, Ci-Cealquil, C2-C6alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, ou -CH2-C3-C8cicloalquil; em que Ci-Cealquil, C2-C6alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, e -CH2-C3-C8cicloalquil são opcionalmente substituídos com D, halogênio, C1Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil), ou -N(Ci-Cealquil)2; ou dois R5a em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem formar Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril; em que 0 heterociclil e heteroaril contém 1-3 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N, S, P e O; em que 0 Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril são opcionalmente substituídos com D, halogênio, C-i-Cealquil, OR6, -NH2, NH(Ci-C6alquil) ou N(Ci-Cealquil)2; ou dois R5a geminais podem formar um grupo oxo;
cada R5b é independentemente H, D, halogênio, OH, CN, -NO2,SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -S(O)2N(R6)2-, -S(O)2R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7,-NR6S(O)2R7, -S(O)R6, -S(O)NR6R7, -NR6S(O)R7, Ci-C6alquil, C2-Cealquenil, C4-C8cicloalquenil ou C2-Cealquinil; em que os Ci-Cealquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil e C2-Cealquinil são opcionalmente substituídos com D, halogênio, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil) ou -N(Ci-Cealquil)2;
R6 e R7 são independentemente, em cada ocorrência, H, D, C1Csalquil, C2-C8alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C8alquinil, Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril; em que 0 heterociclil e heteroaril contêm 1-5 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N, S, P e O; em que os Ci-Cealquil, C2-C8alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-Cealquinil, Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril e heteroaril são opcionalmente substituídos com D, halogênio, Ci-Cealquil, -OH, -O-Ci-Cealquil, -NH2, -NH(Ci-C6alquil), ou -N(Ci-Cealquil)2;
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11/420 ou
R6 e R7, juntamente com o átomo ao qual estão ligados, podem formar heterociclil ou heteroaril contendo 1-3 heteroátomos selecionados dentre o grupo que consiste em N, S, P e O;
cada m é independentemente um inteiro de um a 4; e n é um inteiro entre zero e 5;
desde que, quando o anel compreendendo A e/ou A1 é um imidazol, então pelo menos um A2 és N, NR5a, O, S ou S(O)2.
[0016] A presente divulgação fornece compostos da Fórmula Ic: 0 0 í \\// ,
R1 N N
I I
R3 R4 (|C) e sais, pró-fármacos, solvatos, hidratos, isômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis, em que:
X1 é O, S, ^N_CN ou N°2;
R1 é selecionado do grupo consistindo em um Ci-Cealquil opcionalmente substituído, Ci-Cealquenil opcionalmente substituído, C-i-Cealquinil opcionalmente substituído, -(CH2)m-O-(CH2)m-CH3,
Figure BR112019014549A2_D0013
Figure BR112019014549A2_D0014
Figure BR112019014549A2_D0015
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12/420
Figure BR112019014549A2_D0016
em que — representa uma ligação simples ou uma ligação dupla, desde que o anel compreendendo um ou mais A2 seja um anel não aromático;
cada A é independentemente CR5a ou N;
A1 é NR5a, O, S ou C(O);
cada A2 é independentemente CR5a, C(R5a)2, N, NR5a, O, S ou
S(O)2;
Figure BR112019014549A2_D0017
X2 é N ou CR5b;
R3e R4 são H;
cada R5aé independentemente H, D, halogênio, OH, CN, -NO2,SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -S(O)2N(R6)2-, -S(O)2R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, C(O)NR6R7,-NR6S(O)2R7, -S(O)R6, -S(O)NR6R7, -NR6S(O)R7, Ci-C6alquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, ou -CH2-C3-C8cicloalquil; em que os Ci-Cealquil, C2-C6alquenil, C4Cscicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, e -CH2Ca-Cscicloalquil são opcionalmente substituídos com D, halogênio, Ci-Cealquil, OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil), ou -N(Ci-C6alquil)2; ou dois R5a em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem formar Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril; em que 0 heterociclil
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13/420 e heteroaril contêm 1-3 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N, S, P e O; em que o Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril são opcionalmente substituídos com D, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(CiCealquil), ou -N(Ci-CealquiQz; ou dois R5a geminais podem formar um grupo oxo;
cada R5b é independentemente H, D, halogênio, OH, CN, -NO2 SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -S(O)2N(R6)2-, -S(O)2R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, C(O)NR6R7,-NR6S(O)2R7, -S(O)R6, -S(O)NR6R7, -NR6S(O)R7, Ci-C6alquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil ou C2-Cealquinil; em que os Ci-Cealquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil e C2-C6alquinil são opcionalmente substituídos com D, halogênio, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil) ou -N(Ci-Cealquil)2;
R6 e R7 são independentemente, em cada ocorrência, H, D, C1Csalquil, C2-C8alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C8alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril; em que 0 heterociclil e heteroaril contêm 1-5 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N, S, P e O; em que os C1Cealquil, C2-C8alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril e heteroaril são opcionalmente substituídos com D, halogênio, Ci-Cealquil, -OH, -O-Ci-Cealquil, -NH2, -NH(Ci-C6alquil) ou -N(Ci-C6alquil)2; ou
R6 e R7, juntamente com 0 átomo ao qual estão ligados, podem formar heterociclil ou heteroaril contendo 1 -3 heteroátomos selecionados dentre 0 grupo que consiste em N, S, P e O;
cada m é independentemente um inteiro de um a 4; e n é um inteiro entre zero e 5;
desde que, quando 0 anel compreendendo A e/ou A1 é um imidazol, então pelo menos um A2 és N, NR5a, O, S ou S(O)2.
[0017] A presente divulgação fornece compostos da Fórmula Id:
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 21/473
14/420
0 Í \\// ,
JL R2
R1 Ν Ν
I I
R3 R4 (|d) e sais, pró-fármacos, solvatos, hidratos, isômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis, em que:
X1 é O, S, ^N_CN ou N°2;
R1 e selecionado do grupo consistindo em um Ci-Cealquil opcionalmente substituído, C-i-Cealquinil opcionalmente substituído, -(CH2)m-O-(CH2)m-CH3,
Figure BR112019014549A2_D0018
Figure BR112019014549A2_D0019
Figure BR112019014549A2_D0020
Figure BR112019014549A2_D0021
Figure BR112019014549A2_D0022
em que — representa uma ligação simples ou uma ligação dupla, desde que o anel compreendendo um ou mais A2 seja um anel não aromático;
cada A é independentemente CR5a ou N;
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 22/473
15/420
A1 é NR5a, O, S ou C(O);
cada A2 é independentemente CR5a, C(R5a)2, N, NR5a, O, S ou
S(O)2;
Figure BR112019014549A2_D0023
R3e R4 são H;
cada R5aé independentemente H, D, halogênio, OH, CN, -NO2SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -S(O)2N(R6)2-, -S(O)2R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, C(O)NR6R7,-NR6S(O)2R7, -S(O)R6, -S(O)NR6R7, -NR6S(O)R7, Ci-C6alquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, ou -CH2-C3-C8cicloalquil; em que os Ci-Cealquil, C2-C6alquenil, C4Cscicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e -CH2Ca-Cscicloalquil são opcionalmente substituídos com D, halogênio, Ci-Cealquil, OR6, -NH2, NH(Ci-Cealquil), ou N(Ci-C6alquil)2; ou dois R5a em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem formar Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril; em que 0 heterociclil e heteroaril contêm 1-3 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N, S, P e O; em que 0 Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril são opcionalmente substituídos com D, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(CiCealquil), ou -N(Ci-Cealquil)2; ou dois R5a geminais podem formar um grupo oxo;
cada R5b é independentemente H, D, halogênio, OH, CN, -NO2,SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -S(O)2N(R6)2-, -S(O)2R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, C(O)NR6R7,-NR6S(O)2R7, -S(O)R6, -S(O)NR6R7, -NR6S(O)R7, Ci-C6alquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil ou C2-Cealquinil; em que os Ci-Cealquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil e C2-Cealquinil são opcionalmente substituídos com D, halogênio, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil) ou -N(C-i-C6alquil)2;
R6 e R7 são independentemente, em cada ocorrência, H, D, C1
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16/420
Csalquil, Cz-Csalquenil, C4-C8cicloalquenil, Cz-Csalquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, ou heteroaril; em que os heterociclil e heteroaril contêm 1-5 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N, S, P e O; em que os CiCealquil, Cz-Csalquenil, C4-C8cicloalquenil, Cz-Cealquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril e heteroaril são opcionalmente substituídos com D, halogênio, Ci-Cealquil, -OH, -O-Ci-Cealquil, -NH2, -NH(Ci-C6alquil) ou -N(Ci-C6alquil)2; ou
R6 e R7, juntamente com 0 átomo ao qual estão ligados, podem formar heterociclil ou heteroaril contendo 1 -3 heteroátomos selecionados dentre grupo que consiste em N, S, P e O;
cada m é independentemente um inteiro de um a 4; e n é um inteiro entre zero e 5;
desde que, quando 0 anel compreendendo A e/ou A1 é um imidazol, então pelo menos um A2 és N, NR5a, O, S ou S(O)2.
[0018] A presente divulgação fornece compostos da Fórmula le:
0 í \\// ,
R1 N N
I I
R3 R4 (le) e sais, pró-fármacos, solvatos, hidratos, isômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis, em que:
X1 é O ou S;
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em
Figure BR112019014549A2_D0024
Figure BR112019014549A2_D0025
em que — representa uma ligação simples ou uma ligação dupla,
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 24/473
17/420 desde que o anel compreendendo um ou mais A2 seja um anel não aromático; cada A é independentemente CR5a1 ou N;
cada A2 é independentemente CR5a2, C(R5a2)2, N, NR5a2, O, S ou
S(O)2;
Figure BR112019014549A2_D0026
X2 é N ou CR5b1;
cada Rb1°, Rb11, Rb12, Rb13, Rb14 e Rb15 é independentemente H, OH ou oxo;
R3e R4 são H;
cada R5a1 é independentemente H, D, halogênio, OH, CN, -NO2
SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)NR6, C1Cealquil, C2-C6alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, ou -CH2-C3-C8cicloalquil; em que os C-i-Cealquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, e -CH2-C3-C8cicloalquil são opcionalmente substituídos com D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil), -N(Ci-C6alquil)2j__NR6C(O)OR6, ou -NR6C(O)R6;
cada R5a2é independentemente H, D, halogênio, OH, CN, -NO2,SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6, C1Cealquil, C2-Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-Cealquinil, Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, ou -CH2-C3-C8cicloalquil; em que 0 C-i-Cealquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-Cealquinil, Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e -CH2-C3-C8cicloalquil são opcionalmente substituídos por D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil), -N(Ci-C6alquil)2, NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 ou -NR6S(O)2R6; ou dois R5a2, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados,
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 25/473
18/420 podem formar Ca-Cscicloalquil ou heterociclil; em que o heterociclil contém 1-3 heteroátomos selecionados dentre o grupo que consiste em N, S, P e O; em que o Ca-Cscicloalquil e heterociclil são opcionalmente substituídos por D, halogênio, Ci-C6alquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-Cealquil), -N(Ci-C6alquil)2,-S(O)2-R6, -COR6, NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, ou -NR6S(O)2R6 ; ou dois R5a2 geminais podem formar um grupo oxo;
R5b1 é H, D, halogênio, -CN-OR6, ou Ci-Cealquil, Ca-Cscicloalquil, -C(O)NR6, -C(O)OR6; em que o Ci-Cealquil e Ca-Cscicloalquil, são opcionalmente substituídos por D, halogênio, -CN, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil) ou -N(CiC6alquil)2;
cada R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 e R5b6 é independentemente H, D, halogênio, OH, -CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, Ci-C6alquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, Ca-Cscicloalquil ou C2-C6alquinil; em que os C1Cealquil, C2-C6alquenil, C4-C8cicloalquenil, Ca-Cscicloalquil, e C2-C6alquinil são opcionalmente substituídos com D, halogênio, -CN, -OR6, -NH2, -NH(CiCealquil), ou -N(Ci-C6alquil)2; ou dois R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 e R5b6 adjacentes junto com os átomos aos quais estão ligados podem formar Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, ou heteroaril, em que Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, ou heteroaril são opcionalmente substituídos com halogênio, -CN, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, NH(Ci-C6alquil), ou -N(Ci-C6alquil)2; e
R6 e R7 são, independentemente, em cada ocorrência, H, D, C1Csalquil, C2-C8alquenil, C2-C8alquinil, Ca-Cscicloalquil, C4-C8cicloalquenil, heterociclil, aril ou heteroaril; em que 0 heterociclil e heteroaril contêm 1-5 heteroátomos selecionados dentre 0 grupo que consiste em N, S, P e O; em que 0 Ci-Csalquil, C2-C8alquenil, C2-C8alquinil, Ca-Cscicloalquil, C4-C8cicloalquenil, heterociclil, aril e heteroaril são opcionalmente substituídos por D, -CN, halogênio, Ci-C6alquil,-OH, -O-Ci-Cealquil, -NH2, -NH(Ci-C6alquil) ou -N(CiPetição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 26/473
19/420
Cealquil)2; ou
R6 e R7, juntamente com o átomo ao qual estão ligados, podem formar heterociclil ou heteroaril contendo 1 -3 heteroátomos selecionados dentre o grupo que consiste em N, S, P e O;
desde que, quando o anel compreendendo A e/ou A1 é um imidazol, pelo menos um de A2 é N, NR5a2, O, S ou S(O)2.
[0019] A presente divulgação fornece compostos da Fórmula If:
0 í
Ss//
JL .R2
R1 NN
II
R3 R4 (|f) e sais, pró-fármacos, solvatos, hidratos, isômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis, em que:
X1 é O ou S;
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em
Figure BR112019014549A2_D0027
Figure BR112019014549A2_D0028
em que — representa uma ligação simples ou uma ligação dupla, desde que o anel compreendendo um ou mais A2 seja um anel não aromático;
cada A é índependentemente CR5a1 ou N;
cada A2 é índependentemente CR5a2, C(R5a2)2, N, NR5a2, O, S ou
S(O)2;
Figure BR112019014549A2_D0029
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 27/473
20/420
X2 é N ou CR5b1;
R3e R4 são H;
cada R5a1 é independentemente H, D, halogênio, OH, CN, NO2-SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)OR6, NR6C(O)NR6, Ci-Cealquil, C2-C6alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-Cealquinil, C3Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril ou -CH2-C3-C8cicloalquil; em que 0 Ci-Cealquil, C2-Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-Cealquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e -CH2-C3-C8cicloalquil são opcionalmente substituídos por D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil), -N(Ci-C6alquil)2, -NR6C(O)OR6 ou -NR6C(O)R6;
cada R5a2 é independentemente H, D, halogênio, OH, CN, NO2-SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6, Ci-Cealquil, C2-Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-Cealquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, ou -CH2-C3-C8cicloalquil; em que 0 Ci-Cealquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-Cealquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e -CH2-C3-C8cicloalquil são opcionalmente substituídos por D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil), -N(Ci-C6alquil)2, NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 ou -NR6S(O)2R6; ou dois R5a2, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem formar Ca-Cscicloalquil ou heterociclil; em que 0 heterociclil contém 1-3 heteroátomos selecionados dentre 0 grupo que consiste em N, S, P e O; em que 0 Ca-Cscicloalquil e heterociclil são opcionalmente substituídos por D, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil), -N(Ci-C6alquil)2, -S(O)2-R6, -COR6, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, ou NR6S(O)2R6; ou dois R5a2 geminais podem formar um grupo oxo;
R5b1 é H, D, halogênio, -CN-OR6, ou Ci-Cealquil, C3Cscicloalquil, -C(O)NR6, -C(O)OR6; em que os Ci-Cealquil, e Ca-Cscicloalquil
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 28/473
21/420 são opcionalmente substituídos com D, halogênio, -CN, -OR6, -NH2, -NH(CiCealquil) ou -N(C-ι-CealquiQz;
cada R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 e R5b6 é independentemente H, D, halogênio, OH, -CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, Ci-C6alquil, CzCsalquenil, C4-C8cicloalquenil, Cs-Cscicloalquil, ou Cz-Cealquinil; em que 0 C1Cealquil, Cz-Csalquenil, C4-C8cicloalquenil, Cs-Cscicloalquil e Cz-Csalquinil são opcionalmente substituídos por D, halogênio, -CN, -OR6, -NH2, -NH(CiCealquil) ou -N(C1 -CealquiQz; ou dois R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 adjacentes, e R5b6 juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril são opcionalmente substituídos por halogênio, -CN, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, NH(Ci-C6alquil) ou -N(Ci-C6alquil)2; e
R6 e R7 são, independentemente, em cada ocorrência, H, D, C1Csalquil, Cz-Csalquenil, Cz-Csalquinil, Cs-Cscicloalquil, C4-C8cicloalquenil, heterociclil, aril ou heteroaril; em que 0 heterociclil e heteroaril contêm 1-5 heteroátomos selecionados dentre 0 grupo que consiste em N, S, P e O; em que 0 Ci-Csalquil, Cz-Csalquenil, Cz-Csalquinil, Cs-Cscicloalquil, C4Cscicloalquenil, heterociclil, aril e heteroaril são opcionalmente substituídos por D, -CN, halogênio, Ci-Csalquil,-OH, -O-Ci-Csalquil, -NH2, -NH(Ci-Csalquil) ou -N(Ci-Csalquil)2; ou
R6 e R7, juntamente com 0 átomo ao qual estão ligados, podem formar heterociclil ou heteroaril contendo 1-3 heteroátomos selecionados dentre 0 grupo que consiste em N, S, P e O;
desde que, quando 0 anel compreendendo A e/ou A1 é um imidazol, pelo menos um de A2 é N, NR5a2, O, S ou S(O)z.
[0020] A presente divulgação fornece compostos da Fórmula Ig:
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 29/473
22/420
0 Í
JI .R2
R1 Ν Ν
R= R4 (|g) e sais, pró-fármacos, solvatos, hidratos, isômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis, em que:
X1 é O ou S;
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em
Figure BR112019014549A2_D0030
Figure BR112019014549A2_D0031
em que — representa uma ligação simples ou uma ligação dupla, desde que o anel compreendendo um ou mais A2 seja um anel não aromático;
cada A é independentemente CR5a1 ou N;
cada A2 é independentemente CR5a2, C(R5a2)2, N, NR5a2, O, S ou S(O)2;
Jw R5^2J-CxR5b6 \ R5b3
R2 é ou R5b4 ;
X2 é N ou CR5b1;
R3 e R4 são H;
cada R5a1 é independentemente H, D, halogênio, OH, CN, NO2-SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)OR6, NR6C(O)NR6, Ci-Cealquil, C2-C6alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril ou -CH2-C3-C8cicloalquil; em que
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 30/473
23/420 o Ci-Cealquil, C2-C6alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, C3Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e -Chb-Ca-Cscicloalquil são opcionalmente substituídos por D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-Cealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -NR6C(O)OR6 ou -NR6C(O)R6;
cada R5a2 é independentemente H, D, halogênio, OH, CN, NO2-SR6, -OR6, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6, Ci-Cealquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, ou -CH2-C3-C8cicloalquil; em que os Ci-Cealquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e -CH2-C3-C8cicloalquil são opcionalmente substituídos com D, -CN, halogênio, Ci-C6alquil, -OR6, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6, ou -NR6S(O)2R6; ou dois R5a2 em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem formar Ca-Cscicloalquil ou heterociclil; em que 0 heterociclil contém
1-3 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N, S, P e O; em que Ca-Cscicloalquil 0 heterociclil são opcionalmente substituídos com D, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -S(O)2-R6; -COR6, -NR6C(O)OR6, NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, ou -NR6S(O)2R6 ; ou dois R5a2 geminais podem formar um grupo oxo;
R5b1 é H, D, halogênio, -CN-OR6, ou Ci-Cealquil, C3Cscicloalquil, -C(O)NR6, -C(O)OR6; em que 0 Ci-Cealquil e Ca-Cscicloalquil, são opcionalmente substituídos por D, halogênio, -CN, -OR6, -NH2, -NH(CiCealquil) ou -N(Ci-C6alquil)2;
cada R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 e R5b6 é independentemente H, D, halogênio, OH, -CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, Ci-C6alquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, Ca-Cscicloalquil, ou C2-Cealquinil; em que 0 Ci-Cealquil, C2-C6alquenil, C4-C8cicloalquenil, Ca-Cscicloalquil e C2Cealquinil são opcionalmente substituídos por D, halogênio, -CN, -OR6, -NH2,
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 31/473
24/420
-NH(Ci-C6alquil) ou -N(Ci-C6alquil)2; ou dois R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 adjacentes, e R5b6 juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril são opcionalmente substituídos por halogênio, -CN, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, NH(Ci-C6alquil) ou -N(Ci-C6alquil)2; e
R6 e R7 são, independentemente, em cada ocorrência, H, D, C1Csalquil, C2-C8alquenil, C2-C8alquinil, Ca-Cscicloalquil, C4-C8cicloalquenil, heterociclil, aril ou heteroaril; em que 0 heterociclil e heteroaril contêm 1-5 heteroátomos selecionados dentre 0 grupo que consiste em N, S, P e O; em que 0 Ci-Csalquil, C2-C8alquenil, C2-C8alquinil, Ca-Cscicloalquil, C4Cscicloalquenil, heterociclil, aril e heteroaril são opcionalmente substituídos por D, -CN, halogênio, Ci-C6alquil,-OH, -O-Ci-Cealquil, -NH2, -NH(CiCealquil) ou -N(C-i-C6alquil)2; ou
R6 e R7, juntamente com 0 átomo ao qual estão ligados, podem formar heterociclil ou heteroaril contendo 1-3 heteroátomos selecionados dentre 0 grupo que consiste em N, S, P e O;
desde que, quando 0 anel compreendendo A e/ou A1 é um imidazol, pelo menos um de A2 é N, NR5a2, O, S ou S(O)2 [0021] A presente divulgação fornece compostos da Fórmula Ih:
0 í \\// ,
R1 N N
I I
R3 R4 (|h) e sais, pró-fármacos, solvatos, hidratos, isômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis, em que:
X1 é O ou S;
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 32/473
25/420
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em
Figure BR112019014549A2_D0032
Figure BR112019014549A2_D0033
em que — representa uma ligação simples ou uma ligação dupla, desde que o anel compreendendo um ou mais A2 seja um anel não aromático;
cada A é independentemente CR5a1 ou N;
cada A2 é independentemente CR5a2, C(R5a2)2, N, NR5a2, O, S ou
S(O)2;
Figure BR112019014549A2_D0034
R3e R4 são H;
cada R5a1 é independentemente H, D, halogênio, -OH, -CN, -NO2,SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)NR6, C1Cealquil, C2-C6alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril ou -CH2-C3-C8cicloalquil; em que os C-i-Cealquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-Cealquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e -CH2-C3-C8cicloalquil são opcionalmente substituídos com D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil), -N(Ci-Cealquil)2, NR6C(O)OR6, ou -NR6C(O)R6;
cada R5a2é independentemente H, D, halogênio, OH, -CN, -NO2,SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6, C1Cealquil, C2-Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-Cealquinil, Cs-Cscicloalquil,
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26/420 heterociclil, aril, heteroaril ou -CFL-Ca-Cscicloalquil; em que os C-i-Cealquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, Cz-Cealquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e -CHz-Ca-Cscicloalquil são opcionalmente substituídos com D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil), -N(Ci-C6alquil)2, NR6C(O)OR6, ou -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 ou -NR6S(O)2R6;
em que pelo menos um R5a2 é -NHR6, -NR6R7, C-i-Cealquil ou heterociclil contendo N; em que 0 Ci-Cealquil é substituído -NH2, -NH(CiCealquil), ou -N(Ci-C6alquil)2, em que 0 heterociclil é opcionalmente substituído com D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil), -N(CiC6alquil)2, -NR6C(O)OR6 ou -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 ou NR6S(O)2R6;
R5b1 é H, D, halogênio, -CN-OR6, ou Ci-Cealquil, Ca-Cscicloalquil, -C(O)NR6, -C(O)OR6; em que 0 Ci-Cealquil e Ca-Cscicloalquil, são opcionalmente substituídos por D, halogênio, -CN, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil) ou -N(CiCealquil)2;
cada R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 e R5b6 é independentemente H, D, halogênio, OH, -CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, Ci-C6alquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, Ca-Cscicloalquil, ou C2-Cealquinil; em que 0 C1Cealquil, C2-Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, Ca-Cscicloalquil e C2-Cealquinil são opcionalmente substituídos por D, halogênio, -CN, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil) ou -N(Ci-Cealquil)2; ou dois R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 adjacentes, e R5b6 juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril são opcionalmente substituídos por halogênio, -CN, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(CiCealquil) ou -N(Ci-C6alquil)2; e
R6 e R7 são, independentemente, em cada ocorrência, H, D, C1Csalquil, C2-C8alquenil, C2-C8alquinil, Ca-Cscicloalquil, C4-C8cicloalquenil,
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27/420 heterociclil, aril ou heteroaril; em que o heterociclil e heteroaril contêm 1-5 heteroátomos selecionados dentre o grupo que consiste em N, S, P e O; em que o Ci-Csalquil, Cz-Csalquenil, Cz-Csalquinil, Ca-Cscicloalquil, C4-C8cicloalquenil, heterociclil, aril e heteroaril são opcionalmente substituídos por D, -CN, halogênio, Ci-C6alquil,-OH, -O-Ci-Cealquil, -NH2, -NH(Ci-C6alquil) ou -N(CiCealquil)2; ou
R6 e R7, juntamente com 0 átomo ao qual estão ligados, podem formar heterociclil ou heteroaril contendo 1 -3 heteroátomos selecionados dentre 0 grupo que consiste em N, S, P e O;
desde que, quando 0 anel compreendendo A e/ou A1 é um imidazol, então pelo menos um A2 és N, NR5a2, O, S ou S(O)2.
[0022] A presente divulgação proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente divulgação, e sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos, solvatos, hidratos, isômeros e tautômeros deste, e um carreador, diluente e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0023] A presente divulgação fornece um método de tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição, incluindo a etapa de administrar uma quantidade eficaz de um composto da presente divulgação e sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos, solvatos, hidratos, isômeros e tautômeros deste para deste modo tratar ou prevenir a doença, distúrbio ou condição num indivíduo que disso necessite.
[0024] A presente divulgação proporciona um composto da presente divulgação e sais, pró-fármacos, solvatos, hidratos, isômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis deste, ou a composição farmacêutica da presente divulgação para uso no tratamento ou prevenção de uma doença, perturbação ou condição num sujeito em necessidade disto.
[0025] A presente divulgação proporciona a utilização de um
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28/420 composto da presente divulgação e sais, pró-fármacos, solvatos, hidratos, isômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis deste, para o tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição num sujeito em necessidade disto.
[0026] A presente divulgação proporciona a utilização de um composto da presente divulgação e sais, pró-fármacos, solvatos, hidratos, isômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis deste, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição.
[0027] Em certas modalidades, a doença, distúrbio ou condição é responsiva à inibição de um inflamassoma.
[0028] Em certas modalidades, a doença, distúrbio ou condição é responsiva à inibição da ativação do inflamassoma NLRP3.
[0029] Em certas modalidades, a doença, distúrbio ou condição é uma doença, distúrbio ou condição do sistema imunológico, o fígado, o pulmão, a pele, o sistema cardiovascular, o sistema renal, o trato gastrointestinal, o sistema respiratório, o sistema endócrino, o sistema nervoso central, ou um câncer ou outra malignidade, ou causado por ou associado a um agente patogênico.
[0030] A presente divulgação proporciona um método de modular a atividade de um alvo biológico compreendendo a etapa de expor o alvo biológico a um composto da presente divulgação e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis deste.
[0031] O alvo biológico pode ser selecionado do grupo consistindo no inflamassoma de NLRP3, IL-6, ΙΙ_-1β, IL-17, IL-18, IL-1a, IL-37, IL-22, IL-33 e células Th17.
Breve Descrição das Figuras [0032] A Figura 1 mostra a inibição da produção de IL-1 □ nos
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29/420 mononucleócitos do sangue periférico (PBMCs) como resultado do tratamento com o Composto 1, Composto 2 ou Composto 3.
[0033] A Figura 2 mostra a inibição da produção de IL-1 □ e IL-18, mas não a produção de TNFa em células de Kupffer (KCs) como resultado do tratamento com o Composto 1, Composto 4 ou Composto 5.
[0034] A Figura 3 mostra a modulação de IL-1 β num modelo de desafio LPS e ATP do Composto 1 e Composto 2.
[0035] A Figura 4 mostra a modulação de TNFa num modelo de desafio LPS e ATP do Composto 1 e Composto 2.
[0036] A Figura 5 mostra a modulação de IL-1 β num modelo de desafio LPS e ATP do Composto 3.
[0037] A Figura 6 mostra a inibição da ativação de Caspasel (conversão de pró-Caspase1 em Caspasel ativa) como resultado do tratamento com Composto 1, Composto 4 ou Composto 2.
DESCRIÇÃO DETALHADA [0038] Como usados acima e em toda esta divulgação, os seguintes termos e abreviaturas, a menos que indicado o contrário, serão entendidos como tendo os seguintes significados. Se um termo estiver faltando, o termo convencional conhecido por um versado na técnica deverá prevalecer.
[0039] Conforme utilizados neste documento, os termos incluir, conter e compreender são usados em seu sentido amplo e não limitativo.
[0040] Os artigos “um” e “uma” usados nesta divulgação para se referir a um ou mais de um (ou seja, a pelo menos um) do objeto gramatical do artigo. A título de exemplo, “um elemento” significa um elemento ou mais de um elemento.
[0041] O termo “e/ou” é usado nesta divulgação para significar “e” ou “ou”, salvo indicação em contrário.
[0042] Para fornecer uma descrição mais concisa, algumas das
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30/420 expressões quantitativas apresentadas neste documento não são qualificadas com o termo cerca de. Entende-se que, caso o termo cerca de seja usado explicitamente ou não, cada quantidade indicada neste documento deve referirse ao valor real fornecido, e também à aproximação desse valor fornecido que seria razoavelmente inferida com base na habilidade comum na técnica, incluindo equivalentes e aproximações devido às condições experimentais e/ou de medição para esse valor fornecido. Sempre que um rendimento é fornecido como uma porcentagem, esse rendimento refere-se a uma massa da entidade para a qual o rendimento é fornecido em relação à quantidade máxima da mesma entidade que podería ser obtida sob as condições estequiométricas particulares. As concentrações que são dadas como porcentagens referem-se a razões de massa, a menos que seja indicado em contrário.
[0043] Um “paciente” é um mamífero, por exemplo, um humano, camundongo, rato, porquinho-da-índia, cão, gato, cavalo, vaca, porco ou primatas não humanos, tais como um macaco, chimpanzé, babuíno ou reso. Paciente inclui tanto humanos quanto animais.
[0044] O termo inibidor refere-se a uma molécula tal como um composto, um fármaco, enzima ou um hormônio que bloqueia ou de alguma forma interfere em uma atividade biológica particular.
[0045] Os termos quantidade eficaz ou quantidade terapeuticamente eficaz, quando utilizados em relação a um composto, referemse a uma quantidade do composto suficiente para proporcionar o resultado biológico desejado. Este resultado pode ser a redução e/ou o alívio dos sinais, sintomas ou causas de uma doença, ou qualquer outra alteração desejada em um sistema biológico. Por exemplo, uma “quantidade eficaz” para utilizações terapêuticas é a quantidade da composição que compreende um composto conforme descrito neste documento necessária para proporcionar uma diminuição clinicamente significativa em uma doença. Uma quantidade eficaz
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31/420 apropriada, em qualquer caso individual, pode ser determinada por alguém versado na técnica utilizando a experimentação de rotina. Assim, a expressão quantidade eficaz geralmente se refere à quantidade na qual a substância ativa tem efeitos terapêuticos. No presente caso, a substância ativa é o inibidor do inflamassoma.
[0046] Tal como utilizado neste documento, os termos tratar ou tratamento são sinônimos do termo prevenir e pretendem indicar um adiamento do desenvolvimento de doenças, prevenir o desenvolvimento de doenças e/ou reduzir a gravidade de tais sintomas que irão se desenvolver ou que costumam se desenvolver. Assim, estes termos incluem a melhoria dos sintomas da doença existentes, prevenindo sintomas adicionais, melhorando ou prevenindo as causas subjacentes dos sintomas, inibindo o distúrbio ou doença, por exemplo, interrompendo o desenvolvimento do distúrbio ou doença, aliviando o distúrbio ou doença, causando a regressão do distúrbio ou doença, aliviando uma condição causada pela doença ou distúrbio, ou parando ou aliviando os sintomas da doença ou distúrbio.
[0047] O termo “distúrbio” é usado nesta divulgação para significar, e é usado permutavelmente com os termos doença, condição ou distúrbio, a menos que indicado em contrário.
[0048] Ao usar os termos farmaceuticamente aceitável ou farmacologicamente aceitável, pretende-se indicar um material que não é biologicamente ou em outros níveis indesejável -- o material pode ser administrado a um indivíduo sem causar quaisquer efeitos biológicos substancialmente indesejáveis ou interagir em um deletério com qualquer um dos componentes da composição em que está contido.
[0049] O termo “veículo”, conforme usado nesta divulgação, engloba veículo, excipientes e diluentes e significa um material, composição ou veículo, tal como um enchimento líquido ou sólido, diluente, excipiente, solvente
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32/420 ou material de encapsulamento, envolvido em carregar ou transportar um agente farmacêutico desde um órgão, ou porção do corpo, para outro órgão, ou parte do corpo de um sujeito. Os excipientes devem ser selecionados com base na compatibilidade e nas propriedades do perfil de liberação da forma de dosagem desejada. Os materiais carreadores exemplares incluem, por exemplo, ligantes, agentes de suspensão, agentes de desintegração, agentes de preenchimento, surfactantes, solubilizadores, estabilizadores, lubrificantes, agentes molhantes, diluentes, dispersões secas por pulverização e semelhantes.
[0050] O termo materiais de veículo farmaceuticamente compatíveis pode compreender, por exemplo, acácia, gelatina, dióxido de silício coloidal, glicerofosfato de cálcio, lactato de cálcio, maltodextrina, glicerina, silicato de magnésio, caseinato de sódio, lecitina de soja, cloreto de sódio, fosfato de tricálcio, fosfato de dipotássio, estearilil lactilato de sódio, carragenina, monoglicérido, diglicérido, amido pré-gelatinizado, e similares. Vide, por exemplo, Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 1975 [0051] Conforme empregado neste documento, o termo sujeito engloba mamíferos e não mamíferos. Exemplos de mamíferos incluem, mas não estão limitados a, qualquer membro da classe dos mamíferos: seres humanos, primatas não humanos tais como chimpanzés e outros macacos e espécies de macacos; animais de criação tais como gado, cavalos, ovelhas, cabras, suínos; animais domésticos, tais como coelhos, cães e gatos; animais de laboratório incluindo roedores, tais como ratos, camundongos e porquinhos da índia e semelhantes. Exemplos de não mamíferos incluem, mas não estão limitados a, aves, peixes e semelhantes. Em uma modalidade da presente divulgação, o mamífero é um humano.
[0052] A presente divulgação também inclui pró-fármacos de compostos. O termo “pró-fármaco” significa um composto que é convertível in
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33/420 vivo por meios metabólicos (por exemplo, por hidrólise) a um composto ou ingrediente ativo divulgado. Pró-fármacos podem ser preparados por meio de técnicas conhecidas por aqueles versados na técnica. Essas técnicas geralmente modificam o grupo funcional adequado, por exemplo, um grupo hidroxi, amino, carboxílico, etc., em um determinado composto. Esses grupos funcionais modificados, no entanto, regeneram grupos funcionais originais por manipulação rotineira ou in vivo. Exemplos de pró-fármacos incluem, mas não estão limitados a, ésteres (por exemplo, acetato, formiato e derivados de benzoato), carbamatos (por exemplo, N, N-dimetilaminocarbonil) de grupos funcionais hidroxi ou amino nos compostos da presente divulgação, amidas (por exemplo, trifluoroacetilamina, acetilamina e semelhantes) e semelhantes. Uma vez que os pró-fármacos são conhecidos por melhorar numerosas qualidades desejáveis de produtos farmacêuticos (por exemplo, solubilidade, biodisponibilidade, fabricação, transporte, farmacodinâmica, etc.), os compostos da presente divulgação podem ser administrados sob a forma de pró-fármaco. Pró-fármacos, por exemplo, podem ser biodisponíveis por administração oral, mesmo quando o medicamento original não o é. Assim, a presente divulgação destina-se a incluir pró-fármacos dos compostos atualmente reivindicados, métodos de distribuição deles e composições que os contenham. De um modo geral, os pró-fármacos são derivados de fármacos per se que após a administração passam por conversão ou metabolismo para as espécies fisiologicamente ativas. A conversão pode ser espontânea, tal como hidrólise em meio fisiológico, ou pode ser catalisada por enzimas. Os pró-fármacos incluem compostos que podem ser oxidados, reduzidos, aminados, desaminados, hidroxilados, desidroxilados, hidrolisados, esterificados, alquilados, desalquilados, acilados, desacilados, fosforilados e/ou desfosforilados para produzir o composto ativo.
[0053] O termo IC50, tal como utilizado neste documento, refere
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34/420 se a concentrações em que uma atividade, fenótipo ou resposta mensurável como, por exemplo, crescimento ou proliferação de células tais como células tumorais, é inibida em 50%. Valores de IC50 podem ser estimados a partir de uma curva dose-resposta apropriada, por exemplo, a olho nu ou usando um ajuste adequado da curva ou um software estatístico. Mais precisamente, os valores de IC50 podem ser determinados usando análises de regressão nãolinear.
[0054] Os termos administrados, administração ou administração, tal como utilizados neste relatório descritivo, referem-se quer à administração direta de um composto descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto descrito ou uma composição a um indivíduo, ou a administração de um derivado de pró-fármaco ou análogo do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto ou composição ao indivíduo, que pode formar uma quantidade equivalente de composto ativo dentro do corpo do indivíduo, incluindo um animal, em necessidade de tratamento, colocando esse indivíduo em contato ou expondo este tal indivíduo ao referido composto.
[0055] Tal como utilizado neste documento, alquil significa uma cadeia linear ou cadeia saturada ramificada com 1 a 10 átomos de carbono. Grupos alquil saturados representativos incluem, mas não estão limitados a, metil, etil, n-propil, isopropil, 2-metil-1 -propil, 2-metil-2-propil, 2-metil-1 -butil, 3metil-1 -butil, 2-metil-3-butil, 2,2-dimetil-1 -propil, 2-metil-1 -pentil, 3-metil-1 -pentil, 4-metil-1 -pentil, 2-metil-2-pentil, 3-metil-2-pentil, 4-metil-2-pentil, 2,2-dimetil-1 butil, 3,3-dimetil-1 -butil, 2-etil-1-butil, butil, isobutil, t-butil, n-pentil, isopentil, neopentil, n-hexil e similares, e grupos alquil mais longos, tais como heptil, e octil e similares. Um grupo alquil pode ser não substituído ou substituído. Os grupos alquil com três ou mais átomos de carbono podem ser lineares ou ramificados. Como utilizado neste documento, alquil inferior significa um alquil tendo de 1 a 6 átomos de carbono.
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35/420 [0056] Tal como empregado neste documento, um alquenil inclui uma cadeia hidrocarbonada não ramificada ou ramificada com 2-12 átomos de carbono. O grupo “alquenil” contém pelo menos uma ligação dupla. A ligação dupla de um grupo alquenil pode ser não conjugada ou conjugada com outro grupo insaturado. Exemplos de grupos alquenil incluem, mas não estão limitados a, etilenil, vinil, alil, butenil, pentenil, hexenil, butadienil, pentadienil, hexadienil,
2-etilhexenil, 2-propil-2-butenil, 4-(2-metil-3 -buteno)-pentenil e semelhantes. Um grupo alquenil pode ser não substituído ou substituído. O alquenil, tal como definido neste documento, também pode ser ramificado ou reto.
[0057] Tal como empregado neste documento, alquenil inclui uma cadeia hidrocarbonada não ramificada ou ramificada insaturada com 2-12 átomos de carbono. O grupo “alquenil” contém pelo menos uma ligação tripla. A ligação tripla de um grupo alquinil pode ser não conjugada ou conjugada com outro grupo insaturado. Exemplos de grupos alquinil incluem, mas não estão limitados a, etinil, propinil, butinil, pentinil, hexinil, metilpropinil, 4-metil-1 -butinil, 4-propil-2-pentinil, 4-butil-2-hexinil e semelhantes. Um grupo alquinil pode ser não substituído ou substituído.
[0058] O termo hidroxil ou hidróxi significa um grupo OH.
[0059] O termo “alcóxi”, conforme empregado neste documento, se refere a um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada com 1 -12 átomos de carbono que contém um terminal “O” na cadeia, ou seja, -O(alquil). Exemplos de grupos alcóxi incluem, sem limitação, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, t-butóxi ou grupos pentóxi.
[0060] Deve-se também notar que qualquer carbono e heteroátomo com valências insatisfeitas no texto, esquemas, exemplos e Tabelas contidos neste documento devem ser considerados como tendo o número suficiente de átomos de hidrogênio para satisfazer as valências.
[0061] Tal como empregado neste documento, referências ao
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36/420 hidrogênio também podem se referir a uma substituição de deutério se desejado. O termo deutério, tal como empregado neste documento, significa um isótopo estável de hidrogênio com números ímpares de prótons e nêutrons.
[0062] O termo halo ou halogênio refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0063] O termo haloalquil, tal como empregado neste documento, refere-se a um grupo alquil, tal como definido neste documento, que é substituído com um ou mais halogênios. Exemplos de grupos haloalquil incluem, mas não estão limitados a, trifluorometil, difluorometil, pentafluoroetil, triclorometil etc.
[0064] O termo haloalcóxi, tal como empregado neste documento, refere-se a um grupo alcóxi, tal como definido neste documento, que é substituído com um ou mais halogênios. Exemplos de grupos haloalquil incluem, mas não estão limitados a, trifluorometóxi, difluorometóxi, pentafluoroetóxi, triclorometóxi, etc.
[0065] O termo ciano, tal como utilizado neste documento, significa um substituinte com um átomo de carbono ligado a um átomo de nitrogênio por uma ligação tripla, ou seja, c N .
[0066] O termo amino, tal como utilizado neste documento, significa um substituinte com pelo menos um átomo de nitrogênio. Especificamente, NH2, -NH(alquil) ou alquilamino, -N(alquil)2 ou dialquilamino, amida, carboxamida, ureia e sulfamida são incluídos no termo amino.
[0067] A menos que especificamente definido em contrário, 0 termo “aril” se refere a grupos de hidrocarbonetos cíclicos e aromáticos que possuem 1 a 3 anéis aromáticos, incluindo grupos monocíclicos ou bicíclicos tais como fenil, bifenil ou naftil. Quando contêm dois anéis aromáticos (bicíclicos, etc.), os anéis aromáticos do grupo aril podem ser unidos em um ponto único (por exemplo, bifenil) ou fundidos (por exemplo, naftil). O grupo aril pode ser
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37/420 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, por exemplo, 1 a 5 substituintes, em qualquer ponto da ligação. Os substituintes podem ser eles mesmos opcionalmente substituídos. Além disso, ao conter dois anéis fundidos, os grupos aril definidos neste documento podem ter um anel não saturado ou parcialmente saturado fundido com um anel totalmente saturado. Os sistemas de anel exemplificativos destes grupos aril incluem, mas não estão limitados a fenil, bifenil, naftil, antracenil, fenalenil, fenantrenil, indanil, indenil, tetrahidronaftalenil, tetra-hidrobenzoanulenil e semelhantes.
[0068] A menos que especificamente definido em contrário, o termo “heteroaril” significa um radical monocíclico ou policíclico monovalente de 5 a 18 átomos de anel ou um radical aromático policíclico, contendo um ou mais heteroátomos de anel selecionados a partir de N, O ou S, os átomos do anel restante sendo C. Conforme definido neste documento, heteroaril também significa um grupo heteroaromático bicíclico em que o heteroátomo é selecionado a partir de N, O ou S. O radical aromático é opcionalmente substituído de forma independente por um ou mais dos substituintes descritos neste documento. Os substituintes podem ser eles mesmos opcionalmente substituídos. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, benzotiofeno, furil, tienil, pirrolil, piridil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, pirimidinil, imidazolil, isoxazolil, oxazolil, oxadiazolil, pirazinil, indolil, tiofen-2-il, quinolil, benzopiranil, isotiazolil, tiazolil, tiadiazolil, tieno[3,2-b]tiofeno, triazolil, triazinil, imidazo[1,2-
b] pirazolil, furo[2,3-c]piridinil, imidazo[1,2-a]piridinil, indazolil , pirrolo[2,3-
c] piridinil, pirrolo[3,2-c]piridinil, pirazolo[3,4-c]piridinil, benzoimidazolil, tieno[3,2-
c]piridinil, tieno[2,3-c ]piridinil, tieno[2,3-b]piridinil, benzotiazolil, indolil, indolinil, indolinonil, di-hidrobenzotiofenil, di-hidrobenzofuranil, benzofurano, cromanil, tiocanromanil, tetra-hidroquinolinil, di-hidrobenzotiazina, di-hidrobenzoxanil, quinolinil, isoquinolinil, 1,6-naftiridinil, benzo[de ]isoquinolinil, pirido[4,3-
b][1,6]naftiridinil, tieno[2,3-b]pirazinil, quinazolinil, tetrazolo[1,5-
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a]piridinil,[1,2,4]triazolo[4 , 3-a]piridinil, isoindolil, pirrolo[2, 3-b]piridinil, pirrolo[3,4-b]piridinil, pirrolo[3,2-b]piridinil, imidazo[5,4-b]piridinil, pirrolo[1,2-
a] pirimidinil, tetra-hidropirrolo[1, 2-a]pirimidinil, 3,4-di-hidro-2H-1 À2-pirrolo[2,1 -
b] pirimidina, dibenzo[b, d]tiofeno, piridin-2-ona, furo[3,2-c]piridinil, furo[2,3-
c] piridinil, 1 H-pirido[3 , 4-b][1,4]tiazinil, benzooxazolil, benzoisoxazolil, furo[2,3-
b]piridinil, benzotiofenil, 1,5-naftiridinil, furo[3,2-b]piridina,[1,2,4 ]triazolo[1,5-
a] piridini I, benzo[1,2,3]triazoli I, imidazo[1,2-a] piri m idi n il, [ 1,2,4]triazolo[4,3-
b] piridazinil, benzo[ c][1,2,5]tiadiazolil, benzo[c][1,2,5]oxadiazol, 1,3-di-hidro-2H- benzo[d]imidazol-2-ona, 3,4-di-hidro-2H- pirazolo[1,5-b][1,2]oxazinil, 4,5,6,7tetra-hidropirazolo[1,5-a] piridini I, tiazolo[5,4-d]tiazoli I, imidazo[2,1 -b ][1,3,4]tiadiazolil, tieno[2,3-b]pirrolil, 3H-indolil e seus derivados. Além disso, ao conter dois anéis fundidos, os grupos heteroaril definidos neste documento podem ter um anel não saturado ou parcialmente saturado fundido com um anel totalmente saturado.
[0069] Tal como utilizado neste documento, o termo cicloalquil refere-se a um carbociclo saturado ou parcialmente saturado, monocíclico, fundido ou espiro policíclico com 3 a 18 átomos de carbono por anel. O anel cicloalquil ou o carbociclo pode ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes, por exemplo, 1 a 5 substituintes, em qualquer ponto de ligação. Os substituintes podem ser eles mesmos opcionalmente substituídos. Os exemplos de grupos cicloalquil incluem, sem limitações, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptanil, ciclooctanil, norboranil, norborenil, biciclo[2.2.2]octanil, biciclo[2.2.2]octenil, decahidronaftalenil, octahidro-1 H-indenil, ciclopentenil, ciclohexenil, ciclohexa-1,4-dienil, ciclohexa-1,3-dienil, 1,2,3,4-tetrahidronaftalen il, octahidropentalenil, 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1 H-indenil, 1,2,3,3atetra-hidropentalenil, biciclo[3.1.0]hexanil, biciclo[2.1,0]pentanil, spiro[3.3]heptanil, biciclo[2.2.1 ]heptanil, biciclo[2.2.1 ]hept-2-enil, biciclo[2.2.2]octanil, 6-metilbiciclo[3.1.1]heptanil, 2,6,6
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39/420 trimetilbiciclo[3.1.1 Jheptanil, e derivados destes.
[0070] Como utilizado neste documento, o termo “cicloalquenil” refere-se a um carbociclo parcialmente saturado, monocíclico, fundido ou espiropolicíclico tendo de 3 a 18 átomos de carbono por anel e contém pelo menos uma ligação dupla. O anel cicloalquenil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, por exemplo, 1 a 5 substituintes, em qualquer ponto da ligação. Os substituintes podem ser eles mesmos opcionalmente substituídos.
[0071] Tal como utilizado neste documento, o termo heterocicloalquil ou heterociclil refere-se a uma estrutura de anel monocíclico saturado ou parcialmente insaturado não aromático, ou fundida ou espiro, policíclica de 4- a 18 átomos de carbono contendo heteroátomos e carbono, de oxigênio, nitrogênio ou enxofre e em que não há π-elétrons deslocalizados (aromaticidade) compartilhados entre o carbono do anel ou heteroátomos. A estrutura do anel heterocicloalquil ou heterociclil pode ser substituída por um ou mais substituintes. Os substituintes podem ser eles mesmos opcionalmente substituídos. Exemplos de anéis heterocíclicos ou de heterocicloalquil incluem, mas não estão limitados a oxetanil, azetidinil, tetra-hidrofuranil, pirrolidinil, oxazolinil, oxazolidinil, tiazolinil, tiazolidinil, piranil, tiopiranil, tetra-hidropiranil, dioxalinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, tiomorfolinil S-óxido, tiomorfolinil Sdióxido, piperazinil, azepinil, oxepinil, diazepinil, tropanil, homotropanil, dihidrotiofen-2(3H)-onil, tetra-hidrotiofeno 1,1-dióxido, 2,5-di-hidro-1 H-pirrolil, imidazolidin-2-ona, pirrolidin-2-ona, di-hidrofuran-2(3H)-ona, 1,3-dioxolan-2-ona, isotiazolidina 1,1 -dióxido, 4,5-di-hidro-1 H-imidazolil, 4,5-di-hidrooxazolil, oxiranil, pirazolidinil, 4H-1,4-tiazinil, tiomorfolinil, 1,2,3,4-tetra-hidropiridinil, 1,2,3,4-tetrahidropirazinil, 1,3-oxazinan-2-ona, tetra-hidro-2H-tiopiran 1,1-dióxido, 7oxabiciclo[2.2.1]heptanil, 1,2-tiazepano 1,1-dióxido, octahidro-2H-quinolizinil,
1,3-diazabiciclo[2.2.2]octanil, 2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina, 3-
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40/420 azabiciclo[3.2.1 ]octanil, 8-azaspiro[4.5]decano, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]octanil,
2-azabiciclo[2.2.1]heptano, 2,8-diazaspiro[5.5]undecanil, 2- azaspiro[5.5]undecanil, 3-azaspiro[5.5]undecanil, decahidroisoquinolinil, 1-oxa8-azaspiro[4.5]decanil, 8-azabiciclo[3.2.1]octanil, 1,4'-bipiperidinil, azepanil, 8oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanil, 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazinil, 5,6,7,8tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridi nil, 1,4-diazepanil, fenoxatiinil, benzo[d][1,3]dioxolil, 2,3-di-hidrobenzofuranil, 2,3-di-hidrobenzo[b][1,4] dioxinil, 4-(piperidin-4-il)morfolinil, 3-azaspiro[5.5]undecanil, decahidroquinolinil, piperazin-2-ona, 1-(pirrolidin-2-ilmetil)pirrolidinil, 1,3'-bipirrolidinil, e 6,7,8,9-tetrahidro-1 H,5H-pirazolo[1,2-a][1,2]diazepinil.
[0072] Intervalos numéricos, tal como utilizados neste documento, destinam-se a incluir números inteiros sequenciais. Por exemplo, um intervalo definido como de 0 a 5 incluiría 0, 1,2, 3, 4 e 5.
[0073] Tal como utilizado neste documento, o termo substituído significa que o grupo ou a unidade especificada tem um ou mais substituintes adequados em que os substituintes podem ligar-se ao grupo ou fração especificado em uma ou mais posições. Por exemplo, um aril substituído com um cicloalquil pode indicar que o cicloalquil se liga a um átomo do aril com uma ligação ou por fusão com o aril e partilhando dois ou mais átomos comuns.
[0074] Tal como utilizado este documento, o termo não substituído significa que o grupo especificado não tem substituintes.
[0075] O termo “opcionalmente substituído” é entendido de maneira a significar que um determinado agrupamento químico (por exemplo, um grupo alquil) pode (mas não necessariamente precisa) ser ligado a outros substituintes (por exemplo, heteroátomos). Por exemplo, um grupo alquil que é opcionalmente substituído por ser uma cadeia de alquil totalmente saturada (ou seja, um hidrocarboneto puro). Alternativamente, o mesmo grupo alquil opcionalmente substituído pode ter substituintes diferentes de hidrogênio. Por
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41/420 exemplo, em qualquer ponto ao longo da cadeia, o grupo pode ser ligado a um átomo halogênio, um grupo hidroxil ou qualquer outro substituinte descrito neste documento. Sendo assim, o termo “opcionalmente substituído” significa que um determinado grupo químico tem o potencial para conter outros grupos funcionais, porém, não possui necessariamente outros grupos funcionais. Os substituintes adequados utilizados na substituição opcional dos grupos descritos incluem, sem limitação, oxo, -halogênio, Ci-Ce alquil, Ci-Ce alcóxi, Ci-Ce haloalquil, Ci-Ce haloalcóxi, -OCi-Ce alquenil, -OCi-Ce alquinil, -Ci-Ce alquenil, -Ci-Ce alquinil, OH, CN (ciano), -CH2CN, -OP(O)(OH)2, -C(O)OH, -OC(O)Ci-C6 alquil, -C(O)CiCe alquil, -C(0)-Co-C6 alquilenil-cicloalquil, -C(0)-Co-C6 alquilenilheterocicloalquil, -C(0)-Co-C6 alquilenil-aril, -C(0)-Co-C6 alquilenil-heteroaril,OC(O)OCi-C6 alquil, NH2, NH(Ci-C6 alquil), N(Ci-C6 alquil)2, -C(O)NH2, C(O)NH(Ci-C6 alquil), -C(O)N(Ci-C6 alquil)2, -C(O)NH cicloalquil, -C(O)N(Ci-C6 alquil)cicloalquil, -C(0)NHheterocicloalquil, -C(0)N(Ci-C6alquil)heterocicloalquil, -C(O)NHaril, -C(O)N(Ci-C6 alquil)aril, -C(0)NHheteroaril, -C(O)N(Ci-C6 alquil)heteroaril, -S(O)2-Ci-Ce alquil, -S(O)2-Ci-Ce haloalquil, -S(O)2- cicloalquil, S(0)2-heterocicloalquil, -S(O)2- aril, -S(0)2-heteroaril -Co-Ce alquilenil-S(O)2NH2, -S(O)2NHCi-C6 alquil, -S(O)2N(Ci-C6 alquil)2, -S(0)2NHcicloalquil, S(0)2NHheterocicloalquil, -S(O)2NHaril, -S(0)2NHhetereoaril, -NHS(O)2Ci-C6 alquil, -N(Ci-C6alquil)S(O)2(Ci-C6alquil), -NHS(O)2aril, -N(Ci-C6alquil)S(O)2aril, -NHS(O)2 heteroaril, -N(Ci-C6alquil)S(O)2 heteroaril, -NHS(O)2cicloalquil, -N(CiCe alquil)S(O)2 cicloalquil, -NHS(O)2 heterocicloalquil, -N(Ci-Ce alquil)S(O)2 heterocicloalquil, -N(Ci-Ce alquil)S(O)2 aril,-Co-Ce alquilenil-aril, -Co-Ce alquilenilheteroaril, -Co-Ce alquilenil-cicloalquil, -Co-Ce alquilenil-heterocicloalquil, -O-aril, NH-aril, e N(Ci-Ce alquil)aril. Os substituintes podem ser eles mesmos opcionalmente substituídos. Quando uma fração multifuncional é mostrada, 0 ponto de ligação ao núcleo é indicado por uma linha, por exemplo: (cicloalquiloxi)alquil- refere-se ao alquil- como 0 ponto de ligação ao núcleo
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42/420 enquanto o cicloalquil é ligado ao alquil através do grupo oxi. Opcionalmente substituído também se refere a substituído ou não substituído, com os significados descritos acima.
[0076] O termo oxa, tal como utilizado neste documento, referese a um grupo -O-.
[0077] O termo oxo, tal como utilizado neste documento, referese a um grupo = O.
[0078] O termo solvato se refere a um complexo de estequiometria variável formado por um soluto e solvente. Tais solventes para o propósito da presente divulgação podem não interferir com a atividade biológica do soluto. Exemplos de solventes adequados incluem, mas não estão limitados a água, metanol, etanol e ácido acético. Solvatos em que água é a molécula do solvente são tipicamente mencionados como hidratos. Hidratos incluem composições com quantidades estequiométricas de água, bem como composições com quantidades variáveis de água.
[0079] O termo sal(is), conforme utilizado neste documento, designa sais de ácidos formados com ácidos inorgânicos e/ou ácidos, bem como sais básicos formados com bases inorgânicas e/ou orgânicas. Além disso, quando um composto da Fórmula contém uma fração básica tal como, mas não limitada a, uma piridina ou imidazol e uma fração ácida, tal como, mas não limitada a, um ácido carboxílico, zwittérions (sais internos) podem ser formados e estão incluídos dentro do termo sal(is), conforme usado neste documento. Sais farmaceuticamente aceitáveis (ou seja, não tóxicos, fisiologicamente aceitáveis) são preferidos, embora outros sais sejam também úteis. Os sais dos compostos da Fórmula podem ser formados, por exemplo, por reação de tal composto da Fórmula com uma quantidade de ácido ou base, tal como uma quantidade equivalente, em um meio tal como um no qual o sal sofra precipitação ou em um meio aquoso seguido de liofilização.
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43/420 [0080] Em outra modalidade da presente divulgação, os compostos da Fórmula I são enantiômeros. Em algumas modalidades, os compostos são (S)-enantiômeros. Em outras modalidades, os compostos são o enantiômero (fí). Em ainda outras modalidades, os compostos da Fórmula (I) podem ser (+) ou (-) enantiômeros.
[0081] Deve ser entendido que todas as formas isoméricas estão incluídas no âmbito da presente divulgação, incluindo suas misturas. Se o composto contém uma ligação dupla, o substituinte pode estar na configuração E ou Z. Se o composto contém um cicloalquil dissubstituído, o substituinte cicloalquil pode ter uma configuração cis- ou trans-. Todas as formas tautoméricas também devem ser incluídas.
[0082] Os compostos das várias Fórmulas, e seus sais, solvatos, ésteres e pró-fármacos, podem existir na sua forma tautomérica (por exemplo, como uma amida ou éter imino). Todas essas formas tautoméricas são contempladas neste documento como parte da presente divulgação.
[0083] Os compostos das várias Fórmulas podem conter centros assimétricos ou quirais e, portanto, existem em diferentes formas estereoisoméricas. Pretende-se que todas as formas estereoisoméricas dos compostos das várias Fórmulas, bem como suas misturas, incluindo misturas racêmicas, façam parte da presente divulgação. Além disso, a presente divulgação abrange todos os isômeros geométricos e posicionais. Por exemplo, se um composto das várias Fórmulas incorporar uma ligação dupla ou um anel fundido, as formas cis- e trans-, assim como as misturas, são abrangidas no escopo da presente divulgação. Cada composto descrito neste documento inclui todos os enantiômeros que estão em conformidade com a estrutura geral do composto. Os compostos podem encontrar-se em uma forma racêmica ou enantiomericamente pura, ou qualquer outra forma em termos de estereoquímica. Os resultados do ensaio podem refletir os dados coletados para
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44/420 a forma racêmica, a forma enantiomericamente pura ou qualquer outra forma em termos de estereoquimica.
[0084] As misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus diastereômeros individuais com base em suas diferenças físico-químicas por métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica, como, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracional. Os enantiômeros pode ser separado pela conversão da mistura enantiomérica para uma mistura diastereomérica por reação com um composto ativo opticamente apropriado (por exemplo, auxiliar quiral, como um álcool quiral ou um cloreto ácido de Mosher), separando os diastereômeros e convertendo (por exemplo, por hidrolização) os diastereômeros individuais para os enantiômeros puros correspondentes. Além disso, alguns dos compostos das várias Fórmulas podem ser atropisômeros (por exemplo, biaris substituídos) e são considerados como parte da presente divulgação. Os enantiômeros podem também ser separados pelo uso de uma coluna quiral HPLC.
[0085] Também é possível que os compostos de Fórmula (I) possam existir em diferentes formas tautoméricas, e todas essas formas são abrangidas no escopo da presente divulgação. Além disso, por exemplo, todas as formas de ceto-enol e imina-enamina dos compostos estão incluídas na presente divulgação.
[0086] Todos os estereoisômeros (por exemplo, isômeros geométricos, isômeros óticos e semelhantes) dos presentes compostos (incluindo os dos sais, solvatos, ésteres e pró-fármacos dos compostos, bem como os sais, solvatos e ésteres dos pró-fármacos), tais como aqueles que podem existir devido a carbonos assimétricos em vários substituintes, incluindo formas enantioméricas (que podem existir mesmo na ausência de carbonos assimétricos), formas rotárias, atropisômeros e formas diastereoméricas, dentro do escopo da presente divulgação, assim como os isômeros posicionais (tais
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45/420 como, por exemplo, 4-piridil e 3-piridil). (Por exemplo, se um composto das várias Fórmulas incorporar uma ligação dupla ou um anel fundido, as formas cis- e trans-, assim como as misturas, são abrangidas no escopo da presente divulgação. Além disso, por exemplo, todas as formas de ceto-enol e iminaenamina dos compostos estão incluídas na presente divulgação.) Os estereoisômeros individuais dos compostos da presente divulgação podem, por exemplo, estar substancialmente isentos de outros isómeros, ou podem ser misturados, por exemplo, como racematos ou com todos os outros estereoisômeros selecionados. Os centros quirais da presente divulgação podem ter a configuração S ou R conforme definido pelas Recomendações IUPAC 1974.
[0087] A presente divulgação também inclui compostos isotopicamente marcados da presente divulgação, que são idênticos àqueles relatados neste documento, exceto pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo com uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou do número de massa geralmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da presente divulgação incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tais como 2H (ou D), 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, e 36CI, respectivamente.
[0088] Certos compostos isotopicamente marcados das várias Fórmulas (por exemplo, aqueles marcados com 3H e 14C) são úteis em ensaios de distribuição do composto e/ou substrato em tecidos. Isótopos tritiados (ou seja, 3H) e carbono-14 (ou seja, 14C) são particularmente preferidos pela sua facilidade de preparação e detectabilidade. Outra substituição com isótopos mais pesados, tais como deutério (isto é, 2H) pode proporcionar determinadas vantagens terapêuticas resultantes da maior estabilidade metabólica (por exemplo, maior meia-vida in vivo ou requisitos de dosagem reduzidos) e,
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46/420 consequentemente, pode ser preferível em algumas circunstâncias. Os compostos isotopicamente marcados das várias Fórmulas podem ser preparados, de forma geral, pelos seguintes procedimentos análogos àqueles divulgados nos Esquemas e/ou nos Exemplos neste documento abaixo, substituindo-se um reagente apropriado isotopicamente marcado por um reagente não-isotopicamente marcado.
[0089] Em algumas modalidades, o composto compreende pelo menos um átomo de deutério. Por exemplo, um ou mais átomos de hidrogênio num composto da presente descrição podem ser substituídos ou substituídos por deutério. Em algumas modalidades, o composto compreende dois ou mais átomos de deutério. Em algumas modalidades, o composto inclui 1,2,3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de deutério.
[0090] Os compostos de Fórmula (I) podem formar sais que também estão dentro do âmbito da presente divulgação. A referência a um composto da Fórmula compreendido neste documento inclui a referência aos sais dos mesmos, salvo indicação em contrário.
[0091] A presente divulgação é dirigida a compostos como tais como descritos neste documento e sais, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros ou tautômeros farmaceuticamente aceitáveis, e composições farmacêuticas que compreendem um ou mais compostos conforme descritos neste documento, ou sais, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis, ou seus tautômeros.
[0092] Na presente divulgação, a referência à Fórmula (1b) inclui referência à Fórmula (1 b)-1 e similarmente para a Fórmula (Ic), (Id) e (Ig). Na presente divulgação, a referência a, por exemplo, Fórmula 1 b-1 g inclui referência à Fórmula (1 b)-1, (Ic)-1, (ld)-1, (1 g)-1 e (lh)-1
1. Compostos [0093] A presente divulgação proporciona um composto tendo a
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47/420 estrutura da Fórmula (I),
OO Í \\// ,
R1 NN
II
R3R sais, enantiômeros, hidratos, solvatos, pró-fármacos, isômeros tautômeros deste, em que X1, R1, R2, R3 e R4 são como descritos acima.
[0094] A presente divulgação proporciona um composto tendo estrutura da Fórmula (Ia), o o tf
JL R2
R1 N N
R3 R4 (|a) sais, enantiômeros, hidratos, solvatos, pró-fármacos, isômeros tautômeros deste, em que X1, R1, R2, R3 e R4 são como descritos acima.
[0095] A presente divulgação proporciona um composto tendo estrutura da Fórmula (Ib), o o tf
JL R2
R1 NN
II
R3 R4(|b) sais, enantiômeros, hidratos, solvatos, pró-fármacos, isômeros tautômeros deste, em que X1, R1, R2, R3 e R4 são como descritos acima.
[0096] Em certas modalidades, a presente divulgação fornece um composto tendo a estrutura da Fórmula (Ib), que é da Fórmula (Ib)-1:
O O Í \\// ,
R1 N N
I I
R3 R4 (|b)-1 e sais, pró-fármacos, solvatos, hidratos, isômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis, em que:
X1 é O, S, ^N_CN ou N°2
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R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em
Figure BR112019014549A2_D0035
Figure BR112019014549A2_D0036
Figure BR112019014549A2_D0037
Figure BR112019014549A2_D0038
Figure BR112019014549A2_D0039
em que — representa uma ligação simples ou uma ligação dupla, desde que o anel compreendendo um ou mais A2 seja um anel não aromático;
cada A é independentemente CR5a ou N;
A1 é NR5a, O, S ou C(O);
cada A2 é independentemente CR5a, C(R5a)2, N, NR5a, O, S ou
S(O)2;
Figure BR112019014549A2_D0040
X2 é N ou CR5b;
R3e R4 são H;
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49/420 cada R5aé independentemente H, D, halogênio, OH, CN, -NO2,SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -S(O)2N(R6)2-, -S(O)2R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, C(O)NR6R7,-NR6S(O)2R7, -S(O)R6, -S(O)NR6R7, -NR6S(O)R7, Ci-C6alquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, ou -CH2-C3-C8cicloalquil; em que Ci-Cealquil, C2-C6alquenil, C4Cscicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, e -CH2Ca-Cscicloalquil são opcionalmente substituídos com D, halogênio, Ci-Cealquil, OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil), ou -N(Ci-C6alquil)2; ou dois R5a em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem formar Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril; em que 0 heterociclil e heteroaril contêm 1-3 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N, S, P e O; em que 0 Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril são opcionalmente substituídos com D, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(CiCealquil), ou -N(Ci-Cealquil)2; ou dois R5a geminais podem formar um grupo oxo;
cada R5b é independentemente H, D, halogênio, OH, CN, -NO2 SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -S(O)2N(R6)2-, -S(O)2R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, C(O)NR6R7,-NR6S(O)2R7, -S(O)R6, -S(O)NR6R7, -NR6S(O)R7, Ci-C6alquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil ou C2-Cealquinil; em que os Ci-Cealquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil e C2-C6alquinil são opcionalmente substituídos com D, halogênio, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil) ou -N(Ci-C6alquil)2;
R6 e R7 são independentemente, em cada ocorrência, H, D, C1Csalquil, C2-C8alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C8alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril; em que 0 heterociclil e heteroaril contêm 1-5 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N, S, P e O; em que os C1Cealquil, C2-C8alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril e heteroaril são opcionalmente substituídos com D, halogênio, Ci-Cealquil, -OH, -O-Ci-Cealquil, -NH2, -NH(Ci-C6alquil), ou -N(Ci-C6alquil)2; ou
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R6 e R7, juntamente com o átomo ao qual estão ligados, podem formar heterociclil ou heteroaril contendo 1 -3 heteroátomos selecionados dentre o grupo que consiste em N, S, P e O;
cada m é independentemente um inteiro de um a 4; e n é um inteiro entre zero e 5;
desde que, quando o anel compreendendo A e/ou A1 é um imidazol, então pelo menos um A2 és N, NR5a, O, S ou S(O)2.
[0097] A presente divulgação proporciona um composto tendo a estrutura da Fórmula (Ic),
OO Í \\// ,
R1 NN
II
R3 R4(Ic) sais, enantiômeros, hidratos, solvatos, pró-fármacos, isômeros e tautômeros deste, em que X1, R1, R2, R3 e R4 são como descritos acima.
[0098] Em certas modalidades, a presente divulgação fornece um composto tendo a estrutura da Fórmula (Id), que é da Fórmula (lc)-1:
o o tf
JL _R2
R1 N N
I I
R3 R4 (lc)-1 e sais, pró-fármacos, solvatos, hidratos, isômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis, em que:
X1 é O, S, ^N_CN ou N°2;
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em
Figure BR112019014549A2_D0041
Figure BR112019014549A2_D0042
Figure BR112019014549A2_D0043
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51/420
Figure BR112019014549A2_D0044
em que — representa uma ligação simples ou uma ligação dupla, desde que o anel compreendendo um ou mais A2 seja um anel não aromático;
cada A é independentemente CR5a ou N;
A1 é NR5a, O, S ou C(O);
cada A2 é independentemente CR5a, C(R5a)2, N, NR5a, O, S ou
S(O)2;
Figure BR112019014549A2_D0045
X2 é N ou CR5b;
R3e R4 são H;
cada R5aé independentemente H, D, halogênio, OH, CN, -NO2,SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -S(O)2N(R6)2-, -S(O)2R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, C(O)NR6R7,-NR6S(O)2R7, -S(O)R6, -S(O)NR6R7, -NR6S(O)R7, Ci-C6alquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-Cealquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril,
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52/420 heteroaril, ou -Chk-Cs-Cscicloalquil; em que os Ci-Cealquil, C2-C6alquenil, C4Cscicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, e -CH2Ca-Cscicloalquil são opcionalmente substituídos com D, halogênio, Ci-Cealquil, OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil), ou -N(Ci-C6alquil)2; ou dois R5a em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem formar Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril; em que 0 heterociclil e heteroaril contêm 1-3 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N, S, P e O; em que 0 Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril são opcionalmente substituídos com D, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(CiCealquil), ou -N(Ci-Cealquil)2; ou dois R5a geminais podem formar um grupo oxo;
cada R5b é independentemente H, D, halogênio, OH, CN, -NO2 SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -S(O)2N(R6)2-, -S(O)2R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, C(O)NR6R7,-NR6S(O)2R7, -S(O)R6, -S(O)NR6R7, -NR6S(O)R7, Ci-C6alquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil ou C2-Cealquinil; em que os Ci-Cealquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil e C2-C6alquinil são opcionalmente substituídos com D, halogênio, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil) ou -N(Ci-C6alquil)2;
R6 e R7 são independentemente, em cada ocorrência, H, D, C1Csalquil, C2-C8alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C8alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril; em que 0 heterociclil e heteroaril contêm 1-5 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N, S, P e O; em que os C1Cealquil, C2-C8alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril e heteroaril são opcionalmente substituídos com D, halogênio, Ci-Cealquil, -OH, -O-Ci-Cealquil, -NH2, -NH(Ci-C6alquil), ou -N(Ci-C6alquil)2; ou
R6 e R7, juntamente com 0 átomo ao qual estão ligados, podem formar heterociclil ou heteroaril contendo 1-3 heteroátomos selecionados dentre 0 grupo que consiste em N, S, P e O;
cada m é independentemente um inteiro de um a 4; e
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53/420 n é um inteiro entre zero e 5;
desde que, quando o anel compreendendo A e/ou A1 é um imidazol, então pelo menos um A2 és N, NR5a, O, S ou S(O)2.
[0099] A presente divulgação proporciona um composto tendo a estrutura da Fórmula (Id),
OO Í \\// ,
R1 ΝN
II
R3 R4(|d) sais, enantiômeros, hidratos, solvatos, pró-fármacos, isômeros e tautômeros deste, em que X1, R1, R2, R3 e R4 são como descritos acima.
[0100] Em certas modalidades, a presente divulgação fornece um composto tendo a estrutura da Fórmula (Id), que é da Fórmula (Id)-1:
o o tf
JL R2
R1 Ν N
I I
R3 R4 (ld)-1 e sais, pró-fármacos, solvatos, hidratos, isômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis, em que:
X1 é O, S, ^N_CN ou N°2;
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em
Figure BR112019014549A2_D0046
Figure BR112019014549A2_D0047
Figure BR112019014549A2_D0048
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54/420
Figure BR112019014549A2_D0049
em que — representa uma ligação simples ou uma ligação dupla, desde que o anel compreendendo um ou mais A2 seja um anel não aromático;
cada A é independentemente CR5a ou N;
A1 é NR5a, O, S ou C(O);
cada A2 é independentemente CR5a, C(R5a)2, N, NR5a, O, S ou
S(O)2;
Figure BR112019014549A2_D0050
R3e R4 são H;
cada R5aé independentemente H, D, halogênio, OH, CN, -NO2,SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -S(O)2N(R6)2-, -S(O)2R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7,-NR6S(O)2R7, -S(O)R6, -S(O)NR6R7, -NR6S(O)R7, Ci-Cealquil, C2-C6alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, ou -CH2-C3-C8cicloalquil; em que os Ci-Cealquil, C2-C6alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, e -CH2-C3-C8cicloalquil são opcionalmente substituídos com D, halogênio, CiCealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil), ou -N(Ci-C6alquil)2; ou dois R5a em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem formar Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril; em que o
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55/420 heterociclil e heteroaril contém 1-3 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N, S, P e O; em que o Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril são opcionalmente substituídos com D, halogênio, C-i-Cealquil, OR6, -NH2, NH(Ci-C6alquil) ou N(Ci-Cealquil)2; ou dois R5a geminais podem formar um grupo oxo;
cada R5b é independentemente H, D, halogênio, OH, CN, -NO2 SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -S(O)2N(R6)2-, -S(O)2R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7,-NR6S(O)2R7, -S(O)R6, -S(O)NR6R7, -NR6S(O)R7, Ci-Cealquil, C2-C6alquenil, C4-C8cicloalquenil, ou C2-Cealquinil; em que os Ci-Cealquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil e C2-C6alquinil são opcionalmente substituídos com D, halogênio, -OR6,-NH2, -NH(Ci-C6alquil) ou -N(Ci-Cealquil)2;
R6 e R7 são independentemente, em cada ocorrência, H, D, C1Csalquil, C2-C8alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C8alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, ou heteroaril; em que os heterociclil e heteroaril contêm 1-5 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N, S, P e O; em que os Ci-Cealquil, C2-C8alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-Cealquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril e heteroaril são opcionalmente substituídos com D, halogênio, Ci-Cealquil, -OH, -O-Ci-Cealquil, -NH2, -NH(Ci-C6alquil) ou -N(Ci-Cealquil)2; ou
R6 e R7, juntamente com 0 átomo ao qual estão ligados, podem formar heterociclil ou heteroaril contendo 1-3 heteroátomos selecionados dentre 0 grupo que consiste em N, S, P e O;
cada m é independentemente um inteiro de um a 4; e n é um inteiro entre zero e 5;
desde que, quando 0 anel compreendendo A e/ou A1 é um imidazol, então pelo menos um A2 és N, NR5a, O, S ou S(O)2.
[0101] A presente divulgação proporciona um composto tendo a estrutura da Fórmula (le),
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56/420
OO tf \\// ,
R1 N N
I I
R3 R4 sais, enantiômeros, hidratos, solvatos, pró-fármacos, isômeros tautômeros deste, em que X1, R1, R2, R3 e R4 são como descritos acima.
[0102] A presente divulgação proporciona um composto tendo estrutura da Fórmula (If), o o tf
JL _R2
R1 NN
II
R3 R4(|f) sais, enantiômeros, hidratos, solvatos, pró-fármacos, isômeros tautômeros deste, em que X1, R1, R2, R3 e R4 são como descritos acima.
[0103] A presente divulgação proporciona um composto tendo estrutura da Fórmula (Ig), o o tf
JL _R2
R1 N N
R3 R4 (|g) sais, enantiômeros, hidratos, solvatos, pró-fármacos, isômeros tautômeros deste, em que X1, R1, R2, R3 e R4 são como descritos acima. Os compostos de Fórmula (If) não contêm um grupo amino básico no substituinte de
R1. A fração de sulfonilureia nos compostos de Fórmula (1 g) proporciona valores de pka para estes compostos na faixa de 5,2-6,2, caracterizando-os como ácidos orgânicos fracos. Os compostos desta estrutura podem exibir baixos volumes de distribuição in vivo e podem exibir alta ligação às proteínas plasmáticas.
[0104] Em certas modalidades, a presente divulgação fornece um composto tendo a estrutura da Fórmula (Ig), que é da Fórmula (lg)-1:
o. .o x1 _R2
N
R4 (lg)-1 r1' n' i R3
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57/420 e sais, pró-fármacos, solvatos, hidratos, isômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis, em que:
X1 é O ou S;
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em
Figure BR112019014549A2_D0051
X2 é N ou CR5b1;
p5a1a
Figure BR112019014549A2_D0052
^p5b2e p5b2f
R3e R4 são H;
R5a1a é H, D, halogênio,
OH, CN, -NO2-SR6, -OR6, -NHR6,
-NR6R7, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)NR6, Ci-C6alquil, C2-C6alquenil,
C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, ou
-CH2-C3-C8cicloalquil; em que os Ci-Cealquil, C2-C6alquenil, C4-C8cicloalquenil,
C2-C6alquinil, Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e -CH2-C3-C8cicloalquil são opcionalmente substituídos com D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2,
-NH(Ci-Cealquil), N(Ci-C6alquil)2, -NR6C(O)OR6, ou -NR6C(O)R6;
R6a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e θ R5a2f sã0 seleCÍOnadOS, índependentemente, a partir de H, D, halogênio, OH, CN, -NO2,-SR6, -OR6, C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6, Ci-C6alquil, C2-C6alquenil, C4Cscicloalquenil, C2-C6alquinil, Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, ou CH2-C3-C8cicloalquil; em que os Ci-Cealquil, C2-C6alquenil, C4-C8cicloalquenil,
C2-C6alquinil, Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e -CH2-C3-C8cicloalquil são opcionalmente substituídos com D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6,
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58/420
NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6, -NS(O)2R6; ou dois R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e e R5a2f que são geminais, em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados podem formar C3Cscicloalquil ou heterociclil; em que 0 heterociclil contém 1-3 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N, S, P e O; em que os Ca-Cscicloalquil e heterociclil são opcionalmente substituídos com D, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -S(O)2-R6; -COR6, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6 ou -NS(O)2R6; ou dois R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e e R5a2f geminais podem formar um grupo oxo;
R5b1 é H, D, halogênio, -CN-OR6, ou Ci-Cealquil, Ca-Cscicloalquil, -C(O)NR6, -C(O)OR6; em que 0 Ci-Cealquil e Ca-Cscicloalquil, são opcionalmente substituídos por D, halogênio, -CN, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil) ou -N(CiC6alquil)2;
cada R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 e R5b6 é independentemente H, D, halogênio, OH, -CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, Ci-C6alquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, Ca-Cscicloalquil, ou C2-C6alquinil; em que 0 C1Cealquil, C2-C6alquenil, C4-C8cicloalquenil, Ca-Cscicloalquil e C2-C6alquinil são opcionalmente substituídos por D, halogênio, -CN, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil) ou -N(Ci-C6alquil)2; ou dois R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 adjacentes, e R5b6 juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril são opcionalmente substituídos por halogênio, -CN, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(CiCealquil) ou -N(Ci-C6alquil)2; e
R6 e R7 são, independentemente, em cada ocorrência, H, D, C1Csalquil, C2-C8alquenil, C2-C8alquinil, Ca-Cscicloalquil, C4-C8cicloalquenil, heterociclil, aril ou heteroaril; em que 0 heterociclil e heteroaril contêm 1-5 heteroátomos selecionados dentre 0 grupo que consiste em N, S, P e O; em que
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 66/473
59/420 o Ci-Csalquil, C2-C8alquenil, C2-C8alquinil, Ca-Cscicloalquil, C4-C8cicloalquenil, heterociclil, aril e heteroaril são opcionalmente substituídos por D, -CN, halogênio, Ci-C6alquil,-OH, -O-Ci-Cealquil, -NH2, -NH(Ci-C6alquil) ou -N(CiCealquil)2; ou
R6 e R7, juntamente com 0 átomo ao qual estão ligados, podem formar heterociclil ou heteroaril contendo 1 -3 heteroátomos selecionados dentre grupo que consiste em N, S, P e O.
[0105] A presente divulgação proporciona um composto tendo a estrutura da Fórmula (Ih), \\// ,
Jk ,R2
R1 N N
R3 R4 (|h) sais, enantiômeros, hidratos, solvatos, pró-fármacos, isômeros e tautômeros deste, em que X1, R1, R2, R3 e R4 são como descritos acima. Os compostos de fórmula (Ih) contêm um grupo amino básico. A incorporação de um grupo amino básico a um composto de Fórmula (1h), que também possui a fração de sulfonilureia ácida, seria esperada como um zwitterion, tendo uma carga líquida nula. Os compostos zwitteriônicos podem ter propriedades físicoquímicas diferentes dos ácidos orgânicos fracos. Notavelmente, pode haver volumes aumentados de distribuição in vivo, bem como menor ligação às proteínas plasmáticas. Em certas modalidades da Fórmula Ih, um ou dois R5a2 são -NHR6, -NR6R7, Ci-Cealquil, ou heterociclil contendo N; em que 0 C1Cealquil é substituído com -NH2, -NH(Ci-C6alquil) ou -N(Ci-C6alquil)2, e em que heterociclil é opcionalmente substituído com D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil), -N(Ci-C6alquil)2, -NR6C(O)OR6 ou -NR6C(O)R6, NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 ou -NR6S(O)2R6. Em certas modalidades da Fórmula Ih, um R5a2 é -NHR6, -NR6R7, Ci-Cealquil, ou heterociclil contendo N; em que 0
Ci-Cealquil é substituído com -NH2, -NH(Ci-C6alquil) ou -N(Ci-C6alquil)2, e em
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60/420 que o heterociclil é opcionalmente substituído com D, -CN, halogênio, CiCealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-Cealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -NR6C(O)OR6 ou
NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 ou -NR6S(O)2R6.
[0106] Em certas modalidades, a presente divulgação fornece um composto tendo a estrutura da Fórmula (Ih), que é da Fórmula (lh)-1:
\\// ,
Jk ,R2
R1 N N
R3 R4 (|h) -1 e sais, pró-fármacos, solvatos, hidratos, isômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis, em que:
X1 é O ou S;
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em
Figure BR112019014549A2_D0053
X2 é N ou CR5b1;
Np5a1a
Figure BR112019014549A2_D0054
__p5b2e p5b2f
R3e R4 são H;
R5a1a é H, D, halogênio,
OH, CN, -NO2,-SR6, -OR6, -NHR6,
-NR6R7, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)NR6, Ci-C6alquil, C2-C6alquenil,
C4-C8cicloalquenil, C2-Cealquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril ou CH2-C3-C8cicloalquil; em que os Ci-Cealquil, C2-Cealquenil, C4-C8cicloalquenil,
C2-Cealquinil, Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e -CH2-C3-C8cicloalquil são opcionalmente substituídos com D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2,
-NH(Ci-Cealquil), N(Ci-C6alquil)2, -NR6C(O)OR6 ou -NR6C(O)R6;
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 68/473
61/420 cada R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e e R5a2f são independentemente selecionados de H, -NHR6, -NR6R7, Ci-Cealquil e heterociclil contendo N; em que o Ci-Cealquil é substituído com -NH2, -NH(Ci-C6alquil) ou -N(Ci-C6alquil)2, e em que 0 heterociclil é opcionalmente substituído com D, -CN, halogênio, C1Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-Cealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -NR6C(O)OR6 ou NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 ou -NR6S(O)2R6;
R5b1 é H, D, halogênio, -CN-OR6, ou Ci-Cealquil, Ca-Cscicloalquil, -C(O)NR6, -C(O)OR6; em que 0 Ci-Cealquil e Ca-Cscicloalquil, são opcionalmente substituídos por D, halogênio, -CN, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil) ou -N(CiC6alquil)2;
cada R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 e R5b6 é independentemente H, D, halogênio, OH, -CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, Ci-C6alquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, Ca-Cscicloalquil, ou C2-C6alquinil; em que 0 C1Cealquil, C2-C6alquenil, C4-C8cicloalquenil, Ca-Cscicloalquil e C2-C6alquinil são opcionalmente substituídos por D, halogênio, -CN, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil) ou -N(Ci-C6alquil)2; ou dois R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 adjacentes, e R5b6 juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril são opcionalmente substituídos por halogênio, -CN, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(CiCealquil) ou -N(Ci-C6alquil)2; e
R6 e R7 são, independentemente, em cada ocorrência, H, D, C1Csalquil, C2-C8alquenil, C2-C8alquinil, Ca-Cscicloalquil, C4-C8cicloalquenil, heterociclil, aril ou heteroaril; em que 0 heterociclil e heteroaril contêm 1-5 heteroátomos selecionados dentre 0 grupo que consiste em N, S, P e O; em que 0 Ci-Csalquil, C2-C8alquenil, C2-C8alquinil, Ca-Cscicloalquil, C4-C8cicloalquenil, heterociclil, aril e heteroaril são opcionalmente substituídos por D, -CN, halogênio, Ci-C6alquil,-OH, -O-Ci-Cealquil, -NH2, -NH(Ci-C6alquil) ou -N(CiPetição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 69/473
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Cealquil)2; ou
R6 e R7, juntamente com o átomo ao qual estão ligados, podem formar heterociclil ou heteroaril contendo 1 -3 heteroátomos selecionados dentre o grupo que consiste em N, S, P e O.
[0107] Em certas modalidades da Fórmula I, quando R1 é
Figure BR112019014549A2_D0055
Figure BR112019014549A2_D0056
ou
Figure BR112019014549A2_D0057
, então pelo menos um
A2 é N, NR5, O, S ou S(O)2. Em certas modalidades das Fórmulas la-ld, quando
Figure BR112019014549A2_D0058
ou
Figure BR112019014549A2_D0059
, então pelo menos um A2 é N, NR5a, O, S ou S(O)2.
[0108] Em certas modalidades das fórmulas descritas neste documento, X1 é O. Em certas modalidades, X1 é S. Em certas modalidades, X1 é ^N_CN. Em certas modalidades, X1 é 2.
[0109] Em certas modalidades das fórmulas descritas neste
Figure BR112019014549A2_D0060
. Em certas modalidades da Fórmula I, R2 é documento, R2 é
Figure BR112019014549A2_D0061
Figure BR112019014549A2_D0062
. Em certas modalidades das Fórmulas la-ld, R2 é
Figure BR112019014549A2_D0063
[0110] Em certas modalidades da fórmula descrita neste
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 70/473
63/420
Figure BR112019014549A2_D0064
[0111] Em certas modalidades da Fórmula I, R5 é H, D, halogênio, CN, -OR6 ou Ci-Cealquil. Em certas modalidades, R5 é H, halogênio ou CiCealquil. Em certas modalidades, R5 é H, halogênio ou metil. Em certas modalidades, R5 é H, fluoro, cloro ou metil. Em certas modalidades, R5 é H. Em certas modalidades, R5 é halogênio. Em certas modalidades, R5 é fluoro. Em certas modalidades, R5 é cloro. Em certas modalidades, R5 é metil.
[0112] Em certas modalidades das Fórmulas la-ld, R5b é H, D, halogênio, CN, -OR6 ou Ci-Cealquil. Em certas modalidades, R5b é H, halogênio ou Ci-Cealquil. Em certas modalidades, R5b é H, halogênio ou metil. Em certas modalidades, R5b é H, fluoro, cloro ou metil. Em certas modalidades, R5b é H. Em certas modalidades, R5b é halogênio. Em certas modalidades, R5b é fluoro. Em certas modalidades, R5b é cloro. Em certas modalidades, R5b é metil.
[0113] Em certas modalidades da Fórmula I, R2 é
Figure BR112019014549A2_D0065
(R5)n . Em certas modalidades da Fórmula la-ld, R2 é
Figure BR112019014549A2_D0066
(R5b)n . Em certas modalidades, n é zero, um ou dois.
[0114] Em certas modalidades da Fórmula I, cada R5 é independentemente H, halogênio, OH, CN, -NO2, -OR6, Ci-Cealquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil ou Ca-Cscicloalquil. Em certas modalidades, cada R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, halogênio, C1Cealquil, Ca-Cscicloalquil e -CN.
[0115] Em certas modalidades das Fórmulas la-ld, cada R5b é independentemente H, halogênio, OH, CN, -NO2, -OR6, Ci-Cealquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil ou Ca-Cscicloalquil. Em certas modalidades, cada
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R5b é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, halogênio,
Ci-Cealquil, Ca-Cscicloalquil e -CN.
[0116] Em certas modalidades da Fórmula I, R2 é p5b
Figure BR112019014549A2_D0067
R5b certas modalidades das Fórmulas la-ld, R2 é
Figure BR112019014549A2_D0068
R5
R5 . Em
Em certas modalidades da Fórmula I, R2 é R5
Figure BR112019014549A2_D0069
R5. Em certas modalidades das
Figure BR112019014549A2_D0070
Fórmulas la-ld, R2 é R5b · R5b [0117] Em certas modalidades das fórmulas descritas neste
Figure BR112019014549A2_D0071
documento, R2 é selecionado do grupo consistindo em
Figure BR112019014549A2_D0072
modalidades, em que R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em
Figure BR112019014549A2_D0073
Em certas modalidades, R2 é [0118] Em certas modalidades da fórmula le-lh, R2 é
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Figure BR112019014549A2_D0074
r5M , em que pelo menos um de R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 e R5b6 é CiCealquil ou Ca-Cscicloalquil, em que o Ci-Cealquil e Ca-Cscicloalquil são opcionalmente substituídos com D, halogênio, -CN, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil) ou -N(Ci-C6alquil)2. Em certas modalidades, pelo menos um de R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 e R5b6 é Ci-Cealquil ou Ca-Cscicloalquil, em que 0 Ci-Cealquil e C3Cscicloalquil opcionalmente substituídos com halogênio.
[0119] Em certas modalidades das fórmulas descritas neste documento, R1 é um Ci-Cealquil opcionalmente substituído. Em certas modalidades, R1 é Ci-Cealquil. Em certas modalidades, R1 é Ci-Caalquil. Em certas modalidades, R1 é metil. Em certas modalidades, R1 é um Ci-Cealquenil opcionalmente substituído. Em certas modalidades, R1 é um C-i-Cealquinil opcionalmente substituído. Em certas modalidades, R1 é -(CH2)m-O-(CH2)m-CH3, cada m é independentemente um número inteiro de um a 4.
[0120] Em certas modalidades das fórmulas descritas neste documento, R1 é selecionado do grupo consistindo em
Figure BR112019014549A2_D0075
Figure BR112019014549A2_D0076
Figure BR112019014549A2_D0077
Figure BR112019014549A2_D0078
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A2-A2 /,· '\
A2 XA2
Figure BR112019014549A2_D0079
A2
A2 XA2
Figure BR112019014549A2_D0080
[0121] Em . Λdocumento, R1 e
2-Ak 2
A2' ~A2 \2 Τ'
A2 ΙΑ2
A2
Figure BR112019014549A2_D0081
a2-a2 a2' %2
Figure BR112019014549A2_D0082
A2 certas modalidades das
Figure BR112019014549A2_D0083
A2 '>A2 >A2 Ά2 [0122] Em certas modalidades das
A '^a2
Figure BR112019014549A2_D0084
Figure BR112019014549A2_D0085
AÍ '>-A2 '>A2
Ά2 fórmulas descritas neste documento, R1 é
A2—A2 a^nz '\2
L >
\2-a2
Figure BR112019014549A2_D0086
[0123] documento, R1 a2-a2 %2 II Z/A2 a2-a2Z
Ά2
Figure BR112019014549A2_D0087
A' fórmulas descritas neste a^a2 '\2 Ί 'λ2Τ-Α2
A OU
A2 \2 /
A2
Figure BR112019014549A2_D0088
Em certas modalidades das fórmulas descritas neste a2^a2 '\2
A2-A2
Figure BR112019014549A2_D0089
A2
AÍ '>A2
Figure BR112019014549A2_D0090
A2 \2 /
A2
Figure BR112019014549A2_D0091
ou
Figure BR112019014549A2_D0092
[0124]
Em certas modalidades das fórmulas descritas neste /a2-a2 AZ/ I A2 a-n-A' a* I documento, R1 a2-a2 %2 A
Ά2 /7^N
Á
Figure BR112019014549A2_D0093
A2
A2
A2
Ά2 ou ZyA2
Ά2-α2'
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67/420 [0125] Em certas modalidades das fórmulas descritas neste
Figure BR112019014549A2_D0094
neste [0126] Em certas modalidades das fórmulas descritas
Figure BR112019014549A2_D0095
[0127] Em certas modalidades das fórmulas descritas neste
Figure BR112019014549A2_D0096
Figure BR112019014549A2_D0097
Em certas modalidades, R1 é ·~τ~ [0128] Em certas modalidades das fórmulas descritas neste documento, as — são ligações simples no anel compreendendo A2, formando assim um anel saturado. Em certas modalidades, uma a duas — são ligações duplas no anel compreendendo A2, formando desse modo um anel insaturado.
[0129] Em certas modalidades da Fórmula I, A é CR5. Em certas modalidades das Fórmulas la-ld, A é CR5a. Em certas modalidades das fórmulas descritas neste documento, A é N.
[0130] Em certas modalidades da Fórmula I, A1 é NR5. Em certas modalidades das Fórmulas la-ld,1 é NR5a. Em certas modalidades das fórmulas
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68/420 descritas neste documento, A1 é O. Em certas modalidades das fórmulas descritas neste documento, A1 é S. Em certas modalidades das fórmulas descritas neste documento, A1 é C(O).
[0131] Em certas modalidades das fórmulas descritas neste documento, cada A2 é independentemente CH2 ou O. Em certas modalidades, cada A2 é CH2.
[0132] Em certas modalidades da Fórmula I, um A é CR5 e 0 outro A é N. Em certas modalidades, cada A2 é independentemente C(R5)2, NR5 ou O.
[0133] Em certas modalidades das Fórmulas la-ld, um A é CR5a e 0 outro A é N. Em certas modalidades, cada A2 é independentemente C(R5a)2, NR5a ou O.
[0134] Em certas modalidades da Fórmula I, R5 é independentemente H, D, halogênio, OH, CN, -NO2-SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -S(O)2N(R6)2-, -S(O)2R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7,NR6S(O)2R7, -S(O)R6, -S(O)NR6R7, -NR6S(O)R7, Ci-C6alquil, C2-C6alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-Cealquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril ou CH2-C3-C8cicloalquil. Em certas modalidades, 0 Ci-Cealquil, C2-C6alquenil, C4Cscicloalquenil, C2-Cealquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril é opcionalmente substituído.
[0135] Em certas modalidades da Fórmula Ia, cada R5a é independentemente H, D, halogênio, OH, CN, -NO2-SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -S(O)2N(R6)2-, -S(O)2R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7,NR6S(O)2R7, -S(O)R6, -S(O)NR6R7, -NR6S(O)R7, Ci-C6alquil, C2-C6alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-Cealquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril ou CH2-C3-C8cicloalquil. Em certas modalidades, 0 Ci-Cealquil, C2-C6alquenil, C4Cscicloalquenil, C2-Cealquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril é opcionalmente substituído.
[0136] Em certas modalidades da Fórmula Ia, cada R5b é
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69/420 independentemente H, D, halogênio, OH, CN, -NO2-SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -S(O)2N(R6)2-, -S(O)2R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7,NR6S(O)2R7, -S(O)R6, -S(O)NR6R7, -NR6S(O)R7, Ci-C6alquil, C2-C6alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, ou -CH2-C3-C8cicloalquil. Em certas modalidades, 0 Ci-Cealquil, C2-C6alquenil, C4Cscicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril é opcionalmente substituído.
[0137] Em certas modalidades da Fórmula I, dois R5 em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem formar Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, ou heteroaril; em que os heterociclil e heteroaril contêm1-3 heteroátomos selecionados dos grupos consistindo em N, S, P e O. Em certas modalidades, 0 Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, ou heteroaril é opcionalmente substituído.
[0138] Em certas modalidades das Fórmulas la-ld, dois R5a em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem formar Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, ou heteroaril; em que 0 heterociclil e heteroaril contêm 1-3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P e O. Em certas modalidades, 0 Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril é opcionalmente substituído. Em certas modalidades, 0 Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, ou heteroaril é opcionalmente substituído com D, halogênio, Ci-Cealquil, -OH, -NH2, NH(Ci-C6alquil) ou N(Ci-C6alquil)2. Em certas modalidades, dois R5a em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados podem formarsCscicloalquil, opcionalmente substituído com D, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, NH2, -NH(Ci-C6alquil), ou -N(Ci-C6alquil)2.
[0139] Em certas modalidades das fórmulas descritas neste documento, dois R5 gemeais podem formar um grupo oxo. Em certas modalidades da Fórmula la-ld, dois R5a geminais podem formar um grupo oxo.
[0140] Em certas modalidades das Fórmulas Ib-ld, cada R5a é
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70/420 independentemente H, D, halogênio, OH, CN, -NO2-SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -S(O)2N(R6)2-, -S(O)2R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7,NR6S(O)2R7, -S(O)R6, -S(O)NR6R7, -NR6S(O)R7, Ci-C6alquil, C2-C6alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, ou -CH2-C3-C8cicloalquil; em que 0 Ci-Cealquil, C2-C6alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, e -CH2-C3-C8cicloalquil são opcionalmente substituídos com D, halogênio, Ci-Cealquil, -OH, -NH2, NH(Ci-C6alquil), ou -N(Ci-C6alquil)2. Em certas modalidades, R5a é C-i-Cealquil opcionalmente substituído com D, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, NH(CiCealquil), ou N(Ci-C6alquil)2. Em certas modalidades, R5a é heterociclil opcionalmente substituído com D, halogênio, Ci-Cealquil, -OH, -NH2, -NH(CiCealquil), ou -N(Ci-C6alquil)2.
[0141] Em certas modalidades das Fórmulas Ib-ld, dois R5a em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem formar Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril; em que 0 heterociclil e 0 heteroaril contém 1-3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P e O; em que 0 C3Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril são opcionalmente substituídos com D, halogênio, Ci-Cealquil, -OH, -NH2, -NH(Ci-C6alquil), ou -N(Ci-C6alquil)2. Em certas modalidades, dois R5a em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados podem formar Cs-Cscicloalquil, opcionalmente substituído com D, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil), ou -N(Ci-C6alquil)2.
[0142] Em certas modalidades das Fórmulas Ib-ld, dois R5a geminais podem formar um grupo oxo.
[0143] Em certas modalidades das Fórmulas Ib-ld, cada R5b é independentemente H, D, halogênio, OH, CN, -NO2,-SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -S(O)2N(R6)2-, -S(O)2R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7,NR6S(O)2R7, -S(O)R6, -S(O)NR6R7, -NR6S(O)R7, Ci-C6alquil, C2-C6alquenil, C4-C8cicloalquenil, ou C2-Cealquinil; em que 0 Ci-Cealquil, C2-C6alquenil, C4
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Cscicloalquenil e C2-C6alquinil são opcionalmente substituídos com D, halogênio, -OR6, -NH2, -NH(Ci-Cealquil), ou -N(Ci-C6alquil)2.
[0144] Em certas modalidades da Fórmula I, cada R5 é independentemente H,-NHR6, ou -NR6R7. Em certas modalidades, cada A2 é independentemente C(R5)2 ou O; e cada R5 é independentemente H, -NHR6, ou -NR6R7.
[0145] Em certas modalidades das Fórmulas la-ld, cada R5a é independentemente H, -NHR6, -NR6R7, Ci-Cealquil, ou heterociclil contendo N, em que o Ci-Cealquil é substituído com -NH2, -NH(Ci-C6alquil), ou -N(CiC6alquil)2, e em que o heterociclil em que o heterociclil é opcionalmente substituído com D, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil), ou N(Ci-C6alquil)2. Em certas modalidades, cada A2 é independentemente C(R5a)2 ou O; e cada R5a é independentemente H, -NHR6, -NR6R7, Ci-Cealquil, ou heterociclil contendo N, em que o Ci-Cealquil é substituído com -NH2, -NH(CiCealquil), ou -N(Ci-C6alquil)2, e em que o heterociclil é opcionalmente substituído com D, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil), ou -N(Ci-C6alquil)2.
[0146] Em certas modalidades das fórmulas descritas neste documento, R1 é selecionado do grupo consistindo em
Figure BR112019014549A2_D0098
em que R5a1a é H, D, halogênio, OH, CN, -NO2,-SR6, -OR6, NHR6, -NR6R7, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)NR6, Ci-C6alquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, ou -CH2-C3-C8cicloalquil; em que os Ci-Cealquil, C2-C6alquenil, C4Cscicloalquenil, C2-C6alquinil, Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e -CH2Cs-Cscicloalquil são opcionalmente substituídos com D, -CN, halogênio, Ci
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Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-Cealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -NR6C(O)OR6, ou NR6C(O)R6; e
R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e, θ Rõa2f S^Q seleCIOnadOS de, independentemente, H, -NHR6, -NR6R7, Ci-Cealquil, ou heterociclil contendo N, em que o Ci-Cealquil é substituído com -NH2, -NH(Ci-C6alquil), ou -N(CiC6alquil)2, e em que o heterociclil é opcionalmente substituído com D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil), -N(Ci-C6alquil)2, NR6C(O)OR6, ou -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6, ou -NR6S(O)2R6.
[0147] Em certas modalidades das fórmulas descritas neste documento, R6 e R7 são independentemente, em cada ocorrência, H, D, CiCsalquil, C2-C8alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C8alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, ou heteroaril, em que o heterociclil e heteroaril contêm 1-5 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N, S, P e O. Em certas modalidades, o Ci-Csalquil, C2-C8alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-Csalquinil, C3Cscicloalquil, heterociclil, aril, ou heteroaril é opcionalmente substituído.
[0148] Em certas modalidades das fórmulas descritas neste documento, R6 e R7 em conjunto com 0 átomo ao qual estão ligados podem formar heterociclil ou heteroaril contendo 1-3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P e O. Em certas modalidades, 0 heterociclil ou heteroaril são opcionalmente substituídos.
[0149] Em certas modalidades das Fórmulas Ib-ld, R6 e R7 são independentemente, em cada ocorrência, H, D, Ci-Csalquil, C2-C8alquenil, C4Cscicloalquenil, C2-C8alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, ou heteroaril; em que 0 heterociclil e heteroaril contêm 1-5 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N, S, P e O; em que 0 Ci-Cealquil, C2-C8alquenil, C4Cscicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril e heteroaril são opcionalmente substituídos com D, halogênio, Ci-Cealquih-OH, -O-Ci-Cealquil, NH2, -NH(Ci-C6alquil) ou -N(Ci-C6alquil)2. Em certas modalidades, R6 é C1
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 80/473
73/420
Cealquil opcionalmente substituído com D, halogênio, Ci-Cealquil, -OH, -NH2, NH(Ci-C6alquil), ou -N(Ci-C6alquil)2. Em certas modalidades, R7 é C-i-Cealquil opcionalmente substituído com D, halogênio, Ci-Cealquil, -OH, -NH2, -NH(CiCealquil), ou -N(Ci-C6alquil)2.
Rb15 Rb14 V Db13 [0150] Como descrito acima na Fórmula le, R2 pode ser
2, Rb10
VVRb11 Rb12 , em que cada Rb1°, Rb11, Rb12, Rb13, Rb14 e Rb15 é independentemente H, -OH, ou oxo. Em certas modalidades, um de Rb1°, Rb11, Rbi2, Rbi3; Rbi4, θ Rbis & _q|_| ou οχο e 0 rest0 & |_| £m certas modalidades, um de Rb1°, Rb11, Rb12, Rb13, Rb14, e Rb15é -OH e 0 resto é H. Em certas modalidades, um de Rb1°, Rb11, Rb12, Rb13, Rb14, e Rb15é oxo e 0 resto é H.
[0151] Como descrito acima na Fórmula le-lh, X1 é O ou S. Em certas modalidades da Fórmula le-lg, X1 é O. Em certas modalidades, X1 é S.
[0152] Como descrito acima na Fórmula le-lh, R2 é χ2
Figure BR112019014549A2_D0099
ou R5b4 [0153] Em certas modalidades da Fórmula le-lh, R2 é
I v/WV
Figure BR112019014549A2_D0100
[0154] Como descrito acima na Fórmula le-lh, X2é é N ou CR5b1.
Em certas modalidades da Fórmula le-lh, X2 é CR5b1. Em certas modalidades,
X2 é N.
[0155] Como descrito acima na Fórmula le-lh, R5b1 é H, D, halogênio, -CN-OR6, ou Ci-Cealquil, Ca-Cscicloalquil, -C(O)NR6, -C(O)OR6; em
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 81/473
74/420 que os C-i-Cealquil e Ca-Cscicloalquil são opcionalmente substituídos com D, halogênio, -CN, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil), ou -N(Ci-C6alquil)2.
[0156] Em certas modalidades da Fórmula le-lh, R5b1 é H, halogênio, ou Ci-Cealquil. Em certas modalidades, R5b1 é H, halogênio ou metil. Em certas modalidades, R5b1 é H, fluoro, cloro ou metil. Em certas modalidades, R5b1 é H. Em certas modalidades, R5b1 é halogênio. Em certas modalidades, R5b1 é fluoro. Em certas modalidades, R5b1 é cloro. Em certas modalidades, R5b1 é metil. Em certas modalidades da Fórmula le-lh, R5b1 é um C-i-Cealquil opcionalmente substituído. Em certas modalidades, R5b1 é C-i-Cealquil, opcionalmente substituído com halogênio. Em certas modalidades, R5b1 é -OR6. Em certas modalidades, R5b1 é -OH.
[0157] Em certas modalidades da Fórmula le-lh, R2 é
F . Em certas modalidades, R2 é .
[0158] Em certas modalidades da Fórmula le-lh, R2 é
R5b4 [0159] Como descrito acima na Fórmula le-lh, cada R5b2, R5b3,
R5b4, R5b5, e p5b6independentemente H, D, halogênio, OH, -CN, -NO2-SR6, OR6, -NHR6, -NR6R7, Ci-Cealquil, C2-C6alquenil, C4-C8cicloalquenil, C3Cscicloalquil, ou C2-C6alquinil; em que os Ci-Cealquil, C2-C6alquenil, C4Cscicloalquenil, Ca-Cscicloalquil e C2-C6alquinil são opcionalmente substituídos com D, halogênio, -CN, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil), ou -N(Ci-C6alquil)2; ou dois R5b2, R5b3, R5b4, Rõbõ, e p5b6 adjacentes em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados podem formar Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, ou heteroaril, em que Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, ou heteroaril são opcionalmente
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75/420 substituídos com halogênio, -CN, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil), ou N(Ci-C6alquil)2.
[0160] Em certas modalidades da Fórmula le-lh, cada 5b2, R5b3, R5b4, R5b5, e pj5b6 independentemente H, D, halogênio, OH, CN, -NO2, -OR6, Ci-Cealquil, C2-C6alquenil, C4-C8cicloalquenil, ou Ca-Cscicloalquil. Em certas modalidades, cada R5b2, R5b3, R5b4, R5b5, e R5b6 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, D, halogênio, Ci-Cealquil, C3Cscicloalquil e -CN. Em certas modalidades, pelo menos um de R5b2, R5b3, R5b4, R5b5e R5b6 não é hidrogênio. Em certas modalidades, pelo menos um de R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 e Rõb6 & _qr6. Em certas modalidades, pelo menos um de R5b2, R5b3, R5b4j R5b5 θ R5b6 é _Q|_| f^5b2 p5b6 [0161] Em certas modalidades da Fórmula le-lh, R2é R5b4 . Em certas modalidades da Fórmula le-lh, R2 é R5b3 R5b5.
[0162] Em certas modalidades da Fórmula le-lh, R2 é selecionado
Figure BR112019014549A2_D0101
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76/420 [0163] Em certas modalidades da Fórmula le-lh, dois R5b2, R5b3,
R5b4, R5b5 e R5b6 adjacentes em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem formar Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril, ou heteroaril, em que C3Cscicloalquil, heterociclil, aril, ou heteroaril são opcionalmente substituídos com halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NHfCi-Cealquil), ou -N(Ci-C6alquil)2. Em certas modalidades, dois R5b2, R5b3, R5b4, R5b5, e R5b6 adjacentes em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados podem formar Cs-Cscicloalquil ou heterociclil, em que Cs-Cscicloalquil e heterociclil são opcionalmente substituídos com halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NHfCi-Cealquil), ou -N(Ci-C6alquil)2.
R5b2
Figure BR112019014549A2_D0102
[0164] Em certas modalidades da Fórmula le-lh, R2 é R5b4 . Em certas modalidades, cada R5b2 e R5b4 é selecionado do grupo consistindo em H, D, halogênio, Ci-Cealquil, Cs-Cscicloalquil, e -CN.
[0165] Em certas modalidades da Fórmula le-lh, R2 é
Figure BR112019014549A2_D0103
ci [0166] Como descrito acima na Fórmula le-lh, R1 é selecionado do grupo que consiste em
A2 Α''ΝχΧ Ά2 a^n^A\
I Η I V '>a2 AL / A2 A^^A2
Figure BR112019014549A2_D0104
A* I
Figure BR112019014549A2_D0105
Figure BR112019014549A2_D0106
A2 a2-a2 '\2 z I II /A2
A \ / a2-a2
Ά2 λ /A2^-A2 a^n-A /A^n \\ A /A A\ 1 '/A a2
Figure BR112019014549A2_D0107
e,
A2—A2 '\2
4- A A em que — representa uma ligação simples ou uma ligação dupla desde que 0 anel compreendendo um ou mais A2 seja um anel não aromático.
[0167] Em certas modalidades da Fórmula le-lh, — representa
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77/420 uma ligação simples. Em certas modalidades da Fórmula le-lh, — representa uma ligação dupla. Em certas modalidades, as — são ligações simples no anel compreendendo A2, formando assim um anel saturado.
[0168] Em certas modalidades da Fórmula le-lh, R1 é
Figure BR112019014549A2_D0108
Figure BR112019014549A2_D0109
Figure BR112019014549A2_D0110
Figure BR112019014549A2_D0111
[0169] Como descrito acima na Fórmula le-lh, cada A é independentemente CR5a1 ou N; e cada A2 é independentemente CR5a2,
C(R5a2)2, N, NR5a2, O, S, ou S(O)2.
[0170] Em certas modalidades da Fórmula le-lh, um A é CR5a1 e o outro A é N. Em certas modalidades, cada A2 é independentemente C(R5a2)2,
NR5a2, ou O.
[0171] Como descrito acima na Fórmula le-lh, cada R5a1 é independentemente H, D, halogênio, OH, CN, -NO2-SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)NR6, Ci-C6alquil, C2-C6alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-Cealquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril ou CH2-C3-C8cicloalquil; em que os Ci-Cealquil, C2-Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-Cealquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e -CH2-C3-C8cicloalquil são opcionalmente substituídos com D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-Cealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -NR6C(O)OR6, ou -NR6C(O)R6.
[0172] Em certas modalidades da Fórmula le-lh, cada R5a1 é independentemente H, halogênio, OH, -OR6, -NHR6, -NR6R7, C-i-Cealquil, C3Cscicloalquil, ou heterociclil, em que os Ci-Cealquil, Ca-Cscicloalquil e heterociclil são opcionalmente substituídos com halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci
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Cealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -NR6C(O)OR6 ou -NR6C(O)R6.
[0173] Como descrito acima na Fórmula le-lh, cada R5a2 é independentemente H, D, halogênio, OH, CN, -NO2-SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6, Ci-C6alquil, C2-C6alquenil, C4Cscicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, ou CH2-C3-C8cicloalquil; em que os Ci-Cealquil, C2-C6alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, e -CH2-C3-C8cicloalquil são opcionalmente substituídos com D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-Cealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, NR6C(O)NR6, NR6C(O)R6, ou -NR6S(O)2R6; ou dois R5a2, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem formar Ca-Cscicloalquil ou heterociclil; em que 0 heterociclil contém 1-3 heteroátomos selecionados dentre 0 grupo que consiste em N, S, P e O; em que 0 Ca-Cscicloalquil e heterociclil são opcionalmente substituídos por D, halogênio, Ci-C6alquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-Cealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -S(O)2-R6, -COR6, NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6 ou -NR6S(O)2R6 ; ou dois R5a2 geminais podem formar um grupo oxo;
[0174] Em certas modalidades da Fórmula le, If e Ig, cada R5a2é independentemente H, halogênio, OH, -OR6, Ci-Cealquil, Ca-Cscicloalquil, ou heterociclil; em que os Ci-Cealquil, Ca-Cscicloalquil, e heterociclil são opcionalmente substituídos com halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NR6C(O)OR6, ou -NR6C(O)R6.
[0175] Em certas modalidades da Fórmula le, If e Ih, cada R5a2é independentemente H, halogênio, OH, -OR6, -NHR6, -NR6R7, C-i-Cealquil, C3Cscicloalquil, ou heterociclil; em que os Ci-Cealquil, Ca-Cscicloalquil, e heterociclil são opcionalmente substituídos com halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(CiCealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -NR6C(O)OR6, ou -NR6C(O)R6.
[0176] Em certas modalidades da Fórmula le, If e Ih, cada R5a2é
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79/420 independentemente H, -NHR6, ou Ci-Cealquil; em que o C-i-Cealquil é opcionalmente substituído com -NH2, -NH(Ci-C6alquil), ou -N(Ci-C6alquil)2. Em certas modalidades, cada R5a2é independentemente H, ou heterociclil contendo N; em que 0 heterociclil é opcionalmente substituído com D, -CN, halogênio, C1Cealquil, -CR6, -NH2, -NH(Ci-Cealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -NR6C(O)OR6, ou NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6, ou -NR6S(O)2R6.
[0177] Em certas modalidades da Fórmula le, If, cada A2 é independentemente (R5a2)2 ou O; e cada R5a2é independentemente H, -NHR6, -NR6R7, Ci-Cealquil, ou heterociclil contendo N; em que 0 C-i-Cealquil é substituído com -NH2, -NH(Ci-C6alquil), ou -N(Ci-C6alquil)2, e em que 0 heterociclil é opcionalmente substituído com D, -CN, halogênio, C-i-Cealquil, OR6, -NH2, -NH(Ci-Cealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -NR6C(O)OR6, ou -NR6C(O)R6, NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6, ou -NR6S(O)2R6.
[0178] Em certas modalidades da Fórmula le-lh, dois R5a2 geminais podem formar um grupo oxo.
[0179] Em certas modalidades da Fórmula le-lf, R1 é selecionado do grupo que consiste em
Figure BR112019014549A2_D0112
Figure BR112019014549A2_D0113
em que R5a1a é H, D, halogênio, OH, CN, -NO2-SR6, -CR6, NHR6, -NR6R7, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)NR6, Ci-C6alquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-Cealquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril ou -CH2-C3-C8cicloalquil; em que 0 Ci-Cealquil, C2-Cealquenil, C4Cscicloalquenil, C2-Cealquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e -CH2
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80/420
Ca-Cscicloalquil são opcionalmente substituídos por D, -CN, halogênio, CiCealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-Cealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -NR6C(O)OR6 ou NR6C(O)R6;
R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e e R5a2f são selecionados independentemente de H, D, halogênio, OH, CN, -NO2-SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6, Ci-C6alquil, C2-C6alquenil, C4Cscicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, ou CH2-C3-C8cicloalquil; em que os Ci-Cealquil, C2-C6alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e -CH2-C3-C8cicloalquil são opcionalmente substituídos com D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-Cealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, NR6C(O)NR6, NR6C(O)R6, ou -NR6S(O)2R6; ou dois R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e e R5a2f que são geminais em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados podem formar C3Cscicloalquil ou heterociclil; em que 0 heterociclil contém 1-3 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N, S, P e O; em que os Ca-Cscicloalquil e heterociclil são opcionalmente substituídos com D, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-Cealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -S(O)2-R6, -COR6, NR6C(O)OR6, NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, ou -NR6S(O)2R6 ; ou dois R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e, e R5a2f podem formar um grupo oxo.
[0180] Em certas modalidades da Fórmula le-lg, R1 é selecionado do grupo que consiste em
Figure BR112019014549A2_D0114
Figure BR112019014549A2_D0115
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81/420
Figure BR112019014549A2_D0116
em que R5a1a é H, D, halogênio, OH, CN, -NO2-SR6, -OR6, NHR6, -NR6R7, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)NR6, Ci-C6alquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril ou -CH2-C3-C8cicloalquil; em que 0 Ci-Cealquil, C2-C6alquenil, C4Cscicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e -CH2Ca-Cscicloalquil são opcionalmente substituídos por D, -CN, halogênio, C1Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-Cealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -NR6C(O)OR6 ou NR6C(O)R6;
R6a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e θ R5a2f sã0 seleCÍOnadOS de H, D, halogênio, OH, CN, -NO2-SR6,-OR6, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6, Ci-Cealquil, C2-C6alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, ou -CH2-C3-C8cicloalquil; em que os C-i-Cealquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e -CH2-C3-C8cicloalquil são opcionalmente substituídos com D, -CN, halogênio, Ci-C6alquil, -OR6, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, NR6C(O)R6, ou -NR6S(O)2R6; ou dois R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e e R5a2f que são geminais, em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados podem formar C3Cscicloalquil ou heterociclil; em que 0 heterociclil contém 1-3 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N, S, P e O; em que os Ca-Cscicloalquil e heterociclil são opcionalmente substituídos com D, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -S(O)2-R6; -COR6, NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, ou -NR6S(O)2R6; ou dois R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e, e R5a2f podem formar um grupo oxo.
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82/420
Fórmula le-lfe Ih, R1 é [0181] Em certas modalidades da selecionado do grupo que consiste em
Figure BR112019014549A2_D0117
Figure BR112019014549A2_D0118
em que R5a1a é H, D, halogênio, OH, CN, -NO2-SR6, -OR6, NHR6, -NR6R7, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)NR6, Ci-C6alquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, ou -CH2-C3-C8cicloalquil; em que os Ci-Cealquil, C2-C6alquenil, C4Cscicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, e -CH2Ca-Cscicloalquil são opcionalmente substituídos com D, -CN, halogênio, C1Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-Cealquil), -N(Ci-C6alquil)2^NR6C(O)OR6, ou NR6C(O)R6; e
R6a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e θ R5a2f sã0 seleCÍOnadOS de, independentemente, H, -NHR6, -NR6R7, Ci-Cealquil, ou heterociclil contendo N; em que 0 Ci-Cealquil é substituído com -NH2, -NH(Ci-C6alquil), ou -N(CiCealquil)2, e em que 0 heterociclil é opcionalmente substituído com D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil), -N(Ci-C6alquil)2, NR6C(O)OR6, ou -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6, ou -NR6S(O)2R6.
[0182] Em certas modalidades das fórmulas descritas neste
Figure BR112019014549A2_D0119
documento, R1 é r .Em certas modalidades, um A é CR5a1 e 0 outro A é N. Em certas modalidades, cada A2 é independentemente C(R5a2)2, NR5a2, ou O. Em certas modalidades, em que cada R5a2é independentemente H,
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 90/473
83/420 halogênio, OH, -OR6, -NHR6, -NR6R7, Ci-Cealquil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, ou -CH2-C3-C8cicloalquil. Em certas modalidades, em que dois R5a2 em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem formar C3Cscicloalquil ou heterociclil.
[0183] Em certas modalidades das fórmulas descritas neste
Figure BR112019014549A2_D0120
que:
A2ab é selecionado dentre CR5a2, C(R5a2a)(R5a2b), N, NR5a2, O, S ou S(O)2;
A2cd é selecionado dentre CR5a2, C(R5a2c)(R5a2d), N, NR5a2, O, S ou S(O)2;
A2ef é selecionado dentre CR5a2, C(R5a2e)(R5a2f), N, NR5a2, O, S ou
S(O)2;
A2gh é selecionado dentre CR5a2, C(R5a2g)(R5a2h), N, NR5a2, O, S ou S(O)2;
Cada R5a2a R5a2b p5a2c p5a2d p5a2e p5a2f Rõa2g θ p5a2h independentemente H, D, halogênio, OH, CN, -NO2-SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6, Ci-C6alquil, C2-C6alquenil, C4Cscicloalquenil, C2-Cealquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, ou CH2-C3-C8cicloalquil; em que os Ci-Cealquil, C2-Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-Cealquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e -CH2-C3-C8cicloalquil são opcionalmente substituídos com D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-Cealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, NR6C(O)R6, ou -NR6S(O)2R6; ou dois R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e, R5a2f, R5a2g e R5a2h em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem formar Ca-Cscicloalquil ou
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 91/473
84/420 heterociclil; em que o heterociclil contém 1-3 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N, S, P e O; em que os Ca-Cscicloalquil e heterociclil são opcionalmente substituídos com D, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(CiCealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -S(O)2-R6, -COR6,- NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, NR6C(O)NR6, ou -NR6S(O)2R6 ; ou
Figure BR112019014549A2_D0121
podem formar um grupo oxo.
[0184] Em certas modalidades das fórmulas descritas neste
Figure BR112019014549A2_D0122
^5a2c — R5a2d documento, R1 é u , em que em que R5a1a é H, D, halogênio, OH, CN, -NO2,-SR6, -OR6, NHR6, -NR6R7, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)NR6, Ci-C6alquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril ou -CH2-C3-C8cicloalquil; em que 0 Ci-Cealquil, C2-C6alquenil, C4Cscicloalquenil, C2-C6alquinil, Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e -CH2Cs-Cscicloalquil são opcionalmente substituídos por D, -CN, halogênio, C1Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-Cealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -NR6C(O)OR6 ou NR6C(O)R6;
R5a2c e R5a2d são cada um independentemente H, D, halogênio, OH,
CN, -NO2,-SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, C(O)NR6, Ci-Cealquil, C2-C6alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, C3Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, ou -CH2-C3-C8cicloalquil; em que C1Cealquil, C2-C6alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, e -CH2-C3-C8cicloalquil são opcionalmente substituídos com D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil), N(Ci-C6alquil)2, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6, ou NR6S(O)2R6; ou
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 92/473
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R5a2c e R5a2d em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem formar Ca-Cscicloalquil ou heterociclil; em que o heterociclil contém 1-3 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N, S, P e O; em que os C3Cscicloalquil e heterociclil são opcionalmente substituídos com D, halogênio, C1Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-Cealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -S(O)2-R6, -COR6, NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, ou -NR6S(O)2R6; ou
R5a2c e R5a2d podem formar um grupo oxo.
[0185] Em certas modalidades, cada R5a2c e R5a2d é independentemente H, halogênio, OH, -OR6, -NHR6, -NR6R7, C-i-Cealquil, C3Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, ou -CH2-C3-C8cicloalquil. Em certas modalidades, cada R5a2c e R5a2d é independentemente H, halogênio, OH, -OR6, -NHR6, ou -NR6R7. Em certas modalidades, um de R5a2c e R5a2d é H e 0 outro é independentemente halogênio, OH, -OR6, -NHR6, ou -NR6R7. Em certas modalidades, R5a2c e R5a2d em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem formar Ca-Cscicloalquil ou heterociclil.
[0186] Em certas modalidades das fórmulas descritas neste
Figure BR112019014549A2_D0123
R5a2a e R5a2b são, cada um, independentemente H, D, halogênio, OH, CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C (O)OR6, C(O)NR6,Ci-C6alquil, C2-Cealcenil, C4-C8cicloalcenil, C2-Cealcinil, C3Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, ou -CH2-C3-C8cicloalquil; em que 0 C1Cealquil, C2-Cealcenil, C4-C8cicloalcenil, C2-Cealcinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e -CH2-C3-C8cicloalquil são opcionalmente substituídos por D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil), N(Ci-C6alquil)2, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6, ou Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 93/473
86/420
NR6S(O)2R6; ou
R5a2a e R5a2b em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem formar Cs-Cscicloalquil ou heterociclil; em que o heterociclil contém 13 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N, S, P e O; em que os Cs-Cscicloalquil e heterociclil são opcionalmente substituídos com D, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil), -N(Ci-C6alquil)2, -S(O)2R6, -COR6, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, ou -NR6S(O)2R6; ou
R5a2a e R5a2b podem formar um grupo oxo.
[0187] Em certas modalidades, cada R5a2a e R5a2b é independentemente H, halogênio, OH, -OR6, -NHR6, -NR6R7, Ci-Cealquil, Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, ou -CH2-C3-C8cicloalquil. Em certas modalidades, cada R5a2a e R5a2b é independentemente H, halogênio, OH, -OR6, -NHR6, ou -NR6R7. Em certas modalidades, um de R5a2a e R5a2b é H e o outro é independentemente halogênio, OH, -OR6, -NHR6, ou -NR6R7. Em certas modalidades, R5a2a e R5a2b em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem formar Cs-Cscicloalquil ou heterociclil.
[0188] Em certas modalidades das fórmulas descritas neste
X. __R5b2e ]^^<X'O^^R5b2f documento, R1 é. , em que
R5a2e e R5a2f são, cada um, independentemente H, D, halogênio,
OH, CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6, Ci-Cealquil, C2-C6alcenil, C4-C8cicloalcenil, C2-C6alcinil, C3Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, ou -CH2-C3-C8cicloalquil; em que 0 Ci-Cealquil, C2-C6alcenil, C4-C8cicloalcenil, C2-C6alcinil, Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e -CH2-C3-C8cicloalquil são opcionalmente substituídos por D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(CiCealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, NR6C(O)NR6, Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 94/473
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NR6C(O)R6, ou -NR6S(O)2R6; ou
R5a2e e R5a2f em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem formar Ca-Cscicloalquil ou heterociclil; em que o heterociclil contém 1-3 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N, S, P e O; em que os Ca-Cscicloalquil e heterociclil são opcionalmente substituídos com D, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil), -N(CiC6alquil)2, -S(O)2-R6, -COR6, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, ou -NR6S(O)2R6; ou
R5a2e e R5a2f podem formar um grupo oxo.
[0189] Em certas modalidades, cada R5a2e e R5a2f é independentemente H, halogênio, OH, -OR6, -NHR6, -NR6R7, Ci-Cealquil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, ou -CH2-C3-C8cicloalquil. Em certas modalidades, cada R5a2e e R5a2f é independentemente H, halogênio, OH, -OR6, -NHR6, ou -NR6R7. Em certas modalidades, um de R5a2e e R5a2f é H e o outro é independentemente halogênio, OH, -OR6, -NHR6, ou -NR6R7. Em certas modalidades, R5a2e e R5a2f em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem formar Ca-Cscicloalquil ou heterociclil.
[0190] Em certas modalidades das fórmulas descritas neste
Figure BR112019014549A2_D0124
documento, R1 é. , em que
R5a2c e R5a2d são cada um independentemente H, D, halogênio,
OH, CN, -NO2,-SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6, Ci-Cealquil, C2-C6alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, C3Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, ou -CH2-C3-C8cicloalquil; em que os Ci-Cealquil, C2-C6alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, C3Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e -CH2-C3-C8cicloalquil são opcionalmente substituídos com D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2,
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 95/473
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-N H£Ci-Cealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6,
NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6, ou -NR6S(O)2R6; ou
R5a2c e R5a2d em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem formar Cs-Cscicloalquil ou heterociclil; em que o heterociclil contém 1-3 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N, S, P e O; em que os Ca-Cscicloalquil e heterociclil são opcionalmente substituídos com D, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil), -N(CiC6alquil)2, -S(O)2-R6, -COR6, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, ou -NR6S(O)2R6; ou
R5a2c e R5a2d podem formar um grupo oxo.
[0191] Em certas modalidades, cada R5a2c e R5a2d é independentemente H, halogênio, OH, -OR6, -NHR6, -NR6R7, Ci-Cealquil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, ou -CH2-C3-C8cicloalquil. Em certas modalidades, cada R5a2c e R5a2d é independentemente H, halogênio, OH, -OR6, -NHR6, ou -NR6R7. Em certas modalidades, um de R5a2c e R5a2d é H e o outro é independentemente halogênio, OH, -OR6, -NHR6, ou -NR6R7. Em certas modalidades, R5a2c e R5a2d em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem formar Cs-Cscicloalquil ou heterociclil.
[0192] Em certas modalidades das fórmulas descritas neste
Figure BR112019014549A2_D0125
documento, R1 é selecionado do grupo consistindo em f
Figure BR112019014549A2_D0126
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 96/473
89/420
Figure BR112019014549A2_D0127
conexão com o resto do composto.
[0193] Em certas modalidades nas fórmulas descritas neste cZ
Figure BR112019014549A2_D0128
documento, R1 é selecionado do grupo consistindo em \ , y e
HlZ
Figure BR112019014549A2_D0129
'' , em que --- é a conexão com o resto do composto.
[0194] Em certas modalidades das fórmulas documento, R1 é selecionado do grupo consistindo em
Figure BR112019014549A2_D0130
descritas neste
Figure BR112019014549A2_D0131
'' , θ , em que —- é a conexão com o resto do composto.
[0195] Em certas modalidades das fórmulas descritas neste
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 97/473
90/420 documento, R1 é A /a%a2 / Ϊ >
Υΐγ^Α2 . Em certas modalidades, um A é CR5a1 e 0 outro A é N. Em certas modalidades, cada A2 é independentemente C(R5a2)2, NR5a2, ou O. Em certas modalidades, em que cada R5a2é independentemente H, halogênio, OH, -OR6, -NHR6, -NR6R7, Ci-Cealquil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, ou -CH2-C3-C8cicloalquil. Em certas modalidades, em que dois R5a2 em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem formar C3documento,
Cscicloalquil ou heterociclil.
[0196] Em certas modalidades das fórmulas descritas neste aaa2 a '/ 2 A// 1 7
2-A2 ^p\A2ij-A29h , que é uma fórmula de
A-^
Figure BR112019014549A2_D0132
R1 é em que
A2ab é selecionado dentre CR5a2, C(R5a2a)(R5a2b), N, NR5a2, O, S ou
S(O)2;
A2cd é selecionado dentre CR5a2, C(R5a2c)(R5a2d), N, NR5a2, O, S ou
S(O)2;
A2ef é selecionado dentre CR5a2, C(R5a2e)(R5a2f), N, NR5a2, O, S ou
S(O)2;
A2gh é selecionado dentre CR5a2, C(R5a2g)(R5a2h), N, NR5a2, O, S ou
S(O)2;
A2ij é selecionado dentre CR5a2, C(R5a2i)(R5a2j), N, NR5a2, O, S ou
S(O)2;
Cada R5a2a R5a2b p5a2c pj5a2d p5a2e pj5a2f Rõa2g pj5a2h pj5a2i θ p]5a2j são independentemente H, D, halogênio, OH, CN, -NO2,-SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6, Ci-C6alquil, C2-C6alquenil, C4Cscicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, ou
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 98/473
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CH2-C3-Cscicloalquil; em que os Ci-Cealquil, C2-C6alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e -CHL-Ca-Cscicloalquil são opcionalmente substituídos com D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-Cealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, NR6C(O)NR6, NR6C(O)R6, ou -NR6S(O)2R6; ou dO ÍS R5a2a R5a2b p5a2c p5a2d p5a2e p5a2f p5a2g p5a2h p5a2i θ p5a2j juntamente com os átomos aos quais estão ligados podem formar C3Cscicloalquil ou heterociclil; em que 0 heterociclil contém 1-3 heteroátomos selecionados dentre 0 grupo que consiste em N, S, P e O; em que 0 C3Cscicloalquil e heterociclil são opcionalmente substituídos por D, halogênio, C1Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-Cealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -S(O)2-R6, -COR6, NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, ou -NR6S(O)2R6; ou dOIS R5a2a R5a2b p5a2c p5a2d p5a2e p5a2f p]5a2g p5a2h p5a2i θ p5a2j geminais podem formar um grupo oxo.
[0197] Em certas modalidades das fórmulas descritas neste documento, R1 é [0198] Em certas modalidades das fórmulas descritas neste
Figure BR112019014549A2_D0133
documento, R1 é . Em certas modalidades, um A é CR5a1 e 0 outro A é N. Em certas modalidades, cada A2 é independentemente C(R5a2)2, NR5a2, ou O. Em certas modalidades, em que cada R5a2é independentemente H, halogênio, OH, -OR6, -NHR6, -NR6R7, Ci-Cealquil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, ou -CH2-C3-C8cicloalquil. Em certas modalidades, em que dois R5a2 em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem formar C3Cscicloalquil ou heterociclil.
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 99/473
92/420 [0199] Em certas modalidades das fórmulas descritas neste
Figure BR112019014549A2_D0134
que
A2ab é selecionado dentre C(R5a2a)(R5a2b), NR5a2, O, S ou S(O)2;
A2cd é selecionado dentre C(R5a2c)(R5a2d), NR5a2, O, S, ou S(O)2;
A2ef é selecionado dentre C(R5a2e)(R5a2f), NR5a2, O, S, ou S(O)2;
cada R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e e R5a2f são independentemente H, D, halogênio, OH, CN,-NO2-SR6,-OR6,-NHR6, -NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6, Ci-Cealquil, C2-C6alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2Cealquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, ou -CH2-C3-C8cicloalquil; em que os Ci-Cealquil, C2-C6alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, C3Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e -CH2-C3-C8cicloalquil são opcionalmente substituídos com D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, NH(Ci-Cealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, NR6C(O)NR6, NR6C(O)R6 ou -NR6S(O)2R6; ou dois R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e, e R5a2f juntamente com os átomos aos quais estão ligados podem formar Ca-Cscicloalquil ou heterociclil; em que 0 heterociclil contém 1-3 heteroátomos selecionados dentre 0 grupo que consiste em N, S, P e O; em que 0 Ca-Cscicloalquil e heterociclil são opcionalmente substituídos por D, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(CiCealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -S(O)2-R6, -COR6, NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, NR6C(O)NR6, ou -NR6S(O)2R6; ou dois R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e, e R5a2f podem formar um grupo oxo.
[0200] Em certas modalidades das fórmulas descritas neste
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 100/473
93/420 documento, R1 é
Figure BR112019014549A2_D0135
[0201] Em certas modalidades das fórmulas descritas neste a'~n/ '^a2
Figure BR112019014549A2_D0136
documento, R1 é A A2 .Em certas modalidades, um A é CR5a1 e 0 outro A é N. Em certas modalidades, cada A2 é independentemente C(R5a2)2, NR5a2, ou O. Em certas modalidades, em que cada R5a2é independentemente H, halogênio, OH, -OR6, -NHR6, -NR6R7, Ci-Cealquil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, ou -ChL-Ca-Cscicloalquil. Em certas modalidades, em que dois R5a2 em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem formar C3
Cscicloalquil ou heterociclil.
[0202] Em certas modalidades das fórmulas descritas neste a2 . _A2ab '^a2 a-^n/ -^cd
II
- A2ef ~A2gb documento,
R1 é
Figure BR112019014549A2_D0137
2**^ , que e uma formula de
Figure BR112019014549A2_D0138
em que
A2ab é selecionado dentre CR5a2, C(R5a2a)(R5a2b), N, NR5a2, O, S ou
S(O)2;
A2cd é selecionado dentre CR5a2, C(R5a2c)(R5a2d), N, NR5a2, O, S ou
S(O)2;
A2ef é selecionado dentre CR5a2, C(R5a2e)(R5a2f), N, NR5a2, O, S ou
S(O)2;
A2gh é selecionado dentre CR5a2, C(R5a2g)(R5a2h), N, NR5a2, O, S ou
S(O)2;
Cada R5a2a R5a2b p5a2c p5a2d p5a2e p5a2f p5a2g θ p5a2h independentemente H, D, halogênio, OH, CN, -NO2,-SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6, Ci-C6alquil, C2-C6alquenil, C4
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 101/473
94/420
Cscicloalquenil, C2-C6alquinil, Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, ou CH2-C3-C8cicloalquil; em que os Ci-Cealquil, C2-C6alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e -Chb-Cs-Cscicloalquil são opcionalmente substituídos com D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-Cealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, NR6C(O)NR6, NR6C(O)R6, ou -NR6S(O)2R6 ou dois R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e, R5a2f, R5a2g e R5a2h, juntamente com os átomos aos quais estão ligados podem formar Cs-Cscicloalquil ou heterociclil; em que 0 heterociclil contém 1-3 heteroátomos selecionados dentre 0 grupo que consiste em N, S, P e O; em que 0 Cs-Cscicloalquil e heterociclil são opcionalmente substituídos por D, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(CiCealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -S(O)2-R6, -COR6, NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, NR6C(O)NR6, ou -NR6S(O)2R6 ou dois R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e, R5a2f, R5a2g e R5a2h geminais podem formar um grupo oxo.
[0203] A presente divulgação fornece um composto de fórmula leIf, em que
X1 éO;
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em
Figure BR112019014549A2_D0139
em que — representa uma ligação simples;
cada A2 é independentemente C(R5a2)2 ou O; X2éCR5b1;
cada R5a1 é independentemente H ou C-i-Cealquil; em que 0 C1Cealquil é opcionalmente substituído com D, halogênio, -OR6, -NH2, NH(CiCealquil), N(Ci-C6alquil)2, -NR6C(O)OR6, ou -NR6C(O)R6;
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 102/473
95/420 cada R5a2é independentemente H, halogênio, OH, -OR6, -NHR6, -NR6R7, C-i-Cealquil, ou heterociclil; em que os Ci-Cealquil e heterociclil são opcionalmente substituídos com D, halogênio, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil), N(Ci-C6alquil)2, -NR6C(O)OR6, ou -NR6C(O)R6; ou dois R5a2, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem formar Ca-Cscicloalquil ou heterociclil; em que 0 heterociclil contém 1-3 heteroátomos selecionados dentre 0 grupo que consiste em N, S, P e O; em que 0 Ca-Cscicloalquil e heterociclil são opcionalmente substituídos por D, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil), -N(Ci-C6alquil)2 ou -S(O)2-R6; ou dois R5a2 geminais podem formar um grupo oxo;
R5b1 é H, D, halogênio ou C-ι-Cealquil;
cada R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 e R5b6 é independentemente H, D, halogênio, -CN,-OR6, Ci-Cealquil ou Ca-Cscicloalquil; em que 0 Ci-Cealquil e C3Cscicloalquil, são opcionalmente substituídos por D, halogênio, -OR6, -NH2, NH(Ci-C6alquil) ou -N(Ci-C6alquil)2; ou dois R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 e R5b6, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem formar Ca-Cscicloalquil, heterociclil, ou heteroaril, em que Ca-Cscicloalquil, heterociclil, ou heteroaril são opcionalmente substituídos por halogênio ou C-i-Cealquil; e
R6 e R7 são, independentemente, em cada ocorrência, H, D, C1Csalquil, C2-C8alquinil ou aril; em que 0 Ci-Csalquil, C2-C8alquinil e aril, são opcionalmente substituídos por D, halogênio ou Ci-Cealquil.
[0204] Em certas modalidades, 0 composto é da fórmula:
Figure BR112019014549A2_D0140
[0205] Em certas modalidades, 0 composto é da fórmula:
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96/420
Figure BR112019014549A2_D0141
(I), X1 é O e R2 (I), X1 é O e R1
Figure BR112019014549A2_D0142
Em certas modalidades da fórmula (I), R1 é
Figure BR112019014549A2_D0143
[0209] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um composto de fórmula (I),
R2 (l) ter uma, duas ou três das seguintes características:
a) X é O;
Figure BR112019014549A2_D0144
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 104/473
97/420 [0210] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um composto de fórmula (I),
0 í .R2
R1 N N
I I
R3 R4 ter uma, duas ou três das seguintes características:
Figure BR112019014549A2_D0145
d) X2 é CH.
[0211] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um composto de fórmula (I),
0 ^// 9 ,R2 R1 N N
I I
R3 R4 ter uma, duas ou três das seguintes características:
a)
b)
c)
d)
Figure BR112019014549A2_D0146
[0212] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um composto de fórmula (I),
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 105/473
98/420
0 ί
X .R2
R1 Ν Ν
I I
R3 R4 (|) ter uma, duas ou três das seguintes características:
a) X é O;
b) R1 é metil;
I ά/w cóo
c) R2é x2 ;
d) X2 é CH.
[0213] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um composto de fórmula (I),
O O lí1
X X
R1 Ν N I I
R3 R4 (|) ter uma, duas ou três das seguintes características:
a) XéS;
b) R1 é metil;
I »/vw OuO
c) R2 é X2 ;
d) X2 é CH.
[0214] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um composto de fórmula (I),
R2 (l) ter uma, duas ou três das seguintes características:
a) X é O;
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 106/473
99/420
Figure BR112019014549A2_D0147
d) X2 é CH.
[0215] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um composto de fórmula le-lf,
X
R1 N
I I
R3 R4 (le) ter uma, duas ou três das seguintes características:
a) X é O;
Figure BR112019014549A2_D0148
Figure BR112019014549A2_D0149
b) R1 é ;
c) um dentre R5a2c e R5a2d é H e o outro é independentemente halogênio, OH, -OR6, -NHR6 ou -NR6R7;
Figure BR112019014549A2_D0150
e) X2 é CH ou CF.
[0216] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um composto de fórmula (I), o o x1
X A ,
R1 N N
I I
R3 R4
R2 (D ter uma, duas ou três das seguintes características:
a) X é O;
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 107/473
100/420
Figure BR112019014549A2_D0151
[0217] Em certas modalidades, a presente divulgação proporciona
Figure BR112019014549A2_D0152
Figure BR112019014549A2_D0153
N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonamida e sais farmaceuticamente aceitáveis deste.
[0218] Em certas modalidades, a presente divulgação proporciona
Figure BR112019014549A2_D0154
N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4il)carbamoil)metanossulfonamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0219] Em certas modalidades, a presente divulgação proporciona
Figure BR112019014549A2_D0155
e sais farmaceuticamente aceitáveis deste.
[0220] Em certas modalidades, a presente divulgação proporciona
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 108/473
101/420
Figure BR112019014549A2_D0156
e sais farmaceuticamente aceitáveis deste.
[0221] Em certas modalidades, a presente divulgação proporciona
Figure BR112019014549A2_D0157
e sais farmaceuticamente aceitáveis deste.
[0222] Em certas modalidades, a presente divulgação proporciona
Figure BR112019014549A2_D0158
e sais farmaceuticamente aceitáveis deste.
[0223] Em certas modalidades, a presente divulgação proporciona
Figure BR112019014549A2_D0159
e sais farmaceuticamente aceitáveis deste.
[0224] Em certas modalidades, a presente divulgação proporciona
Figure BR112019014549A2_D0160
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 109/473
102/420 e sais farmaceuticamente aceitáveis deste.
[0225] Em certas modalidades, a presente divulgação proporciona
Figure BR112019014549A2_D0161
e sais farmaceuticamente aceitáveis deste.
[0226] Em certas modalidades, a presente divulgação proporciona
Figure BR112019014549A2_D0162
e sais farmaceuticamente aceitáveis deste.
[0227] Em certas modalidades, a presente divulgação proporciona um composto e sais, pró-fármacos, solvatos, hidratos, isômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis deste, selecionados do grupo consistindo em:
Figure BR112019014549A2_D0163
Figure BR112019014549A2_D0164
Figure BR112019014549A2_D0165
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103/420
Figure BR112019014549A2_D0166
[0228] Em certas modalidades, a presente divulgação proporciona um composto e sais, pró-fármacos, solvatos, hidratos, isômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis deste, selecionados do grupo consistindo em:
Figure BR112019014549A2_D0167
[0229] Em certas modalidades, a presente divulgação proporciona os seguintes compostos, e sais, pró-fármacos, solvatos, hidratos, isômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis destes:
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 111/473
104/420
A Xjl idko v CC n% côo O 'NC/O <T Xo N '0 NX) oóo Oxx ,o οΆ AtC N^O
ro o—\ N \sA / ϊ 1 N_\ Ao còo oz 0o Cl W x Υχ íT?o / \ dC/iYy o o PX / η A s_A _>N\ N N ii N— CCx0 ^n' cco
o o P\ Jú ^s—C- a N N ii 1 N— ° ^N' CkX? 0 O P~X/\ η'νΛν-Υν-Υ COO N—<Λ Z> 0=( / \ °\ zN X/ 's=o fji y~N ò° Cl XV A 11 cj/s'N'x'N'>xy\
.âaC N= Λ CX. -x?C N ò° Cl Ά? x Yji O 0 r=N òJo-x coo
/l~O íò> o. XX/ x Yi ó/S'n^n'>C/ 'Q Ο-Λ N'SC( C l 1 N—' N^O TÍ còo KP..... N^O oôo Ò° ci W a 11 ^/S'N^N'>xy\
^~~N^ íò° Cl CXa fí Π 0o Cl W ϊ Y1 oY~F A W> i Y1 jN'^N'yX ^r? 0° Cl N^/ ? Y1 ^s'N'^N'Axy\
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105/420
Figure BR112019014549A2_D0168
[0230] Em certas modalidades, a presente divulgação proporciona os seguintes compostos, e sais, pró-fármacos, solvatos, hidratos, isômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis destes:
γτΓ N N Nx W 1 > N O 9 θ d \ ,N Ϊ 0 CuO Λν-RR f O ^=N coo _/ 'N^nAX A kR
a ΎΎ /s'n'A'n'^y -ílo à kR Nx> oóo O ,nC^0 vT Xo N SO xVC N^O còo
<O 0—\ Ύ ,o o—\ d L 1 N—' N^O oòo oz 0o Cl Ά? χ ii ^S'N^N'Xy\ θ’ 7Λ XR λ XX Ó/S'N^nX\/
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 113/473
106/420
/ \ \ A Cl WÂU ^'νλνζυλ F—( / Y-n xS; N '0 Cd Y Â Xji n z-V 'N^N ΛΔ VZil 07 / \i-N NvY %'p A JUl vc N nAô “O
A A) 0—\ xYÁ Ao côo o o ?^r\ η ΑνΑ-Λ0 N N ii \ Γ Ϊ 0 cCo nAn^s—¢00 N N ii \ p O ^=N cOo O O OVN II H Ou J MxWs'M-'S--NTO N N ii \ P 0 cOo
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A a> / OU A ϊ L Ά ' N^O o^o 0° O. <X,p ? n g n n 0 0 P=N ACh N N ii \ /^A^° ΛοΥοCÁjO C/° ci W A Λ1
A <O O—\ n'sU / “ Ϊ I N—' Ao oóo „o 0^< XstO..... νΆ OÍD °* <0 N'S\^N ΑλΟ CXjO I ç, YCp ? n jP'n^nYYs
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107/420
Figure BR112019014549A2_D0169
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 115/473
108/420
Figure BR112019014549A2_D0170
[0231] Em certas modalidades, a presente divulgação proporciona os seguintes compostos, e sais, pró-fármacos, solvatos, hidratos, isômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis destes:
Figure BR112019014549A2_D0171
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 116/473
109/420
Figure BR112019014549A2_D0172
[0232] Em certas modalidades, a presente divulgação proporciona os seguintes compostos, e sais, pró-fármacos, solvatos, hidratos, isômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis destes:
Figure BR112019014549A2_D0173
[0233] Em certas modalidades, a presente divulgação proporciona
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 117/473
110/420 os seguintes compostos, e sais, pró-fármacos, solvatos, hidratos, isômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis destes:
Figure BR112019014549A2_D0174
Figure BR112019014549A2_D0175
Figure BR112019014549A2_D0176
Figure BR112019014549A2_D0177
Figure BR112019014549A2_D0178
[0234] Em certas modalidades, a presente divulgação proporciona os seguintes compostos, e sais, pró-fármacos, solvatos, hidratos, isômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis destes:
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 118/473
111/420
Figure BR112019014549A2_D0179
Figure BR112019014549A2_D0180
Figure BR112019014549A2_D0181
Figure BR112019014549A2_D0182
Figure BR112019014549A2_D0183
Figure BR112019014549A2_D0184
Figure BR112019014549A2_D0185
[0235] Em certas modalidades, a presente divulgação proporciona os seguintes compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis destes:
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 119/473
112/420
Figure BR112019014549A2_D0186
Figure BR112019014549A2_D0187
Figure BR112019014549A2_D0188
Figure BR112019014549A2_D0189
Figure BR112019014549A2_D0190
[0236] Em certas modalidades, a presente divulgação proporciona os seguintes compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis destes:
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 120/473
113/420
Figure BR112019014549A2_D0191
[0237] Em certas modalidades, a presente divulgação proporciona os seguintes compostos, e sais, pró-fármacos, solvatos, hidratos, isômeros e
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 121/473
114/420 tautômeros farmaceuticamente aceitáveis destes:
Figure BR112019014549A2_D0192
Figure BR112019014549A2_D0193
Figure BR112019014549A2_D0194
Figure BR112019014549A2_D0195
Figure BR112019014549A2_D0196
[0238] Em certas modalidades, a presente divulgação proporciona os seguintes compostos, e sais, pró-fármacos, solvatos, hidratos, isômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis destes:
Figure BR112019014549A2_D0197
Figure BR112019014549A2_D0198
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 122/473
115/420 [0239] Em certas modalidades, a presente divulgação proporciona os seguintes compostos, e sais, pró-fármacos, solvatos, hidratos, isômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis destes:
Figure BR112019014549A2_D0199
[0240] Em certas modalidades, a presente divulgação proporciona os seguintes compostos, e sais, pró-fármacos, solvatos, hidratos, isômeros e
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 123/473
116/420 tautômeros farmaceuticamente aceitáveis destes:
Figure BR112019014549A2_D0200
Figure BR112019014549A2_D0201
Figure BR112019014549A2_D0202
Figure BR112019014549A2_D0203
[0241] Em certas modalidades, a presente divulgação proporciona os seguintes compostos, e sais, pró-fármacos, solvatos, hidratos, isômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis destes:
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 124/473
117/420
Figure BR112019014549A2_D0204
Figure BR112019014549A2_D0205
Figure BR112019014549A2_D0206
Figure BR112019014549A2_D0207
Figure BR112019014549A2_D0208
Figure BR112019014549A2_D0209
[0242] Em certas modalidades, a presente divulgação proporciona os seguintes compostos, e sais, pró-fármacos, solvatos, hidratos, isômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis destes
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 125/473
118/420
Figure BR112019014549A2_D0210
Figure BR112019014549A2_D0211
Figure BR112019014549A2_D0212
Figure BR112019014549A2_D0213
[0243] Em certas modalidades, a presente divulgação proporciona os seguintes compostos, e sais, pró-fármacos, solvatos, hidratos, isômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis destes:
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 126/473
119/420
Figure BR112019014549A2_D0214
Figure BR112019014549A2_D0215
Figure BR112019014549A2_D0216
Figure BR112019014549A2_D0217
Figure BR112019014549A2_D0218
Figure BR112019014549A2_D0219
Figure BR112019014549A2_D0220
Figure BR112019014549A2_D0221
Figure BR112019014549A2_D0222
[0244] Em certas modalidades, a presente divulgação proporciona os seguintes compostos, e sais, pró-fármacos, solvatos, hidratos, isômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis destes:
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 127/473
120/420
Figure BR112019014549A2_D0223
Figure BR112019014549A2_D0224
Figure BR112019014549A2_D0225
Figure BR112019014549A2_D0226
Figure BR112019014549A2_D0227
Figure BR112019014549A2_D0228
Figure BR112019014549A2_D0229
Figure BR112019014549A2_D0230
Figure BR112019014549A2_D0231
Figure BR112019014549A2_D0232
[0245] Em certas modalidades, a presente divulgação proporciona os seguintes compostos, e sais, pró-fármacos, solvatos, hidratos, isômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis destes:
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 128/473
121/420
Figure BR112019014549A2_D0233
Figure BR112019014549A2_D0234
[0246] Em certas modalidades, a presente divulgação proporciona os seguintes compostos, e sais, pró-fármacos, solvatos, hidratos, isômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis destes:
Figure BR112019014549A2_D0235
Figure BR112019014549A2_D0236
Figure BR112019014549A2_D0237
Figure BR112019014549A2_D0238
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 129/473
122/420
Figure BR112019014549A2_D0239
[0247] A menos que indicado o contrário, as estruturas descritas neste documento são destinadas também para incluir compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos de enriquecimento isotópico. Por exemplo, compostos com a estrutura atual, exceto a substituição de um átomo de hidrogênio por deutério ou trítio, ou a substituição de um átomo de carbono por 13C ou 14C, ou a substituição de um átomo de nitrogênio por 15N ou a substituição de um átomo de oxigênio com 17O or180 estão dentro do escopo da presente divulgação. Tais compostos isotopicamente marcados são úteis como ferramentas de pesquisa ou de diagnóstico.
Métodos de Tratamento [0248] Os compostos revelados (por exemplo, compostos de fórmula I, la, lb, Ic, Id, le, If, Ig e Ih) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis têm atividade como produtos farmacêuticos, como discutido neste documento.
[0249] A presente divulgação fornece um método de tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição, incluindo a etapa de administrar uma quantidade eficaz de um composto da presente divulgação e sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos, solvatos, hidratos, isômeros e tautômeros deste para deste modo tratar ou prevenir a doença, distúrbio ou condição num indivíduo que disso necessite.
[0250] A presente divulgação proporciona um composto da presente divulgação e sais, pró-fármacos, solvatos, hidratos, isômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis deste, ou a composição farmacêutica da presente divulgação para uso no tratamento ou prevenção de uma doença,
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 130/473
123/420 perturbação ou condição num sujeito em necessidade disto.
[0251] A presente divulgação proporciona a utilização de um composto da presente divulgação e sais, pró-fármacos, solvatos, hidratos, isômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis deste, para o tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição num sujeito em necessidade disto.
[0252] A presente divulgação proporciona a utilização de um composto da presente divulgação e sais, pró-fármacos, solvatos, hidratos, isômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis deste, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição.
[0253] Em certas modalidades, a doença, distúrbio ou condição é uma tal que é responsiva à inibição da ativação de um inflamassoma. Numa modalidade particular, a doença, distúrbio ou condição é uma na qual é responsiva à inibição da ativação do inflamassoma NLRP3.
[0254] De acordo com esta modalidade, o composto da presente divulgação, ou sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente eficaz deste, é um inibidor específico de NLRP3.
[0255] Numa outra modalidade, a doença, distúrbio ou condição é responsiva à modulação de um ou mais de células IL-6, IL-1 β, IL-17, IL-18, IL1a, IL-37, IL-22, IL-33 e Th17. Em certas modalidades, a doença, distúrbio ou condição é responsiva à modulação de uma ou mais de IL-1 β e IL-18.
[0256] Numa modalidade, a modulação é a inibição de um ou mais de IL-6, IL-Ιβ, IL-17, IL-18, IL-1 a, IL-37, IL-22 e IL-33. Numa modalidade, a modulação é a inibição de uma ou mais de IL-1 β e IL-18.
[0257] Em uma modalidade, a modulação de células Th17, é por inibição da produção e/ou secreção de IL-17.
[0258] Nas modalidades gerais, a doença, distúrbio ou condição é
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124/420 uma doença, distúrbio ou condição do sistema imunológico, o sistema cardiovascular, o sistema endócrino, o trato gastrointestinal, o sistema renal, o sistema respiratório, o sistema nervoso central, é um câncer ou outra malignidade e/ou é causada ou associada a um patógeno.
[0259] Será apreciado que estas modalidades gerais definidas de acordo com categorias amplas de doenças, distúrbios e condições não são mutuamente exclusivas. A este respeito, qualquer doença, distúrbio ou condição particular pode ser categorizada de acordo com mais de uma das modalidades gerais acima. Um exemplo não limitativo é o diabetes tipo I, que é uma doença autoimune e uma doença do sistema endócrino.
[0260] Em uma modalidade, a doença, distúrbio ou condição é do sistema imunológico. Nas modalidades particulares, a doença, distúrbio ou condição é uma doença, distúrbio ou condição inflamatória ou uma doença autoimune, distúrbio ou condição.
[0261] Em uma modalidade, a doença, distúrbio ou condição é do fígado.
[0262] Em uma modalidade, a doença, distúrbio ou condição é do pulmão.
[0263] Em uma modalidade, a doença, distúrbio ou condição é da pele.
[0264] Em uma modalidade, a doença, distúrbio ou condição é do sistema cardiovascular.
[0265] Em uma modalidade, a doença, distúrbio ou condição é um câncer, tumor ou outra malignidade. Como usado neste documento, tumores de cânceres e malignidades, referem-se a distúrbios ou condições de doenças, ou a células ou tecidos associados a doenças, distúrbios ou condições, caracterizados por proliferação, diferenciação e/ou migração celular aberrante ou anormal, muitas vezes acompanhadas por um fenótipo molecular aberrante
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125/420 ou anormal que inclui uma ou mais mutações genéticas ou outras alterações genéticas associadas com oncogênese, expressão de marcadores tumorais, perda de expressão ou atividade supressora de tumor e/ou expressão aberrante ou anormal de marcador de superfície celular. Nas modalidades gerais, cânceres, tumores e malignidades podem incluir sarcomas, linfomas, leucemias, tumores sólidos, blastomas, gliomas, carcinomas, melanomas e cânceres metastáticos, embora sem limitação. Uma lista mais abrangente de tumores e malignidades de câncer pode ser encontrada no site do National Cancer Institutes http://www.cancer.gov/cancertopics/types/alphalist, que é incorporada por referência em sua totalidade.
[0266] Em uma modalidade, a doença, distúrbio ou condição é do sistema renal.
[0267] Em uma modalidade, a doença, distúrbio ou condição é do trato gastrointestinal.
[0268] Em uma modalidade, a doença, distúrbio ou condição é do sistema respiratório.
[0269] Numa outra modalidade, a doença, distúrbio ou condição é do sistema endócrino.
[0270] Em uma modalidade, a doença, distúrbio ou condição é do sistema nervoso central (SNC).
[0271] Em uma modalidade, a doença, distúrbio ou condição é causada ou está associada a um patógeno. O patógeno pode ser um vírus, uma bactéria, um protista, um verme ou um fungo ou qualquer outro organismo capaz de infectar um mamífero, embora sem limitação.
[0272] Exemplos não limitativos de vírus incluem vírus influenza, cytomegalovirus, Vírus de Epstein Barr, vírus da imunodeficiência humana (HIV), alfavírus, tais como vírus Chikungunya e Ross River, flavivírus, tais como vírus da Dengue, zika e papilomavírus, embora sem limitação.
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126/420 [0273] Exemplo de não-limitação das bactérias patogênicas são exemplos de Staphilococcus aureus, Helicobacter pilori, Bacillus anthracis, Bordatella pertussis, Corynebacterium diptheriae, Clostridium tetani, Clostridium botulinum, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes, Hemophilus influenzae, Pasteurella multicida, Shigella dysenteriae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Rickettsia rickettsii, Legionella pneumophila, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Propionibacterium acnes, Treponema pallidum, Chlamydia trachomatis, Vibrio cholerae, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Borrelia burgdorferi e Yersinia pestis, embora sem limitação aos mesmos.
[0274] Exemplos não limitativos de protistas incluem Plasmodium, Babesia, Giardia, Entamoeba, Leishmania e Tripanossomas, embora sem limitação.
[0275] Exemplos não limitantes de vermes incluem helmintos incluindo xistos, lombrigas, tênias e vermes, embora sem limitação a estes.
[0276] Exemplos não limitantes de fungos incluem espécies de Candida e Aspergillus, embora sem limitação para isso.
[0277] Em particular incorporações, a doença, distúrbio ou condição é selecionada do grupo constituído por inflamação constitutiva, síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS), síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome autoinflamatória familiar associada ao frio (FCAS), doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID), doenças autoinflamatórias, febre mediterrânea familiar (FMF), síndrome periódica associada ao receptor do TNF (TRAPS), deficiência de mevalonato quinase (MKD), hiperimunoglobulinemia D, síndrome de febre periódica (HIDS), deficiência do antagonista do receptor da interleucina 1 (DIRA), síndrome de
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Majeed, artrite piogênica, pioderma gangrenoso e acne (PAPA), haploinsuficiência de A20 (HA20), artrite granulomatosa pediátrica (PGA), deficiência de anticorpos e desregulação do sistema imunológico associadas ao PLCG2 (PLAID), autoinflamação, deficiência de anticorpos e desregulação do sistema imunológico associadas ao PLCG2 (APLAID), anemia sideroblástica com imunodeficiência de células B, febres periódicas, atraso no desenvolvimento (SIFD), síndrome de Sweet, osteomielite crônica não bacteriana (CNO), osteomielite crônica multifocal recorrente (CRMO) e sinovite, acne, pustulose, hiperostose, síndrome de osteite (SAPHO), doenças autoimunes incluindo esclerose múltipla (MS), diabetes tipo 1, psoríase, artrite reumatoide, doença de Behcet, síndrome de Sjogren, síndrome de Schnitzler, doenças respiratórias, fibrose pulmonar idiopática (FPI), doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), asma esteroide resistente, asbestose, silicose, fibrose cística, doenças do sistema nervoso central, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença do neurônio motor, doença de Huntington, malária cerebral, lesão cerebral causada por meningite pneumocócica, doenças metabólicas, diabetes Tipo 2, aterosclerose, obesidade, gota, pseudogota, doença ocular, doença do epitélio ocular, degeneração macular relacionada à idade (AMD), infecção na córnea, uveíte, olho seco, doença renal, doença renal crônica, nefropatia por oxalato, nefropatia diabética, doença hepática, esteato-hepatite não alcóolica, doença hepática alcóolica, reações inflamatórias na pele, hipersensibilidade ao contato, queimadura solar, reações inflamatórias nas articulações, osteoartrite, artrite idiopática juvenil sistêmica, doença de Still de início tardio, policondrite recidivante, infecções virais, infecção por alfavírus, infecção pelo vírus Chikungunya, infecção pelo vírus Ross River, infecção por flavivírus, infecção pelo vírus da Dengue, infecção pelo vírus Zika, gripe, infecção por HIV, hidradenite supurativa (HS), doenças de pele que causam cisto, cânceres, metástase do câncer de pulmão, cânceres pancreáticos, cânceres gástricos,
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128/420 síndrome mielodisplásica, leucemia, polimiosite, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, Doença do Enxerto contra Hospedeiro, hipertensão, oolite, infecção helmíntica, infecções bacterianas, aneurisma da aorta abdominal, cicatrização de feridas, depressão, estresse psicológico, pericardite, síndrome de Dressier, lesão de isquemia-reperfusão, e qualquer doença em que tenha sido determinado que um indivíduo é portador de uma linhagem germinativa ou mutação somática não silenciosa em NLRP3.
[0278] Num exemplo não limitativo dos descritos, a doença, distúrbio ou condição a ser tratada é a NASH. A ativação do inflamassoma NLRP3 é central para o recrutamento inflamatório na NASH, e a inibição da NLRP3 pode tanto prevenir quanto reverter a fibrose hepática. Os compostos da presente divulgação, ao interromperem a função dos inflamassomas NLRP3 no tecido do fígado, podem causar reduções histológicas na inflamação do fígado, diminuição do recrutamento de macrófagos e neutrófilos e supressão da ativação do NF-kB. A inibição do NLRP3 pode reduzir a expressão hepática de pro-IL-1 β e normalizar os níveis hepáticos e circulantes de IL-1 β, IL-6 e MCP-1, auxiliando assim no tratamento da doença.
[0279] Num outro exemplo não limitativo dos descritos, a doença, distúrbio ou condição a ser tratada é a asma resistente a esteroides (SSR) grave. As infecções respiratórias induzem um eixo de sinalização de inflamassomas NLRPS/caspase-l/IL-Ιβ nos pulmões que promove a asma de SSR. O inflamassoma NLRP3 recruta e ativa a pró-caspase-1 para induzir respostas de IL-1 β. As respostas de IL-β induzidas por inflamassomas NLRP3 são, portanto, importantes no controle de infecções, no entanto, a ativação excessiva resulta em inflamação aberrante e tem sido associada com a patogênese da asma SSR e da DPOC. A administração de compostos da presente divulgação que visam processos de doença específicos é mais terapeuticamente atrativa do que respostas inflamatórias inibidoras não específicas com esteroides ou IL-Ιβ.
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Direcionar o eixo de sinalização de inflamassomas NLRP3/caspase-1 /IL-1 β com os compostos da presente divulgação pode, portanto, ser útil no tratamento de asma SSR e outros estados inflamatórios resistentes a esteroides.
[0280] Num outro exemplo não limitative dos descritos, a doença, distúrbio ou condição a ser tratada é a doença de Parkinson. Parkinson é o distúrbio do movimento neurodegenerativo mais comum e é caracterizado por uma perda seletiva de neurônios dopaminérgicos, acompanhado pelo acúmulo de α-sinucleína desordenada (Syn) em corpos de Lewy que são marcas patológicas da doença. A neuroinflamação crônica microglial é evidente no início da doença e tem sido proposta para direcionar a patologia.
[0281] Um papel central para NLRP3 microglial é postulado na progressão de Parkinson. O inflamassoma NLRP3 é ativado por Syn fibrilar através de um mecanismo dependente de Syk quinase, e também ocorre na ausência de patologia Syn nos estágios iniciais da degeneração dopaminérgica, e impulsiona a perda neuronal. Os compostos da presente divulgação podem bloquear a ativação do inflamassoma de NLRP3 por Syn fibrilar ou disfunção mitocondrial e, desse modo, conferir neuroproteção eficaz do sistema dopaminérgico nigrostriatal e auxiliar no tratamento de Parkinson.
[0282] Em certas modalidades, o método trata ou previne uma doença ou distúrbio, incluindo, mas não limitado a uma infecção bacteriana, uma infecção viral, uma infecção fúngica, doença inflamatória intestinal, doença celíaca, oolite, hiperplasia intestinal, câncer, síndrome metabólica, obesidade, artrite reumatoide, doença hepática, fibrose hepática, esteatose hepática, doença hepática gordurosa, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFDL) e esteato-hepatite não alcoólica (NASH).
[0283] Em certas modalidades, a doença, distúrbio ou condição é selecionada do grupo que consiste em NASH (esteato-hepatite não alcoólica); CAPS (síndromes periódicas associadas à criopirina); FPI (fibrose pulmonar
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130/420 idiopática); Ml (R/l) (infarto do miocárdio e lesão de reperfusão); Gota; I/O (imuno-oncologia); Asma; Dll (doença inflamatória intestinal); Fibrose renal; Doença de Still do adulto; artrite idiopica juvenil sistêmica; síndrome periódica associada ao receptor do fator de necrose tumoral (TRAPS); febre familiar do Mediterrâneo (FMF) resistente à colchina, síndroma de hiper IgD (HIDS)/Deficiência de mevalonato quinase (MKD); traumatismo craniano; Mal de Parkinson; acne inflamatória moderada a grave; uveíte não infecciosa aguda não-infecciosa (NIU); DA (doença de Alzheimer); DPOC (Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica); Sepse; EM (esclerose múltipla); Doença de Behçet; AR (artrite reumatoide); osteoartrite erosiva; T1D (diabetes tipo 1); T2D (diabetes tipo 2); Obesidade; osteoporose; fibrose cística; doença hepática alcoólica; envelhecimento; HCC (carcinoma hepatocelular); depressão; endometriose; pioderma gangrenoso (“PG”), uma doença cutânea ulcerativa rara; Doença de Lupus; Epilepsia; acidente vascular cerebral isquêmico; surdez; doença falciforme; LES (Lúpus Eritematoso Sistêmico); e lesão medular.
[0284] Para as utilizações terapêuticas acima mencionadas, a dosagem administrada irá, naturalmente, variar com o composto empregue, o modo de administração, o tratamento desejado e o distúrbio indicado. Por exemplo, a dosagem diária do composto da presente divulgação, quando inalado, pode estar na gama a partir de cerca de 0,05 microgramas por quilograma de peso corporal (pg/kg) a cerca de 100 microgramas por quilograma de peso corporal (pg/kg). Alternativamente, se o composto é administrado oralmente, em seguida, a dosagem diária do composto da presente divulgação pode estar na gama a partir de cerca de 0,01 microgramas por quilograma de peso corporal (pg/kg) a cerca de 100 miligramas por quilograma de peso corporal (mg/kg).
Composições Farmacêuticas [0285] Os compostos divulgados (por exemplo, compostos de
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131/420 fórmula I, la, lb, Ic, Id, le, If, Ig e Ih) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados sozinhos, mas ser geralmente administrados na forma de um composição farmacêutica em que o composto/sal divulgado (por exemplo, compostos de fórmula I, la, lb, Ic, Id, le, If, Ig e Ih e seus sais) (ingrediente ativo) está em associação com um adjuvante, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável. Procedimentos convencionais para a seleção e preparação de formulações farmacêuticas adequadas são descritos, por exemplo, em Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs, ME Aulton, Churchill Livingstone, 1988, que é incorporado neste documento por referência na sua totalidade.
[0286] Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica compreenderá entre cerca de 0,05 e cerca de 99% em peso (por cento em peso), mais particularmente entre cerca de 0,05 e cerca de 80% em peso, ainda mais particularmente entre cerca de 0,10 e cerca de 70% em peso e ainda mais particularmente de cerca de 0,10 a cerca de 50% em peso de ingrediente ativo, sendo todas as percentagens em peso baseadas na composição total.
[0287] A presente divulgação também fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto divulgado (por exemplo, composto de fórmula I, la, lb, Ic, Id, le, If, Ig e Ih), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como anteriormente definido, em associação com um adjuvante, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
[0288] A presente descrição proporciona ainda um processo para a preparação de uma composição farmacêutica da presente divulgação que compreende misturar um composto divulgado (por exemplo, composto de fórmula I, la, lb, Ic, Id, le, If, Ig, e Ih), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como definido acima, com um adjuvante, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
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132/420 [0289] As composições farmacêuticas podem ser administradas topicamente (por exemplo, na pele ou no pulmão e/ou vias aéreas) na forma, por exemplo, de cremes, soluções, suspensões, aerossóis de heptafluoroalcano (HFA) e formulações de pó seco, por exemplo, formulações na dispositivo inalador conhecido como o Turbuhaler®; ou sistemicamente, por exemplo, por administração oral na forma de comprimidos, cápsulas, xaropes, pós ou grânulos; ou por administração parentérica na forma de uma solução estéril, suspensão ou emulsão para injeção (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou infusão); ou por administração retal na forma de supositórios.
[0290] As formulações de pó seco e aerossóis de HFA pressurizados dos compostos da presente divulgação (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis) podem ser administrados por inalação oral ou nasal. Para inalação, o composto é desejavelmente bem dividido. O composto bem dividido tem preferencialmente um diâmetro mediano de massa inferior a 10 micrometres (pm), e pode ser suspenso em uma mistura propulsora com a ajuda de um dispersante, como um ácido graxo C8-C20 ou sal deste, (por exemplo, ácido oleico), um sal biliar, um fosfolipídio, um alquil sacarideo, um surfactante perfluorado ou polietoxilado ou outro dispersante farmaceuticamente aceitável.
[0291] Os compostos da presente revelação podem também ser administrados por meio de um inalador de pó seco. O inalador pode ser um inalador de dose única ou múltipla e pode ser um inalador de pó seco acionado pela respiração.
[0292] Uma possibilidade é misturar 0 composto bem dividido da presente divulgação com uma substância carreadora, por exemplo, um mono-, di- ou polissacarídeo, um álcool de açúcar ou outro poliol. Os carreadores adequados são açúcares, por exemplo, lactose, glucose,
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133/420 rafinose, melezitose, lactitol, maltitol, trealose, sacarose, manitol; e amido. Alternativamente, o composto bem dividido pode ser revestido por outra substância. A mistura em pó também pode ser dispensado em cápsulas de gelatina dura, contendo cada uma a dose desejada do composto ativo.
[0293] Outra possibilidade é processar o pó bem dividido em esferas que se quebram durante o procedimento de inalação. Este pó esferonizado pode ser introduzido no reservatório de fármaco de um inalador multidose, por exemplo, conhecido como Turbuhaler®, no qual uma unidade de dosagem mede a dose desejada que é depois inalada pelo paciente. Com este sistema, o ingrediente ativo, com ou sem substância carreadora, é entregue ao paciente.
[0294] Outra possibilidade é processar o composto como uma dispersão amorfa numa matriz polimérica tal como hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) ou acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS). Como o nome sugere, as dispersões secas por pulverização (SDDs) são obtidas dissolvendo-se o fármaco e o polímero num solvente orgânico, atomizando-se a solução resultante em gotículas e evaporando-se as partículas sólidas secas. As SDDs são geralmente passíveis de uso para uma variedade de formas finais de dosagem oral, incluindo cápsulas e comprimidos.
[0295] Para administração oral, o composto da presente divulgação pode ser misturado com um adjuvante ou um carreador, por exemplo, lactose, sacarose, sorbitol, manitol; um amido, por exemplo, amido de batata, amido de milho ou amilopectina; um derivado de celulose; um ligante, por exemplo, gelatina ou polivinilpirrolidona; e/ou um lubrificante, por exemplo, estearato de magnésio, estearato de cálcio, polietilenoglicol, cera, parafina e semelhantes, e depois prensados em comprimidos. Se forem necessários comprimidos revestidos, os núcleos, preparados como descrito
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134/420 acima, podem ser revestidos com uma solução concentrada de açúcar que pode conter, por exemplo, goma arábica, gelatina, talco e dióxido de titânio. Alternativamente, o comprimido pode ser revestido com um polímero adequado dissolvido num solvente orgânico facilmente volátil.
[0296] Para a preparação de cápsulas de gelatina mole, o composto da presente divulgação pode ser misturado com, por exemplo, um óleo vegetal ou polietilenoglicol. Cápsulas de gelatina dura podem conter grânulos do composto utilizando os excipientes acima mencionados para comprimidos. Também as formulações líquidas ou semissólidas do composto da presente divulgação podem ser introduzidas em cápsulas de gelatina dura.
[0297] Preparações líquidas para a aplicação oral pode ser na forma de xaropes ou suspensões, por exemplo, soluções contendo o composto da presente descrição, sendo o restante o açúcar e uma mistura de etanol, água, glicerol e propilenoglicol. Opcionalmente, tais preparações líquidas podem conter agentes corantes, agentes aromatizantes, sacarina e/ou carboximetilcelulose como agente espessante ou outros excipientes conhecidos dos versados na técnica.
Terapia de Combinação [0298] Os compostos da presente divulgação (isto é, compostos das fórmulas I, la, lb, Ic, Id, le, If, Ig e Ih e seus sais farmaceuticamente aceitáveis) podem também ser administrados em conjunto com outros compostos utilizados no tratamento das condições acima.
[0299] A presente divulgação refere-se ainda a terapias de combinação em que um composto da presente divulgação ou uma composição ou formulação farmacêutica compreendendo um composto da presente divulgação é administrada concorrentemente ou sequencialmente
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135/420 ou como uma preparação combinada com outro agente ou agentes terapêuticos para o tratamento de uma ou mais das condições listadas.
Métodos de Síntese dos Compostos [0300] Os compostos da presente divulgação podem ser feitos por uma variedade de métodos, incluindo química padrão. Uma via sintética adequada é descrita no Esquema fornecido abaixo.
[0301 ] Os compostos da presente divulgação (isto é, os compostos de fórmula I, la, lb, Ic, Id, le, If, Ig e Ih), ou um sal, enantiômero, hidrato, solvato, pró-fármaco, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável destes, podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica de síntese orgânica conforme estabelecido em parte pelo esquema sintético a seguir. No esquema descrito abaixo, compreende-se que grupos de proteção para grupos sensíveis ou reativos são usados quando necessário de acordo com os princípios ou química gerais. Grupos de proteção são manipulados de acordo com métodos padrão de síntese orgânica (T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, terceira edição, Wiley, New York 1999, que é incorporado neste documento por referência na sua totalidade). Esses grupos são removidos em uma fase conveniente da síntese do composto usando métodos que são evidentes para os versados na técnica. Os processos de seleção, bem como as condições reacionais e a ordem da sua execução, devem ser consistentes com a preparação dos compostos divulgados (por exemplo, compostos de fórmula I, la, lb, Ic, Id, le, If, Ig e Ih).
[0302] Os versados na técnica reconhecerão se um estereocentro existe nos compostos da Fórmula (I). Consequentemente, a presente divulgação inclui ambos os estereoisômeros possíveis (a menos que especificado na síntese) e inclui não apenas compostos racêmicos, mas também os enantiômeros e/ou diastereômeros individuais. Quando um composto é desejado em um único enantiômero ou diastereômero, o mesmo pode ser obtido por
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136/420 síntese estereoespecífica ou por resolução do produto final ou qualquer intermediário conveniente. A resolução do produto final, um intermediário ou matéria-prima pode ser efetuada por qualquer método adequado conhecido na técnica. Ver, por exemplo, Stereochemistry of Organic Compounds por EL Eliel, SH Wilen, e LN Mander (Wiley-lnterscience, 1994), que é incorporado neste documento por referência na sua totalidade.
[0303] Os compostos descritos neste documento podem ser feitos a partir de matérias-primas disponíveis comercialmente ou sintetizados usando processos orgânicos, inorgânicos e/ou enzimáticos conhecidos.
Preparação de Compostos [0304] Os compostos da presente divulgação podem ser preparados em uma variedade de formas conhecidas para um versado na técnica da síntese orgânica. A título de exemplo, os compostos da presente divulgação podem ser sintetizados utilizando os métodos descritos abaixo juntamente com métodos sintéticos conhecidos na técnica da química orgânica ou variações destes conforme apreciados pelos versados na técnica. Os métodos ilustrativos incluem, mas não se limitam aos métodos descritos abaixo. Os compostos da presente divulgação podem ser sintetizados seguindo os passos descritos no Esquema 1. Os materiais iniciais encontram-se comercialmente disponíveis ou são feitos por procedimentos conhecidos na literatura relatada ou conforme ilustrado.
[0305] Fórmulas I, la, lb, Ic, Id, le, If, Ig e Ih podem ser preparadas de acordo com os procedimentos gerais descritos no Esquema 1. No Método A, os compostos divulgados (por exemplo, compostos de fórmula I, la, lb, Ic, Id, le, If, Ig e Ih) são facilmente acessíveis a partir da reação de isocianato ou isotiocianato de sulfonil (composto A-1) e uma amina (composto A-2). Em certas modalidades, o composto A-2 é tratado com uma base num solvente apropriado. Depois, o composto A-1 é adicionado ao composto A-2. A reação é realizada
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137/420 num solvente adequado (por exemplo, tetra-hidrofurano ou diclorometano) à temperatura ambiente até ao refluxo.
[0306] Com referência continuada ao Esquema 1, no Método B, os compostos de Fórmula (I) são facilmente acessíveis a partir da reação de um isocianato ou isotiocianato (composto B-1) e uma sulfonamida (composto B-2). Em certas modalidades, o composto B-2 é tratado com uma base num solvente apropriado. Depois, o composto B-1 é adicionado ao composto B-2. A reação é realizada num solvente adequado (por exemplo, tetra-hidrofurano ou diclorometano) à temperatura ambiente até ao refluxo.
Esquema 1
H2NR2 n Y r1so2nh2 Rl;sf (A-2) R;s'í A R2 (B-2)
O ----------*- o' N N ----------Método A sthod A π n Método B jthod B (A-1; Fórmula (I) mula (.,
X = O ou S ;OorS (B-1)
Modalidades Exemplificativas [0307] Modalidade 1-1. Composto de fórmula I:
O. .0 x1
R1'
Figure BR112019014549A2_D0240
_R2 N
R3
R4 ou um sal, pró-fármaco, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, em que:
X’éO, S, ^N_CN OU
R1 é selecionado do grupo consistindo em um C-i-Cealquil opcionalmente substituído, Ci-Cealquenil opcionalmente substituído, C1Cealquinil opcionalmente substituído, -(CH2)m-O-(CH2)m-CH3,
Figure BR112019014549A2_D0241
Figure BR112019014549A2_D0242
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Figure BR112019014549A2_D0243
em que — representa uma ligação simples ou uma ligação dupla, desde que o anel compreendendo um ou mais A2 seja um anel não aromático;
cada A é independentemente CR5 ou N;
A1 é NR5, O, S ou C(O);
cada A2 é independentemente CR5, C(R5)2, N, NR5, O, S ou S(O)2;
Figure BR112019014549A2_D0244
X2 é N ou CR5;
R3e R4 são H;
cada R5é independentemente H, D, halogênio, OH, CN, -NO2,SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -S(O)2N(R6)2-, -S(O)2R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, C(O)NR6R7,-NR6S(O)2R7, -S(O)R6, -S(O)NR6R7, -NR6S(O)R7, Ci-C6alquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, ou -CH2-C3-C8cicloalquil; ou
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139/420 dois R5 em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem formar Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril; em que o heterociclil e heteroaril contêm 1-3 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N, S, P e O; ou dois R5 geminais podem formar um grupo oxo;
R6 e R7 são independentemente, em cada ocorrência, H, D, CiCsalquil, C2-C8alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C8alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril; em que o heterociclil e heteroaril contêm 1-5 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N, S, P e O; ou
R6 e R7, juntamente com o átomo ao qual estão ligados, podem formar heterociclil ou heteroaril contendo 1 -3 heteroátomos selecionados dentre o grupo que consiste em N, S, P e O;
cada m é independentemente um inteiro de um a 4; e n é um inteiro entre zero e 5;
desde que, quando o anel compreendendo A e/ou A1 é um imidazol, então pelo menos um A2 é N, NR5, O, S ou S(O)2.
[0308] Modalidade I-2. Composto de acordo com a Modalidade I1, em que X1 é O.
[0309] Modalidade I-3. Composto de acordo com a modalidade I-
1, em que X1 é S.
[0310] Modalidade I-4. Composto de acordo com qualquer uma
I
JWV das Modalidades 1-1 a I-3, em que R2 é x2 [0311] Modalidade I-5. Composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-1 a I-3, em que R2 é [0312] Modalidade I-6. Composto de acordo com qualquer uma
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140/420 das Modalidades 1-1 a I-5, em que — são ligações simples no anel compreendendo A2, formando assim um anel saturado.
[0313] Modalidade I-7. Composto de acordo com qualquer uma
Figure BR112019014549A2_D0245
das Modalidades 1-1 a I-5, em que R1 é [0314] Modalidade I-8. Composto de acordo com a modalidade I7, em que cada A2 é independentemente CH2 ou O.
[0315] Modalidade I-9. Composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-1 a i-5, em que R1 é [0316] Modalidade 1-10. Composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-1 a i-5, em que R1 é metil.
[0317] Modalidade 1-11. Composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-1 a i-9, em que 0 composto é de fórmula:
Figure BR112019014549A2_D0246
Figure BR112019014549A2_D0247
Figure BR112019014549A2_D0248
[0318] Modalidade 1-12. O composto da Modalidade 1-1, que é
Figure BR112019014549A2_D0249
(N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfonamida) [0319] Modalidade 1-13. O composto da Modalidade 1-1, que é
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141/420
Figure BR112019014549A2_D0250
V Â /SN^N
I I
Η H
N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4il)carbamoil)metanossulfonamida.
[0320] Modalidade 1-14. Composto de acordo com a modalidade I1, que é selecionado do grupo que consiste em
Figure BR112019014549A2_D0251
Figure BR112019014549A2_D0252
Figure BR112019014549A2_D0253
Figure BR112019014549A2_D0254
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142/420
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Figure BR112019014549A2_D0275
Figure BR112019014549A2_D0276
Figure BR112019014549A2_D0277
[0321] Modalidade 1-15. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de qualquer uma das modalidades 1-1 e 1-14 e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0322] Modalidade 1-16. Um método de tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição, incluindo a etapa de administrar uma
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146/420 quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das Modalidades 1-1 a 1-14 ou um sal, pró-fármaco, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável, para desse modo tratar ou prevenir o distúrbio ou condição da doença.
[0323] Modalidade 1-17. O método da modalidade 1-16, em que a doença, distúrbio ou condição é responsiva à inibição do inflamassoma.
[0324] Modalidade 1-18. Método, de acordo com a Modalidade 1-16 ou 1-17, em que a doença, distúrbio ou condição é aquela que responda à inibição da ativação do inflamassoma NLRP3.
[0325] Modalidade 1-19. Método, de acordo com a Modalidade 1-16 ou 1-17, em que a doença, distúrbio ou condição responde à modulação de uma ou mais de IL-6, IL-1 β, IL-17, IL-18, IL-1 a, IL-37, IL-22, IL-33 e células Th17.
[0326] Modalidade I-20. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-16 a 1-19, em que a doença, distúrbio ou condição é uma doença, distúrbio ou condição do sistema imunológico.
[0327] Modalidade 1-21. O método de qualquer uma das modalidades 1-16 a 1-19, em que a doença, distúrbio ou condição é um distúrbio ou condição de doença inflamatória ou um distúrbio ou condição de doença autoimune.
[0328] Modalidade I-22. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-16 a 1-19, em que a doença, distúrbio ou condição é uma doença, distúrbio ou condição do fígado.
[0329] Modalidade I-23. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-16 a 1-19, em que a doença, distúrbio ou condição é uma doença, distúrbio ou condição do pulmão.
[0330] Modalidade I-24. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-16 a 1-19, em que a doença, distúrbio ou condição é uma doença, distúrbio ou condição da pele.
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147/420 [0331 ] Modalidade I-25. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-16 a 1-19, em que a doença, distúrbio ou condição é uma doença, distúrbio ou condição do sistema cardiovascular.
[0332] Modalidade I-26. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-16 a 1-19, em que a doença, distúrbio ou condição é um câncer, tumor ou outra malignidade.
[0333] Modalidade I-27. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-16 a 1-19, em que a doença, distúrbio ou condição é uma doença, distúrbio ou condição do sistema renal.
[0334] Modalidade I-28. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-16 a 1-19, em que a doença, distúrbio ou condição é uma doença, distúrbio ou condição do trato gastrointestinal.
[0335] Modalidade I-29. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-16 a 1-19, em que a doença, distúrbio ou condição é uma doença, distúrbio ou condição do sistema respiratório.
[0336] Modalidade I-30. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-16 a 1-19, em que a doença, distúrbio ou condição é uma doença, distúrbio ou condição do sistema endócrino.
[0337] Modalidade 1-31. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-16 a 1-19, em que a doença, distúrbio ou condição é uma doença, distúrbio ou condição do sistema nervoso central (SNC).
[0338] Modalidade I-32. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-16 a 1-19, em que a doença, distúrbio ou condição é selecionada dentre o grupo que consiste em inflamação constitutiva, síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS), síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome autoinflamatória familiar associada ao frio (FCAS), doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID), doenças autoinflamatórias, febre mediterrânea familiar (FMF), síndrome periódica associada ao receptor do TNF
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148/420 (TRAPS), deficiência de mevalonate quinase (MKD), hiperimunoglobulinemia D, síndrome de febre periódica (HIDS), deficiência do antagonista do receptor da interleucina 1 (DIRA), síndrome de Majeed, artrite piogênica, pioderma gangrenoso e acne (PAPA), haploinsuficiência de A20 (HA20), artrite granulomatosa pediátrica (PGA), deficiência de anticorpos e desregulação do sistema imunológico associadas ao PLCG2 (PLAID), autoinflamação, deficiência de anticorpos e desregulação do sistema imunológico associadas ao PLCG2 (APLAID), anemia sideroblástica com imunodeficiência de células B, febres periódicas, atraso no desenvolvimento (SIFD), síndrome de Sweet, osteomielite crônica não bacteriana (CNO), osteomielite crônica multifocal recorrente (CRMO) e sinovite, acne, pustulose, hiperostose, síndrome de osteite (SAPHO), doenças autoimunes incluindo esclerose múltipla (MS), diabetes tipo 1, psoríase, artrite reumatoide, doença de Behcet, síndrome de Sjogren, síndrome de Schnitzler, doenças respiratórias, fibrose pulmonar idiopática (FPI), doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), asma esteroide resistente, asbestose, silicose, fibrose cística, doenças do sistema nervoso central, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença do neurônio motor, doença de Huntington, malária cerebral, lesão cerebral causada por meningite pneumocócica, doenças metabólicas, diabetes Tipo 2, aterosclerose, obesidade, gota, pseudogota, doença ocular, doença do epitélio ocular, degeneração macular relacionada à idade (AMD), infecção na córnea, uveíte, olho seco, doença renal, doença renal crônica, nefropatia por oxalato, nefropatia diabética, doença hepática, esteato-hepatite não alcóolica, doença hepática alcóolica, reações inflamatórias na pele, hipersensibilidade ao contato, queimadura solar, reações inflamatórias nas articulações, osteoartrite, artrite idiopática juvenil sistêmica, doença de Still de início tardio, policondrite recidivante, infecções virais, infecção por alfavírus, infecção pelo vírus Chikungunya, infecção pelo vírus Ross River, infecção porflavivírus, infecção pelo vírus da Dengue, infecção
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149/420 pelo vírus Zika, gripe, infecção por HIV, hidradenite supurativa (HS), doenças de pele que causam cisto, cânceres, metástase do câncer de pulmão, cânceres pancreáticos, cânceres gástricos, síndrome mielodisplásica, leucemia, polimiosite, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, Doença do Enxerto contra Hospedeiro, hipertensão, colite, infecção helmíntica, infecções bacterianas, aneurisma da aorta abdominal, cicatrização de feridas, depressão, estresse psicológico, pericardite, síndrome de Dressier, lesão de isquemiareperfusão, e qualquer doença em que tenha sido determinado que um indivíduo é portador de uma linhagem germinativa ou mutação somática não silenciosa em NLRP3.
[0339] Modalidade I-33. Método, de acordo com a Modalidade I15, em que o distúrbio é selecionado do grupo consistindo em uma infecção bacteriana, uma infecção viral, uma infecção fúngica, doença inflamatória intestinal, doença celíaca, colite, hiperplasia intestinal, câncer, síndrome metabólica, obesidade, artrite reumatoide, doença hepática, esteatose hepática, doença hepática gordurosa, fibrose hepática, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFDL) e esteato-hepatite não alcoólica (NASH).
[0340] Modalidade I-34. Método, de acordo com a Modalidade I33, em que o distúrbio é a esteato-hepatite não alcoólica (NASH).
[0341 ] Modalidade I-35. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-16 a I-34, em que o tratamento ou prevenção da doença, distúrbio ou condição é realizado em um mamífero.
[0342] Modalidade I-36. Método, de acordo com a Modalidade I35, em que o mamífero é um sujeito humano.
[0343] Modalidade I-37. Um método de modular a atividade de um alvo biológico compreendendo o passo de expor o alvo biológico a um composto de qualquer uma das modalidades 1-1 a 1-14, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente eficaz deste.
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150/420 [0344] Modalidade I-38. Método, de acordo com a Modalidade I-
37, em que o alvo biológico pode ser selecionado dentre o grupo que consiste no inflamassoma NLRP3, IL-6, IL-Ιβ, IL-17, IL-18, IL-1 a, IL-37, IL-22, IL-33 e células Th17.
[0345] Modalidade I-39. Uso de um composto de qualquer uma das Modalidades 1-1 a 1-14 no tratamento de uma doença, distúrbio ou condição que responde à inibição do inflamassoma.
[0346] Modalidade I-40. Composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1-1 a 1-14 para utilização na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição que responde à inibição do inflamassoma.
[0347] Modalidade 11-1. Composto de Fórmula Ia:
0 tf .R2
R1 N N
R3 R4 (|a) ou um sal, pró-fármaco, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, em que:
X’éO, s, Fn-cn ou Fg-N°2.
R1 é selecionado do grupo consistindo em um C-i-Cealquil opcionalmente substituído, Ci-Cealquenil opcionalmente substituído, CiCealquinil opcionalmente substituído, -(CH2)m-O-(CH2)m-CH3,
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Figure BR112019014549A2_D0280
Figure BR112019014549A2_D0281
em que — representa uma ligação simples ou uma ligação dupla, desde que o anel compreendendo um ou mais A2 seja um anel não aromático;
cada A é independentemente CR5a ou N;
A1 é NR5a, O, S ou C(O);
cada A2 é independentemente CR5a, C(R5a)2, N, NR5a, O, S ou
S(O)2;
Figure BR112019014549A2_D0282
X2 é N ou CR5b;
R3e R4 são H;
cada R5aé independentemente H, D, halogênio, OH, CN, -NO2,SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -S(O)2N(R6)2-, -S(O)2R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, C(O)NR6R7,-NR6S(O)2R7, -S(O)R6, -S(O)NR6R7, -NR6S(O)R7, Ci-C6alquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-Cealquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, ou -CH2-C3-C8cicloalquil; ou dois R5a em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem formar Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril; em que 0 heterociclil
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152/420 e heteroaril contêm 1-3 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N, S, P e O; ou dois R5a geminais podem formar um grupo oxo;
cada R5b é independentemente H, D, halogênio, OH, CN, -NO2,SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -S(O)2N(R6)2-, -S(O)2R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, C(O)NR6R7,-NR6S(O)2R7, -S(O)R6, -S(O)NR6R7, -NR6S(O)R7, Ci-C6alquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-Cealquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, ou -CH2-C3-C8cicloalquil; ou dois R5b em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem formar Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril; em que 0 heterociclil e heteroaril contêm 1-3 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N, S, PeO;
R6 e R7 são independentemente, em cada ocorrência, H, D, C1Csalquil, C2-C8alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C8alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril; em que 0 heterociclil e heteroaril contêm 1-5 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N, S, P e O; ou
R6 e R7, juntamente com 0 átomo ao qual estão ligados, podem formar heterociclil ou heteroaril contendo 1 -3 heteroátomos selecionados dentre 0 grupo que consiste em N, S, P e O;
cada m é independentemente um inteiro de um a 4; e n é um inteiro entre zero e 5;
desde que, quando 0 anel compreendendo A e/ou A1 é um imidazol, então pelo menos um A2 és N, NR5a, O, S ou S(O)2.
[0348] Modalidade II-2. Composto de Fórmula Ib:
0 tf .R2
R1 N N
R3 R4 (|b) ou um sal, pró-fármaco, solvato, hidrato, isômero ou tautômero
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153/420 farmaceuticamente aceitável dele, em que:
X1 é O, S, ^N’CN ou ^ÃN°2;
R1 é selecionado do grupo consistindo em um C-i-Cealquil opcionalmente substituído, Ci-Cealquenil opcionalmente substituído, CiCealquinil opcionalmente substituído, -(CH2)m-O-(CH2)m-CH3,
Figure BR112019014549A2_D0283
Figure BR112019014549A2_D0284
Figure BR112019014549A2_D0285
Figure BR112019014549A2_D0286
Figure BR112019014549A2_D0287
em que — representa uma ligação simples ou uma ligação dupla, desde que o anel compreendendo um ou mais A2 seja um anel não aromático;
cada A é independentemente CR5a ou N;
A1 é NR5a, O, S ou C(O);
cada A2 é independentemente CR5a, C(R5a)2, N, NR5a, O, S ou
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S(O)2;
Figure BR112019014549A2_D0288
X2 é N ou CR5b;
R3e R4 são H;
cada R5aé índependentemente H, D, halogênio, OH, CN, -NO2,SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -S(O)2N(R6)2-, -S(O)2R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, C(O)NR6R7,-NR6S(O)2R7, -S(O)R6, -S(O)NR6R7, -NR6S(O)R7, Ci-C6alquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, ou -CH2-C3-C8cicloalquil; em que Ci-Cealquil, C2-C6alquenil, C4Cscicloalquenil, C2-C6alquinil, Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, e -CH2Cs-Cscicloalquil são opcionalmente substituídos com D, halogênio, Ci-Cealquil, OR6, -NH2, -NH(Ci-Cealquil), ou -N(Ci-C6alquil)2; ou dois R5a em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem formar Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril; em que 0 heterociclil e heteroaril contêm 1-3 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N, S, P e O; em que 0 Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril são opcionalmente substituídos com D, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(CiCealquil), ou -N(Ci-C6alquil)2; ou dois R5a geminais podem formar um grupo oxo;
cada R5b é índependentemente H, D, halogênio, OH, CN, -NO2,SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -S(O)2N(R6)2-, -S(O)2R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, C(O)NR6R7,-NR6S(O)2R7, -S(O)R6, -S(O)NR6R7, -NR6S(O)R7, Ci-C6alquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, ou C2-C6alquinil; em que os Ci-Cealquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil e C2-C6alquinil são opcionalmente substituídos com D, halogênio, -OR6, -NH2, -NHfCi-Cealquil) ou -N(Ci-C6alquil)2;
R6 e R7 são índependentemente, em cada ocorrência, H, D, C1
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Csalquil, C2-C8alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C8alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril; em que o heterociclil e heteroaril contêm 1-5 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N, S, P e O; em que os CiCealquil, C2-C8alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-Cealquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril e heteroaril são opcionalmente substituídos com D, halogênio, Ci-Cealquil, -OH, -O-Ci-Cealquil, -NH2, -NH(Ci-C6alquil), ou -N(Ci-C6alquil)2; ou R6 e R7, juntamente com 0 átomo ao qual estão ligados, podem formar heterociclil ou heteroaril contendo 1 -3 heteroátomos selecionados dentre 0 grupo que consiste em N, S, P e O;
cada m é independentemente um inteiro de um a 4; e n é um inteiro entre zero e 5;
desde que, quando 0 anel compreendendo A e/ou A1 é um imidazol, então pelo menos um A2 és N, NR5a, O, S ou S(O)2.
[0349] Modalidade II-3. Composto de Fórmula Ic:
X
R1 N
R3 R4 (Ic) ou um sal, pró-fármaco, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, em que:
X’ é O, S, Í=N-CN ou ^YN°2;
R1 é selecionado do grupo consistindo em um C-i-Cealquil opcionalmente substituído, Ci-Cealquenil opcionalmente substituído, C1Cealquinil opcionalmente substituído, -(CH2)m-O-(CH2)m-CH3,
Figure BR112019014549A2_D0289
Figure BR112019014549A2_D0290
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Figure BR112019014549A2_D0291
em que — representa uma ligação simples ou uma ligação dupla, desde que o anel compreendendo um ou mais A2 seja um anel não aromático;
cada A é independentemente CR5a ou N;
A1 é NR5a, O, S ou C(O);
cada A2 é independentemente CR5a, C(R5a)2, N, NR5a, O, S ou
S(O)2;
Figure BR112019014549A2_D0292
X2 é N ou CR5b;
R3e R4 são H;
cada R5aé independentemente H, D, halogênio, OH, CN, -NO2,SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -S(O)2N(R6)2-, -S(O)2R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, C(O)NR6R7,-NR6S(O)2R7, -S(O)R6, -S(O)NR6R7, -NR6S(O)R7, Ci-C6alquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril,
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157/420 heteroaril, ou -CHL-Ca-Cscicloalquil; em que Ci-Cealquil, C2-C6alquenil, C4Cscicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, e -CH2Ca-Cscicloalquil são opcionalmente substituídos com D, halogênio, Ci-Cealquil, OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil), ou -N(Ci-C6alquil)2; ou dois R5a em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem formar Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril; em que 0 heterociclil e heteroaril contêm 1-3 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N, S, P e O; em que 0 Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril são opcionalmente substituídos com D, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(CiCealquil), ou -N(Ci-C6alquil)2; ou dois R5a geminais podem formar um grupo oxo;
cada R5b é independentemente H, D, halogênio, OH, CN, -NO2,SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -S(O)2N(R6)2-, -S(O)2R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, C(O)NR6R7,-NR6S(O)2R7, -S(O)R6, -S(O)NR6R7, -NR6S(O)R7, Ci-C6alquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, ou C2-C6alquinil; em que os Ci-Cealquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil e C2-C6alquinil são opcionalmente substituídos com D, halogênio, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil) ou -N(Ci-C6alquil)2;
R6 e R7 são independentemente, em cada ocorrência, H, D, C1Csalquil, C2-C8alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C8alquinil, Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril; em que 0 heterociclil e heteroaril contêm 1-5 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N, S, P e O; em que os C1Cealquil, C2-C8alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril e heteroaril são opcionalmente substituídos com D, halogênio, Ci-Cealquil, -OH, -O-Ci-Cealquil, -NH2, -NH(Ci-C6alquil), ou -N(Ci-C6alquil)2; ou
R6 e R7, juntamente com 0 átomo ao qual estão ligados, podem formar heterociclil ou heteroaril contendo 1 -3 heteroátomos selecionados dentre 0 grupo que consiste em N, S, P e O;
cada m é independentemente um inteiro de um a 4; e
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158/420
Figure BR112019014549A2_D0293
n é um inteiro entre zero e 5;
desde que, quando o anel compreendendo A e/ou A1 é um imidazol, então pelo menos um A2 és N, NR5a, O, S ou S(O)2.
[0350] Modalidade II-4. Composto de Fórmula Id:
X
R1 N
R3 R4 (|d) ou um sal, pró-fármaco, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, em que:
XI é O, S, Í=N-CN OU ^h’N°2 ;
R1 e selecionado do grupo consistindo em um C-i-Cealquil opcionalmente substituído, C-i-Cealquinil opcionalmente substituído, -(CH2)m-O(CH2)m-CH3,
Figure BR112019014549A2_D0294
Figure BR112019014549A2_D0295
Figure BR112019014549A2_D0296
Figure BR112019014549A2_D0297
Figure BR112019014549A2_D0298
Figure BR112019014549A2_D0299
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159/420
Figure BR112019014549A2_D0300
Figure BR112019014549A2_D0301
Figure BR112019014549A2_D0302
Figure BR112019014549A2_D0303
em que — representa uma ligação simples ou uma ligação dupla, desde que o anel compreendendo um ou mais A2 seja um anel não aromático;
cada A é independentemente CR5a ou N;
A1 é NR5a, O, S ou C(O);
cada A2 é independentemente CR5a, C(R5a)2, N, NR5a, O, S ou
S(O)2;
Figure BR112019014549A2_D0304
R3e R4 são H;
cada R5aé independentemente H, D, halogênio, OH, CN, -NO2,SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -S(O)2N(R6)2-, -S(O)2R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, C(O)NR6R7,-NR6S(O)2R7, -S(O)R6, -S(O)NR6R7, -NR6S(O)R7, Ci-C6alquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, ou -CH2-C3-C8cicloalquil; em que Ci-Cealquil, C2-C6alquenil, C4
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Cscicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, e -CH2Ca-Cscicloalquil são opcionalmente substituídos com D, halogênio, Ci-Cealquil, OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil), ou -N(Ci-C6alquil)2; ou dois R5a em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem formar Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril; em que 0 heterociclil e heteroaril contêm 1-3 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N, S, P e O; em que 0 Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril são opcionalmente substituídos com D, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(CiCealquil), ou -N(Ci-Cealquil)2; ou dois R5a geminais podem formar um grupo oxo;
cada R5b é independentemente H, D, halogênio, OH, CN, -NO2 SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -S(O)2N(R6)2-, -S(O)2R6, -C(O)R6, -C(O)OR6, C(O)NR6R7,-NR6S(O)2R7, -S(O)R6, -S(O)NR6R7, -NR6S(O)R7, Ci-C6alquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, ou C2-Cealquinil; em que os Ci-Cealquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil e C2-Cealquinil são opcionalmente substituídos com D, halogênio, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil) ou -N(Ci-C6alquil)2;
R6 e R7 são independentemente, em cada ocorrência, H, D, C1Csalquil, C2-C8alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C8alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, ou heteroaril; em que os heterociclil e heteroaril contêm 1-5 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N, S, P e O; em que os C1Cealquil, C2-C8alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-Cealquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril e heteroaril são opcionalmente substituídos com D, halogênio, Ci-Cealquil, -OH, -O-Ci-Cealquil, -NH2, -NH(Ci-C6alquil) ou -N(Ci-C6alquil)2; ou
R6 e R7, juntamente com 0 átomo ao qual estão ligados, podem formar heterociclil ou heteroaril contendo 1 -3 heteroátomos selecionados dentre 0 grupo que consiste em N, S, P e O;
cada m é independentemente um inteiro de um a 4; e n é um inteiro entre zero e 5;
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161/420 desde que, quando o anel compreendendo A e/ou A1 é um imidazol, então pelo menos um A2 és N, NR5a, O, S ou S(O)2.
[0351] Modalidade II-5. Composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 11-1 a II-4, em que R1é selecionado do grupo consistindo em:
Figure BR112019014549A2_D0305
Figure BR112019014549A2_D0306
Figure BR112019014549A2_D0307
Figure BR112019014549A2_D0308
Figure BR112019014549A2_D0309
[0352] Modalidade II-6. Composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 11-1 a II-5, em que X1 é O.
[0353] Modalidade II-7. Composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 11-1 a II-5, em que X1 é S.
[0354] Modalidade II-8. Composto de acordo com qualquer %/vw das Modalidades 11-1 a II-3 e II-5 a II-7, em que R2 é χ2 uma
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162/420 [0355] Modalidade II-9. Composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 11-1 a II-3 e II-5 a II-7, em que R2 é [0356] Modalidade 11-10. Composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 11-1 a II-9, em que — são ligações simples no anel compreendendo A2, formando assim um anel saturado.
[0357] Modalidade 11-11. Composto de acordo com qualquer uma
Figure BR112019014549A2_D0310
das Modalidades 11-1 a 11-10, em que R1 é [0358] Modalidade 11-12. Composto de acordo com a modalidade
11-11, em que cada A2 é independentemente CH2 ou O.
[0359] Modalidade 11-13. Composto de acordo com qualquer uma
Figure BR112019014549A2_D0311
das Modalidades 11-1 a 11-10, em que R1 é ·~τ~ [0360] Modalidade 11-14. Composto de acordo com qualquer uma
Figure BR112019014549A2_D0312
das Modalidades 11-1 a 11-10, em que R1 é ·4~ [0361] Modalidade 11-15. Composto de acordo com qualquer uma
Figure BR112019014549A2_D0313
das Modalidades 11-1 a 11-10, em que R1 é ·~τ~ [0362] Modalidade 11-16. Composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 11-1 a 11-15, em que R1 é metil.
[0363] Modalidade 11-17. Composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 11-1 a II-3 e II-5 a 11-16, em que 0 composto é de fórmula:
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163/420
11-1, que é
Figure BR112019014549A2_D0314
[0364] Modalidade 11-18. Composto de acordo com a Modalidade
Figure BR112019014549A2_D0315
N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Figure BR112019014549A2_D0316
[0365] Modalidade 11-19. Composto de acordo com a Modalidade 11-1, que é o o o 's' X i i
Η H
N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4il)carbamoil)metanossulfonamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0366] Modalidade il-20. Composto de acordo com a Modalidade 11-1, que é oz
Figure BR112019014549A2_D0317
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
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164/420 [0367] Modalidade 11-21. Composto de acordo com a Modalidade
11-1, que é
Figure BR112019014549A2_D0318
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
[0368] Modalidade II-22. Composto de acordo com a modalidade
11-1, que é selecionado do grupo que consiste em
Figure BR112019014549A2_D0319
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165/420 oz
Figure BR112019014549A2_D0320
[0369] Modalidade II-23. Composto de acordo com a modalidade
11-1, que é selecionado do grupo que consiste em
Figure BR112019014549A2_D0321
Figure BR112019014549A2_D0322
Figure BR112019014549A2_D0323
Figure BR112019014549A2_D0324
Figure BR112019014549A2_D0325
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166/420
Figure BR112019014549A2_D0326
Figure BR112019014549A2_D0327
Figure BR112019014549A2_D0328
Figure BR112019014549A2_D0329
Figure BR112019014549A2_D0330
Figure BR112019014549A2_D0331
Figure BR112019014549A2_D0332
Figure BR112019014549A2_D0333
Figure BR112019014549A2_D0334
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Figure BR112019014549A2_D0335
Figure BR112019014549A2_D0336
Figure BR112019014549A2_D0337
Figure BR112019014549A2_D0338
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Figure BR112019014549A2_D0341
Figure BR112019014549A2_D0342
Figure BR112019014549A2_D0343
Figure BR112019014549A2_D0344
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Figure BR112019014549A2_D0346
Figure BR112019014549A2_D0347
Figure BR112019014549A2_D0348
Figure BR112019014549A2_D0349
Figure BR112019014549A2_D0350
[0370] Modalidade II-24. Composto de acordo com qualquer uma
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170/420 das Modalidades 11-1 a II-4, que é selecionado do grupo consistindo em r/ r/ / r/
Figure BR112019014549A2_D0351
Figure BR112019014549A2_D0352
Figure BR112019014549A2_D0353
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171/420
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Figure BR112019014549A2_D0355
Figure BR112019014549A2_D0356
Figure BR112019014549A2_D0357
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172/420
Figure BR112019014549A2_D0358
Figure BR112019014549A2_D0359
Figure BR112019014549A2_D0360
Figure BR112019014549A2_D0361
Figure BR112019014549A2_D0362
Figure BR112019014549A2_D0363
Figure BR112019014549A2_D0364
Figure BR112019014549A2_D0365
Figure BR112019014549A2_D0366
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Figure BR112019014549A2_D0367
Figure BR112019014549A2_D0368
Figure BR112019014549A2_D0369
Figure BR112019014549A2_D0370
Figure BR112019014549A2_D0371
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174/420
Figure BR112019014549A2_D0372
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175/420
Figure BR112019014549A2_D0373
Figure BR112019014549A2_D0374
Figure BR112019014549A2_D0375
Figure BR112019014549A2_D0376
Figure BR112019014549A2_D0377
Figure BR112019014549A2_D0378
Figure BR112019014549A2_D0379
Figure BR112019014549A2_D0380
Figure BR112019014549A2_D0381
Figure BR112019014549A2_D0382
Figure BR112019014549A2_D0383
Figure BR112019014549A2_D0384
Figure BR112019014549A2_D0385
Figure BR112019014549A2_D0386
Figure BR112019014549A2_D0387
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176/420
HN
Figure BR112019014549A2_D0388
Figure BR112019014549A2_D0389
[0371] Modalidade II-25. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das modalidades II e II-24 e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0372] Modalidade II-26. Método de tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição, incluindo a etapa de administrar uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das
Modalidades 11-1 a II-24, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, solvato, hidrato, isômero ou seu tautômero, para assim tratar ou prevenir o distúrbio ou condição da doença.
[0373] Modalidade II-27. Método de acordo com a modalidade II-
25, em que a doença, distúrbio ou condição é responsiva à inibição do inflamassoma.
[0374] Modalidade II-28. Método, de acordo com a Modalidade II26 ou II-27, em que a doença, distúrbio ou condição é aquela que responda à inibição da ativação do inflamassoma NLRP3.
[0375] Modalidade II-29. Método, de acordo com a Modalidade II26 ou II-27, em que a doença, distúrbio ou condição responde à modulação de uma ou mais de IL-6, IL-Ιβ, IL-17, IL-18, IL-1a, IL-37, IL-22, IL-33 e células Th17.
[0376] Modalidade II-30. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades II-26 a II-29, em que a doença, distúrbio ou condição é uma doença, distúrbio ou condição do sistema imunológico.
[0377] Modalidade 11-31. Método de acordo com qualquer uma das
Modalidades II-26 a II-29, em que a doença, distúrbio ou condição é um distúrbio
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177/420 ou condição de doença inflamatória ou um distúrbio ou condição de doença autoimune.
[0378] Modalidade II-32. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades II-26 a II-29, em que a doença, distúrbio ou condição é uma doença, distúrbio ou condição do fígado.
[0379] Modalidade II-33. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades II-26 a II-29, em que a doença, distúrbio ou condição é uma doença, distúrbio ou condição do pulmão.
[0380] Modalidade II-34. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades II-26 a II-29, em que a doença, distúrbio ou condição é uma doença, distúrbio ou condição da pele.
[0381] Modalidade II-35. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades II-26 a II-29, em que a doença, distúrbio ou condição é uma doença, distúrbio ou condição do sistema cardiovascular.
[0382] Modalidade II-36. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades II-26 a II-29, em que a doença, distúrbio ou condição é um câncer, tumor ou outra malignidade.
[0383] Modalidade II-37. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades II-26 a II-29, em que a doença, distúrbio ou condição é uma doença, distúrbio ou condição do sistema renal.
[0384] Modalidade II-38. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades II-26 a II-29, em que a doença, distúrbio ou condição é uma doença, distúrbio ou condição do trato gastrointestinal.
[0385] Modalidade II-39. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades II-26 a II-29, em que a doença, distúrbio ou condição é uma doença, distúrbio ou condição do sistema respiratório.
[0386] Modalidade II-40. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades II-26 a II-29, em que a doença, distúrbio ou condição é uma
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178/420 doença, distúrbio ou condição do sistema endócrino.
[0387] Modalidade 11-41. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades II-26 a II-29, em que a doença, distúrbio ou condição é uma doença, distúrbio ou condição do sistema nervoso central (SNC).
[0388] Modalidade II-42. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades II-26 a II-29, em que a doença, distúrbio ou condição é selecionada dentre o grupo que consiste em inflamação constitutiva, síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS), síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome autoinflamatória familiar associada ao frio (FCAS), doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID), doenças autoinflamatórias, febre mediterrânea familiar (FMF), síndrome periódica associada ao receptor do TNF (TRAPS), deficiência de mevalonato quinase (MKD), hiperimunoglobulinemia D, síndrome de febre periódica (HIDS), deficiência do antagonista do receptor da interleucina 1 (DIRA), síndrome de Majeed, artrite piogênica, pioderma gangrenoso e acne (PAPA), haploinsuficiência de A20 (HA20), artrite granulomatosa pediátrica (PGA), deficiência de anticorpos e desregulação do sistema imunológico associadas ao PLCG2 (PLAID), autoinflamação, deficiência de anticorpos e desregulação do sistema imunológico associadas ao PLCG2 (APLAID), anemia sideroblástica com imunodeficiência de células B, febres periódicas, atraso no desenvolvimento (SIFD), síndrome de Sweet, osteomielite crônica não bacteriana (CNO), osteomielite crônica multifocal recorrente (CRMO) e sinovite, acne, pustulose, hiperostose, síndrome de osteite (SAPHO), doenças autoimunes incluindo esclerose múltipla (MS), diabetes tipo 1, psoríase, artrite reumatoide, doença de Behcet, síndrome de Sjogren, síndrome de Schnitzler, doenças respiratórias, fibrose pulmonar idiopática (FPI), doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), asma esteroide resistente, asbestose, silicose, fibrose cística, doenças do sistema nervoso central, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença do neurônio motor, doença de
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Huntington, malária cerebral, lesão cerebral causada por meningite pneumocócica, doenças metabólicas, diabetes Tipo 2, aterosclerose, obesidade, gota, pseudogota, doença ocular, doença do epitélio ocular, degeneração macular relacionada à idade (AMD), infecção na córnea, uveíte, olho seco, doença renal, doença renal crônica, nefropatia por oxalato, nefropatia diabética, doença hepática, esteato-hepatite não alcóolica, doença hepática alcóolica, reações inflamatórias na pele, hipersensibilidade ao contato, queimadura solar, reações inflamatórias nas articulações, osteoartrite, artrite idiopática juvenil sistêmica, doença de Still de início tardio, policondrite recidivante, infecções virais, infecção por alfavírus, infecção pelo vírus Chikungunya, infecção pelo vírus Ross River, infecção porflavivírus, infecção pelo vírus da Dengue, infecção pelo vírus Zika, gripe, infecção por HIV, hidradenite supurativa (HS), doenças de pele que causam cisto, cânceres, metástase do câncer de pulmão, cânceres pancreáticos, cânceres gástricos, síndrome mielodisplásica, leucemia, polimiosite, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, Doença do Enxerto contra Hospedeiro, hipertensão, colite, infecção helmíntica, infecções bacterianas, aneurisma da aorta abdominal, cicatrização de feridas, depressão, estresse psicológico, pericardite, síndrome de Dressier, lesão de isquemiareperfusão, e qualquer doença em que tenha sido determinado que um indivíduo é portador de uma linhagem germinativa ou mutação somática não silenciosa em NLRP3.
[0389] Modalidade II-43. Método, de acordo com a Modalidade II26, em que o distúrbio é selecionado do grupo consistindo em uma infecção bacteriana, uma infecção viral, uma infecção fúngica, doença inflamatória intestinal, doença celíaca, colite, hiperplasia intestinal, câncer, síndrome metabólica, obesidade, artrite reumatoide, doença hepática, esteatose hepática, doença hepática gordurosa, fibrose hepática, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFDL) e esteato-hepatite não alcoólica (NASH).
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180/420 [0390] Modalidade II-44. Método, de acordo com a Modalidade II43, em que o distúrbio é a esteato-hepatite não alcoólica (NASH).
[0391] Modalidade II-45. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades II-26 a II-44, em que o tratamento ou prevenção da doença, distúrbio ou condição é realizado em um mamífero.
[0392] Modalidade II-46. Método, de acordo com a Modalidade II45, em que o mamífero é um sujeito humano.
[0393] Modalidade II-47. Um método de modular a atividade de um alvo biológico compreendendo o passo de expor o alvo biológico a um composto de qualquer uma das modalidades 11-1 a II-24, ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente eficaz deste.
[0394] Modalidade II-48. Método, de acordo com a Modalidade II47, em que o alvo biológico pode ser selecionado dentre o grupo que consiste no inflamassoma NLRP3, IL-6, IL-Ιβ, IL-17, IL-18, IL-1 a, IL-37, IL-22, IL-33 e células Th17.
[0395] Modalidade II-49. Uso de um composto de qualquer uma das Modalidades 11-1 a II-24 no tratamento de uma doença, distúrbio ou condição que responde à inibição do inflamassoma.
[0396] Modalidade II-50. Composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 11-1 a II-24 para utilização na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição que responde à inibição do inflamassoma.
[0397] Modalidade 111-1. Um composto de Fórmula If:
O O tf .R2
R1 N N
R3 R4 (|f) ou um sal, pró-fármaco, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele,
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181/420 em que:
X1 é O ou S;
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em A2
A~^
Figure BR112019014549A2_D0390
Ά2
Figure BR112019014549A2_D0391
Δ__^A2
I A2 ^A2
A2 a-n/ ' A XA2
A2 a2-a2 %2 •A A a2—a2
A2
Figure BR112019014549A2_D0392
a' >
A2
Figure BR112019014549A2_D0393
aZa2
Figure BR112019014549A2_D0394
a2-a2 a^n/ '\2 <A >
X A2—A2 em que — representa uma ligação simples ou uma ligação dupla, desde que 0 anel compreendendo um ou mais A2 seja um anel não aromático;
cada A é independentemente CR5a1 ou N;
cada A2 é independentemente CR5a2, C(R5a2)2, N, NR5a2, O, S ou
S(0)2;
Figure BR112019014549A2_D0395
R2é
X2 é N ou CR5b1;
p5b3 p5b5 ou R5b4
R»2
Figure BR112019014549A2_D0396
R5b6
R3e R4 são H;
cada R5a1 é independentemente H, D, halogênio, OH, CN, -NO2,SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)NR6, C1Cealquil, C2-C6alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril ou -CHL-Ca-Cscicloalquil; em que o Ci-Cealquil, C2
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Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e -CHL-Ca-Cscicloalquil são opcionalmente substituídos por D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil), -N(Ci-C6alquil)2, NR6C(O)OR6 ou -NR6C(O)R6;
cada R5a2é independentemente H, D, halogênio, OH, CN, -NO2,SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6, C1Cealquil, C2-Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-Cealquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, ou -CH2-C3-C8cicloalquil; em que 0 C-i-Cealquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-Cealquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e -CH2-C3-C8cicloalquil são opcionalmente substituídos por D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil), -N(Ci-C6alquil)2, NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 ou -NR6S(O)2R6; ou dois R5a2, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem formar Ca-Cscicloalquil ou heterociclil; em que 0 heterociclil contém 1-3 heteroátomos selecionados dentre 0 grupo que consiste em N, S, P e O; em que 0 Ca-Cscicloalquil e heterociclil são opcionalmente substituídos por D, halogênio, Ci-C6alquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-Cealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -S(O)2-R6, -COR6, NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, ou -NR6S(O)2R6 ; ou dois R5a2 geminais podem formar um grupo oxo;
R5b1 é H, D, halogênio, -CN-OR6, ou Ci-Cealquil, Ca-Cscicloalquil, -C(O)NR6, -C(O)OR6; em que os Ci-Cealquil, e Ca-Cscicloalquil são opcionalmente substituídos com D, halogênio, -CN, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil) ou -N(C-i-C6alquil)2;
cada R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 e R5b6 é independentemente H, D, halogênio, OH, -CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, Ci-C6alquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, Ca-Cscicloalquil, ou C2-Cealquinil; em que 0 C1Cealquil, C2-Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, Ca-Cscicloalquil e C2-Cealquinil são opcionalmente substituídos por D, halogênio, -CN, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil)
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183/420 ou -N(Ci-C6alquil)2; ou dois R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 adjacentes, e R5b6 juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril são opcionalmente substituídos por halogênio, -CN, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(CiCealquil) ou -N(Ci-C6alquil)2; e
R6 e R7 são, independentemente, em cada ocorrência, H, D, C1Csalquil, C2-C8alquenil, C2-C8alquinil, Ca-Cscicloalquil, C4-C8cicloalquenil, heterociclil, aril ou heteroaril; em que 0 heterociclil e heteroaril contêm 1-5 heteroátomos selecionados dentre 0 grupo que consiste em N, S, P e O; em que 0 Ci-Csalquil, C2-C8alquenil, C2-C8alquinil, Ca-Cscicloalquil, C4-C8cicloalquenil, heterociclil, aril e heteroaril são opcionalmente substituídos por D, -CN, halogênio, Ci-C6alquil,-OH, -O-Ci-Cealquil, -NH2, -NH(Ci-C6alquil) ou -N(CiCealquil)2; ou
R6 e R7, juntamente com 0 átomo ao qual estão ligados, podem formar heterociclil ou heteroaril contendo 1 -3 heteroátomos selecionados dentre 0 grupo que consiste em N, S, P e O;
desde que, quando 0 anel compreendendo A e/ou A1 é um imidazol, pelo menos um de A2 é N, NR5a2, O, S ou S(O)2.
[0398] Modalidade III-2. O composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, pró-fármaco, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, em que:
X1 éO;
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em
Figure BR112019014549A2_D0397
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Figure BR112019014549A2_D0398
em que — representa uma ligação simples;
cada A2 é independentemente C(R5a2)2 ou O;
X2éCR5b1;
cada R5a1 é independentemente H ou C-i-Cealquil; em que o CiCealquil é opcionalmente substituído por D, halogênio, -OR6, -NH2, -NH(CiCealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -NR6C(O)OR6 ou -NR6C(O)R6;
cada R5a2é independentemente H, halogênio, OH, -OR6, -NHR6, -NR6R7, Ci-Cealquil ou heterociclil; em que 0 Ci-Cealquil e heterociclil são opcionalmente substituídos por D, halogênio, -OR6, -NH2, NH(Ci-C6alquil), N(CiC6alquil)2, -NR6C(O)OR6 ou -NR6C(O)R6; ou dois R5a2, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem formar Ca-Cscicloalquil ou heterociclil; em que 0 heterociclil contém 1-3 heteroátomos selecionados dentre 0 grupo que consiste em N, S, P e O; em que 0 Ca-Cscicloalquil e heterociclil são opcionalmente substituídos por D, halogênio, Ci-C6alquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-Cealquil), -N(Ci-C6alquil)2 ou -S(O)2-R6; ou dois R5a2 geminais podem formar um grupo oxo;
R5b1 é H, D, halogênio ou C-ι-Cealquil;
cada R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 e R5b6 é independentemente H, D, halogênio, -CN-OR6, Ci-Cealquil ou Cs-Cscicloalquil; em que 0 Ci-Cealquil e C3Cscicloalquil, são opcionalmente substituídos por D, halogênio, -OR6, -NH2, NH(Ci-C6alquil) ou -N(Ci-C6alquil)2; ou dois R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 e R5b6, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem formar Cs-Cscicloalquil, heterociclil, ou heteroaril, em que Cs-Cscicloalquil, heterociclil, ou heteroaril são opcionalmente substituídos por halogênio ou C-i-Cealquil; e
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R6 e R7 são, independentemente, em cada ocorrência, H, D, CiCsalquil, C2-C8alquinil ou aril; em que o Ci-Csalquil, C2-C8alquinil e aril, são opcionalmente substituídos por D, halogênio ou Ci-Cealquil.
[0399] Modalidade 111-3. Um composto de Fórmula Ig:
X
R1 N
R3 R‘ (Ig) ou um sal, pró-fármaco, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele,
Figure BR112019014549A2_D0399
em que:
X1 é O ou S;
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em
Figure BR112019014549A2_D0400
Figure BR112019014549A2_D0401
Figure BR112019014549A2_D0402
Figure BR112019014549A2_D0403
em que — representa uma ligação simples ou uma ligação dupla, desde que o anel compreendendo um ou mais A2 seja um anel não aromático;
cada A é independentemente CR5a1 ou N;
cada A2 é independentemente CR5a2, C(R5a2)2, N, NR5a2, O, S ou
S(O)2;
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186/420 R5b3
R2 é ^Χ2'^ ou R5b4 ;
X2 é N ou CR5b1;
R3e R4 são H;
cada R5a1 é independentemente H, D, halogênio, OH, CN, -NO2
SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)NR6, C1Cealquil, C2-C6alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril ou -CH2-C3-C8cicloalquil; em que Ci-Cealquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, e -CH2-C3-C8cicloalquil são opcionalmente substituídos por D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil), N(Ci-C6alquil)2, NR6C(O)OR6 ou -NR6C(O)R6;
cada R5a2é independentemente H, D, halogênio, OH, CN, -NO2,SR6, -OR6, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6, Ci-C6alquil, C2-C6alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril ou CH2-C3-C8cicloalquil; em que 0 Ci-Cealquil, C2-C6alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2Cealquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e -CH2-C3-C8cicloalquil são opcionalmente substituídos por D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 ou -NR6S(O)2R6; ou dois R5a2, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem formar Ca-Cscicloalquil ou heterociclil; em que 0 heterociclil contém 1-3 heteroátomos selecionados dentre 0 grupo que consiste em N, S, P e O; em que 0 Ca-Cscicloalquil e heterociclil são opcionalmente substituídos por D, halogênio, Ci-C6alquil, -OR6, -S(O)2-R6; -COR6, NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6 ou -NR6S(O)2R6; ou dois R5a2 geminais podem formar um grupo oxo;
R5b1 é H, D, halogênio, -CN-OR6, ou Ci-Cealquil, Ca-Cscicloalquil,
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-C(O)NR6, -C(O)OR6; em que o Ci-Cealquil e Ca-Cscicloalquil, são opcionalmente substituídos por D, halogênio, -CN, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil) ou -N(CiCealquil)2;
cada R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 e R5b6 é independentemente H, D, halogênio, OH, -CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, Ci-C6alquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, Ca-Cscicloalquil ou C2-Cealquinil; em que os C1Cealquil, C2-Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, Ca-Cscicloalquil e C2-Cealquinil são opcionalmente substituídos com D, halogênio, -CN, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil) ou -N(Ci-Cealquil)2; ou dois R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 adjacentes, e R5b6 juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril são opcionalmente substituídos por halogênio, -CN, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(CiCealquil) ou -N(Ci-C6alquil)2; e
R6 e R7 são, independentemente, em cada ocorrência, H, D, C1Csalquil, C2-C8alquenil, C2-C8alquinil, Ca-Cscicloalquil, C4-C8cicloalquenil, heterociclil, aril ou heteroaril; em que 0 heterociclil e heteroaril contêm 1-5 heteroátomos selecionados dentre 0 grupo que consiste em N, S, P e O; em que 0 Ci-Csalquil, C2-C8alquenil, C2-C8alquinil, Ca-Cscicloalquil, C4-C8cicloalquenil, heterociclil, aril e heteroaril são opcionalmente substituídos por D, -CN, halogênio, Ci-C6alquil,-OH, -O-Ci-Cealquil, -NH2, -NH(Ci-C6alquil) ou -N(CiCealquil)2; ou
R6 e R7, juntamente com 0 átomo ao qual estão ligados, podem formar heterociclil ou heteroaril contendo 1 -3 heteroátomos selecionados dentre 0 grupo que consiste em N, S, P e O;
desde que, quando 0 anel compreendendo A e/ou A1 é um imidazol, pelo menos um de A2 é N, NR5a2, O, S ou S(O)2.
[0400] Modalidade III-4. Um composto de Fórmula Ih:
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 195/473
188/420
X Α ,
R1 Ν Ν
R2
I I
R3 R4 (lh) ou um sal, pró-fármaco, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, em que:
X1 é O ou S;
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em
Figure BR112019014549A2_D0404
Figure BR112019014549A2_D0405
Figure BR112019014549A2_D0406
Figure BR112019014549A2_D0407
em que — representa uma ligação simples ou uma ligação dupla, desde que o anel compreendendo um ou mais A2 seja um anel não aromático;
cada A é independentemente CR5a1 ou N;
cada A2 é independentemente CR5a2, C(R5a2)2, N, NR5a2, O, S ou
S(O)2;
Figure BR112019014549A2_D0408
X2 é N ou CR5b1;
R3e R4 são H;
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 196/473
189/420 cada R5a1 é independentemente H, D, halogênio, -OH, -CN, -NO2 SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)NR6, C1Cealquil, C2-C6alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril ou -CH2-C3-C8cicloalquil; em que os C-i-Cealquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e -CH2-C3-C8cicloalquil são opcionalmente substituídos com D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil), -N(Ci-C6alquil)2, NR6C(O)OR6, ou -NR6C(O)R6;
cada R5a2é independentemente H, D, halogênio, OH, -CN, -NO2,SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6, C1Cealquil, C2-C6alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril ou -CH2-C3-C8cicloalquil; em que 0 Ci-Cealquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e-CH2-C3-C8Cicloalquil são opcionalmente substituídos por D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil), -N(Ci-C6alquil)2, NR6C(O)OR6, ou -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 ou -NR6S(O)2R6; ou em que pelo menos um R5a2 é -NHR6, -NR6R7, C-i-Cealquil ou heterociclil que contém N, em que 0 Ci-Cealquil é substituído por -NH2, -NH(CiCealquil) ou -N(Ci-C6alquil)2, e em que 0 heterociclil é opcionalmente substituído por D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil), -N(CiC6alquil)2, -NR6C(O)OR6 ou -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 ou NR6S(O)2R6;
R5b1 é H, D, halogênio, -CN-OR6, ou Ci-Cealquil, Cs-Cscicloalquil, -C(O)NR6, -C(O)OR6; em que 0 Ci-Cealquil e Cs-Cscicloalquil, são opcionalmente substituídos por D, halogênio, -CN, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil) ou -N(CiC6alquil)2;
cada R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 e R5b6 é independentemente H, D, halogênio, OH, -CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, Ci-C6alquil, C2
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190/420
Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, Ca-Cscicloalquil, ou C2-Cealquinil; em que o CiCealquil, C2-Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, Ca-Cscicloalquil e C2-Cealquinil são opcionalmente substituídos por D, halogênio, -CN, -OR6, -NH2, -NH(Ci-Cealquil) ou -N(Ci-Cealquil)2; ou dois R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 adjacentes, e R5b6 juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril são opcionalmente substituídos por halogênio, -CN, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(CiCealquil) ou -N(Ci-Cealquil)2; e
R6 e R7 são, independentemente, em cada ocorrência, H, D, C1Csalquil, C2-C8alquenil, C2-C8alquinil, Ca-Cscicloalquil, C4-C8cicloalquenil, heterociclil, aril ou heteroaril; em que 0 heterociclil e heteroaril contêm 1-5 heteroátomos selecionados dentre 0 grupo que consiste em N, S, P e O; em que 0 Ci-Csalquil, C2-C8alquenil, C2-C8alquinil, Ca-Cscicloalquil, C4-C8cicloalquenil, heterociclil, aril e heteroaril são opcionalmente substituídos por D, -CN, halogênio, Ci-CealquiL-OH, -O-Ci-Cealquil, -NH2, -NH(Ci-C6alquil) ou -N(CiCealquil)2; ou
R6 e R7, juntamente com 0 átomo ao qual estão ligados, podem formar heterociclil ou heteroaril contendo 1 -3 heteroátomos selecionados dentre grupo que consiste em N, S, P e O;
desde que, quando 0 anel compreendendo A e/ou A1 é um imidazol, então pelo menos um A2 és N, NR5a2, O, S ou S(O)2.
[0401] Modalidade III-5. Um composto de Fórmula le:
\\// ,
Jk ,R2
R1 N N
R3 R4 (|e) ou um sal, pró-fármaco, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele,
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191/420 em que:
X1 é O ou S;
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em
Figure BR112019014549A2_D0409
Figure BR112019014549A2_D0410
Figure BR112019014549A2_D0411
Figure BR112019014549A2_D0412
em que — representa uma ligação simples ou uma ligação dupla, desde que o anel compreendendo um ou mais A2 seja um anel não aromático;
cada A é independentemente CR5a1 ou N;
cada A2 é independentemente CR5a2, C(R5a2)2, N, NR5a2, O, S ou
S(O)2;
Figure BR112019014549A2_D0413
X2 é N ou CR5b1;
cada Rb1°, Rb11, Rb12, Rb13, Rb14 e Rb15 é independentemente H, OH ou oxo;
R3e R4 são H;
cada R5a1 é independentemente H, D, halogênio, OH, CN, -NO2
SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)NR6, C1
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Cealquil, C2-C6alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril ou -Chk-Ca-Cscicloalquil; em que o Ci-Cealquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e -Chk-Cs-Cscicloalquil são opcionalmente substituídos por D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NHfCi-Cealquil), -N(Ci-C6alquil)2, NR6C(O)OR6 ou -NR6C(O)R6;
cada R5a2é índependentemente H, D, halogênio, OH, CN, -NO2,SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6, C1Cealquil, C2-Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-Cealquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril ou -CH2-C3-C8cicloalquil; em que 0 Ci-Cealquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-Cealquinil, Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e -CH2-C3-C8cicloalquil são opcionalmente substituídos por D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NHfCi-Cealquil), -N(Ci-C6alquil)2, NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 ou -NR6S(O)2R6; ou dois R5a2, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem formar Cs-Cscicloalquil ou heterociclil; em que 0 heterociclil contém 1-3 heteroátomos selecionados dentre 0 grupo que consiste em N, S, P e O; em que 0 Cs-Cscicloalquil e heterociclil são opcionalmente substituídos por D, halogênio, Ci-C6alquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-Cealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -S(O)2-R6, -COR6, NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6 ou -NR6S(O)2R6 ; ou dois R5a2 geminais podem formar um grupo oxo;
R5b1 é H, D, halogênio, -CN-OR6, ou Ci-Cealquil, Cs-Cscicloalquil, -C(O)NR6, -C(O)OR6; em que 0 Ci-Cealquil e Cs-Cscicloalquil, são opcionalmente substituídos por D, halogênio, -CN, -OR6, -NH2, -NHfCi-Cealquil) ou -N(CiCealquil)2;
cada R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 e R5b6 é índependentemente H, D, halogênio, OH, -CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, Ci-C6alquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, Cs-Cscicloalquil, ou C2-Cealquinil; em que 0 C1
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Cealquil, C2-C6alquenil, C4-C8cicloalquenil, Ca-Cscicloalquil e C2-C6alquinil são opcionalmente substituídos por D, halogênio, -CN, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil) ou -N(Ci-Cealquil)2; ou dois R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 adjacentes, e R5b6 juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril são opcionalmente substituídos por halogênio, -CN, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(CiCealquil) ou -N(Ci-C6alquil)2; e
R6 e R7 são, independentemente, em cada ocorrência, H, D, C1Csalquil, C2-C8alquenil, C2-C8alquinil, Ca-Cscicloalquil, C4-C8cicloalquenil, heterociclil, aril ou heteroaril; em que 0 heterociclil e heteroaril contêm 1-5 heteroátomos selecionados dentre 0 grupo que consiste em N, S, P e O; em que 0 Ci-Csalquil, C2-C8alquenil, C2-C8alquinil, Ca-Cscicloalquil, C4-C8cicloalquenil, heterociclil, aril e heteroaril são opcionalmente substituídos por D, -CN, halogênio, Ci-C6alquil,-OH, -O-Ci-Cealquil, -NH2, -NH(Ci-C6alquil) ou -N(CiCealquil)2; ou
R6 e R7, juntamente com 0 átomo ao qual estão ligados, podem formar heterociclil ou heteroaril contendo 1 -3 heteroátomos selecionados dentre 0 grupo que consiste em N, S, P e O;
desde que, quando 0 anel compreendendo A e/ou A1 é um imidazol, pelo menos um de A2 é N, NR5a2, O, S ou S(O)2.
[0402] Modalidade III-6. Composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades HI-1 e HI-3 a III-5, ou um sal, pró-fármaco, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, em que X1 é O.
[0403] Modalidade III-7. Composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades HI-1 a III-6, ou um sal, pró-fármaco, solvato, hidrato, isômero
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 201/473
194/420 ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, em que R2 é x2 [0404] Modalidade III-8. Composto, de acordo com a Modalidade
III-7, ou um sal, pró-fármaco, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, em que X2 é CR5b1.
[0405] Modalidade III-9. Composto de acordo com a Modalidade III-8, ou um sal, pró-fármaco, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, em que R5b1 é H, halogênio ou Ci-Cealquil.
[0406] Modalidade 111-10. Composto de acordo com a Modalidade III-8, ou um sal, pró-fármaco, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, em que R5b1 é H, flúor, cloro ou metil.
[0407] Modalidade 111-11. Composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades 111-1 a 111-10, ou um sal, pró-fármaco, solvato, hidrato, isômero
Figure BR112019014549A2_D0414
ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, em que R2 é F [0408] Modalidade 111-12. Composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades 111-1 a 111-10, ou um sal, pró-fármaco, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, em que R2 é [0409] Modalidade 111-13. Composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades 111-1 a III-6, ou um sal, pró-fármaco, solvato, hidrato, isômero
Figure BR112019014549A2_D0415
Figure BR112019014549A2_D0416
ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, em que R2 é R5b4 [0410] Modalidade 111-14. Composto de acordo com a Modalidade
111-13, ou um sal, pró-fármaco, solvato, hidrato, isômero ou tautômero
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 202/473
195/420 farmaceuticamente aceitável deste, em que cada R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 e R5b6 é independentemente H, D, halogênio, OH, CN, -NO2, -OR6, Ci-Cealquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, ou Ca-Cscicloalquil.
[0411] Modalidade 111-15. Composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades III-1 a 111-13, ou um sal, pró-fármaco, solvato, hidrato, isômero R5b2 p5b6 ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, em que R2 é R5b4 [0412] Modalidade 111-16. Composto de acordo com a Modalidade 111-15, ou um sal, pró-fármaco, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, em que cada R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 e R5b6 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, D, halogênio, C1Cealquil, Ca-Cscicloalquil e -CN.
[0413] Modalidade 111-17. Composto de acordo com qualquer uma das Modalidades III-1 a 111-16, ou um sal, pró-fármaco, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, em que R2 é selecionado do
Figure BR112019014549A2_D0417
grupo consistindo em f , ci , ci
Λ 4 \Z V θ CN .
[0414] Modalidade 111-18. Composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades III-1 a 111-17, ou um sal, pró-fármaco, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, em que R2 é selecionado dentre grupo que consiste em
Figure BR112019014549A2_D0418
[0415] Modalidade 111-19. Composto, de acordo com qualquer uma
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 203/473
196/420 das Modalidades 111-1 a 111-18, ou um sal, pró-fármaco, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, em que R2 é
Figure BR112019014549A2_D0419
[0416] Modalidade HI-20. Composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades 111-1 a 111-13, ou um sal, pró-fármaco, solvato, hidrato, isômero
R-t^ XX?
ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, em que R2 é R5b4 [0417] Modalidade 111-21. Composto de acordo com a Modalidade
HI-20, ou um sal, pró-fármaco, solvato, hidrato, isômero, ou seu tautômero farmaceuticamente aceitável deste, em que cada R5b2 e R5b4 é selecionado do grupo consistindo em H, D, halogênio, Ci-Cealquil, Ca-Cscicloalquil e -CN.
[0418] Modalidade HI-22. Composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades 111-20 e 111-21, ou um sal, pró-fármaco, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, em que R2 é ci [0419] Modalidade 111-23. Composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades HI-1 a HI-22, ou um sal, pró-fármaco, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, em que R1 é
Figure BR112019014549A2_D0420
Figure BR112019014549A2_D0421
Figure BR112019014549A2_D0422
[0420] Modalidade 111-24. Composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades HI-1 a HI-22, ou um sal, pró-fármaco, solvato, hidrato, isômero
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 204/473
197/420 ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, em que R1 é
Figure BR112019014549A2_D0423
Figure BR112019014549A2_D0424
Figure BR112019014549A2_D0425
[0421] Modalidade III-25. Composto, de acordo com qualquer uma das Modalidade 111-1 a III-24, ou um sal, pró-fármaco, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, em que um A é CR5a1 e o outro
Aé N.
[0422] Modalidade III-26. Composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades 111-1 a III-25, ou um sal, pró-fármaco, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, em que cada A2 é independentemente C(R5a2)2, NR5a2 ou O.
[0423] Modalidade III-27. Composto de acordo com a modalidade III-26, em que cada R5a2é independentemente H, -NHR6, -NR6R7, C-i-Cealquil ou heterociclil contendo N, em que o Ci-Cealquil é substituído com -NH2, -NH(CiCealquil) ou -N(Ci-C6alquil)2, e em que 0 heterociclil é opcionalmente substituído com D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil), -N(CiC6alquil)2, -NR6C(O)OR6 ou -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 ou NR6S(O)2R6.
[0424] Modalidade III-28. Composto da Modalidade III-27, em que R1 é selecionado do grupo consistindo em
Figure BR112019014549A2_D0426
Figure BR112019014549A2_D0427
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 205/473
198/420 em que R5a1a é H, D, halogênio, OH, CN, -NO2-SR6, -OR6, NHR6, -NR6R7, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)NR6, Ci-C6alquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril ou -CH2-C3-C8cicloalquil; em que os Ci-Cealquil, C2-C6alquenil, C4Cscicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e -CH2C3-C8cicloalquil são opcionalmente substituídos com D, -CN, halogênio, C1Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-Cealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -NR6C(O)OR6, ou NR6C(O)R6; e
R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e θ R5a2f S^Q seleCÍOnadOS de, independentemente, H, -NHR6, -NR6R7, Ci-Cealquil, ou heterociclil contendo N, em que 0 Ci-Cealquil é substituído com -NH2, -NH(Ci-C6alquil) ou -N(CiC6alquil)2, e em que 0 heterociclil é opcionalmente substituído com D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil), -N(Ci-C6alquil)2, NR6C(O)OR6 ou -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 ou -NR6S(O)2R6.
[0425] Modalidade ill-29. Composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades ill-1 a ill-23, ou um sal, pró-fármaco, solvato, hidrato, isômero a /A2 /A-rT '^a2 AZ/ I II
Ά2 ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, em que R1 é [0426] Modalidade ill-30. Composto, de acordo com a Modalidade ill-29, ou um sal, pró-fármaco, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, em que um A é CR5a1 e 0 outro A é N.
[0427] Modalidade 111-31. Composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades ill-29 a ill-30, ou um sal, pró-fármaco, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, em que cada A2 é independentemente C(R5a2)2, NR5a2 ou O.
[0428] Modalidade ill-32. Composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades ill-29 a ill-30, ou um sal, pró-fármaco, solvato, hidrato, isômero
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 206/473
199/420 ou tautômero farmaceuticamente aceitável das mesmas, em que cada R5a2 é independentemente H, halogêneo, OH, -OR6, -NHR6, -NR6R7, Ci-Cealquil, C3Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, ou -CH2-C3-C8cicloalquil.
[0429] Modalidade 111-33. Composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades 111-20 a 111-32, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, em que dois R5a2, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem formar Ca-Cscicloalquil ou heterociclil.
[0430] Modalidade 111-34. Composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades HI-1 a III-22, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, em que R1 é
Figure BR112019014549A2_D0428
é uma fórmula de
Figure BR112019014549A2_D0429
, em que
A2ab é selecionado dentre CR5a2, C(R5a2a)(R5a2b), N, NR5a2, O, S ou
S(O)2;
A2cd é selecionado dentre CR5a2, C(R5a2c)(R5a2d), N, NR5a2, O, S ou
S(O)2;
A2ef é selecionado dentre CR5a2, C(R5a2e)(R5a2f), N, NR5a2, O, S ou
S(O)2; e
A2® é selecionado dentre CR5a2, C(R5a2g)(R5a2h), N, NR5a2, O, S ou
S(O)2;
Cada R5a2a R5a2b R5a2c R5a2d R5a2e R5a2f R5a2g θ R5a2h g^O independentemente H, D, halogênio, OH, CN, -NO2-SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6, Ci-C6alquil, C2-C6alquenil, C4Cscicloalquenil, C2-Cealquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril ou
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 207/473
200/420
CHz-Ca-Cscicloalquil; em que o Ci-Cealquil, C2-C6alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2Cealquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e -Chk-Ca-Cscicloalquil são opcionalmente substituídos por D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, NH(Ci-Cealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, NR6C(O)NR6, NR6C(O)R6 ou -NR6S(O)2R6; ou dois R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e, R5a2f, R5a2g e R5a2h, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem formar Cs-Cscicloalquil ou heterociclil; em que 0 heterociclil contém 1-3 heteroátomos selecionados dentre 0 grupo que consiste em N, S, P e O; em que 0 Cs-Cscicloalquil e heterociclil são opcionalmente substituídos por D, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(CiCealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -S(O)2-R6, -COR6, NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, NR6C(O)NR6 ou -NR6S(O)2R6 ; ou dois R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e, R5a2f, R5a2g e R5a2h geminais podem formar um grupo oxo.
[0431] Modalidade III-35. Composto, de acordo com a Modalidade
III-34, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, em que R1 é
Figure BR112019014549A2_D0430
que em que R5a1a é H, D, halogênio, OH, CN, -NO2-SR6, -OR6, NHR6, -NR6R7, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)NR6, Ci-C6alquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril ou -CH2-C3-C8cicloalquil; em que 0 Ci-Cealquil, C2-C6alquenil, C4Cscicloalquenil, C2-C6alquinil, Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e -CH2Ca-Cscicloalquil são opcionalmente substituídos por D, -CN, halogênio, C1Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-Cealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -NR6C(O)OR6 ou NR6C(O)R6;
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201/420
R5a2c e R5a2d são, cada um, independentemente H, D, halogênio, OH, CN, -NO2-SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, C(O)NR6, Ci-Cealquil, C2-C6alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, C3Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril ou -CH2-C3-C8cicloalquil; em que 0 C1Cealquil, C2-C6alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e -CH2-C3-C8cicloalquil são opcionalmente substituídos por D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil), N(Ci-C6alquil)2, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 ou NR6S(O)2R6; ou
R5a2c e R5a2d, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, podem formar C3-C8 cicloalquil ou heterociclil; em que 0 heterociclil contém 1-3 heteroátomos selecionados dentre 0 grupo que consiste em N, S, P e O; em que 0 C3-C8 cicloalquil e heterociclil são opcionalmente substituídos por D, halogênio, Ci-C6alquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-Cealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -S(O)2-R6, -COR6, NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, ou -NR6S(O)2R6; ou
R5a2c e R5a2d podem formar um grupo oxo.
[0432] Modalidade III-36. Composto, de acordo com a Modalidade III-35, ou um sal, prfmaco, solvato, hidrato, isero ou tautero farmaceuticamente aceitei, em que cada R5a2c e R5a2d é independentemente H, halogênio, OH, -OR6, -NHR6, -NR6R7, Ci-Cealquil, Ca-Cscicloalqui, heterociclilo, aril, heteroaril ouCH2-C3-C8cicloalquilo.
[0433] Modalidade 111-37. Composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades 111-35 a 111-36, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, em que R5a2c e R5a2d, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem formar C3Cscicloalquil ou heterociclil.
[0434] Modalidade 111-38. Composto, de acordo com a Modalidade 111-34, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero
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202/420 farmaceuticamente aceitável dele, em que R1 é
Figure BR112019014549A2_D0431
R5a2a e R5a2b são, cada um, independentemente H, D, halogênio,
OH, CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C (O)OR6, C(O)NR6,Ci-C6alquil, C2-C6alcenil, C4-C8cicloalcenil, C2-Cealcinil, C3Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, ou -CH2-C3-C8cicloalquil; em que 0 C1Cealquil, C2-Cealcenil, C4-C8cicloalcenil, C2-Cealcinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e -CH2-C3-C8cicloalquil são opcionalmente substituídos por D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil), N(Ci-C6alquil)2, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6, ou NR6S(O)2R6; ou
R5a2a, juntamente com os átomos aos quais estão ligados podem formar Ca-Cscicloalquil ou heterociclil; em que 0 heterociclil contém 1-3 heteroáomos selecionados dentre 0 grupo que consiste em N, S, P e O; em que
Ca-Cscicloalquil e heterociclil são opcionalmente substituídos por D, halogênio, Ci-C6alquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-Cealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -S(O)2-R6, -COR6, NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, ou -NR6S(O)2R6; ou
R5a2a e R5a2b podem formar um grupo oxo.
[0435] Modalidade III-39. Composto, de acordo com a realização
III-38, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, em que cada R5a2a e R5a2b é independentemente H, halogênio, OH, -OR6, -NHR6, -NR6R7, C-i-Cealquil, C3Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, ou -CH2-C3-C8cicloalquil.
[0436] Modalidade 111-40. Composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades 111-38 a 111-39, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, em que R5a2a e R5a2b,
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 210/473
203/420 juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem formar C3Cscicloalquil ou heterociclil.
[0437] Modalidade 111-41. Composto, de acordo com a Modalidade
III-33, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero __.R5b2e farmaceuticamente aceitável dele, em que R1 é , em que
R5a2e e R5a2f são, cada um, independentemente H, D, halogênio,
OH, CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, C(O)NR6, Ci-Cealquil, C2-C6alcenil, C4-C8cicloalcenil, C2-Cealcinil, C3Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, ou -CH2-C3-C8cicloalquil; em que 0 C1Cealquil, C2-Cealcenil, C4-C8cicloalcenil, C2-Cealcinil, Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e -CH2-C3-C8cicloalquil são opcionalmente substituídos por D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil), N(Ci-C6alquil)2, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6, ou NR6S(O)2R6; ou
R5a2e e R5a2f juntamente com os átomos aos quais estão ligados podem formar Cs-Cscicloalquil ou heterociclil; em que 0 heterociclil contém 1-3 heteroátomos selecionados dentre 0 grupo que consiste em N, S, P e O; em que 0 Cs-Cscicloalquil e heterociclil são opcionalmente substituídos por D, halogênio, Ci-C6alquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-Cealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -S(O)2-R6, -COR6, NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, ou -NR6S(O)2R6; ou
R5a2e e R5a2f podem formar um grupo oxo.
[0438] Modalidade III-42. Composto, de acordo com a realização
111-41, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, em que cada R5a2e e R5a2f é independentemente H, halogênio, OH, -OR6, -NHR6, -NR6R7, C-i-Cealquil, C3Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, ou -CH2-C3-C8cicloalquil.
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 211/473
204/420 [0439] Modalidade 111-43. Composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades 111-41 a III-42, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, em que R5a2e e R5a2f, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem formar Ca-Cscicloalquil ou heterociclil.
[0440] Modalidade III-44. Composto, de acordo com a Modalidade
III-34, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, em que R1 é
Figure BR112019014549A2_D0432
R5a2c e R5a2d são, cada um, independentemente H, D, halogênio,
OH, CN, -NO2-SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, C(O)NR6, Ci-Cealquil, C2-C6alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, C3Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril ou -CH2-C3-C8cicloalquil; em que 0 C1Cealquil, C2-C6alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e -CH2-C3-C8cicloalquil são opcionalmente substituídos por D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil), N(Ci-C6alquil)2, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 ou NR6S(O)2R6; ou
R5a2c e R5a2d juntamente com os átomos aos quais estão ligados podem formar Ca-Cscicloalquil ou heterociclil; em que 0 heterociclil contém 1-3 heteroátomos selecionados dentre 0 grupo que consiste em N, S, P e O; em que
Ca-Cscicloalquil e heterociclil são opcionalmente substituídos por D, halogênio, Ci-C6alquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-Cealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -S(O)2-R6, -COR6, NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, ou -NR6S(O)2R6; ou
R5a2c e R5a2d podem formar um grupo oxo.
[0441] Modalidade III-45. Composto, de acordo com a realização
III-44, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 212/473
205/420 farmaceuticamente aceitável dele, em que cada R5a2c e R5a2d é independentemente H, halogênio, OH, -OR6, -NHR6, -NR6R7, Ci-Cealquil, C3Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, ou -CH2-C3-C8cicloalquil.
[0442] Modalidade 111-46. Composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades 111-44 a 111-45, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, em que R5a2c e R5a2d, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem formar C3Cscicloalquil ou heterociclil.
[0443] Modalidade 111-47. Composto, de acordo com a Modalidade
111-29, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, em que R1 é selecionado dentre 0 grupo que xo f
Figure BR112019014549A2_D0433
Figure BR112019014549A2_D0434
consiste em
Figure BR112019014549A2_D0435
Figure BR112019014549A2_D0436
Figure BR112019014549A2_D0437
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 213/473
206/420
Figure BR112019014549A2_D0438
'' , θ [0444] Modalidade 111-48. Composto, de acordo com a Modalidade
111-29, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, em que R1 é selecionado dentre o grupo que ox HN^
Figure BR112019014549A2_D0439
consiste em \ , e [0445] Modalidade III-49. Composto, de acordo com a Modalidade
III-29, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, em que R1 é selecionado dentre o grupo que
HN^
Figure BR112019014549A2_D0440
consiste em \ , e
Figure BR112019014549A2_D0441
[0446] Modalidade III-50. Composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades 111-1 a III-22, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou
Á tautômero farmaceuticamente aceitável dele, em que R1 é [0447] Modalidade 111-51. Composto, de acordo com a Modalidade III-50, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, em que um A é CR5a1 e o outro A é N.
[0448] Modalidade III-52. Composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades HI-50 a 111-51, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, em que cada A2 é independentemente C(R5a2)2, NR5a2 ou O.
[0449] Modalidade III-53. Composto, de acordo com qualquer uma
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 214/473
207/420 das Modalidades HI-1 a HI-22, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, em que R1 é
Figure BR112019014549A2_D0442
que é uma fórmula de
Figure BR112019014549A2_D0443
, em que.
A2ab é selecionado dentre CR5a2, C(R5a2a)(R5a2b), N, NR5a2, O, S ou
S(O)2;
A2cd é selecionado dentre CR5a2, C(R5a2c)(R5a2d), N, NR5a2, O, S ou
S(O)2;
A2ef é selecionado dentre CR5a2, C(R5a2e)(R5a2f), N, NR5a2, O, S ou
S(O)2; e
A2gh é selecionado dentre CR5a2, C(R5a2g)(R5a2h), N, NR5a2, O, S ou
S(O)2;
A2'i é selecionado dentre CR5a2, C(R5a2i)(R5a2j), N, NR5a2, O, S ou
S(O)2;
Cada R5a2a R5a2b R5a2c R5a2d R5a2e R5a2f R5a2g R5a2h R5a2i θ R5a2j são, independentemente H, D, halogênio, OH, CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6, Ci-C6alquil, C2-C6alquenil, C4Cscicloalquenil, C2-C6alquinil, Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril ou CH2-C3-C8cicloalquil; em que 0 Ci-Cealquil, C2-C6alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2Cealquinil, Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e -CH2-C3-C8cicloalquil são opcionalmente substituídos por D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, NH(Ci-Cealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, NR6C(O)NR6, NR6C(O)R6 ou -NR6S(O)2R6; ou dOIS R5a2a R5a2b R5a2c R5a2d R5a2e R5a2f R5a2g R5a2h R5a2i θ R5a2j juntamente com os átomos aos quais estão ligados podem formar C3
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 215/473
208/420
Cscicloalquil ou heterociclil; em que o heterociclil contém 1-3 heteroátomos selecionados dentre o grupo que consiste em N, S, P e O; em que o C3Cscicloalquil e heterociclil são opcionalmente substituídos por D, halogênio, C1Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-Cealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -S(O)2-R6, -COR6, NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, ou -NR6S(O)2R6; ou dOIS R5a2a R5a2b p5a2c p5a2d p5a2e p5a2f Rõa2g p5a2h p5a2i θ p5a2j geminais podem formar um grupo oxo.
Figure BR112019014549A2_D0444
[0450] Modalidade III-54. Composto, de acordo com a Modalidade III-50, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, em que R1 é [0451] Modalidade III-55. Composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades HI-1 a III-22, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou α~--μ--Ά2
AZ/ I \2 v^a2 tautômero farmaceuticamente aceitável dele, em que R1 é ·~τ~ [0452] Modalidade III-56. Composto, de acordo com a Modalidade III-55, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, em que um A é CR5a1 e 0 outro A é N.
[0453] Modalidade III-57. Composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades HI-55 a III-56, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, em que cada A2 é independentemente C(R5a2)2, NR5a2 ou O.
[0454] Modalidade III-58. Composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades HI-1 a III-22, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, em que R1 é
Figure BR112019014549A2_D0445
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 216/473
209/420
-A2ab
Á \2cd
Figure BR112019014549A2_D0446
y^^A2ef é uma fórmula de ·~τ~ , em que.
A2ab é selecionado dentre C(R5a2a)(R5a2b), NR5a2, O, S ou S(O)2;
A2cd é selecionado dentre C(R5a2c)(R5a2d), NR5a2, O, S, or S(O)2;
A2ef é selecionado dentre C(R5a2e)(R5a2f), NR5a2, O, S, or S(O)2; e cada R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e, R5a2f são, independentemente
H, D, halogênio, OH, CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -C(O)R6, S(O)2R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6, Ci-Cealquil, C2-C6alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2Cealquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril ou -CH2-C3-C8cicloalquil; em que 0 Ci-Cealquil, C2-C6alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, C3Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e -CH2-C3-C8cicloalquil são opcionalmente substituídos por D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, NH(Ci-Cealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, NR6C(O)NR6, NR6C(O)R6 ou -NR6S(O)2R6; ou
Figure BR112019014549A2_D0447
átomos aos quais estão ligados podem formar Ca-Cscicloalquil ou heterociclil; em que 0 heterociclil contém 1-3 heteroátomos selecionados dentre 0 grupo que consiste em N, S, P e O; em que 0 Ca-Cscicloalquil e heterociclil são opcionalmente substituídos por D, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(CiCealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -S(O)2-R6, -COR6, NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, NR6C(O)NR6, ou -NR6S(O)2R6; ou dois R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e, e R5a2f podem formar um grupo oxo.
[0455] Modalidade III-59. Composto, de acordo com a Modalidade
III-55, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, em que R
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 217/473
210/420 [0456] Modalidade III-60. Composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades 111-1 a III-22, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, em que R1 é
Figure BR112019014549A2_D0448
[0457] Modalidade 111-61. Composto, de acordo com a Modalidade
III-60, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, em que um A é CR5a1 e o outro A é N.
[0458] Modalidade III-62. Composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades HI-60 a 111-61, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, em que cada A2 é independentemente C(R5a2)2, NR5a2 ou O.
[0459] Modalidade III-63. Composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades 111-1 a III-22, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, em que R1 é
Figure BR112019014549A2_D0449
que é uma fórmula de
Figure BR112019014549A2_D0450
, em que.
A2ab é selecionado dentre CR5a2, C(R5a2a)(R5a2b), N, NR5a2, O, S ou
S(O)2;
A2cd é selecionado dentre CR5a2, C(R5a2c)(R5a2d), N, NR5a2, O, S ou
S(O)2;
A2ef é selecionado dentre CR5a2, C(R5a2e)(R5a2f), N, NR5a2, O, S ou
S(O)2; e
A2gh é selecionado dentre CR5a2, C(R5a2g)(R5a2h), N, NR5a2, O, S ou
S(O)2;
Cada R5a2a R5a2b p5a2c p5a2d p5a2e p5a2f |Z]5a2g θ p5a2h
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211/420 independentemente H, D, halogênio, OH, CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6, Ci-C6alquil, C2-C6alquenil, C4Cscicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril ou CH2-C3-C8cicloalquil; em que 0 Ci-Cealquil, C2-Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2Cealquinil, Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e -CH2-C3-C8cicloalquil são opcionalmente substituídos por D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, NH(Ci-Cealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, NR6C(O)NR6, NR6C(O)R6 ou -NR6S(O)2R6 ou dois R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e, R5a2f, R5a2g e R5a2h, juntamente com os átomos aos quais estão ligados podem formar Cs-Cscicloalquil ou heterociclil; em que 0 heterociclil contém 1-3 heteroátomos selecionados dentre 0 grupo que consiste em N, S, P e O; em que 0 Cs-Cscicloalquil e heterociclil são opcionalmente substituídos por D, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(CiCealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -S(O)2-R6, -COR6, NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, NR6C(O)NR6, ou -NR6S(O)2R6 ou dois R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e, R5a2f, R5a2g e R5a2h geminais podem formar um grupo oxo.
[0460] Modalidade III-64. Composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades HI-1 a III-63, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, em que — são ligações simples no anel compreendendo A2, formando assim um anel saturado.
[0461] Modalidade III-65. Composto, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, selecionado
Figure BR112019014549A2_D0451
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212/420
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213/420
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[0462] Modalidade III-66. Composto, ou um sal, pró-droga, solvato,
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 222/473
215/420 hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, selecionado dentre o grupo constituído por
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Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 223/473
216/420
Figure BR112019014549A2_D0452
[0463] Modalidade ill-67. Composto, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, selecionado dentre o grupo constituído por
Figure BR112019014549A2_D0453
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 224/473
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Figure BR112019014549A2_D0454
[0464] Modalidade III-68. Composto, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, selecionado dentre o grupo constituído por
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Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 225/473
218/420
Figure BR112019014549A2_D0455
[0465] Modalidade III-69. Composição farmacêutica que compreende um composto de qualquer uma das Modalidades 111-1 a III-68, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0466] Modalidade III-70. Método de tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição que responda à inibição de inflamassoma, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das Modalidades 111-1 a III-68, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, para, dessa forma, tratar ou prevenir a doença, distúrbio ou condição em um sujeito em necessidade.
[0467] Modalidade 111-71. Método, de acordo com a Modalidade III70, em que a doença, distúrbio ou condição é aquela que responda à inibição da ativação do inflamassoma NLRP3.
[0468] Modalidade III-72. Método, de acordo com a Modalidade III70 ou 111-71, em que a doença, distúrbio ou condição responde à modulação de uma ou mais de IL-6, IL-Ιβ, IL-17, IL-18, IL-1a, IL-37, IL-22, IL-33 e células Th17.
[0469] Modalidade III-73. Método, de acordo com a Modalidade III70 ou 111-71, caracterizado pelo fato de que a doença, distúrbio ou condição responde à modulação de uma ou mais de IL-1 β e IL-18.
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219/420 [0470] Modalidade ill-74. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades ill-70 a ill-73, em que a doença, distúrbio ou condição é uma doença, distúrbio ou condição do sistema imunológico.
[0471] Modalidade ill-75. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades ill-70 a ill-73, em que a doença, distúrbio ou condição é uma doença, distúrbio ou condição inflamatória ou uma doença autoimune, distúrbio ou condição.
[0472] Modalidade ill-76. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades ill-70 a ill-73, em que a doença, distúrbio ou condição é uma doença, distúrbio ou condição do fígado.
[0473] Modalidade ill-77. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades ill-70 a ill-73, em que a doença, distúrbio ou condição é uma doença, distúrbio ou condição do pulmão.
[0474] Modalidade ill-78. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades ill-70 a ill-73, em que a doença, distúrbio ou condição é uma doença, distúrbio ou condição da pele.
[0475] Modalidade ill-79. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades ill-70 a ill-73, em que a doença, distúrbio ou condição é uma doença, distúrbio ou condição do sistema cardiovascular.
[0476] Modalidade ill-80. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades ill-70 a ill-73, em que a doença, distúrbio ou condição é um câncer, tumor ou outra malignidade.
[0477] Modalidade 111-81. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades ill-70 a ill-73, em que a doença, distúrbio ou condição é uma doença, distúrbio ou condição do sistema renal.
[0478] Modalidade ill-82. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades ill-70 a ill-73, em que a doença, distúrbio ou condição é uma doença, distúrbio ou condição do trato gastrointestinal.
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220/420 [0479] Modalidade 111-83. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 111-70 a 111-73, em que a doença, distúrbio ou condição é uma doença, distúrbio ou condição do sistema respiratório.
[0480] Modalidade 111-84. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 111-70 a 111-73, em que a doença, distúrbio ou condição é uma doença, distúrbio ou condição do sistema endócrino.
[0481] Modalidade III-85. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades HI-70 a III-73, em que a doença, distúrbio ou condição é uma doença, distúrbio ou condição do sistema nervoso central (SNC).
[0482] Modalidade III-86. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades HI-70 a III-73, em que a doença, distúrbio ou condição é selecionada dentre o grupo que consiste em inflamação constitutiva, síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS), síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome autoinflamatória familiar associada ao frio (FCAS), doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID), doenças autoinflamatórias, febre mediterrânea familiar (FMF), síndrome periódica associada ao receptor do TNF (TRAPS), deficiência de mevalonato quinase (MKD), hiperimunoglobulinemia D, síndrome de febre periódica (HIDS), deficiência do antagonista do receptor da interleucina 1 (DIRA), síndrome de Majeed, artrite piogênica, pioderma gangrenoso e acne (PAPA), haploinsuficiência de A20 (HA20), artrite granulomatosa pediátrica (PGA), deficiência de anticorpos e desregulação do sistema imunológico associadas ao PLCG2 (PLAID), autoinflamação, deficiência de anticorpos e desregulação do sistema imunológico associadas ao PLCG2 (APLAID), anemia sideroblástica com imunodeficiência de células B, febres periódicas, atraso no desenvolvimento (SIFD), síndrome de Sweet, osteomielite crônica não bacteriana (CNO), osteomielite crônica multifocal recorrente (CRMO) e sinovite, acne, pustulose, hiperostose, síndrome de osteite (SAPHO), doenças autoimunes incluindo esclerose múltipla (MS), diabetes tipo 1, psoríase,
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 228/473
221/420 artrite reumatoide, doença de Behcet, síndrome de Sjogren, síndrome de Schnitzler, doenças respiratórias, fibrose pulmonar idiopática (FPI), doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), asma esteroide resistente, asbestose, silicose, fibrose cística, doenças do sistema nervoso central, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença do neurônio motor, doença de Huntington, malária cerebral, lesão cerebral causada por meningite pneumocócica, doenças metabólicas, diabetes Tipo 2, aterosclerose, obesidade, gota, pseudogota, doença ocular, doença do epitélio ocular, degeneração macular relacionada à idade (AMD), infecção na córnea, uveíte, olho seco, doença renal, doença renal crônica, nefropatia por oxalato, nefropatia diabética, doença hepática, esteato-hepatite não alcóolica, doença hepática alcóolica, reações inflamatórias na pele, hipersensibilidade ao contato, queimadura solar, reações inflamatórias nas articulações, osteoartrite, artrite idiopática juvenil sistêmica, doença de Still de início tardio, policondrite recidivante, infecções virais, infecção por alfavírus, infecção pelo vírus Chikungunya, infecção pelo vírus Ross River, infecção porflavivírus, infecção pelo vírus da Dengue, infecção pelo vírus Zika, gripe, infecção por HIV, hidradenite supurativa (HS), doenças de pele que causam cisto, cânceres, metástase do câncer de pulmão, cânceres pancreáticos, cânceres gástricos, síndrome mielodisplásica, leucemia, polimiosite, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, Doença do Enxerto contra Hospedeiro, hipertensão, oolite, infecção helmíntica, infecções bacterianas, aneurisma da aorta abdominal, cicatrização de feridas, depressão, estresse psicológico, pericardite, síndrome de Dressier, lesão de isquemiareperfusão, e qualquer doença em que tenha sido determinado que um indivíduo é portador de uma linhagem germinativa ou mutação somática não silenciosa em NLRP3.
[0483] Modalidade III-87. Método, de acordo com a Modalidade III86, em que o distúrbio é selecionado do grupo consistindo em uma infecção
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222/420 bacteriana, uma infecção viral, uma infecção fúngica, doença inflamatória intestinal, doença celíaca, colite, hiperplasia intestinal, câncer, síndrome metabólica, obesidade, artrite reumatoide, doença hepática, esteatose hepática, doença hepática gordurosa, fibrose hepática, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFDL) e esteato-hepatite não alcoólica (NASH).
[0484] Modalidade 111-88. Método, de acordo com a Modalidade III87, em que o distúrbio é a esteato-hepatite não alcoólica (NASH).
[0485] Modalidade 111-89. Método, de acordo com qualquer uma das Modalidades 111-70 a 111-88, em que o tratamento ou prevenção da doença, distúrbio ou condição é realizado em um mamífero.
[0486] Modalidade 111-90. Método, de acordo com a Modalidade III89, em que o mamífero é um sujeito humano.
[0487] Modalidade 111-91. Método de modulação da atividade de um alvo biológico compreendendo a etapa de expor o alvo biológico a um composto, de qualquer uma das Modalidades 111-1 a III-68, ou um sal, prófármaco, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele.
[0488] Modalidade III-92. Método, de acordo com a Modalidade III91, em que o alvo biológico pode ser selecionado dentre o grupo que consiste no inflamassoma NLRP3, IL-6, ΙΙ_-1β, IL-17, IL-18, IL-1a, IL-37, IL-22, IL-33 e células Th17.
[0489] Modalidade III-93. Método, de acordo com a Modalidade III91, em que o alvo biológico pode ser selecionado dentre o grupo que consiste em IL-1 β e IL-18.
[0490] Modalidade III-94. Método de inibição da ativação de um inflamassoma compreendendo a etapa de expor o alvo biológico a um composto, de qualquer uma das Modalidades 111-1 a III-68, ou um sal, pró-fármaco, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele.
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223/420 [0491] Modalidade III-95. Método, de acordo com a Modalidade HI94, em que o inflamassoma é inflamassoma NLRP3.
[0492] Modalidade HI-96. Método, de acordo com a Modalidade III94 ou HI-95, em que a inibição do inflamassoma está associada a uma ou mais IL-6, IL-Ιβ, IL-17, IL-18, IL-1a, IL-37, IL-22, IL-33 e células Th17.
[0493] Modalidade HI-97. Método, de acordo com a Modalidade HI96, em que a inibição do inflamassoma está associada a uma ou mais IL-1 β e IL-18.
[0494] Modalidade HI-98. Utilização de um composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades HI-1 a HI-68, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, no tratamento de uma doença, distúrbio ou condição que responda à inibição do inflamassoma.
[0495] Modalidade HI-99. Composto, de acordo com qualquer uma das Modalidades HI-1 a HI-68, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição que responda à inibição do inflamassoma.
Exemplos [0496] Os exemplos seguintes são fornecidos para ilustrar a presente divulgação, e não devem ser interpretados como limitantes da mesma. Nesses exemplos, todas as partes e percentagens estão em peso, a menos que indicado o contrário. As abreviações nos exemplos são indicadas abaixo.
Abreviações aq. aquoso
EtOAc acetato de etil h hora cromatografia líquida de
HPLC alta eficiência
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 231/473
224/420 min minutos mL mililitro mmol millimol
MeOH metanol ressonância magnética
NMR nuclear sat.
saturado
THF tetra-hidrofurano cromatografia em camada
TLC fina
Exemplo 1: Síntese do Composto 1. (N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidros-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3sulfonamida)
Método A:
Figure BR112019014549A2_D0456
[0497] N,N-dimetilpiridin-4-amina (0,517 mmol, 0,063 g) foi dissolvido em THF (1,5 mL) e então uma solução de dicarbonato de di-terc-butilo (0,492 mmol, 0,113 mL) em THF (1,5 mL) foi adicionada lentamente. Após agitação durante alguns minutos, uma solução de 1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-sindacen-4-amina (0,492 mmol, 0,085 g) em THF (1 mL) foi adicionada e a mistura foi deixada para agitar durante 30 min. Ao mesmo tempo, 6,7-di-hidro-5Hpirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina-3- sulfonamida (0,492 mmol, 100 mg) em THF (1 mL) foi tratada com hidreto de sódio (0,492 mmol, 0,018 g) e deixada a agitar durante 30 min. Nesse momento, as duas soluções foram misturadas e deixadas para
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 232/473
225/420 agitar durante 18 h.
[0498] A reação foi interrompida com NHkCI (10 mL) saturado e diluído com EtOAc (10 mL). As camadas foram separadas e a camada aq. extraída com EtOAc (10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram então lavados com água (10 mL) e concentrados. O sólido resultante foi suspenso em MeOH (5 mL), removido por filtração e o filtrado foi purificado por HPLC preparativa (10-40% de MeCN:10 mM de NH3 aq.). As frações purificadas foram combinadas e concentradas para render N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (Composto 1) (3,5 mg, 1,768%) como um sólido branco. [M+H]+ obtido 403.
[0499] 1H-NMR (400 MHz; MeOD): δ 7,67 (s, 1H), 6,93 (d, J= 0,9 Hz, 1H), 6,93 (d, J= 0,9 Hz, 1H), 4,42 (t, J= 5,3 Hz, 2H), 4,42 (t, J= 5,3 Hz, 2H),
4,16 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 4,16 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 2,86 (t, J= 7,4 Hz, 4H), 2,86 (t, J= 7,4 Hz, 4H), 2,74-2,71 (m, 4H), 2,74-2,71 (m, 4H), 2,31-2,25 (m, 3H), 2,31 2,25 (m, 3H), 2,08-2,00 (m, 6H), 2,08-2,00 (m, 6H).
Método B:
Figure BR112019014549A2_D0457
Figure BR112019014549A2_D0458
Br
1) n-BuLi, THF, -78°C
N-fj 2) ZnCI2, -78°C
3) TCPC, 0°C tca TA
Figure BR112019014549A2_D0459
[0500] Uma solução de 2,4,6-tricloro-fenol (50 g, 250 mmol) e
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 233/473
226/420 piridina (20,5 mL, 250 mmol) em éter (800 mL) foi arrefecida a-78 °C sob N2. Após 0 arrefecimento, os sólidos se formaram na mistura. Foi adicionado à mistura SO2CI2 (21 mL, 250 mmol) lentamente. A reação foi então agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reação foi filtrada através de uma almofada de Celite e lavada com éter (300 mL). A solução de éter foi concentrada abaixo de 40 °C. O resíduo foi purificado por coluna de silica gel (hexano ~ PE) para obter TCPC (55 g, rendimento: 75%) como um óleo incolor.
[0501] 1H NMR (400 MHz, CDCb): δ = 7,45 (s, 2H).
Etapa 1 [0502] 1,2-Di-hidro-pirazol-3-ona (4,0 g, 47,6 mmol) e K2CO3 (23,0 g, 166,7 mmol) foram aquecidos a 130 °C em DMF (80 mL). 1,3Dibromopropano (11,6 g, 57,1 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida durante 3 horas e depois concentrada. O resíduo foi partilhado entre acetato de etil (100 mL) e água (100 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EA (50 mL) e a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre NazSCU, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por coluna de silica gel (PE/EA = 1/2) para obter 6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina (3,0 g, rendimento: 51%) como um óleo amarelo.
[0503] 1H NMR (400 MHz, CDCb): δ = 7,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H),
5,48 (d, J=2,0 Hz, 1H), 4,28 (t, J=5,2 Hz, 2H), 4,18 (t, J=6,2 Hz, 2H), 2,29-
2,22 (m, 2H).
Etapa 2 [0504] Foi adicionadoNBS (4,4 mg, 24,7 mmol) em porções a uma solução de 6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina (3,0 g, 24,3 mmol) em MeCN (40 mL) a 0 °C e a reação foi agitada durante 2 h a temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e purificada por coluna de fase reversa (5% Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 234/473
227/420
95% de MeCN em H2O) para obter 3-bromo-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -
b][1,3]oxazina (3,6 g, rendimento: 74%) como um sólido amarelo.
[0505] 1H NMR (400 MHz, CDCb): δ = 7,30 (s, 1H), 4,36 (t, J =
5,2 Hz, 2H), 4,17 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 2,30-2,24 (m, 2H).
Etapa 3 [0506] A uma solução de 3-bromo-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -
b][1,3]oxazina (1,8 g, 8,9 mmol) em THF seco (15 mL) foi adicionado n-BuLi em hexano (2,5 M, 3,5 mL, 8,9 mmol) lentamente a -78 °C sob N2. Após agitado com arrefecimento durante 20 min, ZnCb em éter (1 M, 8,9 mL, 8,9 mmol) foi adicionado lentamente a essa temperatura. O banho frio foi removido e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. TCPC (2,6 g, 8,9 mmol) foi então adicionado a 0°C e agitado à temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi extinta com solução saturada de NH4CI (10 mL) e particionada entre água (80 mL) e EA (80 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (80 mL), seca sobre Na2SCU e concentrada para obter éster
2,4,6-tricloro-fenil ácido 6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -c][1,3]oxazina-3sulfônico em bruto como um óleo amarelo que foi usado para a próxima etapa diretamente sem nenhuma purificação.
Etapa 4 [0507] Uma mistura de éster 2,4,6-tricloro-fenil ácido 6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b] [1,3]oxazina-3-sulfônico (bruto, ~ 8,9 mmol), NH4OH (10mL) e THF (10 mL) foi agitada a 60°C durante a noite. A reação foi concentrada sob pressão reduzida até restarem 10 mL de líquido. A solução remanescente foi acidificada com 1 N HCI a pH = 5 e partilhada entre EA (10 mL) e água (50 mL). A camada aquosa foi purificada por coluna de fase reversa (MeCN/H2O) para obter ácido 6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-
b][1,3]oxazina-3-sulfônico amida (650 mg, rendimento: 36% em 2 etapas) como um sólido amarelo claro.
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 235/473
228/420 [0508] 1HNMR (400 MHz, DMSO-Ó6): δ = 7,47 (s, 1 H), 7,09 (brs, 2H), 4,40 (t, J =5,2 Hz, 2H), 4,25 (t, J =6,0 Hz, 2H), 2,22-2,14 (m, 2H). MS: m/z 203,9 (M+H+).
Etapa 5 [0509] A uma solução de ácido 6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1b][1,3]oxazina-3-sulfônico amida (120 mg, 0,6 mmol) em THF (10 mL) foi adicionada MeONa (40 mg, 0,7 mmol) e agitada a temperatura ambiente durante 20 minutos para obter uma suspensão de sal de sódio.
[0510] Num outro frasco, a uma solução de 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-ilamina (110 mg, 0,6 mmol) e TEA (120 mg, 1,2 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado trifosgênio (120 mg, 0,4 mmol) numa porção e agitado à temperatura ambiente sob N2 durante 20 min. A mistura da reação foi então filtrada. O filtrado foi adicionado à suspensão de sal de sódio acima e agitado à temperatura ambiente durante 20 min. Depois disso, a solução reacional foi particionada entre EA (60 mL) e água (60 mL). A fase aquosa foi acidificada para pH=5 com HCI concentrado e extraído com EA (60 mL). A camada orgânica foi lavada com água (50 mL) e solução salina (50 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada até um sólido branco surgir. O sólido formado foi coletado por filtração e seco para obter N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina-
3-sulfonamida (57 mg, rendimento: 22%) como um sólido branco.
[0511] 1HNMR (400 MHz, DMSO-Ó6): δ = 10,46 (brs, 1H), 7,91 (s, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 4,42 (t, J= 5,2 Hz, 2H), 4,25 (t, J= 5,8 Hz, 2H), 2,79 (t, J= 7,6 Hz, 4H), 2,60 (t, J= 7,6 Hz, 4H), 2,22-2,18 (m, 2H), 1,99-
1,92 (m, 4H). MS: m/z 403,0 (M+H+).
Exemplo 2: Síntese do Composto 2. N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- il)carbamoil)metanossulfonamida:
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229/420
Οχ ζθ
Figure BR112019014549A2_D0460
Composto 2 ----- j------ — [0512] Α uma solução demetanossulfonamida (95 mg, 1,0 mmol) em THF (5 mL) adicionou-se NaH (60%, 45 mg, 1,1 mmol) e agitou-se a temperatura ambiente durante 10 min para obter uma suspensão de sal de sódio.
[0513] A uma solução de 1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4ilamina (173 mg, 1,0 mmol) e TEA (0,5 mL, 3,5 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado trifosgênio (120 mg, 0,4 mmol) numa porção e a mistura foi agitada a temperatura ambiente sob N2 durante 20 minutos. A mistura da reação foi então filtrada. O filtrado foi adicionado à suspensão de sal de sódio acima e agitado a temperatura ambiente durante 30 min. Depois disso, a solução reacional foi particionada entre acetato de etil (50 mL) e água (100 mL). A fase aquosa foi filtrada e acidificada para pH = 5 com HCI aq. (1 Ν). O sólido formado foi coletado por filtração e seco para obter N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4il)carbamoil)metanosulfonamida (130 mg, rendimento: 44%) como um sólido branco.
[0514] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 10,19 (brs, 1H), 8,13 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,82 (t, J= 7,2 Hz, 4H), 2,71 (t, J= 7,2 Hz, 4H), 2,03-1,94 (m, 4H). MS: m/z 295,0 (M+H+).
Exemplo 3: Síntese de N-((1,2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-sindacen-4-il)carbamotioil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3sulfonamida [0515] Síntese de N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4il)carbamotioil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b] [1,3]oxazina-3-sulfonamida é mostrada abaixo.
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Figure BR112019014549A2_D0461
Etapa 1 [0516] A uma solução de 1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4ilamina (350 mg, 2 mmol) em THF (20 mL) adicionou-se tiofosgênio (233 mg, 2 mmol) e TEA (612 mg, 6 mmol). A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e então evaporada in vacuo. O resíduo foi diluído em NaHCOa saturado (50 mL) e a fase aquosa foi extraída com EA (50 mL x 3). Os extratos orgânicosforam combinados, secos sobre NA2SO4 anidro e concentrados in vacuo para obter 4-isotiocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno como um produto em bruto que foi usado na para a etapa seguinte sem purificao adicional.
Etapa 2 [0517] A uma solução de ácido 6,7-di-hidro-5/-/-pirazolo[5,1 -b] [1,3]oxazina-3-sulfônico amida (60 mg, 0,3 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado 4-isotiocianato. -1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (64,5 mg, 0,3 mmol) e NaH (60% em óleo mineral, 24 mg, 0,6 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas (monitorada por LC-MS) e extinta pela adição de H2O (20 mL). A mistura foi acidificada com HCI 1 M até pH = 3 e extraída com EA (20 mL x 3). A fase orgânica foi combinada, seca sobre Na2SCU anidra e evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC prs para obter N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il) carbamotioil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5, 1 -b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (30 mg, rendimento: 24,2%) como um sólido branco.
[0518] 1H NMR (400 MHz, DMSO-Ó6): δ = 7,62 (s, 1 H), 7,21 -6,96 (m, 2H), 4,40-4,35 (m, 2H), 4,11-4,08 (m, 2H), 2,80 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,63-
2,58 (m, 4H), 2,19-2,16 (m, 2H), 1,98-1,91 (m, 4H). MS: m/z 417,0 (M-H+).
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Exemplo 4: Síntese de N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-
4- il) carbamoil) -4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a] piridina-3sulfonamida:
[0519] Síntese de N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il) carbamoil) -4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a] piridina-3-sulfonamida é mostrada abaixo.
Figure BR112019014549A2_D0462
Etapa 1 [0520] A uma solução de 3-bromo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina (1 g, 5 mmol) em THF seco (10 mL) foi adicionado n-BuLi em hexano (2,5 M, 2 mL, 5 mmol) lentamente a -78 °C sob N2. Após a agitação com arrefecimento durante 20 min, ZnCl2 em éter (1 M, 5 mL, 5 mmol) foi adicionado lentamente a essa temperatura. O banho frio foi removido e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. TCPC (1,8 g, 5 mmol) foi então adicionado e a solução reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. O reagente foi particionado entre água (80 mL) e EA (80 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (80 mL), seca sobre Na2SCU e concentrada para obter éster 2,4,6-tricloro-feniI ácido 4,5,6,7tetra-hidro-pirazolo[1,5-a]piridina-3-sulfônico em bruto como um gel amarelo que foi usado para a próxima etapa diretamente sem nenhuma purificação.
Etapa 2 [0521] Uma mistura de éster 2,4,6-tricloro-fenil ácido 4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[1,5-a]piridina-3-sukfônico (bruto, ~5 mmol), NH3. H2O (15 mL) e THF (15 mL) foi agitada a 60 °C durante a noite. A mistura reacional foi concentrada em pressão reduzida. A solução remanescente foi acidificada com 1 N HCI a pH = 5 e partilhada entre EA (15 mL) e água (70 ml). A fase aquosa
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232/420 foi purificada por coluna de fase reversa para obter ácido 4,5,6,7-Tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridina-3-sulfônico amida (270 mg, rendimento:27% em 2 etapas) como um sólido amarelo.
[0522] 1H NMR (400 MHz, DMSO-Ó6): δ = 7,62 (s, 1H), 7,15 (brs, 2H), 4,08 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 2,90 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 1,98-1,92 (m, 2H), 1,83-1,77 (m, 2H), MS: m/z 201,9 (M+H+).
Etapa 3 [0523] Essa etapa é similar ao procedimento geral para N-((1,2,3,
5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (Exemplo 1).
[0524] HNMR (400 MHz, DMSO-Ó6): δ = 10,54 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,09 (t, J= 5,6 Hz, 2H), 2,97 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 2,78 (t, J= 7,6 Hz, 4H), 2,57 (t, J= 7,6 Hz, 4H), 1,98-1,90 (m, 6H), 1,82-1,78 (m, 2H). MS: m/z 401,0 (M+H+).
Exemplo 5: Síntese de N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4il)carbamoil)-5',7'-di-hidrospiro[oxetano-3,6'-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina]3'-sulfonamida [0525] Síntese de N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4il)carbamoil)-5',7'-di-hidrospiro[oxetano-3,6'-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3'sulfonamida é mostrada abaixo.
Figure BR112019014549A2_D0463
K2CO3, DMF, 80°C
Figure BR112019014549A2_D0464
Figure BR112019014549A2_D0465
Br
Figure BR112019014549A2_D0466
Figure BR112019014549A2_D0467
NBS, MeCN
0°C tca TA
Figure BR112019014549A2_D0468
[0526] O composto do título foi preparado usando o procedimento
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233/420 geral de N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5Hpirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (Exemplo 1).
[0527] 1H NMR (400 MHz, DMSO-Ó6): δ = 7,77 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,50 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,43 (d, J = 6,4 Hz, 2H),
4,38 (s, 2H), 2,76 (t, J= 7,2 Hz, 4H), 2,60 (t, J= 6,4 Hz, 4H), 1,94-1,90 (m, 4H). MS: m/z 445,0 (M+H+).
Exemplo 6: Síntese de N-((2,6-diisopropilfenil) carbamoil)-6,7di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b] [1,3]oxazina-3-sulfonamida [0528] Síntese de N-((2,6-di-isopropilfenil) carbamoil) -6,7-di-hidro5H-pirazolo [5,1-b] [1,3] oxazina-3-sulfonamida é mostrada abaixo.
Figure BR112019014549A2_D0469
[0529] 6,7-Di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (0,123 mmol, 0,025 g) foi suspensa em THF (1 mL) e arrefecida a 0C. NaH (0,123 mmol, 2,95 mg) foi adicionado e a mistura foi deixada para agitação durante 5 min. 2-lsocianato-1,3-diisopropilbenzeno (0,123 mmol, 0,026 mL) foi então adicionado e a mistura foi deixada para agitação a temperatura ambiente durante 2 h. Nesse momento a reação foi extinta com água e o solvente orgânico foi evaporado. A reação foi então acidificada com HCI e um precipitado branco filtrado, lavado com água e seco para render N-((2,6-diisopropilfenil)carbamoil)-
6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (38 mg, 76%). 1HNMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 10,60 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,24 (t, J =
7,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 4,46-4,44 (m, 2H), 4,11 (dd, J = 7,5, 4,7 Hz, 2H), 2,91 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,23-2,20 (m, 2H), 1,13-1,01 (m, 12H). MS: m/z407 (M+H+).
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Exemplo 7: Síntese de N-((4-cloro-2,6-diisopropilfenil) carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonamida [0530] Síntese de N-((4-cloro-2,6-di-isopropilfenil)carbamoil)-6,7di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfonamida é mostrada abaixo.
Á .Cl
Figure BR112019014549A2_D0470
[0531 ] 6,7-Di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (0,105 mmol, 0,021 g) foi dissolvida em THF (2 mL) e tratada com NaH (0,105 mmol, 4,21 mg) a 0C. Após alguns minutos 5-cloro-2-isocianato-1,3diisopropilbenzeno (0,105 mmol, 25 mg) foi adicionado e a mistura foi deixada a agitar ao longo do fim de semana. A reação foi então extinta com água e o solvente reduzido para ~1/3 do volume original. A reação foi então acidificada com 1M HCI e um precipitado branco fino filtrado, lavado com água e seco para render N-((4-cloro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (23,7 mg, 51,1%). 1H-NMR (400 MHz; DMSO-de): δ 10,70 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,15 (s, 2H), 4,45 (dd,_J= 5,4, 4,8 Hz, 2H), 4,11 (t,_J= 6,1 Hz, 2H), 3,62-3,59 (m, 3H), 2,93-2,86 (m, 2H), 2,24-2,20 (m, 2H), 1,78-1,75 (m, 3H), 1,11 -1,01 (m, 13H), MS: m/z 442 (M+H+).
Exemplo 8: Síntese de N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4il)carbamoil)-6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3sulfonamida [0532] Síntese de N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4il)carbamoil)-6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3sulfonamida é mostrada abaixo.
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235/420
Figure BR112019014549A2_D0471
Figure BR112019014549A2_D0472
NBS, MeCN
0°a TA
PPh3, Br2
MeCN, 85°C
Figure BR112019014549A2_D0473
Figure BR112019014549A2_D0474
Etapa 1 [0533] A uma suspensão de PPha (252,0 g, 961,5 mmol) em acetonitrila (600 mL) adicionou-se gota a gota uma solução de Br2 (49,3 mL,
961,5 mmol) em acetonitrila (200 mL) a 0 °C, e então 2,2-dimetil-propano-1,3diol (50,0 g, 480,8 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 85 °C e refluxada durante 16 h. O solvente foi removido in vacuo. O sólido residual foi lavado com (PE/EA = 3/1, 300 mL) e filtrado. O filtrado foi concentrado e destilado para obter 1,3-dibromo-2,2-dimetil-propano (45,0 g, rendimento: 41%) como um óleo incolor.
[0534] 1HNMR (300 MHz, CDCh): δ = 3,42 (s, 4H), 1,18 (s, 6H). Etapa 2 [0535] 1,2-Di-hidro-pirazol-3-ona (25,0 g, 297,6 mmol) e K2CO3 (144,0 g, 1041,7 mmol) foram aquecidos a 120 °C em DMF (700 mL). 1,3Dibromo-2,2-dimetil-propano (82,0 g, 357,1 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida durante 24 h. O solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi particionado entre EA/H2O (200 mL /500 mL) e as camadas foram separadas. A
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236/420 camada aquosa foi extraída com EA (200 mL) e a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi arrefecido a 5 °C e lavado com PE (100 mL para obter 6,6-dimetiI-6,7-di-hidro5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina (14,0 g, rendimento: 31%) como um sólido amarelo.
[0536] 1HNMR (300 MHz, CDCh): δ = 7,32 (s, 1H), 5,48 (s, 1H),
3,87 (s, 2H), 3,84 (s, 2H), 1,13 (s, 6H).
Etapa 3-5 [0537] Essas três etapas são similares ao procedimento geral de N-((1,2,3, 5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5Hpirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (Exemplo 1).
Etapa 6 [0538] A uma suspensão de ácido 6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5Hpirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfônico amida (400 mg, 1,7 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado MeONa (190 mg, 3,5 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min para obter uma suspensão de sal de sódio.
[0539] Num outro frasco, a uma solução de 1,2,3,5,6,7-hexa-hidros-indacen-4-ilamina (300 mg, 1,7 mmol) e TEA (530 mg, 5,2 mmol) em THF (15 ml) foi adicionado trifosgênio (210 mg, 0,7 mmol) numa porção e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sob N2 durante 20 min. A mistura da reação foi então filtrada. O filtrado foi adicionado à suspensão de sal de sódio acima e agitado a temperatura ambiente durante 16 h. Depois disso, a solução reacional foi particionada entre EA (50 mL) e água (150 mL). A fase aquosa foi filtrada e borbulhada com N2 durante 5 min, e então acidificada para pH = 5 com HCI conc. O sólido formado foi dissolvido após MeCN (50 mL) foi adicionado. E a mistura foi concentrada para remover o MeCN a 40 °C. O sólido formado foi coletado por filtração e seco para obter N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (320 mg,
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237/420 rendimento: 43%) como um sólido branco.
[0540] 1HNMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 10,49 (s, 1H), 7,90 (s,
1H), 7,64 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), 2,78 (t, J= 7,2 Hz, 4H),
2,58 (t, J= 7,2 Hz, 4H), 1,98-1,90 (m, 4H), 1,02 (s, 6H). MS: m/z 431,0 (M+H+).
Exemplo 9: Síntese de ácido 6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5Hpirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfônico amida [0541] Outro método para sintetizar ácido 6,6-dimetil-6,7-di-hidro5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfônico amida é mostrado abaixo.
O O
Figure BR112019014549A2_D0475
Etapa 1 [0542] 6,6-Dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina (3,0 g, 19,7 mmol) foi adicionado em porções a CISO3H (25 mL) a 0°C. Após a agitação a 80°C durante 16 horas, a mistura de reação foi adicionada gota a gota a água gelada (250 mL) e extraída com EA (100 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi arrefecido a 5 °C e lavado com PE/EA (5/1, 30 mL) para obter cloreto de 6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonil (2,4 g, rendimento: 49%) como um sólido amarelo.
[0543] 1HNMR (300 MHz, CDCh): δ = 7,79 (s, 1H), 4,16 (s, 2H),
3,90 (s, 2H), 1,20 (s, 6H).
Etapa 2 [0544] A uma solução de cloreto de 6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5Hpirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfonil (2,2 g, 8,8 mmol) em bruto em THF (18 mL) foi adicionado NH3.H2O (10 mL). Após a agitação a 60°C durante 1 h, a mistura de reação foi concentrada até secura. O resíduo foi diluído com MeOH (20 mL)
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238/420 e acidificado com HCI aq. (2 N) para pH = 5. A solução resultante foi purificada por colina de fase reversa (0% - 60% MeCN em H2O) para ácido obter 6,6dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfônico amida (1,6 g, rendimento: 79%) como um sólido amarelo.
Exemplo 10: Síntese de N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4il)carbamoil)-6-hidroxil-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3sulfonamida [0545] Síntese de N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4il)carbamoil)-6-hidroxi-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonamida é mostrada abaixo.
Br^^Br DHP· Ts0H . Br^^Br
OH DCM, 25°C, 3h OTHP
Cl
O \ >
THp0 Br
N 0 ^°^=\ NBS, MeCN .0.7 1)n-BuLi, THF, - Cl
K2CO31 DMF, 80°C ' thpo^nY 0°CbaTA í 9°ÃCI2,-78°C HPO 3) TCPC, 0°C to a 7A
Figure BR112019014549A2_D0476
Etapa 1 [0546] A uma solução de 1,3-dibromo-propan-2-ol (42,5 g, 0,19 mol) e DHP (33 g, 0,38 mol) em DCM (300 mL), foi adicionado TsOH (3,6 mg, 0,019 mmol) em porções e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A solução reacional foi concentrada e 0 resíduo foi purificado por coluna de silica gel (PE/EA = 50/1) para obter 2-(2-bromo-1 -bromometiletoxi)-tetra-hidro-piran (34 g, rendimento: 60%) como um óleo incolor.
[0547] 1H RMN (300 MHz, DMSO-Ó6) δ = 4,80-4,79 (m, 1H), 4,04-3,90 (m, 2H), 3,72-3,52 (m, 5H), 1,87-1,55 (m, 6H).
Etapa 2 [0548] Uma mistura de 2-(2-bromo-1 -bromometil-etoxi)-tetra
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239/420 hidropiran (17 g, 56,3 mmol), 1,2-di-hidro-pirazol-3-ona (4 g, 47 mmol) e K2CO3 (23 g, 165 mmol) em DMF (250 mL) foi agitada a 100 °C durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi particionado entre EA (200 ml) e água (200 mL). A fase aquosa foi extraída com EA (200 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água (100 mL), e salmoura (100 mL), secas sobre Na2SCU e concentradas. O resíduo foi purificado por coluna silica gel (EA) para obter 6-(tetra-hidro-piran-
2-iloxi)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina (4,9 g, rendimento: 46%) como um óleo amarelo.
[0549] 1H NMR (300 MHz, DMSO-Ó6): δ = 7,34 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 4,89-4,83 (m, 1H), 4,36-4,24 (m, 4H), 3,93-3,88 (m, 1H), 3,59-3,54 (m, 1 H), 1,79-1,69 (m, 3H), 1,65-1,51 (m, 4H). MS: m/z 224,9 (M+H+).
Etapa 3 [0550] A uma solução de 6-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina (5,1 g, 22,8 mmol) em MeCN, foi adicionada NBS a 0 °C sob N2 em duas porções. A reação foi então agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi particionada entre EA (100 mL) e água (200 mL). A camada orgânica foi lavada com água (100 mL) e salmoura (100 mL), seca sobre Na2SCU e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna silica gel (PE/EA = 1/1) para obter 3-bromo-6-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina (5,6 g, rendimento: 81%) como um óleo amarelo.
[0551] 1H NMR (300 MHz, DMSO-Ó6): δ = 7,33 (s, 1 H), 4,88-4,82 (m, 1H), 4,48-4,18 (m, 5H), 3,88-3,75 (m, 1H), 3,58-3,53 (m, 1H), 1,84-1,51 (m, 7H). MS: m/z 303,0 (M+H+).
Etapa 4 [0552] A uma solução de 3-bromo-6-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-
6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina (2 g, 6,6 mmol) em THF seco (20
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240/420 mL) foi adicionado n-BuLi em hexano (2,5 M, 2,6 mL, 6,6 mmol) lentamente a -78 °C sob N2. Após agitado com arrefecimento durante 20 min, ZnCl2 em éter (1 M, 6,6 mL, 6,6 mmol) foi adicionado lentamente a essa temperatura. O banho frio foi removido e a reação foi agitada a temperatura ambiente durante 1 h. TCPC (2 g, 6,6 mmol) foi então adicionado e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi particionada entre água (100 mL) e EA (100 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre Na2SCU e concentrada para obter éster 2,4,6-tricloro-fenil ácido 6(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[1,5-b][1,3]oxazina-3sulfônico em bruto como um gel amarelo que foi usado para a próxima etapa diretamente sem nenhuma purificação.
Etapa 5 [0553] Uma mistura de éster 2,4,6-tricloro-fenílico ácido 6-(tetrahidropiran-2-iloxi)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfônico (em bruto, ~6,6 mmol), NHkOH (20 mL) e THF (20 mL) foi agitado a 60 °C durante a noite. A reação foi concentrada sob pressão reduzida até restarem 10 mL de líquido. A solução remanescente foi acidificada com HCI 1 N até pH = 5 e extraída com EA (100 mL x5). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SCU e concentradas para obter ácido 6-(tetra-hidro-piran-2iloxi)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[1,5-b][1,3]oxazina-3-sulfônico amida em bruto como um gel amarelo que foi usado para a próxima etapa diretamente sem nenhuma purificação. MS: m/z 304,1 (M+H+).
Etapa 6 [0554] A uma solução de 6-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-6,7-di-hidro5H-pirazolo[5,1-b][3,1]oxazina-3-sulfônico amida (bruto, 6,6 mmol) em THF/FLO/EtOH (5 mL/10 mL/50 mL) foi misturado HCI conc. (10 mL) e agitado à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna de fase reversa
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241/420 (MeCN/HteO) para obter ácido 6-hidroxi-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1b][1,3]oxazina-3-sulfônico amida (290 mg, rendimento: 21% em 3 etapas) como um sólido branco.
[0555] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7,48 (s, 1H), 7,11 (brs, 2H), 5,65 (brs, 1H), 4,30-4,20 (m, 4H), 3,96-3,92 (m, 1H). MS: m/z 220,1 (M+H+).
Etapa 7 [0556] A uma solução de 1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4ilamina (63,1 mg, 0,365 mmol) e TEA (0,203 mg, 1,1 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado trifosgênio (43,7 mg, 0,146 mmol), e a mistura foi agitada durante 10 min à temperatura ambiente. Num outro frasco de fundo redondo, a uma solução de ácido 6-hidroxi-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfônico amida (80 mg, 0,365 mmoL) em THF (5 ml) foi adicionado MeONa (21,7 mg, 0,401 mmoL) e a mistura foi agitada durante 20 min à temperatura ambiente. O 4isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno preparado foi filtrado para remover o precipitado resultante e o filtrado foi adicionado a outro frasco contendo sal de sulfonamida. A reação foi verificada por TLC e extinta com a adição de água (30 mL) após 20 minutos. A fase aquosa foi lavada com EA (20 mL) e filtrada depois. O filtrado foi acidificado para pH = 3~4. O sólido resultante foi coletado por filtração e seco para obter N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)6-hidroxi-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (15 mg, rendimento: 10%) como um sólido branco.
[0557] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10,45 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 4,34 (s, 3H), 4,24 (dd, J= 4,0, 3,2 Hz, 1H), 3,96 (d, J= 12,4Hz, 1H), 2,78 (t, J= 7,2Hz, 4H), 2,60 (t, J= 7,6Hz, 4H),
1,98-1,93 (m, 4H). MS: m/z 419,1 (M+H+).
Exemplo 11: Síntese de N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4il)carbamoil)-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[1,5-b][1,3]oxazepina-3sulfonamida
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242/420 [0558] Síntese de N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4il)carbamoil)-5,6,7,8-tetra-hidropirazolo[1,5-b][1,3]oxazepina-3-sulfonamida é mostrada abaixo
Figure BR112019014549A2_D0477
Br r
K2CO3, DMF, 130°C
Figure BR112019014549A2_D0478
NBS, MeCN
0°C a TA
Br
Figure BR112019014549A2_D0479
1) n-BuLi, THF, -78°C
2) ZnCI2, -78°C
3) TCPC, 0°CaTA
Figure BR112019014549A2_D0480
Figure BR112019014549A2_D0481
[0559] 1,2-Di-hidro-pirazol-3-ona (3,0 g, 35,7 mmol) e K2CO3 (17,0 g, 125,0 mmol) foram aquecidos a 130 °C em DMF (100 mL). 1,4-Dibromobutano (9,3 g, 42,9 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida durante 16 h. O solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi particionado entre EA/H2O (50 mL /80 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EA (50 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SCU e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de silica gel (PE/EA =1/1) para obter 5,6,7,8-tetra-hidro-4-oxa-1,8a-diaza-azuleno (1,3 g, rendimento: 27%) como um óleo incolor.
[0560] 1H NMR (300 MHz, CDCh): δ = 7,24 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 5,69 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 4,25-4,20 (m, 2H), 4,06 (t, J= 5,1 Hz, 2H), 2,07-2,03 (m, 2H), 1,91-1,84 (m, 2H).
Etapas de 2 a 5 [0561] Essas quatro etapas são similares ao procedimento geral de N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5Hpirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (Exemplo 3).
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243/420 [0562] 1HNMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 10,60 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,22-4,16 (m, 4H), 2,79 (t, J =7,6 Hz, 4H), 2,58 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,03-1,90 (m, 6H), 1,80-1,70 (m, 2H). MS: m/z 417,0 (M+H+).
Exemplo 12: Síntese de N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonamida [0563] Síntese de N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfonamida é mostrada abaixo.
hn'Nx-?O _______T ΓθΧΧ /NBS'MeCN 1)n~BuLi’THF'' \=/ K2CO3, DMF, 120°C ( ) °°'a TA k/N'N Wci2, -78°C * ] \ / | 3)TCPC, 0°aTA
Figure BR112019014549A2_D0482
Etapa 1 [0564] 1,2-Di-hidro-pirazol-3-ona (2,0 g, 23,8 mmol) e K2CO3 (11,5 g, 83,3 mmol) foram aquecidos a 120 °C em DMF (60 mL). 1,3-Dibromo-butano (6,2 g, 28,6 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida durante 16 h. Ο solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi particionado entre EA/H2O (50 mL /80 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EA (50 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SCU e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de sica gel (PE/EA = 5/1 a 1/1) para obter 7-metil-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1b][1,3]oxazina (1,3 g, rendimento: 40%) como um óleo amarelo e 5-metil-6,7-dihidro-5H- pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina (500 mg, rendimento: 15%) como um sólido amarelo.
[0565] 7-metil-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina: 1HNMR
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 251/473
244/420 (400 MHz, CDCh): δ = 7,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,45 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 4,36-
4,31 (m, 2H), 4,24-4,18 (m, 1 H), 2,34-2,27 (m, 1H), 2,02-1,94 (m, 1H), 1,59 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
[0566] 5-metil-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina: 1HNMR (400 MHz, CDCh): δ = 7,30 (d, J =1,6 Hz, 1H), 5,45 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,384,30 (m, 1H), 4,25-4,20 (m, 1 H), 4,15-4,08 (m, 1H), 2,19-2,03 (m, 2H), 1,46 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Etapas de 2 a 5 [0567] Essas quatro etapas são similares ao procedimento geral de N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5Hpirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (Exemplo 1).
[0568] 1HNMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 10,47 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,53-4,32 (m, 3H), 2,79 (t, J= 7,2 Hz, 4H), 2,58 (t, J= 7,2 Hz, 4H), 2,38-2,31 (m, 1H), 1,99-1,91 (m, 5H), 1,45 (d, J= 6,0 Hz, 3H). MS: m/z417,0 (M+H+).
Exemplo 13: Síntese de 6-fluoro-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-sindacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3sulfonamida [0569] Síntese de 6-fluoro-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfonamida é mostrada abaixo.
Figure BR112019014549A2_D0483
Etapa 1 [0570] A uma solução de ácido 6-hidroxi-6,7-di-hidro-5Hpirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfônico amida (100 mg, 0,46 mmol) em DCM (5
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245/420 mL), foi adicionada DAST (148 g, 0,92 mmol) a -78 °C sob N2. A reação foi, então, agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta com H2O (20 mL) e particionada entre DCM (40 mL) e água (20 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SCU e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de fase reversa (MeCN/H2O) para obter ácido 6-fluoro-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1b][1,3]oxazina-3-sulfônico amida (18 mg, rendimento: 18%) como um sólido branco. MS: m/z 222,1 (M+H+).
Etapa 2 [0571] Essa etapa é similar ao procedimento geral para N((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (Exemplo 1).
[0572] 1H NMR (400 MHz, DMSO-Ó6): δ = 10,58 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,58 (d, J= 44,0 Hz, 1H), 4,75(t, J= 12,0 Hz, 1H), 4,59-4,37 (m, 3H), 2,78 (t, J= 7,2 Hz, 4H), 2,60 (t, J= 7,2 Hz, 4H), 1,97-1,90 (m, 4H). MS: m/z 421,0 (M+H+).
Exemplo 14: Síntese de N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4il)carbamoil)-6-metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3sulfonamida [0573] Síntese de N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4il)carbamoil)-6-metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonamida é mostrada abaixo.
α
O \ 9
Br Br Br conc HCI, THF <ΟΥΛ NaH,DMF 1) n-BuLi, THF, - Cl
THRcA^'N H2°> Et0H Γ_Md - STftch, -78°C | 3) TCPC, 0°C to a TA
NH3.H2O
THF, 60°C
Figure BR112019014549A2_D0484
Figure BR112019014549A2_D0485
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Etapa 1 [0574] A uma solução de 3-bomo-6-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)-6,7di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][3,1 ]oxazina (4,6 g, 15,2 mmol) em THF/HkO/EtOH (50 mL/10 mL/50 mL) foi adicionado HCI cone. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A solução reacional foi concentrada. O resíduo foi tratado com solução saturada de NaHCOa. O sólido formado foi coletado por filtração para obter 3-bromo-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-ol (2,76 g, rendimento: 84%) como sólido branco.
[0575] 1H NMR (300 MHz, DMSO-όβ): δ = 7,36 (s, 1H), 5,59 (brs, 1H), 4,28-4,18 (m, 4H), 3,95-3,90 (m, 1H).
Etapa 2 [0576] A uma solução de 3-bromo-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1b][1,3]oxazin-6-ol (1,2 g, 5,5 mmol) em DMF (12 mL) foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 263 mg, 6,6 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora sob N2. Então Mel (940 mg, 6,6 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi vertida em água (60 mL) e extraída com EA (50 mL). A camada orgânica foi lavada com água (50 mL) e solução salina (50 mL), seca sobre Na2ÔO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de fase reversa (MeCN /H2O) para obter 3-bromo-6-etoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1b][1,3]oxazina (1 g, rendimento: 78%) como um sólido branco.
[0577] 1H NMR (300 MHz, CDCh): δ = 7,34 (s, 1H), 4,53-4,48 (m, 1H), 4,27-4,18 (m, 3H), 3,94-3,93 (m, 1H), 3,49 (s, 3H). MS: m/z 232,9 (M+H+).
Etapa 3~5 [0578] Essas etapas são similares ao procedimento geral para N((1,2,3, 5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (Exemplo 1).
[0579] 1H NMR (400 MHz, DMSO-Ó6): δ = 10,47 (s, 1H), 7,91 (s,
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1H), 7,62 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,65 (d, J= 11,6 Hz, 1H), 4,37 (d, J= 11,2 Hz, 1H), 4,24-4,22 (m, 2H), 4,06 (s, 1H), 3,34 (overlap, 3H), 2,78 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 2,60 (t, J =7,2 Hz, 4H), 1,98-1,91 (m, 4H). MS: m/z 433,0 (M+H+).
Exemplo 15: Síntese de N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4il)carbamoil)-5-metil-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3sulfonamida [0580] Síntese de N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4il)carbamoil)-5-metil-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfonamida é mostrada abaixo.
Figure BR112019014549A2_D0486
[0581] O composto do título foi preparado usando o procedimento geral para N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5Hpirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (Exemplo 1).
[0582] 1HNMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 10,51 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,60-4,56 (m, 1H), 4,13-4,08 (m, 2H), 2,79 (t, J =
7,2 Hz, 4H), 2,59 (t, J= 6,8 Hz, 4H), 2,28-2,24 (m, 1H), 1,98-1,93 (m, 5H), 1,38 (d, J= 6,0 Hz, 3H). MS: m/z 417,0 (M+H+).
Exemplo 16: Síntese de N-((8-cloro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-sindacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3sulfonamida [0583] Síntese de N-((8-cloro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfonamida é mostrada abaixo.
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Figure BR112019014549A2_D0487
Figure BR112019014549A2_D0488
Etapa 1 [0584] 1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-amina (2,332 mmol, 404 mg) e NCS (2,332 mmol, 0,311 g) foram misturados em DCM (5 mL) e deixados a agitar durante a noite. A mistura foi então particionada entre água (20 mL) e DCM (20 mL). As camadas foram separadas e a camada aq. extraída com DCM (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram então secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para render 1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-amina (2,332 mmol, 404 mg) como um sólido marrom que foi usado sem purificação. MS: m/z 209 (M+H+).
Etapa 2 [0585] N,N-dimetilpiridin-4-amina (0,481 mmol, 0,059 g) foi dissolvida em THF (1,5 mL) e depois foi adicionada uma solução de dicarbonato de di-terc-butil (0,481 mmol, 0,111 mL) em THF (1,5 mL) lentamente. Após agitação durante alguns minutos, adicionou-se uma solução de 8-cloro-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4 amina (0,481 mmol, 100 mg) em THF (1 mL) e a mistura foi deixada a agitar durante min. Ao mesmo tempo, 6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonamida (0,481 mmol, 0,098 g) em THF (1 mL) foi tratada com hidreto de sódio (0,481 mmol,
0,012 g) e deixada a agitar durante 30 min. Nesse momento, as duas soluções foram misturadas e deixadas para agitar durante 18 h.
[0586] A reação foi então extinta com NH4CI sat. (10 mL) e diluída com
EtOAc (40 mL). As camadas foram separadas e a camada aq. extraída com EtOAc
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249/420 (30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram então lavados com água (20 mL) e concentrados. O sólido resultante foi suspenso em MeOH: água (10:1,10 mL), um sólido avermelhado foi filtrado e rejeitado. O filtrado foi concentrado e purificado por HPLC preparativa (10-40% MeCN:10 mM NH3 aq.). As frações purificadas foram combinadas e concentradas para dar origem a N-((8-cloro-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-sindacen-4-il) carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (5,8 mg, 2,76%) como um sólido branco.
[0587] 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 7,88-7,85 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 4,42-4,39 (m, 2H), 4,11 -4,08 (m, 2H), 2,85-2,82 (m, 4H), 2,71 (t, J= 7,4 Hz, 4H), 2,22-2,16 (m, 2H), 2,04-1,97 (m, 4H). MS: m/z 437 (M+H+).
Exemplo 17: Síntese de 4-fluoro-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-sindacen-4-il)carbamoil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridina-3sulfonamida:
[0588] Síntese de 4-fluoro-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il) carbamoil) -4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a] piridina-3-sulfonamida é mostrada abaixo.
Figure BR112019014549A2_D0489
EtO
Br\z/\xCO2Et
K2CO3, DMF
Figure BR112019014549A2_D0490
CO2Et
NaH
THF, reflux
Figure BR112019014549A2_D0491
NaCI
DMSO,150 °C
Figure BR112019014549A2_D0492
NaBH4
MeOH
Figure BR112019014549A2_D0493
PAST DCM, -60°C refluxo
Figure BR112019014549A2_D0494
1. TCPC, n-BuLi, M
ZnCI2, THF, -60°C / |
2. NH3H2O, THF, / T
60°C,16h H2NO2S p
Figure BR112019014549A2_D0495
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250/420
Etapa 1 [0589] A uma solução de éster etílico de ácido 4-bromo-2H-pirazol-
3-carboxílico (8,0 g, 36,4 mmol) em DMF (80 mL) adicionou-se K2CO3 (10 g, 72,8 mmol) e éter etílico de ácido 4-bromo-butírico (10 g, 54,8 mmol), e então a suspensão foi agitada durante a noite. A reação foi extinta com a adição de EA (200 mL) e água (200 mL). A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com EA (200 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com água (300 mL x3), salmoura (300 mL), e secas sobre Na2SO4. A solução foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por coluna de silica gel (PE / EA = 10/1) para obter éster etílico de ácido 4-bromo-2-(3-etoxicarbonilpropil)-2H-pirazol-3-carboxílico (6,7 g, rendimento: 55,4%) como um óleo incolor. MS: m/z 332,8 (M+H+).
Etapa 2 [0590] A uma solução de éter etílico de ácido 4-bromo-2-(3etoxicarbonil-propil)-2H-pirazol-3-carboxílico (6,7 g, 20,2 mmol) em THF (120 mL) adicionou-se NaH (1,2 g, 30,3 mmol) a 0 °C e então a mistura foi aquecida a refluxo durante a noite. Quando a reação terminou, a reação foi extinta com solução aquosa saturada deNH4CI (20 mL). A fase aquosa foi extraída com EA (100 mL x2). Os extratos foram lavados com salmoura (100 mL), secos sobre Na2SO4, e concentrados para obter éster etílico de ácido 3-bromo-4-oxo-4,5,6,7tetra-hidro-pirazol[1,5-a]piridina-5-carboxílico (5,2 g, rendimento: 90%) como um sólido branco. MS: mz 286,9 (M+H+).
Etapa 3 [0591] A uma solução de éster etílico de ácido 3-bromo-4-oxo-
4,5,6,7- tetra-hidro-pirazol[1,5-a]piridina-5-carboxílico (5,2 g, 15,7 mmol) em DMSO (200 mL) e água (5 mL) foi adicionado NaCI (5,5 g, 94 mmol) e a mistura foi aquecida a 150 °C durante 2 h. Após arrefecido à temperatura ambiente, 0 reagente foi diluído com EA (200 mL) e água (200 mL). A camada orgânica foi
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251/420 separada. A camada aquosa foi extraída com EA (200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (300 mL x3), salmoura (300 mL), e secas sobre Na2SCU. A solução foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por coluna de silica gel (PE/EA = 5/1) para obter 3-bromo-6,7-di-hidro-5H-pirazol[1,5a]piridin-4-ona (2,6 g, rendimento: 66%) como um sólido branco.
[0592] 1H NMR (400 MHz, DMSO-Ó6): δ = 7,55 (s, 1H), 4,40 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,72 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 2,36-2,40 (m, 2H).
Etapa 4 [0593] A uma solução de 3-bromo-6,7-di-hidro-5H-pirazol[1,5a]piridin-4-ona (1,6 g, 7,36 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionado NaBH4(1,4 g,
12,8 mmol) a 0 °C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Quando a reação terminou, o reagente foi evaporado para remover o MeOH. O resíduo foi porcionado entre EA (50 ml) e água (50 mL). A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com EA (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (30 mL) e secas sobre Na2SO4. A solução foi concentrada para obter 3-bromo-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazol[1,5-a]piridin-
4-ol (1,4 g, rendimento: 88%) como um sólido branco. MS: m/z 216,9 (M+H+).
Etapa 5 [0594] A uma solução de 3-bromo-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazol[1,5a]piridin-4-ol (1,4 g, 6,5 mmol) em DCM (30 mL) adicionou-se DAST (2,1 g, 13 mmol) a -60 °C. A solução foi deixada aquecer lentamente à temperatura ambiente, e foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Quando a reação terminou, adicionou-se DCM (50 mL) e água (50 mL) à mistura. A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (50 mL), secas sobre Na2SÜ4 e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por coluna de silica gel (PE/EA = 5/1) para obter 3-bromo-4-fluoro-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazol[1,5-a]piridina (830 mg, rendimento: 59%) como um óleo amarelo.
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252/420 [0595] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofô): δ = 7,50 (s, 1 Η), 5,60 (dt, J = 51,2, 2,8 Hz, 1H), 4,28-4,32 (m, 1H), 3,87-3,94 (m, 1H), 2,26-2,40 (m, 2H), 1,922,00 (m, 2H).
Etapa 6 [0596] A uma solução de 3-bromo-4-fluoro-4,5,6,7- tetra-hidropirazol[1,5-a]piridina (0,5 g, 2,3 mmol) em THF seco (5 mL) foi adicionado n-BuLi em hexano (0,92 mL, 2,3 mmol, 2,5 M) lentamente a -78 °C sob proteção com N2, Após agitar a essa temperatura durante 20 min, adicionou-se ZnCI2 em éter (2,3 mL, 2,3 mmol, 1 M) lentamente a essa temperatura. O banho frio foi removido e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. TCPC (0,68 g, 2,3 mmol) foi adicionado à mistura a 0 °C e a mistura foi permitida agitar à temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi extinta com solução saturada de NH4CI (2 mL) e particionada entre água (20 mL) e EA (20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (80 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada para obter éster 2,4,6-triclorofenil ácido 6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-c][1,3]oxazina-3-sulfônico em bruto como um óleo amarelo. O produto bruto foi dissolvido em THF (5 mL) e NH3. H2O (5 mL) foi adicionado, e então aquecido a 600 durante a noite. Quando a reação terminou, a solução reacional foi concentrada para remover 0 solvente. O resíduo foi acidificado com 1 N HCI a pH = 5 e partilhado entre EA (20 mL) e água (20 mL). A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com EA (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (30 mL), secas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por coluna de silica gel (PE/EA = 2/1) para obter ácido 4-fluoro-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazol[1,5-a]piridina-
3-sulfônico amida (0,17 mg, rendimento: 34%) como um sólido amarelo. MS: m/z 220,0 (M+H+).
Etapa 7 [0597] A uma solução de ácido 4-fluoro-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]piridina-3-sulfônico amida (75 mg, 0,34 mmol) em THF (2 mL) foi
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253/420 adicionado MeONa (22 mg, 0,41 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min para obter uma suspensão de sal de sódio.
[0598] Num outro frasco, a uma solução de 1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-sindacen-4-ilamina (59 mg, 0,34 mmol) e TEA (69 mg, 0,68 mmol) em THF (3 ml), foi adicionado trifosgênio (141 mg, 0,14 mmol) numa porção e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sob N2 durante 20 min. A mistura da reação foi então filtrada. O filtrado foi adicionado à suspensão de sal de sódio acima e agitado a temperatura ambiente durante 1 h. Depois disso, a solução reacional foi particionada entre EA (15 mL) e água (15 mL). A fase aquosa foi separada e acidificada para pH = 5 com 1M HCI. O sólido resultante foi coletado por filtração e seco para obter N((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5a]piridina-3-sulfonamida (45 mg, rendimento: 31,4%) como um sólido branco.
[0599] 1H NMR (400 MHz, DMSO-Ó6): δ = 10,67 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,94(s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,08 (d, J= 49,2 Hz, 1H), 4,35-4,37 (m, 1H), 4,05-4,08 (m, 1H), 2,78 (t, J= 6,8 Hz, 4H), 2,55 (t, J= 6,8 Hz, 4H), 1,92-2,29 (m, 8H). MS: m/z 419,0 (M+H+).
Exemplo 18 [0600] Síntese de ((6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazin-3il)sulfonil)(( 1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)amida sódica é mostrada abaixo.
o o h o o /'Cl ,S'NH2 hn'N^O Br^^^Br < y\ CIS03H· 80°c· 16j? ( ΝΗ3Η2θ /Μ \=/ K2CO3, DMF, 130°C k/N./ kA/ THF, 60°C, 16h kA/
Figure BR112019014549A2_D0496
^'trifosgênio, Et3N,THF
2) MeuNa, μθΟΗ, refjUXQ
3) MeCN,TA
Figure BR112019014549A2_D0497
Figure BR112019014549A2_D0498
Etapa 1:
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254/420 [0601] 1,2-Di-hidro-pirazol-3-ona (53,0 g, 630,9 mmol) e K2CO3 (305,0 g, 2210,1 mmol) foram aquecidos a 130 °C em DMF (1 L). 1,3Dibromopropano (140,0 g, 693,1 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida durante 8 h e então concentrada. O resíduo foi partilhado entre EA (200 mL) e água (500 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EA (150 mL x8) e a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (300 mL), seca sobre Na2SCU, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por coluna de silica gel (PE/EA = 3/1) para obter 6,7-di-hidro-5Hpirazol[5,1-b][1,3]oxazina (32,0 g, rendimento: 41%) como um óleo amarelo.
[0602] 1H NMR (400 MHz, CDCh): δ = 7,31 (d, J= 2,0 Hz, 1H),
5,48 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,18 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,29-
2,22 (m, 2H).
Etapa 2:
[0603] 6,7-Dihidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina (64,0 g, 516,1 mmol) foi adicionada gota a gota a CISO3H (380 mL) a 0°C. Após ser agitada a 80°C durante 16 h, a mistura reacional foi adicionada gota a gota a uma mistura de água gelada/EA (4 L /1,5 L). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EA (300 mL x2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (500 mL), secas sobre Na2SCU e concentradas. O resíduo foi lavado com PE (200 mL) para obter cloreto de 6,7-di-hidro-5Hpirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonil (73,0 g, rendimento: 63%) como um sólido amarelo.
Etapa 3:
[0604] A uma solução de cloreto de 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1 b][1,3]oxazina-3-sulfonil (73,0 g, 328,8 mmol) em THF (430 mL) foi adicionado NH3.H2O (180 mL). Depois de ser agitada a 60° C durante 16 horas, a mistura reacional foi concentrada até secura. O resíduo foi lavado com HC1 aq. (0,2 M, 110 mL), H2O (40 mL), e seco para obter ácido 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1
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b][1,3]oxazina-3-sulfônico amida (52,0 g, rendimento:78%) como um sólido amarelo.
[0605] 1HNMR (300 MHz, DMSO-ofe): δ = 7,47 (s, 1H), 7,08 (s, 2H),
4,40 (t, J= 5,1 Hz, 2H), 4,10 (t, J =6,0 Hz, 2H), 2,23-2,15 (m, 2H).
Etapa 4:
[0606] A uma solução de 1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4ilamina (15,0 g, 87 mmol) e TEA (13,3 mL, 95,4 mmol) em THF (300 mL) foi adicionado trifosgênio (8,5 g, 28,6 mmol) em uma porção a 0~5°C e a mistura foi agitada a 70°C sob N2 durante 1 hora. A mistura da reação foi então filtrada através de diatomita. Então, 0 resíduo de filtro foi lavado com 30 mL de PE. O filtrado foi concentrado até secura e dissolvido em 100 mL de n-hexano. A mistura foi filtrada através de uma almofada de gel de silica. O filtrado foi concentrado até secura para obter 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-sindaceno (14,6 g, rendimento: 84%) como um óleo cor-de-rosa.
[0607] A suspensão de ácido 6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1b][1,3]oxazina-3-sulfônico amida (14,3 g, 70,4 mmol) em MeOH (500 mL) foi agitada a 80 °C até obter uma solução transparente, então MeONa (3,8 g, 70,4 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 5 min. A solução foi concentrada até à secura e 0 resíduo foi co-evaporado com MeCN (100 mL). O sólido residual foi suspenso em MeCN (320mL) e 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (14,6 g, 73,3 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 16 horas à temperatura ambiente e filtrada. O resíduo de filtro foi triturado com EtOH (250 mL), PE/EA (5/1,250 mL) para obter 0 produto. O produto foi dissolvido em H2O (200 mL) e concentrado até secura para obter sódio ((6,7-di-hidro-5Hpirazol[5,1 -b][1,3]oxazin-3-il)sulfonil) ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4il)carbamoil)amida (24,5 g, rendimento: 82%) como um sólido branco.
[0608] 1HNMR (400 MHz, D2O): δ = 7,64 (s, 1H), 7,02 (s, 1H),
4,40 (t,J= 5,2 Hz, 2H), 4,11 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,83 (t,J= 7,2 Hz, 4H),
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2,66 (t, J= 7,2 Hz, 4H), 2,28-2,22 (m, 2H), 2,04-1,96 (m, 4H). MS: m/z 403,1 (M+H+).
Exemplo 19 [0609] Sintese de 1-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4-il))-3(2,3-di-hidro-pirazol[5,1-b]oxazol-7-sulfonil)-ureia é mostrada abaixo.
Figure BR112019014549A2_D0499
Etapa 1 [0610] A uma solução de 1,2-di-hidro-pirazol-3-ona (500 mg, 5,9 mmol) em MeCN (50 mL) foi adicionado 1,2-dibromo-etano (3,3 g, 17,6 mmol) e K2CO3 ( 2,4 g, 17,6 mmol). Após a agitação a refluxo durante a noite, a mistura reacional foi filtrada e 0 filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (MeCN em H2O, 5% a 95%) para obter 2,3-di-hidropirazol[5,1 -b] oxazol (260 mg, 40%) como um sólido amarelo.
[0611] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 7,27 (s, 1H), 5,37 (d, J =
1,6 Hz, 1H), 5,06 (t, J= 8,0 Hz, 2H), 4,23 (t, J= 8,0 Hz, 2H).
Etapa 2 [0612] 2,3-Di-hidro-pirazol[5,1-b]oxazol (1 g, 9,1 mmol) foi dissolvido em CISO3H ( 20 mL). Depois de ser aquecida a 80 °C durante a noite, a mistura reacional foi adicionada gota a gota a uma mistura de EA (150 mL), NH3 H2O (20 mL), e H2O (150 mL). Após ser agitada em temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada in vacuo. O resíduo foi suspenso em MeOH (30 mL) durante 0,5 h, e a mistura foi filtrada. O filtrado foi evaporado in vacuo e 0 resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (MeCN em água, 0% a 60%) para obter ácido 2,3-di-hidro-pirazol[5,1-b]oxazol-7-sulfônico amida (60 mg, 4%) como um sólido amarelo.
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Etapa 3 - Preparação E [0613] A uma solução de 1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4ilamina (55 mg, 0,32 mmol) em THF (10 mL) adicionou-se tiofosgênio (30 mg, 0,1 mmol) e TEA (48 mg, 0,48 mmol). Após ser agitada a temperatura ambiente durante 2 h, a mistura reacional foi filtrada. A solução de filtrado foi evaporada in vacuo. O resíduo foi então dissolvido em THF (5 mL). Então, à mistura, adicionou-se ácido 2,3-di-hidro-pirazol[5,1-b]oxazol-7-sulfônico amida (60 mg, 0,32 mmol) e NaOMe (35 mg, 0,64 mmol). Após ser agitada a temperatura ambiente durante 3 h, a reação foi extinta por H2O (10 mL), acidificada por 3 N HCI para pH = 3 e extraída com EA (10 mL x 3). A fase orgânica foi combinada, seca sobre Na2SCU anidra e evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para obter 1 -((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il))-3-(2,3di-hidro-pirazol[5,1-b]oxazol-7-sulfonil)-ureia (6 mg, 5%) como um sólido branco.
[0614] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 10,52 (brs, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,21 (t, J= 8,0 Hz, 2H), 4,32 (t, J= 8,0 Hz, 2H), 2,78 (t, J= 7,2 Hz, 4H), 2,62 (t, J= 7,2 Hz, 4H), 1,98-1,91 (m, 4H). MS: m/z 389,0 (M+H+).
Exemplo 20 [0615] Síntese de (F?) -N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4il)carbamoil)-6-hidroxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1 -b][1,3]oxazin-3-sulfonamida e (S) -N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6-hidroxi-6,7-di-hidro5H-pirazol[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfonamida é mostrada abaixo.
Figure BR112019014549A2_D0500
'S'NH2 TBSOTf, Pyr THF, T.A
Figure BR112019014549A2_D0501
/'NH2 Separação quiral
Figure BR112019014549A2_D0502
Figure BR112019014549A2_D0503
TBSO'
TBSO
HO
TBSO 'N
Figure BR112019014549A2_D0504
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Etapa 1 [0616] A uma solução de rac-6-hidroxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1b][ 1,3] oxazina-3-sulfonamida (530 mg, 2,4 mmol) e piridina (382 mg, 4,8 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado TBSOTf (702 mg, 2,7 mmol) a 0 °C. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi extinta por H2O (20 mL) e acidificada para ph = 5 por 1 N HCI. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (MeCN/FteO) para obter 6-((terc-butildimetilsilil)oxi)-6,7-di-hidro5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (330 mg, rendimento: 41%) como um sólido branco. MS: m/z 334,1 (M+H+).
Etapa 2 [0617] Rac-6-((terc-Butildimetilsilil)oxi)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1 b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (420 mg, 1,3 mmol) foi resolvido por HPLC preparativa quiral para obter dois isômeros (S)-6 -((íerc-butildimetilsilil)oxi)-6,7di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (180 mg, rendimento: 42%) como um sólido branco; (F?)-6-((terc-butildimetilsilil)oxi)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1 b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (200 mg, rendimento: 46%) como um sólido branco.
Etapa 3 [0618] A uma solução de (S) -6-((íerc-butildimetilsilil) oxi)-6,7-di-hidro5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonamida (180 mg, 0,5 mmol) em THF (4 mL) foi adicionado HCI conc. (4 ml). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante a noite, a reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (MeCN/H2O) para obter (S)6-hidroxi)-6,7-di-hidro-5Hpirazol[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (115 mg, rendimento: 97%) como um sólido branco. MS: m/z 220,1 (M+H+).
[0619] (fí) -6-Hidroxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1 -b][1,3]oxazina-3sulfonamida foi preparada usando 0 mesmo procedimento.
Etapa 4 [0620] (S)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6
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259/420 hidroxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonamida foi sintetizada como na Preparação A para render o produto desejado (50 mg, rendimento: 23%) como um sólido branco.
[0621] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofc): δ = 10,45 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,66 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 4,34 (s, 3H), 4,24 (dd, J= 4,0, 3,2 Hz, 1H), 3,96 (d, J= 12,4 Hz, 1H), 2,78 (t, J= 7,2 Hz, 4H), 2,60 (t, J= 7,2 Hz, 4H),
1,98-1,91 (m, 4H). MS: m/z 419,0 (M+H+).
[0622] (R)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6hidroxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonamida foi preparada usando o mesmo procedimento.
[0623] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofc): δ = 10,45 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,66 (d, J= 3,2 Hz, 1H), 4,34 (s, 3H), 4,27-4,23 (m, 1H), 3,96 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 2,78 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,61 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 1,98-1,91 (m, 4H). MS: m/z 419,0 (M+H+).
Exemplo 21 [0624] Síntese de rac-6-(Dimetilamino)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-sindacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonamida apresentada abaixo.
Br Br Br TFA' DCM ΓθΎλ 1)aq.HCHO, MeOH ÁVl 1)n-BuLi, THF, -78°C
BocHN-^'N H2N^N'N 2) NaBH3CN 2) ZnCI2,-78°C
I 3) TCPC, 0ca TA
Figure BR112019014549A2_D0505
Etapa 1 [0625] A uma solução de rag-terc-butil (3-bromo-6,7-di-hidro-5Hpirazol[5,1 -b][1,3]oxazin-6-il)carbamato (1,0 g, 3,2 mmol) em DCM (5 mL) foi
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260/420 adicionado TFA(5 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min. A reação foi concentrada até secura para obter rac-3-bromo-6,7-di-hidro-5Hpirazol[5,1 -b][1,3]oxazin-6-amina em bruto como um sólido amarelo, que foi utilizado para a próxima etapa diretamente sem nenhuma purificação. MS: m/z 218,0 (M+H+).
Etapa 2 [0626] A uma solução de rac-3-bromo-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b] [1,3]oxazin-6-amina (bruto, ~3,2 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado HCHO (30%, 3,2 g, 31,5 mmol). A mistura foi agitada durante 2 h a temperatura ambiente, NaBFbCN (2,0 g, 31,5 mmol) foi então adicionado. A reação foi então agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi purificada por HPLC de fase reversa (0% - 95% MeCN em H2O) para obter rac-3-bromo-N,N-dimetil-6,7-di-hidro5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazin-6-amina (410 mg, rendimento: 53%) como um sólido branco.
[0627] 1H NMR (300 MHz, CDCb): δ = 7,33 (s, 1H), 4,45-4,44 (m, 1H), 4,30-4,24 (m, 2H), 4,18-4,11 (m, 1H), 3,00-2,97 (m, 1H), 2,40 (s, 6H), MS: m/z 245,9 (M+H+).
Etapa 3 - Preparação B [0628] A uma solução de rac-3-bromo-N,N-dimetil-6,7-di-hidro-5Hpirazol[5,1-b][1,3]oxazin-6-amina (400 mg, 1,6 mmol) em THF seco (5 mL) foi adicionado n-BuLi (2,5 M em hexano, 0,7 mL, 1,6 mmol) lentamente a -78 °C sob atmosfera de N2. Após a agitação com arrefecimento durante 20 min, ZnCI2 (1 M em éter, 1,6 mL, 1,6 mmol) foi adicionado lentamente a essa temperatura. O banho de arrefecimento foi removido e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. TCPC (479 mg, 1,6 mmol) foi então adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi particionada entre água (30 mL) e EA (30 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada para obter rac-2,4,6-triclorofenil-6-(dimetilamino)-6,7-di-hidro-5Hpirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonato em bruto como um gel amarelo que foi usado
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261/420 para a próxima etapa diretamente sem nenhuma purificação.
Etapa 4 - Preparação C [0629] Uma mistura de rac-2,4,6-triclorofenil 6-(dimetilamino)-6,7-dihidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonato (bruto, ~1,6 mmol), NHkOH (10 mL) e THF (10 mL) foi agitada a 60 °C durante a noite. A reação foi concentrada sob pressão reduzida até restarem 10 mL de líquido. A solução remanescente foi acidificada com 1 N HCI para pH = 5. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (0% - 95% MeCN em H2O) para obter [0630] rac-2,4,6-triclorofenil 6-(dimetilamino)-6,7-di-hidro-5Hpirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonato (66 mg, rendimento: 16% em dois passos) como um sólido branco. Alternativamente, a solução pode ser concentrada até secura e purificada por cromatografia tipo flash.
[0631] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofc): δ = 7,47 (s, 1H), 7,13 (brs, 2H), 4,95-4,41 (m, 2H), 4,23-4,13 (m, 2H), 2,89-2,86 (m, 1H), 2,26 (s, 6H).
Etapa 5 - Preparação A [0632] A uma solução de rac-2,4,6-triclorofenil 6-(dimetilamino)-6,7-dihidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonato (66 mg, 0,3 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado MeONa (18 mg, 0,3 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos para obter uma suspensão de sal de sódio.
[0633] Num outro frasco, a uma solução de 1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-sindacen-4-ilamina (47 mg, 0,3 mmol) e TEA (55 mg, 0,5 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado trifosgênio (33 mg, 0,1 mmol) numa porção e a mistura foi agitada a temperatura ambiente sob N2 durante 20 min. A mistura da reação foi então filtrada. O filtrado foi adicionado à suspensão de sal de sódio acima e agitado a temperatura ambiente durante 20 minutos. Depois disso, a solução reacional foi particionada entre EA (20 mL) e água (20 mL). A fase aquosa foi acidificada para pH = 5 com 1 N HCI. O sólido formado foi coletado por filtração e seco para obter rac-6-(dimetilamino)-N((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1
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b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (27 mg, rendimento: 22%) como um sólido branco.
[0634] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofc): δ = 7,41 (s, 1H), 7,33 (s, 1H),
6,76 (s, 1H), 4,37-4,22 (m, 2H), 4,11-4,09 (m, 1H), 4,03-4,01 (m, 1H), 2,83-2,82 (m, 1H), 2,74 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,64 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 2,25 (s, 6H), 1,93-1,86 (m, 4H), MS: m/z 446,0 (M+H+).
Exemplo 22 [0635] Síntese de (S)-6-(Dimetilamino)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-sindacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfonamida e (fí)-6-(dimetilamino)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il) carbamoil)-6,7-dihidro-5H-pirazol[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfonamida é mostrada abaixo.
Figure BR112019014549A2_D0506
Figure BR112019014549A2_D0507
[0636] rac-6-(Dimetilamino)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1 -b][1,3]oxazina3-sulfonamida (110 mg, 0,4 mmol) foi resolvido por HPLC preparativa quiral para proporcionar (S)-6-(dimetilamino)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3 sulfonamida (41 mg, rendimento: 42%) como um sólido branco e (R)-6(dimetilamino)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (36 mg, rendimento: 37%) como um sólido branco.
Etapa 2 [0637] S6-(dimetilamino)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfonamida foi sintetizada
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263/420 como na Preparação A para produzir o produto desejado (14 mg, rendimento 18%) como um sólido branco.
[0638] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofc): δ = 10,47 (brs, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,46-4,43 (m, 2H), 4,24-4,12 (m, 2H), 2,92-2,91 (m, 1H), 2,80 (t, J= 7,2 Hz, 4H), 2,64 (t, J= 7,2 Hz, 4H), 2,25 (s, 6H), 1,93-1,90 (m, 4H), MS: m/z 446,0 (M+H+).
[0639] (R)-6-(dimetilamino)N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonamida foi sintetizada na mesma maneira para render o produto como um sólido branco (15 mg, rendimento: 22%).
[0640] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofc): δ = 7,91 (s, 1H), 7,61 (s, 1H),
6,93 (s, 1H), 4,54-4,45 (m, 2H), 4,25-4,15 (m, 2H), 2,93-2,91 (m, 1H), 2,79 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,62-2,54 (m, 4H), 2,27 (s, 6H), 1,99-1,92 (m, 4H), MS: m/z 446,0 (M+H+).
Exemplo 23 [0641] Síntese de (R)-N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4-il) carbamoil)-6-metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfonamida e (S)N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il) carbamoil)-6-metoxi-6,7-di-hidro-5Hpirazol[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfonamida é mostrada abaixo.
Figure BR112019014549A2_D0508
Figure BR112019014549A2_D0509
[0642] rac-6-Mtozi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1 -b][1,3]oxazina3-sulfonamida (460 mg) foi resolvida por coluna quiral para obter dois
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264/420 isômeros:
[0643] (fí)-6-metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1 -b][1,3]oxazina3-sulfonamida (pico 1, 91 mg) e (S)-6-metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1 b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (pico 2, 116 mg).
Etapa 2 [0644] (fí)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4il)carbamoil)-6-metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3sulfonamida foi sintetizada usando a Preparação A para distribuir o produto desejado (44 mg, rendimento: 31%) como um sólido branco.
[0645] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 10,48 (brs, 1H), 7,92 (brs, 1H), 7,62 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,63 (d, J= 11,6 Hz, 1H), 4,36 (d, J =
11,6 Hz, 1 H), 4,27-4,19 (m, 2H), 4,06 (s, 1 H), 3,34 (overlap, 3H), 2,78 (t, J =
7,2 Hz, 4H), 2,60 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 1,99-1,93 (m, 4H), MS: m/z 433,0 (M+H+).
[0646] (S)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4il)carbamoil)-6-metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3sulfonamida foi preparada usando o mesmo procedimento.
[0647] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 10,51 (s, 1H), 7,98 (s, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 4,64 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 4,37 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,24-4,22 (m, 2H), 4,05 (s, 1H), 3,34 (overlap, 3H), 2,78 (t, J= 7,6 Hz, 4H), 2,60 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 1,98-1,91 (m, 4H), MS: m/z 433,0 (M+H+).
Exemplo 24 [0648] Síntese de (fí)-((1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4il)carbamoil)((6-metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazin-3il)suIfonil)amida e (S)-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)((6metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazin-3-il)sulfonil)amida sódica é mostrada abaixo.
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ΤΗΡΟ
Figure BR112019014549A2_D0510
Chiral separation conc.HCI, THF
Figure BR112019014549A2_D0511
Figure BR112019014549A2_D0512
I
H2O, EtOH HO
NaH, DMF
Mel
Separação quiral
Figure BR112019014549A2_D0513
Figure BR112019014549A2_D0514
1) n-BuLI, THF, -78°C
2) ZnCI2, -78°C
3) TCPC, 0°C to RT
Figure BR112019014549A2_D0515
NH3H2O
THF, 60°C
Figure BR112019014549A2_D0516
Figure BR112019014549A2_D0517
Figure BR112019014549A2_D0518
1) triphosgene, Et3N
2) MeONa, THF, 1h
NaN Nay
HnAhhN HN^VD fzTN trifosgênio,
Figure BR112019014549A2_D0519
Figure BR112019014549A2_D0520
Etapa 1 [0649] A uma solução de rac-6-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi)-
6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina (36 g, 0,161 mol) em MeOH (200 mL) e H2O (50 mL) foi adicionado HCI cone. (50 mL). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante 1 h, a solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com solução saturada de NaHCOa (pH = 8) e purificado por HPLC de fase reversa (0% - 50% MeCN em H2O) para obterrac-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazin-6-ol (27 g, rendimento bruto: quantitativo) como um sólido amarelo.
[0650] 1H NMR (300 MHz, DMSO-ofe): δ = 7,21 (s, 1H), 5,56 (s,
1H), 5,43 (s, 1H), 4,23-4,15 (m, 4H), 3,94-3,89 (m, 1H).
Etapa 2 [0651] A uma solução de rac-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1b][1,3]oxazin-6-ol (10 g, 71,4 mmol) em DMF seco (150 mL) foi adicionado
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NaH (60%, 4,3 g, 107 mmol) a 0 °C sob N2. Após agitação à temperatura ambiente durante 1 h, Mel (15,2 g, 107 mml) foi adicionado à reação. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, despejada em água (100 mL) e filtrada. O resíduo de filtro foi seco para obter rac-6-metoxi-6,7-di-hidro5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina (5,5 g, rendimento: 50%) como um sólido amarelo.
[0652] 1H NMR (300 MHz, DMSO-ofe): δ = 7,21 (s, 1H), 5,44 (s, 1 H), 4,44-4,40 (m, 1H), 4,23-4,10 (m, 3H), 3,96 (s, 1H), 3,34 (overlap, 3H).
Etapa 3 [0653] fíac-6-Metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1 -b][1,3]oxazina (5,5 g) foi resolvida por coluna quiral para obter dois isômeros:
[0654] (fí)-6-metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1 -b][1,3]oxazina (pico 1, 2,4 g) como um sólido branco e (S)-6-metoxi-6,7-di-hidro-5Hpirazol[5,1 -b][1,3]oxazina (pico 2, 2,5 g) como um sólido branco.
Etapa 4 [0655] A uma solução de (fí)-6-metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1b][1,3]oxazina (2,4 g, 15,6 mmol) em MeCN foi adicionado NBS (2,78 g, 15,6 mmol) em porções com arrefecimento com gelo. Após agitação à temperatura ambiente durante 1 h, a solução reacional foi purificada por HPLC de fase reversa (MeCN/H2O) para obter (fí)-3-bromo-6-metoxi-6,7-di-hidro-5Hpirazol[5,1-b][1,3]oxazina (2,6 g, rendimento: 72%).
[0656] 1H NMR (300 MHz, CDCh): δ = 7,33 (s, 1H), 4,52-4,48 (m, 1H), 4,32-4,20 (m, 3H), 3,93-3,92 (m, 1H), 3,49 (s, 3H).
[0657] (S)-3-bromo-6-metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1 b][1,3]oxazina foi preparada usando 0 mesmo procedimento.
Etapa 5 [0658] (fí)-2,4,6-triclorofenil 6-metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1 b][1,3]oxazina-3-sulfonato foi sintetizado usando Preparação B para render 0
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267/420 produto como um óleo amarelo que foi usado para a próxima etapa diretamente sem nenhuma purificação.
[0659] (S)-2,4,6-triclorofenil-6-metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1 b][ 1,3]oxazina-3-sulfonato foi preparada usando o mesmo procedimento.
Etapa 6 [0660] (F?)-6-metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1 -b][1,3]oxazina-3sulfonamida foi sintetizada como na Preparação C para render o produto desejado (800 mg, rendimento: 32% em 2 etapas) como um sólido amarelo. MS: mz 234,0 (M+H+).
[0661 ] (S) -6-Metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1 -b][1,3]oxazina-3sulfonamida foi preparada usando o mesmo procedimento.
Etapa 7 - Preparação D [0662] A uma solução de (F?)-6-metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (800 mg, 3,43 mol) em THF (10 mL) foi adicionado MeONa (370 mg, 6,86 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min para obter uma suspensão de sal de sódio.
[0663] Num outro frasco, a uma solução de 1,2,3,5,6,7-hexa-hidros-indacen-4-amina (891 g, 5,1 mol) e TEA (1,5 g, 15,3 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado trifosgênio (611 mg, 2,1 mmol) numa porção. Após a agitação à temperatura ambiente sob N2 durante 30 minutos, amistura reacional foi filtrada. O filtrado foi adicionado à suspensão de sal de sódio acima e a reação foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. Depois disso, a solução reacional foi particionada entre EA (50 mL) e água (80 mL). A fase aquosa foi purificada por HPLC de fase reversa (MeCN/H2O) para obter (F?)-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-sindacen-4-il)carbamoil)(( 6-metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1 -b][1,3]oxazin-3il)sulfonil)amida de sódio (250 mg, rendimento: 16%) como um sólido amarelo.
[0664] 1H NMR (400 MHz, D2O): δ = 7,52 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,51 (d,J= 12,0 Hz, 1H), 4,16-4,11 (m, 3H), 4,02-4,00 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,68 (t, J
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268/420 = 7,2 Hz, 4H), 2,51 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 1,90-1,81 (m, 4H). MS: m/z 433,1 (M+H+). [0665] (S)-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)((6metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazin-3-il)sulfonil)amida de sódio foi preparada utilizando o mesmo procedimento.
[0666] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 7,47 (brs, 1H), δ = 7,39 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,49 (dt, J = 8,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 4,23-4,15 (m, 2H), 4,144,08 (m, 1H), 3,99-3,95 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 2,75 (t, J= 7,2 Hz, 4H), 2,65 (t, J =
7,2 Hz, 4H), 1,96-1,86 (m, 4H), MS: m/z 433,1 (M+H+).
Exemplo 25 [0667] Síntese de Sódio (fí)-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4il)carbamoil)((6-metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazin-3il)sulfonil)amida é mostrada abaixo.
Figure BR112019014549A2_D0521
Figure BR112019014549A2_D0522
Figure BR112019014549A2_D0523
HOAc, LiCI, THF, Rt’
Figure BR112019014549A2_D0524
aqK2CO3, J2ME
140°C
Ac2O, Pyr.
95°C, 1hrs
Figure BR112019014549A2_D0525
i) n-BuLi, ZnCI2 ii) THF, TCPC iii) NH4OH, THF
Figure BR112019014549A2_D0526
Figure BR112019014549A2_D0527
Etapa 1 [0668] Uma solução de 1,2-di-hidro-pirazol-3-ona (50,0 g, 600 mmol) em piridina (300 mL) foi aquecida a 95 °C. À solução, uma solução de anidrido acético (61,2 g, 600 mmol) em piridina (100 mL) foi adicionada lentamente durante 0,5 horas. A reação foi aquecida durante mais 1 hora a 95 °C. A mistura reacional foi concentrada in vacuo resultando em um óleo vermelho
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269/420 escuro que foi triturado com MeOH (150 mL) e filtrado para obter 1 -acetil-1,2-dihidro-pirazol-3-ona (54,0 g, rendimento: 71%) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-ofe): δ = 10,92 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 2,45 (sobreposição, 3H).
Etapa 2 [0669] Uma mistura de 1-acetil-1,2-di-hidro-pirazol-3-ona (34,7 g, 280 mol) e PPha (24,9 g, 420 mol) em THF (400 mL) foi arrefecida a 0°C sob N2. À mistura foi adicionado lentamente DIAD (84,8 g, 420 mmol). A reação foi agitada durante mais 1 hora a 0 °C, então (F?)-oxiran-2-ilmetanol (25,2 g, 340 mmol) foi adicionado lentamente. A reação foi, então, agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi concentrada in vacuo e 0 resíduo foi purificado por coluna de silica gel (PE / EA = 10/1) para obter (fí)-1acetil-2-(oxiran-2- ilmetil)-1 H-pirazol-3(2H)-ona (34,8 g, rendimento: 68%) como um sólido branco.
[0670] 1H NMR (400 MHz, CDCh): δ = 8,06 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 6,00 (d, J= 3,2 Hz, 1H), 4,55 (dd, J= 12,0, 3,2 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 12,0, 3,2 Hz, 1H), 3,39 (q, J = 3,2 Hz, 1H), 2,92 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 2,76 (dd, J = 4,4, 2,4 Hz, 1H), 2,57 (s, 3H).
Etapa 3 [0671] A uma solução de (S)-1-acetil-2-(oxiran-2-ilmetil)-1 Hpirazol-3(2H)-ona (34,8 g, 190 mmol) em AcOH (34,2 g, 570 mmol) e THF (200 mL), foi adicionado LiCI (13,1 g, 310 mmol) a temperatura ambiente. A reação foi, então, agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi particionada entre EA (200 ml) e água (200 mL). A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCOa (100 mL) e salmoura (100 mL), seca sobre Na2ÔO4 e concentrada in vacuo para obter (F?)-1-acetil-2-(3-cloro-2hidroxipropil)-1 H-pirazol-3(2H)-ona como um óleo incolor que foi usado na etapa seguinte diretamente sem nenhuma purificação.
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270/420 [0672] 1H NMR (300 MHz, DMSO-ofe): δ = 8,25 (d, J =2,7 Hz, 1H),
6,23 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 5,59 (brs, 1H), 4,24-4,19 (m, 2H), 4,07-4,04 (m, 1H), 3,75-3,62 (m, 2H), 2,50 (overlap, 3H). MS: m/z 219,4 (M+H+).
Etapa 4 [0673] Uma mistura de (fí)-1-acetil-2-(3-cloro-2-hidroxipropil)-1 Hpirazol-3(2H)-ona (bruto, 190 mmol), K2CO3 (78,7 g, 570 mmol) em DMF (400 mL) foi agitada a 135 °C durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna de silica gel (EA) para obter (fl)-
6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1 -b][1,3]oxazin-6-ol (12,8 g, rendimento: 48%) como um sólido branco.
[0674] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 7,21 (d, J= 1,6 Hz, 1H),
5,51 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,44 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,24-4,13 (m, 4H), 3,92 (d, J =
12,4 Hz, 1H).
Etapa 5 [0675] A uma solução de (F?)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1 b][1,3]oxazin-6-ol (12,8 g, 91,4 mmol) em MeCN (200 mL), foi adicionada NBS (17,9 g, 100,6 mmol) a 0 °C sob N2 em duas porções. A reação foi então agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi particionada entre EA (200 mL) e água (200 mL). A camada orgânica foi lavada com NaHCOa sat. (100 mL) e salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi triturado com EA (50 mL) e filtrado para obter (F?)-3-bromo-6,7-di-hidro-5Hpirazol[5,1-b][1,3]oxazin-6-ol (11,3 g, rendimento: 57%) como um sólido branco. MS: m/z 219,3 (M+H+).
Etapa 6 [0676] A uma solução de (F?)-3-bromo-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1 b][ 1,3]oxazin-6-ol (12,2 g, 55,7 mmol) em DMF (60 mL) foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 2,7 g, 66,8 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora sob N2. Então Mel (9,5 g, 66,8 mmol) foi adicionado. Depois de
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271/420 ser agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, a reação foi vertida para água (200 mL) e extraída com EA (100 mL x2). A camada orgânica foi lavada com água (100 mL) e salmoura (100 mL), seca sobre Na2SCU e concentrada. O resíduo foi triturado com MeOH/HteO (2/1, 100 mL) e filtrado para obter (fí)-3bromo-6-metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1 -b][1,3]oxazina (9,5 g, rendimento: 73%) como um sólido branco. MS: mz 233,3 (M+H+).
Etapa 7 [0677] (F?)-2,4,6-triclorofenil 6-metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1 b][ 1,3]oxazina-3-sulfonato foi sintetizado usando Preparação B para render o produto como um óleo amarelo que foi usado para a próxima etapa diretamente sem nenhuma purificação.
[0678] (F?)-6-metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1 -b][1,3]oxazina-3sulfonamida foi sintetizada como na Preparação C para render o produto desejado (2,6 g, rendimento: 27% em 2 etapas) como um sólido branco.
[0679] 1H NMR (300 MHz, DMSO-ofe): δ = 7,47 (s, 1H), 7,08 (s, 2H), 4,58-4,54 (m, 1H), 4,32-4,18 (m, 3H), 4,01 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 3,35 (overlap, 3H).
Etapa 8 [0680] A uma solução de 1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4ilamina (15,0 g, 87 mmol) e TEA (13,3 mL, 95,4 mmol) em THF (30 mL), foi adicionado trifosgênio (8,5 g, 28,6 mmol) em uma porção a 0 °C e a mistura foi agitada a 70°C sob N2 durante 1 hora. A mistura reacional foi então filtrada através de diatomita. O resíduo de filtro foi lavado com 30 mL de PE. O filtrado foi concentrado até secura e dissolvido em 100 mL de n-hexano. A mistura foi filtrada através de uma almofada de gel de silica. O filtrado foi concentrado até secura para obter 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (14,1 g, rendimento: 81%) como um óleo cor-de-rosa.
[0681] A suspensão de (F?)-6-metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (1,6 g, 6,9 mmol) em MeOH (30 mL) foi agitada a
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272/420 °C até obter uma solução transparente, então MeONa (372,6 mg, 6,9 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 30 min. A solução foi concentrada até à secura e o resíduo foi co-evaporado com MeCN (30 mL). O sólido residual foi suspenso em MeCN (30 mL) e 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-sindaceno (1,4 g, 7,2 mmol) foi adicionado. A solução de mistura foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente e filtrada. O resíduo de filtro foi triturado com PE/EA (5/1, 40 mL) para obter (fí)-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4il)carbamoil)((6-metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazin-3il)sulfonil)amida de sódio (2,4 g, rendimento: 80%) como um sólido branco.
[0682] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 7,42 (s, 1H), 7,36 (s, 1H),
6,76 (s, 1H), 4,50 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,21-4,08 (m, 3H), 3,95 (s, 1H), 3,34 (overlap, 3H), 2,76 (t, J= 6,8 Hz, 4H), 2,67 (t, J= 6,8 Hz, 4H), 1,94-1,88 (m, 4H). MS: m/z 433,1 (M+H+).
Exemplo 26 [0683] Síntese de sódio (fí)-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4il)carbamoil)((6-metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazin-3il)sulfonil)amida é mostrada abaixo.
o
Figure BR112019014549A2_D0528
Etapa 1 [0684] A uma solução de (fí) -3-cloropropano-1,2-diol (61,0 g,
552,0 mmol) em piridina (450 mL) foi adicionado TsCI (105,2 g, 552,0 mmol) em porções a 0 °C. Após ser agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, a
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273/420 reação foi extinta com H2O (10 mL) e concentrada. O resíduo foi vertido para HCI aq. (2 N, 200 mL) e extraído com DCM(300 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com NaHCOa sat. (300 mL), seca sobre Na2SCU e concentrada para obter (F?)-3-cloro-2-hidroxipropil 4-metilbenzenossulfonato (121,8 g, bruto, rendimento: 76%) como um óleo amarelo.
Etapa 2 [0685] Uma mistura de (F?)-3-cloro-2-hidroxipropil 4metilbenzenossulfonato (121,8 g, 461,4 mmol), CH3I (43 mL, 690,4 mmol) e Ag2<D (128,0 g, 551,7 mmol) em DCM (1 L) foi refluxada a 45 °C durante 24 h. Outra porção CH3I (28,7 mL, 460,8 mmol) foi adicionada e a reação foi refluxada durante mais 24 horas. Ag2O foi removido por filtração e 0 filtrado foi concentrado, purificado por coluna de silica gel (PE/EA = 8/1) para obter (fí)-3cloro-2-hidroxipropil 4-metilbenzenossulfonato (77,0 g, rendimento: 60%) como um óleo amarelo.
[0686] 1H NMR (300 MHz, CDCh): δ = 7,79 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,35 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 4,15-4,08 (m, 2H), 3,64-3,50 (m, 3H), 3,38 (s, 3H), 2,44 (s, 3H).
Etapa 3~4 [0687] Uma mistura de (F?)-3-cloro-2-hidroxipropil 4metilbenzenossulfonato (26,2 g, 94,2 mmol), 1-acetil-1,2-di-hidro-pirazol-3-ona (11,9 g, 94,2 mmol) efaCOa ( 39,0 g, 282,6 mmol) em DMF (350 mL) foi agitada a 50 0 durante 16 h. H2O (35 mL) foi adicionado e a reação foi agitada a 130 °C durante mais 3 h. faCOafoi removido por filtração e 0 filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por coluna de silica gel (PE/EA = 2/1) para obter (fí) -6metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina (13,8 g, contém alguma DMF e um subproduto desconhecido, rendimento: 95%) como um sólido branco.
[0688] 1H NMR (400 MHz, CDCh): δ = 7,33 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 5,50 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 4,40-4,34 (m, 1H), 4,32-4,23 (m, 2H), 4,17 (dd, J= 11,6,
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1,6 Hz, 1 Η), 3,92-3,89 (m, 1 Η), 3,48 (s, 3H).
Etapa 5 [0689] A uma solução de (F?)-6-metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1b][1,3]oxazina (13,8 g, 89,6 mmol) em DCM (150 mL) foi adicionado CISO3H (13,1 mL, 197,1 mmol) gota a gota a 0 °C. Após agitação à temperatura ambiente por 16 hrs, piridina (15,8 mL, 197,1 mmol) foi adicionado gota a gota a 0 °C, e em seguida PCI5 (41,0 g, 197,1 mmol) foi adicionado em porções a 0 °C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, vertida em água gelada (200 mL) e extraída com EA (100 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada para obter cloreto de (F?)-6-metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3sulfonil (16,7 g, bruto, rendimento: 74%) como um sólido amarelo.
Etapa 6 [0690] A uma solução de cloreto de (F?)-6-metoxi-6,7-di-hidro-5Hpirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonil (16,7 g, 66,3 mmol) em THF (100 mL) foi adicionado NH3.H2O (42mL). Depois de ser agitada a 60 °C durante 2 horas, a mistura reacional foi concentrada até cerca de 20 mL. A suspensão residual foi acidificada com HCI aq. (1 N) para pH = 3 e filtrada. O resíduo de filtro foi lavado com H2O (50 mL) e triturado com MeOH (20 mL) para obter (F?)-6-metoxi-6,7-dihidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (10,7 g, rendimento: 69%) como um sólido branco.
[0691] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 7,49 (s, 1H), 7,12 (s, 2H),
4,59 (td, J= 11,6, 2,4 Hz, 1H), 4,32 (d, J= 12,0 Hz, 1H), 4,27-4,17 (m, 2H), 4,044,02 (m, 1H), 3,35 (s, 3H).
Etapa 7 [0692] (F?)-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)((6metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1 -b][1,3]oxazin-3-il)sulfonil)amida foi sintetizada conforme descrito na Etapa 8 no exemplo anterior para produzir 0 produto
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275/420 desejado (2,4 g, rendimento: 80%) como um sólido branco.
Exemplo 27 [0693] Uma síntese alternativa de (F?)-6-metoxi-6,7-di-hidro-5Hpirazol[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfonamida é mostrada abaixo.
Br n ,SBn SO2CI SO2NH2 /0^7 n-BuLi, (BnS)2 < YA NCS NH3H2O <
THF,-78 °C o^N'N Ac0H/H2° oCC'N THF, 60°C 0*^N'N ? 1 I 1
Etapa 1 [0694] A uma solução de (F?)3-bromo-6-metoxi-6,7-di-hidro-5Hpirazol[5,1-b][1,3]oxazina (1,0 g, 4,3 mmol) em THF seco (10 mL) foi adicionado n-BuLi em hexano (2,5 M, 2,1 mL, 5,2 mmol) lentamente a -78 °C sob N2. Após a agitação com arrefecimento durante 1 h, (BnS)2 (1,6 g, 6,5 mmol) foi adicionado lentamente a essa temperatura. O banho de arrefecimento foi removido e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante à noite. A reação foi extinta com solução saturada de NH4CI (5 mL) e particionada entre água (20 mL) e EA (20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre Na2ÔO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna silica gel (PE/EA = 1/1) para obter (F?)-3-(benziltio)-6-metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1b][1,3]oxazina (760 mg, rendimento: 63%) como um óleo amarelo. MS: m/z 277,4 (M+H+).
Etapa 2 [0695] A uma solução de (F?)-3-(benziltio)-6-metoxi-6,7-di-hidro5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina (750 mg, 2,7 mmol) em ACOH/H2O (3 mL/1 mL) foi adicionado NCS (1,5 g, 10,9 mmol) a 0 °C sob N2 em duas porções. A reação foi então agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi particionada entre EA (20 mL) e água (20 mL). A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 sat. (20 mL) e salmoura (20 mL), seca sobre Na2SCU e concentrada in vacuo para obter cloreto de (F?)-6-metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3
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276/420 sulfonil em bruto como um óleo amarelo que foi usado para a próxima etapa diretamente sem nenhuma purificação.
Etapa 3 [0696] (fí)-6-metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1 -b][1,3]oxazina-3sulfonamida foi sintetizada como na Preparação C para render o produto desejado (280 mg, rendimento: 44% em 2 etapas) como um sólido branco.
[0697] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 7,48 (s, 1H), 7,11 (s, 2H),
4,61 -4,56 (m, 1H), 4,34 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,26-4,16 (m, 2H), 4,03 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H). MS: m/z 233,8 (M+H+).
Exemplo 28 [0698] Síntese de rac-N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4il)carbamoil)-6-metil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfonamida é mostrada abaixo.
Figure BR112019014549A2_D0529
2)K2CO3, DMF, 80°C
Figure BR112019014549A2_D0530
1) „t.rif°sgênio,i EtaN
2) MeONa, THF, 1h
Figure BR112019014549A2_D0531
[0699] A uma solução de 2-metil-propano-1,3-diol (1 g, 11,1 mmol) e TEA (4,5 g, 44,4 mmol) em THF (30 mL), MsCI (2,8 g, 24,4 mmol) foi adicionado lentamente com arrefecimento com gelo sob N2. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e filtrada. O filtrado foi concentrado para obter um óleo incolor. Uma mistura desse óleo, 1,2-di-hidro-pirazol-3-ona (993 mg,
11,1 mmol) e K2CO3 (6,1 g, 44,4 mmol) em DMF (40 mL) foi aquecida a 80 °C durante 12 h. A reação foi arrefecida e particionada entre EA (100mL) e água
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277/420 (200mL) e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água (80 mL) e salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de silica gel (PE/EA = 2/1) para obter rac-6-metil-6,7-dihidro-5H-pirazol[5,1 -b][1,3]oxazina (500 mg, rendimento: 33%) como um sólido branco.
[0700] 1H NMR (300 MHz, CDCh): δ = 7,31 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 4,27-4,23 (m, 2H), 3,87-3,68 (m, 2H), 2,47-2,45 (m, 1H), 1,23-1,09 (m, 3H), MS: m/z 139,0 (M+H+).
Etapa 2~3 [0701] Uma solução de rac-6-metil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-
b] [1,3]oxazina (500 mg, 3,6 mmol) em ácido clorosulfônico (5 mL) foi agitada a 80 °C durante a noite. A reação foi dissolvida em EA (60 mL) e adicionada lentamente à água (100 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (60 mL), seca sobre Na2SCU e concentrada. O resíduo foi dissolvido em THF (15 mL) e amônia (5 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada a 60 °C durante 1 h. A reação foi concentrada, acidificada com HCI 1 N e purificada por HPLC de fase reversa (MeCN /H2O) para obter ácido rac-6-metil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1 -
c] [1,3]oxazina-3-sulfônico amida (450 mg, rendimento: 58% em 2 etapas) como um sólido branco.
[0702] 1H NMR (300 MHz, DMSO-ofe): δ = 7,46 (s, 1H), 7,11 (brs, 2H), 4,43-4,38 (m, 1H), 4,21-4,15 (m, 1H), 4,06-3,99 (m, 1H), 3,76-3,69 (m, 1H), 2,42-2,34 (m, 1H), 1,02-1,00 (m, 3H).
Etapa 4 [0703] rac-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6metil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfonamida foi sintetizada usando a Preparação A para distribuir o produto desejado (29,7 mg, rendimento: 18%) como um sólido branco.
[0704] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 10,49 (s, 1H), 7,92 (s,
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278/420
Η), 7,62 (s, 1 Η), 6,93 (s, 1 Η), 4,48-4,45 (m, 1 Η), 4,44-4,18 (m, 1 Η), 4,08 (t, J =
11,4 Hz, 1H), 3,77-3,72 (m, 1H), 2,78 (t, J =7,6 Hz, 4H), 2,60 (t, J= 7,2 Hz, 4H),
2,40 (overlap, 1H), 1,98-1,91 (m, 4H), 1,01 (d, J= 6,4 Hz, 3H), MS: m/z 417,0 (M+H+).
Exemplo 29 [0705] Síntese de (S)-N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4-il) carbamoil)-6-metil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfonamida e (F?)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il) carbamoil)-6-metil-6,7-di-hidro5H-pirazol[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfonamida é mostrada abaixo.
Figure BR112019014549A2_D0532
Figure BR112019014549A2_D0533
[0706] rac-6-Metil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1 -b][1,3]oxazina-3sulfonamida (350 mg) foi resolvido por HPLC preparativa quiral para obter (S)-6metil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (242 mg como sal de dietilamina) e (F?)-6-metil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina-3sulfonamida (240 mg como sal de dietilamina)
Etapa 2 [0707] (fl)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6metil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfonamida foi sintetizada como na Preparação A para render o produto desejado (112 mg, rendimento: 37%) como um sólido branco.
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279/420 [0708] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 10,45 (brs, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,48-4,45 (m, 1H), 4,44-4,18 (m, 1H), 4,08 (t, J =
11,4 Hz, 1H), 3,77-3,72 (m, 1H), 2,78 (t, J =7,6 Hz, 4H), 2,60 (t, J= 7,2 Hz, 4H),
2,40 (overlap, 1H), 1,98-1,91 (m, 4H), 1,00 (d, J= 6,4 Hz, 3H). MS: m/z 417,1 (M+H+).
[0709] (S)-N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6metil-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfonamida foi preparada usando o mesmo procedimento.
[0710] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 10,45 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,48-4,44 (m, 1H), 4,22-4,18 (m, 1H), 4,11-4,06 (m, 1H), 3,77-3,72 (m, 1H), 2,78 (t, J= 7,2 Hz, 4H), 2,60 (t, J= 6,8 Hz, 4H), 2,42-
2,38 (m, 1H), 1,98-1,92 (m, 4H), 1,00 (d, J = 6,8 Hz, 3H), MS: m/z 417,1 (M+H+).
Exemplo 30 [0711] Síntese de N-((1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4il)carbamoil)-5',7'-di-hidrospiro[ciclopropano-1,6'-pirazol[5,1 -b][1,3]oxazina]-3'sulfonamida é mostrada abaixo.
Figure BR112019014549A2_D0534
Figure BR112019014549A2_D0535
1) MsCI, TEA, THF
2) K2CO3, DMF, 80°C
Figure BR112019014549A2_D0536
Figure BR112019014549A2_D0537
1) n-BuLi, THF, -78°C
2) ZnCI2, THF, -78°C
3) TCPCTAT
Figure BR112019014549A2_D0538
Etapa 1 [0712] A uma solução de (l-hidroximetil-ciclopropil)-metanol (1,53 g, 15 mmol) e TEA (6,1 g, 60 mmol) em THF (45 mL), adicionou-se MsCI (3,8 g, 33 mmol) lentamente com arrefecimento com gelo sob N2. Após ser agitada à
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280/420 temperatura ambiente durante 1 h, a reação foi particionada entre EA (500 mL) e água (100 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre NazSCU e concentrada para obter um óleo incolor. Uma mistura desse óleo, 1,2-di-hidro-pirazol-3-ona (1,3 g, 15 mmol) e K2CO3 (8,3 g, 60 mmol) em DMF (60 mL) foi aquecida a 80 °C durante a noite. A reação foi arrefecida e particionada entre EA (120 mL) e água (300 mL). A camada orgânica foi lavada com água (100 mL) e salmoura (80 mL), seca sobre NazSCU e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (MeCN/H2O) para obter 5',7'-dihidrospiro[ciclopropano-1,6'- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina] (380 mg, rendimento: 17%) como um sólido branco.
[0713] 1H NMR (300 MHz, CDCh): δ = 7,33 (d, J= 1,8 Hz, 1H),
5,52 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,99 (s, 4H), 0,81 -0,49 (m, 4H). MS: m/z 151,0 (M+H+).
Etapa 2 [0714] NBS (960 mg, 5 mmol) foi adicionado em porções a uma sólição de 5',7'-di-hidrospiro[ciclopropano-1,6'- pirazol[5,1-b][1,3]oxazina] (380 mg, 5,3 mmol) em MeCN (15 mL). Após ser agitada à temperatura ambiente durante 1 h, a reação foi particionada entre EA (60 mL) e água (60 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (60 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de silica gel (PE / EA = 2/1) para obter 3'-bromo-5',7'-di-hidrospiro[ciclopropano-1,6'- pirazol[5,1 -b][1,3]oxazina] (380 mg, rendimento: 66%) como um sólido amarelo.
[0715] 1H NMR (300 MHz, CDCh): δ = 7,33 (s, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 0,86-0,81 (m, 4H). MS: m/z 230,9 (M+H+).
Etapa 3 [0716] 2,4,6-triclorofenil 5',7'-di-hidrospiro[ciclopropano-1,6'pirazol[5,1-b][1,3]oxazina]-3'-sulfonato foi sintetizada usando Preparação B para render 0 produto como um óleo amarelo que foi usado para a próxima etapa sem nenhuma purificação.
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281/420
Etapa 4 [0717] 5',7'-di-hidrospiro[ciclopropano-1,6'-pirazol[5,1 b][1,3]oxazina]-3'-sulfonamidafoi sintetizado como na Preparação C para render o produto desejado (105 mg, rendimento: 27% em 2 etapas) como um sólido branco.
[0718] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 7,49 (s, 1H), 7,12 (brs, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 0,78 (s, 4H).
Etapa 5 [0719] N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-5',7'di-hidrospiro[ciclopropano-1,6'-pirazol[5,1 -b][1,3]oxazina]-3'-sulfonamida foi sintetizada usando a Preparação A para distribuir o produto desejado (54 mg, rendimento: 34%) como um sólido branco.
[0720] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ =10,53 (s, 1H), 8,01 (s,
1H), 7,62 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,25 (s, 2H), 4,01 (s, 2H), 2,79 (t, J= 7,2 Hz, 4H),
2,60 (t, J= 7,2 Hz, 4H), 1,99-1,93 (m, 4H), 0,78 (s, 4H). MS: m/z 429,0 (M+H+).
Exemplo 31 [0721] Síntese de
N-((1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4 il)carbamoil)-1 -tosil-5',7'-di-hidrospiro[azetidina-3,6'-pirazol[5,1 -b][1,3]oxazina]3'-sulfonamida é mostrada abaixo.
Br
HO
Tos
H
Figure BR112019014549A2_D0539
1) n-BuLi, ZnCI2, TCPC,
THF, -78°C
Figure BR112019014549A2_D0540
NTos
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Etapa 1 [0722] A uma solução de [3-bromometil-1 -(tolueno-4-sulfonil)azetidin-3-il]-metanol (4 g, 12 mmol) em DCM (60 mL) foi adicionado CBu (6,4 g, 19,2 mmol) e PPhs (5,2 g, 19,2 mmol) a 0 °C. Após agitação à temperatura ambiente durante 16 h, a reação foi partilhada entre DCM (200 mL) e H2O (200 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (200 mL). Acamada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre Na2SCU e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de silica gel (PE/EA = 5/1) para obter 3,3-bis-bromometil-1 -(tolueno-4-sulfonil)-azetidina (3,8 g, rendimento: 79%) como um sólido amarelo. MS: m/z 395,9 (M+H+).
Etapa 2 [0723] A uma solução de 3,3-bis-bromometil-1 -(tolueno-4sulfonil)-azetidina (4,2 g, 10,6 mmol) e 1,2-di-hidro-pirazol-3-ona (0,89 g,
10,6 mmol) em DMF (50 mL) foi adicionado K2CO3 (3,7 26,5 mmol). Após ser agitada a 130 °C durante 16 h, a reação foi arrefecida e extinta com a adição de EA (100 mL) e água (100 mL). A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com EA (100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (80 mL), secas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por coluna de silica gel (PE/EA = 1/1) para obter 1-tosil-5',7'-di-hidrospiro[azetidina-3,6'-pirazol[5,1b][1,3]oxazina] (1,4 g, rendimento: 42%) como um sólido branco. MS: m/z 320 (M+H+).
Etapa 3 [0724] NBS (0,64 g, 3,6 mmol) foi adicionado em porções a uma solução de 1-tosil-5',7'-di-hidrospiro[azetidina-3,6'-pirazol[5,1b][1,3]oxazina] (1 g, 0,33 mmol) em MeCN (10 mL) a 0 °C e a reação foi agitada durante 2 h temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e 0 filtrado foi purificado por HPLC de fase reversa (5% - 95% MeCN em H2O) para obter
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3'-bromo-1 -tosil-5',7'-di-hidrospiro[azetidina-3,6'-pirazol[5,1 -b][1,3]oxazina] (1,16 g, rendimento: 83%) como um sólido amarelo. EM: m/z 398 (M+H+).
Etapa 4 [0725] 2,4,6-triclorofeniI 1 -tosil-5',7'-di-hidrospiro[azetidina3,6'-pirazol[5,1-b][1,3]oxazina]-3'-sulfonato foi sintetizada usando Preparação B para render o produto como um óleo amarelo.
[0726] 1 -tosil-5',7'-di-hidrospiro[azetidina-3,6'-pirazol[5,1 b][1,3]oxazina]-3'-sulfonamida foi sintetizado como na Preparação C para render o produto desejado (140 mg, rendimento: 32%) como um sólido amarelo claro. MS: m/z 399,1 (M+H+).
Etapa 5 [0727] N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1 tosil-5',7'-di-hidrospiro[azetidina-3,6'-pirazol[5,1 -b][1,3]oxazina]-3'sulfonamida foi sintetizada usando a Preparação A e purificada adicionalmente por HPLC preparativa para distribuir o produto desejado (24 mg, rendimento: 22%) como um sólido branco.
[0728] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 10,52 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,74 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,53 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 6,94 (s, 1H), 4,24 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,68 (s, 4H), 2,80 (t, J= 7,2 Hz, 4H), 2,55 (t, J= 6,8 Hz, 4H), 2,46 (s, 3H), 1,91-1,98 (m, 4H). MS: m/z 598,2 (M+H+).
Exemplo 32 [0729] Síntese de 6-Amino-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-sindacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1 -b][1,3]oxazina-3sulfonamida é mostrada abaixo.
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Figure BR112019014549A2_D0541
Figure BR112019014549A2_D0542
NHBoc
Figure BR112019014549A2_D0543
BoejO, TEA, DCM
Figure BR112019014549A2_D0544
Figure BR112019014549A2_D0545
Figure BR112019014549A2_D0546
Etapa 1 [0730] A uma solução de 2-aminopropano-1,3-diol (5,0 g, 54,9 mmol) e TEA (11,1 g, 109,9 mmol) em DCM (40 mL) foi adicionado B0C2O (14,4 g, 65,9 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A reação foi dividida entre água (80 mL) e EA (80 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (80 mL), seca sobre Na2SCU e concentrada para obter tercbutil (1,3-di-hidroxipropan-2-il)carbamato em bruto como um sólido branco que foi usado para a próxima etapa diretamente sem nenhuma purificação.
Etapa 2 [0731] A uma solução de terc-butil (1,3-di-hidroxipropan-2il)carbamato (bruto, -21,0 mmol) e TEA (8,5 g, 84,0 mmol) em THF seco (30 mL) foi adicionado MsCI (5,3 g, 46,0 mmol) a a 0 °C. Após agitação à temperatura ambiente durante 2 h, a reação foi filtrada. O filtrado foi concentrado até secura. O resíduo foi purificado por coluna de silica gel (PE/EA = 1/1) para obter 2-((terc-butoxicarbonil)amino)propano-1,3-diil dimetanosulfonato (3,9 g, rendimento: 53%) como um sólido branco.
[0732] 1H NMR (300 MHz, CDCh): δ = 5,11 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 4,36-4,22 (m, 5H), 3,07 (s, 6H), 1,44 (s, 9H).
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Etapa 3 [0733] Uma mistura de 2-((terc-butoxicarbonil) amino) propano-
1,3-di-il-dimetanossulfonato (3,9 g, 11,2 mmol), 1,2-dihidro-pirazol-3-ona(945 mg, 11,2 mmol) e K2CO3 (5,4 g, 39,3 mmol) em DMF (30 mL) foi aquecida a 80 °C durante 12 h. A reação foi arrefecida e particionada entre EA (150 mL) e água (200 mL). A camada orgânica foi lavada com água (80 mL) e salmoura (50 mL), seca sobre Na2SCU e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de silica gel (PE/EA = 1/1) para obter (6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1b][1,3]oxazin-6-il)carbamato de terc-butiI (975 mg, rendimento: 13%) como um sólido branco.
[0734] 1H NMR (300 MHz, CDCh): δ = 7,37 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,55 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 5,14-5,04 (m, 1H), 4,43-4,12 (m, 5H), 1,46 (s, 9H). MS: m/z 240,1 (M+H+).
Etapa 4 [0735] A uma solução de (6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1b][1,3]oxazin-6-il)carbamato de terc-butil (610 mg, 2,6 mmol) em MeCN, foi adicionado NBS (454 mg, 2,6 mmol) a 0 °C sob N2 em duas porções. A reação foi então agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi particionada entre EA (20 mL) e água (20 mL). A camada orgânica foi lavada com água (20 mL) e salmoura (20 mL), seca sobre Na2SCU e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de silica gel (PE/EA = 1/1) para obter (3bromo-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazin-6-il)carbamato de terc-butil (640 mg, rendimento: 79%) como um sólido branco. MS: m/z 318,0 (M+H+).
Etapa 5 [0736] Foi sintetizado 6-((terc-butoxicarbonil) amino)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazino-3-sulfonato de 2,4,6-triclorofenil utilizando a Preparação B para render 0 produto como um gel amarelo que foi utilizado para a próxima etapa diretamente sem qualquer purificação.
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Etapa 6 [0737] Uma mistura de 6-((terc-butoxicarbonil)amino)-6,7dihidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfonato de 2,4,6-triclorofenil (bruto, ~ 1,9 mmol), NHkOH (20 mL) e THF (20 mL) foi agitada a 60 °C durante a noite. A reação foi concentrada sob pressão reduzida até restarem 10 mL de líquido. A solução remanescente foi acidificada com HCI 1 N até pH = 5 e extraída com EA (20 mL x 2). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SCU, e concentradas. O resíduo foi purificado por coluna de silica gel (DCM/MeOH = 40/1) para obter (3-sulfamoil-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 b][1,3]oxazin-6-il)carbamato de terc-butil (80 mg, rendimento: 13% em 2 etapas) como um semissólido amarelo. MS: m/z 317,0 (M-H+).
Etapa 7 [0738] (3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4il)carbamoil)sulfamoil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazin-6il)carbamato de terc-Butil foi sintetizado usando Preparação A para distribuir o produto desejado (28 mg, rendimento: 22%) como um sólido branco.
Etapa 8 [0739] A uma solução de (3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-
4-il)carbamoil)sulfamoil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6il)carbamato de terc-butil (28 mg, 0,05 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionada TFA (5 mL) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 20 min. A reação foi concentrada à secura e o resíduo foi triturado com EA para obter o sal TFA de 6-amino-N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonamida (5,4 mg, rendimento: 23%) como um sólido branco.
[0740] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 8,15 (brs, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,32-4,30 (m, 1H), 4,21 -4,16 (m, 1H), 4,11 -4,01 (m, 1H), 3,81 -
3,75 (m, 1H), 3,47 (sobreposição, 1H), 2,77 (t, J= 7,2 Hz, 4H), 2,67-2,62 (m, 4H),
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1,97-1,92 (m, 4H). MS: m/z 418,2 (M+H+).
Exemplo 33 [0741] Sintese de ((6-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-6,7di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazi n-3-i l)sulfoni I) ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidros-indacen-4-il)carbamoil)amida sódica é mostrada abaixo.
Figure BR112019014549A2_D0547
Figure BR112019014549A2_D0548
OH n3
K2CO3, DMF, 100°C,16h
Figure BR112019014549A2_D0549
BH3, H2O2
NaOu THF,
H2O,ta
Figure BR112019014549A2_D0550
Pd/C, H2, (Boc)2O,
MeOH
NHBoc
Figure BR112019014549A2_D0551
NBS, MeCN
Figure BR112019014549A2_D0552
DPPA, DBU nA THF. ta,2h.· N=/ 60 °C, 16h
1) n-BuLi, THF.a ta
2) ZnCI2, -78c~ta t
3) TCPC, 0°C to rt
Figure BR112019014549A2_D0553
NH3H2O
THF, 60°C
Figure BR112019014549A2_D0554
Figure BR112019014549A2_D0555
Etapa 1 [0742] Uma mistura de 1,2-dihidro-pirazol-3-ona (10,42 g, 0,124 mol) e K2CO3 (42,8 g, 0,31 mol) em DMF (700 mL) foi aquecida a 100 °C. Foi adicionada 3-cloro-2-clorometil-propeno (15,5 g, 0,124 mol) e a mistura foi agitada a 100 °C durante 16 h. O solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi particionado entre EA (200 mL) e H2O (500 mL). A camada aquosa foi extraída com EA (200 mL). Acamada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre Na2SCU e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de silica gel (PE/EA =1/1) para obter 6metileno-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina (1,7 g, de rendimento: 10%) como um óleo amarelo.
[0743] 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 7,34 (s, 1 H), 5,51 (s, 1 H),
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5,39 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 4,63 (s, 2H). MS: m/z 137,1 (M+H+).
Etapa 2 [0744] A uma solução de 6-metileno-6,7-dihidro-5Hpirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina (1,7 g, 12,5 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado BH3/Me2S (10 M, 5 mL, 50 mmol) a 0°C. Após agitar a temperatura ambiente durante 16 h, solução de NaOH (3 M, 50 mL, 150 mmol) e H2O2 (30%, 5,7 g, 50 mmol) foram adicionados à reação lentamente. Após agitação a 80 °C durante 2 h, a reação foi arrefecida. Solução aquosa saturada de Na2SOa (50 mL) foi adicionada à reação. Após agitação à temperatura ambiente durante 0,5 h, a mistura resultante foi extraída com EA (100 mL x3). Acamada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre Na2SCU e concentrada para obter (6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazin6-il)-metanol (1,3 g, rendimento: 68%) como um óleo amarelo.
[0745] 1H NMR (300 MHz, CDCh): δ = 7,31 (d, J= 1,8 Hz, 1H),
5,49 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 4,37 (dd, J = 11,4, 3 Hz, 1H), 4,28-4,12 (m, 2H), 4,07-4,00 (m, 1H), 3,77 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 2,58-2,50 (m, 1H).
Etapa 3 [0746] A uma solução de (6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1b][1,3]oxazin-6-il)-metanol (2,05 g, 13,3 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado DPPA (7,3 g, 26,6 mmol) e DBU (6,1 g, 39,9 mmol) a temperatura ambiente. A uma suspensão foi agitada a 60 °C durante 16 h. A reação foi extinta pela adição de EA (100 mL) e água (100 mL). A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com EA (100 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por coluna de silica gel (PE/EA = 2/1) para obter 6-azidometil-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1 b][1,3]oxazina (1,24 g, rendimento: 62%) como um óleo amarelo. MS: m/z
180,3 (M+H+).
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Etapa 4 [0747] A uma solução de 6-azidometil-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1b][ 1,3]oxazina (1,24 g, 16,9 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionada B0C2O (3 g,
13,8 mmol) e Pd/C (5%, 0,2 g). A mistura foi agitada sob H2 (atmosfera de balão) a temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi filtrada e 0 filtrado foi concentrado para obter um produto em bruto, que foi utilizado para a etapa seguinte diretamente sem mais purificação. MS: m/z 254,0 (M+H+).
Etapa 5 [0748] NBS (1,3 g, 24,7 mmol) foi adicionada porção a porção a uma solução de ((6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-il)metil)carbamato de terc-butil (bruto, 6,9 mmol) em MeCN (20 mL) a 0 °C e a reação foi agitada durante 2 h a temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e purificada por HPLC de fase reversa (5% - 95% de MeCN em H2O) para obter ((3-bromo-6,7-dihidro5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-il)metil)carbamato de terc-butil (1,62 g, rendimento: 71%) como um sólido amarelo. MS: m/z 331,9 (M+H+).
Etapa 6 [0749] Foi sintetizado 6-((terc-butoxicarbonil)amino)-6,7-di-hidro5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonato de 2,4,6-triclorofenil usando a Preparação B para render 0 produto como um óleo amarelo que foi usado para a próxima etapa diretamente sem qualquer purificação.
Etapa 7 [0750] ((3-sulfamoil-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazin-6il)metil)carbamato de terc-butil foi sintetizada como na Preparação C para render 0 produto desejado (80 mg, rendimento: 33% sobre 2 etapas) como um sólido amarelo claro. MS: m/z 333,4 (M+H+).
Etapa 8 [0751 ] ((6-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-6,7-dihidro-5Hpirazolo[5,1 -b][1,3]oxazin-3-i l)sulfoni I) ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4
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290/420 il)carbamoil)amida foi sintetizada como na Preparação D para render o produto desejado (27 mg, rendimento: 21%) como um sólido branco.
[0752] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 7,35 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,31 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 4,10-3.98 (m, 2H), 3,78 (dd, J = 10,0, 2,0 Hz, 1H), 3,07-3,04 (m, 2H), 2,74 (t, J= 7,2 Hz, 4H), 2,64 (t, J= 7,2 Hz, 4H), 2,40-2,3 (m, 1H), 1,93-1,86 (m, 4H), 1,39 (s, 9H). MS: m/z 532,2 (M+H+).
Exemplo 34 [0753] Síntese de rac-N-((3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen4-il)carbamoil)sulfamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6il)metil)acetamida mostrada abaixo.
Figure BR112019014549A2_D0556
Etapa 1 [0754] A uma solução de ((6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1b][1,3]oxazin-6-il)metil)carbamato de rac-terc-butil (bruto, -1,05 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado TFA (1 mL). Depois da solução ter sido agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, a solução foi concentrada e dissolvida com AC2O (3 mL). Após agitação a refluxo durante 3 horas, a solução reacional foi extinta com a adição de EA (20 mL) e água (10 mL). A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com EA (10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (10 mL) e secas sobre Na2SO4. A solução foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por coluna de silica gel (PE/EA = 1/1) para obter rac-N-acetil-N-((6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1b][1,3]oxazin-6-il)metil)acetamida (90 mg, rendimento: 31%) como um óleo amarelo. MS: m/z 238,4 (M + H+).
Etapa 2 [0755] A uma solução de rac-N-acetil-N-((6,7-dihidro-5H
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291/420 pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazin-6-il)metil)acetamida (90 mg, 0,38 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado CISO3H (0,075 mL, 1,14 mmol) gota a gota a 0 °C. Após agitação à temperatura ambiente durante 16 h, foi adicionada piridina (0,092 mL, 1,14 mmol) à reação gota a gota 0 °C, seguida de adição de PCI5 (237 mg, 1,14 mmol) em porções. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, vertida em água gelada (2 mL) e extraída com EA (10 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada para obter um produto em bruto, que foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa 3 [0756] A uma solução de cloreto rac-6-((N-acetilacetamido)metil)-
6.7- dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonil (bruto, ~0,387 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado NH3.H2O (3 mL). Após agitação a 60 0 C durante 2 horas, a mistura de reação foi concentrada até cerca de 1 mL. A suspensão residual foi acidificada com HCI aquoso (1 N) para pH = 3 e filtrada. O filtrado foi purificado por HPLC de fase reversa (MeCNH2O) para obter rac-N-((3-sulfamoil-
6.7- dihidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazin-6-il)metil)acetamida (67 mg, rendimento: 64%) como um sólido branco.
[0757] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 8,02 (brs, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,65 (brs, 2H), 4,40-4,30 (m, 1H), 4,17-4,04 (m, 2H), 3,85-3,73 (m, 1H), 3,103,00 (m, 2H), 2,50 (sobreposição, 1H), 1,76 (s, 3H).
Etapa 4 [0758] rac-N-((3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4il)carbamoil)sulfamoil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6il)metil)acetamidafoi sintetizada como na Preparação D para produzir 0 produto desejado (34 mg, rendimento: 48%) como um sólido branco.
[0759] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 10,47 (s, 1H), 8,07 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,48 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,26
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4,14 (m, 2H), 3,93-3,85 (m, 1H), 3,23-3,08 (m, 2H), 2,79 (t, J =7,2 Hz, 4H), 2,59 (t, J= 6,8 Hz, 4H), 2,50 (sobreposição, 1H), 2,10-1,90 (m, 4H), 1,83 (s, 3H). MS: m/z 474,2 (M+H+).
Exemplo 35 [0760] Síntese de rac-6-((Dimetilamino)metil)-N-((1,2,3,5,6,7hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina3-sulfonamida apresentada abaixo.
Figure BR112019014549A2_D0557
Figure BR112019014549A2_D0558
Etapa 1 [0761] A uma solução de ((3-sulfamoil-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1
b][1,3]oxazin-6-il)metil)carbamato de rac-terc-butil (110 mg, 0,33 mmol) em
MeOH (2 mL) foi adicionada HCI/dioxano (4 M, 1 mL, 4 mmol) a 0 °C. Após agitação a temperatura ambiente durante 2 h, a solução foi concentrada para obter o bruto de rac-6-(aminometil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3 sulfonamida cloridrato, que foi diretamente usado para a próxima etapa sem purificação adicional.
Etapa 2 [0762] A uma solução de rac-6-(aminometil)-6,7-dihidro-5Hpirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonamida cloridrato (bruto, 0,33 mmol) em
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MeOH (2 mL) foi adicionada HCHO (1,5 mL) e NaCNBHa (20,8 mg, 0,33 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 3 horas, areação foi filtrada e o filtrado foi purificado por HPLC de fase reversa (MeCN H2O) para obter rac-6((dimetilamino)metil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (50 mg, rendimento: 59%) como um sólido branco. MS: m/z 261,1 (M+H+).
Etapa 3 [0763] rac-6-((dimetilamino)metil)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-sindacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3sulfonamida foi sintetizada como na Preparação D para produzir 0 produto desejado (27 mg, rendimento 21%)) como um sólido branco.
[0764] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe + CD3OD): δ = 7,37 (s, 1H),
7,32 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,37 (dd, J= 6,8, 2,8 Hz, 1H), 4,10-4,00 (m, 2H), 3,80-
3,75 (m, 1H), 2,74 (t, J= 7,2 Hz, 4H), 2,64 (t, J= 7,2 Hz, 4H), 2,47-2,43 (m, 1H),
2,23 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 2,14 (s, 6H), 1,95-1,85 (m, 4H). MS: m/z 460,1 (M+H+).
Exemplo 36 [0765] Síntese de rac-N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4il)carbamoil)-6-(metoximetil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3sulfonamida é mostrada abaixo.
oh xo xo k^ k^ k^ 1)n-BuLi,THF ’8°C
Y 9 Mel, NaH , Y 9 NBS Y 9 2)ZnCI2, -78°ôtort nR THF nR MeCN N Y^-Br 3) TCPC, 0°C to rt
N=/ N=/ N=/
Figure BR112019014549A2_D0559
Etapa 1 [0766] A uma solução de rac-(6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1
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b][1,3]oxazin-6-il)-metanol (0,6 g, 3,9 mmol) em THF (10 mL) foi adicionada NaH (187 mg, 4,7 mmol) seguida por Mel (667 mg, 4,7 mmol) a 0°C. Após ser agitada durante a noite, areação foi extinta com a adição de EA (20 mL) e água (20 mL). A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com EA (20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (30 mL), secas sobre Na2SCU e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por coluna de silica gel (PE/EA = 1/1) para obter rac-6-metoximetil-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1 b][1,3]oxazina (270 mg, rendimento: 41%) como um sólido amarelo. MS: m/z
169,3 (M+H+).
Etapa 2 [0767] Foi adicionado NBS (256 mg, 1,44 mmol) em porções a uma solução de 6-metoximetil-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina (230 mg, 1,37 mmol) em MeCN (5 mL) a 0 °C e a reação foi agitada durante 2 h a temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e o filtrado foi purificado por HPLC de fase reversa (5% - 95% MeCN em H2O) para obter 3-bromo-6-(metoximetil)-
6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina (220 mg, rendimento: 65%) como um óleo amarelo. MS: m/z 247,3 (M+H+).
Etapa 3 [0768] 6-(metoximetil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina3-sulfonato de 2,4,6-triclorofenil foi sintetizado usando Preparação B para render 0 produto como um óleo amarelo que foi usado para a próxima etapa diretamente sem qualquer purificação.
Etapa 4 [0769] 6-(metoximetil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina3-sulfonamida foi sintetizada como na Preparação C para render 0 produto desejado (25 mg, rendimento: 13% em 2 etapas) como um sólido amarelo claro.
Etapa 5 [0770] N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 302/473
295/420 (metoxi metil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfonamida foi sintetizada como na Preparação D para render o produto desejado (9 mg, rendimento: 20%) como um sólido branco.
[0771] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 10,46 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 6,93 (s, 1H),4,51 (dd, J= 10,8, 2,8 Hz, 1H), 4,29 (dd, J=11,2,
7,2 Hz, 1H), 4,51 (dd, J= 12,4, 5,2 Hz, 1H), 4,51 (dd, J= 12,4, 7,2 Hz, 1H), 3,43 (d, J= 3,6 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,79 (t, J= 7,2 Hz, 4H), 2,61-2,58 (m, 5H), 1,991,92 (m, 4H), MS: m/z 446,8 (M+H+).
Exemplo 37 [0772] Síntese de rac-6-Etoxi-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-sindacen-4-il)carbamoil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3sulfonamida mostrada abaixo.
Figure BR112019014549A2_D0560
CH3CH2l,ta
DMF, 16hrs*
Figure BR112019014549A2_D0561
1) n-BuLi, THF, -78°C
2) ZnCI2, -78°C *
3) TCPC, 0°(ata T
Figure BR112019014549A2_D0562
NH3H2O
THF, 60°C
Figure BR112019014549A2_D0563
Etapa 1
NH,
Figure BR112019014549A2_D0564
itrifosgênio^ ,e, Et3N*
2) MeONa, THF, 1 hr
Figure BR112019014549A2_D0565
[0773] A uma solução de rac-3-bromo-6,7-di-hidro-5Hpirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-ol (700 mg, 3,2 mmol) em DMF (10 mL) foi NaH adicionado (60% em óleo mineral, 192 mg, 4,8 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora sob N2. Em seguida, foi adicionada iodoetano (549 mg, 3,5 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi vertida em água (60 mL) e extraída com EA (50 mL). A camada orgânica foi lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL), seca sobre Na2SCU e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC de
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296/420 fase reversa (MeCN /H2O) para obter rac-3-bromo-6-etoxi-6,7-dihidro-5Hpirazolo[5,1-b][1,3]oxazina (640 mg, rendimento: 81%) como um sólido branco.
[0774] MS: m/z 248,9 (M + H+).
Etapa 2 [0775] 6-etoxi-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina-3sulfonato de 2,4,6-triclorofenil foi sintetizado usando Preparação B para render 0 produto como um óleo amarelo que foi usado para a próxima etapa diretamente sem qualquer purificação.
Etapa 3 [0776] Uma solução de 6-etoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1b][1,3]oxazino-3-sulfonato de rac-2,6,4-triclorofenil (em bruto) e NH3.H2O (8,4 mL) em THF (8,4 mL) foi agitada a 60 °C durante 16 h. A mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (MeCN/FLO) para obter rac-6-etoxi-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (222,0 mg, rendimento: 35%) como um sólido branco.
[0777] MS: m/z 247,9 (M + H+).
Etapa 4 - Preparação F [0778] A uma solução de rac-6-etoxi-6,7-di-hidro-5Hpirazolo[5,1-b][1,3]oxazino-3-sulfonamida (116 mg, 0,47 mmol) em THF (8,0 mL) foi adicionado MeONa (28 mg, 0,52 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min para obter uma suspensão de sal de sódio.
[0779] Num outro frasco, a uma solução de 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-ilamina (81 mg, 0,47 mmol) e TEA (142 mg, 1,4 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado trifosgênio (56,0 mg, 0,19 mmol) numa porção e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sob N2 durante 20 min. A mistura da reação foi então filtrada. O filtrado foi adicionado à suspensão de sal de sódio acima e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min.
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297/420
Depois disso, a solução reacional foi particionada entre EA (60 mL) e água (60 mL). A fase aquosa foi acidificada para pH = 5 com HCI concentrado e extraída com EA (60 mL). A camada orgânica foi lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL), seca sobre Na2SCU e concentrada até surgir um sólido branco. O sólido formado foi coletado por filtração e seco para obter rac-6etoxi-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5Hpirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (68 mg, rendimento: 32%) como um sólido branco.
[0780] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 10,48 (s, 1H), 7,91 (s, 1 H), 7,63 (s, 1H), 6,93 (s, 1 H), 4,58 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 4,36 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,27-4,24 (m, 1H), 4,18-4,15 (m, 2H), 3,61-3,56 (m, 2H), 2,79 (t, J= 7,2 Hz, 4H), 2,60 (t, J= 7,2 Hz, 4H), 1,99-1,91 (m, 4H), 1,09 (t, J= 7,2 Hz, 3H), MS: m/z 447,0 (M+H+).
Exemplo 38 [0781] Síntese de (fí)-6-Etoxi-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-sindacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3sulfonamida e (S)-6-etoxi-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfonamida é mostrada abaixo.
Figure BR112019014549A2_D0566
Etapa 1 [0782] rac-6-Etoxi-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (222 mg)
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298/420 foi resolvida por HPLC preparativa quiral para obter (F?)-6-etoxi-6,7-di-hidro-5Hpirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (20 mg) como um sólido branco e (S)6-etoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (20 mg) como um sólido branco.
Etapa 2 [0783] (F?)-6-etoxi-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfonamida foi sintetizada como descrito na Preparação F para distribuir o produto desejado (5,0 mg, rendimento: 14%) como um sólido branco.
[0784] 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): δ = 10,47 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,58 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 4,36 (d, J= 11,2 Hz, 1H), 4,27-4,24 (m, 1H), 4,18-4,15 (m, 2H), 3,59 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 2,79 (t, J =
7,6 Hz, 4H), 2,60 (t, J= 7,2 Hz, 4H), 1,99-1,91 (m, 4H), 1,09 (t, J= 6,8 Hz, 3H), MS: m/z 447,1 (M+H+).
[0785] (S)-6-etoxi-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfonamida foi preparada usando o mesmo procedimento.
[0786] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 10,47 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,59 (d, J= 11,6 Hz, 1H), 4,37 (d, J= 11,6 Hz, 1H), 4,27-4,23 (m, 1H), 4,17-4,15 (m, 2H), 3,53 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 2,78 (t, J =
7,2 Hz, 4H), 2,60 (t, J= 7,2 Hz, 4H), 1,98-1,91 (m, 4H), 1,08 (t, J= 7,2 Hz, 3H), MS: m/z 447,1 (M+H+).
Exemplo 39 [0787] Síntese de N-((1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4il)carbamoil)-6-isopropoxi-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3sulfonamida é mostrada abaixo.
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O N3-SΎΊΛ 0
O 0
TEA, MeCN
MsCI, TEA i-PrO ο,
ΝΗ
N
N .Ο,Λλ Rh2(AcO)4, i-Prl J J DCM, 60 °C
H N^O
Oi-Pr \_/
MsO. _OMs __ '
K2COg, DMF
Figure BR112019014549A2_D0567
°'S bNH2
NH,
Figure BR112019014549A2_D0568
trifosgênio, i-PrO
Os /0 P hn hnAd 'n
1) triphosgene, Et3N
2) MeONa, THF, 1h
Figure BR112019014549A2_D0569
Oi-Pr •O. A ,0. LiBH4,THF Oi-Pr
ΪΎ ” ho^A^oh o
NBS, MeCN i-PrO
Figure BR112019014549A2_D0570
Br
1) n-BuLi, ZnCI, TCPC
2) NH3H2O
Oi-Pr
Etapa 1 [0788] A uma solução de malonato de dimetil (5,0 g, 38,0 mmol) e
TEA (7,7 g, 76,0 mmol) em MeCN (80 mL) foi adicionada 4 acetamidobenzenossulfonil azida (9,1 g, 38,0 mmol) e a reação foi agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi filtrada e o filtrado foi particionado entre água (80 mL) e EA (80 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (80 mL), seca Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de silica gel (PE/EA =10/1) para obter 2-diazomalonato de dimetil (3,9 g, rendimento: 53%) como um óleo amarelo.
Etapa 2 [0789] A uma solução de 2-diazomalonato de dimetil (3,4 g, 21,5 mmol) e Rh2(Ac)4 (36 mg, 0,2 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado i-PrOH (132,0 g, 0,2 mol) e a reação foi agitada a 70°C durante 4 horas. A reação foi concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por coluna de silica gel (PE/EA = 10/1) para obter 2-isopropoximalonato de dimetil (3,7 g, rendimento: 90%) como um óleo incolor.
[0790] 1H NMR (300 MHz, CDCh): δ = 4,60 (s, 1H), 3,81-3,74 (m,
7H), 1,26 (d, J=6,0 Hz, 6H).
Etapa 3 [0791] A uma solução de 2-isopropoximalonato de dimetil (3,7 g,
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19,4 mmol) em THF seco (30 mL) foi adicionada L1BH4 (2 M em THF, 19,4 mL,
38,7 mol) a 0 °C e a reação foi agitada a temperatura ambiente durante 2h. A reação foi extinta por H2O (20 mL) e a mistura foi seca sobre MgSCU. A reação foi filtrada e 0 filtrado foi concentrado até secura para obter 2-isopropoxipropano-
1,3-diol (2,5 g, rendimento: 96%) como um óleo incolor.
[0792] 1H NMR (300 MHz, CDCh): δ = 3,72-3,50 (m, 6H), 1,26 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 1,22 (d, J= 6,0 Hz, 6H).
Etapa 4 [0793] A uma solução de 2-isopropoxipropano-1,3-diol (2,5 g, 18,7 mmol) e TEA (5,7 g, 56,0 mmol) em THF seco (30 mL) foi adicionado MsCI (4,7 g, 41,0 mmol) a 0 °C. Após agitação à temperatura ambiente durante 2 h, a reação foi filtrada. O filtrado foi concentrado até secura para obter dimetanossulfonato de 2-isopropoxipropano-1,3-di-il em bruto como um sólido branco que foi usado na primeira etapa diretamente sem qualquer purificação.
Etapa 5 [0794] Uma mistura de 2-isopropoxipropano-1,3-di-ildimetanossulfonato (em bruto, -18,7 mmol), 1,2-dihidro-pirazol-3-ona (1,6 g, 18,7 mmol) e K2CO3 (7,7 g, 56,0 mmol) em DMF (40 mL) foi aquecida a 100 °C durante 16 h. A reação foi arrefecida e particionada entre EA (150mL) e água (200mL) e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água (80 mL) e salmoura (50 mL), seca sobre Na2SCU e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de silica gel (PE/EA = 1/2) para obter 6-isopropoxi-6,7-di-hidro-5Hpirazolo[5,1-b][1,3]oxazina (2,1 g, rendimento: 88%) como um sólido branco.
[0795] 1H NMR (300 MHz, CDCh): δ = 7,33 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,31 -
3,84 (m, 5H), 3,84-3,80 (m, 1H), 1,22-118 (m, 6H), MS: m/z 183,3 (M+H+).
Etapa 6 [0796] A uma solução de 6-isopropoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1b][1,3]oxazina (1,0 g, 7,8 mmol) em MeCN, foi adicionada NBS (1,5 g, 8,6 mmol) a
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301/420 °C sob N2 em duas porções. A reação foi então agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi particionada entre EA (40 mL) e água (40 mL). A camada orgânica foi lavada com água (40 mL) e salmoura (40 mL), seca sobre Na2ÔO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de silica gel (PE/EA = 2/1) para obter 3-bromo-6-isopropoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina (
1,2 g, rendimento: 75%) como um sólido amarelo. MS: m/z 261,2 (M+H+).
Etapa 7 [0797] 6-isopropoxi-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina-3sulfonato de 2,4,6-triclorofenil foi sintetizada usando Preparação B para render 0 produto como um gel amarelo que foi usado para a próxima etapa diretamente sem qualquer purificação.
[0798] 6-isopropoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina-3sulfonamida foi sintetizada como na Preparação C para render 0 produto desejado (110 mg, rendimento: 22% em 2 etapas) como um sólido amarelo claro. MS: m/z
262,3 (M+H+).
Etapa 8 [0799] N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6isopropoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonamida foi sintetizada usando a Preparação A para distribuir 0 produto desejado (18 mg, rendimento: 10%)como um sólido branco.
[0800] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 10,47 (brs, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,49-4,46 (m, 1H), 4,37 (d, J= 12,0 Hz, 1H), 4,28-
4,24 (m, 2H), 4,09-4,06 (m, 1H), 3,87-3,81 (m, 1H), 2,77 (t, J= 8,0 Hz, 4H), 2,61 (sobreposição, 4H), 1,97-1,91 (m, 4H), 1,09-1,05 (m, 6H), MS: m/z 461,1 (M+H+).
Exemplo 40 [0801] Síntese de rac-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4il)carbamoil)((6-(metilamino)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3il)sulfonil)amida sódica mostrada abaixo.
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302/420
Figure BR112019014549A2_D0571
Boc2O
EtOH
Figure BR112019014549A2_D0572
NHBoc
Figure BR112019014549A2_D0573
NHBoc
K2CO3
DMF
Figure BR112019014549A2_D0574
Figure BR112019014549A2_D0575
MsCI
TEA, DCM
Figure BR112019014549A2_D0576
1) n-BuLi, THF, -78°*Τα
2) ZnCI2, -78°C
3) TCPC, 0°C to RT
Figure BR112019014549A2_D0577
Figure BR112019014549A2_D0578
Boc
Figure BR112019014549A2_D0579
1) triphosgene, Et3N
2) MeONa, THF
Figure BR112019014549A2_D0580
1,TFA, DCM, rtr
2,2N NaOH
NH3H2O
THF, 60°C
Figure BR112019014549A2_D0581
Etapa 1 [0802] A uma solução de 2-aminopropano-1,3-diol (10,0 g, 0.1 mol) em EtOH (100 mL) foi adicionado dicarbonato de di-terc-butil (24,0 g, 0,1 mol). A reação foi então agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A solução reacional foi concentrada in vacuo até secura para obter (1,3-di-hidroxipropan-2il)carbamato de terc-butil (21,0 g, rendimento: 100%) como um sólido branco.
Etapa 2 [0803] A uma solução de (1,3-di-hidroxipropan-2-il)carbamato de terc-butil (21,0 g, 0,1 mol) e TEA (23,0 g, 0,2 mol) em CH2CI2 seco (200 mL) foi adicionado MsCI (26,0 g, 0,2 mol) a 0 °C. Após agitação a temperatura ambiente durante 2 h, a reação foi filtrada. O filtrado foi concentrado até secura para obter dimetanossulfonato 2-((terc-butoxicarbonil)amino)propano-1,3-di-il (37,0 g, rendimento: 97%) como um sólido branco que foi usado na primeira etapa diretamente sem qualquer purificação.
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303/420
Etapa 3 [0804] Dimetanossulfonato de 2-((tercbutoxicarbonil)amino)propano-1,3-di-il (37,3 g, 0,11 mol), 1 H-pirazol-3(2H)-ona (9,0 g, 0,11 mol) e K2CO3 (30,0 g, 0,22 mol) em DMF (300 mL) foram aquecidas a 120 °C durante 16 h. Após concentração, 0 resíduo foi particionado entre EA (300 mL) e água (500 mL). A camada aquosa foi extraída com EA (300 mL). Acamada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre Na2SCU, filtrada e concentrado in vacuo até secura para obter (6,7-dihidro-5Hpirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-il)carbamato de rac-terc-butil (8,8 g, rendimento: 34%) como um sólido amarelo. MS: m/z 240,0 (M+H+).
Etapa 4 [0805] NBS (6,5 g, 37,0 mmol) foi adicionado porção a porção a uma solução de (6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazin-6-il)carbamato de racterc-butil (8,8 g, 37,0 mmol) em MeCN (100 mL) a 0 °C e a reação foi agitada durante 2 h a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de silica gel (PE/EA = 5/1) para obter (3-bromo-
6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-il)carbamato de rac-terc-butil (2,5 g, rendimento: 21%) como um sólido amarelo.MS: m/z 319,9 (M+H+).
Etapa 5 [0806] A uma solução de (3-bromo-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1b][1,3]oxazin-6-il)carbamato de rac-terc-butil (900 mg, 2,8 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 226 mg, 5.7 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora sob N2. Em seguida, foi adicionado iodometano (2,0 g, 14,2 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi vertida em água (60 mL) e extraída com EA (50 mL). A camada orgânica foi lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL), seca sobre Na2SCU e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (MeCN /H2O) para obter (3-bromo-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1
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b][1,3]oxazin-6-il)(metil)carbamato de rac-terc-butil (550 mg, rendimento: 59%) como um sólido amarelo.
[0807] 1H NMR (300 MHz, CDCh): δ = 7,36 (s, 1H), 4,6 (br, 1H), 4,38-4,29 (m, 4H), 2,82 (d, J =3,6 Hz, 3H), 1,50 (s, 9H). MS: m/z 333,9 (M+H+).
Etapa 6 [0808] 6-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)-6,7-di-hidro-5Hpirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonato de rac-2,4,6-triclorofenil foi sintetizado usando Preparação B para render o produto como um óleo amarelo que foi utilizado para a próxima etapa diretamente sem qualquer purificação.
Etapa 7 [0809] Uma solução de 6-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)-6,7di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonato de rac-2,4,6-triclorofenil (bruto) e NH3.H2O (3,0 mL) em THF (5,0 mL) foi agitada a 60°C durante 16 h. A mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por coluna de silica gel (CH2Cl2/MeOH = 25/1) para obter metil(3-sulfamoil-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1b][1,3]oxazin-6-il)carbamato de terc-butil (26,0 mg, rendimento: 8%, 2 etapas) como um óleo incolor.
[0810] 1H NMR (400 MHz, CDCh): δ = 7,64 (s, 1H), 5,14 (br, 2H), 4,68 (br, 1H), 4,53-4,44 (m, 2H), 4,38-4,26 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 1,48 (s, 9H). MS: m/z 276,9 (M-56+H+).
Etapa 8 [0811] (3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4il)carbamoil)sulfamoil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6il)metil)carbamato de terc-Butil foi sintetizada como na Preparação D para render 0 produto desejado (40 mg, rendimento: 95%) como um sólido branco. MS: m/z 476,0 (M-55’).
Etapa 9 [0812] A uma solução (3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4
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305/420 il)carbamoil)sulfamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazin-6il)(metil)carbamato de terc-butil (40 mg, 0,08 mmol) em CH2CI2 (2 mL) foi adicionado TFA (0,6 mL) e a mistura foi agitada em ambiente temperatura durante 30 minutos. Em seguida a mistura foi concentrada in vácuo para remover 0 solvente. O resíduo foi tratado com solução de NaOH 2 M para pH> 13. A solução resultante foi purificada por HPLC de fase reversa (MeCN/FbO) para obter ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil)((6-(metilamino)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3-il)sulfonil)amida de rac-sódico (25,0 mg, 78%) como um sólido branco.
[0813] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 7,33 (s, 1H), 7,30 (s, 1H),
6,75 (s, 1H), 4,25-4,10 (m, 3H), 3,83-3,79 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,77-2,73 (m, 4H), 2,67-2,63 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 1,92-1,88 (m, 4H), MS: m/z 432,1 (M+H+).
Exemplo 41 [0814] Síntese de sódico (F?)-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4il)carbamoil)((6-(metilamino)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3il)sulfoni l)amida e (S)-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)((6(metilamino)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazin-3-il)sulfonil)amida sódica é mostrada abaixo.
Figure BR112019014549A2_D0582
Figure BR112019014549A2_D0583
Figure BR112019014549A2_D0584
Figure BR112019014549A2_D0585
Etapa 1 [0815] rac-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6
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306/420 (metilamino)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (400 mg, 1,2 mmol) foi resolvida por HPLC preparativa quiral para obter (F?)-N-((1,2,3,5,6,7hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6-(metilamino)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (240 mg, rendimento: 60%) como um sólido branco e (S)- N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6-(metilamino)-6,7-dihidro5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (150 mg, rendimento: 37%) como um sólido branco.
Etapa 2:
[0816] (3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4il)carbamoil)sulfamoil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6il)(metil)carbamato de (fíj-terc-butil foi sintetizado como na Preparação D para render o produto desejado (200 mg, rendimento: 52%) como um sólido branco.
[0817] (3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4il)carbamoil)sulfamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6il)(metil)carbamato de (S)-terc-butil foi preparado usando o mesmo procedimento.
Etapa 3 [0818] A uma solução (3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4il)carbamoil)sulfamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6il)(metil)carbamato de (F?)-terc-butil (250 mg, 0,75 mmol) em CH2CI2 (5 mL) foi adicionado TFA (2 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida a mistura foi concentrada in vácuo para remover 0 solvente. O resíduo foi tratado com solução de NaOH 2 M para pH > 13. A solução resultante foi purificada por HPLC de fase reversa (MeCN/H2O) para obter (F?)-((1,2,3,5,6,7hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)((6-(metilamino)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1b][1,3]oxazin-3-il)sulfonil)amida sódica (130 mg, 30%) como um sólido branco.
[0819] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ote): δ = 7,50 (s, 1H), 7,38 (s, 1H),
6,8 (s, 1H), 4,28 (dd, J = 10,8 Hz, 2,4Hz, 1H), 4,20-4,10 (m, 2H), 3,85 (dd, J = 11,6 Hz, 4,8Hz, 1H), 3,14-3,06 (m, 1H), 2,76 (t, J= 7,2 Hz, 4H), 2,64 (t, J= 7,2 Hz, 4H),
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307/420
2,33 (s, 3H), 1,97-1,86 (m, 4H), MS: m/z 432,1 (M+H+).
[0820] (S)-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)((6(metilamino)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3-il)sulfonil)amida sódica foi preparada utilizando o mesmo procedimento.
[0821] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,35 (s, 1H), 7,30 (s, 1H),
6,75 (s, 1H), 4,27-4,21 (m, 1H), 4,17-4,12 (m, 1H), 4,08-4,05 (m, 1H), 3,84-3,77 (m, 1H), 3,11 -3,03 (m, 1H), 2,76 (t, J = 8,0 Hz, 4H), 2,65 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 2,33-2,27 (m, 3H), 1,97-1,83 (m, 4H), MS: m/z 432,1 (M+H+).
Exemplo 42 [0822] Síntese de (fí)-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4il)carbamoil)((6-(metilamino)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3il)sulfonil)amida mostrada abaixo.
Figure BR112019014549A2_D0586
MsCI
Figure BR112019014549A2_D0587
NaN3, DMF
Figure BR112019014549A2_D0588
Pd/C, Boc2O
Figure BR112019014549A2_D0589
NBS, MeCN pyridine
H2, MeOH
Figure BR112019014549A2_D0590
Figure BR112019014549A2_D0591
TFA, DCM
Figure BR112019014549A2_D0592
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308/420
Etapa 1 [0823] Uma mistura de 1 -acetil-1,2-di-hidro-pirazol-3-ona (10,0 g, 0,79 mmol), (S)-oxiran-2-ilmetanol (7,0 g, 95 mmol) e PPha (31,0 g, 118,5 mmol) em THF (100 mL) foi arrefecida a 0°C sob N2. À mistura foi adicionado DIAD (23,3 mL, 118,5 mmol) em THF (25 mL) lentamente. A reação foi agitada durante mais 1 hora a 0°C. A reação foi, então, agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e 0 resíduo foi purificado por coluna de silica gel (PE/EA = 10/1) para obter (S)-1-acetil-2-(oxiran-2ilmetil)-1 /7-pirazol-3(2H)-ona (10,1 g, rendimento: 70%) como um sólido branco.
[0824] 1H NMR (400 MHz, CDCh): δ = 8,07 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 6,00 (d, J=2,8 Hz, 1H), 4,56-4,51 (m, 1H), 4,21-4,15 (m, 1H), 3,41-3,34 (m, 1H), 2,93-2,89 (m, 1H), 2,77-2,74 (m, 1H), 2,58 (s, 3H).
Etapa 2 [0825] A uma solução de (S)-1 -acetil-2-(oxiran-2-ilmetil)-1 /7-pirazol3(2/-/)-ona (55,0 g, 300 mmol) em AcOH (52 mL, 900 mmol) e THF (250 mL), foi adicionado LÍCI.H2O (29,0 g, 480 mmol) a 0 °C em lotes. A reação foi, então, agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após remoção de AcOH e THF in vacuo, 0 resíduo foi dividido entre EA (200 mL) e água (200 mL). A camada aquosa foi extraída com EA (50 mL x 4). A camada orgânica combinada foi lavada com solução saturada de NaHCOa solução e salmoura (100 mL), seca sobre Na2ÔO4 e concentrada in vacuo para obter (S)-1-acetil-2-(3-cloro-2- hidroxipropil)1 /7-pirazol-3(2/-/)-ona (59,0 g, 90%) como um óleo incolor que foi usado na etapa seguinte diretamente sem qualquer purificação.
[0826] 1H NMR (400 MHz, CDCb): δ = 8,07 (d, J= 3,2 Hz, 1H), 6,00 (d, J= 3,2 Hz, 1H), 4,41 (d, J= 4,8 Hz, 2H), 4,28-4,20 (m, 1H), 3,78-3,64 (m, 2H), 2,58 (s, 3H).
Etapa 3 [0827] Uma mistura de (S)-1-acetil-2-(3-cloro-2-hidroxipropil)-1 H
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309/420 pirazol-3(2/-/)-ona (65,4 g, 0,3 mol), K2CO3 (82,8 g, 0,6 mol) e KI (9,96 g, 60 mmol) em DMF (500 mL) foi agitado a 130 °C durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna de silica gel (EA) para obter (S)-6,7-dihidro-5/-/-pirazolo[5,1 -b][1,3] oxazin-6-ol (27,6 g, rendimento: 66%) como um sólido branco.
[0828] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 7,22 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 5,44 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 4,28-4,09 (m, 4H), 3,94-3,87 (m, 1H).
Etapa 4 [0829] A uma solução de (S)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1b][1,3]oxazin-6-ol (28,0 g, 0,2 mol) em piridina (200 mL) foi adicionado metanossulfonil cloreto (23,0 g, 0,2 mol). A reação foi então agitada a temperatura ambiente por 30 min. A solução reacional foi concentrada in vacuo até secura e 0 resíduo foi particionado entre EA (300 mL) e água (500 mL). A camada aquosa foi extraída com EA (300 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo até à secura para obter metanossulfonato (S)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1b][1,3]oxazin-6-il (44,0 g, rendimento: 99%) como um sólido branco que foi usado para a etapa seguinte diretamente sem qualquer purificação.
Etapa 5 [0830] Uma mistura de metanossulfonato de (S)-6,7-di-hidro-5Hpirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-il (44,0 g, 0,2 mol) e NaNa (26,0 g, 0,4 mol) em DMF seca (300 mL) foi agitada a 120°C durante 2 h. Em seguida, a mistura foi usada para a próxima etapa diretamente sem qualquer purificação.
Etapa 6 [0831] Uma solução de (F?)-6-azido-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1b][1,3]oxazina ( solução em bruto em DMF),Boc20 (44 g, 0,2 moL) e Pd/C (3,0 g) em MeOH (300 mL) foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio (50 Psi) durante 16 h. A mistura de reação foi filtrada e concentrada até
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310/420 secura in vacuo. O resíduo foi purificado por coluna de silica gel (PE/EA =1/1) para obter (6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazin-6-il)carbamato de (F?)-terc-butil (30 g, 63%) como um sólido branco.
Etapa 7 [0832] Foi adicionada NBS (10,7 g, 60,0 mmol) em porções a uma solução de (6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-il)carbamato de (fí)Terc-butil (14,0 g, 60,0 mmol) em MeCN (200 mL) a 0 °C e a reação foi agitada durante 2 h a temperatura ambiente. Após filtração, o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por coluna de silica gel (PE/EA = 1/2) para obter (3-bromo-6,7-di-hidro-5Hpirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-il)carbamato de (fí)Terc-butil (20,5 g, impuro) como um sólido amarelo. MS: m/z 320,0 (M+H+).
Etapa 8 [0833] A uma solução de (3-bromo-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1b][1,3]oxazin-6-il)carbamato de (F?)-terc-butil (20,5 g, 64,4 mmol) em DMF (150 mL) foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 5,2 g, 130,0 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora sob N2. Em seguida, foi adicionado iodometano (46,0 g, 320,0 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi vertida em água (300 mL) e extraída com EA (300 mL). A camada orgânica foi lavada com água (150 mL), e salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de silica gel (PE/EA = 3/1) para obter (3-bromo-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazin-6-il)(metil)carbamato de (K)-terc-butil (18 g, rendimento: 90%) como um sólido branco. MS: m/z 334,0 (M+H+).
Etapa 9 [0834] 6-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)-6,7-di-hidro-5Hpirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonato de (F?)-2,4,6-triclorofenil foi sintetizado usando Preparação B para render 0 produto como um óleo amarelo que foi usado para a próxima etapa sem qualquer purificação.
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Etapa 10 [0835] Uma solução de 6-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonato de (fí)-2,4,6-triclorofenil (bruto) e NH3.H2O (12,0 mL) em THF (50,0 mL) foi agitada a 60°C durante 16 h. A mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por coluna de silica gel (DCM/ MeOH = 25/1) para obter metil(3-sulfamoil-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6il)carbamato de (R)-terc-buti\ (1,8 g, rendimento: 25%, 2 etapas) como um sólido amarelo. MS: m/z 333,1 (M+H+).
Etapa 11 [0836] (3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4il)carbamoil)sulfamoil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-il)metil)carbamato de (F?)-terc-butil foi sintetizada como na Preparação D para render 0 produto desejado (230 mg, rendimento: 96%) como um sólido amarelo.
Etapa 12 [0837] A uma solução (3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4il)carbamoil)sulfamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6il)(metil)carbamato de (R)-terc-buü\ (230 mg, 0,43 mmol) em CH2CI2 (2 mL) foi adicionado TFA (0,6 mL) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida a mistura foi concentrada in vacuo para remover 0 solvente. O resíduo foi tratado com solução de NaOH 2 M para pH > 13. A solução resultante foi purificada por HPLC de fase reversa (0% -50% MeCN emH2O) para obter (s)((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)((6-(metilamino)-6,7-di-hidro-5Hpirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3-il)sulfonil)amida sódico (150,0 mg, 80%) como sólido branco.
[0838] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofc): δ = 7.41 (s, 1H), 7.33 (s, 1H),
6.76 (s, 1H), 4.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.19-4.07 (m, 2H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.09 (br, 1H), 2.75 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.66 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.94-1.87 (m, 4H). MS: m/z 432.1 (M+H+).
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Exemplo 43 [0839] Síntese de rac-6-(Etilamino)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-sindacen-4-il)carbamoil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonamida mostrada abaixo.
BocHN
Br
NaH, DMF
Br
Boc
Etapa 1 ~3 [0840] Estas três etapas são semelhantes ao procedimento geral de ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)((6-(metilamino)-6,7-dihidro-5Hpirazolo[5,1 -b][1,3]oxazin-3-il)sulfonil)amida sódica.
Etapa 4 [0841] etila(3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4il)carbamoil)sulfamoil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazin-6-il)carbamato de rac-terc-Butil foi sintetizado usando Preparação F para distribuir o produto desejado ((100 mg, rendimento: 64%) como um sólido branco. MS: m/z 546,3 (M+H+)
Etapa 5 [0842] A uma solução etila(3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4il)carbamoil)sulfamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6il)(metil)carbamato de rac-terc-butil (100 mg, 0,2 mmol) em CH2CI2 (2 mL) foi adicionado TFA (1 mL) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida a mistura foi concentrada para remover 0 solvente. O resíduo foi co-evaporado com CH2CI2 (5 mL x3) e então purifica por HPLC de fase reversa
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313/420 [0%-95% MeCN em H2O (0,1% NH3.H2O)] para obter rac-6-(etilamino)-N ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1
b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (60 mg, 73%) como um sólido branco.
[0843] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofc): δ = 7,91 (s, 1H), 7,62 (s, 1H),
6,93 (s, 1H), 4,41 (dd, J= 11,2, 2,4 Hz, 1H), 4,31 (dd, J= 10,8, 4,8 Hz, 1H), 4,24 (dd,
J= 12,8, 4,4 Hz, 1H), 3,95 (dd, J= 12,8, 4,4 Hz, 1H), 3,33 (sobreposição, 1H), 2,79 (t, J= 7,2 Hz, 4H), 2,68-2,58 (m, 6H), 2,00-1,91 (m, 4H), 1,01 (t, J= 7,2 Hz, 3H), MS:
m/z 446,1 (M+H+).
Exemplo 44 [0844] Síntese de cloridrato de (R)-6-Eilamino-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3 sulfonamida e cloridrato de (S)-6-etilamino-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4 il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfonamida é mostrada abaixo.
Figure BR112019014549A2_D0593
separação quiral
O °-S bNH2
Figure BR112019014549A2_D0594
N i
Boc
O °-S bNH2
N'' i
Boc
Figure BR112019014549A2_D0595
O °-S b'NH2
N i
Boc
Figure BR112019014549A2_D0596
Figure BR112019014549A2_D0597
Figure BR112019014549A2_D0598
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Etapa 1 [0845] etila(3-sulfamoil-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazin6-il)carbamato de rac-terc-Butil (120 mg) foi resolvida por HPLC preparativa quiral para obter [0846] Etila(3-sulfamoil-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazin6-il)carbamato de (F?)-íerc-butil (pico 1, 52 mg) e etila(3-sulfamoil-6,7-di-hidro5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-il)carbamato de (Syterc-butil (p\co 2, 48 mg).
Etapa 2 [0847] Esta etapa é semelhante ao procedimento geral de rac-6(etilamino)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5Hpirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina-3- sulfonamida.
Etapa 3 [0848] A uma solução etila(3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-sindacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6il)(metil)carbamato de(F?)-terc-butil (40 mg, 0,1 mmol) em CH2CI2 (2 mL) foi adicionado TFA (1 mL) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida a mistura foi concentrada para remover 0 solvente. O resíduo foi co-evaporado com CH2CI2 (5 mL x3) e depois neutralizado a pH = 8 com sat.NaHCOa. A solução resultante foi acidificada para pH = 5 com HCI aquoso (2 N) e depois purificada por HPLC de fase reversa [0%-95% MeCN em H2O] para obter cloridrato de (F?)-6-(etilamino)-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-sindacen-4-il)carbamoil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3sulfonamida (15 mg, 22%) como um sólido branco.
[0849] 1H NMR (300 MHz, DMSO-ofe): δ = 7,74 (s, 1H), 7,52 (s, 1H),
6,88 (s, 1H), 4,38-4,33 (m, 1H), 4,24-4,17 (m, 2H), 3,92-3,85 (m, 1H), 3,32 (sobreposição, 1H), 2,77 (t, J= 7,2 Hz, 4H), 2,64-2,59 (m, 6H), 2,00-1,89 (m, 4H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H), MS: m/z 446,1 (M+H+).
[0850] Cloridrato de (S)-6-(etilamino)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s
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315/420 indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina-3sulfonamida foi preparada usando o mesmo procedimento.
[0851 ] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 7,89 (s, 1H), 7,60 (s, 1H),
6,93 (s, 1H), 4,41 (dd, J= 10,8, 2,4 Hz, 1H), 4,31 (dd, J= 10,8, 5,2 Hz, 1H), 4,24 (dd, J= 12,4, 4,4 Hz, 1H), 3,95 (dd, J= 12,4, 4,4 Hz, 1H), 3,00 (sobreposição, 1H), 2,78 (t, J= 7,6 Hz, 4H), 2,63-2,58 (m, 6H), 1,97-1,93 (m, 4H), 1,01 (t, J= 7,2 Hz, 3H), MS: m/z 446,1 (M+H+).
Exemplo 45 [0852] Síntese de (F?)-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen4-il)carbamoil)((6-(metilamino)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3 il)sulfonil)amida sódica é mostrada abaixo.
Figure BR112019014549A2_D0599
Etapa 1 [0853] A uma solução de
1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4amina (3,0 g, 17,3 mmol) em THF/H2O/HBF4 (45 mL/7 mL/22 mL) foi adicionada uma solução de NaNO2(1,3 g, 18,2 mmol) em H2O (3 mL) gota a gota a-10 °C sob N2. Após agitação com arrefecimento durante 2 horas, 0 banho frio foi removido e a reação foi particionada entre água (100 mL) e EA (100 mL). A camada orgânica foi lavada com sat.NaHCOa (50 mL), salmoura (50 mL), seca sobre Na2SCU e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de silica gel (PE) para obter 4-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (1,4 g, rendimento:
46%) como um sólido branco.
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316/420 [0854] 1H NMR (300 MHz, CDCh): δ = 6,88 (s, 1H), 2,92-2,87 (m, 8H), 2,17-2,07 (m, 4H).
Etapa 2 [0855] A uma solução de 4-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-sindaceno (1,4 g 8,0 mmol) em MeCN (20 mL) foi adicionado NO2BF4 (1,3 g, 9,8 mmol) a 0 °C sob N2 em duas partes. A reação foi então agitada a 0 °C durante 1 h. A reação foi particionada entre EA (100mL) e água (100 mL). A camada orgânica foi lavada com água (20 mL) e salmoura (20 mL), seca sobre Na2SCU e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash de silica (0% ~ 45% EA em PE) para obter 4-fluoro-8-nitro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (1,4 g, rendimento: 80%) como um sólido branco.
[0856] 1H NMR (400 MHz, CDCh): δ = 3,30 (t, J= 6,8 Hz, 4H), 2,95 (t, J= 7,6 Hz, 4H), 2,22-2,13 (m, 4H).
Etapa 3 [0857] A uma solução de 4-fluoro-8-nitro-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-sindaceno (1,4 g, 6,3 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionado Pd/C a 10% (200 mg). Após agitação à temperatura ambiente sob atmosfera de balão de hidrogênio durante a noite, a mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi evaporado in vácuo até à secura e 0 resíduo foi purificado por coluna flash de silica (0% ~ 45% EA em PE) para obter 8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indeno4-amina (1,1 g, rendimento: 91%) como um sólido branco.
[0858] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 4,42 (s, 2H), 2,75 (t, J =
7,6 Hz, 4H), 2,62 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 2,05-1,97 (m, 4H), MS: m/z 192,4 (M+H+).
Etapa 4 [0859] (3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4il)carbamoil)sulfamoil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6il)metil)carbamato de (F?)-terc-butil foi sintetizada como na Preparação D para render 0 produto desejado (1,8 g, rendimento: 72%) como um sólido amarelo.
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MS: m/z 550,2 (M+H+).
Etapa 5 [0860] A uma solução (3-(N-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-sindacen-4-il)carbamoil)sulfamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6il)(metil)carbamato de (F?)-terc-butil (1,8 g, 3,3 mmol) em CH2CI2 (8 mL) foi adicionado TFA (8 mL) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 30 min. Em seguida a mistura foi concentrada in vacuo para remover 0 solvente. O resíduo foi tratado com 2 N de NaOH aquoso para PH > 13. A solução resultante foi purificada por HPLC de fase reversa (MeCN/H2O) para obter (fí)((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)((6-(metilamino)-6,7dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3-il)sulfonil)amida sódica (1,2 g, 80%) como um sólido amarelo .
[0861] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 7,42 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 4,28-4,24 (m, 1H),4,16 (q, J = 4,8 Hz, 1H), 4,09 (q, J=6,0 Hz, 1H), 3,82 (q, J= 5,2 Hz, 1H), 3,08 (br, 1H), 2,78 (t, J= 7,6 Hz, 4H), 2,71 (t, J= 7,6 Hz, 4H), 2,33 (s, 3H), 1,99-1,93 (m, 4H), MS: m/z 450,1 (M+H+).
Exemplo 46 [0862] Síntese de (fí)-N-((8-Fluoro-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-sindacen-4-il)carbamoil)-6-metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazino3-sulfonamida é mostrada abaixo.
Figure BR112019014549A2_D0600
Figure BR112019014549A2_D0601
[0863] A uma solução de ácido (fí)-6-metoxi-6,7-dihidro-5Hpirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfônico amido (80 mg, 0,34 mmol) em THF (10
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318/420 mL) foi adicionada MeONa (54 mg, 1,0 mmol) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 30 min para obter uma suspensão de sal de sódio.
[0864] Num outro frasco, a uma solução de 8-fluoro-1,2,3,5,6,7hexa-hidro-s- indacen-4-amina (66 mg, 0,34 mmol) e TEA (102 mg, 1 mmol) em THF (10 mL), foi adicionado trifosgênio (40 mg, 0,14 mmol) numa porção e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sob N2 durante 30 min. A mistura da reação foi então filtrada. O filtrado foi adicionado à suspensão de sal de sódio acima e agitado à temperatura ambiente durante a noite. Depois disso, a solução reacional foi particionada entre EA (10 mL) e água (5 mL). A fase aquosa foi acidificada para pH = 5 com 1 N HCI. O sólido formado foi coletado por filtração e seco para obter (F?)-N-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6-metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (27 mg, rendimento: 17,6 %) como um sólido branco.
[0865] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 10,55 (brs, 1H), 7,91 (brs, 1H), 7,61 (s, 1H), 4,62 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,35 (d, J= 11,6 Hz, 1H), 4,18-4,27 (m, 2H), 4,06 (s, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,82 (t, J= 7,2 Hz, 4H), 2,64 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 1,98-2,05 (m, 4H) MS: m/z 450,8 (M+H+).
Exemplo 47 [0866] Síntese de sódio (fí)-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen4-il)carbamoil)((6-(prop-2-in-1-iloxi)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 b][1,3]oxazin-3-il)sulfonil)amida é mostrada abaixo.
Figure BR112019014549A2_D0602
Etapa 1 [0867] Solução de rac-N,N-dibenzil-6-(3- hidroxiazetidin-1-il)Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 326/473
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6.7- di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonamida (840 mg, 2,1 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 126,0 mg,
3,2 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora sob N2. Depois foi adicionado 3-bromoprop-1 -ino (273,0 mg, 2,3 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi vertida em água (20 mL) e extraída com EA (20 mL). A camada orgânica foi lavada com água (10 mL) e salmoura (10 mL), seca sobre Na2SCU e concentrada até secura para obter rac-N,N-dibenzil-6-(prop-2-in-1-iloxi)-6,7di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazino-3- sulfonamida (580 mg, rendimento: 63%) como um sólido amarelo.
[0868] 1H NMR (300 MHz, CDCh): δ = 7,63 (s, 1H), 7,25-7,16 (m, 10H), 4,52-4,17 (m, 11H), 2,55 (s, 1H), MS: m/z 438,1 (M+H+).
Etapa 2 [0869] Solução agitada de rac-N,N-dibenzil-6-(prop-2-in-1-iloxi)-
6.7- di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina 3-sulfonamida (115 mg, 0,3 mmol) em CH2CI2 (3,0 mL) foi adicionada H2SO4 concentrado (16 gotas, 0,32 mL) e agitado a 0 °C durante 10 minutos. A solução reacional foi concentrada. O resíduo foi neutralizado com solução saturada de NaHCOa. Em seguida a mistura foi removida por filtração do sólido e 0 filtrado foi purificado por HPLC de fase reversa (MeCN /H2O) para obter rac-6-(prop-2-in-1-iloxi)-6,7-di-hidro-5Hpirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (23,0 mg, rendimento: 34%) como um sólido amarelo.
[0870] MS: m/z 258,0 (M+H+).
Etapa 3 [0871] rac-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)((6(prop-2-in-1 -iloxi)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazin-3-il)sulfonil)amida foi sintetizada como na Preparação D para render 0 produto desejado (20,0 mg, rendimento: 49%) como um sólido branco.
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320/420 [0872] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 7,86 (brs, 1H), 7,85 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,63-4,59 (m, 1H), 4,40-4,25 (m, 6H), 3,52 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 2,79 (t, J =7,2 Hz, 4H), 2,62 (t, J=7,2 Hz, 4H), 1,99-1,92 (m, 4H), MS: m/z 457,1 (M+H+).
Exemplo 48 [0873] Síntese de rac-((6-(((ierc-butoxicarbonil) amino)metil)6,7-di-hidro-5H- pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazin-3-il)su Ifonil) ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)amida sódica é mostrada abaixo.
Figure BR112019014549A2_D0603
Etapa 1 [0874] A uma solução de ((3-bromo-6,7-di-hidro-5Hpirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-il)metil)carbamato de rac-terc-butil (0,3 g, 0,9 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado NaH (60%, 108 mg, 2,7 mmol) seguido por Mel (639 mg, 4,5 mmol) a 0 SC. Após agitação à temperatura ambiente durante 16 h, a suspensão foi extinta com a adição de EA (20 mL) e água (10 mL). A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com EA (10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por coluna de silica gel (PE/EA = 2/1) para obter ((3-bromo-
6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazin-6-il)metil)(metil)carbamato de rac
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321/420 terc-butil (290 mg, rendimento: 93%) como um óleo amarelo.
Etapa 2 [0875] 6-((íerc-butoxicarbonil)(metil)amino)-6,7-di-hidro-5Hpirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonato de rac-2,4,6-triclorofenil foi sintetizado usando Preparação B para render o produto como um óleo amarelo que foi usado para a próxima etapa sem qualquer purificação.
Etapa 3 [0876] metil((3-sulfamoil-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1 b][1,3]oxazin-6-il)metil)carbamato de rac-terc-Butil foi sintetizada como na Preparação C para render o produto desejado (60 mg, rendimento: 16% sobre 2 etapas) como um sólido amarelo claro. MS: m/z 369,4 (M+Na+).
Etapa 4 [0877] ((6-(((íerc-butoxicarbonil)(metil)amino)metil)-6,7dihidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazi n-3-i l)sulf oni I) ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-sindacen-4-il)carbamoil)amida sódica foi sintetizada como na Preparação D para render o produto desejado (28 mg, rendimento: 31%) como um sólido branco.
[0878] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 7,33 (s, 1 H), 7,31 (s,
1H), 6,75 (s, 1H), 4,28 (d, J= 10,4 Hz, 1H), 4,10-4,0 (m, 2H), 3,80-3,73 (m, 1H), 3,25-3,15 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,74 (t, J= 7,2 Hz, 4H), 2,64 (t, J= 7,2 Hz, 4H), 2,50 (sobreposição, 1 H), 1,95-1,85 (m, 4H), 1,41 -1,31 (m, 9H), MS: m/z 546,2 (M+H+).
Exemplo 49 [0879] Síntese de ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4il)carbamoil)((6-((metilamino)metil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 b][1,3]oxazin-3-il)sulfonil)amida sódica mostrada abaixo.
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Figure BR112019014549A2_D0604
[0880] A solução de rac-((6-(((tertuma butoxicarbonil)(metil)amino)metil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1
b][1,3]oxazin-3-il)sulfonil) (((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4 il)carbamoil)amida sódica (15 mg, 0,03 mmol) em CH2CI2 (2 mL) foi adicionado TFA (0,6 mL) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 30 min. Em seguida a mistura foi concentrada in vacuo para remover solvente. O resíduo foi adicionado solução de NaOH 2 N para pH> 13. A solução resultante foi purificada por HPLC de fase reversa (MeCN/FkO) para obter rac-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)((6-(metilamino)-
6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3-il)sulfonil)amida sódica (10 mg,
80%) como um sólido branco.
[0881] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 7,36 (s, 1 H), 6,77 (s,
1H), 4,39 (dd, J= 11,2 Hz, 2,8 Hz, 1H), 4,20-4,1 (m, 2H), 3,83 (dd, J= 12,4
Hz, 7,6 Hz, 1H), 3,42 (m, 5H), 3,16-3,11 (m, 1H), 2,75 (t, J = 7,2 Hz, 4H),
2,66 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 1,96-1,86 (m, 4H), MS: m/z 446,1 (M+H+).
Exemplo 50 [0882] Síntese de (F?)-6-Etil-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-sindacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina-3sulfonamida (S)-6-etil-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4 il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfonamida é mostrada abaixo.
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Figure BR112019014549A2_D0605
ο ο
Figure BR112019014549A2_D0606
Etapa 1 [0883] Α uma solução de 2-etilmalonato de dimetil (1,8 g, 9,6 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado L1BH4 (2 M em THF, 9,6 mL, 19,2 mmol) gota a gota a 0 °C sob N2 atmosfera. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h e depois vertida em água (40 mL). A solução resultante foi concentrada para cerca de 5 mL e misturada com EA (50 mL). A mistura foi agitada vigorosamente durante 5 minutos, seca com MgSCU e concentrada para obter 2-etilpropano-1,3-diol (970 mg, rendimento: 97%) como um óleo incolor.
Etapa 2 [0884] A uma solução de 2-etilpropano-1,3-diol (970 mg, 9,3 mol) e EtaN (2,4 g, 23,8 mmol) em THF seco (20 mL) foi adicionado MsCI (2,2 g, 19,3 mmol) a 0 °C. Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante 30 min, a mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi concentrado até secura para obter dimetanossulfonato de 2-etilpropano-1,3-di-il em bruto como um óleo amarelo.
Etapa 3 [0885] Uma mistura de 2-etilpropano-1,3-di-il dimetanossulfonato (em bruto), 1 H-pirazol-3(2H)-ona (750 mg, 8,9 mmol) e K2CO3 (4,3 g, 31,2 mmol)
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324/420 em DMF (40 mL) foi aquecida a 100 °C for 16 h. A mistura de reação foi particionada entre EA/H2O (80 mL /200 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EA (80 mL x3) e a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SCU e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de silica gel (PE/EA = 3/1) para obter rac-6-etil-6,7dihidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina (650 mg, rendimento: 48%) como um óleo incolor.
[0886] 1H NMR (300 MHz, CDCh): δ = 7,32 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 5,48 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 4,34-4,26 (m, 2H), 3,95-3,87 (m, 1H), 3,81 -3,73 (m, 1H), 2,30-2,19 (m, 1H), 1,60-1,40 (m, 2H), 1,05 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Etapa 4 [0887] rac-6-Etil-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina (650 mg, 4,3 mmol) foi adicionada gota a gota a CISO3H (4 mL) a 0 °C. Após ser agitada a 80 °C durante 2 h, a mistura de reação foi adicionada gota a gota a uma mistura de água gelada/EA (30 mL /20 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EA (10 mL x2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20mL), seca sobre Na2SCU e concentrada para obter cloreto de rac-6-etil-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3sulfonil em bruto como um sólido amarelo.
Etapa 5 [0888] A uma solução de cloreto de rac-6-etil-6,7-di-hidro-5Hpirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonil em bruto em THF (3 mL) foi adicionado NH3.H2O (1 mL). Depois de ser agitada a 60 0 C durante 1 h, a mistura de reação foi concentrada até secura. O resíduo foi dissolvido em MeOH (3 mL) e acidificado com HCI aquoso (1 N) para pH = 3. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (0% - 95% MeCN em H2O) para obter rac-6-etil-6,7-di-hidro-5Hpirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (200 mg, rendimento: 20%, duas etapas) como um sólido amarelo .
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325/420 [0889] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 7,48 (s, 1H), 7,08 (s, 2H), 4,48-4,44 (m, 1H), 4,21 (dd, J = 12,4, 5,6 Hz, 1H), 4,12-4,07 (m, 1H),
3.81- 3,75 (m, 1H), 2,24-2,17 (m, 1H), 1,47-1,32 (m, 2H), 0,96 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
Etapa 6 [0890] rac-6-Etil-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina-3sulfonamida (200 mg) foi separada por HPLC quiral para obter dois isômeros:
[0891 ] (7?)-6-etiI-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][ 1,3]oxazina-3sulfonamida (pico 1, 80 mg) e (S)-6-etil-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1b][1,3]oxazina-3- sulfonamida (pico 2, 83 mg).
Etapa 7 [0892] (S)-6-etil-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4il)carbamoil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1 -b] [ 1,3]oxazina-3-sulfonamida foi sintetizada usando Preparação A para distribuir o produto desejado (53 mg, rendimento: 34%) como um sólido branco.
[0893] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 10,48 (brs, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,51 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 4,48-4,15 (m, 2H),
3.82- 3,77 (m, 1H), 2,78 (t, J= 7,2 Hz, 4H), 2,60 (t, J = 6,8 Hz, 4H), 2,20-1,98 (m, 1H), 1,97-1,91 (m, 4H), 1,45-1,11 (m, 2H), 0,96 (t, J= 7,6 Hz, 3H), MS: m/z 431,1 (M+H+).
[0894] (fí)-6-Etil-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfonamida foi preparada usando o mesmo procedimento.
[0895] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 10,46 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,50 (dd, J= 10,8, 3,2 Hz, 1H), 4,24-4,13 (m, 2H), 3,83-3,78 (m, 1H), 2,79 (t, J= 7,2 Hz, 4H), 2,59 (t, J= 7,2 Hz, 4H), 2,21 2,19 (m, 1H), 1,99-1,92 (m, 4H), 1,42-1,35 (m, 2H), 0,95 (t, J= 7,2 Hz, 3H), MS: m/z 431,1 (M+H+).
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326/420
Exemplo 51 [0896] Síntese de 6-(3-Fluoroazetidin-1-il)-N-((1,2,3,5,6,7hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina3-sulfonamida é mostrada abaixo.
Figure BR112019014549A2_D0607
1) n-BuLi, THF, -78°C
2) ZnCI2,-78°Ca la :
3) TCPC, 0°Cata t
THPO
Figure BR112019014549A2_D0608
Figure BR112019014549A2_D0609
6M HCI
THF/MeOH,ta
Figure BR112019014549A2_D0610
Dess-Martin
DCM,a , 2hrs
Figure BR112019014549A2_D0611
F conc.H2SO4 DCM,’.a.
Figure BR112019014549A2_D0612
O
Figure BR112019014549A2_D0613
Etapa 1 [0897] Ácido
6-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-6,7-dihidro-5Hpirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfônico de éster 2,4,6-fenílico foi sintetizada usando a Preparação B para render o produto como um gel amarelo que foi usado para a etapa seguinte sem purificação.
Etapa 2 [0898] Uma mistura de ácido 6-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfônico de éster 2,4,6-tricloro-fenílico (em bruto, ~6,6 mmol), dibenzilamina (2,5 g, 12,0 mmol) e THF (20 mL) foi agitado a 60 °C durante a noite. A reação foi concentrada sob pressão reduzida até restarem 10 mL de líquido. A solução remanescente foi acidificada com HCI aquoso (1 N) para pH = 5 e extraída com EA (100 ml x
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327/420
5). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SCU e concentradas para obter N,N-dibenzil-6-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1 - b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (1,5 g, rendimento: 51%) como um sólido amarelo.
[0899] MS: m/z 484,2 (M+H+).
Etapa 3 [0900] A uma solução de N,N-dibenzil-6-((tetra-hidro-2H-piran-
2-il)oxi)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (6,1 g, 12,6 mmol) em THF/FbO/EtOH (50 mL/10 mL/50 mL) foi adicionado HCI concentrado (10 mL) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (MeCN/FkO) para obter N,N-dibenzil6-hidroxi-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (4,0 g, rendimento: 80%) como um sólido branco. MS: m/z 400,1 (M+H+).
Etapa 4 [0901] Uma solução de N,N-dibenzil-6-hidroxi-6,7-di-hidro-5Hpirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (3,4 g, 8,5 mmol) e Dess-Martin periodiano (7,2 g, 17,0 mmol) em CH2CI2 (50,0 mL) foi agitado a temperatura ambiente durante 16 h. A mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (PE:EA = 1:2) para obter N,N-dibenzil-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirazol[5,1 -b][1,3]oxazina-3sulfonamida (3,0 g, rendimento: 91%) como um sólido amarelo.
Etapa 5 [0902] Solução agitada de N,N-dibenzil-6-oxo-6,7-di-hidro-5Hpirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (397,0 mg, 1,0 mmol) e Cloridrato de 3-fluoroazetidina (224,0 mg, 2,0 mmol) em MeOH (10,0 mL) foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (424,0 mg, 2,0 mmol) a temperatura ambiente. Depois de se agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, sódio
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328/420 cianotri-hidroborato foi adicionado à mistura (126 mg, 2,0 mmol). A reação foi agitada a temperatura ambiente durante 16 horas e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (CHbCb/MeOH = 5/1) para obter N,N-dibenzil-6-(3-fluoroazetidin-1-il)-6,7-di-hidro-5Hpirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (160 mg, rendimento: 35%) como um sólido amarelo.
Etapa 6 [0903] Solução de N,N-dibenzil-6-(3-fluoroazetidin-1-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (140 mg, 0,3 mmol) emCHteCb (3,0 mL) foi adicionado H2SO4 concentrado (16 gotas, 0,32 mL) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 30 min. A solução reacional foi concentrada. O resíduo foi neutralizado com solução de NaHCOa saturada e filtrado. O filtrado foi purificado por HPLC de fase reversa (0% 95% MeCN em H2O) para obter 6-(3-fluoroazetidin-1-il)-6,7-di-hidro-5Hpirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (60,0 mg, rendimento: 71%) como um sólido amarelo.
Etapa 7 [0904] 6-(3-fluoroazetidin-1 -il)-N-(( 1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-sindacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3sulfonamida foi sintetizada como descrito na Preparação F para distribuir 0 produto desejado (11,0 mg, rendimento: 11%) como um sólido branco.
[0905] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 10,48 (brs, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,93 (s, 1 H), 5,20-5,17 (m, 0,5H), 5,06-5,03 (m, 0,5H), 4,32 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 4,17 (dd, J = 12,8, 4,0 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,65-
3,60 (m, 2H), 3,28 (sobreposição, 2H), 3,09 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 2,79 (t, J= 7,6 Hz, 4H), 2,61 (t, J= 7,6 Hz, 4H), 1,99-1,94 (m, 4H), MS: m/z 476,1 (M+H+).
Exemplo 52 [0906] Síntese de ((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 336/473
329/420 il)carbamoi I) ((6-(pirrolidi n-1 -il)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazin-3il)sulfonil)amida é mostrada abaixo.
Figure BR112019014549A2_D0614
Figure BR112019014549A2_D0615
Etapa 1 [0907] A uma solução de ácido 6-oxo-6,7-di-hidro-5H- pirazolo[5,1 b][1,3]oxazino-3-sulfônico dibenzilamida (750 mg, 1,9 mmol) e pirrolidina (270 mg, 3,8 mmol) em MeOH (18 mL) foi adicionado AcOH até pH = 6. Em seguida, foi adicionado NaBH(OAc)3 (810 mg, 3,8 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. NaBHaCN (240 mg, 3,8 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante mais 16 h. A solução reacional foi concentrada até cerca de 6 mL e depois purificada por HPLC de fase reversa (0% -95% MeCN em H2O) para obter ácido 6-pirrolidina-1-il-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfônico de dibenzilamida (290 mg, rendimento: 34%) como um sólido amarelo gomoso. MS: m/z 453,1 (M+H+)
Etapa 2 [0908] Esta etapa é semelhante ao procedimento geral de 6-(3fluoroazetidin-1 -il)-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-di-hidro5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3- sulfonamida.
Etapa 3 [0909] A uma suspensão de ácido 6-pirrolidin-1-il-6,7-di-hidro-5Hpirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfônico amida (50 mg, 0,2 mmol) em THF (2 mL) foi
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330/420 adicionada MeONa (35 mg, 0,6 mmol) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 20 minutos para obter uma suspensão de sal de sódio.
[0910] Num outro frasco, a uma solução de 1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-sindacen-4-ilamina (30 mg, 0,2 mmol) e TEA (50 mg, 0,5 mmol) em THF (3 ml) foi adicionado trifosgênio (20 mg, 0,1 mmol) numa porção e a mistura foi agitada a temperatura ambiente sob N2 durante 20 minutos. A mistura da reação foi então filtrada. O filtrado foi adicionado à suspensão de sal de sódio acima. Após agitação a temperatura ambiente durante 16 horas, a solução reacional foi particionada entre EA (10 mL) e água (30 mL). A fase aquosa foi borbulhada com N2 durante 5 min e depois purificada por HPLC de fase reversa (0% -95% MeCN em H2O) para obter ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-inda-4-il)carbamoil)((6-(pirrolidin-1-il)-6,7-di-hidro-5Hpirazolo[5,1 -b][1,3]oxazin-3-il)sulfonil)amida sódica (10 mg, rendimento: 12%) como um sólido branco.
[0911] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofc): δ = 7,86 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,50-4,40 (m, 2H), 4,27 (dd, J= 12,8, 4,0 Hz, 1H), 4,13 (dd, J= 12,8, 4,0 Hz, 1H), 2,94-2,91 (m, 1H), 2,79 (t, J= 7,2 Hz, 4H), 2,68-2,58 (m, 8H), 2,00-1,91 (m, 4H), 1,70-1,60 (m, 4H), MS: m/z 472,1 (M+H+).
Exemplo 53 [0912] ((6-(Azetidin-1 -il)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazin-3il)sulfonil)((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)amida sódica
Figure BR112019014549A2_D0616
[0913] O composto do título foi preparado utilizando 0 procedimento geral de ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)((6-(pirrolidin-1-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazin-3-il)sulfonil)amida sódica.
[0914] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofc): δ = 7,42 (s, 1H), 7,33 (s, 1H),
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331/420
6,77 (s, 1H), 4,15-4,02 (m, 3H), 3,75 (dd, J = 12,8, 1,6 Hz, 1H), 3,20 (t, J = 6,8 Hz, 4H), 2,84-2,80 (m, 1H), 2,75 (t, J =7,2 Hz, 4H), 2,66 (t, J =7,2 Hz, 4H), 1,97-1,87 (m, 6H), MS: m/z 458,1 (M+H+).
Exemplo 54 [0915] Síntese de N-((1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4il)carbamoil)-6-metoxi-6-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfonamida é mostrada abaixo.
p oo
ΟΥ _ / NBn2 r NBn-j , NHn ,OY TiCI4,MeMgBrr O.J H2SO4 r 0XV THF'r,',6hre H0<X> CH^ AU?
Figure BR112019014549A2_D0617
OH
Etapa 1 [0916] A uma solução agitada de
TiCk (0,5 mL, excesso) e brometo de metilmagnésio (1,0 mL, excesso) em THF (5,0 mL) foi adicionado
N,N-dibenzil-6-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (140,0 mg, 0,4 mmol) a -78 °C, sob N2. Em seguida, a mistura foi filtrada e 0 filtrado foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (CH2Cl2/MeOH = 25/1) para obter N,N-dibenzil-6-hidroxi-6-metil-6,7-di-hidro
5H-pirazolo[ 5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (55 mg, rendimento: 38%) como um sólido branco.
Etapa 2 [0917] A uma solução agitada de N,N-dibenzil-6-hidroxi-6-metilPetição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 339/473
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6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (55 mg, 0,1 mmol) em CH2CI2 (3,0 mL) foi adicionado H2SO4 concentrado (8 gotas, 0,16 mL) e foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução reacional foi concentrada. O resíduo foi neutralizado com solução saturada de NaHCOa. Depois a mistura foi filtrada e 0 filtrado foi purificado por HPLC de fase reversa (MeCN /H2O) para obter 6-hidroxi-6-metil-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (26,0 mg, rendimento: 87%) como um sólido branco.
Etapa 3 [0918] N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6hidroxi-6-metil-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfonamida foi sintetizada como descrito na Preparação F para distribuir 0 produto desejado (7,0 mg, rendimento: 15%) como um sólido branco.
[0919] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 10,4 (s, 1H), 7,89 (s,
1H), 7,62 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,18 (s, 2H), 4,04 (d, J= 12,4 Hz, 1H), 3,91 (d, J=12,0 Hz, 1H), 2,79 (t, J=7,2 Hz, 4H), 2,61 (t, J=7,2 Hz, 4H),
1,99-1,92 (m, 4H), 1,25 (s, 3H), MS: m/z 433,1 (M+H+).
Exemplo 55 [0920] Síntese de N-((1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4il)carbamoil)-6-metoxi-6-metil-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3sulfonamida é mostrada abaixo.
Figure BR112019014549A2_D0618
Etapa 1 [0921] A uma solução de N,N-dibenzil-6-hidroxi-6-metil-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (35 mg, 0,08 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 6,4 mg, 0,16 mmol). A reação
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333/420 foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora sob N2. Em seguida, foi adicionado iodometano (60 g, 0,4 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi vertida em água (20 mL) e extraída com EA (20 mL). A camada orgânica foi lavada com água (10 mL) e salmoura (10 mL), seca sobre Na2SCU e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (MeCN/HLO) para obter N,N-dibenzil-6-metoxi-6-metil-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (30 mg, rendimento: 83%) como um óleo amarelo.
[0922] 1H NMR (300 MHz, CDCh): δ = 7.58 (s, 1H), 7.29-7.26 (m, 5H), 7.18-7.15 (m, 5H), 4.34 (s, 4H), 4.21 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 2.67 (s, 2H), 1.38 (s, 3H).
[0923] MS: m/z 428,0 (M+H+).
Etapa 2 [0924] A uma solução agitada de N,N-dibenzil-6-metoxi-6-metil-
6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (25 mg, 0,06 mmol) em CH2CI2 (3,0 mL) foi adicionado H2SO4 concentrado (8 gotas, 0,16 mL) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução reacional foi concentrada. O resíduo foi neutralizado com solução NaHCOs saturada. Depois a mistura foi filtrada e 0 filtrado foi purificado por HPLC de fase reversa (MeCN /H2O) para obter 6-metoxi-6-metil-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (6,0 mg, rendimento: 35%) como um sólido amarelo.
[0925] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 7,57 (s, 1H), 4,09 (s, 3H),
3,89 (q, J= 10,4 Hz, 2H), 3,66 (q, J= 10,0 Hz, 2H), 1,24 (s, 3H).
[0926] MS: m/z 247.9 (M+H+).
Etapa 3 [0927] N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6metoxi-6-metil-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfonamida foi
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334/420 sintetizada como descrito na Preparação D para render o produto desejado (7,0 mg, rendimento: 73%) como um sólido branco.
[0928] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 7,42 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,15 (s, 3H), 4,01 (s, 2H), 2,75 (t, J= 7,2 Hz, 4H), 2,60 (t, J= 8,4 Hz, 4H), 2,58 (sobreposição, 2H), 1,92-1,88 (m, 4H), 1,20 (s, 3H), MS: m/z 447,1 (M+H+).
Exemplo 56 [0929] Síntese de rac-((1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4il)carbamoil)((6-(3-metoxiazetidin-1-il)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 b][1,3]oxazin-3-il)sulfonil)amida sódica é mostrada abaixo.
Figure BR112019014549A2_D0619
Etapa 1 [0930] A uma solução agitada de N,N-dibenzil-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (794 mg, 2,0 mmol) e cloridrato de azetidina-3-ol (440,0 mg, 4,0 mmol) em MeOH (30,0 mL) foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (848,0 mg, 4,0 mmol) a temperatura ambiente. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 30 min. Foi adicionado cianotri-hidroborato de sódio (252,0 mg, 4,0 mmol) à mistura e agitado a temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (CH2CÍ2/MeOH=5/1) para obter rac-N,N-dibenzil-6-(3Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 342/473
335/420 hidroxiazetidin-1 -i l)-6,7-di-hidro-5 H-pi razolo[ 5,1 -b][1,3]oxazina-3sulfonamida (340 mg, rendimento: 37%) como um sólido amarelo. MS: mz
455,2 (M + H+).
Etapa 2 [0931] Solução de rac-N,N-dibenzil-6-(3-hidroxiazetidin-1-il)-
6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (105 mg, 0,2 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 14,0 mg, 0,4 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora sob N2. Em seguida, foi adicionado iodometano (39,0 mg, 0,3 mmol) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi vertida em água (20 mL) e extraída com EA (20 mL). A camada orgânica foi lavada com água (10 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL), seca sobre Na2SCU e concentrada até secura para obter rac-N,Ndibenzil-6-(3-metoxiazetidin-1 -il)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -
b][1,3]oxazina-3- sulfonamida (120 mg, em bruto) como um óleo amarelo.
[0932] MS: mz 469,1 (M + H+).
Etapa 3 [0933] Solução de rac-N,N-dibenzil-6-(3-metoxiazetidin-1-il)-
6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (120 mg, 0,3 m mol) em CH2CI2 (3,0 mL) foi adicionado H2SO4 concentrado (16 gotas, 0,32 mL) e agitada a temperatura ambiente durante 30 min. A solução reacional foi concentrada. O resíduo foi neutralizado com solução saturada de NaHCOa. Em seguida a mistura foi filtrada do sólido e 0 filtrado foi purificado por HPLC de fase reversa (MeCN/H2O) para obter rac-6-(3-metoxiazetidin1 -il)-6,7-di-hidro-5H-pi razolo[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (52,0 mg, rendimento: 70%) como um sólido branco. MS: mz 289,1 (M + H+).
Etapa 4 [0934] rac-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4
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336/420 il)carbamoil)((6-(3-metoxiazetidin-1-il)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 b][1,3]oxazin-3-il)sulfonil)amida sódica foi sintetizada como na Preparação D para render o produto desejado (10,0 mg, rendimento: 11%) como um sólido branco.
[0935] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ote): δ = 7,85 (brs, 1H), 7,57 (s, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 4,30-4,28 (m, 2H), 4,17-4,12 (m, 1 H), 3,91 -3,84 (m, 2H),
3,52 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,01-2,94 (m, 3H), 2,79 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,62 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 1,99-1,92 (m, 4H), MS: m/z 488,2 (M+H+).
Exemplo 57 [0936] Síntese de (fí)-((1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4il)carbamoil)((6-(3-metoxiazetidin-1-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1b][1,3]oxazin-3-il)sulfonil)amida sódica e (S)-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-sindacen-4-il)carbamoil)((6-(3-metoxiazetidin-1 -il)-6,7-dihidro-5Hpirazolo[5,1 -b][1,3]oxazin-3-il)sulfonil)amida sódica é mostrada abaixo.
Figure BR112019014549A2_D0620
Figure BR112019014549A2_D0621
Figure BR112019014549A2_D0622
[0937] rac-6-(3-Metoxiazetidin-1 -il)-6,7-dihidro-5Hpirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (150 mg) foi resolvida por HPLC preparativa para obter (fí)-6-(3-metoxiazetidin-1-il)-6,7-dihidro-5Hpirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (65 mg) como um sólido branco (S)-6-(3-metoxiazetidin-1 -il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina-3
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337/420 sulfonamida (60 mg) como um sólido branco.
Etapa 2 [0938] (fl)-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4il)carbamoil)((6-(3-metoxiazetidin-1-il)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 b][1,3]oxazin-3-il)sulfonil)amida sódica foi sintetizada como na Preparação D para render o produto desejado (54,0 mg, rendimento: 48%) como um sólido branco.
[0939] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 7,37 (brs, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,13-4,08 (m, 3H), 3,96-3,92 (m, 1H), 3,79-3,76 (m, 1H),
3.55- 3,53 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 2,98-2,94 (m, 2H), 2,87 (br, 1H), 2,75 (t, J =
6,8 Hz, 4H), 2,66 (t, J = 6,8 Hz, 4H), 1,92-1,89 (m, 4H), MS: m/z 488,2 (M+H+).
[0940] (S)-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4il)carbamoil)((6-(3-metoxiazetidin-1-il)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 b][1,3]oxazin-3-il)sulfonil)amida sódica foi preparada utilizando o mesmo procedimento.
[0941] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ote): δ = 7,39 (brs, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,12-4,06 (m, 3H), 3,95-3,92 (m, 1H), 3,79-3,76 (m, 1H),
3.55- 3,52 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 2,98-2,92 (m, 2H), 2,88 (br, 1H), 2,75 (t, J =
7,2 Hz, 4H), 2,66 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 1,95-1,87 (m, 4H), MS: m/z 488,2 (M+H+).
Exemplo 58 [0942] Síntese de N-((1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4il)carbamoil)-6-7,4-dihidro-4H-pirazolo[5,1 -c][1,4]oxazina-2-sulfonamida é mostrada abaixo.
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Figure BR112019014549A2_D0623
Figure BR112019014549A2_D0624
Figure BR112019014549A2_D0625
Figure BR112019014549A2_D0626
Etapa 1 [0943] A uma solução de 2-bromoetanol (3,8 g, 30,0 mmol) e DHP (2,5 g, 30,0 mmol) em DCM (50 mL), foi adicionado TsOH (380,0 mg, 2,2 mmol) em porções e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi concentrada e purificada por coluna de silica gel (PE/EA = 50/1) para obter 2-(2-bromoetoxi)tetra-hidro-2H-piran (5,6 g, rendimento: 89%) como um óleo incolor.
[0944] 1H NMR (400 MHz, CDCh): δ = 4,68 (t, J= 3,2 Hz, 1H), 4,053,99 (m, 1H), 3,92-3,86 (m, 1H), 3,80-3,74 (m, 1H), 3,54-3,49 (m, 3H), 1,85-1,71 (m, 3H), 1,65-1,53 (m, 3H).
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339/420
Etapa 2 [0945] A uma solução de ácido 3-nitro-1 H-pirazol-5-carboxílico (1,57 g, 10,0 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionado H2SO4 concentrado (2,0 mL). A mistura resultante foi agitada a 65 °C durante a noite. Em seguida, a mistura foi concentrada in vacuo para obter um resíduo, que foi purificado por coluna de silica gel (DCM/MeOH = 50/1) para obter 3-nitro-1 H-pirazol-5carboxilato de metil (1,42 g, rendimento: 83%) como um sólido amarelo.
[0946] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ= 15,24 (brs, 1H), 7,54 (s, 1H), 3,90 (s, 3H).
Etapa 3 [0947] A uma solução de 3-nitro-1 H-pirazol-5-carboxilato de metil (1,7 g, 10,0 mmol) em NMP (20 mL) foi adicionada 2- (2-bromoetoxi)tetra-hidro2H-pirano (2,6 g, 13,0 mmol) seguido por K2CO3 (1,7 g, 13,0 mmol). A mistura resultante foi agitada a 80 °C durante 16 horas. Então K2CO3 foi filtrado. O filtrado foi concentrado in vacuo para obter um resíduo, que foi purificado por coluna de silica gel (PE/EA = 2/1) para obter 3-nitro-1-(2-((tetra-hidro-2H-piran-2il))oxi)etil)-1 H-pirazol-5-carboxilato de metil (2,8 g, rendimento: 94%) como um óleo amarelo.
[0948] 1H NMR (400 MHz, CDCh): δ = 7,39 (s, 1H), 4,92 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 4,57 (s, 1H), 4,11-4,07 (m, 1H), 3,98 (sobreposição, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,84-3,80 (m, 1H), 3,64-3,60 (m, 1H), 3,49-3,46 (m, 1H), 1,67-1,46 (m, 6H).
Etapa 4 [0949] A uma solução de 3-nitro-1-(2-((tetra-hidro-2H-piran-2il)oxi)etil)-1 H-pirazol-5-carboxilato de metil (2,5 g, 8,4 mmol) em THF seco (50 mL) foi adicionado L1BH4 (6,3 mL, 2,0 M em THF) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada desde 0 °C até a temperatura ambiente durante 3 horas. Em seguida, a reação foi extinta por adição de MeOH (4 mL). A mistura foi concentrada in vacuo para obter um resíduo, que foi purificado por coluna de silica gel (PE/EA = 1/1)
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340/420 para obter (3-nitro-1 -(2-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi)etiI)-1 H-pirazol-5-il)metanol (2,2 g, rendimento: 96%) sob a forma de um óleo amarelo.
[0950] 1H NMR (300 MHz, CDCh): δ = 6,88 (s, 1H), 4,69 (t, J =6,3 Hz, 2H), 4,57-4,49 (m, 3H), 4,21-4,16 (m, 1H), 3,92-3,85 (m, 1H), 3,77-3,65 (m, 2H), 3,51-3,42 (m, 2H), 1,72-1,48 (m, 6H).
Etapa 5 [0951] A uma solução agitada de (3-nitro-1-(2-((tetra-hidro-2Hpiran-2-il)oxi)etil)-1 H-pirazol-5-il)metanol (2,0 g, 7,5 mmol), piridina (593 mg, 7,5 mmol) e perbromometano (5,0 g, 15,0 mmol) em Et20 seco (30 mL) foi adicionada trifenilfosfina (3,9 g, 15,0 mmol) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada desde 0 °C até a temperatura ambiente durante 3 horas. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Em seguida, a reação foi removida por filtração do sólido e o solvente foi concentrado in vacuo até secura para obter uma goma amarela, que foi purificada por coluna de silica gel (PE/EA = 1/1) para obter 5-(bromometil)-3-nitro-1-(2-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi)etil)1 H-pirazol (1,5 g, rendimento: 60%) como um óleo amarelo.
[0952] 1H NMR (400 MHz, CDCh): δ = 6,89 (s, 1H), 4,69 (t, J= 16,0 Hz, 2H), 4,57-4,48 (m, 3H), 4,16-4,10 (m, 1H), 3,84-3,77 (m, 1H), 3,64-3,57 (m, 1H), 3,48-3,43 (m, 1H), 1,72-1,45 (m, 6H).
Etapa 6:
[0953] A uma solução de 5-(bromometil)-3-nitro-1-(2-((tetra-hidro2H-piran-2-il)oxi)etil)-1 H-pirazol (1,5 g, 4,5 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado HCI concentrado (1,0 mL) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente 16 h. A reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi neutralizado com solução de NaHCCh saturada e extraído com EA (60 mL). A camada orgânica foi lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL), seca sobre Na2SCU e concentrada in vacuo até secura para obter uma goma amarela, que foi purificada por coluna de silica gel (PE/EA = 1/1) para obter 2-(5-(bromometil)-3-nitro-1 H-pirazol-1
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341/420 il)etanol (1,0 g, rendimento: 91%) como um óleo amarelo.
Etapa 7 [0954] A uma solução de 2-(5-(bromometil)-3-nitro-1 H-pirazol-1il)etanol (1,4 g, 4,47 mmol) em THF seco foi adicionado NaH (60%, 197 mg, 4,92 mmol). Após agitação à temperatura ambiente sob N2 durante 4 horas, a reação foi particionada entre água (50 mL) e EA (50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SCU e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de silica gel (PE/EA = 4/1) para obter 2-nitro-6,7-di-hidro4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazina (300 mg, rendimento: 40%) como um sólido branco.
[0955] 1H NMR (300 MHz, DMSO-ofe): δ = 6,88 (s, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,23 (t, J= 4,8 Hz, 2H), 4,12 (t, J = 4,8 Hz, 2H).
Etapa 8 [0956] A uma solução de 2-nitro-6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1-
c][ 1,4]oxazina (300 mg, 1,78 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado Pd/C (10% de umidade, 100 mg). A reação foi agitada a temperatura ambiente sob H2 (1 atm) durante 3 horas e filtrada. O filtrado foi concentrado para obter 6,7-di-hidro4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazina-2-amina (250 mg, rendimento: quantitativo) como uma goma amarela. MS: m/z 277,0 (M-56+H+).
[0957] 1H NMR (300 MHz, DMSO-ofe): δ = 5,20 (s, 1H), 4,63-4,55 (m, 4H), 3,98-3,94 (m, 2H), 3,79-3,75 (m, 2H).
Etapa 9 [0958] A uma solução de 6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1-
c][1,4]oxazin-2-amina (250 mg, 1,8 mmol) em MeCN/H2O (12 mL/1 mL) foi adicionada HCI concentrado (2,7 mL) e AcOH (1,1 mL). A mistura foi então arrefecida a 0 °C e uma solução de NaNCte (149 mg, 2,2 mmol) em H2O (1 mL) foi adicionada lentamente. Após agitação a 0 °C durante 30 min, foram adicionados CuCb (121 mg, 0,9 mmol) e CuCI (9 mg, 0,09 mmol). SO2 foi então
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342/420 borbulhado através da solução reacional durante 10 min. A reação foi dividida entre água (50 mL) e EA (50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (40 mL), seca sobre Na2SCU e concentrada para obter cloreto de 6,7-di-hidro4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazina-2-sulfonil em bruto que foi utilizado para a próxima etapa diretamente.
Etapa 10 [0959] A uma solução de cloreto de 6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1-
c][1,4]oxazina-2-sulfonil em bruto (bruto, ~1,8 mmol) em THF (15 mL) foi adicionada amônia (5 mL). A mistura foi agitada a 60 °C durante 1 h. A reação foi concentrada, acidificada com HCI 2 N a pH = 5 e purificada por HPLC de fase reversa (MeCN /H2O) para obter 6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1 -c][1,4]oxazina-2sulfonamida (100 mg, rendimento: 27% em 2 etapas) como um sólido branco.
[0960] 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe): δ = 7,42 (s, 2H), 6,39 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,17-4,14 (m, 2H), 4,08 (t, J=4,8 Hz, 2H).
Etapa 11 [0961 ] N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1-b][1,4]oxazina-2-sulfonamida foi sintetizada usando a Preparação A para distribuir 0 produto desejado (60 mg, rendimento: 30%)como um sólido branco.
[0962] 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): δ = 10,86 (brs, 1H), 8,05 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,19 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,10 (t, J =
4,8 Hz, 2H), 2,79 (t, J= 7,2 Hz, 4H), 2,60 (t, J= 7,2 Hz, 4H), 1,97-1,94 (m, 4H), MS: m/z 403,0 (M+H+).
Exemplo 59 [0963] Síntese de N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4il)carbamoil)-3,4-di-hidro-2H-imidazo[5,1 -b][1, 3]oxazina-8-sulfonamida é mostrada abaixo.
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343/420
Br
ΌΗ
DHP, TsOH
DCM, o/n
N f CISO3H , \ 180 °C, 2h
Br
Figure BR112019014549A2_D0627
O
S-CI
O
Br
Br\ ,Bn N H
O ,NBí12 B\ >0 Br
ΌΤΗΡ
O ,NBí12 >o
Et3N, DCM, Rta
HIT ζ,Ν
K2CO3, DMF THPO.
N^n _HCI aq r
MeOH,THF
Figure BR112019014549A2_D0628
NaH, DMF
80°C
Figure BR112019014549A2_D0629
H2SO4
DCM
Figure BR112019014549A2_D0630
Figure BR112019014549A2_D0631
11trifosgênio, Et3N
2) MeONa, THF
Figure BR112019014549A2_D0632
Etapa 1 [0964] A uma solução de 3-bromo-1 -propanol (4 g, 28,8 mmol) em
DCM (50 mL) foi adicionada TsOH (496 mg, 2,88 mmol) e 3,4-2H-dihidropiran (7,2 g, 86,2 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite.
A mistura de reação foi vertida em H2O(100 mL). A mistura foi extraída com DCM (70mL x2). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (100 mL), seca sobre NazSO4 e concentrado à secura. O resíduo foi purificado por coluna de silica gel (PE) para obter 2-(3-bromo-propoxi)-tetrahidro-piran (838 mg, rendimento: 57% como um sólido vermelho.
[0965] 1H NMR (300 MHz, DMSO-ofc): δ = 4,60-4,56 (m, 1H), 3,773,72 (m, 2H), 3,61 -3,56 (m, 2H), 3,47-3,42 (m, 2H), 2,07-2,03 (m, 2H), 1,70-1,61 (m,
2H), 1,51-1,45 (m,4H).
Etapa 2 [0966] Uma solução de5-bromo-1 H-imidazol (6,6 g, 44,9 mmol) em
CISO3H (30 mL) foi agitada a 180 °C sob atmosfera de N2 e durante 2 h. A mistura
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344/420 de reação foi vertida em água gelada (70 mL) e filtrada. O bolo de filtração foi lavado com H2O (30 mL) e seco para obter cloreto de 5-bromo-1 H-imidazol-4sulfonil (7 g, rendimento: 63%) como um sólido amarelo.
Etapa 3 [0967] A uma solução de cloreto de 5-bromo-1 H-imidazol-4sulfonil (4 g, 16,3 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado TEA (4,5 mL, 32,6 mmol) e dibenzilamina (3,2 g, 16,3 mmol) em temperatura ambiente. Depois de ser agitada a temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação foi vertida em H2O (100 mL) e extraída com EA (50 mL x2). O combinado foi lavado com salmoura (50mL), seco sobre Na2SCU e concentrado. O resíduo foi purificado por coluna de silica gel (PE/EA = 1 /1) para obter ácido 5-bromo-1 Himidazol-4-sulfônico de dibenzilamida (1,4 g, rendimento: 21 %) como um sólido vermelho .
[0968] 1H NMR (300 MHz, DMSO-ofe): δ = 7,96 (s, 1H), 7,25-7,19 (m, 6H), 7,12-7,05 (m, 4H), 4,36 (s, 4H).
Etapa 4 [0969] A uma solução de ácido 5-bromo-1 H-imidazol-4-sulfônico dibenzilamida (1,4 g, 3,2 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado K2CO3 (883 mg, 6,4 mmol), 2-(3-bromo-propoxi)-tetra-hidro-pirano (856 mg, 3,8 mmol) a temperatura ambiente e a mistura foi agitada a 80 °C com N2 durante a noite. A mistura de reação foi adicionada com silica gel e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por coluna de silica gel (PE/EA = 3/1 a 1/1) para obter ácido 5-bromo-1 -[3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-propil]-1 H-imidazol- -4-sulfônico dibenzilamida (1,6 g, rendimento: 69%) como um óleo vermelho.
[0970] 1H NMR (300 MHz, DMSO-ofe): δ = 8,08 (s, 1H), 7,23-7,20 (m, 6H), 7,13-7,10 (m, 4H), 4,55-4,52 (m, 1H), 4,36 (s, 4H), 4,12 (t, J= 6,9 Hz, 2H), 3,72-3,64 (m, 2H), 3,40-3,30 (m, 2H), 2,02-1,95 (m, 2H), 1,80-1,59 (m, 2H), 1,50-1,40 (m, 4H).
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345/420
Etapa 5 [0971] A uma solução de ácido 5-bromo-1-[3- (tetrahidro-piran-2iloxi)-propil]-1 H-imidazol-4-sulfônico dibenzilamida (1,6 g, 3,0 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado MeOH (5 mL), HCI aquoso (6 mL, 6 N) à temperatura ambiente e agitado a temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi vertida em H2O (50 mL) e neutralizada a pH = 7 com NaHCOasaturada. A mistura resultante foi extraída com EA (30 mL x2). O EA combinado foi lavado com salmoura (50 mL), seco sobre Na2ÔO4 e concentrado para obter ácido 5-bromo-1 -(3-hidroxi-propi 1)-1 Himidazol-4-sulfônico dibenzilamida (1,4 g, bruto) como um óleo vermelho.
Etapa 6 [0972] A uma solução de ácido 5-bromo-1-(3-hidroxi-propil)-1 Himidazol-4-sulfônico dibenzilamida (1,4 g, 3,0 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado NaH (60%, 145 mg, 3,6 mmol) e a mistura foi agitada a 80 °C sob N2 durante 4 h. A mistura de reação foi vertida em H2O (100 mL) e extraída com EA (50 mL x3). A camada de EA combinada foi lavada com H2O (60 mL x2), seca sobre Na2ÔO4 e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa (NH4HCO3) para obter ácido 3,4-dihidro-2H-imidazo[5,1-b][1,3]oxazina-8-sulfônico dibenzilamida (176 mg, rendimento: 16%) como um óleo incolor.
[0973] 1H NMR (300 MHz, DMSO-ofc): δ = 7,42 (s, 1H), 7,23-7,18 (m, 6H), 7,15-7,12 (m, 4H), 4,34 (t, J= 5,1 Hz, 2H), 4,26 (s, 4H), 4,08 (t, J= 6,3 Hz, 2H), 2,10-2,06 (m, 2H).
Etapa 7 [0974] A uma solução ácido 3,4-di-hidro-2H-imidazo[5,1b][1,3]oxazina-8-sulfônico dibenzilamida (170 mg, 0,44 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado H2SO4 concentrado(12 gotas) aO °C e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi vertida em NaHCOa saturada (20 mL) e depois concentrada para remover 0 DCM. A solução resultante foi neutralizada a pH = 7 e filtrada. O filtrado foi purificado por HPLC de
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346/420 fase reversa (20% MeCN em H2O) para obter ácido 3,4-dihidro-2H-imidazo[5,1b][1,3]oxazina-8-sulfônico amida (60 mg, rendimento: 62%) como um sólido branco.
[0975] 1H NMR (300 MHz, DMSO-ofc): δ = 7,32 (s, 1H), 6,87 (s, 2H),
4,33 (t, J= 5,7 Hz, 2H), 4,07 (t, J= 6,3 Hz, 2H), 2,09-2,05 (m, 2H).
Etapa 8 [0976] N- ((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-3,4-dihidro-2H-imidazo[5,1-b][1,3]oxazina-8-sulfonamida foi sintetizada como descrito na Preparação E para distribuir 0 produto desejado (8 mg, rendimento: 8%) como um sólido branco.
[0977] 1H NMR (300 MHz, DMSO-ofc): δ = 7,98 (s, 1H), 7,40 (s, 1H),
6,91 (s, 1H), 4,33 (t, J= 2,4 Hz, 2H), 4,06 (t, J= 2,4 Hz, 2H), 2,80 (t, J= 3,0 Hz, 4H),
2,60 (t, J= 2,4 Hz, 4H), 2,07-2,05 (m, 2H), 1,98-1,92 (m, 4H), MS: m/z 403,1 (M+H+).
Exemplo 60 [0978] Síntese de A/-(( 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4il)carbamoil)-4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-sulfonamida é mostrada abaixo.
0 X° ΥΛ (2-bromoetil)carbamato de terc-butil D HHCI/dioxano, ta, 6h i y—no2 - ► I λ— no2 ------------------- N'N K2CO3, DMF, 80°C, 3 hrs uN^/N'N 2) K2CO3, DMF, 80°C, o/n
Figure BR112019014549A2_D0633
Fe, NH4CI, EtOH, H2O
80°C, o/n
Figure BR112019014549A2_D0634
1) SOCI2, H2O, CuCI, NaNO2, HCI, 0°C
2) NH3.H2O, THF, 0°C
Figure BR112019014549A2_D0635
O
II S-NH
II
Figure BR112019014549A2_D0636
1) ;;,' . . Et3N 'tnfosgenio J
2) MeONa, THF
Figure BR112019014549A2_D0637
Etapa 1 [0979] A uma solução de 5-nitro-1/7-pirazol-3-carboxilato de metil
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347/420 (100 mg, 0,58 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado (2-bromoetil)carbamato de terc-butil (197 mg, 0,88 mmol) e K2CO3 (240 mg, 1,74 mmol). A mistura da reação foi agitada a 80 °C por 3 h. A mistura de reação foi filtrada e 0 filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (PE/EA = 3/1), para obter 1-(2-((terc-butoxicarbonil) amino)etil)-3-nitro1 /-/-pirazol-5-carboxilato de metil (166 mg, 80%) como um sólido amarelo.
[0980] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 7,57 (s, 1H), 6,96 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,60 (d, J= 5,6 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,41-3,36 (m, 2H), 1,26 (s, 9H).
Etapa 2 [0981] A uma solução de 1-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)-3nitro-1/-/pirazol-5-carboxilato de metilo (166 mg, 0,46 mmol) em dioxano (5 mL) foi adicionado HCI (1,15 mL, 4,6 mmol, 4 M em dioxano). Então a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 6 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi adicionado à suspensão de DMF (10 mL) e K2CO3 (127 mg, 0,92 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante a noite e foi monitorizada por LCMS. A mistura de reação foi filtrada e 0 filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (DCM/MeOH = 50/1 ~ 10/1) para obter 2-nitro-6,7-di-hidropirazolo[1,5a]pirazin-4(5/-/)-ona (65 mg, 68%) como um sólido amarelo.
[0982] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 8.61 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.46 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.72-3.65 (m, 2H).
Etapa 3 [0983] A uma solução de 2-nitro-6,7-di-hidropirazolo [1,5-a] pirazin-4 (5/-/)-ona (1,2 g, 6,6 mmol) em EtOH (30 mL) foi adicionado pó de ferro (1,8 g, 33,0 mmol), NH4CI (1,76 g, 33,0 mmol) e H2O (10 mL). A mistura de reação foi agitada a 80 °C em N2 durante a noite e foi monitorizada por LCMS. A mistura de reação foi filtrada e 0 filtrado foi concentrado in vacuo. O produto em
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348/420 bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (DCM/MeOH = 10/1), para obter 2-amino-6,7-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5/-/)-ona (0,76 g, 76%) como um sólido amarelo.
[0984] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 8,01 (s, 1H), 5,80 (s, 1H), 4,88 (s, 2H), 3,98 (t, J= 5,6 Hz, 2H), 3,54-3,45 (m, 2H).
Etapa 4 [0985] A uma suspensão de CuCI (0,204 g, 2,1 mmol) em H2O (265 mL) foi adicionado, gota a gota, SOCI2 (44,85 mL, 0,618 mol) a 0 °C com agitação vigorosa. A solução foi agitada a temperatura ambiente durante a noite para obter uma solução amarela clara. Separadamente, a uma solução de 2-amino-
6.7- di-hidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5/-/)-ona (0,62 g, 4,1 mmol) em HCI concentrado (4 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução de NaNOz (0,33 g,
4,8 mmol) em H2O (2 mL) a -10°C. A solução laranja escura resultante foi agitada a -10 °C durante 30 minutos e depois adicionada à solução (10,6 mL) de cloreto de cobre (I) da primeira etapa a -5 0 C durante 5 minutos. A reação foi agitada a -5 °C durante 1 h e extraída com EA (10 mL x 3). A camada orgânica foi concentrada in vacuo para obter um sólido amarelo. Este sólido foi dissolvido em THF (20 mL), seguido pela adição gota a gota de NH3 (10 mL, 28% em peso) a 0 °C. A reação foi agitada durante 2 horas a 0 °C e depois concentrada in vacuo. O sólido resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (DCM/MeOH = 10/1), para obter 4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirazina2-sulfonamida (0,2 g, 23%) como um sólido branco.
[0986] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 8,46 (s, 1H), 7,59 (s, 2H),
6,94 (s, 1H), 4,39 (t, J= 5,2 Hz, 2H), 3,70-3,63 (m, 2H).
Etapa 5 [0987] A/-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-4-oxo-
4.5.6.7- tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-sulfonamida foi sintetizada como descrito na Preparação F para distribuir 0 produto desejado (8,3 mg, 4,3%) como
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 356/473
349/420 um sólido branco.
[0988] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 8,37 (s, 1H), 7,81 (s, 1H),
7,11 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,33 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 3,65-3,61 (m, 2H),
2,76 (t, J= 7,2 Hz, 4H), 2,63 (t, J= 6,8 Hz, 4H), 1,96-1,88 (m, 4H), MS: m/z 414,1 (M - H+).
Exemplo 61 [0989] Síntese de A/-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4il)carbamoil)-5-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2sulfonamida é mostrada abaixo.
Figure BR112019014549A2_D0638
Figure BR112019014549A2_D0639
Fe, NH4CI, EtOH, H2O
80°C, o/n
Figure BR112019014549A2_D0640
1) 2-(metilamino)etanol,
SOCI2, DMF, DCM, 50°C
2) TEA, DMF,, ta, 16h
Figure BR112019014549A2_D0641
Etapa 1 [0990] A uma solução de ácido 5-nitro-1/-/-pirazol-3-carboxílico (5,0 g, 31,8 mmol) e 2-(metilamino)etanol (3,58 g, 47,7 mmol) em DCM (50 mL) foi adicionado, gota a gota, SOCI2 (11,5 mL), 159 mmol) e DMF (4 gotas) a -5 °C durante 10 min. A mistura de reação foi agitada a 50 °C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi adicionado a DMF (50 mL) e TEA (13,3 mL, 95,4 mmol). A mistura de reação foi então agitada a 60 °C durante uma noite. Após remoção do solvente in vacuo, 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (DCM/MeOH = 50/1 ~ 10/1) para obter 5metil-2-nitro-6,7-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5/-/)-ona (4,66 g, 75%) como um sólido amarelo.
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 357/473
350/420 [0991] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 7,42 (s, 1H), 4,53 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,87 (t, J =6,8 Hz, 2H), 3,03 (s, 3H).
Etapa 2 [0992] A uma solução de 5-metil-2-nitro-6,7-di-hidropirazolo[ 1,5a]pirazin-4(5/-/)-ona (700 mg, 3,6 mmol) em EtOH (20 mL) foi adicionado pó de ferro ( 1,0 g, 17,9 mmol), NH4CI (0,96 g, 17,9 mmol) e H2O (7 mL). A mistura de reação foi agitada a 80 °C em atmosfera de N2 durante a noite e foi monitorizada por LCMS. A mistura de reação foi filtrada e 0 filtrado foi concentrado in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (DCM/MeOH = 50/1 ~ 10/1), para obter 2-amino--5-metil-6,7-di-hidropirazolo[1,5a]pirazin-4(5/-/)-ona (0,44 g, 73%) como um sólido amarelo.
[0993] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 5,80 (s, 1H), 4,85 (brs, 2H), 4,08 (t, J =6,0 Hz, 2H), 3,87 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 2,95 (s, 3H).
Etapa 3 [0994] A uma suspensão de CuCI (0,204 g, 2,1 mmol) em H2O (265 mL) foi adicionado, gota a gota, SOCI2 (44,85 mL, 0,618 mol) a 5 °C com agitação vigorosa. A solução foi agitada a temperatura ambiente durante a noite para obter uma solução amarela clara. Separadamente, a uma solução de 2-amino5-metil-6,7-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (100 mg, 0,6 mmol) em HCI concentrado (0,97 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução de NaNO2 (50 mg, 0,72 mmol) em H2O (2 mL) a -10°C. A solução laranja escura resultante foi agitada a -10 °C durante 30 minutos e depois adicionada à solução anterior (1,6 mL) de cloreto de cobre (I) a -5 °C durante 5 minutos. A reação foi agitada a -5 °C durante 1 h e extraída com EA (10 mL x 3). A camada orgânica foi concentrada in vacuo para obter um sólido amarelo. Este sólido foi adicionado THF (5 mL), seguido por adição gota a gota de NH3 (3 mL, 28% em peso) a -5 0 C. A reação foi agitada durante 2 horas a 0 °C e depois concentrada in vacuo. Ο sólido resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 358/473
351/420 (DCM/MeOH = 10/1), para obter 5-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5a]pirazina-2-sulfonamida (42 mg, 30%) como um sólido amarelo.
[0995] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 7,60 (s, 2H), 6,93 (s, 1H),
4,46 (t, J =6,0 Hz, 2H), 3,87 (t, J =6,4 Hz, 2H), 3,01 (s, 3H).
Etapa 4 [0996] Λ/-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-5metil-4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-sulfonamida foi sintetizada como descrito na Preparação E para distribuir o produto desejado (21,8 mg, 12%) como um sólido branco.
[0997] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,70 (s, 1H), 7,13 (s, 1H),
6,86 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,39 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,78 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,76 (t, J= 7,2 Hz, 4H), 2,64 (t, J= 7,2 Hz, 4H), 1,96-1,86 (m, 4H), MS: m/z 430,0 (M + H+).
Exemplo 62 [0998] Síntese de A/-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4il)carbamoil)-4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-sulfonamida é mostrada abaixo.
Figure BR112019014549A2_D0642
MeOH, TsOH °C, o/n
Figure BR112019014549A2_D0643
(Boc)20, Pd/C, H2
MeOH, 40°C, o/n
Figure BR112019014549A2_D0644
K2CO3, DMF (2-bromoetil)carbamato de terc-butil
Figure BR112019014549A2_D0645
1) TFA/DCM
2) K2CO3, DMF, 80°C, o/n
Figure BR112019014549A2_D0646
1) SOCI2, H2O, CuCI, NaNO2, HCI, 0°C
2) NH3.H2O, THF, 0°C
Figure BR112019014549A2_D0647
Figure BR112019014549A2_D0648
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 359/473
352/420
Etapa 1 [0999] A uma solução de ácido 4-nitro-1 H-pirazol-5-carboxílico (1,0 g, 6,4 mmol) em MeOH (30 mL) foi adicionado TsOH (52 mg, 0,3 mmol). A mistura de reação foi agitada a 65 °C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (DCM/MeOH = 40/1 ~ 10/1) para obter 4-nitro-1 /-/-pirazol-5-carboxilato de metil (1,0 g, 91%) como um sólido branco.
[1000] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 8,90 (s, 1H), 3,88 (s, 3H).
Etapa 2 [1001] A uma solução de 4-nitro-1/-/-pirazol-5-carboxilato (3,0 g,
17,5 mmol) em MeOH (100 mL) foi adicionado (Boc)20 (4,2 g, 19,25 mmol) e Pd/C (300 mg, 10 % em peso). Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 40 °C durante a noite sob atmosfera de H2e foi monitorizada por LCMS. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (PE/EA = 2/1 ~ 1/1) para obter 4-((tercbutoxicarbonil)amino)-1 /-/-pirazol-5-carboxilato de metil (2,52 g, 60%) como um sólido branco.
Etapa 3 [1002] A uma solução de 4-((terc-butoxicarbonil)amino)-1 Hpirazol-5-carboxilato de metil (4,2 g, 17,4 mmol) em DMF (50 mL) foi adicionado (2-bromoetil)carbamato de terc-butil (5,8 g , 26,1 mmol) e K2CO3 (7,2 g, 52,2 mmol). Então a mistura de reação foi agitada a 80 °C durante a noite e foi monitorizada por LCMS. A mistura de reação foi filtrada e 0 filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (PE/EA = 3/1) para obter 4-((terc-butoxicarbonil)amino)-1-(2-((tercbutoxicarbonil)amino)etil)-1/-/-pirazol-5-carboxilato de metil (1,26 g, 19%) como um óleo amarelo.
[1003] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 8,16 (s, 1H), 7,80 (s,
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353/420
Η), 6,81 (t, J =6,8 Hz, 1H), 4,40 (t, J =6,4 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,29- 3,22 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,33 (s, 9H).
Etapa 4 [1004] A uma solução de 4-((terc-butoxicarbonil)amino)-1-(2((terc-butoxicarbonil)amino)etil)-1/-/-pirazol-5-carboxilato de metil (1,26 g, 3,3 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado CF3CO2H (2,4 mL, 33 mmol). Depois a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e foi monitorizada por LCMS. A mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi adicionado à suspensão de DMF (20 mL) e K2CO3 (1,36 mg, 9,9 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante a noite e foi monitorizada por LCMS. A mistura de reação foi filtrada e 0 filtrado foi concentrado in vacuo. Ο resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (DCM/MeOH = 20/1 ~ 10/1) para obter 3-amino-6,7-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5/-/)-ona (354 mg, 71%) como um sólido branco.
[1005] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 7,75 (brs, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,68 (brs, 2H), 4,08 (d, J= 5,6 Hz, 2H), 3,55-3,47 (m, 2H).
Etapa 5 [1006] A uma suspensão de CuCI (0,204 g, 2,1 mmol) em H2O (265 mL) foi adicionado, gota a gota, SOCI2 (44,85 mL, 0,618 mol) a 0 °C com agitação vigorosa. A solução foi agitada a temperatura ambiente durante a noite para obter uma solução amarela clara. Separadamente, a uma solução de 3-amino-
6,7-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5/-/)-ona (155 mg, 1,02 mmol) em HCI concentrado (1 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução de NaNCte (84,4 mg, 1,23 mmol) em H2O (2 mL) a -10. A solução laranja escura resultante foi agitada a -10 °C durante 30 minutos e depois adicionada à solução anterior (2,65 mL) de cloreto de cobre (I) a -5 °C durante 5 minutos. A reação foi agitada a -5 °C durante 1 h e extraído com EA (10 mL x 3). A camada orgânica foi concentrada in vacuo para obter um sólido amarelo. Este sólido foi dissolvido em
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 361/473
354/420
THF (5 mL), seguido pela adição gota a gota de NH3 (4 mL, 28% em peso) a 0 °C. A reação foi agitada durante 2 horas a 0 °C e depois concentrada in vacuo. O sólido resultante foi purificado por meio de TLC preparativa (DCM/MeOH = 10/1) para obter 4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-sulfonamida (5 mg, 2,2%) como um sólido amarelo.
Etapa 6 [1007] Λ/-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-4-oxo-
4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-sulfonamida foi sintetizada como descrito na Preparação E para distribuir 0 produto desejado (1,1 mg, 5,8%) como um sólido amarelo.
[1008] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 8,64 (s, 1H), 8,15 (s, 1H),
7,85 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,38 (d, J= 5,6 Hz, 2H), 3,65-3,59 (m, 2H), 2,77 (t, J =
6,8 Hz, 4H), 2,57 (t, J= 7,2 Hz, 4H), 1,97-1,87 (m, 4H), MS: m/z 416,1 (M + H+).
Exemplo 63 [1009] Síntese de A/-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4il)carbamoil)-5-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2sulfonamida é mostrada abaixo.
Figure BR112019014549A2_D0649
1) :2-(metilamino)etanol, OCI2,
DMF, ttolueno, 0°C
2) TEA, DMF, 60°C
Figure BR112019014549A2_D0650
Figure BR112019014549A2_D0651
Figure BR112019014549A2_D0652
1) SOCI2, H2O, CuCI, NaNO2, HCI, 0°C
2) NH3.H2O, THF, 0°C
Fe, NH4CI, EtOH, H2O
80°C, o/n
Figure BR112019014549A2_D0653
Etapa 1 [1010] A uma solução de ácido 4-nitro-1 /-/-pirazol-5-carboxílico (1,0 g, 6,4 mmol) e 2-(metilamino)etanol (0,55 g, 7,3 mmol) em tolueno (5 mL) foi adicionado, gota a gota SOCI2 (20 mL) e DMF (3 gotas) a -5 °C durante 10 min. A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante a noite. A mistura de reação foi
Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 362/473
355/420 concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (20 mL) e TEA (2,7 mL,
19,3 mmol). A reação foi agitada a 60 °C durante a noite e foi monitorizada por LCMS. Após remoção do solvente in vacuo, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (PE/EA = 3/1 ~ 1/1) para obter 5-metil-3nitro-6,7-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5/-/)-ona (0,7 g, 56%) como um sólido amarelo.
[1011] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 8,34 (s, 1H), 4,47 (t, J =
5,6 Hz, 2H), 3,85 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 3,05 (s, 3H).
Etapa 2 [1012] A uma solução de 5-metil-3-nitro-6,7-di-hidropirazolo[1,5a]pirazin-4(5/-/)-ona (3,52 g, 18 mmol) em EtOH (75 mL) foi adicionado pó de ferro (5,04 g, 90 mmol), NH4CI (4,82 g, 90 mmol) e H2O (25 mL). A mistura de reação foi agitada a 80 °C em atmosfera de N2 durante a noite e foi monitorizada por LCMS. A mistura de reação foi filtrada e 0 filtrado foi concentrado in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (DCM/MeOH = 10/1), para obter 3-amino-5-metil-6,7-di-hidropirazolo[1,5a]pirazin-4(5/-/)-ona (2,58 g, 86%) como um sólido amarelo.
[1013] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 7,01 (s, 1H), 4,76 (s, 2H),
4,16 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 3,66 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 2,94 (s, 3H).
Etapa 3 [1014] Foi adicionado SOCI2 (20 mL) gota a gota a água (70 mL) a -5°C. A solução foi agitada a 5 °C durante 1 hora e à temperatura ambiente durante 1 hora. Foi adicionada CuCI (0,16 g) para obter uma solução amarela. Foi agitada à temperatura ambiente durante 5 min e depois arrefecida a -10 0 C. Separadamente, a uma solução de 3-amino-5-metil-6,7-di-hidropirazolo[1,5a]pirazin-4(5/-/)-ona (358 mg, 2,2 mmol) em HCI concentrado (2,0 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução de NaNCte (180 mg, 2,62 mmol) in H2O (1,6 mL) a -10 °C. A solução laranja escura resultante foi agitada a -10 °C durante
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356/420 minutos e depois adicionada à solução anterior (5,7 mL) de cloreto de cobre (I) a -5 °C durante 5 minutos. A reação foi agitada a -5 °C durante 1 h e extraída com EA (5 mL x 3). A camada orgânica foi concentrada in vacuo para obter um sólido amarelo. Este sólido foi dissolvido em THF (5 mL), seguido pela adição gota a gota de NH3 (3 mL, 28% em peso) a -5 °C. A reação foi agitada durante 2 horas a 0 °C e depois concentrada in vacuo. O sólido resultante foi purificado por meio de TLC preparativa (DCM/MeOH = 10/1) para obter 5-metil-4-oxo-4,5,6,7tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-sulfonamida (30 mg, 6%) como um sólido amarelo.
[1015] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 7,86 (s, 1H), 7,18 (s, 2H), 4,48 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 3,87 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 3,06 (s, 3H).
Etapa 4 [1016] NaH (6,24 mg, 0,156 mmol, dispersão a 60% em líquido de parafina) em DMSO (2 mL) foi agitada a 70 °C durante 30 min. Em seguida, foi adicionada 5-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-3sulfonamida (30 mg, 0,13 mmol) à solução de NaH em DMSO (2 mL) a -5 °C e foi agitada a -5 °C durante 30 min. Separadamente, a uma solução del ,2,3,5,6,7hexa-hidro-s-indacen-4-amina (24,8 mg, 0,14 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado trifosgênio (15,4 mg, 0,052 mmol) e TEA (0,1 mL) a -5 °C. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a -5 °C durante 30 min e foi monitorizada por TCL. Este reagente foi filtrado e 0 filtrado foi adicionado suspensão acima de ((5-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)sulfonil)amida sódica a -5 °C. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e foi monitorizada por LC-MS. Esta reação foi então lavada com NH4CI aquoso saturado (5 mL x 3). A camada orgânica foi seca sobre Na2SCUanidro, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa para obter Λ/-( (1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-5-metil-4-oxo-
4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-3- sulfonamida (12,8 mg, 25%) como
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357/420 um sólido branco.
[1017] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofc): δ = 8,27 (brs, 1H), 7,91 (s, 1H),
6,90 (s, 1H), 4,47 (t, J= 5,6 Hz, 2H), 3,83 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,77 (t, J =
6,8 Hz, 4H), 2,55 (t, J= 7,6 Hz, 4H), 1,99-1,88 (m, 4H), MS: m/z 430,1 (M+H+).
Exemplo 64 [1018] Síntese de N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4il)carbamoil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pimidina-3-sulfonamida é mostrada abaixo.
Br
Brs. Br Boc Boc
Ii y—nh2 r li y—nh NaH, boc2q, thf I] y—n' nbs Ii y—n' π-bulí, zncí, tcpc n'N TEA’, dioxano, N'N\ ACN, ri,, ta, o/n f THF,-78°C
Figure BR112019014549A2_D0654
NH3H2O
Figure BR112019014549A2_D0655
Figure BR112019014549A2_D0656
Figure BR112019014549A2_D0657
Etapa 1 [1019] A uma solução de 1 H-pirazol-5-amina (9,8 g, 0,1 mol) e TEA (36,0 g, 0,3 mmol) em 1,4-dioxano (200 mL) foi adicionada 1,3-dibromopropano (26,3 g, 0,1 mmol). Após agitação a 110 °C durante 5 h, a mistura de reação foi filtrada. A filtração foi concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por coluna de silica gel (DCM/MeOH = 100/1) para obter 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina (5,3 g, rendimento: 36%) como um sólido branco.
[1020] 1H NMR (300 MHz, CDCh): δ = 7,18 (s, 1H), 5,26 (s, 1H), 4,224,00 (m, 3H), 3,26-3,22 (m, 2H), 2,11-2,03 (m, 2H).
Etapa 2 [1021] A uma solução de 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina (3,0 g, 24,4 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 1,5 g,
36,6 mmol). A reação foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora sob N2. Em
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358/420 seguida B0C2O (8,0 g, 36,6 mmol) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi vertida em água (60 mL) e extraída com EA (50 mL x2). A camada orgânica foi lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL), seca sobre Na2ÔO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de silica gel (DCM/MeOH = 100/1) para obter 6,7-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-4(5H)carboxilato de terc-butil (4,4 g, rendimento: 81%) como um sólido branco.
[1022] 1H NMR (300 MHz, CDCb): δ = 7,37 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,21 -
4,16 (m, 2H), 3,86-3,80 (m, 2H), 2,20-2,15 (m, 2H), 1,57 (s, 9H), MS: m/z 224,4 (M+H+).
Etapa 3 [1023] NBS (4,2 g, 23,5 mmol) foi adicionado em porções a uma solução de 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidina-4(5H)-carboxilato de terc-butil (4,4 g,
19,6 mmol) em MeCN (20 mL) a 0 °C e a reação foi agitada a temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi vertida em água (40 mL) e extraída com EA (40 mL x2). A camada orgânica foi lavada com água (40 mL) e salmoura (40 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de silica gel (PE/EA = 1/1) para obter 3-bromo-6,7-di-hidropirazolo[1,5- a]pirimidina-4(5H)-carboxilato de terc-butil (4,1 g, rendimento: 69%) como um sólido amarelo. MS: m/z 304,3 (M+H+).
Etapa 4 [1024] Foi sintetizado 3-((2,4,6-triclorofenoxi)sulfonil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidina-4(5H)-carboxilato de terc-Butil foi sintetizado usando a Preparação B para render 0 produto como um óleo amarelo que foi usado na etapa seguinte sem purificação.
Etapa 5 [1025] Uma mistura de 3-((2,4,6-triclorofenoxi)sulfonil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidina-4(5H)-carboxilato de terc-butil (bruto, -1,85 mmol), NH4OH (5 mL) e THF (20 mL) foram agitados a 60 °C durante 12 h. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida. A solução remanescente foi acidificada
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359/420 com 1 N HCI aquoso a pH = 5 e particionada entre EA (60 mL) e água (60 mL). A camada orgânica foi lavada com água (60 mL) e salmoura (60 mL), seca sobre Na2ÔO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de silica gel (PE/EA = 1/1) para obter terc-butil 3-sulfamoil-6,7-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-4(5H)-carboxilato (100 mg, rendimento: 18% em 2 etapas) como um sólido branco.
[1026] 1H NMR (300 MHz, CDCh): δ = 7,80 (s, 1H), 5,54 (brs, 2H), 4,23 (t, J= 6,3 Hz, 2H), 3,96 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 2,23-2,19 (m, 2H), 1,57 (s, 9H), MS: m/z
303,1 (M+H+).
Etapa 6 [1027] A uma solução de 1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-ilamina (68,7 mg, 0,397 mmol) e TEA (0,16 mL, 1,2 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado trifosgênio (47,2 mg, 0,16 mmol). A mistura foi agitada durante 20 minutos à temperatura ambiente. Num outro frasco de fundo redondo, a uma solução de 3sulfamoil-6,7-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-4(5H)-carboxilato de terc-butil (120 mg, 0,397 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado MeONa (23,6 mg, 0,436 mmol) e a mistura foi agitada durante 20 minutos a temperatura ambiente. O preparado 4-isocianato-
1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno foi filtrado para remover o precipitado resultante e o filtrado foi adicionado a outro frasco contendo sal de sulfonamida. A reação foi extinta com a adição de água (30 mL) após 30 minutos. A fase aquosa foi extraída com EA (20 mL) e filtrada. O filtrado foi acidificado para pH = 3-4, e foi extraída com EA (20 mLx2) para obter 3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4il)carbamoil)sulfamoil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidina-4(5H)-carboxilato de tercbutil (32 mg, rendimento: 16%) como um sólido branco.
Etapa 7 [1028] A uma solução de 3-(N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4il)carbamoil)sulfamoil)-6,7-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-4(5H)-carboxilato de tercbutil (32 mg, 0,064 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (1 mL) e a solução da mistura foi agitada durante 30 minutos a temperatura ambiente. A reação foi
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360/420 monitorizada por LC-MS e a mistura de reação foi concentrada até a secura in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (ΝΗ3Ή2Ο) para obter a N((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5a]pirimidina-3-sulfonamida (11,6 mg, rendimento: 45%) como um sólido branco.
[1029] 1H NMR (300 MHz, DMSO-ofc): δ = 8,01 (s, 1H), 7,39 (s, 1H),
6,92 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 3,96 (t, J= 5,6 Hz, 2H), 3,25-3,23 (m, 2H), 2,79 (t, J= 7,6 Hz, 4H), 2,60 (t, J= 7,2 Hz, 4H), 1,97-1,91 (m, 6H), MS: m/z 402,0 (M+H+).
Exemplo 65 [1030] Síntese de ácido N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4il)carbamoil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-sulfonamida trifluoroacético é mostrada abaixo.
Figure BR112019014549A2_D0658
MeOH|_|2gQ4 conc
65°C, 16hrs
Figure BR112019014549A2_D0659
Figure BR112019014549A2_D0660
K2CO3,acefona refluxo, 2 brs
Figure BR112019014549A2_D0661
CbzCI, 16hrs
CH3CN, rt
NO2
Figure BR112019014549A2_D0662
Br
Figure BR112019014549A2_D0663
CH2CI2
NO2
PBr3, 45°C, 3hrs
Figure BR112019014549A2_D0664
nh3, h2o
MeOH, sealed selado
Figure BR112019014549A2_D0665
Figure BR112019014549A2_D0666
Fe, NH4CI
EtOH, H2O
Figure BR112019014549A2_D0667
1) NaNO2, HCI
--------►
2) CuCI / CuCI2,
SO2, AcOH, MeCN
Figure BR112019014549A2_D0668
NH3, h2o
THF
Figure BR112019014549A2_D0669
TFA, rt, 2 hrs
TFÂ.'ta~2h
Figure BR112019014549A2_D0670
Figure BR112019014549A2_D0671
1) trlphosgene, Et3N
2) ,T-''\-.'rF, 1h trifosgenio,
Figure BR112019014549A2_D0672
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361/420
Etapa 1 [1031] A uma solução de ácido 3-nitro-1 H-pirazol-5-carboxílico (1,57 g, 10,0 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionado H2SO4 concentrado (2,0 mL). A mistura resultante foi agitada a 65 °C durante a noite. Em seguida, a mistura foi concentrada in vacuo para obter um resíduo, que foi purificado por coluna de silica gel (DCM/MeOH = 50/1) para obter 3-nitro-1 H-pirazol-5carboxilato de metil (1,42 g, rendimento: 83%) como um sólido amarelo.
[1032] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ= 15,24 (brs, 1H), 7,54 (s, 1H), 3,90 (s, 3H).
Etapa 2 [1033] A uma solução de 3-nitro-1 H-pirazol-5-carboxilato de metil (342 mg, 2,0 mmol) em acetona (40 mL) foi adicionado 1,2-dibromoetano (412 mg, 2,2 mmol), seguido por K2CO3 (828 mg, 6,0 mmol). A mistura resultante foi agitada a refluxo durante 2 horas. Então K2CO3 foi filtrado. O filtrado foi concentrado in vacuo para obter um resíduo, 0 qual foi purificado por coluna de silica gel (DCM/MeOH = 50/1) para obter 1 -(2-bromoetil)-3-nitro-1 /-/-pirazol-5carboxilato de metil (430 mg, rendimento: 77%) como um sólido amarelo.
[1034] 1H NMR (400 MHz, CDCh): δ = 7,42 (s, 1H), 5,08 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,78 (t, J= 6,4 Hz, 2H).
Etapa 3 [1035] A uma solução de 1 -(2-bromoetil)-3-nitro-1 /-/-pirazol-5carboxilato (278 mg, 1,0 mmol) em THF seco (20 mL) foi adicionado L1BH4 (2 mL, 2,0 M em THF) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada desde 0 °C até a temperatura ambiente durante 3 horas. Em seguida, a reação foi extinta por adição de MeOH (4 mL). A mistura foi concentrada in vacuo para obter um resíduo, que foi purificado por coluna de silica gel (DCM/MeOH = 100/1) para obter (1-(2-bromoetil)-3-nitro-1/-/-pirazol-5-il)metanol (122 mg, rendimento: 49%) como um sólido branco.
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362/420 [1036] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 6,99 (s, 1H), 5,69 (t, J =
5,6 Hz, 1H), 4,66 (t, J =6,0 Hz, 2H), 4,61 (d, J =5,6 Hz, 2H), 3,91 (t, J =6,4 Hz, 2H).
Etapa 4 [1037] Uma mistura de [2-(2-Bromo-etil)-5-nitro-2H-pirazol-3-il]metanol (3,0 g, 12,0 mmol), PBrs (4,9 g, 18,0 mmol) e CH2CI2 (50 mL) foi agitada a 45 °C durante 3 h. A reação foi neutralizada com NaHCOa saturado e extraído com CH2CI2 (60 mL) e a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SCU, filtrada e concentrada in vacuo até a secura para obter 1 -(2-bromo-etil)-5-bromometil-3-nitro-1 H-pirazol (2,2 g, rendimento: 58%) como um sólido amarelo claro.
[1038] 1H NMR (300 MHz, CDCh): δ = 6,93 (s, 1H), 4,63 (t, J=3,8 Hz, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,86 (t, J = 4,2 Hz, 2H).
Etapa 5 [1039] Uma mistura de 1-(2-bromo-etil)-5-bromometil-3-nitro-1 Hpirazol (1,5 g, 4,8 mmol), NH3 H2O (8 mL) e MeOH (10 mL) foi agitada a 50 °C for 16 h em tubo selado. A mistura de reação foi concentrada in vacuo até a secura para obter 2-nitro-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[1,5-a]pirazina(700 mg, rendimento: 87%) como um sólido branco.
[1040] MS: m/z 169,0 (M+H+).
Etapa 6 [1041] Uma mistura de 2-nitro-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[1,5a]pirazina (700 mg, 4,2 mmol), CbzCI (700 mg, 4,2 mmol), K2CO3 (1,2 g, 8,4 mmol) e CH3CN (20 mL) foi agitada a temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo até a secura. O resíduo foi purificado por coluna de silica gel (PE/EA = 5/1 a 1/1) para obter éster 2-nitro-6,7-dihidro4H-pirazolo[1,5-a]pirazina-5-carboxílico (900 mg, rendimento: 69%) como um sólido amarelo.
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Etapa 7 [1042] Uma mistura de éster benzílico de ácido 2-nitro-6,7-dihidro4H-pirazolo[1,5-a]pirazina-5-carboxílico (710 mg, 2,4 mmol), Fe (658 mg, 11,8 mmol), NH4CI (637 mg, 11,8 mmol), H2O (10 mL) e EtOH (20 mL) foi agitada a 80 °C for 16 h. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite e enxaguada com CH2CI2 (30 mL). A solução de filtrado foi concentrada até a secura para dar obter éster benzílico de ácido 2-amino-6,7-dihidro-4Hpirazolo[1,5-a]pirazina-5-carboxílico (639 mg, rendimento: 98%) como um óleo amarelo.
Etapa 8 [1043] Uma solução de 2-amino-6,7-di-hidropirazolo[1,5a]pirazina-5(4H)-carboxilato de benzil (639 mg, 2.4 mmol) em MeCN (8 mL) a 0 °C foi tratada com HCI concentrado (3,0 mL) em H2O (1,2 mL) seguida por solução aquosa de NaNCte (198 mg, 2,9 mmol) dissolvida em H2O (0,9 mL). A solução resultante foi agitada a 0 °C por 45mins. AcOH (1,2 mL), CuCb (162 mg,
1,2 mmol) e CuCI (12 mg, 0,12 mmol) foram sequencialmente adicionados à mistura acima e purgados com SO2 gás por 25 mins a 0 °C. Depois de ser mexido por 1 hr a 0 °C, a mistura de reação foi derramada em água gelada (100 mL) e extraída com EA (40 mL x3). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SCU, filtrada e evaporada in vacuo para proporcionar 2-(clorossulfonil)-6,7di-hidropirazolo[1,5-a] pirazina-5 (4H)-carboxilato de benzil (em bruto) como um óleo amarelo . Este material foi utilizado para próxima etapa sem qualquer purificação adicional.
Etapa 9 [1044] Para uma solução de 2-(clorossulfonil)-6, 7-dihidropirazolo[1, 5-a] pirazina-5 (4H)-carboxilato de benzil (embruto) em THF (6 mL) foi adicionadoNHa H2O (3 mL). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante 20 mins, a mistura de reação foi concentrada, diluída com
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MeOH (5 mL) e acidificada com HCI aq. (1 N) para pH = 5. A solução resultante foi purificada por HPLC de fase reversa (0% -50% de MeCN em H2O) para gerar 2-sulfamoil-6,7-di-hidropirazolo[1,5-a] pirazina-5 (4H)-carboxilato de benzil (122 mg, rendimento: 15%, duas etapas) como um sólido branco.
[1045] MS: m/z 337,0 (M+H+).
Etapa 10 [1046] Uma solução de 2-sulfamoil-6,7-di-hidropirazolo[1,5-a] pirazina-5 (4H)-carboxilato de benzil (102 mg, 0,3 mmoL),Boc20 (73 mg, 0,33 mmoL) e Pd/C (20 mg) em MeOH (10 mL) foi agitado à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio (50 psi) durante 16 h. A mistura de reação foi filtrada e concentrada à secura in vacuo. O resíduo foi purificado por coluna de silica gel (CHzCb/MeOH = 40/1) para gerar 2-sulfamoil-6,7-di- hidropirazolo[1,5a] pirazina-5 (4H)-carboxilato de terc-butil (106 mg, rendimento: 96%) como um sólido amarelo.
[1047] MS: m/z 303,0 (M+H+).
Etapa 11 [1048] 2-(N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil) sulfamoil)-6,7-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-5 (4H)-carboxilato deterc-butil foi sintetizado como descrito na Preparação F para entregar 0 produto desejado (108 mg, em bruto) como um sólido amarelo.
[1049] MS: m/z 502,1 (M+H+).
Etapa 12:
[1050] Para uma solução de 2-(N -((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-sindacen-4-il)carbamoil) sulfamoil)-6,7-di-hidropirazolo[1,5-a] pirazina-5 (4H)carboxilato de terc-butil (68 mg, em bruto) em CH2CI2 (1 mL) foi adicionado TFA (0,5 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A solução resultante foi purificada por HPLC de fase reversa (0% -50% MeCN em H2O) para gerar sal de N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 372/473
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4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-sulfonamida TFA (7,9 mg, 15%) como um sólido branco.
[1051] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 8,01 (s, 1H), 6,93 (s,1H),
6,50 (s, 1H), 4,05 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,17 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,79 (t, J= 7,2 Hz, 4H), 2,61 (t, J= 7,6 Hz, 4H),1,99-1,94 (m, 4H). MS: m/z 401,9 (M+H+).
Exemplo 66 [1052] Síntese de N-((1,2,3,5,6,7-Hexa-hidro-s-indacen-4il)carbamoil)-5-metil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a] pirazina-2-sulfonamida é mostrada abaixo.
Figure BR112019014549A2_D0673
Figure BR112019014549A2_D0674
[1053] A uma solução de 2-sulfamoil-6,7-di-hidropirazolo[1,5- a] pirazina-5 (4H)-carboxilato de terc-butil (60 mg, 0,2 mmol) em CH2CI2 (1 mL) adicionou-se TFA (2 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante min. A solução resultante foi purificada por HPLC de fase reversa (0% - 50%
MeCN emH2O) para gerar 0 sal TFA de 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a] pirazina-2-sulfonamida (50 mg, em bruto) como um sólido marrom. MS: m/z
202,9 (M+H+).
Etapa 2 [1054] A uma solução agitada do sal TFA de 4,5,6,7-tetra
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366/420 hidropirazolo[1,5-a] pirazina-2-sulfonamida (45 mg, em bruto) em MeOH (10 mL) adicionou-se formaldeido (40 mg, 1,3 mmol) e cianoboro-hidreto des ódio (14 mg, 0,2 mmol). Depois de ser agitado à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada e purificada por coluna de fase inversa (0% - 50% MeCN emH2O) para gerar 5-metil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a] pirazina-2-sulfonamida (17 mg, rendimento: 32% como um sólido branco.
[1055] MS: m/z 217,0 (M+H+).
Etapa 3:
[1056] N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-5metil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-sulfonamida foi sintetizada utilizando a Preparação A para entregar o produto desejado (9,6 mg, rendimento: 29%) como um sólido branco.
[1057] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 10,80 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,16 (t, J= 5,6 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,89 (t, J =
5,8 Hz, 2H), 2,79 (t, J= 7,2 Hz, 4H), 2,60 (t, J= 6,8 Hz, 4H), 2,40 (s, 3H), 1,99-
1,93 (m, 4H). MS: m/z 416,1 (M+H+).
Exemplo 67 [1058] Síntese de 4,4-Difluoro-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-sindacen-4-il)carbamoil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridina-3-sulfonamida é mostrada abaixo.
Br
HS''''-' l2, DCM 1) trifosgênio . Et3N
2) MeONa, THF, 1h
Figure BR112019014549A2_D0675
Figure BR112019014549A2_D0676
Figure BR112019014549A2_D0677
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Etapa 1 [1059] Para uma solução de 3-bromo-6,7-di-hidropirazolo[1,5a]piridin-4(5H)-ona (500 mg, 2,34 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado I2 (58 mg, 0,23 mmol) e propano-1,3-ditiol (276 mg, 2,57 mmol), depois a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante à noite. A reação foi então dividida entre DCM (20 mL) e água (20 mL). Aca mada orgânica foi separada e acamada aquosa foi extraída com DCM (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre Na2SCU, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado pela coluna de silica gel (PE/EA = 2/1) para gerar 3'-bromo-6',7'-di-hidro-5'H-spiro[[1,3]ditiano-2,4'-pirazolo[1,5-a]piridina] (530 mg, rendimento: 75%) como um sólido branco.
Etapa 2 [1060] Para uma solução de 1,3-dibromo-5,5-dimetil-imidazolidina-
2,4-diona (1,61 g, 5,6 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionada HF.piridina (55%,
3,4 mL, 18,6 mmol) e3'-bromo-6',7'-di-hidro-5'H-spiro[[1,3]ditiano-2,4'pirazolo[1,5-a]piridina] (430 mg, 1,4 mmol) a -70 °C. Após agitação à temperatura ambiente durante 1 hora, a reação foi partilhada entre DCM (20 mL) e água (20 mL). A camada orgânica foi separada e acamada aquosa foi extraída com DCM (20 mL). As camadas orgânicasforam combinadas, lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre Na2SCU, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado pela coluna de silica gel (PE/EA = 5/1) para gerar 3-bromo-4,4difluoro-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a] piridina (260 mg, rendimento: 57%) como um óleo amarelo. MS: m/z 236,9 (M+H+).
Etapa 3 [1061] Para uma solução de 3-bromo-4,4-difluoro-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridina (0,26 g, 1,1 mmol) em THF seco (5 mL) foi adicionado n-BuLi em hexano (0,44 mL, 1,1 mmol, 2,5 M) lentamente a -78°C sob N2. Após agitação a esta temperatura durante 20 minutos, adicionou-se lentamente ZnCb
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368/420 em éter (1,1 mL, 1,1 mmol, 1 M) a esta temperatura. O banho frio foi removido e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se TCPC (0,33 g, 1,1 mmol) mistura a 0 °C e a mistura foi agitada à ta durante 1 h. A reação foi extinta com solução saturada de NHkCI (2 mL) e particionada entre água (20 mL) e EA (20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (80 mL), seca sobre Na2SCU e concentrada para gerar 2,4,6-triclorofenil-4,4-difluoro-
4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridina-3-sulfonatocomo um óleo amarelo em bruto. O produto bruto foi dissolvido em THF (5 mL) e NH3.H2O (5mL) foi adicionado à solução. Após agitação a 60 °C durante à noite, a reação foi concentrada para remover 0 solvente. O resíduo foi acidificado com 1 N HCI a pH = 5 e partilhado entre EA (20 mL) e água (20 mL). Acamada orgânica foi separada e acamada aquosa foi extraída com EA (20 mL). As camadas orgânicasforam combinadas, lavadas com salmoura (30 mL), secas sobre Na2SCU, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por coluna de silica gel (PE/EA = 2/1) para gerar 4,4-difluoro-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a] piridina-3- sulfonamida (50mg, rendimento: 19% em 2 etapas) como um sólido amarelo. MS: m/z 238 (M+H+).
Etapa 4 [1062] 4,4-Difluoro-N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4il)carbamoil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridina-3-sulfonamida foi sintetizada utilizando a Preparação A para entregar 0 produto desejado (26 mg, rendimento: 28%) como um sólido branco.
[1063] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 10,65 (brs, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,28 (t, J= 5,6 Hz, 2H), 2,78 (t, J= 6,8 Hz, 4H),
2,60 (t, J= 6,8 Hz, 4H), 2,50 (overlap, 2H), 2,20-2,11 (m, 2H), 1,99-1,91 (m, 4H). MS: m/z 437,0 (M+H+).
Exemplo 68 [1064] Síntese de N-((8-Fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 376/473
369/420 il)carbamoi 1)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfonamida é mostrada abaixo.
Figure BR112019014549A2_D0678
[1065] N-((8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfonamida foi sintetizada usando a Preparação A para distribuir o produto desejado (210 mg, rendimento: 61%) como um sólido branco.
[1066] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 10,51 (brs, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 4,45 (t, J= 5,2 Hz, 2H), 4,11 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 2,82 (t, J= 7,6 Hz, 4H), 2,64 (t, J = 6,8 Hz, 4H), 2,22-2,17 (m, 2H) , 2,05-1,98 (m, 4H). MS: m/z
421,1 (M+H+).
Exemplo 69 [1067] Síntese de N-((8-Metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfonamida é mostrada abaixo.
Figure BR112019014549A2_D0679
Figure BR112019014549A2_D0680
MeB(OH)2, K2CO3,
Pd(PPh3)4, dioxano,
H2O, 100°C, o/n
Figure BR112019014549A2_D0681
Figure BR112019014549A2_D0682
'trifosgênio e, Et3N
2)MeONa, THF nbs, o°c
DCM, 2h
Figure BR112019014549A2_D0683
Etapa 1 [1068] Para uma solução de 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4
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370/420 ilamina (1 g, 5,78 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionada NBS (1,03 g, 5,78 mmol) a 0 °C e a mistura foi agitada a 0 °C por 2 hrs. Amistura de reação foi vertida em H2O (30 mL) e extraída com EA (50 mL x2). O EA combinado foi lavado com salmoura (100 mL), seco sobreNa2SCUe concentrado à secura. O resíduo foi purificado por coluna de silica gel (PE/EA = 50/1) para gerar8-bromo-1,2,3,5,6,7hexahidro-s-indacen-4-amina (838 mg, rendimento: 57%) como um sólido vermelho.
[1069] 1H NMR (300 MHz, CDCh): δ = 3,48 (brs, 2H), 2,91 (t, J =
7,5 Hz, 4H), 2,81 (t, J= 6,9 Hz, 4H), 2,19-2,06 (m, 4H).
Etapa 2 [1070] Para uma solução de 8-bromo-1,2,3,5,6,7-hexahidro-sindacen-4-amina (200 mg, 0,79 mmol) em dioxano (8 mL) e H2O (2 mL) foi adicionado ácido metilborônico (52 mg, 0,87 mmol), K2CO3 (327 mg, 2,37 mmol) e Pd(PPh3)4 (45 mg, 0,039 mmol) à temperatura ambiente e foi agitada à 100 °C sob N2 durante à noite. A mistura de reação foi filtrada sob silica, e em seguida foi purificada por prep-HPLC (ΝΗ3Ή2Ο) para gerar 8-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidros-indacen-4-amina (26 mg, rendimento: 18%) como um sólido branco.
Etapa 3 [1071] N-((8-metil-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfonamida foi sintetizada como descrito na Preparação E para entregar 0 produto desejado (14 mg, rendimento: 24%) como um sólido branco.
[1072] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 10,41 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 4,44 (t, J= 4,8 Hz, 2H), 4,11 (t, J= 5,6 Hz, 2H), 2,74 (t, J= 6,8 Hz, 4H), 2,69-2,58 (m, 4H), 2,21-2,17 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,00-1,92 (m, 4H). MS: m/z 417,0 (M+H+).
Exemplo 70 [1073] Síntese de Sódio (fl)-((4-cloro-2,6-diPetição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 378/473
371/420 isopropilfenil)carbamoil)((6-metoxi-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazin-3il)sulfonil)amida é mostrado abaixo.
Figure BR112019014549A2_D0684
Cl Cl
Etapa 1 [1074] Para uma solução de 2,6-di-isopropil-fenilamina (2,4 g, 13,5 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado NCS (1,9 g, 14,2 mmol) a uma porção. Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, a mistura de reação foi vertida para água (100 mL) e extraída com EA (50 mL x2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL x2), seca sobre Na2SCU e concentrada. O resídio foi purificado pela coluna de silica gel (PE/EA = 50/1) para gerar 4-cloro-2,6-di-isopropil-fenilamina (2,0 g, rendimento: 70%) como um óleo vermelho.
Etapa 2 [1075] (F?)-((4-cloro-2,6-di-isopropilfenil)carbamoil)((6-metoxi-6,7di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3-il)sulfonil)amida foi sintetizada como descrito na Preparação E para fornecer o produto desejado (50 mg, rendimento: 51%) como um sólido branco.
[1076] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 7,38 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,00 (s, 2H), 4,49-4,45 (m, 1H), 4,18-4,08 (m, 3H), 4,00-3,90 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,20-3,05 (m, 2H), 1,05-1,03 (m, 12H). MS: m/z 471,0 (M+H+).
Exemplo 71 [1077] Síntese de N-((8-cloro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4il)carbamoil)-6,6-metil-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonamida é mostrada abaixo.
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372/420
Figure BR112019014549A2_D0685
[1078] N,N-dimetilpiridin-4-amina (0,657 mmol, 0,080 g) foi dissolvida em THF (1,5 mL) e depois foi adicionada uma solução de dicarbonato de di-terc-butil (0,626 mmol, 0,144 mL) em THF (1,5 mL) lentamente. Após agitação durante alguns minutos, adicionou-se uma solução de 8-cloro-
1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-amina (0,626 mmol, 130 mg) em THF (1 mL) e a mistura foi deixada a agitar durante 30 min. Ao mesmo tempo, 6,6-dimetil-
6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazino-3-sulfonamida (0,626 mmol, 0,145 g) em THF (1 mL) foi tratado com hidreto de sódio (0,626 mmol, 0,023 g) e deixado para agitar durante 30 min. Nesse momento, as duas soluções foram misturadas e deixadas para agitar durante 18 h.
[1079] A reação foi então extinta com NH4CI sat. (10 mL) e diluída com EtOAc (10 mLI^As camadas foram separadas e a camada aq. extraída com EtOAc (10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram depois lavados com água (10 mL) e concentrados. O sólido resultante foi suspenso em MeOH (5 mL), filtrado e purificado por HPLC preparativa (10-40% MeCN: 10 mM aq. NH4OH). As frações purificadas foram combinadas e concentradas para gerar origem a N-((8-cloro-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-6,6 dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazino-3-sulfonamida (4 mg,
1,374%) como um sólido branco.
[1080] 1H-NMR (400 MHz; MeOD): δ 7,68 (s, 1H), 4,08 (s, 2H),
3,86 (s, 3H), 2,90-2,87 (m, 4H), 2,80-2,76 (m, 4H), 2,09-2,02 (m, 5H), 1,11 (s, 6H)1sep] MS: m/z 465,0 (M+H+).
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Exemplo 72 [1081] Síntese de N -((2,2-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-7il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3] oxazina-3- sulfonamida é mostrada abaixo.
Figure BR112019014549A2_D0686
Figure BR112019014549A2_D0687
[1082] Dissolveu-se 6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazino-3sulfonamida (100 mg, 0,492 mmol) em MeOH (4 mL) a 80°C. Metóxido de sódio (0,106 g, 0,492 mmol) foi então adicionado e a mistura foi agitada durante 30 min. O solvente foi então evaporado e foi adicionado 7-isocianato-2,2-dimetil-
2,3-di-hidrobenzofurano (0,093 g, 0,492 mmol) em MeCN (4 mL) e a mistura foi deixada a agitar durante à noite. Nesta altura a mistura de reação foi filtrada e o filtro foi lavado com EtOAc e seco para gerar origem a N-((2,2-dimetil-2,3-di hidrobenzofuran-7-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazino-3sulfonamida (108,5 mg, 56,19%) como um sólido creme. MS: m/z 393 (M+H+).
Exemplo 73 [1083] Síntese de N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4il)carbamoil)-2-metil-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfonamida é mostrada abaixo.
Figure BR112019014549A2_D0688
[1084] 2-metil-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazino-3sulfonamida foi preparada do mesmo modo que o 6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1
b][ 1,3]oxazino-3-sulfonamida, exceto utilizando o material de partida apropriado
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3-metil-3-pirazolin-5-ona.
[1085] 2-metil-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazino-3sulfonamida (80 mg, 0,368 mmol), 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidrosindaceno (0,073 g, 0,368 mmol) e hidreto de sódio (13,595 mg, 0,368 mmol) foram misturados em DMF (5 mL) e deixados a agitar durante à noite. A reação foi então extinta com água e um sólido branco filtrado. O filtrado foi concentrado e o resíduo suspenso em acetona (10 mL), filtrado e lavado com acetona antes da secagem para produzir N-((1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-ilo)carbamoil)2-metil-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazino-3- sulfonamida (51,4 mg, 33,51%) como um sólido castanho-amarelado claro. MS: m/z 417 (M+H+).
Exemplo 74 [1086] Síntese de N-((4-ciano-2,6-di-isopropilfenil)carbamoil)-6,7di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3] oxazina-3-sulfonamida é mostrada abaixo.
Figure BR112019014549A2_D0689
[1087] Para uma solução de 4-amino-3,5-di-isopropilbenzonitrila (300 mg, 1,48 mmol) em THF anidro (10 mL) adicionou-se EtaN (0,41 mL, 2,97 mmol) seguido por trifosgênio (220 mg, 0,74 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 60°C durante 1 h antes de ser arrefecida para a ta e partilhada entre EtOAc (30 mL) e água (20 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2x10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (20 mL), salmoura (20 mL), secos sobre Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida para produzir um sólido amarelo (210 mg, 62%).
[1088] O sólido (100 mg, 0,44 mmol) foi dissolvido em DMF anidra (1 mL). A esta solução adicionou-se 6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3] oxazina3-sulfonamida (90 mg, 0,44 mmol) seguida por NaH (60% em óleo mineral, 17
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375/420 mg, 0,44 mmol) à ta. A reação foi agitada durante 1 hora antes de se adicionar MeOH (3 mL). O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em silica gel (MeOH/DCM 0 a 5%) para proporcionar N-((4-ciano-2,6-di-isopropilfenil)carbamoil)-6,7-di-hidro-5Hpirazolo[5,1-b][1,3]oxazino-3-sulfonamida (36,3 mg, 19%) na forma de sólidos brancos. MS: m/z 432 (M+H+).
Exemplo 75 [1089] Síntese de N-((4-cloro-2,6-diciclopropilfenil)carbamoil)-6,7di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3] oxazina-3-sulfonamida é mostrada abaixo.
Figure BR112019014549A2_D0690
Figure BR112019014549A2_D0691
[1090] A uma solução de 4-cloro-2,6-diciclopropilanilina (180 mg, 0,87 mmol) em THF anidro (10 mL) adicionou-se EtaN (0,24 mL, 1,73 mmol) seguido por trifosgênio (130 mg, 0,43 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 60 °C durante 1 h antes de ser arrefecida para a ta e partilhada entre EtOAc (30 mL) e água (20 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2x10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (20 mL), salmoura (20 mL), secos sobre Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida para produzir sólidos amarelos claro (170 mg, 84%).
[1091] Os sólidos (100 mg, 0,49 mmol) foram dissolvidos em DMF anidro (1 mL). A esta solução adicionou-se 6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3] oxazina-3-sulfonamida (115 mg, 0,49 mmol) seguida por NaH (60% em óleo mineral, 20 mg, 0,49 mmol) à ta. A mistura de reação foi agitada à TA durante 1 hora antes de se adicionar MeOH (3 mL). O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em silica gel (MeOH/DCM 0 a 5%) para proporcionar N-((4-cloro-2,6
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376/420 diciclopropilfenil)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazino-3sulfonamida (37,7 mg, 17%) como sólidos brancos. MS: m/z 437 (M+H+).
Exemplo 76 [1092] Síntese de N-((3,5-diciclopropilfenil)carbamoil)-6,7-di-hidro5H-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfonamida
Figure BR112019014549A2_D0692
1/° [1093] Para uma solução de 3,5-diciclopropilanilina (200 mg, 1,15 mmol) em THF anidro (10 mL) adicionou-se EtaN (0,27 mL, 2,0 mmol) seguido por trifosgênio (120 mg, 0,39 mmol) à ta. A reação foi agitada durante 2 horas antes do THF ter sido removido. O resíduo resultante foi suspenso em hexanos (50 mL), os sólidos brancos insolúveis foram removidos por filtração a vácuo e os hexanos foram removidos sob pressão reduzida para produzir um óleo transparente.
[1094] O óleo obtido foi então dissolvido em DMF anidro (2 mL). A esta solução adicionou-se 6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3sulfonamida (80 mg, 0,39 mmol) seguida por NaH (60% em óleo mineral, 20 mg, 0,49 mmol) à ta. A mistura de reação foi agitada durante 1 hora antes de se adicionar MeOH (5 mL). O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia sobre silica gel (MeOH/DCM 0 a 10%) para proporcionar N-((3,5-diciclopropilfenil)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 b][1,3]oxazino-3-sulfonamida (90 mg, 57%) como sólidos brancos. MS: m/z 403 (M+H+).
Exemplo 77 [1095] Síntese de N-((7-cloro-5-ciclopropil-2,3-di-hidro-1H-inden-4il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1 -b] [1,3] oxazina-3-sulfonamida é mostrada abaixo.
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377/420
Figure BR112019014549A2_D0693
Figure BR112019014549A2_D0694
[1096] Para uma solução de 7-cloro-5-ciclopropil-2,3-di-hidro-1Hinden-4-amina (85 mg, 0,41 mmol) em THF anidro (10 mL) adicionou-se EtsN (0,17 mL, 1,2 mmol) seguido por trifosgênio (60 mg, 0,20 mmol) à ta A mistura de reação foi aquecida a 60 °C durante 1 h antes de ser arrefecida para à ta e partilhada entre EtOAc (30 mL) e água (20 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2x10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (20 mL), salmoura (20 mL), secos sobre Na2ÔO4 e concentrados sob pressão reduzida para produzir um óleo amarelo.
[1097] O óleo obtido foi então dissolvido em DMF anidro (1 mL). A esta solução adicionou-se 6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3sulfonamida (50 mg, 0,25 mmol) seguida por NaH (60% em óleo mineral, 16 mg, 0,41 mmol) à ta. A mistura de reação foi agitada durante 1 hora antes de se adicionar MeOH (5 mL). O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em silica gel (MeOH/DCM 0 a 10%) para proporcionar N-((7-cloro-5-ciclopropil-2,3-di-hidro-1 H-inden-4-il)carbamoil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (60 mg, 57%) como sólidos amarelos claro. MS: m/z 437 (M+H+).
Exemplo 78 [1098] Síntese de N-((1,2,3,4-tetrahidroacridin-9-il)carbamoil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3-sulfonamida é mostrado abaixo.
Figure BR112019014549A2_D0695
[1099] Para uma solução de 1,2,3,4-tetra-hidroacridina-9-amina (200
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378/420 mg, 1,01 mmol) em THF anidro (10 mL) foi adicionado EtaN (0,17 mL, 1,2 mmol) seguido por trifosgênio (150 mg, 0,49 mmol) à ta. A mistura de reação foi aquecida a 60 °C durante 2 horas antes de ser arrefecida até à temperatura ambiente. O THF foi removido e o resíduo resultante foi suspenso em hexanos (50 mL), os sólidos brancos insolúveis foram removidos por filtração a vácuo e os hexanos foram removidos sob pressão reduzida para produzir um éleo amarelo.
[1100] O óleo obtido foi então dissolvido em DMF anidro (1 mL). A esta solução adicionou-se 6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-3sulfonamida (50 mg, 0,25 mmol) seguida por NaH (60% em óleo mineral, 20 mg, 0,49 mmol) à ta. A mistura de reação foi agitada durante 1 hora antes de se adicionar MeOH (1 mL). O resíduo foi purificado por meio de HPLC prs (MeCN/água/0,1% de ácido fórmico) para proporcionar N-((1,2,3,4-tetrahidroacridin-9-il)carbamoil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazino-3sulfonamida (1,8 mg, 2%) como sólidos brancos. MS: m/z 428 (M+H+).
Exemplo 79 [1101] Síntese de Sódio ((6-(aminometil)-6,7-di-hidro-5/-/pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazi n-3-il)sulfonil)(( 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4il)carbamoil)amida e sódio ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)((6((2,2,2-trifluoroacetamido)metil)-6,7-di-hidro-5/-/-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3il)sulfonil)amida são mostrados abaixo.
O 0
Γ2 «Λνη 1)CISO3H,DCM, Anh
TFAA , IGIIUA NH3H2O [ ? ZP'J'dina.e, 0°C T 1 0 THF, 60°C
3) PCI5, 0°C to rt
N=/ N=/ O
Figure BR112019014549A2_D0696
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Etapa 1:
[1102] (6,7-di-hidro-5/-/-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazin-6-il)metanamina (em bruto, ~1,2 mmol) foi dissolvido em TFAA (3 mL). Após a solução ter sido aquecida a refluxo durante 3 horas, foi extinta com a adição de EA (20 mL) e água (10 mL). A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com EA (10 mL x3). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (10 mL) e secas sobre Na2ÔO4 anidro. A solução foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado pela coluna de silica gel (PE/EA = 1/1) para gerar A/-((6,7-di-hidro-5/-/pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-il)metil)-2,2,2-trifluoroacetamida (140 mg, rendimento: 47%) como um sólido amarelo. MS: m/z 250,2 (M + H+).
Etapa 2:
[1103] Para uma solução de A/-((6,7-di-hiro-5/-/-pirazolo[5,1 b][1,3]oxazin-6-il)metil)-2,2,2-trifluoroacetamida (140 mg, 0,56 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado CISO3H (0,11 mL, 1,68 mmol) gota a gota a 0 °C. Após agitação à temperatura ambiente por 16 hrs, piridina (0,14 mL, 1,68 mmol) foi adicionado gota a gota a 0 °C, e em seguida PCI5 (350 mg, 1,68 mmol) foi adicionado em porções a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hr, vertida em água gelada (2 mL) e extraída com EA (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas para gerar um produto em bruto, 0 qual foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa 3:
[1104] Para uma solução de cloreto de 6-((2,2,2trifluoroacetamido)metil)-6,7-di-hidro-5/-/-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazina-3-sulfonil (em bruto, ~0,56 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado NH3.H2O (3 mL). Depois de ser agitada a 60° C durante 2 horas, a mistura de reação foi concentrada até cerca de 1 mL. A suspensão residual foi acidificada com 1 M aq. HCI para pH = 3 e filtrado. O filtrado foi purificado pela coluna de fase reversa (MeCN/H2O) para gerar 2,2,2
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380/420 trifluoro-A/-((3-sulfamoil-6,7-di-hidro-5/7-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazin-6il)metil)acetamida (120 mg, rendimento: 65%) como um sólido amarelo.
[1105] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofc): δ = 7,58 (s, 1H), 4,51 (dd, J = 11,2, 2,8 Hz, 1H), 4,32-4,23 (m, 2H), 3,96 (dd, J = 12,4, 3,2 Hz, 1H), 3,44 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,73-2,64 (m, 1H).
Etapa 4:
[1106] Para uma suspensão de A/-((3-sulfamoil-6,7-di-hidro-5/7pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazin-6-il)metil)acetamida (60 mg, 0,18 mmol) em DMSO (2 mL) foi adicionado MeONa (10,7 mg, 0,2 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 20 min para gerar uma suspensão de sal de sódio. Num outro frasco, a uma solução de 1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-ilamina (38 mg, 0,22 mmol) e TEA (54 mg, 0, 54 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado trifosgênio (24 mg, 0,80 mmol) numa porção e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sob Nzdurante 20 min. A mistura da reação foi então filtrada. O filtrado foi adicionado à suspensão de sal de sódio acima e agitado a temperatura ambiente durante 16 h. Depois disso, a suspensão acima foi filtrada, o filtrado foi purificado pela coluna da fase reversa (MeCN/HzO) para gerar sódio ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)((6((2,2,2-trifluoroacetamido)metil)-6,7-di-hidro-5/7-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3il)sulfonil)amida (44 mg, rendimento: 44%) como um sólido branco.
[1107] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 9,69 (t, J = 5,6 Hz, 1H),
7,53 (brs, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,37 (dd, J = 10,8, 2,8 Hz, 1H), 4,19-4,11 (m, 2H), 3,88 (dd, J= 12,0, 7,6 Hz, 1H), 3,30-3,25 (m, 2H), 2,75 (t, J= 7,2 Hz, 4H), 2,66-2,59 (m, 5H), 1,95-1,85 (m, 4H). MS: m/z 528,1 (M + H+).
Etapa 5:
[1108] Para uma solução de sódio ((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen4-il)carbamoil)((6-((2,2,2-trifluoroacetamido)metil)-6,7-di-hidro-5/7-pirazolo[5,1b][1,3]oxazin-3-il)sulfonil)amida (7 mg, 0,01 mmol) em DMSO (1 mL) foi adicionado NaOH aquoso (0,5 mL, 1 mmol, 2 M) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente
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381/420 hrs. Após disso, a suspensão foi filtrada e o filtrado foi purificado pela coluna da fase reversa (MeCN/FW) para gerar sódio ((6-(aminometil)-6,7-di-hidro-5/-/pirazolo[5,1 -£>][1,3]oxazi n-3-il)sulfonil)(( 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4il)carbamoil)amida (4,9 mg, rendimento: 84%) como um sólido branco.
[1109] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofc): δ = 7,45 (brs, 1H), 7,34 (s, 1H),
6,76 (s, 1H), 4,37 (dd, J= 10,8, 3,2 Hz, 1H), 4,13-4,02 (m, 2H), 3,82 (dd, J= 12,4, 8,0 Hz, 1H), 2,74 (t, J= 6,8 Hz, 4H), 2,68-2,57 (m, 6H), 2,30-2,12 (m, 1H), 1,94-1,85 (m, 4H). MS: m/z 432,1 (M + H+).
Exemplo 80 [1110] Síntese de (fí)-((4-fluoro-2,6-di-isopropilfenil)carbamoil)((6metoxi-6,7-di-hidro-5/-/-pirazolo[5,1-ó][1,3]oxazin-3-il)sulfonil)amida é mostrada abaixo.
Figure BR112019014549A2_D0697
Figure BR112019014549A2_D0698
1) triphosçtrifosgênio
THF, 30 min
2) MeONa, THF, 16hrs
Figure BR112019014549A2_D0699
Etapa 1 [1111] Para uma solução de 2,6-dibromo-4-fluoroanilina (2,0 g, 7,4 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1 -en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (3,37 g, 20,1 mmol), CS2CO3 (7,23 g, 22,2 mmol) e H2O (4 mL) em dioxano (40 mL) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (0,54 g, 0,74 mmol) em N2. A mistura de reação foi agitada a 100°C durante à noite. A mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (PE/EA =10/1) para gerar 4-fluoro-2,6-di (prop
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-en-2-il) anilina (1,10 g, 78%) como óleo marrom.
[1112] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofc): δ = 6,72 (d, J= 9,6 Hz, 2H), 5,29 (t, J= 1,6 Hz, 2H), 5,01 (d, J= 1,2 Hz, 2H), 4,24 (s, 2H), 2,01 (s, 6H).
Etapa 2 [1113] A uma soluço de 4-fluoro-2,6-di (prop-1-en-2-il) anilina (1,10 g,
5,7 mmol) em MeOH (30 mL) adicionou-se Pd/C (0,11 g, 10% de peso). A mistura de reação foi desgaseificada e purgada com H2 durante três vezes. Foi agitada à temperatura ambiente durante à noite sob atmosfera de balão H2 e monitorizada por LCMS. A mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo para gerar 4-fluoro-
2.6- di-isopropilanilina (1,05 g, 94%) como um óleo castanho.
[1114] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofc): δ = 6,67 (d, J= 10,0 Hz, 2H), 4,44 (brs, 2H), 3,07-3,01 (m, 2H), 1,16-1,10 (m, 12H).
Etapa 3 [1115] Para uma solução de (fí)-6-metoxi-6,7-di-hidro-5/7-pirazolo[5,1 b][1,3]oxazina-3-sulfonamida (55 mg, 0,25 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado MeONa (15 mg, 0,28 mmol) a -5 °C. Em seguida a mistura de reação foi agitada a -5 °C durante 30 min. Separadamente, a uma solução de 4-fluoro-2,6-di-isopropilanilina (45 mg, 0,23 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado trifosgênio (27 mg, 0,092 mmol) e TEA (47 mg, 0,46 mmol) a -5 °C. Em seguida a mistura de reação foi agitada a -5 °C durante 30 min. Este reagente foi filtrado e 0 filtrado foi adicionado a -5 °C para uma suspensão de sódio (R)-((6'metoxi'6>7-di-hidro-5/7-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3il)sulfonil)amida da primeira etapa. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante à noite. Após remoção do solvente in vacuo, 0 resíduo foi purificado pela prep-HPLC para gerar sódio (fí)-((4-fluoro-2,6-di-isopropilfenil)carbamoil)((6-metoxi-
6.7- di-hidro-5/7-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazin-3-il)sulfonil)amida (28,2 mg, 27%) como um sólido branco.
[1116] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofc): δ = 7,65 (s, 1H), 7,57 (s, 1H),
6,91 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 4,63 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,22 (d,
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J= 1,6 Hz, 2H), 4,06 (s, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,96-2,86 (m, 2H), 1,05 (s, 12H). MS: m/z
455,1 (M + H+).
Exemplo 81 [1117] Síntese de sódio (fí)-((4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil)((6-(metilamino)-6,7-di-hidro-5/-/-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3il)sulfonil)amida
Figure BR112019014549A2_D0700
Etapa 1 [1118] Para uma solução de metil(3-sulfamoil-6,7-di-hidro-5/-/pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-il)carbamato de (fí)-terc-butil (375 mg, 1,13 mmol) em THF (10 mL) foi adicionada MeONa (165 mg, 3,06 mmol) a -5 °C. Em seguida a mistura de reação foi agitada a -5 °C durante 30 min. Separadamente, a uma solução de 4-fluoro-2,6-di-isopropilanilina (200 mg, 1,02 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado trifosgênio (121 mg, 0,41 mmol) e TEA (0,28 mL, 2,04 mmol) a -5 °C. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a -5 °C durante 30 min e foi monitorizada por TLC. Este reagente foi filtrado e o filtrado foi adicionado a -5 °C para uma suspensão de sódio (F?)-((6-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)-6,7-di-hidro-5/-/-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin3-il)sulfonil)amida da primeira etapa. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante à noite. Após remoção do solvente in vacuo, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash para gerar (3-(A/-((4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil)sulfamoil)-6,7-di-hidro-5/-/-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6il)(metil)carbamato de (F?)Terc-butil (237 mg, 43%) como um sólido amarelo.
Etapa 2 [1119] Para uma solução de (3-(A/-((4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)carbamoil)sulfamoil)-6,7-di-hidro-5/7-pirazolo[5,1-d][1,3]oxazin-6
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384/420 il)(metil)carbamato de (fí)-terc-butil (100 mg, 0,18 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado CF3CO2H (5 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min. A mistura foi basificada com NaOH aquoso 4 M a pH = 12 a -5°C. A camada aquosa foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash para gerar 0 sódio (fí)-((4-fluoro-2,6-di-isopropilfenil)carbamoil)((6(metilamino)-6,7-di-hidro-5/-/-pirazolo[5,1 -b][1,3]oxazin-3-il)sulfonil)amida (23,6 mg, 23%) como um sólido amarelo.
1H NMR (400 MHz, DMSO-ofc): δ = 7,67 (s, 1H), 7,57 (s, 1H),
6,92 (d, J= 10,0 Hz, 2H), 4,40-4,28 (m, 2H), 4,22 (dd, J= 12,4, 4,4 Hz, 1H),
3,94 (dd, J = 12,8, 4,4 Hz, 1H), 3,21 -3,16 (m, 1H), 2,95-2,85 (m, 2H), 2,34 (s, 3H) 1,09-1,00 (m, 12H). MS: m/z 454,2 (M + H+).
Exemplo 82 [1120] Síntese de A/-((4-fluoro-2,6-di-isopropilfenil)carbamoil)-6,7-dihidro-5/-/-pirazolo[5,1 -b][1,3] oxazina-3-sulfonamida é mostrada abaixo.
Figure BR112019014549A2_D0701
Figure BR112019014549A2_D0702
1) triphosgene, Et3N, THF, 30 min
2) MeONa, THF, DMSO, 16 hrs
Figure BR112019014549A2_D0703
Etapa 1 [1121] Para uma solução de 6,7-di-hidro-5/-/-pirazolo[5,1 b][1,3]oxazino-3-sulfonamida (100 mg, 0,45 mmol) em THF (5 mL) adicionou-se MeONa (73 mg, 1,35 mmol) e DMSO (1 mL) a -5 °C. Em seguida a mistura de reação foi agitada a -5 °C durante 30 min. Separadamente, a uma solução de 4fluoro-2,6-di-isopropilanilina (100 mg, 0,45 mmol) em THF (5 mL) adicionou-se trifosgênio (53 mg, 0,18 mmol) e TEA (0,13 mL, 0,90 mmol) a -5°C. Em seguida
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385/420 a mistura de reação foi agitada a -5 °C durante 30 min. Este reagente foi filtrado e o filtrado foi adicionado a -5 °C à suspensão de sódio ((6,7-di-hidro5/-/-pirazolo[5,1 -b][1,3] oxazin-3-il) sulfonil) amida desde a primeira etapa. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante à noite. Após remoção do solvente in vacuo, o resíduo foi purificado por meio de HPLC prep para gerar A/-((4-fluoro-2,6-di-isopropilfenil)carbamoil)-6,7-di-hidro-5/-/-pirazolo[5,1 b][1,3]oxazino-3-sulfonamida (103,5 mg, 54%) como um sólido branco.
[1122] 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe): δ = 8,52 (brs, 1H),7,61 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,89 (d, J= 10,0 Hz, 2H), 4,39 (t, J=4,8 Hz, 2H), 4,08 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,00-2,90 (m, 2H), 2,24-2,14 (m, 2H), 1,04 (s, 12H). MS: m/z
424,8 (M + H+).
Métodos de teste biológico
Abreviações
PBMCs: células mononucleares do sangue periférico
KCs: Células de Kupffer
FBS: soro fetal de bovino
LPS: lipopolissacarídeos
Ativação NLRP3 e ensaios inibitórios [1123] Alguns dos seguintes ensaios foram utilizados para determinar a atividade inibidora dos compostos no inflamassoma NLRP3 utilizando um estímulo de ativação de inflamassoma comum de nigericina.
Exemplo Biológico 1: Cultura Celular [1124] Células mononucleares de sangue periférico humano (PBMCs), consistindo de linfócitos (células T, B e NK), monócitos e células dendríticas, foram recentemente isoladas de sangue periférico humano de doadores saudáveis. As células foram obtidas através de um programa de doação aprovado pelo IRB pela iXCells Biotechnologies, onde todos os doadores foram testados para infecções bacterianas e virais. As células foram
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386/420 purificadas a partir de sangue periférico utilizando centrifugação de gradiente ficoll.
[1125] Células de Kupffer humanas (KCs), macrófagos hepáticos especializados residentes no espaço de Disse, foram obtidas por isolamento de gradiente de amostras de fígado coletadas post-mortem por Samsara Sciences. As células foram obtidas através de um programa de doadores aprovado pela IRB pela Samsara Sciences e todos os doadores testados negativos para infecções bacterianas e virais.
Exemplo biológico 2: Ensaios de ativação do inflamassoma NLRP3 [1126] Semearam-se PMBC frescas ou crioconservadas numa placa de 96 poços de fundo V a 0,5-1 x105 células por poço e incubaram-se durante à noite a 37°C com 5% de CC^em meio RPMI 1640 com suplemento GlutaMAX, 4,5 g/L de D-glucose e 10% de Fetal Bovine Soro (FBS), piruvato de sódio a 100 mM, penicilina a 1%/estreptomicina, HEPES a 10 mM e βmercaptoetanol a 0,05 mM. Células KCs recém-isoladas ou criopreservadas foram semeadas em placas de 96 poços de fundo plano a 0,6-1,5x105 células/poço e incubadas durante à noite a 37°C, 5% CCteem meio RPMI 1640 com suplemento GlutaMAX, FBS, penicilina a 1%/estreptomicina e 10 mM HEPES. No dia seguinte, as células foram iniciadas com 100 ng/mL de lipopolissacarídeos (LPS; Sigma Aldrich) em RPMI 1640 isento de FBS durante 3 h. Após a etapa de iniciação, o meio foi removido e as PBMCs foram pré-incubadas com concentrações em série de compostos de teste (0,00017 - 10 uM) ou veículo (DMSO) durante 30 min em meio isento de FBS antes da adição do ativador NLRP3. As células foram então estimuladas com 10uM de Nigericina (Sigma Aldrich; InvivoGen) durante 1,5 h. As placas foram centrifugadas a 1.500 rpm durante 3 minutos para sedimentar as células e o sobrenadante foi transferido para novas placas para experiências
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387/420 subsequentes.
Mensuração de citocinas/avaliação da atividade do inflamassomo NLRP3 [1127] Para ensaios de ELISA, as células foram semeadas em placas de 96 poços. Após o estudo, os sobrenadantes foram removidos e os níveis de IL-1 β, IL18 e TNFamaduros (Quantikine ELISA, sistemas R&D) foram medidos em meio condicionado por ELISA de acordo com as instruções do fabricante.
Resultados [1128] Os resultados de certos compostos são mostrados abaixo.
Composto IC50 (μΜ) Linhagem Celular Descrição do Ensaio
N'S< N^O C PBMCs IC50IL-1 β
tV n n Nx k / Ν O A PBMCs ICõo IL-1 β
tV n n Nx k / A KCs ICõo IL-1 β
l'6 N^S côo C PBMCs ICõo IL-1 β
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Composto IC50 (μΜ) Linhagem Celular Descrição do Ensaio
0 ο λλ LÍ -A J Ν N ii \ Γ T 0 coo B PBMCs IC50IL-1 β
0 ^=N coo B PBMCs IC5o IL-1 β
°o TX) xl0 A C PBMCs IC5o IL-1 β
°O ÂXT -¾ x B PBMCs IC5o IL-1 β
[ 0 coo A PBMCs IC5o IL-1 β
0 ,nC^O \ <0 -SC N SO N^X) còo A PBMCs IC5o IL-1 β
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Composto ICso (μΜ) Linhagem Celular Descrição do Ensaio
xYP N^O cáo Β PBMCs ICso IL-1 β
o* ,o o-\ ArQ N^O còo Β PBMCs ICso IL-1 β
^0 o—\ N'SC< Vf ϊ 1 N—' N^O Β PBMCs ICso IL-1 β
oz N«J 0 0 ΐίΊ A Jl 1 0'>δ'ΝΛΝΛΥχ υ Η Η \/ Α PBMCs ICso IL-1 β
Cr ex ÁJL? ? ΪΊ Α PBMCs ICso IL-1 β
/ \ N L \ pi nJCp Ϊ ΓΥ Α PBMCs ICso IL-1 β
A <100nMB 100nM - 1pMC 1 - 10pMD >10μΜ
Exemplo Biológico 3: Ensaio CTG (CelITitre-GIo) [1129] A viabilidade das células tratadas com composto é medida utilizando o ensaio CellTiter-Glo® (Promega, Madison, Wl) que mede o teor de ATP das células que é proporcional ao número de células vivas
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390/420 dentro de um poço. Este é um contra-tela para estabelecer que a redução dos níveis de IL-1 β em células estimuladas e tratadas com LPS e nigericina não se deve à citotoxicidade, mas sim através da inibição da via do inflamassoma. Os compostos que inibem a ativação do inflamassoma NRLP3 aumentam em última análise a viabilidade de células estimuladas com LPS e nigericina bloqueando a piroptose mediada por NLRP3 que de outro modo levaria a lise celular.
Exemplo biológico 4: TNF-a [1130] Os níveis de TNFa de células estimuladas com LPS e nigericina são medidos por ensaio de HTRF (Cisbio, Bedford, MA). Os compostos seletivos da via do inflamassoma não inibem a produção de TNFa que é apenas dependente da estimulação com LPS e prossegue através da via TLR4/NFkB. A medição da produção de TNF-alfa também serve como contra-tela técnica para eliminar compostos que interferem com os reagentes do HTRF. Assim, compostos que inibem os níveis de IL-1 β e TNFa são triados por não serem seletivos para inflamassomas ou por interferirem com a leitura do HTRF.
Ensaios adicionais [1131] Alguns dos seguintes ensaios foram utilizados.
Exemplo biológico 5: Estabilidade do microssoma humano (Eh) [1132] As soluções de reserva do artigo de teste e controle positivo foram preparadas a uma concentração de 10 mM usando DMSO como diluentes. Todas as soluções principais foram então diluídas para concentrações de trabalho a 0,25 mM com 70% de acetonitrila. O cofator utilizado neste estudo foi o sistema de regeneração NADPH, composto por
6,5 mA NADP, 16,5 mM G-6-P, 3 U/mL G-6-P D. O reagente de extinção consistia em acetonitrila contendo tolbutamida e propanolol (servir como
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391/420 padrão interno). Misturas para incubação contendo 0,5 mg/mL de proteína microssomal hepática e 1 μΜ de material de teste/controle positivo em tampão fosfato de potássio 100 mM.
[1133] As amostras de 0 minuto foram preparadas por adição de uma alíquota de 80 μΙ_ de cada mistura de incubação a 300 μΙ_ de reagente de extinção para precipitar proteínas. As amostras foram submetidas a vórtice e depois adicionou-se uma alíquota de 20 μΙ_ do sistema de regeneração NADPH. A reação foi iniciada por adição de 80 μΙ_ do sistema de regeneração de NADPH a 320 μΙ_ de cada mistura de incubação. As condições finais de incubação atingidas em 400 μΙ_ são: 0,5 mg/mL de proteína microssomal, 1 μΜ de produto de teste/controle positivo, 1,3 mM de NADP, 3,3 mM de glucose 6 fosfato, 0,6 U/mL de glucose 6 fosfato desidrogenase. As misturas foram incubadas num banho de água a 37°C com agitação suave. Removeuse uma alíquota de 100 pL de cada mistura a 10, 30, 90 minutos para uma placa limpa de 96 poços que continha 300 pL de reagente de extinção para precipitar as proteínas e centrifugou-se (4000 xg, 10 min). 80 pL de sobrenadante são coletados em placas de ensaio de 96 poços previamente adicionadas a 160 pL de água ultrapura e depois analisadas por LC-MS/MS. Os valores da razão de extração hepática (Eh) foram calculados a partir da depuração in vitro medida, assumindo um fluxo sanguíneo hepático humano de 20,7 mL/min/kg. Valores de Eh <0,3 são indicativos de compostos com estabilidade metabólica favorável.
Exemplo biológico 6: Lipofilicidade:
[1134] A lipofilicidade representada por logD foi calculada usando o plugin LogD da ChemAxon para certos compostos, como mostrado na tabela abaixo.
[1135] Houve várias publicações nos últimos anos que associam o sucesso clínico de candidatos a medicamentos com suas propriedades
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392/420 físicas. Por exemplo, o grau de lipofilicidade pode ser um fator para o sucesso de candidatos a drogas. Em “Lipophilicity in Drug Discovery” (Waring, Expert Opinion on Drug Discovery Volume 5, 2010 - Edição 3, Páginas 235-248, que é aqui incorporado por referência), a análise do autor atrito indicou que a lipofilia ideal para pequenas moléculas drogas, medida por logD, está em algum lugar entre 1 e 3. O design de compostos fora dessa faixa pode introduzir passivos não intencionais (ou seja, ADMET, promiscuidade). Devese ter cuidado ao adicionar átomos não-polares durante a otimização de chumbo na descoberta de drogas, a fim de identificar moléculas de qualidade capazes de avançar com sucesso por meio de ensaios clínicos.
[1136] Por exemplo, uma pirazolo-oxazina aqui descrita pode oferecer uma posição vantajosa em relação à lipofilicidade. Como exemplo, quando comparado a um análogo com um número similar de átomos nãopolares, o anel saturado cíclico poupa o aumento de ~ 0,7 unidades log de clogD.
Figure BR112019014549A2_D0704
clogD 3.5
Figure BR112019014549A2_D0705
Figure BR112019014549A2_D0706
clogD 1.8 [1137] Além disso, um anel de oxazina também oferece um andaime com um átomo polar, resultando em um entupimento de 1,8. Isto pode permitir uma elaboração adicional com outros substituintes, tais como substituintes não polares, sem pisar fora de uma gama ideal aqui descrita.
Resultados [1138] Os resultados de certos compostos são mostrados abaixo e nas Figuras 1 e 2. O PBMC IL-1 β IC50 e KC IL-1 β IC50 são descritos a seguir. A <100nM, Β 100nM - 1μΜ, C 1 - 10μΜ, D >10μΜ
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Composto PBM C IL- 1β ICõo KC IL- 1β ICõ 0 CTG proteto r IC50 TNFa IC50 (PBM C ou KC) Estabilidad e Microssom al Humana (Eh) clog D (pH 7,4)
0 0 θ A o A A A Sem curva 0,3 1,8
0 o fA ϊ 0 CQO B 2,7
-JnjAA° [ O ouo B 1,4
JuO tílo N^o C 2,3
A^/CI °</ A XT tílo N^o B 2,9
A. ^=N A A A Sem curva 0,5 2,8
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Composto ΡΒΜ C IL- 1β ICõo KC IL- 1β IC5 0 CTG proteto r IC50 TNFa IC50 (PBM C ou KC) Estabilidad e Microssom al Humana (Eh) clog D (pH 7,4)
0
-sr N '0 Nx) oôo Α Α A Sem curva 0,1 1,1
i¥nJ
x·^, z N ^O oòo Α A 2,3
Q> ro O-\ ÁtQ N^O N oôo Α A 2,2
°SS O^\ N'SÇ< YF L 1 N^O Β A 2,0
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d N\\j[ O 0 ΙΙΊ d J υ Η Η \/ Α Α A Sem curva 1,8
CÍ CA fí Υί Β Α Sem curva 2,2
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Composto PBM C IL- 1β ICõo KC IL- 1β ICs 0 CTG proteto r IC50 TNFa IC50 (PBM C ou KC) Estabilidad e Microssom al Humana (Eh) clog D (pH 7,4)
/ \ N ç 1 pi x Υύ A 2,4
F—( / ΓΝ' 0. 11 . N n '0 B A 2,5
°:s° Â Xjl °v_Zlf N N U O'N B 1,4
°á° Â XI VANC -O'N C 1,6
N^O côo B A 1,8
o o N N ii \ P θΛθ° A A A 0,2 1,6
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Composto PBM C IL- 1β ICõo KC IL- 1β ICõ 0 CTG proteto r IC50 TNFa IC50 (PBM C ou KC) Estabilidad e Microssom al Humana (Eh) clog D (pH 7,4)
0 o jí ií_7 )— ° ^N' ooo A A A 0,4 2,3
Ο Ο ΥΥΝ N N ii \ Γ Ϊ 0 CQO B A 1,1
Η Λ N N ii N— ° ^N' oco A A A 0,6 2,3
R / q> ro y-χ N'O) l 1 N-7 N^O oôo B D 2,7
N—4 # 0=( / \ Os N 's=o rJl On n'N \ A A A 0,2 1,5
O NO\ NxOr°0 r\ o \> B B Sem curva 2,3
N -^y 4 \ pi <Q X ΥΎ B 3,4
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Composto PBM C IL- 1β ICõo KC IL- 1β ICõ 0 CTG proteto r IC50 TNFa IC50 (PBM C ou KC) Estabilidad e Microssom al Humana (Eh) clog D (pH 7,4)
0 ò° Cl Ni 11 A A A Sem curva 0,3 1,8
Q 0 Cl W i 11 B B B Sem curva 0,2 1,8
Q AS~° oA N. L/° Ά? a 11 j®'nanzv\ C B 2,8
/ X N-N CC, °\AX° ? γη tf N N yd B B Sem curva 2,2
o-CyQa jC Y-O 'N N \ A A A Sem curva <0,1 1,1
N. d /~NY] o o Yi °C dsí A JLÀ A N N B A 1,1
d —\ xÍA p 9 líl N—< rA Ã 1 1 X-o 'n Ν γ \ A A 1,7
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Composto PBM C IL- 1β ICõo KC IL- 1β ICõ 0 CTG proteto r IC50 TNFa IC50 (PBM C ou KC) Estabilidad e Microssom al Humana (Eh) clog D (pH 7,4)
A ^O O-\ / n'sÇ< rN\ Ϊ 1 n—J ' N^O oôo B D 1,6
0° d Vb íí ΪΊ A A A Sem curva 0,2 1,6
O O f=N aAx /Αυλ0 bV CCjQ A A 2,1
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íò° CL 1 ri c'/S'N'A'N'>xy\ B A 2,5
Oss z.0 Ο-Λ. Ϊ 1 n—7 A A 2,3
Oxx MO O—\ X / \..· N \sA / L 1 N—7 N^O OJjO A A A Sem curva 2,3
°SS Mb 'sf .. N \í;N ϊ 1 N-s N^O \ B A 1,8
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Composto PBM C IL- 1β ICso KC IL- 1β ICs 0 CTG proteto r ICso TNFa IC50 (PBM C ou KC) Estabilidad e Microssom al Humana (Eh) clog D (pH 7,4)
\
ò α Β A 1,8
-<X CL C B 2,3
O> ΛΊ N'X? ? |Í1 A A A Sem curva 0,4 2,1
O CL <\X,p Π M n n B B 2,1
ò° CL <Λ,° fl γη A A 0,6 2,1
Ln 0° CL Ά? a λ! j®'N>kNzAy\ A A 0,2 1,7
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400/420
Composto PBM C IL- 1β ICõo KC IL- 1β ICõ 0 CTG proteto r IC50 TNFa IC50 (PBM C ou KC) Estabilidad e Microssom al Humana (Eh) clog D (pH 7,4)
^-o
O d W A 11 B B 2,1
°Ύ°^ ÍN
O A νΆ,ρ í? γη A A 2,5
0° d A? s jA A A 1,7
NZ
ò° C\ Ap a Ii A A 0,1 1,3
C?° d A-? ? ΓΊ N N yd C C 1,7
/'N nA° f~\ A/ i jA J®'NAnAA ND ND 0,8
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Composto PBM C IL- 1β ICõo KC IL- 1β ICõ 0 CTG proteto r IC50 TNFa IC50 (PBM C ou KC) Estabilidad e Microssom al Humana (Eh) clog D (pH 7,4)
A
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0 o. W A11 B B 2,7
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Composto PBM C IL- 1β ICõo KC IL- 1β ICõ 0 CTG proteto r IC50 TNFa IC50 (PBM C ou KC) Estabilidad e Microssom al Humana (Eh) clog D (pH 7,4)
Q> \Z W A XX B A 2,2
N 0° d d 9 n A A A Sem curva <0,1 1,3
b O> Λ1 ii? h n n n ) B A 1,9
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0 ^?° d νΎ a XX B A 1,4
oz ,N^/° \Z ci Ύ xxX B B 2,9
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Composto PBM C IL- 1β ICõo KC IL- 1β ICõ 0 CTG proteto r IC50 TNFa IC50 (PBM C ou KC) Estabilidad e Microssom al Humana (Eh) clog D (pH 7,4)
NZ νΎ/ í Yi /'Μ H C B 1,3
<3 Cl Ά? aXA B B 2,0
o° ά N N T|i Sem curva Sem curva 0,5
,Ç° x.,. Y/ a XX ά 'A r ii n Sem curva -0,2
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Ο Y <V x χχ B A 1,4
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Composto PBM C IL- 1β ICõo KC IL- 1β ICõ 0 CTG proteto r IC50 TNFa IC50 (PBM C ou KC) Estabilidad e Microssom al Humana (Eh) clog D (pH 7,4)
oz 0° d νΆ â A A 2
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A A 1,7
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Composto PBM C IL- 1β ICõo KC IL- 1β ICõ 0 CTG proteto r IC50 TNFa IC50 (PBM C ou KC) Estabilidad e Microssom al Humana (Eh) clog D (pH 7,4)
A ΓΪ νΎ0 Á Ν^θ B C 2,2
N—i s Υχ A A 0,8
NZ zn-/° ΛΆ F NJU° 9 A A 0,2 1,4
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oz Άρ a jQ A A 2,4
NZ zN^?° V f Άρ a jQ A 1,9
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Composto PBM C IL- 1β ICõo KC IL- 1β ICs 0 CTG proteto r IC50 TNFa IC50 (PBM C ou KC) Estabilidad e Microssom al Humana (Eh) clog D (pH 7,4)
Fv F <NYF d d Ά/ A JUL A 1,5
nh2 L?° ΛΛ ϊ jn B 1,1
Ox ZO o—\ ΥχΡ 1 / v F B B 2,4
Exemplo Biológico Ί: Efeitos do Tratamento na Produção de Citocina Após Injeção LPS/ATP em Camundongos C57BL/6
SUMÁRIO:
[1139] O efeito do tratamento com Compostos 1 e 2 na liberação de citocinas IL-1 β e TNFa Dependentes de NLRP3 foi explorado num modelo de desafio LPS/ATP agudo in vivo. Os níveis de IL-1 β na lavagem peritoneal de camundongos LPS mais ATP-desafiados foram reduzidos> 98%, em relação aos animais tratados com veículo, após doses orais únicas de Composto 1 a 1,5 e 5 mg/kg e Composto 2 a 1 e 2,5 mg/kg, no ponto de tempo de 3,5 horas. A liberação de IL-1 β foi reduzida> 79% a 0,5 mg/kg do Composto 1 e> 57% a 0,25
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407/420 mg/kg do Composto 2 após uma dose oral única ao ponto de 3,5 horas, em relação aos animais tratados com veículo. Não houve alterações significativas nos níveis de TNFa em nenhum dos grupos em comparação com os animais tratados com veículo.
Figure BR112019014549A2_D0707
Composto 1:
Figure BR112019014549A2_D0708
Figure BR112019014549A2_D0709
Objetivos da Pesquisa:
[1140] O objetivo deste estudo foi determinar os efeitos do tratamento com os Compostos 1 e 2 na produção de citocinas após a injeção de
LPS/ATP em camundongos fêmeas C57BL/6.
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Design Experimental e Procedimentos:
[1141] Os principais parâmetros do estudo são mostrados na
Tabela 1.
Tabela 1
Descrição Produção de citocinas após injeção de LPS/ATP em camundongos C57BL/6
Estirpe (s) animal (s) eCamundongos C57BL/6, fêmeas gênero (s) |
Dia 0 Hora 0 Tempo de administração do LPS
Duração do estudo 1 dia
ANIMAIS & GRUPOS
Número total de animais 56
Fonte de animais Biosciences Taconic (criador)
Idade no início do estudo (dia8 a 12 semanas °) I
Número de grupos 7
Tamanho do Grupo 8 Animais
Dia (s) de atribuição do grupopia -1
TRATAMENTO
A dosagem começa Dia 0
Dosagem Final Dia 0
LEITURAS
Coleta & análise de tecidos Sangue coletado, plasma isolado, lavado peritoneal coletado, análise de citocinas na lavagem peritoneal
[1142] Os camundongos foram aclimatados às instalações durante pelo menos 7 dias antes do início do estudo.
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409/420 [1143] No Dia 1, os camundongos foram pesados e distribuídos a grupos por Tabela 2 (ver abaixo) de uma maneira equilibrada para alcançar um
Deso médio semelhante entre os grupos no início do estudo
Tabela 2 I
Grupo Ns de | camundongos] Traatmento Timpo de Tratamento Tempode Plasmanesta Dose (mg/kg) Rota Volume] (mL/kg)| Propósito
1 8 í Veículo Hora 1 p.o. 5 I Controle Negativo
2 | 8 | Composto 1 Hora 1 3,5 0,5* p.o. 5 Teste
3 8 I Composto 1 Hora 1 3,5 j 1,5* p.o. 5 I Teste
4 8 I Composto 1 Hora 1 3,5 ΠΖ p.o. I 5 I Teste
5 8 I Composto 2 Hora 1 3,5 0,25 p.o. I 5 I Teste
6 8 I Composto 2 Hora 1 3,5 1,° p.o. I 5 Teste
7 8 I Composto 2 Hora 1 3,5 2,5 p.o. 5 I Teste
*corrigido pelo teor do sal [1144] Todos os camundongos receberam uma dose única de tratamento ou veículo, na hora menos 1.
[1145] Na hora 0, todos os camundongos receberam 1 pg de lipopolissacarídeo ultra puro (LPS, InvivoGen, San Diego, CA) em 0,5 ml de PBS, intraperitonealmente.
[1146] Na hora 2 (duas horas após a injeção de LPS), todos os camundongos foram injetados intraperitonealmente com 0,5 ml de sal dissódico de 80 mM de ATP (Sigma, pH ajustado para 7,2 antes da injeção).
[1147] Na hora 2,5 (30 minutos após a injeção de ATP e 3,5 horas após a dosagem do composto), o sangue de todos os camundongos foi coletado através da hemorragia retro-orbital para tubos K2 EDTA e o plasma foi preparado e armazenado a 80 C. As amostras foram enviadas para o cliente ou vendedor dos clientes que escolhem no prazo dentro de 7 dias após a conclusão do estudo.
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410/420 [1148] Imediatamente após a coleta do sangue, cada camundongo foi eutanizado, a cavidade peritoneal foi lavada com 3 ml de PBS gelado contendo 25U/ml de sal sódico de heparina, coquetel de inibidores de protease (complete™ ULTRA Tablets, Sigma, Roche) e 10% De FBS. Aproximadamente 1 ml da lavagem foi coletado, centrifugado para remover as células e o sobrenadante armazenado a -80° C.
[1149] O veículo para o Composto 1 foi PBS e para o Composto 2 foi metilcelulose a 0,5%. Pós compostos foram armazenados a 4°C. Todos os compostos foram preparados frescos. Os compostos foram pesados e primeiro triturados com um almofariz e pilão, depois foram moídos com uma pequena quantidade de veículo. A argamassa foi então repetidamente lavada com veículo para remover todo o material e atingir a concentração correta. A solução final foi submetida avórtice para criar uma mistura homogênea.
Análise de Citocinas:
[1150] As concentrações de IL-1 β e TNFa de camundongo em amostras de lavagem peritoneal foram determinadas utilizando o kit de análise CBA Becton Dickinson (Franklin Lakes, NJ), de acordo com o protocolo do fabricante. Uma única análise foi realizada em cada amostra.
Análise estatística:
[1151] As concentrações de citocinas foram comparadas usando o teste t de Student.
Resultados:
[1152] Os efeitos do tratamento dos Composto 1 e do Composto 2 na produção de citocinas IL-1 β foram avaliados no modelo de injeção LPS/ATP. Camundongos C57BL/6 fêmeas foram doseados oralmente com o Composto 1 a 0,5, 1,5 e 5 mg/kg ou Composto 2 a 0,25, 1 e 2,5 mg/kg e as quantidades relativas de IL-Ιβ (pg/ml) foram
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411/420 determinadasutilizando Becton Kit de análise Dickinson CBA. Os níveis de IL-1 β na lavagem peritoneal de camundongos LPS mais ATP-desafiados foram reduzidos >98%, em relação aos animais tratados com veículo, após doses orais únicas do Composto 1 a1,5 e 5 mg/kg, e Composto 2 a 1 e 2,5 mg/kg, no ponto de tempo de 3,5 horas (Tabelas 3 e 4, Figura 3).
[1153] A liberação de IL-Ιβ foi reduzida >79% a 0,5 mg/kg Composto 1 e >57% a 0,25 mg/kg Composto 2 após uma dose oral única ao ponto de tempo de3,5 horas, em relação aos animais tratados com veículo. Não houve alterações significativas nos níveisde TNFa emnenhum dos grupos em comparação com os animais tratados com veículo (Tabelas 3 e 4, Figura 4).
[1154] O efeito do tratamento com Composto 3 na produção de citocinas IL-1 β foi avaliado no modelo de injeção LPS/ATP. Camundongos C57BL/6 fêmeas foram doseados oralmente com o Composto 3 a 0,25, 1 e
2,5 mg/kg e as quantidades relativas de IL-1 β (pg/ml) foram determinadas utilizandoo kit de análise Becton Dickinson CBA. Os níveis de IL-1 β na lavagem peritoneal de camundongos LPS mais ATP-desafiados foram reduzidos >96%, em relação aos animais tratados com veículo, após doses orais únicas de Composto 2 em 1 e 2,5 mg/kg, no ponto de tempo de 3,5 horas (Tabelas 5, Figura 5).
Tabela 3 Composto 1 às 3,5 horas após dose oral única
Dose (mg/kg) Média Desvio [ n Teste t | % De
(IL-Ιβ) padrão j Diminuição de
(pg/mL) $ jlL-1 β vs, Veículo
Veículo 1354,2 569,2 | 8
0,5 198,4 50,0 | 8 0,0001 85,3
1,5 17,1 7,5 | 7 0,0000 98,7
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412/420
Tabela 3 Composto 1 às 3,5 horas após dose oral única
Dose (mg/kg) Média (ΙΙ_-1β) (pg/mL) Desvio ] padrão n Teste t I % De [ Diminuição de pL-1 β vs, Veículo
5 10,2 4,5 | 8 0,0000 99,3
Dose (mg/kg) Média (TNFa) (pg/mL) Desvio ] padrão n Teste t % De diminuição do TNFa vs, | veículo
Veículo 342,0 122,8 | 8 -
0,5 409,0 140,0 | 8 0,3260 -19,6
1,5 339,9 84,4 | 7 0,9707 I 0,6
5 449,4 74,3 I 8 0,0526 I -31,4
Tabela 4 Composto 2 às 3,5 horas após dose oral única
Dose (mg/kg) Média pg/mL Desvio padrão n Teste t % De Diminuição de IL-1 β vs, Veículo
Veículo 1354,2 569,2 8 - -
0,25 392,7 110,5 8 0,0003 71,0
1 12,9 4,4 8 0,0000 99,0
2,5 10,7 4,8 8 0,0000 99,2
Dose (mg/kg) Média (TNFa) (pg/mL) Desvio padrão n Teste-T % De diminuição do TNFa vs, veículo
Veículo 342,0 122,8 8
0,25 384,7 93,4 8 0,4459 -12,5
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413/420
Tabela 4 Composto 2 às 3,5 horas após dose oral única
Dose (mg/kg) Média pg/mL Desvio padrão n Teste t % De Diminuição de IL-1 β vs, Veículo
1 394,9 116,2 8 0,3904 -15,5
2,5 416,6 126,9 8 0,2516 -21,8
Tabela 5 Composto 3 às 3,5 horas após dose oral única
Dose (mg/kg) Média pg/mL Desvio padrão n Teste t % De Diminuição de IL-1 β vs, Veículo
Veículo 1664,7 432,4 8 - -
0,25 781,8 384,7 8 0,0007 53,0
1 57,7 24,8 8 0,0000 96,5
2,5 14,6 7,1 8 0,0000 99,1
Conclusões:
[1155] O efeito do tratamento com Composto 1 e Composto 2 na liberação de citocina IL-1 β dependente de NLRP3 foi explorado num modelo de desafio LPS/ATP agudo in vivo. Os níveis de IL-1 β na lavagem peritoneal de camundongos LPS mais ATP-desafiados foram reduzidos >98%, em relação aos animais tratados com veículo, após doses orais únicas de Composto 1 a 1,5 e 5 mg/kg, e Composto 2 a 1 e 2,5 mg/kg, no ponto de tempo de 3,5 horas. A liberação de IL-1 β foi reduzida >79% a 0,5 mg/kg do Composto 1 e >57% a 0,25 mg/kg do Composto 2 após uma dose oral única ao ponto de tempo de 3,5 horas, em relação aos animais tratados com veulo. Não houve alterações significativas nos níveis TNFa em nenhum dos grupos em comparação com os animais tratados com veículo.
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414/420
Exemplo Biológico 8: Inibição da Ativação da Caspasel
Materiais e Métodos
Cultura de Células [1156] Células de medula óssea foram coletadas de ossos de camundongos recém-coletados de 16 camundongos Black 6, de 4 ossos cada (2x tíbia e 2x fêmur). Os ossos foram entregues frescos em meio BMDM completo: Mídia RPMI 1640, Suplemento GlutaMAX™, 1% de aminoácidos não essenciais, 1%de Penicilina/Estreptomicina, HEPES 10 mM, 0,05 mM β-ΜΕ, 20 ng/mL de GM-CSF e 10% FBS. Os superiores e inferiores foram cortados com uma tesoura e a agulha 25G foi usada para lavar cuidadosamente as células com meio BMDM completo de cada osso. As células foram passadas através de um μίiltro de células de 100 pm antes de serem centrifugadas a 250 g. As células CD14+ foram isoladas através de seleção negativa magnética utilizando o kit de isolamento de Monócitos de Camundongo EasySep (StemCell Technologies) de acordo com as instruções do fabricante. Aproximadamente 2 ml de células foram passados por 3 procedimentos de purificação independentes. O número total de células foi de aproximadamente 12,7 milhões. As células CD14+ foram semeadas a 25.000 células/poço em placas de 96 poços. Mídia BMDM completa foi trocada a cada 3 dias. As experiências foram realizadas no dia 9 pós-semeadura.
Ativação do Inflamassoma [1157] Os macrófagos derivados da medula óssea (BMDMs) foram pré-incubados com DMSO ou compostos nas concentrações indicadas durante 30 min antes de serem estimulados com LPS a 100 ng/ml. As células foram incubadas a 37°C, 5% CO2 de atmosfera por 3 horas. As células foram depois estimuladas com nigericina 10 μΜ e incubadas a 37°C, CO2 a 5% durante 90 minutos. No final do período de incubação, os sobrenadantes foram coletados e analisados quanto a citocinas. As células foram coletadas para análise Western Blot ou testadas quanto à viabilidade usando CelITiter-GIo (Promega).
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415/420
Western Blots [1158] Amostras de células de placas de 96 poços foram preparadas por lise de células in situ com 50 μΙ de tampão de amostra NuPAGE LDS 4x (Fisher) + 5% pde mercaptoetanol. As placas foram colocadas num agitador de placas a 700 rpm durante uma hora e depois sonicadas durante 10 minutos. Os lisados celulares foram transferidos para uma placa de PCR e aquecidos para 95°, durante 5 min. As amostras foram executadas em gs NuPAGE Bis-Tris (Fisher) e transferidas para membranas de PVDF utilizando o sistema iBlot 2 (Fisher). As membranas de PVDF foram bloqueadas em Tampão de Lavagem de Manchas Azure (Azure Biosystems) + 5% de leite seco com baixo teor de gordura durante pelo menos 5 min. As membranas foram sondadas com os seguintes anticorpos primários: pró-caspase-1 + p10 + p12 [EPR16883] (Abeam), β-actina (Sigma), NLRP3 [Cryo-2] (Adipogénio) Todas as incubações de anticorpos foram realizadas em Lavagem de Manchas Azure Tampão + 5% de leite desnatado com baixo teor de gordura. Os anticorpos secundários foram adquiridos da Azure Biosystems. As membranas foram lavadas durante pelo menos 3x5 minutos após cada incubação de anticorpo com tampão de lavagem com manchas Azure. As membranas foram visualizadas com um gerador de imagens do Azure c300 (Azure Biosystems)
Resultados
Western Blots [1159] A estimulação de BMDMs por LPS seguida por nigericina resulta na ativação do inflamassoma NLRP3 que, por sua vez, inicia a ativação da pró-caspase-1. Durante a divagem autocatalítica, a pró-caspase p45 é clivada em um fragmento p10 e p20. A banda p45 de intensidade reduzida e o aparecimento da banda p10 nos Western Blots anexados indicam uma ativação bem sucedida da pro-caspase-1 nos estímulos com LPS e nigericina. Na presença de 10 μΜ Compostos 1,4 e 2, a ativação de pro-caspase-1 bloqueada
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416/420 como indicado por bandas p45 intactas e falta de bandas p10 (Figura 6).
Exemplo biológico 9: Farmacocinética em camundongos [1160] As soluções de dosagem intravenosas foram administradas a 1 mg/kg e foram preparadas dissolvendo o artigo de teste nas formulações apresentadas abaixo. As suspensões ou soluções de dosagem oral foram administradas a 10 mg/kg e foram preparadas dissolvendo o artigo de teste nas formulações apresentadas abaixo. Amostras de sangue foram coletadas em tubos contendo K2EDTA ou heparina sódica e refrigeradas em bloco de gelo ou gelo molhado imediatamente após a coleta e durante o processamento. Após a centrifugação, as amostras de plasma resultantes foram armazenadas num congelador a -80° C até as amostras serem analisadas. Os parâmetros farmacocinéticos foram determinados seguindo a medição das concentrações do composto no plasma utilizando métodos bioanalíticos padrão em pontos no tempo variando de 0 a 24 horas.
Figure BR112019014549A2_D0710
Figure BR112019014549A2_D0711
Figure BR112019014549A2_D0712
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Figure BR112019014549A2_D0713
Composto D: 0 Η
Figure BR112019014549A2_D0714
Figure BR112019014549A2_D0715
Composto Ε:
Co mp ost 0 Espécie s de Gênero Vi a Formulação Do se (m g/k g) AUC 024hr (hr*n g/mL ) Cm ax (ng /m L) Ti/ 2 (h ) Cl (L/ hr/ kg ) Vz (L/ kg ) Biodis ponibi lidade habili dade (% F)
A Masculi no Camund ongos CD-1 IV 5% de DMSO +10% de SolutolHS15 +85% de HPbeta-CD 1 2923 4 919 7 2, 8 0,0 4 0,1 37
A Masculi no Camund ongos CD-1 PO 0,5% MC 10 1862 19 226 84 3, 4 64
B Masculi no Camund ongos CD-1 IV 5% de DMSO +10% de SolutolHS15 +85% de HPbeta-CD 1 2017 4 117 27 1, 9 0,0 5 0,1 3
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Co mp ost 0 Espécie s de Gênero Vi a Formulação Do se (m g/k g) AUC 024hr (hr*n g/mL ) Cm ax (ng /m L) Ti/ 2 (h ) Cl (L/ hr/ kg ) Vz (L/ kg ) Biodis ponibi lidade habili dade (% F)
B Masculi no Camund ongos CD-1 PO 0,5% MC 10 2559 66 629 77 1, 9 100
C Masculi no Camund ongos CD-1 IV 5% de DMSO +10% de SolutolHS15 +85% de HPbeta-CD 1 2991 529 2 1, 3 0,3 4 0,6 4
C Masculi no Camund ongos CD-1 PO 0,5% MC 10 9954 752 8 1, 0 33
D Camund ongos fêmeas CD-1 IV Propileno Glicol a 10%; 5% de Transcutol; 85% de Na2HPO4 50 1 3400 331 3 1, 6 0,3 0 0,6 9
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419/420
Co mp ost 0 Espécie s de Gênero Vi a Formulação Do se (m g/k g) AUC 024hr (hr*n g/mL ) Cm ax (ng /m L) Ti/ 2 (h ) Cl (L/ hr/ kg ) Vz (L/ kg ) Biodis ponibi lidade habili dade (% F)
mM a pH 7,4
D Camund ongos fêmeas CD-1 PO 0,5%MC; 0,25%Tween 80 em 50mM Na2HPO4/Na H2PO4 a pH 8 10 2346 5 137 00 1, 7 69
E Camund ongos fêmeas CD-1 IV Propilenoglic ol a 5%; 5% de Transcutol; 90% de Na2HPO4 50mM a pH 7,4 1 1570 283 0 1, 6 0,6 4 1,4 7
E Camund ongos fêmeas CD-1 PO 0,5%MC; 0,25%Tween 80 em 50mM Na2HPO4/Na H2PO4 a pH 7,4 10 8267 862 0 1, 9 53
EQUIVALENTES [1161] Embora a presente invenção tenha sido descrita em
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420/420 conjunto com as modalidades específicas apresentadas acima, muitas alternativas, modificações e outras variações delas serão evidentes para os versados na técnica. Todas essas alternativas, modificações e variações destinam-se a entrar no sentido e no âmbito da presente invenção.

Claims (99)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. COMPOSTO DE FÓRMULA I:
    °x,° í1 X A , R1 N N
    R2
    I I
    R3 R4 (if) ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de que:
    X1 éOouS;
    R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em
    Figure BR112019014549A2_C0001
    Figure BR112019014549A2_C0002
    Figure BR112019014549A2_C0003
    Figure BR112019014549A2_C0004
    em que = representa uma ligação simples ou uma ligação dupla, desde que o anel compreendendo um ou mais A2 seja um anel não aromático;
    cada A é independentemente CR5a1 ou N;
    cada A2 é independentemente CR5a2, C(R5a2)2, N, NR5a2, O, S ou S(O)2;
    Figure BR112019014549A2_C0005
    X2é N ou CR5b1;
    R3e R4 são H;
    cada R5a1 é independentemente H, D, halogênio, OH, CN, -NO2-SR6, OR6, -NHR6, -NR6R7, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)NR6, Ci-C6alquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-Cealquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril ou -CH2-C3-C8cicloalquil; em que 0 Ci-Cealquil, C2-Cealquenil, C4Cscicloalquenil, C2-Cealquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e -CH2-C3
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  2. 2/38
    Cscicloalquil são opcionalmente substituídos por D, -CN, halogênio, C-i-Cealquil, OR6, -NH2, -NH(Ci-Cealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -NR6C(O)OR6 ou -NR6C(O)R6;
    cada R5a2 é independentemente H, D, halogênio, OH, CN, -NO2,-SR6, OR6, -NHR6, -NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6, Ci-C6alquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, ou -CH2-C3-C8cicloalquil; em que o Ci-Cealquil, C2-C6alquenil, C4Cscicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e -CH2-C3Cscicloalquil são opcionalmente substituídos por D, -CN, halogênio, C-i-Cealquil, OR6, -NH2, -NH(Ci-Cealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 ou -NR6S(O)2R6; ou dois R5a2, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem formar Ca-Cscicloalquil ou heterociclil; em que 0 heterociclil contém 1-3 heteroátomos selecionados dentre 0 grupo que consiste em N, S, P e O; em que 0 Ca-Cscicloalquil e heterociclil são opcionalmente substituídos por D, halogênio, C1Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-Cealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -S(O)2-R6, -COR6, NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, ou -NR6S(O)2R6 ; ou dois R5a2 geminais podem formar um grupo oxo;
    R5b1 é H, D, halogênio, -CN-OR6, ou Ci-Cealquil, Ca-Cscicloalquil, -C(O)NR6, -C(O)OR6; em que 0 Ci-Cealquil e Ca-Cscicloalquil, são opcionalmente substituídos por D, halogênio, -CN, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil) ou -N(C-i-C6alquil)2;
    cada R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 e R5b6 é independentemente H, D, halogênio, OH, -CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, Ci-C6alquil, C2-C6alquenil, C4Cscicloalquenil, Ca-Cscicloalquil, ou C2-C6alquinil; em que 0 C-i-Cealquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, Ca-Cscicloalquil e C2-C6alquinil são opcionalmente substituídos por D, halogênio, -CN, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil) ou -N(CiC6alquil)2; ou dois R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 adjacentes, e R5b6 juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril são opcionalmente substituídos por halogênio, -CN, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil) ou -N(Ci-C6alquil)2; e
    R6 e R7são, independentemente, em cada ocorrência, H, D, Ci-Csalquil, C2Csalquenil, C2-C8alquinil, Ca-Cscicloalquil, C4-C8cicloalquenil, heterociclil, aril ou
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  3. 3/38 heteroaril; em que o heterociclil e heteroaril contêm 1 -5 heteroátomos selecionados dentre o grupo que consiste em N, S, P e O; em que o Ci-Csalquil, C2-C8alquenil, C2-C8alquinil, Ca-Cscicloalquil, C4-C8cicloalquenil, heterociclil, aril e heteroaril são opcionalmente substituídos por D, -CN, halogênio, Ci-C6alquil,-OH, -O-Ci-Cealquil, -NH2, -NH(Ci-C6alquil) ou -N(Ci-C6alquil)2; ou
    R6 e R7, juntamente com o átomo ao qual estão ligados, podem formar heterociclil ou heteroaril contendo 1 -3 heteroátomos selecionados dentre o grupo que consiste em N, S, P e O;
    desde que, quando o anel compreendendo A e/ou A1 é um imidazol, pelo menos um de A2 é N, NR5a2, O, S ou S(O)2.
    2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de que:
    X1 éO;
    R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em
    Figure BR112019014549A2_C0006
    Figure BR112019014549A2_C0007
    em que = representa uma ligação simples;
    cada A2 é independentemente C(R5a2)2 ou O;
    X2éCR5b1;
    cada R5a1 é independentemente H ou C-i-Cealquil; em que o C-i-Cealquil é opcionalmente substituído por D, halogênio, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil), -N(CiC6alquil)2, -NR6C(O)OR6 ou -NR6C(O)R6;
    cada R5a2 é independentemente H, halogênio, OH, -OR6, -NHR6, -NR6R7, Ci-Cealquil ou heterociclil; em que 0 Ci-Cealquil e heterociclil são opcionalmente substituídos por D, halogênio, -OR6, -NH2, NH(Ci-C6alquil), N(Ci-Cealquil)2, NR6C(O)OR6 ou -NR6C(O)R6; ou
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  4. 4/38 dois R5a2, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem formar Ca-Cscicloalquil ou heterociclil; em que o heterociclil contém 1-3 heteroátomos selecionados dentre o grupo que consiste em N, S, P e O; em que o Ca-Cscicloalquil e heterociclil são opcionalmente substituídos por D, halogênio, CiCealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-Cealquil), -N(Ci-C6alquil)2 ou -S(O)2-R6; ou dois R5a2 geminais podem formar um grupo oxo;
    R5b1 é H, D, halogênio ou C-ι-Cealquil;
    cada R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 e R5b6 é independentemente H, D, halogênio, CN-OR6, Ci-Cealquil ou Ca-Cscicloalquil; em que o Ci-Cealquil e Ca-Cscicloalquil, são opcionalmente substituídos por D, halogênio, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil) ou -N(Ci-C6alquil)2; ou dois R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 e R5b6, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem formar Ca-Cscicloalquil, heterociclil, ou heteroaril, em que C3Cscicloalquil, heterociclil, ou heteroaril são opcionalmente substituídos por halogênio ou C-i-Cealquil; e
    R6 e R7são, independentemente, em cada ocorrência, H, D, Ci-Csalquil, C2Csalquinil ou aril; em que 0 Ci-Csalquil, C2-C8alquinil e aril, são opcionalmente substituídos por D, halogênio ou Ci-Cealquil.
    3. COMPOSTO DE FÓRMULA IG:
    X A z
    R1 Ν N
    R2
    I I
    R3 R4 (ig) ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de que:
    X1 éOouS;
    R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em
    Figure BR112019014549A2_C0008
    Figure BR112019014549A2_C0009
    Figure BR112019014549A2_C0010
    Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 432/473
  5. 5/38
    Figure BR112019014549A2_C0011
    em que = representa uma ligação simples ou uma ligação dupla, desde que o anel compreendendo um ou mais A2 seja um anel não aromático;
    cada A é independentemente CR5a1 ou N;
    cada A2 é independentemente CR5a2, C(R5a2)2, N, NR5a2, O, S ou S(O)2;
    Figure BR112019014549A2_C0012
    X2 é N ou CR5b1;
    R3e R4 são H;
    cada R5a1 é independentemente H, D, halogênio, OH, CN, -NO2-SR6, OR6, -NHR6, -NR6R7, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)NR6, Ci-C6alquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril ou -CH2-C3-C8cicloalquil; em que Ci-Cealquil, C2-C6alquenil, C4Cscicloalquenil, C2-Cealquinil, Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, e -CH2Cs-Cscicloalquil são opcionalmente substituídos por D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-Cealquil), N(Ci-C6alquil)2, -NR6C(O)OR6 ou -NR6C(O)R6;
    cada R5a2 é independentemente H, D, halogênio, OH, CN, -NO2-SR6, OR6, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6, Ci-C6alquil, C2-C6alquenil, C4Cscicloalquenil, C2-Cealquinil, Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril ou -CH2Cs-Cscicloalquil; em que 0 Ci-Cealquil, C2-Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2Cealquinil, Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e -CH2-C3-C8cicloalquil são opcionalmente substituídos por D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 ou -NR6S(O)2R6; ou dois R5a2, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem formar Cs-Cscicloalquil ou heterociclil; em que 0 heterociclil contém 1-3 heteroátomos selecionados dentre 0 grupo que consiste em N, S, P e O; em que 0 Cs-Cscicloalquil e heterociclil são opcionalmente substituídos por D, halogênio, C1Cealquil, -OR6, -S(O)2-R6; -COR6, NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6 ou Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 433/473
  6. 6/38
    NR6S(O)2R6; ou dois R5a2 geminais podem formar um grupo oxo;
    R5b1 é H, D, halogênio, -CN-OR6, ou Ci-Cealquil, Ca-Cscicloalquil, -C(O)NR6, -C(O)OR6; em que o Ci-Cealquil e Ca-Cscicloalquil, são opcionalmente substituídos por D, halogênio, -CN, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil) ou -N(Ci-C6alquil)2;
    cada R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 e R5b6 é independentemente H, D, halogênio, OH, -CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, Ci-C6alquil, C2-C6alquenil, C4Cscicloalquenil, Ca-Cscicloalquil, ou C2-Cealquinil; em que 0 C-i-Cealquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, Ca-Cscicloalquil e C2-C6alquinil são opcionalmente substituídos por D, halogênio, -CN, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil) ou -N(CiCealquil)2; ou dois R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 adjacentes, e R5b6 juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril são opcionalmente substituídos por halogênio, -CN, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil) ou -N(Ci-C6alquil)2; e
    R6 e R7são, independentemente, em cada ocorrência, H, D, Ci-Csalquil, C2Csalquenil, C2-C8alquinil, Ca-Cscicloalquil, C4-C8cicloalquenil, heterociclil, aril ou heteroaril; em que 0 heterociclil e heteroaril contêm 1 -5 heteroátomos selecionados dentre 0 grupo que consiste em N, S, P e O; em que 0 Ci-Csalquil, C2-C8alquenil, C2-C8alquinil, Ca-Cscicloalquil, C4-C8cicloalquenil, heterociclil, aril e heteroaril são opcionalmente substituídos por D, -CN, halogênio, Ci-C6alquil,-OH, -O-Ci-Cealquil, -NH2, -NH(Ci-C6alquil) ou -N(Ci-C6alquil)2; ou
    R6 e R7, juntamente com 0 átomo ao qual estão ligados, podem formar heterociclil ou heteroaril contendo 1 -3 heteroátomos selecionados dentre 0 grupo que consiste em N, S, P e O;
    desde que, quando 0 anel compreendendo A e/ou A1 é um imidazol, pelo menos um de A2 é N, NR5a2, O, S ou S(O)2.
    4. COMPOSTO DE FÓRMULA IH:
    O í
    JL .R2
    R1 N N
    R3 R4 (|h) ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero
    Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 434/473
  7. 7/38 farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de que:
    X1 éOouS;
    R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em
    Figure BR112019014549A2_C0013
    Figure BR112019014549A2_C0014
    em que = representa uma ligação simples ou uma ligação dupla, desde que o anel compreendendo um ou mais A2 seja um anel não aromático;
    cada A é independentemente CR5a1 ou N;
    cada A2 é independentemente CR5a2, C(R5a2)2, N, NR5a2, O, S ou S(O)2;
    Figure BR112019014549A2_C0015
    X2é N ou CR5b1;
    R3e R4 são H;
    cada R5a1 é independentemente H, D, halogênio, -OH, -CN, -NO2-SR6, OR6, -NHR6, -NR6R7, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)NR6, C1 -Cealquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril ou -CH2-C3-C8cicloalquil; em que 0 Ci-Cealquil, C2-C6alquenil, C4Cscicloalquenil, C2-C6alquinil, Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e -CH2-C3Cscicloalquil são opcionalmente substituídos por D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, OR6, -NH2, -NH(Ci-Cealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -NR6C(O)OR6 ou -NR6C(O)R6;
    cada R5a2 é independentemente H, D, halogênio, OH, -CN, -NO2-SR6, OR6, -NHR6, -NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6, Ci-C6alquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril ou -CH2-C3-C8cicloalquil; em que 0 Ci-Cealquil, C2-C6alquenil, C4Cscicloalquenil, C2-C6alquinil, Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e-CH2-C3Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 435/473
  8. 8/38
    Cscicloalquil são opcionalmente substituídos por D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, OR6, -NH2, -NH(Ci-Cealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -NR6C(O)OR6, ou -NR6C(O)R6, NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 ou -NR6S(O)2R6; ou em que pelo menos um R5a2 é -NHR6, -NR6R7, Ci-Cealquil ou heterociclil que contém N, em que o Ci-Cealquil é substituído por -NH2, -NH(Ci-C6alquil) ou N(Ci-C6alquil)2, e em que 0 heterociclil é opcionalmente substituído por D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil), -N(Ci-C6alquil)2, NR6C(O)OR6 ou -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 ou -NR6S(O)2R6;
    R5b1 é H, D, halogênio, -CN-OR6, ou Ci-Cealquil, Ca-Cscicloalquil, -C(O)NR6, -C(O)OR6; em que 0 Ci-Cealquil e Ca-Cscicloalquil, são opcionalmente substituídos por D, halogênio, -CN, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil) ou -N(Ci-C6alquil)2;
    cada R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 e R5b6 é independentemente H, D, halogênio, OH, -CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, Ci-C6alquil, C2-C6alquenil, C4Cscicloalquenil, Ca-Cscicloalquil, ou C2-Cealquinil; em que 0 Ci-Cealquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, Ca-Cscicloalquil e C2-Cealquinil são opcionalmente substituídos por D, halogênio, -CN, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil) ou-N(CiCealquil)2; ou dois R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 adjacentes, e R5b6 juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril são opcionalmente substituídos por halogênio, -CN, Ci-Cealquil, -OR6,-NH2, -NH(Ci-C6alquil) ou -N(Ci-Cealquil)2; e
    R6 e R7são, independentemente, em cada ocorrência, H, D, Ci-Csalquil, C2Csalquenil, C2-C8alquinil, Ca-Cscicloalquil, C4-C8cicloalquenil, heterociclil, aril ou heteroaril; em que 0 heterociclil e heteroaril contêm 1 -5 heteroátomos selecionados dentre 0 grupo que consiste em N, S, P e O; em que 0 Ci-Csalquil, C2-C8alquenil, C2-C8alquinil, Ca-Cscicloalquil, C4-C8cicloalquenil, heterociclil, aril e heteroaril são opcionalmente substituídos por D, -CN, halogênio, Ci-C6alquil,-OH, -O-Ci-Cealquil, -NH2, -NH(Ci-C6alquil) ou -N(Ci-C6alquil)2; ou
    R6 e R7, juntamente com 0 átomo ao qual estão ligados, podem formar heterociclil ou heteroaril contendo 1 -3 heteroátomos selecionados dentre 0 grupo que consiste em N, S, P e O;
    desde que, quando 0 anel compreendendo A e/ou A1 é um imidazol, então
    Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 436/473
  9. 9/38 pelo menos um A2 és N, NR5a2, O, S ou S(O)2.
    5. COMPOSTO DE FÓRMULA IE:
    0 0 í ,'Sx n .R2
    R1 N N
    R3 R4 (Ιθ) ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de que:
    X1 éOouS;
    R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em
    Figure BR112019014549A2_C0016
    Figure BR112019014549A2_C0017
    em que = representa uma ligação simples ou uma ligação dupla, desde que o anel compreendendo um ou mais A2 seja um anel não aromático;
    cada A é independentemente CR5a1 ou N;
    cada A2 é independentemente CR5a2, C(R5a2)2, N, NR5a2, O, S ou S(O)2;
    Figure BR112019014549A2_C0018
    X2é N ou CR5b1;
    cada Rb1°, Rb11, Rb12, Rb13, Rb14 e Rb15 é independentemente H, -OH ou oxo;
    R3e R4 são H;
    cada R5a1 é independentemente H, D, halogênio, OH, CN, -NO2-SR6, OR6, -NHR6, -NR6R7, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)NR6, Ci-C6alquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-Cealquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril ou -CH2-C3-C8cicloalquil; em que 0 Ci-Cealquil, C2-Cealquenil, C4Cscicloalquenil, C2-Cealquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e -CH2-C3
    Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 437/473
  10. 10/38
    Cscicloalquil são opcionalmente substituídos por D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, OR6, -NH2, -NH(Ci-Cealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -NR6C(O)OR6 ou -NR6C(O)R6;
    cada R5a2 é independentemente H, D, halogênio, OH, CN, -NO2-SR6, OR6, -NHR6, -NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6, Ci-C6alquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril ou -CH2-C3-C8cicloalquil; em que 0 Ci-Cealquil, C2-C6alquenil, C4Cscicloalquenil, C2-C6alquinil, Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e -CH2-C3Cscicloalquil são opcionalmente substituídos por D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, OR6, -NH2, -NH(Ci-Cealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 ou -NR6S(O)2R6; ou dois R5a2, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem formar Cs-Cscicloalquil ou heterociclil; em que 0 heterociclil contém 1-3 heteroátomos selecionados dentre 0 grupo que consiste em N, S, P e O; em que 0 C3-C8cicloalquil e heterociclil são opcionalmente substituídos por D, halogênio, C1Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-Cealquil), -N(Ci-C6alquil)2,-S(O)2-R6, -COR6, NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6 ou -NR6S(O)2R6 ; ou dois R5a2 geminais podem formar um grupo oxo;
    R5b1 é H, D, halogênio, -CN-OR6, ou Ci-Cealquil, Cs-Cscicloalquil, -C(O)NR6, -C(O)OR6; em que 0 Ci-Cealquil e Cs-Cscicloalquil, são opcionalmente substituídos por D, halogênio, -CN,-OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil) ou -N(Ci-C6alquil)2;
    cada R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 e R5b6 é independentemente H, D, halogênio, OH, -CN, -NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, Ci-C6alquil, C2-C6alquenil, C4Cscicloalquenil, Cs-Cscicloalquil, ou C2-C6alquinil; em que 0 Ci-Cealquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, Cs-Cscicloalquil e C2-C6alquinil são opcionalmente substituídos por D, halogênio, -CN, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil) ou-N(CiC6alquil)2; ou dois R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 adjacentes, e R5b6 juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que C3-C8cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril são opcionalmente substituídos por halogênio, -CN, Ci-Cealquil, -OR6,-NH2, -NH(Ci-C6alquil) ou -N(Ci-C6alquil)2; e
    R6 e R7são, independentemente, em cada ocorrência, H, D, Ci-Csalquil, C2Csalquenil, C2-C8alquinil, Cs-Cscicloalquil, C4-C8cicloalquenil, heterociclil, aril ou
    Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 438/473
  11. 11/38 heteroaril; em que o heterociclil e heteroaril contêm 1 -5 heteroátomos selecionados dentre o grupo que consiste em N, S, P e O; em que o Ci-Csalquil, C2-C8alquenil, C2-C8alquinil, Ca-Cscicloalquil, C4-C8cicloalquenil, heterociclil, aril e heteroaril são opcionalmente substituídos por D, -CN, halogênio, Ci-Cealquih-OH, -O-Ci-Cealquil, -NH2, -NH(Ci-C6alquil) ou -N(Ci-C6alquil)2; ou
    R6 e R7, juntamente com o átomo ao qual estão ligados, podem formar heterociclil ou heteroaril contendo 1 -3 heteroátomos selecionados dentre o grupo que consiste em N, S, P e O;
    desde que, quando o anel compreendendo A e/ou A1 é um imidazol, pelo menos um de A2 é N, NR5a2, O, S ou S(O)2.
    6. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 3-5, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de que X1 é O.
    7. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 -6, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de que R2 é x2
    8. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 7, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de que X2 é CR5b1.
    9. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 8, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de que R5b1 é H, halogênio ou Ci-Cealquil.
    10. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 8, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de que R5b1 é H, fluoro, cloro ou metil.
    11. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 -10, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de que R2 é
    Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 439/473
  12. 12/38
    12. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de que R2 é
    Figure BR112019014549A2_C0019
  13. 13. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente
    Figure BR112019014549A2_C0020
    aceitável dele, caracterizado pelo fato de que R2 é R5b4
  14. 14. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 13, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de que cada R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 e R5b6 é independentemente H, D, halogênio, OH, CN, -NO2, -OR6, C-i-Cealquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil ou Ca-Cscicloalquil.
  15. 15. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente
    Figure BR112019014549A2_C0021
    aceitável dele, caracterizado pelo fato de que R2 é R5b4
  16. 16. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 15, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de que cada R5b2, R5b3, R5b4, R5b5 e R5b6 é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, D, halogênio, Ci-Cealquil, C3Cscicloalquil e -CN.
  17. 17. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-16, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado dentre 0 grupo
    Figure BR112019014549A2_C0022
    Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 440/473
    13/38
    Figure BR112019014549A2_C0023
  18. 18. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-17, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado do grupo que
    Figure BR112019014549A2_C0024
    consiste em f , οι θ ci .
  19. 19.COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-18, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente
    Figure BR112019014549A2_C0025
    aceitável dele, caracterizado pelo fato de que R2 é F
  20. 20. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente
    Figure BR112019014549A2_C0026
    aceitável dele, caracterizado pelo fato de que R2 é R5b4
  21. 21. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 20, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de que cada R5b2 eR5b4 é selecionado dentre o grupo que consiste em H, D, halogênio, Ci-Cealquil, Ca-Cscicloalquil e -CN.
  22. 22. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 e 21, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente
    Figure BR112019014549A2_C0027
    aceitável dele, caracterizado pelo fato de que R2 é θ1
  23. 23. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-22, ou
    Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 441/473
    14/38 um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de que R1 é
    Figure BR112019014549A2_C0028
    Figure BR112019014549A2_C0029
    Figure BR112019014549A2_C0030
  24. 24. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-22, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de que R1
    Figure BR112019014549A2_C0031
    Figure BR112019014549A2_C0032
  25. 25. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-24, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de que um A é CR5a1 e o outro A é N.
  26. 26. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-25, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de que cada A2 é independentemente C(R5a2)2, NR5a2 ou O.
  27. 27. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que cada R5a2 é independentemente H, -NHR6, -NR6R7, Ci-Cealquil ou heterociclil que contém N, em que o Ci-Cealquil é substituído por -NH2, -NH(CiCealquil) ou -N(Ci-C6alquil)2, e em que 0 heterociclil é opcionalmente substituído por D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil), -N(Ci-C6alquil)2, NR6C(O)OR6 ou-NR6C(0)R6, -NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 ou -NR6S(O)2R6.
  28. 28. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado dentre 0 grupo que consiste em
    Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 442/473
    15/38
    Figure BR112019014549A2_C0033
    Figure BR112019014549A2_C0034
    em que R5a1aé H, D, halogênio, OH, CN,-NO2-SR6,-OR6,-NHR6, -NR6R7,
    -NR6C(O)R6, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)NR6, Ci-C6alquil, C2-C6alquenil, C4Cscicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril ou -CH2Ca-Cscicloalquil; em que 0 Ci-Cealquil, C2-C6alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2Cealquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e -CH2-C3-C8cicloalquil são opcionalmente substituídos por D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(CiCealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -NR6C(O)OR6 ou -NR6C(O)R6, e
    R6a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e θ R5a2f sã0 seleCÍOnadO dentre independentemente H-NHR6, -NR6R7, Ci-Cealquil ou heterociclil que contém N, em que 0 Ci-Cealquil é substituído por -NH2, -NH(Ci-C6alquil) ou -N(Ci-C6alquil)2, e em que 0 heterociclil é opcionalmente substituído por D, -CN, halogênio, C1Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-Cealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -NR6C(O)OR6 ou NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 ou -NR6S(O)2R6.
  29. 29. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-23, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de que R1 é
    Figure BR112019014549A2_C0035
  30. 30. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 29, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de que um A é CR5a1 e 0 outro A é N.
  31. 31. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29-30, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de que cada A2 é independentemente
    Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 443/473
    16/38
    C(R5a2)2, NR5a2 ou O.
  32. 32. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29-30, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de que cada R5a2 é independentemente H, halogênio, OH, -OR6, -NHR6, -NR6R7, Ci-Cealquil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril ou -CH2-C3-C8cicloalquil.
  33. 33. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20-32, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de que dois R5a2, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem formar Cs-Cscicloalquil ou heterociclil.
  34. 34. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-22, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de que R1 é
    Figure BR112019014549A2_C0036
    A2ab
    AZ/ I A, ' A2ef \A 2gh fórmula de , em que
    A2ab é selecionado dentre CR5a2, C(R5a2a)(R5a2b), N, NR5a2, O, S ou S(O)2;
    A2cd é selecionado dentre CR5a2, C(R5a2c)(R5a2d), N, NR5a2, O, S ou S(O)2;
    A2ef é selecionado dentre CR5a2, C(R5a2e)(R5a2f), N, NR5a2, O, S ou S(O)2; e
    A2gh é selecionado dentre CR5a2, C(R5a2g)(R5a2h), N, NR5a2, O, S ou S(O)2;
    Cada R5a2a R5a2b p5a2c p5a2d p5a2e p5a2f Rõa2g θ p5a2h independentemente H, D, halogênio, OH, CN, -NO2-SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6,-C(O)NR6, Ci-C6alquil, C2-C6alquenil, C4Cscicloalquenil, C2-Cealquinil, Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril ou -CH2Cs-Cscicloalquil; em que 0 Ci-Cealquil, C2-Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2Cealquinil, Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e -CH2-C3-C8cicloalquil são opcionalmente substituídos por D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(CiCealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 ou-NR6S(0)2R6; ou
    Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 444/473
    17/38
    Figure BR112019014549A2_C0037
    átomos aos quais eles estão ligados, podem formar Cs-Cscicloalquil ou heterociclil; em que o heterociclil contém 1-3 heteroátomos selecionados dentre o grupo que consiste em N, S, P e O; em que o Ca-Cscicloalquil e heterociclil são opcionalmente substituídos por D, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil), -N(CiC6alquil)2, -S(O)2-R6, -COR6, NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6 ouNR6S(O)2R6; ou dois R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e, R5a2f, R5a2g e R5a2h geminais podem formar um grupo oxo.
  35. 35. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 34, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele,
    Figure BR112019014549A2_C0038
    p5a2c — p5a2d caracterizado pelo fato de que R1 é , em que em que R5a1a é H, D, halogênio, OH, CN, -NO2-SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7,-NR6C(O)R6, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)NR6, Ci-C6alquil, C2-C6alquenil, C4Cscicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril ou -CH2Ca-Cscicloalquil; em que 0 Ci-Cealquil, C2-C6alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2Cealquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e -CH2-C3-C8cicloalquil são opcionalmente substituídos por D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(CiCealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -NR6C(O)OR6 ou -NR6C(O)R6;
    R5a2c e R5a2d são, cada um, independentemente H, D, halogênio, OH, CN, NO2-SR6, -OR6,-NHR6, -NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6, C1Cealquil, C2-Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-Cealquinil, Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril ou -CH2-C3-C8cicloalquil; em que 0 C-i-Cealquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-Cealquinil, Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e -CH2-C3-C8cicloalquil são opcionalmente substituídos por D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil), -N(Ci-Cealquil)2,NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 ou -NR6S(O)2R6; ou
    R5a2c e R5a2d, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem formar Cs-Cscicloalquil ou heterociclil; em que 0 heterociclil contém 1-3 heteroátomos selecionados dentre 0 grupo que consiste em N, S, P e O; em que 0
    Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 445/473
    18/38
    Ca-Cscicloalquil e heterociclil são opcionalmente substituídos por D, halogênio, CiCealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-Cealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -S(O)2-R6, -COR6, NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6 ou -NR6S(O)2R6; ou
    R5a2c e R5a2d podem formar um grupo oxo.
  36. 36. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 35, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de que cada R5a2c e R5a2d é independentemente H, halogênio, OH, -OR6, -NHR6, -NR6R7, Ci-Cealquil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril ou -CH2-C3-C8cicloalquil.
  37. 37. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 35-36, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de que R5a2c e R5a2d, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem formar Cs-Cscicloalquil ou heterociclil.
  38. 38. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 34, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de que R1 é , em que
    R5a2a e R5a2b são, cada um, independentemente H, D, halogênio, OH, CN, NO2-SR6, -OR6,-NHR6, -NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6, C1Cealquil, C2-Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-Cealquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril ou -CH2-C3-C8cicloalquil; em que 0 C-i-Cealquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-Cealquinil, Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e -CH2-C3-C8cicloalquil são opcionalmente substituídos por D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil), -N(Ci-Cealquil)2,NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 ou -NR6S(O)2R6; ou
    R5a2a e, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem formar Cs-Cscicloalquil ou heterociclil; em que 0 heterociclil contém 1-3 heteroátomos selecionados dentre 0 grupo que consiste em N, S, P e O; em que 0 Cs-Cscicloalquil e heterociclil são opcionalmente substituídos por D, halogênio, C1Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-Cealquil), -N(Ci-C6alquil)2,-S(O)2-R6, -COR6,
    Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 446/473
    19/38
    NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6 ou -NR6S(O)2R6 ; ou
    R5a2a e R5a2b podem formar um grupo oxo.
  39. 39. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 38, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de que cada R5a2a e R5a2b é índependentemente H, halogênio, OH, -OR6, -NHR6, -NR6R7, Ci-Cealquil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril ou -CH2-C3-C8cicloalquil.
  40. 40. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 38-39, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de que R5a2a e R5a2b, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem formar Cs-Cscicloalquil ou heterociclil.
  41. 41. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 33, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de que R1 é __p5b2e
    Çy p5b2f , em que
    R5a2e e R5a2f são, cada um, índependentemente H, D, halogênio, OH, CN, NO2, -SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6, C1Cealquil, C2-Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-Cealquinil, Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril ou-CH2-C3-C8Oicloalquil; em que 0 Ci-Cealquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-Cealquinil, Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e -CH2-C3-C8cicloalquil são opcionalmente substituídos por D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NHfCi-Cealquil), -N(Ci-C6alquil)2,NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 ou -NR6S(O)2R6; ou
    R5a2e e R5a2f, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem formar Cs-Cscicloalquil ou heterociclil; em que 0 heterociclil contém 1-3 heteroátomos selecionados dentre 0 grupo que consiste em N, S, P e O; em que Cs-Cscicloalquil e heterociclil são opcionalmente substituídos por D, halogênio, C1Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-Cealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -S(O)2-R6, -COR6, NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6 ou -NR6S(O)2R6 ; ou
    R5a2e e R5a2f podem formar um grupo oxo.
  42. 42. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 41, ou um sal, pró-droga,
    Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 447/473
    20/38 solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de que cada R5a2e e R5a2f é independentemente H, halogênio, OH, -OR6, -NHR6, -NR6R7, Ci-Cealquil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril ou -CH2-C3-C8cicloalquil.
  43. 43. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 41 -42, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de que R5a2e e R5a2f, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem formar Ca-Cscicloalquil ou heterociclil.
  44. 44. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 34, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, p5a2c — p5a2d caracterizado pelo fato de que R1 é , em que
    R5a2c e R5a2d são, cada um, independentemente H, D, halogênio, OH, CN, NO2-SR6, -OR6,-NHR6, -NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6, C1Cealquil, C2-C6alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril ou -CH2-C3-C8cicloalquil; em que 0 Ci-Cealquil, C2Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e -CH2-C3-C8cicloalquil são opcionalmente substituídos por D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil), -N(Ci-C6alquil)2,NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 ou -NR6S(O)2R6; ou
    R5a2c e R5a2d, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem formar Ca-Cscicloalquil ou heterociclil; em que 0 heterociclil contém 1-3 heteroátomos selecionados dentre 0 grupo que consiste em N, S, P e O; em que 0 Ca-Cscicloalquil e heterociclil são opcionalmente substituídos por D, halogênio, C1Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-Cealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -S(O)2-R6, -COR6, NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6 ou -NR6S(O)2R6 ; ou
    R5a2c e R5a2d podem formar um grupo oxo.
  45. 45. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 44, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de que cada R5a2c e R5a2d é independentemente H, halogênio, OH, -OR6, -NHR6, -NR6R7, Ci-Cealquil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril,
    Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 448/473
    21/38 heteroaril ou -Chk-Cs-Cscicloalquil.
  46. 46. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44-45, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de que R5a2c e R5a2d, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem formar Ca-Cscicloalquil ou heterociclil.
  47. 47. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 29, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado dentre o grupo que consiste em
    Figure BR112019014549A2_C0039
    Figure BR112019014549A2_C0040
    Figure BR112019014549A2_C0041
    Figure BR112019014549A2_C0042
  48. 48. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 29, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado dentre o grupo que consiste em
    Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 449/473
    22/38
    0X HN^
    Figure BR112019014549A2_C0043
    k e
  49. 49. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 29, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado dentre o grupo que consiste em ox hnx
    Figure BR112019014549A2_C0044
    k e
  50. 50. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-22, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de que R1 é
    Figure BR112019014549A2_C0045
  51. 51. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 50, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de que um A é CR5a1 e o outro A é N.
  52. 52. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 50-51, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de que cada A2 é independentemente C(R5a2)2, NR5a2 ou O.
  53. 53. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-22, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de que R1 é
    Figure BR112019014549A2_C0046
    , que é uma
    Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 450/473
    23/38 A /A^A2cd // N Λ
    AZ/ Ί ,A2ef
    Υ\α2Γ-α^ formula de , em que
    A2ab é selecionado dentre CR5a2, C(R5a2a)(R5a2b), N, NR5a2, O, S ou S(0)2;
    A2cd é selecionado dentre CR5a2, C(R5a2c)(R5a2d), N, NR5a2, O, S ou S(0)2;
    A2ef é selecionado dentre CR5a2, C(R5a2e)(R5a2f), N, NR5a2, O, S ou S(0)2; e
    A2gh é selecionado dentre CR5a2, C(R5a2a)(R5a2h), N, NR5a2, O, S ou S(0)2;
    A2ij é selecionado dentre CR5a2, C(R5a2i)(R5a2Ó, N, NR5a2, O, S ou S(0)2;
    Cada R5a2a R5a2b R5a2c R5a2d R5a2e R5a2f R5a2g R5a2h R5a2i θ R5a2j independentemente H, D, halogênio, OH, CN, -NO2-SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6, Ci-C6alquil, C2-C6alquenil, C4Cscicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril ou -CH2Ca-Cscicloalquil; em que 0 Ci-Cealquil, C2-C6alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2Cealquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e -CH2-C3-C8cicloalquil são opcionalmente substituídos por D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(CiCealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 ou -NR6S(O)2R6; ou dOIS R3a2a R5a2b R5a2c R5a2d R5a2e R5a2f R5a2g R5a2h R5a2i θ R5a2j juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem formar C3Cscicloalquil ou heterociclil; em que 0 heterociclil contém 1-3 heteroátomos selecionados dentre 0 grupo que consiste em N, S, P e O; em que 0 Ca-Cscicloalquil e heterociclil são opcionalmente substituídos por D, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, NH2, -NH(Ci-Cealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -S(O)2-R6, -COR6, NR6C(O)OR6,NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6 ou -NR6S(O)2R6 ; ou dois R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e, R5a2f, R5a2a, R5a2h, R5a2i e R5a2i geminais podem formar um grupo oxo.
  54. 54. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 50, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de que R1 é
    Figure BR112019014549A2_C0047
    Petição 870190084-502, de 29/08/2019, pág. 451/473
    24/38
    R1 é 3B
  55. 55. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-22, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de que R1 é
    Figure BR112019014549A2_C0048
  56. 56. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 55, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de que um A é CR5a1 e o outro A é N.
  57. 57. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 55-56, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de que cada A2 é independentemente C(R5a2)2, NR5a2 ou O.
  58. 58. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-22, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de que R1 é
    Figure BR112019014549A2_C0049
    A^M^A2ab // I \2cd V^^A2^ fórmula de X , em que
    A2ab é selecionado dentre C(R5a2a)(R5a2b), NR5a2, O, S ou S(O)2;
    A2cd é selecionado dentre C(R5a2c)(R5a2d), NR5a2, O, S ou S(O)2;
    A2ef é selecionado dentre C(R5a2e)(R5a2f), NR5a2, O, S ou S(O)2; e cada R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e, e R5a2f são independentemente H, D, halogênio, OH, CN-NO2-SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2R6, C(O)OR6, -C(O)NR6, Ci-Cealquil, C2-C6alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-Cealquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril ou-CH2-C3-C8Cicloalquil; em que 0 C1Cealquil, C2-Cealquenil, C4-C8cicloalquenil, C2-Cealquinil, Cs-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e -CH2-C3-C8cicloalquil são opcionalmente substituídos por D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil), -N(Ci-Cealquil)2,NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 ou -NR6S(O)2R6; ou
    Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 452/473
    25/38 dois R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e e R5a2f, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem formar Ca-Cscicloalquil ou heterociclil; em que o heterociclil contém 1 -3 heteroátomos selecionados dentre o grupo que consiste em N, S, P e O; em que o Ca-Cscicloalquil e heterociclil são opcionalmente substituídos por D, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil), -N(Ci-C6alquil)2, S(O)2-R6, -COR6, NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6 ou -NR6S(O)2R6 ; ou dois R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e e R5a2f geminais podem formar um grupo oxo.
  59. 59. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 55, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de que R1 é
    Figure BR112019014549A2_C0050
  60. 60. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-22, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de que R1 é
    Figure BR112019014549A2_C0051
  61. 61. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 60, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de que um A é CR5a1 e 0 outro A é N.
  62. 62. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 60-61, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de que cada A2 é independentemente C(R5a2)2, NR5a2 ou O.
  63. 63. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-22, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de que R1 é
    Figure BR112019014549A2_C0052
    , que é uma
    Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 453/473
    26/38 fórmula de
    Figure BR112019014549A2_C0053
    , em que
    A2ab é selecionado dentre CR5a2, C(R5a2a)(R5a2b), N, NR5a2, O, S ou S(O)2;
    A2cd é selecionado dentre CR5a2, C(R5a2c)(R5a2d), N, NR5a2, O, S ou S(O)2;
    A2ef é selecionado dentre CR5a2, C(R5a2e)(R5a2f), N, NR5a2, O, S ou S(O)2; e
    A2gh é selecionado dentre CR5a2, C(R5a2g)(R5a2h), N, NR5a2, O, S ou S(O)2;
    cada R5a2a, R5a2b, R5a2c
    R5a2d R5a2e R5a2f
    R5a2g e R5a2h são independentemente H, D, halogênio, OH, CN, -NO2,-SR6, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -C(O)R6, -S(O)2R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6, Ci-C6alquil, C2-C6alquenil, C4Cscicloalquenil, C2-C6alquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril ou -CH2Ca-Cscicloalquil; em que 0 Ci-Cealquil, C2-C6alquenil, C4-C8cicloalquenil, C2Cealquinil, Ca-Cscicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril e -CH2-C3-C8cicloalquil são opcionalmente substituídos por D, -CN, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(CiCealquil), -N(Ci-C6alquil)2, -NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, NR6C(O)NR6, -NR6C(O)R6 ou -NR6S(O)2R6 ou dois R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e, R5a2f, R5a2g e R5a2h, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, podem formar Cs-Cscicloalquil ou heterociclil; em que 0 heterociclil contém 1-3 heteroátomos selecionados dentre 0 grupo que consiste em N, S, P e O; em que 0 Cs-Cscicloalquil e heterociclil são opcionalmente substituídos por D, halogênio, Ci-Cealquil, -OR6, -NH2, -NH(Ci-C6alquil), -N(CiC6alquil)2, -S(O)2-R6, -COR6, NR6C(O)OR6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR6 ou NR6S(0)2R6ou dois R5a2a, R5a2b, R5a2c, R5a2d, R5a2e, R5a2f, R5a2g e R5a2h geminais podem formar um grupo oxo.
  64. 64. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-63, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de que = são ligações simples no anel compreendendo A2, formando assim um anel saturado.
  65. 65. COMPOSTO, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre 0 grupo constituído por
    Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 454/473
    27/38
    0 0 θ VC -AW nA Ύ> N O ° ο kA X N-S— N N ii \ P ° coo ο ο /Άο h^An-s-Yn^0 N N ii \ ,ΙΝ Ax 0 coo °c IjO co Λ kA α ΎΎ Co A Ν^θ °SS ->O o—s / N'S\s=k X 1 1 N^O 0 ,nC^O Nu <0 -SC N 'O N^O Oxs ,0 ΟΆ xYa N^O CÒO A -O o—\ n'sv=< / L 1 N—< N^O ' c&> Os -O O—s N'S\A Of ϊ 1 N^O CÓO oz A° Cl nCLa fl M ^'N^N^rX Cí ci NCC° fl γη N~Y° d C \X-p fl TY Sx. d. Υ\ΧίΧχ N N \ -s; N SO N^X) OÔO X Yjl ν_ΛΪ N nAO / \|-N __N 0 Y1 jòi VW nAÔ / \i'N -N\_v Q> <o o—\ xSf / X N V=\ / L 1 N— N^O <CXjO Ο Ο ?^Λ ϊ Ο oOo O O II π Λ. J N N ii \ r jf ° oOo ο o rVh 11 π X J —V N'’^ N N ii \ ,IN A\ 0 cOo 0 ° n-N^NGY'/ ΊΓ O coo °-/Ά n'SGO l 1 N-7 N^O côo N—4 Z> °C / \ ox N IC O3 nCs ° o
    Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 455/473
    28/38
    Figure BR112019014549A2_C0054
    Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 456/473
    29/38
    Figure BR112019014549A2_C0055
    Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 457/473
    30/38
    Figure BR112019014549A2_C0056
  66. 66. COMPOSTO, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre o grupo constituído por
    A XI nXo χχ 9' ΡΛ/ fA NX) n oòo 0 ,ώ VJ A° N ''o na cóo o<, y o-X xw N^O oôo o—\ N'M / L 1 N—< N^O CCjO oz / \ N·—/ X A ri N A a xx ο ο ΡΛ / η. juA J N\ AA\ ° a cco o o °~\ νΛνΆν_/ ° A OuO h a g a A N N ii N—7 .. 0 ^N' <AjO n-4 /) 0=( / \ °X /N XX n! / -n —o ò> M nAp a a
    Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 458/473
    31/38
    Figure BR112019014549A2_C0057
  67. 67. COMPOSTO, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre o grupo constituído por
    Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 459/473
    32/38
    Figure BR112019014549A2_C0058
  68. 68. COMPOSTO, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre o grupo constituído por
    Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 460/473
    33/38
    / O O X 0 -N\ N N=> k, w XN 0 / \ jQ NN. if ο o rii 0 / \ >x A JL 1 V f o o Yx Ly ilJ ''N N Ή o / \ o / \ N- ο Λ~\ N- N- N\ If O O VS V Y1Y1 V |f 0 Ο Ίι -Ly Α 1 Α'Ν^Ν'η V f ο θ V A J / R'N'^N’A^ ν n yy H /1 xí^x Ν N oz N /°A o n n<J 0 o n Γ~Λ ry if ο θ YY N- O / Yy A A A V C? A I tf N N 0 O Y ^y-N o—\ / ξ N Ν N ii \ P N'V / —N \ Ϊ 0 N^O % 0 H / V í Ο θ li^ Ly a a<a N~ ο ΛΊ θ' ν n X Nv 0 θ Υη ,3'.Λ.,ΧΑ qz Ν Ν X N nh2 o—< n<KVv~ loo N N~ N\ O \z ΪΙ O O 1Y Y° kl Ay II | N\ f Ο θ ΙιΧ R'n'^'n'A* Ly A 1 J R'N'^N'^yX \ \ \ > N ,N— N < ) /° / \ N~ /° / \ \ N~ o Nv- I 0 O Xi N\ if Ο o Xi V O 9 Y] LA A 1 Af A 1
  69. 69. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA caracterizada pelo fato de que compreende um composto de qualquer uma das reivindicações 1-68, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele,
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    34/38 e um carreador farmaceuticamente aceitável.
  70. 70. MÉTODO DE TRATAMENTO ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição que responda à inibição de inflamassoma, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das reivindicações 1-68, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, para, dessa forma, tratar ou prevenir a doença, distúrbio ou condição em um sujeito em necessidade.
  71. 71. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 70, caracterizado pelo fato de que a doença, distúrbio ou condição é aquela que responda à inibição da ativação do inflamassoma NLRP3.
  72. 72. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 70 ou 71, caracterizado pelo fato de que a doença, distúrbio ou condição responde à modulação de uma ou mais de IL-6, IL-1 β, IL-17, IL-18, IL-1 a, IL-37, IL-22, IL-33 e células Th17.
  73. 73. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 70 ou 71, caracterizado pelo fato de que a doença, distúrbio ou condição responde à modulação de uma ou mais de IL-1 β e IL-18.
  74. 74. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 70-73, caracterizado pelo fato de que a doença, distúrbio ou condição é uma doença, distúrbio ou condição do sistema imunológico.
  75. 75. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 70-73, caracterizado pelo fato de que a doença, distúrbio ou condição é uma doença, distúrbio ou condição inflamatóriaou uma doença, distúrbio ou condição autoimune.
  76. 76. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 70-73, caracterizado pelo fato de que a doença, distúrbio ou condição é uma doença, distúrbio ou condição do fígado.
  77. 77. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 70-73, caracterizado pelo fato de que a doença, distúrbio ou condição é uma doença, distúrbio ou condição do pulmão.
  78. 78. MÉTODO, de acordo com acordo com qualquer uma das reivindicações 70-73, caracterizado pelo fato de que a doença, distúrbio ou condição é uma doença, distúrbio ou condição da pele.
  79. 79. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 70-73,
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    35/38 caracterizado pelo fato de que a doença, distúrbio ou condição é uma doença, distúrbio ou condição do sistema cardiovascular.
  80. 80. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 70-73, caracterizado pelo fato de que a doença, distúrbio ou condição é um câncer, tumor ou outra malignidade.
  81. 81. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 70-73, caracterizado pelo fato de que a doença, distúrbio ou condição é uma doença, distúrbio ou condição do sistema renal.
  82. 82. MÉTODO, de acordo com acordo com qualquer uma das reivindicações 70-73, caracterizado pelo fato de que a doença, distúrbio ou condição é uma doença, distúrbio ou condição do trato gastrointestinal.
  83. 83. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 70-73, caracterizado pelo fato de que a doença, distúrbio ou condição é uma doença, distúrbio ou condição do sistema respiratório.
  84. 84. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 70-73, caracterizado pelo fato de que a doença, distúrbio ou condição é uma doença, distúrbio ou condição do sistema endócrino.
  85. 85. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 70-73, caracterizado pelo fato de que a doença, distúrbio ou condição é uma doença, distúrbio ou condição do sistema nervoso central (SNC).
  86. 86. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 70-73, caracterizado pelo fato de que a doença, distúrbio ou condição é selecionada dentre o grupo que consiste em inflamação constitutiva, síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS), síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome autoinflamatória familiar associada ao frio (FCAS), doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID), doenças autoinflamatórias, febre mediterrânea familiar (FMF), síndrome periódica associada ao receptor do TNF (TRAPS), deficiência de mevalonato quinase (MKD), hiperimunoglobulinemia D, síndrome de febre periódica (HIDS), deficiência do antagonista do receptor da interleucina 1 (DIRA), síndrome de Majeed, artrite piogênica, pioderma gangrenoso e acne (PAPA), haploinsuficiência de A20 (HA20), artrite granulomatosa pediátrica (PGA), deficiência de anticorpos e desregulação do sistema imunológico associadas ao
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    36/38
    PLCG2 (PLAID), autoinflamação, deficiência de anticorpos e desregulação do sistema imunológico associadas ao PLCG2 (APLAID), anemia sideroblástica com imunodeficiência de células B, febres periódicas, atraso no desenvolvimento (SIFD), síndrome de Sweet, osteomielite crônica não bacteriana (CNO), osteomielite crônica multifocal recorrente (CRMO) e sinovite, acne, pustulose, hiperostose, síndrome de osteite (SAPHO), doenças autoimunes incluindo esclerose múltipla (MS), diabetes tipo 1, psoríase, artrite reumatoide, doença de Behcet, síndrome de Sjogren, síndrome de Schnitzler, doenças respiratórias, fibrose pulmonar idiopática (FPI), doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), asma esteroide resistente, asbestose, silicose, fibrose cística, doenças do sistema nervoso central, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença do neurônio motor, doença de Huntington, malária cerebral, lesão cerebral causada por meningite pneumocócica, doenças metabólicas, diabetes Tipo 2, aterosclerose, obesidade, gota, pseudogota, doença ocular, doença do epitélio ocular, degeneração macular relacionada à idade (AMD), infecção na córnea, uveíte, olho seco, doença renal, doença renal crônica, nefropatia por oxalato, nefropatia diabética, doença hepática, esteato-hepatite não alcóolica, doença hepática alcóolica, reações inflamatórias na pele, hipersensibilidade ao contato, queimadura solar, reações inflamatórias nas articulações, osteoartrite, artrite idiopática juvenil sistêmica, doença de Still de início tardio, policondrite recidivante, infecções virais, infecção por alfavírus, infecção pelo vírus Chikungunya, infecção pelo vírus Ross River, infecção por flavivírus, infecção pelo vírus da Dengue, infecção pelo vírus Zika, gripe, infecção por HIV, hidradenite supurativa (HS), doenças de pele que causam cisto, cânceres, metástase do câncer de pulmão, cânceres pancreáticos, cânceres gástricos, síndrome mielodisplásica, leucemia, polimiosite, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, Doença do Enxerto contra Hospedeiro, hipertensão, colite, infecção helmíntica, infecções bacterianas, aneurisma da aorta abdominal, cicatrização de feridas, depressão, estresse psicológico, pericardite, síndrome de Dressier, lesão de isquemiareperfusão, e qualquer doença em que tenha sido determinado que um indivíduo é portador de uma linhagem germinativa ou mutação somática não silenciosa em NLRP3.
  87. 87. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 86, caracterizado pelo fato de
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    37/38 que o distúrbio é selecionado do grupo consistindo em uma infecção bacteriana, uma infecção viral, uma infecção fúngica, doença inflamatória intestinal, doença celíaca, colite, hiperplasia intestinal, câncer, síndrome metabólica, obesidade, artrite reumatoide, doença hepática, esteatose hepática, doença hepática gordurosa, fibrose hepática, doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) e esteato-hepatite não alcoólica (NASH).
  88. 88. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 87, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é a esteato-hepatite não alcoólica (NASH).
  89. 89. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 70-88, caracterizado pelo fato de que o tratamento ou prevenção da doença, distúrbio ou condição é realizado em um mamífero.
  90. 90. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 89, caracterizado pelo fato de que o mamífero é um sujeito humano.
  91. 91. MÉTODO DE MODULAÇÃO DA ATIVIDADE DE UM ALVO BIOLÓGICO caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de expor o alvo biológico a um composto, de qualquer uma das reivindicações 1-68, ou um sal, pró-fármaco, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele.
  92. 92. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 91, caracterizado pelo fato de que o alvo biológico pode ser selecionado dentre o grupo que consiste no inflamassoma NLRP3, IL-6, IL-1 β, IL-17, IL-18, IL-1 a, IL-37, IL-22, IL-33 e células Th17.
  93. 93. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 91, caracterizado pelo fato de que o alvo biológico pode ser selecionado dentre o grupo que consiste em IL-1 β e IL-18.
  94. 94. MÉTODO DE INIBIÇÃO DA ATIVAÇÃO DE UM INFLAMASSOMA caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de expor o alvo biológico a um composto, de qualquer uma das reivindicações 1-68, ou um sal, pró-fármaco, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele.
  95. 95. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 94, caracterizado pelo fato de que o inflamassoma é inflamassoma NLRP3.
  96. 96. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 94 ou 95, caracterizado pelo fato de que a inibição do inflamassoma está associada a uma ou mais IL-6, IL-1 β,
    Petição 870190084502, de 29/08/2019, pág. 465/473
    38/38
    IL-17, IL-18, IL-1 a, IL-37, IL-22, IL-33 e células Th17.
  97. 97. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 96, caracterizado pelo fato de que a inibição do inflamassoma está associada a uma ou mais IL-1 β e IL-18.
  98. 98. UTILIZAÇÃO DE UM COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 -68, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de ser no tratamento de uma doença, distúrbio ou condição que responda à inibição do inflamassoma.
  99. 99. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-68, ou um sal, pró-droga, solvato, hidrato, isômero ou tautômero farmaceuticamente aceitável dele, caracterizado pelo fato de ser para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição que responda à inibição do inflamassoma.
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