TW202400597A - 三環雜環衍生物，其組合物和應用 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及一種如式(I)所示的三環雜環衍生物，其藥物組合物，製備方法，和作為治療劑的用途。

Description

三環雜環衍生物，其組合物和應用
本發明涉及一種作為PARG抑制劑的三環雜環衍生物。本發明同時涉及製備所述三環雜環衍生物的方法，藥物組合物，和涉及PARG活性的疾病的治療方法，例如，癌症和其他疾病。
DNA損傷修復(DDR)是細胞識別和糾正編碼其基因組的DNA分子損傷的一系列過程的集合。但癌症一旦形成，DNA修復途徑就成為一把雙刃劍，因為它們會促進癌細胞對化療和放療造成DNA損傷的修復和細胞存活。另一方面，DNA修復受損的癌症很容易受到DNA損傷，並且依賴於其它的互補修復途徑，這些途徑可作為被開發用於治療癌症的策略。
異常的DDR通常會使癌細胞對特定類型的DNA損傷敏感，因此有缺陷的DDR可以開發成靶向癌症療法。針對DNA修復缺陷已成為癌症治療中經過驗證且有效的策略。例如，聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）在治療BRCA缺陷型乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌方面取得了成功(Audeh MW等，2010)。
聚（ADP-核糖基）化(PARylation)是一種獨特的翻譯後修飾，通過不同的分子途徑，特別是DNA修復來維持基因組穩定性(Kraus WL等，2015)。PARP與斷裂的DNA結合以及PARP自身聚ADP-核糖(PAR)的快速合成是單鏈和DNA修復過程中最早的事件之一。 目前，PARP抑制劑主要抑制PARP1和PARP2酶活性，從而抑制PARP1/2依賴性DNA修復。最近，對PARP抑制劑的臨床耐藥性已被報導(Drost和Jonkers，2014)(Barber LJ等，2013)(Tobalina L等，2021)，因此需要DNA損傷修復機制的其它替代的抑制劑。
PARylation是一種短暫的翻譯後修飾，可被PAR糖水解酶快速降解PAR glycohydrolase (PARG)(Barkauskaite E等，2015)。當PARP與PAR結合時，其催化活性會降低，因此PARG活性有助於將PARP恢復到其催化活性形式(Curtin和Szabo，2013)。與PARP類似，PARG也促進DNA雙鏈斷裂(DSB)和單鏈斷裂(SSB)修復(Mortusewicz O等，2011)。除了在DNA修復中的主要作用外，PARG還影響 RNA 剪接、轉錄和表觀遺傳調控中的PAR信號傳導(Ji和Tulin 2009)(Le May N等，2012)(Dahl M等 2014)(Guastafierro T等，2013)(Caiafa P等，2009)。一些證據表明，PARG缺失會抑制SSB修復並降低BRCA2缺陷細胞的存活率(Fathers C等，2012)。然而，其他腫瘤突變可能會導致DSB修復機制缺陷（所謂的“BRCA ness”），也可能導致腫瘤細胞對PARG抑制敏感。
然而，並非所有藥物（例如吉西他濱，喜樹鹼）對PARG缺失敏感，這表明PARG功能與DDR、化療和放療的某些途徑具有特異性(Fujihara H等，2009)(Shirai H等，2013)(Zhou Y等，2011)。在人類中，PARG敲除或缺失可以使肺癌、子宮頸癌和胰腺癌細胞對輻射或實驗性DNA損傷劑（例如過氧化氫、甲基甲磺酸）敏感(Ame JC等，2009)(Nakadate Y等，2013)(Shirai H等，2013)。
一些研究表明，PARG抑制可能為PARP耐藥細胞提供治療優勢(Fisher AE等，2007)。此外，據報導，在乳腺癌細胞中PARG的缺失引發的基因表達模式與PARP的缺失引發的基因表達模式具有明顯不同(Frizzell KM等，2009)。卵巢癌細胞對PARP抑制劑和PARG抑制劑的反應不同，對後者的反應更加敏感，是由於持續的複製叉停滯及複製災難造成的(Pillay N等，2019)(Coulson-Gilmer C等，2021)。
最近的研究還表明抑制PARG和抑制PARP存在機制差異。與PARP缺失相比，PARG基因缺失毒性會導致NAD水平下降，並導致肺癌細胞死亡，這可能是由於能量衰竭造成的(Erdelyi K等，2009)。抑制PARG還可以消耗NAD+，從而增強IDH突變腫瘤細胞中烷基化化療的代謝致死率(Nagashima H等，2020)。
目前已知的具有細胞滲透性PARG抑制劑是很有限的，例如Tannic acid或Gallotannin 或PDD00017273，其對PARG的特異性較低且生物利用度有限(Sun Y等，2012)(Fathers C等，2012)(Blenn C等，2011)(James DI等，2016)。
本發明提供一種具有細胞滲透性的PARG抑制劑。
本發明尤其涉及一種式(I)所示的化合物，
(I)
或其藥學上可接受的鹽，立體異構物，溶劑化物，N-氧化物，互變異構物，同位素衍生物，前藥或氘代化物；其中，所述變量定義於本文中。
另一方面，本發明提供一種藥物組合物，包括：式(I)所示的化合物，或藥學上可接受的鹽，立體異構物，溶劑化物，N-氧化物，互變異構物，同位素衍生物，前藥或氘代化物和至少一種藥學上可接受的載體。
另一方面，本發明提供一種抑制PARG的方法，包括：
PARG與式(I)所示的化合物，或藥學上可接受的鹽，立體異構物，溶劑化物，N-氧化物，互變異構物，同位素衍生物，前藥或氘代化物接觸。
另一方面，本發明提供一種治療癌症和其他疾病的方法，包括：向患者施用治療有效量的式(I)所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽，立體異構物，溶劑化物，N-氧化物，互變異構物，同位素衍生物，前藥或氘代化物。
一個或多個實施例的細節在下面的描述中闡述。其他特徵、目的和優點將從說明書和申請專利範圍中變得顯而易見。
通過參考以下描述，包括以下定義和實施例，可以更全面的理解本發明。在不同的上下文中描述的本發明組合物和方法的某些特徵，也可以以組合的形式在單個方面中提供。或者，為了簡潔起見，在單個方面的上下文中描述的本發明的組合物和方法的各種特徵，也可以單獨地或以任何亞組合的形式提供。
在進一步描述本發明之前，應當理解，本發明不限於本發明所闡述的特定實施例，並且還應當理解，本發明使用的術語僅用於描述特定實施例的目的，並且是無意於限制本發明的範圍。
本發明尤其涉及一種式(I)所示的化合物：
(I)
或其藥學上可接受的鹽，立體異構物，溶劑化物，N-氧化物，互變異構物，同位素衍生物，前藥或氘代化物，其中：
X選自O或NR 5；
X 1選自C；
X 2選自N或C；
X 3選自N或C；
X 4選自C；
選自 ， 或 ；
選自 ， ， ， ，或 ；
Y選自N或CR 15；
Y 1選自N或CR 6；
Y 2選自N或CR 7；
Y 3選自N或CR 8；
Y 4選自N或CR 4；
Y 5選自N或CR 4；
Y 6選自S，O或NR 14；
Y 7選自S，O或NR 16；
Cy 1選自5-10元雜芳基任選地被1，2，3，4，或5個獨立地選自R 9的取代基取代；
Cy 2選自C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，或4-14元雜環基；其中，所述C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，或4-14元雜環基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 10的取代基取代；
R 1，R 2和R 3分別獨立地選自H，D，CN，C 1-C 3烷基，C 2-C 3烯基，C 2-C 3炔基，C 3-C 7環烷基，或4-7元雜環基；其中，所述C 1-C 3烷基，C 2-C 3烯基，C 2-C 3炔基，C 3-C 7環烷基，或4-7元雜環基任選地被1-5個獨立地選自以下的取代基取代：D，鹵素，CN，OH，C 1-C 6烷基，C 1-C 6鹵代烷基，-O-C 1-C 6烷基，-OC 1-C 6鹵代烷基；
或R 2和R 3與其所連接的碳原子一起形成C 3-C 7環烷基，或4-7元雜環基；其中，所述C 3-C 7環烷基，4-7元雜環基任選地被1，2，3或4個獨立地選自以下的取代基取代：D，鹵素，CN，NO 2，氧代，OH，C 1-C 6烷基，C 1-C 6鹵代烷基，-O-C 1-C 6烷基，-OC 1-C 6鹵代烷基；
R 4選自H，D，鹵素，OH，CN，NO 2，SF 5，C 1-C 3烷基，C 2-C 3烯基，C 2-C 3炔基，-O-C 1-C 3烷基，或NR CR D；其中，所述C 1-C 3烷基，C 2-C 3烯基，C 2-C 3炔基任選地被鹵素或CN取代；
R 5選自H，D，CN，OR B，或C 1-C 4烷基；其中，所述C 1-C 4烷基任選地被R 5A取代，如所述C 1-C 4烷基被取代時，至少被一個R 5A取代；其中，每一個R 5A獨立地選自D，F，Cl，CN，NH 2，OH，-O-C 1-C 6烷基，-OC 1-C 6鹵代烷基，選擇性取代的C 3-C 7環烷基，或選擇性取代的4-7元雜環基；其中，所述選擇性取代的取代基選自D，鹵素，CN，OH，C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，-O-C 1-C 4烷基，-OC 1-C 4鹵代烷基；
或R 1和R 5與其所連接的原子一起形成5-7元部分飽和的雜環基，所述5-7元部分飽和的雜環基任選地被1，2，3或4個獨立地選自以下的取代基取代：D，鹵素，CN，CF 3，NO 2，氧代，OH，C 1-C 6烷基，C 1-C 6鹵代烷基，-O-C 1-C 6烷基，-OC 1-C 6鹵代烷基；
R 6，R 7和R 15分別獨立地選自H，D，鹵素，CN，NO 2，C 1-C 6烷基，C 1-C 6鹵代烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，OR A，SR A，SF 5，NHOR A，C(O)OR A，C(O)R B，C(O)NR CR D，OC(O)NR CR D，NR CR D，NR CC(O)R B，NR CC(O)NR CR D，NR CC(O)OR A，NR CS(O) 2R B，B(OR C)(OR D)，C(=NR C)NR CR D，NR DC(=NR C)NR CR D，NR DC(=NR C)R B，P(O)R ER F，P(O)OR EOR F，OP(O)OR EOR F，S(O)(=NR B)R B，S(O)R B，S(O)NR CR D，S(O) 2R B，S(O) 2NR CR D，NR CS(O) 2NR CR D，或NR CS(O)(=NR B)R B；其中，所述C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，或C 2-C 6炔基任選地被 1，2，或3個獨立地選自R 11的取代基取代；
R 8選自H，D，CN，鹵素，OH，NH 2，C 1-C 3烷基，C 1-C 3鹵代烷基，-O-C 1-C 3烷基，-OC 1-C 3鹵代烷基，C 1-C 3氰基烷基，或SF 5；
每一個R 9獨立地選自H，D，鹵素，C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 1-C 6鹵代烷基，OC 1-C 6烷基，OC 1-C 6鹵代烷基，OC 3-C 7環烷基，C 3-C 7環烷基，CN，NO 2，N 3，或SF 5；其中，所述C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基或C 3-C 7環烷基任選地被1，2，或3個獨立地選自R 11的取代基取代；
每一個R 10獨立地選自H，D，鹵素，CN，NO 2，N 3，氧代，C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，OR A，SR A，SF 5，NR COR A，C(O)R B，C(=S)R B，C(O)NR CR D，C(O)N(R C)OR A，C(O)OR A，OC(O)R B，OC(O)NR CR D，NR CR D，NR CC(O)R D，NR CC(O)NR CR D，NR CC(O)OR A，B(OR C)(OR D)，C(=NR C)NR CR D，NR DC(=NR C)NR CR D，NR DC(=NR C)R B，SiR GR HR I，P(O)R ER F，P(O)OR EOR F，OP(O)OR EOR F，S(O)(=NR B)R B，S(O)R B，S(O)NR CR D，S(O) 2R B，NR CS(O) 2R B，S(O) 2NR CR D，NR CS(O) 2NR CR D，NR CS(O)(=NR B)R B，Cy 3，C 1-C 6烷基-Cy 3，OCy 3，或O-C 1-C 6烷基-Cy 3；其中，所述C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 11的取代基取代；或
兩個R 10，與其所連接的原子一起形成氧代，C 3-C 10環烷基或4-10元雜環基；其中，所述C 3-C 10環烷基或4-10元雜環基任選地被1，2，或3個獨立地選自以下的取代基取代：D，鹵素，C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 1-C 6鹵代烷基，C 1-C 6-氰基烷基，CN，NO 2，氧代，OR a，SR a，SF 5，NHOR a，C(O)R b，C(O)NR cR d，C(O)OR a，OC(O)R b，OC(O)NR cR d，NR cR d，NR cC(O)R b，NR cC(O)NR cR d，NR cC(O)OR a，B(OR c)(OR d)，C(=NR c)NR cR d，NR dC(=NR c)NR cR d，NR dC(=NR c)R b，OP(O)OR eOR f，P(O)OR eOR f，S(O)(=NR b)R b，S(O)R b，S(O)NR cR d，S(O) 2R b，NR cS(O) 2R b，S(O) 2NR cR d，NR cS(O) 2NR cR d，NR cS(O)(=NR b)R b，Cy 4；
其中，Cy 4選自C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，4-10元雜環基；其中，所述C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，4-10元雜環基任選地被1，2，3或4個獨立地選自以下的取代基取代：D，鹵素，CN，NO 2，OH，氧代，NH 2，NHC 1-C 4烷基，N(C 1-C 4烷基) 2，C 1-C 3烷基，C 1-C 3鹵代烷基，OC 1-C 3烷基，OC 1-C 3鹵代烷基，OC 2-C 3烷基OH，OC 2-C 3烷基-O-C 1-C 6烷基，或SF 5；
Cy 3獨立地選自C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，或4-10元雜環基；其中，所述C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，4-10元雜環基可以是未被取代的或被1，2，3，4或5個獨立地選自R 12的取代基取代；
每一個R 11獨立地選自H，D，鹵素，CN，NO 2，N 3，C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 1-C 6鹵代烷基，OC 1-C 6烷基-OH，OC 1-C 6烷基-O-C 1-C 6烷基，OR a1，SR a1，SF 5，NHOR a1，C(O)R b1，C(O)NR c1R d1，C(O)OR a1，OC(O)OR a1，OC(O)R b1，OC(O)NR c1R d1，NR c1R d1，NR c1C(O)R b1，NR c1C(O)NR c1R d1，NR c1C(O)OR a1，B(OR c1)(OR d1)，C(=NR c1)NR c1R d1，NR d1C(=NR c1)NR c1R d1，NR d1C(=NR c1)R b1，P(O)OR e1OR f1，OP(O)OR e1OR f1，S(O)(=NR b1)R b1，S(O)R b1，S(O)NR c1R d1，S(O) 2R b1，NR c1S(O) 2R b1，S(O) 2NR c1R d1，NR c1S(O) 2NR c1R d1，NR c1S(O)(=NR b1)R b1，C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，4-10元雜環基；其中，所述C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，4-10元雜環基可以是未被取代的或被1，2，3，4或5個獨立地選自以下的取代基取代：D，鹵素，CN，NO 2，NH 2，NHC 1-C 4烷基，N(C 1-C 4烷基) 2，C 1-C 3烷基，C 1-C 3鹵代烷基，OC 1-C 3烷基，OC 1-C 3鹵代烷基，OC 2-C 3烷基-OH，OC 2-C 3烷基-O-C 1-C 6烷基，或SF 5；
每一個R 12獨立地選自D，鹵素，C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 1-C 6鹵代烷基，C 1-C 6烷基-OH，C 1-C 6烷基-O-C 1-C 6烷基，CN，NO 2，N 3，OR a1，SR a1，SF 5，NHOR a1，C(O)R b1，C(O)NR c1R d1，C(O)OR a1，OC(O)R b1，OC(O)NR c1R d1，NR c1R d1，NR c1C(O)R b1，NR c1C(O)NR c1R d1，NR c1C(O)OR a1，B(OR c1)(OR d1)，C(=NR c1)NR c1R d1，NR d1C(=NR c1)NR c1R d1，NR d1C(=NR c1)R b1，P(O)R e1R f1，P(O)OR e1OR f1，OP(O)OR e1OR f1，S(O)(=NR b1)R b1，S(O)R b1，S(O)NR c1R d1，S(O) 2R b1，NR c1S(O) 2R b1，S(O) 2NR c1R d1，NR c1S(O) 2NR c1R d1，NR c1S(O)(=NR b1)R b1，C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，和4-10元雜環基；其中，所述C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，4-10元雜環基可以是未被取代的或被1，2，3，4或5個獨立地選自以下的取代基取代：D，鹵素，CN，NO 2，NH 2，NHC 1-C 4烷基，N(C 1-C 4烷基) 2，C 1-C 3烷基，C 1-C 3鹵代烷基，OC 1-C 3烷基，OC 1-C 3鹵代烷基，OC 2-C 3烷基OH，OC 2-C 3烷基-O-C 1-C 6烷基，或SF 5；
每一個R 13獨立地選自H，D，OH，CN，鹵素，氧代，C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，C 1-C 4氰基烷基，OC 1-C 4烷基，OC 1-C 4鹵代烷基，OC 1-C 4烷基OH，OC 1-C 4烷基-O-C 1-C 4烷基，OC 1-C 4烷基-O-C 1-C 4鹵代烷基，C 1-C 4烷基-O-C 1-C 4烷基，C 1-C 4烷基-O-C 1-C 4鹵代烷基，選擇性取代的C 3-C 7環烷基，或選擇性取代的4-7元雜環基，SF 5，OR a，SR a，C(O)R b，OC(O)NR cR d，NR cR d，NR cC(O)R b，NR cC(O)NR cR d，NR cC(O)OR a，S(O)R b，S(O)NR cR d，S(O) 2R b，NR cS(O) 2R b，S(O) 2NR cR d，NR cS(O) 2NR cR d，或B(OR c)(OR d)；其中，所述選擇性取代的選自D，鹵素，CN，OH，C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，-O-C 1-C 4烷基，-OC 1-C 4鹵代烷基；
R 14和R 16分別選自H，D，C 1-C 6烷基，C 1-C 6鹵代烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 1-C 6烷基-OH，C 1-C 6烷基-CN，C 1-C 6烷基-O-C 1-C 6烷基；
R A獨立地選自H，D，C 1-C 6烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，C 3-C 10環烷基，4-10元雜環基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，或雜環基烷基；其中，所述C 1-C 6烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，C 3-C 10環烷基，4-10元雜環基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，或雜環基烷基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，CN，鹵素，C 1-C 4烷基，NO 2，氧代，OR a，SR a，SF 5，NHOR a，C(O)R b，C(O)NR cR d，C(O)OR a，OC(O)R b，OC(O)NR cR d，NR cR d，NR cC(O)R b，NR cC(O)NR cR d，NR cC(O)OR a，B(OR c)(OR d)，C(=NR c)NR cR d，NR dC(=NR c)NR cR d，NR dC(=NR c)R b，P(O)R eR f，P(O)OR eOR f，OP(O)OR eOR f，S(O)R b，S(O)NR cR d，S(O) 2R b，NR cS(O) 2R b，S(O) 2NR cR d，NR cS(O) 2NR cR d，或NR cS(O)(=NR b)R b；
R B獨立地選自H，D，C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 3-C 10環烷基，4-10元雜環基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，或雜環基烷基；其中所述C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 3-C 10環烷基，4-10元雜環基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，或雜環基烷基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 13的取代基取代；
R C和R D分別獨立地選自H，D，C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 3-C 7環烷基，4-7元雜環基，苯基，5-6元雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，或雜環基烷基；其中，所述C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 3-C 7環烷基，4-7元雜環基，苯基，5-6元雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，或雜環基烷基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，CN，鹵素，氧代，C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，C 1-C 4氰基烷基，OC 1-C 4烷基，OC 1-C 4鹵代烷基，OC 2-C 4烷基OH，OC 2-C 4烷基-O-C 1-C 4烷基，OC 2-C 4烷基-O-C 1-C 4鹵代烷基，C 1-C 4烷基-O-C 1-C 4烷基，C 1-C 4烷基-O-C 1-C 4鹵代烷基，SF 5，OC(O)NR cR d，NR cR d，NR cC(O)R b，S(O)NR cR d，S(O) 2R b，NR cS(O) 2R b，S(O) 2NR cR d，NR cS(O) 2NR cR d，或B(OR c)(OR d)；
或R C和R D與其所連接的N原子一起形成4-7元雜環基，所述4-7元雜環基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，氧代，CN，-NH 2，-NH(C 1-C 4烷基)，-N(C 1-C 4烷基) 2，鹵素，或C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，C 1-C 4氰基烷基，OC 1-C 4烷基，或OC 1-C 4鹵代烷基，OC 2-C 4烷基OH，OC 2-C 4烷基-O-C 1-C 4烷基，OC 2-C 4烷基-O-C 1-C 4鹵代烷基的取代基取代；
R a和R a1分別獨立地選自H，D，C 1-C 4烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，苯基，C 3-C 7環烷基，5-6元雜芳基，或4-7元雜環基，其中，所述C 1-C 4烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，苯基，C 3-C 7環烷基，5-6元雜芳基，或4-7元雜環基任選地被1，2，或3個獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH 2，-NH(C 1-C 4烷基)，-N(C 1-C 4烷基) 2，鹵素，C 1-C 4烷基，C 1-C 4烷氧基，C 1-C 4鹵代烷基，或C 1-C 4鹵代烷氧基；
R b和R b1分別獨立地選自H，D，C 1-C 4烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，苯基，C 3-C 7環烷基，5-6元雜芳基，或4-7元雜環基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，或雜環基烷基；其中所述C 1-C 4烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，苯基，C 3-C 7環烷基，5-6元雜芳基，或4-7元雜環基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，或雜環基烷基任選地被1，2，或3個獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH 2，-NH(C 1-C 4烷基)，-N(C 1-C 4烷基) 2，鹵素，C 1-C 4烷基，C 1-C 4烷氧基，C 1-C 4鹵代烷基，C 1-C 4鹵代烷氧基，C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，或4-10元雜環基；
R c和R d分別獨立地選自H，D，C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，C 3-C 10環烷基，4-10元雜環基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，雜環基烷基，芳基環烷基，芳基雜環基，芳基雜芳基，雙芳基，雜芳基環烷基，雜芳基雜環基，雜芳基芳基，或雙雜芳基；其中，所述C 1-4烷基，C 2-4烯基，C 2-4炔基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，C 3-C 10環烷基，4-10元雜環基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，雜環基烷基，芳基環烷基，芳基雜環基，芳基雜芳基，雙芳基，雜芳基環烷基，雜芳基雜環基，雜芳基芳基，或雙雜芳基任選地被1，2，或3個獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH 2，-NH(C 1-C 4烷基)，-N(C 1-C 4烷基) 2，鹵素，C 1-C 4烷基，C 1-C 4烷氧基，C 1-C 4鹵代烷基，C 1-C 4鹵代烷氧基，C 1-C 4羥基烷基，C 1-C 4氰基烷基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，C(O)OR a1，C(O)R b1，S(O) 2R b1，C 1-C 4烷基-O-C 1-C 4烷基，和C 1-C 4烷基-O-C 1-C 4烷基-O-；
或R c和R d與其所連接的N原子一起形成4-7元雜環基任選地被1，2，或3個獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH 2，-NH(C 1-C 4烷基)，-N(C 1-C 4烷基) 2，鹵素，C 1-C 4烷基，C 1-C 4烷氧基，C 1-C 4鹵代烷基，C 1-C 4鹵代烷氧基，C 1-C 4羥基烷基，C 1-C 4氰基烷基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，C(O)OR a1，C(O)R b1，S(O) 2R b1，C 1-C 4烷氧基-C 1-C 4烷基，和C 1-C 4烷氧基-C 1-C 4烷氧基；
R c1和R d1分別獨立地選自H，D，C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，C 3-C 10環烷基，4-10元雜環基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基或雜環基烷基；其中，所述C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，C 3-C 10環烷基，4-10元雜環基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基或雜環基烷基任選地被1，2，或3個獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH 2，-NH(C 1-C 4烷基)，-N(C 1-C 4烷基) 2，鹵素，C 1-C 4烷基，C 1-C 4烷氧基，C 1-C 4鹵代烷基，或C 1-C 4鹵代烷氧基；
或R c1和R d1其所連接的N原子一起形成4-7元雜環基任選地被1，2，或3個獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH 2，-NH(C 1-C 4烷基)，-N(C 1-C 4烷基) 2，鹵素，C 1-C 4烷基，C 1-C 4烷氧基，C 1-C 4鹵代烷基， C 1-4鹵代烷氧基的取代基取代；
R E，R e和R e1分別獨立地選自H，D，C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，C 2-C 4烯基，(C 1-C 4烷氧基)-C 1-C 4烷基，C 2-C 4炔基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，C 3-C 10環烷基，3-10元雜環基，C 6-C 10芳基-C 1-C 4烷基，C 3-C 10環烷基-C 1-C 4烷基，5-10元雜芳基-C 1-C 4烷基，或4-10元雜環基-C 1-C 4烷基；
R F，R f和R f1分別獨立地選自H，D，C 1-C 4烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，C 3-C 10環烷基，或4-10元雜環基；
R G，R H和R I分別獨立地選自C 1-C 4烷基或苯基。
在一些實施方案中，所述式(I)所示的化合物如式(Ia)，(Ib)，(Ic)，(Id)，(Ie)，(If)，(Ig)，(Ih)，(Ii)，(Ij)，(Ik)，(Il)，(Im)，(In)，(Io)，(Ip)或(Iq)所示的化合物：
(Ia)， (Ib)， (Ic)， (Id)， (Ie)， (If)， (Ig)， (Ih)， (Ii)， (Ij)， (Ik)， (Il)， (Im)， (In)， (Io)， (Ip)， (Iq)；
或其藥學上可接受的鹽，立體異構物，溶劑化物，N-氧化物，互變異構物，同位素衍生物，前藥或氘代化物；
其中，R 1，R 2，R 3，X，X 1，X 2，X 3，X 4，Y，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5，Y 6，Y 7，Cy 1，和Cy 2的定義同式(I)。
在一些實施方案中，所述式(I)所示的化合物如式(Ia)，(Id)，(Ie)，(If)，(Ig)，(Ih)所示的化合物：
(Ia)， (Id)， (Ie)， (If)， (Ig)， (Ih),
或其藥學上可接受的鹽，立體異構物，溶劑化物，N-氧化物，互變異構物，同位素衍生物，前藥或氘代化物；
其中，R 1，R 2，R 3，X，X 3，X 4，Y，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5，Y 6，Cy 1，和Cy 2的定義同式(I)。
在一些實施方案中，所述式(I)所示的化合物如式(Ib)，(Ii)，(Ij)，(Ik)，(Il)，(Im)所示的化合物：
(Ib)， (Ii)， (Ij)， (Ik)， (Il)， (Im),
或其藥學上可接受的鹽，立體異構物，溶劑化物，N-氧化物，互變異構物，同位素衍生物，前藥或氘代化物；
其中，R 1，R 2，R 3，X，X 3，X 4，Y，Y 1，Y 2，Y 5，Y 6，Y 7，Cy 1，和Cy 2的定義同式(I)。
在一些實施方案中，所述式(I)所示的化合物如式(Ic)，(In)，(Io)，(Ip)或(Iq)所示的化合物：
(Ic)， (In)， (Io)， (Ip)， (Iq)；
或其藥學上可接受的鹽，立體異構物，溶劑化物，N-氧化物，互變異構物，同位素衍生物，前藥或氘代化物；
其中，R 1，R 2，R 3，X，X 3，X 4，Y，Y 1，Y 2，Y 3，Y 5，Y 6，Cy 1，和Cy 2的定義同式(I)。
在一些實施方案中，Y 3是N，Y 4是CR 4，Y 5是CR 4。
在一些實施方案中，Y 3是N，Y 4是N，Y 5是CR 4。
在一些實施方案中，Y 3是N，Y 4是N，Y 5是N。
在一些實施方案中，Y 3是N，Y 4是CR 4，Y 5是N。
在一些實施方案中，Y 3是CR 4，Y 4是CR 4，Y 5是CR 4。
在一些實施方案中，Y 3是CR 4，Y 4是N，Y 5是CR 4。
在一些實施方案中，Y 3是CR 4，Y 4是N，Y 5是N。
在一些實施方案中，Y 3是CR 4，Y 4是CR 4，Y 5是N。
在一些實施方案中，Y 5是N，Y 7是S。
在一些實施方案中，Y 5是N，Y 7是O。
在一些實施方案中，Y 5是N，Y 7是NR 16。
在一些實施方案中，Y 5是CR 4，Y 7是S。
在一些實施方案中，Y 5是CR 4，Y 7是O。
在一些實施方案中，Y 5是CR 4，Y 7是NR 16。
在一些實施方案中，Y 3是N，Y 5是N。
在一些實施方案中，Y 3是N，Y 5是CR 4。
在一些實施方案中，Y 3是CR 8，Y 5是N。
在一些實施方案中，Y 3是CR 8，Y 5是CR 4。
在一些實施方案中，Y 1是N，Y 6是S。
在一些實施方案中，Y 1是N，Y 6是O。
在一些實施方案中，Y 1是N，Y 6是NR 14。
在一些實施方案中，Y 1是CR 6，Y 6是S。
在一些實施方案中，Y 1是CR 6，Y 6是O。
在一些實施方案中，Y 1是CR 6，Y 6是NR 14。
在一些實施方案中，Y 1是N，Y 2是N。
在一些實施方案中，Y 1是N，Y 2是CR 7。
在一些實施方案中，Y 1是CR 6，Y 2是N。
在一些實施方案中，Y 1是CR 6，Y 2是CR 7。
在一些實施方案中，Y是N，Y 1是CR 6，Y 2是CR 7。
在一些實施方案中，Y是N，Y 1是CR 6，Y 2是N。
在一些實施方案中，Y是N，Y 1是N，Y 2是CR 7。
在一些實施方案中，Y是N，Y 1是N，Y 2是N。
在一些實施方案中，Y是CR 15，Y 1是CR 6，Y 2是CR 7。
在一些實施方案中，Y是CR 15，Y 1是CR 6，Y 2是N。
在一些實施方案中，Y是CR 15，Y 1是N，Y 2是CR 7。
在一些實施方案中，Y是CR 15，Y 1是N，Y 2是N。
在一些實施方案中，Y是N，Y 1是N或CR 6，Y 2是N或CR 7，Y 1或Y 2最多一個是N。
在一些實施方案中，所述式(I)所示的化合物如式(II)所示的化合物：
(II)
或其藥學上可接受的鹽，立體異構物，溶劑化物，N-氧化物，互變異構物，同位素衍生物，前藥或氘代化物，其中：
X是O或NR 5；
Y 1是N或CR 6；
Y 2是N或CR 7， Y 1或Y 2最多一個是N；
Y 3是N或CR 8；
n是0，1或2；
Cy 1是5-10元雜芳基；所述5-10元雜芳基任選地被1，2，3，4，或5個獨立地選自R 9的取代基取代；
Cy 2選自C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，或4-14元雜環基；其中，所述C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，或4-14元雜環基任選地被1，2，3，4，或5個獨立地選自R 10的取代基取代；
R 1，R 2和R 3分別獨立地選自H，D，CN，C 1-C 3烷基，C 2-C 3烯基，C 2-C 3炔基，C 3-C 7環烷基，或4-7元雜環基；其中，所述C 1-C 3烷基，C 2-C 3烯基，C 2-C 3炔基，C 3-C 7環烷基，或4-7元雜環基任選地被1-5個獨立地選自以下的取代基取代：D，鹵素，CN，OH，C 1-C 6烷基，C 1-C 6鹵代烷基，-O-C 1-C 6烷基，-OC 1-C 6鹵代烷基；
或R 2和R 3與其所連接的碳原子一起形成C 3-C 7環烷基，或4-7元雜環基；其中，所述C 3-C 7環烷基，4-7元雜環基任選地被1，2，3或4個獨立地選自以下的取代基取代：D，鹵素，CN，NO 2，氧代，OH，C 1-C 6烷基，C 1-C 6鹵代烷基，-O-C 1-C 6烷基，-OC 1-C 6鹵代烷基；
R 4選自H，D，鹵素，OH，CN，NO 2，SF 5，C 1-C 3烷基，C 2-C 3烯基，C 2-C 3炔基，-O-C 1-C 3烷基，或NR CR D；其中，所述C 1-C 3烷基，C 2-C 3烯基，C 2-C 3炔基任選地被鹵素或CN取代；
R 5選自H，D，CN，OR B，或C 1-C 4烷基；所述C 1-C 4烷基任選地被R 5A取代，如所述C 1-C 4烷基被取代時，至少被一個R 5A取代；其中，每一個R 5A獨立地選自D，F，Cl，CN，NH 2，OH，-O-C 1-C 6烷基，-OC 1-C 6鹵代烷基，選擇性取代的C 3-C 7環烷基，或選擇性取代的4-7元雜環基；其中，所述選擇性取代的取代基選自D，鹵素，CN，OH，C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，-O-C 1-C 4烷基，-OC 1-C 4鹵代烷基；
或R 1和R 5與其所連接的原子一起形成5-7元部分飽和的雜環基任選地被1，2，3或4個獨立地選自以下的取代基取代：D，鹵素，CN，CF 3，NO 2，氧代，OH，C 1-C 6烷基，C 1-C 6鹵代烷基，-O-C 1-C 6烷基，-OC 1-C 6鹵代烷基；
R 6和R 7分別獨立地選自H，D，鹵素，CN，NO 2，C 1-C 6烷基，C 1-C 6鹵代烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，OR A，SR A，SF 5，NHOR A，C(O)OR A，C(O)R B，C(O)NR CR D，OC(O)NR CR D，NR CR D，NR CC(O)R B，NR CC(O)NR CR D，NR CC(O)OR A，NR CS(O) 2R B，B(OR C)(OR D)，C(=NR C)NR CR D，NR DC(=NR C)NR CR D，NR DC(=NR C)R B，P(O)R ER F，P(O)OR EOR F，OP(O)OR EOR F，S(O)(=NR B)R B，S(O)R B，S(O)NR CR D，S(O) 2R B，S(O) 2NR CR D，NR CS(O) 2NR CR D，或NR CS(O)(=NR B)R B；其中，所述C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，或C 2-C 6炔基任選地被1，2，或3個獨立地選自R 11的取代基取代；
R 8選自H，D，CN，鹵素，OH，NH 2，C 1-C 3烷基，C 1-C 3鹵代烷基，-O-C 1-C 3烷基，-OC 1-C 3鹵代烷基，C 1-C 3氰基烷基，或SF 5；
每一個R 9獨立地選自H，D，鹵素，C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 1-C 6鹵代烷基，OC 1-C 6烷基，OC 1-C 6鹵代烷基，OC 3-C 7環烷基，C 3-C 7環烷基，CN，NO 2，N 3，或SF 5；其中，所述C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基或C 3-C 7環烷基任選地被1，2，或3個獨立地選自R 11的取代基取代；
每一個R 10獨立地選自H，D，鹵素，CN，NO 2，N 3，氧代，C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，OR A，SR A，SF 5，NR COR A，C(O)R B，C(=S)R B，C(O)NR CR D，C(O)N(R C)OR A，C(O)OR A，OC(O)R B，OC(O)NR CR D，NR CR D，NR CC(O)R D，NR CC(O)NR CR D，NR CC(O)OR A，B(OR C)(OR D)，C(=NR C)NR CR D，NR DC(=NR C)NR CR D，NR DC(=NR C)R B，SiR GR HR I，P(O)R ER F，P(O)OR EOR F，OP(O)OR EOR F，S(O)(=NR B)R B，S(O)R B，S(O)NR CR D，S(O) 2R B，NR CS(O) 2R B，S(O) 2NR CR D，NR CS(O) 2NR CR D，NR CS(O)(=NR B)R B，Cy 3，C 1-C 6烷基-Cy 3，OCy 3，或O-C 1-C 6烷基-Cy 3；其中，所述C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 11的取代基取代；或
兩個R 10與其所連接的原子一起形成氧代，C 3-C 10環烷基或4-10元雜環基；其中，所述C 3-C 10環烷基或4-10元雜環基任選地被1，2，或3個獨立地選自以下的取代基取代：D，鹵素，C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 1-C 6鹵代烷基，C 1-C 6氰基烷基，CN，NO 2，氧代，OR a，SR a，SF 5，NHOR a，C(O)R b，C(O)NR cR d，C(O)OR a，OC(O)R b，OC(O)NR cR d，NR cR d，NR cC(O)R b，NR cC(O)NR cR d，NR cC(O)OR a，B(OR c)(OR d)，C(=NR c)NR cR d，NR dC(=NR c)NR cR d，NR dC(=NR c)R b，OP(O)OR eOR f，P(O)OR eOR f，S(O)(=NR b)R b，S(O)R b，S(O)NR cR d，S(O) 2R b，NR cS(O) 2R b，S(O) 2NR cR d，NR cS(O) 2NR cR d，NR cS(O)(=NR b)R b，Cy 4；其中，Cy 4是C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，和4-10元雜環基；其中，所述C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，4-10元雜環基任選地被1，2，3或4個獨立地選自以下的取代基取代：D，鹵素，CN，NO 2，OH，氧代，NH 2，NHC 1-C 4烷基，N(C 1-C 4烷基) 2，C 1-C 3烷基，C 1-C 3鹵代烷基，OC 1-C 3烷基，OC 1-C 3鹵代烷基，OC 2-C 3烷基OH，OC 2-C 3烷基-O-C 1-C 6烷基，或SF 5；
Cy 3獨立地選自C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，或4-10元雜環基；其中，所述C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，4-10元雜環基可以是未被取代的或被1，2，3，4或5個獨立地選自R 12的取代基取代；
每一個R 11獨立地選自H，D，鹵素，CN，NO 2，N 3，C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 1-C 6鹵代烷基，OC 1-C 6烷基OH，OC 1-C 6烷基-O-C 1-C 6烷基，OR a1，SR a1，SF 5，NHOR a1，C(O)R b1，C(O)NR c1R d1，C(O)OR a1，OC(O)OR a1，OC(O)R b1，OC(O)NR c1R d1，NR c1R d1，NR c1C(O)R b1，NR c1C(O)NR c1R d1，NR c1C(O)OR a1，B(OR c1)(OR d1)，C(=NR c1)NR c1R d1，NR d1C(=NR c1)NR c1R d1，NR d1C(=NR c1)R b1，P(O)OR e1OR f1，OP(O)OR e1OR f1，S(O)(=NR b1)R b1，S(O)R b1，S(O)NR c1R d1，S(O) 2R b1，NR c1S(O) 2R b1，S(O) 2NR c1R d1，NR c1S(O) 2NR c1R d1，NR c1S(O)(=NR b1)R b1，C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，和4-10元雜環基，其中，所述C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，4-10元雜環基可以是未被取代的或被1，2，3，4或5個獨立地選自以下的取代基取代：D，鹵素，CN，NO 2，NH 2，NHC 1-C 4烷基，N(C 1-C 4烷基) 2，C 1-C 3烷基，C 1-C 3鹵代烷基，OC 1-C 3烷基，OC 1-C 3鹵代烷基，OC 2-C 3烷基OH，OC 2-C 3烷基-O-C 1-C 6烷基，或SF 5；
每一個R 12獨立地選自D，鹵素，C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 1-C 6鹵代烷基，C 1-C 6烷基OH，C 1-C 6烷基-O-C 1-C 6烷基，CN，NO 2，N 3，OR a1，SR a1，SF 5，NHOR a1，C(O)R b1，C(O)NR c1R d1，C(O)OR a1，OC(O)R b1，OC(O)NR c1R d1，NR c1R d1，NR c1C(O)R b1，NR c1C(O)NR c1R d1，NR c1C(O)OR a1，B(OR c1)(OR d1)，C(=NR c1)NR c1R d1，NR d1C(=NR c1)NR c1R d1，NR d1C(=NR c1)R b1，P(O)R e1R f1，P(O)OR e1OR f1，OP(O)OR e1OR f1，S(O)(=NR b1)R b1，S(O)R b1，S(O)NR c1R d1，S(O) 2R b1，NR c1S(O) 2R b1，S(O) 2NR c1R d1，NR c1S(O) 2NR c1R d1，NR c1S(O)(=NR b1)R b1，C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，和4-10元雜環基；其中，所述C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，4-10元雜環基可以是未被取代的或被1，2，3，4或5個獨立地選自以下的取代基取代：D，鹵素，CN，NO 2，NH 2，NHC 1-C 4烷基，N(C 1-C 4烷基) 2，C 1-C 3烷基，C 1-C 3鹵代烷基，OC 1-C 3烷基，OC 1-C 3鹵代烷基，OC 2-C 3烷基OH，OC 2-C 3烷基-O-C 1-C 6烷基，或SF 5；
R A獨立地選自H，D，C 1-C 6烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，C 3-C 10環烷基，4-10元雜環基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，或雜環基烷基；其中，所述C 1-C 6烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，C 3-C 10環烷基，4-10元雜環基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，或雜環基烷基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，CN，鹵素，C 1-C 4烷基，NO 2，氧代，OR a，SR a，SF 5，NHOR a，C(O)R b，C(O)NR cR d，C(O)OR a，OC(O)R b，OC(O)NR cR d，NR cR d，NR cC(O)R b，NR cC(O)NR cR d，NR cC(O)OR a，B(OR c)(OR d)，C(=NR c)NR cR d，NR dC(=NR c)NR cR d，NR dC(=NR c)R b，P(O)R eR f，P(O)OR eOR f，OP(O)OR eOR f，S(O)R b，S(O)NR cR d，S(O) 2R b，NR cS(O) 2R b，S(O) 2NR cR d，NR cS(O) 2NR cR d，或NR cS(O)(=NR b)R b；
R B獨立地選自H，D，C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 3-C 10環烷基，4-10元雜環基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，或雜環基烷基；其中，所述C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 3-C 10環烷基，4-10元雜環基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，或雜環基烷基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 13的取代基取代；
每一個R 13獨立地選自H，D，OH，CN，鹵素，氧代，C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，C 1-C 4氰基烷基，OC 1-C 4烷基，OC 1-C 4鹵代烷基，OC 1-C 4烷基OH，OC 1-C 4烷基-O-C 1-C 4烷基，OC 1-C 4烷基-O-C 1-C 4鹵代烷基，C 1-C 4烷基-O-C 1-C 4烷基，C 1-C 4烷基-O-C 1-C 4鹵代烷基，選擇性取代的C 3-C 7環烷基，或選擇性取代的4-7元雜環基，SF 5，OR a，SR a，C(O)R b，OC(O)NR cR d，NR cR d，NR cC(O)R b，NR cC(O)NR cR d，NR cC(O)OR a，S(O)R b，S(O)NR cR d，S(O) 2R b，NR cS(O) 2R b，S(O) 2NR cR d，NR cS(O) 2NR cR d，或B(OR c)(OR d)；其中，所述選擇性取代的取代基選自D，鹵素，CN，OH，C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，-O-C 1-C 4烷基，-OC 1-C 4鹵代烷基；
R C和R D分別獨立地選自H，D，C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 3-C 7環烷基，4-7元雜環基，苯基，5-6元雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，或雜環基烷基；其中，所述C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 3-C 7環烷基，4-7元雜環基，苯基，5-6元雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，或雜環基烷基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，CN，鹵素，氧代，C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，C 1-C 4氰基烷基，OC 1-C 4烷基，OC 1-C 4鹵代烷基，OC 2-C 4烷基OH，OC 2-C 4烷基-O-C 1-C 4烷基，OC 2-C 4烷基-O-C 1-C 4鹵代烷基，C 1-C 4烷基-O-C 1-C 4烷基，C 1-C 4烷基-O-C 1-C 4鹵代烷基，SF 5，OC(O)NR cR d，NR cR d，NR cC(O)R b，S(O)NR cR d，S(O) 2R b，NR cS(O) 2R b，S(O) 2NR cR d，NR cS(O) 2NR cR d，或B(OR c)(OR d)；
或R C和R D其所連接的N原子一起形成4-7元雜環基；所述4-7元雜環基任選地被 1，2，3，4或5個獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，氧代，CN，-NH 2，-NH(C 1-C 4烷基)，-N(C 1-C 4烷基) 2，鹵素，C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，C 1-C 4氰基烷基，OC 1-C 4烷基，OC 1-C 4鹵代烷基，OC 2-C 4烷基OH，OC 2-C 4烷基-O-C 1-C 4烷基，OC 2-C 4烷基-O-C 1-C 4鹵代烷基；
R a和R a1分別獨立地選自H，D，C 1-C 4烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，苯基，C 3-C 7環烷基，5-6元雜芳基，或4-7元雜環基，其中，所述C 1-C 4烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，苯基，C 3-C 7環烷基，5-6元雜芳基，或4-7元雜環基任選地被1，2，或3個獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH 2，-NH(C 1-C 4烷基)，-N(C 1-C 4烷基) 2，鹵素，C 1-C 4烷基，C 1-C 4烷氧基，C 1-C 4鹵代烷基，或C 1-C 4鹵代烷氧基；
R b和R b1分別獨立地選自H，D，C 1-C 4烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，苯基，C 3-C 7環烷基，5-6元雜芳基，或4-7元雜環基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，或雜環基烷基；其中，所述C 1-C 4烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，苯基，C 3-C 7環烷基，5-6元雜芳基，或4-7元雜環基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，或雜環基烷基任選地被1，2，或3個獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH 2，-NH(C 1-C 4烷基)，-N(C 1-C 4烷基) 2，鹵素，C 1-C 4烷基，C 1-C 4烷氧基，C 1-C 4鹵代烷基，C 1-C 4鹵代烷氧基，C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，或4-10元雜環基；
R c和R d分別獨立地選自H，D，C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，C 3-C 10環烷基，4-10元雜環基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，雜環基烷基，芳基環烷基，芳基雜環基，芳基雜芳基，雙芳基，雜芳基環烷基，雜芳基雜環基，雜芳基芳基，或雙雜芳基；其中，所述C 1-4烷基，C 2-4烯基，C 2-4炔基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，C 3-C 10環烷基，4-10元雜環基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，雜環基烷基，芳基環烷基，芳基雜環基，芳基雜芳基，雙芳基，雜芳基環烷基，雜芳基雜環基，雜芳基芳基，或雙雜芳基任選地被1，2，或3個獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH 2，-NH(C 1-C 4烷基)，-N(C 1-C 4烷基) 2，鹵素，C 1-C 4烷基，C 1-C 4烷氧基，C 1-C 4鹵代烷基，C 1-C 4鹵代烷氧基，C 1-C 4羥基烷基，C 1-C 4氰基烷基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，C(O)OR a1，C(O)R b1，S(O) 2R b1，C 1-C 4烷基-O-C 1-C 4烷基，和C 1-C 4烷基-O-C 1-C 4烷基-O-；
或R c和R d其所連接的N原子一起形成4-7元雜環基；所述4-7元雜環基任選地被 1，2，或3個獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH 2，-NH(C 1-C 4烷基)，-N(C 1-C 4烷基) 2，鹵素，C 1-C 4烷基，C 1-C 4烷氧基，C 1-C 4鹵代烷基，C 1-C 4鹵代烷氧基，C 1-C 4羥基烷基，C 1-C 4氰基烷基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，C(O)OR a1，C(O)R b1，S(O) 2R b1，C 1-C 4烷氧基-C 1-C 4烷基，和C 1-C 4烷氧基-C 1-C 4烷氧基；
R c1和R d1分別獨立地選自H，D，C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，C 3-C 10環烷基，4-10元雜環基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基或雜環基烷基；其中，所述C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，C 3-C 10環烷基，4-10元雜環基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基或雜環基烷基任選地被1，2，或3個獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH 2，-NH(C 1-C 4烷基)，-N(C 1-C 4烷基) 2，鹵素，C 1-C 4烷基，C 1-C 4烷氧基，C 1-C 4鹵代烷基，或C 1-C 4鹵代烷氧基；
或R c1和R d1其所連接的N原子一起形成4-7元雜環基；所述4-7元雜環基任選地被 1，2，或3個獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH 2，-NH(C 1-C 4烷基)，-N(C 1-C 4烷基) 2，鹵素，C 1-C 4烷基，C 1-C 4烷氧基，C 1-C 4鹵代烷基，和C 1-4鹵代烷氧基；
R E，R e和R e1分別獨立地選自H，D，C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，C 2-C 4烯基，(C 1-C 4烷氧基)-C 1-C 4烷基，C 2-C 4炔基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，C 3-C 10環烷基，3-10元雜環基，C 6-C 10芳基-C 1-C 4烷基，C 3-C 10環烷基-C 1-C 4烷基，5-10元雜芳基-C 1-C 4烷基，或4-10元雜環基-C 1-C 4烷基；
R F，R f和R f1分別獨立地選自H，D，C 1-C 4烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，C 3-C 10環烷基，或4-10元雜環基；
R G，R H和R I分別獨立地選自C 1-C 4烷基或苯基。
在一些實施方案中，X是O或NR 5。在一些實施方案中，X是O。在另一些實施方案中，X是NR 5。
在所述式I所示的化合物中，R 5選自H，D，CN，OR B，C 1-C 4烷基；所述C 1-C 4烷基任選地被R 5A取代，如所述C 1-C 4烷基被取代時，至少被一個R 5A取代；其中，每一個R 5A獨立地選自D，F，Cl，CN，NH 2，OH，-O-C 1-C 6烷基，-OC 1-C 6鹵代烷基，選擇性取代的C 3-C 7環烷基，或選擇性取代的4-7元雜環基；其中，所述選擇性取代的取代基選自D，鹵素，CN，OH，C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，-O-C 1-C 4烷基，-OC 1-C 4鹵代烷基。
在一些實施方案中，R 5是H。在一些實施方案中，R 5是D。在一些實施方案中，R 5是CN。在一些實施方案中，R 5是OR B。
在一些實施方案中，R 5選自C 1-C 4烷基；所述C 1-C 4烷基任選地被R 5A取代，如所述C 1-C 4烷基被取代時，至少被一個R 5A取代；其中，每一個R 5A獨立地選自D，F，Cl，CN，NH 2，OH，-O-C 1-C 6烷基，-OC 1-C 6鹵代烷基，選擇性取代的C 3-C 7環烷基，或選擇性取代的4-7元雜環基；其中，所述選擇性取代的取代基選自D，鹵素，CN，OH，C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，-O-C 1-C 4烷基，-OC 1-C 4鹵代烷基。
在一些實施方案中，Y是N或CR 15。
在一些實施方案中，Y 1是N或CR 6。在一些實施方案中，Y 1是N。在另一些實施方案中，Y 1是CR 6。
在一些實施方案中，Y 2是N或CR 7。在一些實施方案中，Y 2是N。在另一些實施方案中，Y 2是CR 7。
在一些實施方案中，Y 1和Y 2只有一個是N。在一些實施方案中，Y 1是N，Y 2是CR 7。在另一些實施方案中，Y 1是CR 6，Y 2是N。在另一些實施方案中，Y 1是CR 6，Y 2是CR 7。
在所述式I所示的化合物中，R 6和R 7獨立地選自H，D，鹵素，CN，NO 2，C 1-C 6烷基，C 1-C 6鹵代烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，OR A，SR A，SF 5，NHOR A，C(O)OR A，C(O)R B，C(O)NR CR D，OC(O)NR CR D，NR CR D，NR CC(O)R B，NR CC(O)NR CR D，NR CC(O)OR A，NR CS(O) 2R B，B(OR C)(OR D)，C(=NR C)NR CR D，NR DC(=NR C)NR CR D，NR DC(=NR C)R B，P(O)R ER F，P(O)OR EOR F，OP(O)OR EOR F，S(O)(=NR B)R B，S(O)R B，S(O)NR CR D，S(O) 2R B，S(O) 2NR CR D，NR CS(O) 2NR CR D，或NR CS(O)(=NR B)R B；其中，所述C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，或C 2-C 6炔基任選地被1，2，或3個獨立地選自R 11的取代基取代。
在一些實施方案中，每一個R 6獨立地選擇H，D，鹵素，CN，NO 2，OR A，SR A，SF 5，C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基。在一些實施方案中，R 6是H。在一些實施方案中，R 6是D。在一些實施方案中，R 6是鹵素。在一些實施方案中，R 6是F。在一些實施方案中，R 6是Cl。在一些實施方案中，R 6是Br。在一些實施方案中，R 6是I。在一些實施方案中，R 6是CN。在一些實施方案中，R 6是NO 2。在一些實施方案中，R 6是SF 5。在一些實施方案中，R 6是OR A，例如，包括但不限於，-OH，-OMe，-OCF 3。在一些實施方案中，R 6是SR A，例如，包括但不限於，-SMe。
在一些實施方案中，R 6是C 1-C 6烷基(例如C 1-C 5烷基，C 1-C 4烷基，C 1-C 3烷基，C 1-C 2烷基)任選地被1，2，或3個獨立地選自R 11的取代基取代，例如，包括但不限於，-CH 3，-CH 2CH 3。在一些實施方案中，R 6是C 1-C 6鹵代烷基，例如，-CF 3，-CHF 2，-CH 2F。
在一些實施方案中，R 6是C 2-C 6烯基任選地被1，2，或3個獨立地選自R 11的取代基取代。在一些實施方案中，R 6是C 2-C 6炔基任選地被1，2，或3個獨立地選自R 11的取代基取代。
在一些實施方案中，R 6是B(OR C)(OR D)，例如，B(OH) 2。在一些實施方案中，R 6是NHOR A，例如，NHOH。在一些實施方案中，R 6是NR CR D，例如，-NH 2，-NCH 3，-N(CH 3) 2。
在一些實施方案中，每一個R 7獨立地選自H，D，鹵素，OR A，CN，NO 2，或SF 5。在一些實施方案中，每一個R 7獨立地選自H，D，F，Cl，OH，CN，NO 2，或SF 5。在一些實施方案中，R 7是H。在一些實施方案中，R 7是D。在一些實施方案中，R 7是鹵素。在一些實施方案中，R 7是F。在一些實施方案中，R 7是Cl。在一些實施方案中，R 7是Br。在一些實施方案中，R 7是I。在一些實施方案中，R 7是OR A，例如，包括但不限於，-OH，-OMe。在一些實施方案中，R 7是CN。在一些實施方案中，R 7是NO 2。在一些實施方案中，R 7是SF 5。
在一些實施方案中，R 7是SR A。在一些實施方案中，R 7是B(OR C)(OR D)，例如，B(OH) 2。在一些實施方案中，R 7是NHOR A。在一些實施方案中，R 7是NR CR D。
在一些實施方案中，R 7是C 1-C 6烷基(例如C 1-C 5烷基，C 1-C 4烷基，C 1-C 3烷基，C 1-C 2烷基)任選地被1，2，或3個獨立地選自R 11的取代基取代，例如，包括但不限於，-CH 3。在一些實施方案中，R 7是C 1-C 6鹵代烷基，例如，包括但不限於，-CF 3。
在一些實施方案中，R 7是C 2-C 6烯基任選地被 1，2，或3個獨立地選自R 11的取代基取代。在一些實施方案中，R 7是C 2-C 6炔基任選地被 1，2，或3個獨立地選自R 11的取代基取代。
在一些實施方案中，每一個R 15獨立地選自H，D，鹵素，CN，NO 2，OR A，SR A，SF 5，C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基。在一些實施方案中，R 15是H。在一些實施方案中，R 15是D。在一些實施方案中，R 15是鹵素。在一些實施方案中，R 15是F。在一些實施方案中，R 15是Cl。在一些實施方案中，R 15是Br。在一些實施方案中，R 15是I。在一些實施方案中，R 15是CN。在一些實施方案中，R 15是NO 2。在一些實施方案中，R 15是SF 5。在一些實施方案中，R 15是OR A，例如，包括但不限於，-OH，-OMe，-OCF 3。在一些實施方案中，R 15是SR A，例如，包括但不限於，-SMe。
在一些實施方案中，R 15是C 1-C 6烷基(例如C 1-C 5烷基，C 1-C 4烷基，C 1-C 3烷基，C 1-C 2烷基)任選地被1，2，或3個獨立地選自R 11的取代基取代，例如，包括但不限於，-CH 3，-CH 2CH 3。在一些實施方案中，R 15是C 1-C 6鹵代烷基，例如，-CF 3，-CHF 2，-CH 2F。
在一些實施方案中，R 15是C 2-C 6烯基任選地被 1，2，或3個獨立地選自R 11的取代基取代。在一些實施方案中，R 15是C 2-C 6炔基任選地被1，2，或3個獨立地選自R 11的取代基取代。
在一些實施方案中，R 15是B(OR C)(OR D)，例如，B(OH) 2。在一些實施方案中，R 15是NHOR A，例如，NHOH。在一些實施方案中，R 15是NR CR D，例如，-NH 2，-NCH 3，-N(CH 3) 2。
在一些實施方案中，Y 3是N或CR 8。在一些實施方案中，Y 3是N。在另一些實施方案中，Y 3是CR 8。
在所述式I所示的化合物中，每一個R 8選自H，D，CN，鹵素，OH，NH 2，C 1-C 3烷基(例如，包括但不限於，CH 3，CH 2CH 3，CH 2CH 2CH 3，CH(CH 3) 2)，C 1-C 3鹵代烷基(例如C 1鹵代烷基，C 2鹵代烷基，C 3鹵代烷基；例如，包括但不限於 CF 3，CHF 2，CH 2F)，-O-C 1-C 3烷基(例如，包括但不限於，OCH 3，OCH 2CH 3，OCH 2CH 2CH 3，OCH(CH 3) 2)，-OC 1-C 3鹵代烷基(例如-OC 1-C 3鹵代烷基，-OC 1-C 2鹵代烷基)，C 1-C 3氰基烷基(例如C 1-C 3氰基烷基，C 1-C 2氰基烷基)，或SF 5。
在另一些實施方案中，R 8選自H，D，F，Cl，OH，NH 2，CN，CH 3，CF 3，OMe，OCF 3，或SF 5。
在一些實施方案中，R 8是H。在一些實施方案中，R 8是D。在一些實施方案中，R 8是F。在一些實施方案中，R 8是Cl。在一些實施方案中，R 8是OH。在一些實施方案中，R 8是CN。
在一些實施方案中，R 8是C 1-C 3烷基，例如，包括但不限於，CH 3。在一些實施方案中，R 8是C 1-C 3鹵代烷基，例如，包括但不限於，CF 3。在一些實施方案中，R 8是-O-C 1-C 3烷基，例如，包括但不限於，OMe。在一些實施方案中，R 8是-OC 1-C 3鹵代烷基，例如，包括但不限於，OCF 3。在一些實施方案中，R 8是SF 5。
在所述式I所示的化合物中，n是0，1，或2。在一些實施方案中，n是0。在一些實施方案中，n是1。在一些實施方案中，n是2。
在一些實施方案中，R 1，R 2和R 3分別獨立地選自H，D，CN，C 1-C 3烷基，C 2-C 3烯基，C 2-C 3炔基，C 3-C 7環烷基，或4-7元雜環基；其中，所述C 1-C 3烷基，C 2-C 3烯基，C 2-C 3炔基，C 3-C 7環烷基，4-7元雜環基任選地被1-5個人(例如1，2，3，4，或5個)獨立地選自以下的取代基取代：D，鹵素，CN，OH，C 1-C 6烷基，C 1-C 6鹵代烷基，-O-C 1-C 6烷基，-OC 1-C 6鹵代烷基。
在一些實施方案中，R 1選自H，D，CN，C 1-C 3烷基，C 2-C 3烯基，C 2-C 3炔基，C 3-C 7環烷基，或4-7元雜環基；其中，所述C 1-C 3烷基，C 2-C 3烯基，C 2-C 3炔基，C 3-C 7環烷基，4-7元雜環基任選地被1-5個(例如1，2，3，4，或5個)獨立地選自以下的取代基取代：D，鹵素，CN，OH，C 1-C 6烷基，C 1-C 6鹵代烷基，-O-C 1-C 6烷基，-OC 1-C 6鹵代烷基。
在一些實施方案中，R 1獨立地選自H，D，CN，C 1-C 3烷基，C 2-C 3烯基，C 2-C 3炔基，C 3-C 7環烷基，或4-7元雜環基；其中，所述C 1-C 3烷基，C 2-C 3烯基，C 2-C 3炔基，C 3-C 7環烷基，或4-7元雜環基任選地被1-5個(例如1，2，3，4，或5個)獨立地選自以下的取代基取代：D，鹵素(例如F，Cl，Br或I)，CN，OH，Me，CF 3，OMe，OCF 3，OEt。
在一些實施方案中，R 1獨立地選自H，D，CN，CH 3，CD 3，CH 2CH 3，CF 3，CHF 2，CH 2F，CH 2CH 2F，CH 2OH，CH 2OCH 3或CH 2CN等。
在一些實施方案中，R 1獨立地選自CN，CH 3，CH 2CH 3，CF 3，CHF 2，CH 2F或CH 2CH 2F。在一些實施方案中，R 1是CF 3。在一些實施方案中，R 1是CHF 2。在一些實施方案中，R 1是CH 2F。在一些實施方案中，R 1是CH 3。在一些實施方案中，R 1是CN。
在一些實施方案中，R 1和R 5與其所連接的原子一起形成5-7元部分飽和的雜環基(例如5-元部分飽和的雜環基，6-元部分飽和的雜環基，7-元部分飽和的雜環基)任選地被1，2，3或4個獨立地選自以下的取代基取代：D，鹵素，CN，CF 3，NO 2，氧代，OH，C 1-C 3烷基，C 1-C 3鹵代烷基，-O-C 1-C 3烷基，-OC 1-C 3鹵代烷基。
在一些實施方案中，R 1和R 5與其所連接的原子一起形成5-7元部分飽和的雜環基任選地被1，2，3或4個獨立地選自以下的取代基取代：D，鹵素，CN，CF 3，NO 2，氧代，OH，Me，CF 3，OMe，OCF 3，OEt。
在一些實施方案中，R 2選自H，D，CN，C 1-C 3烷基，C 2-C 3烯基，C 2-C 3炔基，C 3-C 7環烷基，或4-7元雜環基；其中，所述C 1-C 3烷基，C 2-C 3烯基，C 2-C 3炔基，C 3-C 7環烷基，4-7元雜環基任選地被1-5個(例如1，2，3，4，或5個)獨立地選自以下的取代基取代：D，鹵素，CN，OH，C 1-C 6烷基，C 1-C 6鹵代烷基，-O-C 1-C 6烷基，-OC 1-C 6鹵代烷基。
在一些實施方案中，R 2獨立地選自H，D，CN，C 1-C 3烷基，C 2-C 3烯基，C 2-C 3炔基，C 3-C 7環烷基，或4-7元雜環基；其中，所述C 1-C 3烷基，C 2-C 3烯基，C 2-C 3炔基，C 3-C 7環烷基，或4-7元雜環基任選地被1-5個(例如1，2，3，4，或5個)獨立地選自以下的取代基取代：D，鹵素，CN，OH，Me，CF 3，OMe，OCF 3，OEt。
在一些實施方案中，R 2選自C 1-C 3烷基，C 2-C 3烯基，C 2-C 3炔基，C 3-C 7環烷基，或4-7元雜環基；其中，所述C 1-C 3烷基，C 2-C 3烯基，C 2-C 3炔基，C 3-C 7環烷基，4-7元雜環基任選地被1-5個(例如1，2，3，4，或5個)獨立地選自以下的取代基取代：D，鹵素，CN，OH，C 1-C 6烷基，C 1-C 6鹵代烷基，-O-C 1-C 6烷基，-OC 1-C 6鹵代烷基。
在一些實施方案中，R 3選自H，D，CN，C 1-C 3烷基，C 2-C 3烯基，C 2-C 3炔基，C 3-C 7環烷基，或4-7元雜環基；其中，所述C 1-C 3烷基，C 2-C 3烯基，C 2-C 3炔基，C 3-C 7環烷基，4-7元雜環基任選地被1-5個(例如1，2，3，4，或5個)獨立地選自D，鹵素，CN，OH，C 1-C 6烷基，C 1-C 6鹵代烷基，-O-C 1-C 6烷基，-OC 1-C 6鹵代烷基。
在一些實施方案中，R 3獨立地選自H，D，CN，C 1-C 3烷基，C 2-C 3烯基，C 2-C 3炔基，C 3-C 7環烷基，或4-7元雜環基；其中，所述C 1-C 3烷基，C 2-C 3烯基，C 2-C 3炔基，C 3-C 7環烷基，或4-7元雜環基任選地被1-5個(例如1，2，3，4，或5個)獨立地選自D，鹵素，CN，OH，Me，CF 3，OMe，OCF 3，OEt。
在一些實施方案中，R 3獨立地選自C 1-C 3烷基，C 2-C 3烯基，C 2-C 3炔基，C 3-C 7環烷基，或4-7元雜環基，其中，所述C 1-C 3烷基，C 2-C 3烯基，C 2-C 3炔基，C 3-C 7環烷基，4-7元雜環基任選地被1-5取代基獨立地選自D，鹵素，CN，OH，C 1-C 6烷基，C 1-C 6鹵代烷基，-O-C 1-C 6烷基，-OC 1-C 6鹵代烷基。
在一些實施方案中，R 2和R 3與其所連接的碳原子一起形成C 3-C 7環烷基，或4-7元雜環基；其中，所述C 3-C 7環烷基，4-7元雜環基任選地被1，2，3或4個獨立地選自以下的取代基取代：D，鹵素，CN，NO 2，氧代，OH，C 1-C 6烷基，C 1-C 6鹵代烷基，-O-C 1-C 6烷基，-OC 1-C 6鹵代烷基。
在一些實施方案中，R 2和R 3與其所連接的碳原子一起形成4-7元雜環基(例如4-元雜環基，5-元雜環基，6-元雜環基，7-元雜環基)任選地被1，2，3或4個獨立地選自以下的取代基取代：D，鹵素，CN，NO 2，氧代，OH，C 1-C 6烷基，C 1-C 6鹵代烷基，-O-C 1-C 6烷基，-OC 1-C 6鹵代烷基。
在一些實施方案中，R 2和R 3與其所連接的碳原子一起形成C 3-C 7環烷基(例如C 3環烷基，C 4環烷基，C 5環烷基，C 6環烷基，C 7環烷基)任選地被1，2，3或4個獨立地選自以下的取代基取代：D，鹵素，CN，NO 2，氧代，OH，C 1-C 6烷基，C 1-C 6鹵代烷基，-O-C 1-C 6烷基，-OC 1-C 6鹵代烷基。
在一些實施方案中，R 2和R 3與其所連接的碳原子一起形成環丁基任選地被1，2，3或4個獨立地選自以下的取代基取代：D，鹵素，CN，NO 2，氧代，OH，C 1-C 6烷基，C 1-C 6鹵代烷基，-O-C 1-C 6烷基，-OC 1-C 6鹵代烷基。在一些實施方案中，R 2和R 3與其所連接的碳原子一起形成環丙基任選地被1，2，3或4個獨立地選自以下的取代基取代：D，鹵素，CN，NO 2，氧代，OH，C 1-C 6烷基，C 1-C 6鹵代烷基，-O-C 1-C 6烷基，-OC 1-C 6鹵代烷基。
在一些實施方案中，R 2和R 3與其所連接的碳原子一起形成環丁基。在一些實施方案中，R 2和R 3與其所連接的碳原子一起形成環丙基。
在所述式I所示的化合物中，每一個R 4獨立地選自H，D，鹵素，OH，CN，NO 2，SF 5，C 1-C 3烷基，C 2-C 3烯基，C 2-C 3炔基，-OC 1-C 3烷基，或NR CR D；其中，所述C 1-C 3烷基，C 2-C 3烯基，C 2-C 3炔基任選地被鹵素或CN取代。
在一些實施方案中，每一個R 4獨立地選自H，D，OH，CN，NO 2，SF 5，鹵素，C 1-C 3烷基任選地被鹵素或CN取代。
在一些實施方案中，每一個R 4獨立地選自H，D，鹵素(例如F，Cl，Br或I)，C 1-C 3烷基。
在一些實施方案中，每一個R 4獨立地選自H，D，F，Cl或CH 3。
在一些實施方案中，Cy 1選自5-10元雜芳基(例如5-元雜芳基，6-元雜芳基，7-元雜芳基，8-元雜芳基，9-元雜芳基，10-元雜芳基)任選地被1，2，3，4，或5個獨立地選自R 9的取代基取代。
在一些實施方案中，Cy 1選自6元雜芳基任選地被1，2，3，或4取代基獨立地選自R 9的取代基取代。
在一些實施方案中，Cy 1選自5元雜芳基任選地被1，2，或3取代基獨立地選自R 9的取代基取代。
在一些實施方案中，Cy 1選自 ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， 。
在一些實施方案中，Cy 1選自 ， ， ， ， ，或 。
在一些實施方案中，Cy 1選自 ， ，or 。在一些實施方案中，Cy 1是 。
在一些實施方案中，在式I中，每一個R 9獨立地選自H，D，鹵素，C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 1-C 6鹵代烷基，OC 1-C 6烷基，C 1-C 6鹵代烷基，OC 3-C 7環烷基，C 3-C 7環烷基，CN，NO 2，N 3，或SF 5；其中，所述C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基或C 3-C 7環烷基任選地被1，2，或3個獨立地選自R 11的取代基取代。
在一些實施方案中，每一個R 9獨立地選自H。在一些實施方案中，每一個R 9獨立地選自D。在一些實施方案中，每一個R 9獨立地選自鹵素。在一些實施方案中，每一個R 9獨立地選自F，Cl，Br，I。在一些實施方案中，每一個R 9獨立地選自CN。在一些實施方案中，每一個R 9獨立地選自NO 2。在一些實施方案中，每一個R 9獨立地選自N 3。在一些實施方案中，每一個R 9獨立地選自SF 5。
在另一些實施方案中，每一個R 9獨立地選自C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 1-C 6鹵代烷基；其中，所述C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，或C 2-C 6炔基任選地被1，2，或3個獨立地選自R 11的取代基取代。
在另一些實施方案中，每一個R 9獨立地選自C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 1-C 6鹵代烷基。在一些實施方案中，每一個R 9是C 1-C 6烷基。在一些實施方案中，每一個R 9是甲基。在一些實施方案中，每一個R 9是乙基。在一些實施方案中，每一個R 9是異丙基。在一些實施方案中，每一個R 9是叔丁基。
在另一些實施方案中，每一個R 9是C 2-C 6烯基。在另一些實施方案中，每一個R 9獨立地選自C 2-C 6炔基。在另一些實施方案中，每一個R 9獨立地選自C 1-C 6鹵代烷基。在一些實施方案中，每一個R 9是CF 3。在一些實施方案中，每一個R 9是CHF 2。在一些實施方案中，每一個R 9是CH 2F。在一些實施方案中，每一個R 9是CDF 2。
在另一些實施方案中，每一個R 9是獨立地選自C 3-C 7環烷基任選地被 1，2，或3個獨立地選自R 11的取代基取代。在另一些實施方案中，每一個R 9獨立地選自C 3-C 7環烷基。在另一些實施方案中，R 9是環丁基。在另一些實施方案中，R 9是環丙基。
在另一些實施方案中，每一個R 9獨立地選自OC 1-C 6烷基，OC 1-C 6鹵代烷基，OC 3-C 7環烷基；其中，所述C 1-C 6烷基或C 3-C 7環烷基任選地被1，2，或3個獨立地選自R 11的取代基取代。在一些實施方案中，每一個R 9獨立地選自選擇性取代的OC 1-C 6烷基。在一些實施方案中，每一個R 9獨立地選自選擇性取代的OC 1-C 6鹵代烷基。在一些實施方案中，每一個R 9獨立地選自選擇性取代的OC 3-C 7環烷基。
在一些實施方案中，Cy 2獨立地選自C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，或4-14元雜環基；其中，所述C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，或4-14元雜環基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 10的取代基取代。
在一些實施方案中，Cy 2獨立地選自C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，或4-10元雜環基；其中，所述C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，或4-10元雜環基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 10的取代基取代。
在一些實施方案中，Cy 2是C 6-C 10芳基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 10的取代基取代。在一些實施方案中，Cy 2是苯基任選地被1，2，3，4或5個R 10的取代基取代。
在一些實施方案中，Cy 2是5-10元雜芳基(例如5-元雜芳基，6-元雜芳基，7-元雜芳基，8-元雜芳基，9-元雜芳基，10-元雜芳基)任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 10的取代基取代。在一些實施方案中，例如，包括但不限於，Cy 2是 ；其中，[R 10] 0-5含義是每一個環是未被取代的或被1，2，3，4，或5個R 10取代。
在一些實施方案中，例如，包括但不限於，Cy 2選自吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，吡唑基，三氮唑基，噻二唑基，噁二唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，吲哚基，吲唑基，苯並[d]咪唑基，喹啉基，喹喔啉基，吡咯並[3,2-b]吡啶基，吲嗪基，每一個環任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 10的取代基取代。
在一些實施方案中，例如，包括但不限於，Cy 2選自 ， ， ， ， ， ， ， , ， ， ， ， ， ， ， ， 或 ；其中，[R 10] 0-3含義是每一個環是未被取代的或被1，2，或3個R 10取代，[R 10] 0-4含義是每一個環是未被取代的或被1，2，3，或4個R 10取代，[R 10] 0-5含義是每一個環是未被取代的或被1，2，3，4，或5個R 10取代。
在一些實施方案中，Cy 2是C 3-C 10環烷基(例如C 3環烷基，C 4環烷基，C 5環烷基，C 6環烷基，C 7環烷基，C 8環烷基，C 9環烷基，C 10環烷基)任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 10的取代基取代。
在一些實施方案中，Cy 2是飽和的C 3-C 10環烷基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 10的取代基取代。
在一些實施方案中，Cy 2是飽和的C 3-C 10單環-環烷基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 10的取代基取代。在一些實施方案中，Cy 2選自環丙基，環丁基，環戊基，環己基，或環庚基，每一個環任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 10的取代基取代。在一些實施方案中，例如，包括但不限於，Cy2選自 ， ， ；其中，[R 10] 0-5含義是每一個環是未被取代的或被1，2，3，4，或5個R 10取代。
在一些實施方案中，Cy 2選自飽和的C 4-C 10雙環環烷基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 10的取代基取代。在一些實施方案中，Cy 2選自飽和的C 6-C 10雙環環烷基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R10的取代基取代。
在一些實施方案中，Cy 2選自飽和的C 5-C 10螺環環烷基任選地被1，2，3，4或5取代基獨立地選自R 10的取代基取代。
在一些實施方案中，Cy 2選自飽和的C 4-C 10橋環環烷基任選地被1，2，3，4或5 R 10。在一些實施方案中，Cy 2選自飽和的C 5-C 10橋環環烷基任選地被1，2，3，4或5取代基獨立地選自R 10的取代基取代。
在一些實施方案中，Cy 2選自C 7-C 10稠合的環烷基任選地被1，2，3，4或5 R 10。在一些實施方案中，Cy 2是飽和的C 8-C 10稠合的環烷基任選地被1，2，3，4或5取代基獨立地選自R 10的取代基取代。
在一些實施方案中，Cy 2選自部分不飽和的C 3-C 10環烷基任選地被1，2，3，4或5取代基獨立地選自R 10的取代基取代。
在一些實施方案中，Cy 2選自部分不飽和的C 3-C 10單環-環烷基任選地被1，2，3，4或5取代基獨立地選自R 10的取代基取代。在一些實施方案中，Cy 2選自環丙烯基，環丁烯基，環戊烯基，環戊二烯基，和環己烯基，每一個環任選地被1，2，3，4或5取代基獨立地選自R 10的取代基取代。在一些實施方案中，例如，包括但不限於，Cy 2選自 ， ；其中，[R 10] 0-5含義是每一個環是未被取代的或被1，2，3，4，或5個R 10取代。
在一些實施方案中，Cy 2選自部分不飽和的C 4-C 10雙環環烷基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 10的取代基取代。在一些實施方案中，Cy 2選自部分不飽和的C 6-C 10雙環烷基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 10的取代基取代。
在一些實施方案中，Cy 2選自部分不飽和的C 5-C 10螺環環烷基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 10的取代基取代。在一些實施方案中，Cy 2選自部分不飽和的C 7-C 10螺環環烷基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 10的取代基取代。
在一些實施方案中，Cy 2選自部分不飽和的C 4-C 10橋環環烷基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 10的取代基取代。在一些實施方案中，Cy 2選自部分不飽和的C 7-C 10橋環環烷基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 10的取代基取代。
在一些實施方案中，Cy 2選自部分不飽和的C 7-C 10稠合的環烷基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 10的取代基取代。在一些實施方案中，Cy 2選自部分不飽和的C 8-C 10稠合的環烷基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 10的取代基取代。
在一些實施方案中，Cy 2選自飽和的4-14元雜環基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 10的取代基取代。在一些實施方案中，Cy 2選自飽和的4-14元雜環基；所述飽和的4-14元雜環基具有1，2，3，4個雜原子獨立地選自N，O，S，P，Si，所述雜原子可以任選地被一個或多個氧代或硫代(例如，S(O)，S(O) 2，或P(O))，其中，所述4-14元雜環基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 10的取代基取代。
在一些實施方案中，Cy 2選自飽和的4-10元雜環基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 10的取代基取代。在一些實施方案中，Cy 2選自飽和的4-10元雜環基；所述飽和的4-10元雜環基具有1，2，3，4雜原子獨立地選自N，O，S，P，Si，所述雜原子可以任選地被一個或多個氧代或硫代(例如，S(O)，S(O) 2，或P(O))，其中，所述4-14元雜環基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 10的取代基取代。
在一些實施方案中，Cy 2選自飽和的4-14元單環-雜環基(例如飽和的4-元單環-雜環基，飽和的5-元單環-雜環基，飽和的6-元單環-雜環基，飽和的7-元單環-雜環基，飽和的8-元單環-雜環基，飽和的9-元單環-雜環基，飽和的10-元單環-雜環基，飽和的11-元單環-雜環基，飽和的12-元單環-雜環基，飽和的13-元單環-雜環基，飽和的14-元單環-雜環基)任選地被1，2，3，4或5個R 10取代。
在一些實施方案中，例如，Cy 2選自氮雜環丁基，氧雜環丁基，硫雜環丁基，四氫吡咯基，四氫呋喃基，四氫噻吩基，呱啶基，二噁烷基，四氫吡喃基，四氫噻喃基，呱嗪基，嗎啉基，氮雜環庚烷基，二氮雜環辛基，二氮雜環庚烷基，氧雜氮雜環庚烷基，氮雜環庚烷基，硫代嗎啉 1,1-二氧化基，呱嗪酮基，四氫-2H-噻喃 1,1-二氧化基；每一個環任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 10的取代基取代。
在一些實施方案中，例如，包括但不限於，Cy 2選自 ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ；其中，[R 10] 0-5含義是每一個環是未被取代的或被1，2，3，4，或5個R 10取代。
在一些實施方案中，Cy 2選自飽和的4-14元雙環雜環基(例如飽和的4-元雙環雜環基，飽和的5-元雙環雜環基，飽和的6-元雙環雜環基，飽和的7-元雙環雜環基，飽和的8-元雙環雜環基，飽和的9-元雙環雜環基，飽和的10-元雙環雜環基，飽和的11-元雙環雜環基，飽和的12-元雙環雜環基，飽和的13-元雙環雜環基，飽和的14-元雙環雜環基)任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 10的取代基取代。
在一些實施方案中，例如，Cy 2選自八氫吡咯並[3,4-c]吡咯基，六氫呋喃並[3,4-c]吡咯基，六氫噻吩並[3,4-c]吡咯基，八氫環戊基[b]吡咯基，八氫吡咯並[3,2-b]吡咯基，六氫呋喃並[3,2-b]吡咯基，八氫吡喃並[3,2-b]吡咯基，八氫吡咯並[3,2-b]吡啶基，六氫吡咯並[1,2-a]咪唑基，八氫吡咯並[2,3-c]吡啶基，八氫吡咯並[3,2-c]吡啶基，八氫咪唑並[1,2-a]吡啶基，八氫吡咯並[3,4-c]吡啶基，十氫喹啉基，八氫色烯基，十氫喹喔啉基，八氫吡啶並[1,2-a]吡嗪基，八氫吡嗪並[2,1-c][1,4]噁嗪基，八氫吡啶並[2,1-c][1,4]噁嗪基，八氫吡喃並[3,2-c]吡啶基，十氫-2,6-萘啶基，八氫吡喃並[3,4-c]吡啶基，八氫吡咯並[1,2-a]吡嗪基，六氫噁唑並[3,4-a]吡嗪基，六氫-5H-環戊基[b][1,4]二氧六環基，六氫咪唑並[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮基，六氫[1,4]二氧六環[2,3-c]吡咯基，六氫-噁唑並[3,4-a]吡嗪-3-酮基，八氫-2H-吡嗪並[1,2-a]吡嗪基，六氫吡嗪並[2,1-c][1,4]噁嗪-3(4H)-酮基，六氫吡嗪並[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3H)-酮基；每一個環任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 10的取代基取代。
在一些實施方案中，例如，包括但不限於，Cy 2選自 ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， , ， ， ， ， ；其中，[R 10] 0-5含義是每一個環是未被取代的或被1，2，3，4，或5個R 10取代。
在一些實施方案中，Cy 2選自飽和的5-14元螺雜環基(例如飽和的5-元螺雜環基，飽和的6-元螺雜環基，飽和的7-元螺雜環基，飽和的8-元螺雜環基，飽和的9-元螺雜環基，飽和的10-元螺雜環基，飽和的11-元螺雜環基，飽和的12-元螺雜環基，飽和的13-元螺雜環基，飽和的14-元螺雜環基)任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 10的取代基取代。
在一些實施方案中，例如，Cy 2選自2,6-二氮雜螺[3.3]庚基，2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基，2,6-二氮雜螺[3.4]辛基，2,7-二氮雜螺[3.5]壬基，2,7-二氮雜螺[4.4]壬基，3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷基，2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基，2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基，7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬基，6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛基，1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸基，2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸基，2-氧雜螺[3.5]壬基，4,7-二氮雜螺[2.5]辛基，1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基，5,8-二氮雜螺[3.5]壬基，7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛基，4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛基，8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬基，5-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬基；每一個環任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 10的取代基取代。
在一些實施方案中，例如，包括但不限於，Cy 2選自 ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ；其中，[R 10] 0-5含義是每一個環是未被取代的或被1，2，3，4，或5個R 10取代。
在一些實施方案中，Cy 2選自飽和的4-14元橋環雜環基(例如飽和的4-元橋環雜環基，飽和的5-元橋環雜環基，飽和的6-元橋環雜環基，飽和的7-元橋環雜環基，飽和的8-元橋環雜環基，飽和的9-元橋環雜環基，飽和的10-元橋環雜環基，飽和的11-元橋環雜環基，飽和的12-元橋環雜環基，飽和的13-元橋環雜環基，飽和的14-元橋環雜環基)任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 10的取代基取代。
在一些實施方案中，例如，Cy 2選自2-氮雜雙環[1.1.1]戊基，5-氮雜雙環[2.1.1]己基，2-氮雜雙環[2.2.1]庚基，2-氮雜雙環[2.2.2]辛基，6-氮雜雙環[3.1.1]庚基，3-氮雜雙環[3.2.1]辛基，3-氮雜雙環[3.3.1]壬基，3-氮雜雙環[3.3.2]癸基，3-氮雜雙環[3.3.3]十一烷基，3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚基，3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基，2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛基，3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚基，6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚基，3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚基，2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基，2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基，2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛基，3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基，8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基，3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛基；每一個環任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 10的取代基取代。
在一些實施方案中，例如，包括但不限於，Cy 2選自 ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ，或 ；其中，[R 10] 0-5含義是每一個環是未被取代的或被1，2，3，4，或5個R 10取代。
在一些實施方案中，Cy 2選自7-14元稠合的雜環基(例如7-元稠合的雜環基，8-元稠合的雜環基，9-元稠合的雜環基，10-元稠合的雜環基，11-元稠合的雜環基，12-元稠合的雜環基，13-元稠合的雜環基，14-元稠合的雜環基)任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 10的取代基取代。
在一些實施方案中，例如，Cy 2選自5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡嗪基，5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡嗪基，5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三氮唑並[4,3-a]吡嗪基，4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶基，6,7,8,8a-四氫-5H-[1,2,4]噁二唑並[4,5-a]吡嗪基，4,5,6,7-四氫異噁唑並[5,4-c]吡啶基，5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶基，5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶基，1,2,3,4-四氫-2,7-萘啶基，1,2,3,4-四氫異喹啉基，4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡嗪基，5,6,7,8-四氫吡啶並[3,4-d]嘧啶基；每一個環任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 10的取代基取代。
在一些實施方案中，例如，包括但不限於，Cy 2選自 ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ；其中，[R 10] 0-5含義是每一個環是未被取代的或被1，2，3，4，或5個R 10的取代基取代。
在一些實施方案中，Cy 2選自部分不飽和的4-14元雜環基(例如部分不飽和的4-元雜環基，部分不飽和的5-元雜環基，部分不飽和的6-元雜環基，部分不飽和的7-元雜環基，部分不飽和的8-元雜環基，部分不飽和的9-元雜環基，部分不飽和的10-元雜環基，部分不飽和的11-元雜環基，部分不飽和的12-元雜環基，部分不飽和的13-元雜環基，部分不飽和的14-元雜環基)任選地被1，2，3，4或5個R 10取代。
在一些實施方案中，Cy 2選自部分不飽和的4-14元單環-雜環基任選地被1，2，3，4或5個R 10取代。
在一些實施方案中，例如，Cy 2選自1,2,3,6-四氫吡啶基，3,6-二氫-2H-吡喃基，1,2,3,4-四氫吡啶基，3,4-二氫-2H-吡喃基，2,3-二氫-1H-吡咯基，2,5-二氫-1H-吡咯基，2,3-二氫呋喃基，2,5-二氫呋喃基；每一個環任選地被1，2，3，4或5個R 10取代。
在一些實施方案中，例如，包括但不限於，Cy 2選自 ， ， ， ；其中，[R 10] 0-5含義是每一個環是未被取代的或被1，2，3，4，或5個R 10取代。
在一些實施方案中，Cy 2選自部分不飽和的4-14元雙環雜環基(例如部分不飽和的6-元雙環雜環基，部分不飽和的7-元雙環雜環基，部分不飽和的8-元雙環雜環基，部分不飽和的9-元雙環雜環基，部分不飽和的10-元雙環雜環基，部分不飽和的11-元雙環雜環基，部分不飽和的12-元雙環雜環基，部分不飽和的13-元雙環雜環基，部分不飽和的14-元雙環雜環基,)任選地被1，2，3，4或5個R 10取代。
在一些實施方案中，Cy 2選自部分不飽和的4-14元螺雜環基(例如部分不飽和的7-元螺雜環基，部分不飽和的8-元螺雜環基，部分不飽和的9-元螺雜環基，部分不飽和的10-元螺雜環基，部分不飽和的11-元螺雜環基，部分不飽和的12-元螺雜環基，部分不飽和的13-元螺雜環基，部分不飽和的14-元螺雜環基)任選地被1，2，3，4或5個R 10取代。
在一些實施方案中，Cy 2選自部分不飽和的4-14元橋環雜環基(例如部分不飽和的7-元橋環雜環基，部分不飽和的8-元橋環雜環基，部分不飽和的9-元橋環雜環基，部分不飽和的10-元橋環雜環基，部分不飽和的11-元橋環雜環基，部分不飽和的12-元橋環雜環基，部分不飽和的13-元橋環雜環基，部分不飽和的14-元橋環雜環基)任選地被1，2，3，4或5個R 10取代。
在一些實施方案中，Cy 2選自部分不飽和的4-14元稠合的雜環基(例如部分不飽和的8-元稠合的雜環基，部分不飽和的9-元稠合的雜環基，部分不飽和的10-元稠合的雜環基，部分不飽和的11-元稠合的雜環基，部分不飽和的12-元稠合的雜環基，部分不飽和的13-元稠合的雜環基，部分不飽和的14-元稠合的雜環基)任選地被1，2，3，4或5個R 10取代。
在一些實施方案中，在式I中，每一個R 10獨立地選自H，D，鹵素，CN，NO 2，N 3，氧代，C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，OR A，SR A，SF 5，NR COR A，C(O)R B，C(=S)R B，C(O)NR CR D，C(O)NR COR A，C(O)OR A，C(=NR C)NR CR D，OC(O)R B，OC(O)NR CR D，NR CR D，NR CC(O)R D，NR CC(O)NR CR D，NR CC(O)OR A，B(OR C)(OR D)，NR DC(=NR C)NR CR D，NR DC(=NR C)R B，SiR GR HR I，P(O)R ER F，P(O)OR EOR F，OP(O)OR EOR F，S(O)(=NR B)R B，S(O)R B，S(O)NR CR D，S(O) 2R B，NR CS(O) 2R B，S(O) 2NR CR D，NR CS(O) 2NR CR D，NR CS(O)(=NR B)R B，Cy 3，C 1-C 6烷基-Cy 3，OCy 3，O-C 1-C 6烷基-Cy 3；其中，所述C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基任選地被1，2，3，4或5個R 11取代。
在一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自H，D，鹵素，CN，NO 2，N 3，C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 1-C 6鹵代烷基，C 1-C 6氰基烷基，OR A，SR A，SF 5，NHOR A，C(O)R B，C(O)NR CR D，C(O)OR A，OC(O)R B，OC(O)NR CR D，NR CR D，NR CC(O)R D，NR CC(O)NR CR D，NR CC(O)OR A，B(OR C)(OR D)，C(=NR C)NR CR D，NR DC(=NR C)NR CR D，NR DC(=NR C)R B，P(O)R ER F，P(O)OR EOR F，OP(O)OR EOR F，S(O)(=NR B)R B，S(O)R B，S(O)NR CR D，S(O) 2R B，NR CS(O) 2R B，S(O) 2NR CR D，NR CS(O) 2NR CR D，NR CS(O)(=NR B)R B，Cy 3，C 1-C 6烷基-Cy 3，OCy 3，或O-C 1-C 6烷基-Cy 3。
在一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自H，D，鹵素，CN，NO 2，N 3，氧代，SF 5。在一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自H。在一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自D。在一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自鹵素(例如F，Cl，Br，I)。在一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自CN。在一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自NO 2。在一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自N 3。在一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自氧代，例如碳原子和雜原子可以任選地被一個或多個氧代或硫代(例如，C(O)，S(O)，C(S)，或S(O)2，或P(O)等)。在一些實施方案中，每一個R 10是獨立地選自SF 5。
在一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自OR A。在一些實施方案中，例如，每一個R 10獨立地選自OH，OCH 3，OCH 2CH 3，OCF 3，OCH 2CF 3。
在一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自SR A。在一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自NHOR A，例如NHOH。
在一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自C(O)R B。
在一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自C(O)R B，和R B選自H，D。在一些實施方案中，每一個R 10選自CHO。
在一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自C(O)R B，和R B選自C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 3-C 10環烷基，4-10元雜環基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，或雜環基烷基；每一個任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 13取代。
在一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自C(O)R B，和R B選自C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 3-C 10環烷基，4-10元雜環基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，C 6-C 10芳基-C 1-C 6烷基，5-10元雜芳基-C 1-C 6烷基，C 3-C 10環烷基-C 1-C 6烷基，或4-10元雜環基-C 1-C 6烷基；每一個任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 13取代。
在一些實施方案中，例如，包括但不限於，每一個R 10獨立地選自C(O)CH 3，C(O)CH 2CH 3，C(O)CH 2CH 2CH 3，C(O)CH(CH 3) 2，C(O)CH 2CH(CH 3) 2，C(O)C(CH 3) 3，C(O)CF 3，C(O)CH 2CF 3，C(O)CH 2OH，C(O)CH 2OCH 3， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， , ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ；其中，[R 13] 0-3含義是每一個環是未被取代的或被1，2，或3個R 13取代；[R 13] 0-4含義是每一個環是未被取代的或被1，2，3或4個R 13取代；[R 13] 0-5含義是每一個環是未被取代的或被1，2，3，4，或5個R 13取代。
在一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自C(=S)R B。在一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自C(=S)CH 3，C(=S)CH 2CH 3，C(=S)CH 2CH 2CH 3，C(=S)CH(CH 3) 2，C(=S)C(CH 3) 3。
在一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自C(O)NR CR D。在一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自C(O)NH 2，C(O)NHCH 3，C(O)N(CH 3) 2，C(O)N(CH 3)CH 2CH 3，C(O)N(CH 3)CH 2CF 3，C(O)N(CH 3)CH 2CH 2OH，C(O)N(CH 3)CH 2CH 2OCH 3，C(O)N(CH 3)OCH 3，C(O)N(CH 3)CH 2CH(CH 3)OH。
在一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自C(O)NR COR A，例如 。
在一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自C(O)OR A。在一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自C(O)OH，C(O)OCH 3，C(O)OCH 2CH 3，C(O)OCH 2CH 2CH 3，C(O)OCH(CH 3) 2，C(O)OC(CH 3) 3。
在一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自C(=NR C)NR CR D。在另一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自OC(O)R B。在另一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自OC(O)NR CR D。
在另一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自NR CR D。在另一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自NH 2，NHCH 3，N(CH 3) 2，N(CH 3)CH 2CH 3，N(CH 3)CH 2CF 3。
在另一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自NR CC(O)R D。在另一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自NR CC(O)NR CR D。在另一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自NR CC(O)OR A。在另一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自NR DC(=NR C)NR CR D。在另一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自NR DC(=NR C)R B。
在另一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自B(OR C)(OR D)。在另一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自SiR GR HR I，例如，每一個R 10獨立地選自Si(CH 3) 3。在另一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自P(O)R ER F，例如，每一個R 10獨立地選自P(O)(CH 3) 2。在另一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自P(O)OR EOR F。在另一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自OP(O)OR EOR F。在另一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自S(O)(=NR B)R B。
在另一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自S(O)R B，例如，每一個R 10獨立地選自S(O)CH 3，S(O)CH 2CH 3，S(O)CH(CH 3) 2，S(O)C(CH 3) 3。
在另一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自S(O)NR CR D。
在另一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自S(O) 2R B，例如，每一個R 10獨立地選自S(O) 2CH 3，S(O) 2CH 2CH 3，S(O) 2CH(CH 3) 2，S(O) 2C(CH 3) 3。
在另一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自NR CS(O) 2R B。在另一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自S(O) 2NR CR D。在另一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自NR CS(O) 2NR CR D。在另一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自NR CS(O)(=NR B)R B。
在另一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自Cy 3，例如，包括但不限於，每一個R 10獨立地選自苯基，萘基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，四氮唑基，吡唑基，三氮唑基，噻二唑基，噁二唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，吲哚基，異吲哚基，吲嗪基，苯並呋喃基，異苯並呋喃基，苯並[b]噻吩基，苯並[c]噻吩基，吲唑基，苯並[d]咪唑基，吡咯並[3,2-b]吡啶基，吡咯並[3,2-c]吡啶基，吡咯並[2,3-c]吡啶基，吡咯並[2,3-b]吡啶基，吡咯並[3,4-b]吡啶基，吡咯並[3,4-c]吡啶基，苯並[d]異噁唑基，苯並[d]噁唑基，呋喃並[3,2-b]吡啶基，呋喃並[3,2-c]吡啶基，呋喃並[2,3-c]吡啶基，呋喃並[2,3-b]吡啶基，苯並[c]異噁唑基，呋喃並[3,4-b]吡啶基，呋喃並[3,4-c]吡啶基，苯並[d]異噻唑基，苯並[d]噻唑基，噻吩並[3,2-b]吡啶基，噻吩並[3,4-c]吡啶基，苯並[d][1,2,3]三氮唑基，吡唑並[4,3-b]吡啶基，吡唑並[4,3-c]吡啶基，吡唑並[3,4-c]吡啶基，吡唑並[3,4-b]吡啶基，咪唑並[4,5-b]吡啶基，咪唑並[4,5-c]吡啶基，咪唑並[4,5-c]吡啶基，咪唑並[4,5-b]吡啶基，吡咯並[3,2-c]噠嗪基，吡咯並[3,2-d]嘧啶基，吡咯並[2,3-b]吡嗪基，吡咯並[2,3-d]噠嗪基，吡咯並[2,3-d]嘧啶基，吡咯並[2,3-c]噠嗪基，吡咯並[3,4-c]噠嗪基，吡咯並[3,4-d]嘧啶基，吡咯並[3,4-b]吡嗪基，吡咯並[3,4-d]噠嗪基，吡咯並[3,4-d]嘧啶基，6H-吡咯並[3,4-c]噠嗪基，氮雜環丁基，氧雜環丁基，硫雜環丁基，四氫吡咯基，四氫呋喃基，四氫噻吩基，呱啶基，二噁烷基，四氫吡喃基，四氫噻喃基，呱嗪基，嗎啉基，氮雜環庚烷基，二氮雜環辛基，二氮雜環庚烷基，氮雜環庚烷基，環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，每一個環任選地被1，2，3，4或5 R 12取代。
在另一些實施方案中，例如，包括但不限於，每一個R 10選自 ， ， ， ， ， ， ，或 ；其中，[R 12] 0-2含義是每一個環是未被取代的或被1或2個R 12取代，[R 12] 0-3含義是每一個環是未被取代的或被1，2，或3個R 12取代，[R 12] 0-4含義是每一個環是未被取代的或被1，2，3，或4個R 12取代，[R 12] 0-5含義是每一個環是未被取代的或被1，2，3，4，或5個R 12取代。
在另一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自C 1-C 6烷基-Cy 3。在另一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自C 1烷基-Cy 3，例如，包括但不限於，每一個R 10獨立地選自 ， 等。在另一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自C 2烷基-Cy 3。在另一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自C 3烷基-Cy 3。在另一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自C 4烷基-Cy 3。在另一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自C 5烷基-Cy 3。在另一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自C 6烷基-Cy 3。
在另一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自OCy 3。在另一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自OC 6-C 10芳基。在另一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自OC 3-C 10環烷基。在另一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自O-5-10元雜芳基。在另一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自O-4-10元雜環基。
在另一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自O-C 1-C 6烷基-Cy 3。在另一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自O-C 1烷基-Cy 3。在另一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自O-C 2烷基-Cy 3。在另一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自O-C 3烷基-Cy 3。在另一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自O-C 4烷基-Cy 3。在另一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自O-C 5烷基-Cy 3。在另一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自O-C 6烷基-Cy 3。
在一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自C 1-C 6烷基；所述C 1-C 6烷基任選地被1，2，3，4或5個R 11取代。在一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自甲基，乙基，n-丙基，i-丙基，n-丁基，i-丁基，叔丁基，戊基，己基，CH 2F，CHF 2，CF 3，CH 2CH 2F，CH 2CHF 2，CH 2CF 3，CH 2OH，CH 2OCH 3，CH 2CH 2OCH 3，CH 2SCH 3，CH 2CH 2NCH 3，CH 2CN， ， 等。
在一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自C 2-C 6烯基；所述C 2-C 6烯基任選地被1，2，3，4或5個R 11取代。
在一些實施方案中，每一個R 10獨立地選自C 2-C 6炔基；所述C 2-C 6炔基任選地1，2，3，4或5個R 11取代。
在一些實施方案中，兩個R 10與其所連接的原子一起形成氧代。
在一些實施方案中，兩個相鄰的R 10與其所連接的原子一起形成C 3-C 10元環烷基或4-10元雜環基，其中，所述C 3-C 10元環烷基或4-10元雜環基任選地被1，2，或3取代基獨立地選自D，鹵素，C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 1-C 6鹵代烷基，C 1-C 6-氰基烷基，CN，NO 2，氧代，OR a，SR a，SF 5，NHOR a，C(O)R b，C(O)NR cR d，C(O)OR a，OC(O)R b，OC(O)NR cR d，NR cR d，NR cC(O)R b，NR cC(O)NR cR d，NR cC(O)OR a，B(OR c)(OR d)，C(=NR c)NR cR d，NR dC(=NR c)NR cR d，NR dC(=NR c)R b，OP(O)OR eOR f，P(O)OR eOR f，S(O)(=NR b)R b，S(O)R b，S(O)NR cR d，S(O) 2R b，NR cS(O) 2R b，S(O) 2NR cR d，NR cS(O) 2NR cR d，NR cS(O)(=NR b)R b，C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，和4-10元雜環基，其中，所述C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，4-10元雜環基任選地被1，2，3或4個獨立地選自以下的取代基取代：D，鹵素，CN，NO 2，NH 2，NHC 1-C 4烷基，N(C 1-C 4烷基) 2，C 1-C 3烷基，C 1-C 3鹵代烷基，OC 1-C 3烷基，OC 1-C 3鹵代烷基，OC 2-C 3烷基OH，OC 2-C 3烷基-O-C 1-C 6烷基，或SF 5。
在一些實施方案中，兩個相鄰的R 10與其所連接的原子一起形成C 3-C 10元環烷基；所述C 3-C 10元環烷基任選地被1，2，或3個獨立地選自以下的取代基取代：D，鹵素，C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 1-C 6鹵代烷基，C 1-C 6-氰基烷基，CN，NO 2，氧代，OR a，SR a，SF 5，NHOR a，C(O)R b，C(O)NR cR d，C(O)OR a，OC(O)R b，OC(O)NR cR d，NR cR d，NR cC(O)R b，NR cC(O)NR cR d，NR cC(O)OR a，B(OR c)(OR d)，C(=NR c)NR cR d，NR dC(=NR c)NR cR d，NR dC(=NR c)R b，OP(O)OR eOR f，P(O)OR eOR f，S(O)(=NR b)R b，S(O)R b，S(O)NR cR d，S(O) 2R b，NR cS(O) 2R b，S(O) 2NR cR d，NR cS(O) 2NR cR d，NR cS(O)(=NR b)R b，Cy 4；其中，Cy 4選自C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，和4-10元雜環基；其中，所述C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，4-10元雜環基任選地被1，2，3或4個獨立地選自以下的取代基取代：D，鹵素，CN，NO 2，OH，氧代，NH 2，NHC 1-C 4烷基，N(C 1-C 4烷基) 2，C 1-C 3烷基，C 1-C 3鹵代烷基，OC 1-C 3烷基，OC 1-C 3鹵代烷基，OC 2-C 3烷基OH，OC 2-C 3烷基-O-C 1-C 6烷基，或SF 5。
在一些實施方案中，兩個相鄰的R 10與其所連接的原子一起形成4-10元雜環基；所述4-10元雜環基任選地被1，2，或3個獨立地選自以下的取代基取代：D，鹵素，C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 1-C 6鹵代烷基，C 1-C 6-氰基烷基，CN，NO 2，氧代，OR a，SR a，SF 5，NHOR a，C(O)R b，C(O)NR cR d，C(O)OR a，OC(O)R b，OC(O)NR cR d，NR cR d，NR cC(O)R b，NR cC(O)NR cR d，NR cC(O)OR a，B(OR c)(OR d)，C(=NR c)NR cR d，NR dC(=NR c)NR cR d，NR dC(=NR c)R b，OP(O)OR eOR f，P(O)OR eOR f，S(O)(=NR b)R b，S(O)R b，S(O)NR cR d，S(O) 2R b，NR cS(O) 2R b，S(O) 2NR cR d，NR cS(O) 2NR cR d，NR cS(O)(=NR b)R b，Cy 4；其中，Cy 4選自C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，和4-10元雜環基；其中，所述C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，4-10元雜環基任選地被1，2，3或4個獨立地選自以下的取代基取代：D，鹵素，CN，NO 2，OH，氧代，NH 2，NHC 1-C 4烷基，N(C 1-C 4烷基) 2，C 1-C 3烷基，C 1-C 3鹵代烷基，OC 1-C 3烷基，OC 1-C 3鹵代烷基，OC 2-C 3烷基OH，OC 2-C 3烷基-O-C 1-C 6烷基，或SF 5。
在一些實施方案中，每一個Cy 3獨立地選自選擇性取代的C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，或4-10元雜環基；每一個環可以是未取代的或被1，2，3，4或5個獨立地選自R 12的取代基取代。
在一些實施方案中，Cy 3選自C 6-C 10芳基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 12的取代基取代。在一些實施方案中，Cy 3選自苯基，萘基；Cy 3任選地被 1，2，3，4或5個獨立地選自R 12的取代基取代。在一些實施方案中，Cy 3選自苯基任選地被 1，2，3，4或5個獨立地選自R 12的取代基取代。
在一些實施方案中，Cy 3選自5-10元雜芳基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 12的取代基取代。
在一些實施方案中，Cy 3選自吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，四氮唑基，吡唑基，三氮唑基，噻二唑基，噁二唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，吲哚基，異吲哚基，吲嗪基，苯並呋喃基，異苯並呋喃基，苯並[b]噻吩基，苯並[c]噻吩基，吲唑基，苯並[d]咪唑基，吡咯並[3,2-b]吡啶基，吡咯並[3,2-c]吡啶基，吡咯並[2,3-c]吡啶基，吡咯並[2,3-b]吡啶基，吡咯並[3,4-b]吡啶基，吡咯並[3,4-c]吡啶基，苯並[d]異噁唑基，苯並[d]噁唑基，呋喃並[3,2-b]吡啶基，呋喃並[3,2-c]吡啶基，呋喃並[2,3-c]吡啶基，呋喃並[2,3-b]吡啶基，苯並[c]異噁唑基，呋喃並[3,4-b]吡啶基，呋喃並[3,4-c]吡啶基，苯並[d]異噻唑基，苯並[d]噻唑基，噻吩並[3,2-b]吡啶基，噻吩並[3,4-c]吡啶基，苯並[d][1,2,3]三氮唑基，吡唑並[4,3-b]吡啶基，吡唑並[4,3-c]吡啶基，吡唑並[3,4-c]吡啶基，吡唑並[3,4-b]吡啶基，咪唑並[4,5-b]吡啶基，咪唑並[4,5-c]吡啶基，咪唑並[4,5-c]吡啶基，咪唑並[4,5-b]吡啶基，吡咯並[3,2-c]噠嗪基，吡咯並[3,2-d]嘧啶基，吡咯並[2,3-b]吡嗪基，吡咯並[2,3-d]噠嗪基，吡咯並[2,3-d]嘧啶基，吡咯並[2,3-c]噠嗪基，吡咯並[3,4-c]噠嗪基，吡咯並[3,4-d]嘧啶基，吡咯並[3,4-b]吡嗪基，吡咯並[3,4-d]噠嗪基，吡咯並[3,4-d]嘧啶基，6H-吡咯並[3,4-c]噠嗪基；每一個環任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 12的取代基取代。
在一些實施方案中，Cy 3選自嘧啶基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 12的取代基取代。在一些實施方案中，Cy 3選自噠嗪基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 12的取代基取代。在一些實施方案中，Cy 3選自吡嗪基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 12的取代基取代。在另一些實施方案中，Cy 3選自吡唑基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 12的取代基取代。
在另一些實施方案中，Cy 3選自C 3-C 10環烷基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 12的取代基取代。
在另一些實施方案中，Cy 3選自環庚基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 12的取代基取代。在另一些實施方案中，Cy 3選自環己基任選地被 1，2，3，4或5個獨立地選自R 12的取代基取代。在另一些實施方案中，Cy 3選自環戊基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 12的取代基取代。在另一些實施方案中，Cy 3選自環丁基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 12的取代基取代。在另一些實施方案中，Cy 3選自環丙基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 12的取代基取代。
在另一些實施方案中，Cy 3選自4-10元雜環基任選地被 1，2，3，4或5個獨立地選自R 12的取代基取代。
在一些實施方案中，Cy 3選自氮雜環丁基，氧雜環丁基，硫雜環丁基，四氫吡咯基，四氫呋喃基，四氫噻吩基，呱啶基，二噁烷基，四氫吡喃基，四氫噻喃基，呱嗪基，嗎啉基，氮雜環庚烷基，二氮雜環辛基，二氮雜環庚烷基，氮雜環庚烷基；每一個環任選地被 1，2，3，4或5 R 12取代。
在一些實施方案中，Cy 3選自4-甲基呱嗪-1-基。
在另一些實施方案中，每一個R 11獨立地選自H，D，鹵素，CN，NO 2，N 3，C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 1-C 6鹵代烷基，C 1-C 6烷基OH，C 1-C 6烷基-O-C 1-C 6烷基，OR a1，SR a1，SF 5，NHOR a1，C(O)R b1，C(O)NR c1R d1，C(O)OR a1，OC(O)OR a1，OC(O)R b1，OC(O)NR c1R d1，NR c1R d1，NR c1C(O)R b1，NR c1C(O)NR c1R d1，NR c1C(O)OR a1，B(OR c1)(OR d1)，C(=NR c1)NR c1R d1，NR d1C(=NR c1)NR c1R d1，NR d1C(=NR c1)R b1，P(O)OR e1OR f1，OP(O)OR e1OR f1，S(O)(=NR b1)R b1，S(O)R b1，S(O)NR c1R d1，S(O) 2R b1，NR c1S(O) 2R b1，S(O) 2NR c1R d1，NR c1S(O) 2NR c1R d1，NR c1S(O)(=NR b1)R b1，C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，和4-10元雜環基。
在一些實施方案中，每一個R 11獨立地選自H，D，鹵素，CN，NO 2，N 3，SF 5，C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 1-C 6鹵代烷基，OC 1-C 6烷基OH，OC 1-C 6烷基-O-C 1-C 6烷基，OR a1，SR a1，C(O)R b1，C(O)NR c1R d1，S(O) 2R b1，C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，和4-10元雜環基；其中，所述C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，4-10元雜環基可以是未取代的或被獨立地選自以下的取代基取代：D，鹵素，CN，NO 2，NH 2，NHC 1-C 4烷基，N(C 1-C 4烷基) 2，C 1-C 3烷基，C 1-C 3鹵代烷基，OC 1-C 3烷基，OC 1-C 3鹵代烷基，OC 2-C 3烷基OH，OC 2-C 3烷基-O-C 1-C 6烷基，或SF 5。
在一些實施方案中，每一個R 11獨立地選自H，D，鹵素，CN，NO 2，N 3，SF 5。在一些實施方案中，每一個R 11獨立地選自H。在一些實施方案中，每一個R 11獨立地選自D。在一些實施方案中，每一個R 11獨立地選自鹵素(例如F，Cl，Br，I)。在一些實施方案中，每一個R 11獨立地選自CN。在一些實施方案中，每一個R 11獨立地選自NO 2。在一些實施方案中，每一個R 11獨立地選自N 3。在一些實施方案中，每一個R 11獨立地選自SF 5。
在一些實施方案中，每一個R 11獨立地選自C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 1-C 6鹵代烷基，OC 1-C 6烷基OH，OC 1-C 6烷基-O-C 1-C 6烷基。在一些實施方案中，例如，每一個R 11獨立地選自CH 3，CH 2CH 3，CH 2CH 2CH 3，CH(CH 3) 2，C(CH 3) 3，CH 2F，CHF 2，CF 3，OCH 2CH 2OH，OCH 2CH 2OCH 3。
在一些實施方案中，每一個R 11獨立地選自OR a1。在一些實施方案中，例如，每一個R 11獨立地選自OH，OCH 3，OCH 2CH 3，OCH 2CH 2CH 3，OCH(CH 3) 2，OCH 2F，OCHF 2，OCF 3。
在一些實施方案中，每一個R 11獨立地選自SR a1。在一些實施方案中，每一個R 11獨立地選自SCH 3等。
在一些實施方案中，每一個R 11獨立地選自NHOR a1。在一些實施方案中，每一個R 11獨立地選自C(O)R b1。在一些實施方案中，每一個R 11獨立地選自C(O)NR c1R d1。在一些實施方案中，每一個R 11獨立地選自C(O)OR a1。在一些實施方案中，每一個R 11獨立地選自OC(O)OR a1。在一些實施方案中，每一個R 11獨立地選自OC(O)R b1。在一些實施方案中，每一個R 11獨立地選自OC(O)NR c1R d1。
在一些實施方案中，每一個R 11獨立地選自NR c1R d1。在一些實施方案中，每一個R 11獨立地選自NR c1C(O)R b1。在一些實施方案中，每一個R 11獨立地選自NR c1C(O)NR c1R d1。在一些實施方案中，每一個R 11獨立地選自NR c1C(O)OR a1。
在一些實施方案中，每一個R 11獨立地選自B(OR c1)(OR d1)。在一些實施方案中，每一個R 11獨立地選自C(=NR c1)NR c1R d1。在一些實施方案中，每一個R 11獨立地選自NR d1C(=NR c1)NR c1R d1。在一些實施方案中，每一個R 11獨立地選自NR d1C(=NR c1)R b1。
在一些實施方案中，每一個R 11獨立地選自P(O)OR e1OR f1。在一些實施方案中，每一個R 11獨立地選自OP(O)OR e1OR f1。
在一些實施方案中，每一個R 11獨立地選自S(O)(=NR b1)R b1。在一些實施方案中，每一個R 11獨立地選自S(O)R b1。在一些實施方案中，每一個R 11獨立地選自S(O)NR c1R d1。
在一些實施方案中，每一個R 11獨立地選自S(O) 2R b1。在一些實施方案中，每一個R 11獨立地選自NR c1S(O) 2R b1。在一些實施方案中，每一個R 11獨立地選自S(O) 2NR c1R d1。在一些實施方案中，每一個R 11獨立地選自NR c1S(O) 2NR c1R d1。在一些實施方案中，每一個R 11獨立地選自NR c1S(O)(=NR b1)R b1。
在一些實施方案中，每一個R 11獨立地選自C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，和4-10元雜環基；其中，所述C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，4-10元雜環基可以是未取代的或被 1，2，3，4或5個獨立地選自以下的取代基取代：D，鹵素，CN，NO 2，NH 2，NHC 1-C 4烷基，N(C 1-C 4烷基) 2，C 1-C 3烷基，C 1-C 3鹵代烷基，OC 1-C 3烷基，OC 1-C 3鹵代烷基，OC 2-C 3烷基OH，OC 2-C 3烷基-O-C 1-C 6烷基，或SF 5。
在一些實施方案中，每一個R 12獨立地選自D，鹵素，C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 1-C 6鹵代烷基，C 1-C 6烷基OH，C 1-C 6烷基-O-C 1-C 6烷基，CN，NO 2，N 3，OR a1，SR a1，SF 5，NHOR a1，C(O)R b1，C(O)NR c1R d1，C(O)OR a1，OC(O)R b1，OC(O)NR c1R d1，NR c1R d1，NR c1C(O)R b1，NR c1C(O)NR c1R d1，NR c1C(O)OR a1，B(OR c1)(OR d1)，C(=NR c1)NR c1R d1，NR d1C(=NR c1)NR c1R d1，NR d1C(=NR c1)R b1，P(O)R e1R f1，P(O)OR e1OR f1，OP(O)OR e1OR f1，S(O)(=NR b1)R b1，S(O)R b1，S(O)NR c1R d1，S(O) 2R b1，NR c1S(O) 2R b1，S(O) 2NR c1R d1，NR c1S(O) 2NR c1R d1，NR c1S(O)(=NR b1)R b1，C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，和4-10元雜環基；其中，所述C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，4-10元雜環基可以是未取代的或被獨立地選自以下的取代基取代：D，鹵素，CN，NO 2，NH 2，NHC 1-C 4烷基，N(C 1-C 4烷基) 2，C 1-C 3烷基，C 1-C 3鹵代烷基，OC 1-C 3烷基，OC 1-C 3鹵代烷基，OC 2-C 3烷基OH，OC 2-C 3烷基-O-C 1-C 6烷基，或SF 5。
在一些實施方案中，每一個R 12獨立地選自D，鹵素，CN，NO 2，N 3，OR a1，SR a1，SF 5，或NHOR a1。在一些實施方案中，每一個R 12獨立地選自D。在一些實施方案中，每一個R 12獨立地選自鹵素(例如F，Cl，Br，I)。在一些實施方案中，每一個R 12獨立地選自CN。在一些實施方案中，每一個R 12獨立地選自NO 2。在一些實施方案中，每一個R 12獨立地選自N 3。在一些實施方案中，每一個R 12獨立地選自OR a1(例如OH，OCH 3，OCH 2CH 3，OCH 2F，OCHF 2，OCF 3)。在一些實施方案中，每一個R 12獨立地選自SR a1(例如SCH 3)。在一些實施方案中，每一個R 12獨立地選自SF 5。在一些實施方案中，每一個R 12獨立地選自NHOR a1。
在一些實施方案中，每一個R 12獨立地選自C(O)R b1。在一些實施方案中，每一個R 12是獨立地選自C(O)NR c1R d1。在一些實施方案中，每一個R 12獨立地選自C(O)OR a1。
在一些實施方案中，每一個R 12獨立地選自OC(O)R b1。在一些實施方案中，每一個R 12是獨立地選自OC(O)NR c1R d1。
在一些實施方案中，每一個R 12獨立地選自NR c1R d1(例如NH 2，NHCH 3，N(CH 3) 2)。在一些實施方案中，每一個R 12獨立地選自NR c1C(O)R b1。在一些實施方案中，每一個R 12獨立地選自NR c1C(O)NR c1R d1。在一些實施方案中，每一個R 12獨立地選自NR c1C(O)OR a1。
在一些實施方案中，每一個R 12獨立地選自B(OR c1)(OR d1)。在一些實施方案中，每一個R 12獨立地選自C(=NR c1)NR c1R d1。在一些實施方案中，每一個R 12是獨立地選自NR d1C(=NR c1)NR c1R d1。在一些實施方案中，每一個R 12獨立地選自NR d1C(=NR c1)R b1。
在一些實施方案中，每一個R 12獨立地選自P(O)R e1R f1。在一些實施方案中，每一個R 12獨立地選自P(O)OR e1OR f1。在一些實施方案中，每一個R 12獨立地選自OP(O)OR e1OR f1。
在一些實施方案中，每一個R 12獨立地選自S(O)(=NR b1)R b1。在一些實施方案中，每一個R 12獨立地選自S(O)R b1。在一些實施方案中，每一個R 12獨立地選自S(O)NR c1R d1。
在一些實施方案中，每一個R 12獨立地選自S(O) 2R b1。在一些實施方案中，每一個R 12獨立地選自NR c1S(O) 2R b1。在一些實施方案中，每一個R 12獨立地選自S(O) 2NR c1R d1。在一些實施方案中，每一個R 12獨立地選自NR c1S(O) 2NR c1R d1。在一些實施方案中，每一個R 12獨立地選自NR c1S(O)(=NR b1)R b1。
在另一些實施方案中，每一個R 12獨立地選自C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 1-C 6鹵代烷基，C 1-C 6烷基OH，C 1-C 6烷基-O-C 1-C 6烷基。在另一些實施方案中，例如，每一個R 12獨立地選自CH 3，CH 2CH 3，CH 2CH 2CH 3，CH(CH 3) 2，C(CH 3) 3，CH 2F，CHF 2，CF 3，CH 2CF 3，CH 2OH，CH 2CH 2OH，CH(OH)CH 3，CH 2OCH 3。
在另一些實施方案中，每一個R 12獨立地選自C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，和4-10元雜環基；其中，所述C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，4-10元雜環基可以是未取代的或被1，2，3，4或5個獨立地選自以下的取代基取代：D，鹵素，CN，NO 2，NH 2，NHC 1-C 4烷基，N(C 1-C 4烷基) 2，C 1-C 3烷基，C 1-C 3鹵代烷基，OC 1-C 3烷基，OC 1-C 3鹵代烷基，OC 2-C 3烷基OH，OC 2-C 3烷基-O-C 1-C 6烷基，或SF 5。
在另一些實施方案中，每一個R 13獨立地選自H，D，OH，CN，鹵素，氧代，C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，C 1-C 4氰基烷基，OC 1-C 4烷基，OC 1-C 4鹵代烷基，OC 2-C 4烷基OH，OC 2-C 4烷基-O-C 1-C 4烷基，OC 2-C 4烷基-O-C 1-C 4鹵代烷基，C 1-C 4烷基-O-C 1-C 4烷基，C 1-C 4烷基-O-C 1-C 4鹵代烷基，選擇性取代的C 3-C 7環烷基，或選擇性取代的4-7元雜環基，SF 5，OR a，SR a，C(O)R b，OC(O)NR cR d，NR cR d，NR cC(O)R b，NR cC(O)NR cR d，NR cC(O)OR a，S(O)R b，S(O)NR cR d，S(O) 2R b，NR cS(O) 2R b，S(O) 2NR cR d，NR cS(O) 2NR cR d，或B(OR c)(OR d)；其中，所述選擇性取代的取代基選自D，鹵素，CN，OH，C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，-O-C 1-C 4烷基，-OC 1-C 4鹵代烷基。
在另一些實施方案中，每一個R 13獨立地選自H，D，OH，CN，鹵素，氧代，SF 5。在一些實施方案中，每一個R 13獨立地選自H。在一些實施方案中，每一個R 13獨立地選自D。在一些實施方案中，每一個R 13獨立地選自OH。在一些實施方案中，每一個R 13獨立地選自CN。在一些實施方案中，每一個R 13獨立地選自鹵素(例如F，Cl，Br)。在一些實施方案中，每一個R 13獨立地選自氧代。在一些實施方案中，每一個R 13獨立地選自SF 5。
在另一些實施方案中，每一個R 13獨立地選自C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，C 1-C 4氰基烷基，OC 1-C 4烷基，OC 1-C 4鹵代烷基，OC 2-C 4烷基OH，OC 2-C 4烷基-O-C 1-C 4烷基，OC 2-C 4烷基-O-C 1-C 4鹵代烷基，C 1-C 4烷基-O-C 1-C 4烷基，C 1-C 4烷基-O-C 1-C 4鹵代烷基。在一些實施方案中，例如，每一個R 13獨立地選自CH 3，CH 2CH 3，CH 2CH 2CH 3，CH(CH 3) 2，C(CH 3) 3，CH 2F，CHF 2，CF 3，CH 2CF 3，OCH 3，OCH 2CH 3，OCF 3，OCH 2CH 2OH，OCH 2CH 2OCH 3，OCH 2CH 2OCF 3。
在另一些實施方案中，每一個R 13獨立地選自選擇性取代的C 3-C 7環烷基，或選擇性取代的4-7元雜環基；其中，所述選擇性取代的取代基選自D，鹵素，CN，OH，C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，-O-C 1-C 4烷基，-OC 1-C 4鹵代烷基。
在一些實施方案中，每一個R 13獨立地選自C 3-C 7環烷基任選地被D，鹵素，CN，OH，C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，-O-C 1-C 4烷基，-OC 1-C 4鹵代烷基。
在一些實施方案中，每一個R 13獨立地選自4-7元雜環基任選地被D，鹵素，CN，OH，C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，-O-C 1-C 4烷基，-OC 1-C 4鹵代烷基。
在另一些實施方案中，每一個R 13獨立地選自OR a，SR a，C(O)R b，OC(O)NR cR d，NR cR d，NR cC(O)R b，NR cC(O)NR cR d，NR cC(O)OR a，S(O)R b，S(O)NR cR d，S(O) 2R b，NR cS(O) 2R b，S(O) 2NR cR d，NR cS(O) 2NR cR d，或B(OR c)(OR d)。
在一些實施方案中，每一個R 13獨立地選自OR a。在一些實施方案中，每一個R 13是獨立地選自SR a。
在一些實施方案中，每一個R 13獨立地選自C(O)R b。在一些實施方案中，每一個R 13是獨立地選自OC(O)NR cR d。
在一些實施方案中，每一個R 13獨立地選自NR cR d。在一些實施方案中，每一個R 13獨立地選自NR cC(O)R b。在一些實施方案中，每一個R 13獨立地選自NR cC(O)NR cR d。在一些實施方案中，每一個R 13獨立地選自NR cC(O)OR a。
在一些實施方案中，每一個R 13獨立地選自S(O)R b。在一些實施方案中，每一個R 13是獨立地選自S(O)NR cR d。
在一些實施方案中，每一個R 13獨立地選自S(O) 2R b。在一些實施方案中，每一個R 13獨立地選自NR cS(O) 2R b。在一些實施方案中，每一個R 13獨立地選自S(O) 2NR cR d。
在一些實施方案中，每一個R 13獨立地選自NR cS(O) 2NR cR d。在一些實施方案中，每一個R 13獨立地選自B(OR c)(OR d)。
在一些實施方案中，R 14和R 16分別選自H，D，C 1-C 6烷基，C 1-C 6鹵代烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 1-C 6烷基-OH，C 1-C 6烷基-CN，C 1-C 6烷基-O-C 1-C 6烷基。
在一些實施方案中，R 14選自H。在一些實施方案中，R 14選自D。在一些實施方案中，R 14選自C 1-C 6烷基。在一些實施方案中，R 14選自C 1-C 6鹵代烷基。在一些實施方案中，R 14選自C 2-C 6烯基。在一些實施方案中，R 14選自C 2-C 6炔基。在一些實施方案中，R 14選自C 1-C 6烷基-OH。在一些實施方案中，R 14選自C 1-C 6烷基-CN。在一些實施方案中，R 14選自C 1-C 6烷基-O-C 1-C 6烷基。
在一些實施方案中，R 16選自H。在一些實施方案中，R 16選自D。在一些實施方案中，R 16選自C 1-C 6烷基。在一些實施方案中，R 16選自C 1-C 6鹵代烷基。在一些實施方案中，R 16選自C 2-C 6烯基。在一些實施方案中，R 16選自C 2-C 6炔基。在一些實施方案中，R 16選自C 1-C 6烷基-OH。在一些實施方案中，R 16選自C 1-C 6烷基-CN。在一些實施方案中，R 16選自C 1-C 6烷基-O-C 1-C 6烷基。
在所述式I的化合物中 ，R A獨立地選自H，D，C 1-C 6烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，C 3-C 10環烷基，4-10元雜環基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，或雜環基烷基；其中，所述C 1-C 6烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，C 3-C 10環烷基，4-10元雜環基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，或雜環基烷基任選地被被1，2，3，4或5個獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，CN，鹵素，C 1-C 4烷基，NO 2，氧代，OR a，SR a，SF 5，NHOR a，C(O)R b，C(O)NR cR d，C(O)OR a，OC(O)R b，OC(O)NR cR d，NR cR d，NR cC(O)R b，NR cC(O)NR cR d，NR cC(O)OR a，B(OR c)(OR d)，C(=NR c)NR cR d，NR dC(=NR c)NR cR d，NR dC(=NR c)R b，P(O)R eR f，P(O)OR eOR f，OP(O)OR eOR f，S(O)R b，S(O)NR cR d，S(O) 2R b，NR cS(O) 2R b，S(O) 2NR cR d，NR cS(O) 2NR cR d，NR cS(O)(=NR b)R b。
在一些實施方案中，R A獨立地選自H，D，C 1-C 6烷基，C 2-C 4烯基或C 2-C 4炔基，其中，所述C 1-C 6烷基，C 2-C 4烯基或C 2-C 4炔基任選地被1，2，3，4或5獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，CN，鹵素，C 1-C 4烷基，NO 2，氧代，OR a，SR a，SF 5，NHOR a，C(O)R b，C(O)NR cR d，C(O)OR a，OC(O)R b，OC(O)NR cR d，NR cR d，NR cC(O)R b，NR cC(O)NR cR d，NR cC(O)OR a，B(OR c)(OR d)，C(=NR c)NR cR d，NR dC(=NR c)NR cR d，NR dC(=NR c)R b，P(O)R eR f，P(O)OR eOR f，OP(O)OR eOR f，S(O)R b，S(O)NR cR d，S(O) 2R b，NR cS(O) 2R b，S(O) 2NR cR d，NR cS(O) 2NR cR d，NR cS(O)(=NR b)R b。
在另一些實施方案中，R A獨立地選自C 3-C 10環烷基，4-10元雜環基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基；其中；所述C 3-C 10環烷基，4-10元雜環基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基任選地被1，2，3，4或5獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，CN，鹵素，C 1-C 4烷基，NO 2，氧代，OR a，SR a，SF 5，NHOR a，C(O)R b，C(O)NR cR d，C(O)OR a，OC(O)R b，OC(O)NR cR d，NR cR d，NR cC(O)R b，NR cC(O)NR cR d，NR cC(O)OR a，B(OR c)(OR d)，C(=NR c)NR cR d，NR dC(=NR c)NR cR d，NR dC(=NR c)R b，P(O)R eR f，P(O)OR eOR f，OP(O)OR eOR f，S(O)R b，S(O)NR cR d，S(O) 2R b，NR cS(O) 2R b，S(O) 2NR cR d，NR cS(O) 2NR cR d，NR cS(O)(=NR b)R b。
在一些實施方案中，R A獨立地選自芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，或雜環基-烷基；其中；所述芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，或雜環基烷基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，CN，鹵素，C 1-C 4烷基，NO 2，氧代，OR a，SR a，SF 5，NHOR a，C(O)R b，C(O)NR cR d，C(O)OR a，OC(O)R b，OC(O)NR cR d，NR cR d，NR cC(O)R b，NR cC(O)NR cR d，NR cC(O)OR a，B(OR c)(OR d)，C(=NR c)NR cR d，NR dC(=NR c)NR cR d，NR dC(=NR c)R b，P(O)R eR f，P(O)OR eOR f，OP(O)OR eOR f，S(O)R b，S(O)NR cR d，S(O) 2R b，NR cS(O) 2R b，S(O) 2NR cR d，NR cS(O) 2NR cR d，NR cS(O)(=NR b)R b。
在另一些實施方案中，R A獨立地選自C 6-C 10芳基-C 1-C 6烷基，5-10元雜芳基-C 1-C 6烷基，C 3-C 10環烷基-C 1-C 6烷基，或4-10元雜環基-C 1-C 6烷基；其中，所述C 6-C 10芳基-C 1-C 6烷基，5-10元雜芳基-C 1-C 6烷基，C 3-C 10環烷基-C 1-C 6烷基，或4-10元雜環基-C 1-C 6烷基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，CN，鹵素，C 1-C 4烷基，NO 2，氧代，OR a，SR a，SF 5，NHOR a，C(O)R b，C(O)NR cR d，C(O)OR a，OC(O)R b，OC(O)NR cR d，NR cR d，NR cC(O)R b，NR cC(O)NR cR d，NR cC(O)OR a，B(OR c)(OR d)，C(=NR c)NR cR d，NR dC(=NR c)NR cR d，NR dC(=NR c)R b，P(O)R eR f，P(O)OR eOR f，OP(O)OR eOR f，S(O)R b，S(O)NR cR d，S(O) 2R b，NR cS(O) 2R b，S(O) 2NR cR d，NR cS(O) 2NR cR d，NR cS(O)(=NR b)R b。
在所述式I的化合物中，R B獨立地選自H，D，C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 3-C 10環烷基，4-10元雜環基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，或雜環基烷基；其中，所述C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 3-C 10環烷基，4-10元雜環基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，或雜環基烷基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 13的取代基取代。
在一些實施方案中，R B獨立地選自H，D，C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基，其中，所述C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，或C 2-C 6炔基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 13的取代基取代。
在一些實施方案中，R B選自C 2-C 6炔基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 13的取代基取代。
在一些實施方案中，R B選自C 2-C 6烯基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 13的取代基取代。
在一些實施方案中，R B選自C 1-C 6烷基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 13的取代基取代。
在一些實施方案中，R B選自C 1-C 6烷基。在一些實施方案中，R B選自甲基。在一些實施方案中，R B選自乙基。在一些實施方案中，R B選自n-丙基。在一些實施方案中，R B選自異丙基。在一些實施方案中，R B選自異丁基。在一些實施方案中，R B選自叔丁基。
在一些實施方案中，R B選自C 3-C 10環烷基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 13的取代基取代。在一些實施方案中，R B選自環丙基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 13的取代基取代。在一些實施方案中，R B選自環丁基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 13的取代基取代。在一些實施方案中，R B選自環戊基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 13的取代基取代。在一些實施方案中，R B選自環己基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 13的取代基取代。
在另一些實施方案中，R B選自4-10元雜環基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 13的取代基取代。在一些實施方案中，R B選自氮雜環丁基，氧雜環丁基，硫雜環丁基，四氫吡咯基，四氫呋喃基，四氫噻吩基，呱啶基，二噁烷基，四氫吡喃基，四氫噻喃基，呱嗪基，嗎啉基，氮雜環庚烷基，二氮雜環辛基，二氮雜環庚烷基，氮雜環庚烷基；每一個環任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 13的取代基取代。
在另一些實施方案中，R B選自C 6-C 10芳基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 13的取代基取代。在另一些實施方案中，R B選自苯基，萘基；每一個環任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 13的取代基取代。
在另一些實施方案中，R B選自5-10元雜芳基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 13的取代基取代。
在另一些實施方案中，R B選自吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，四氮唑基，吡唑基，三氮唑基，噻二唑基，噁二唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，吲哚基，異吲哚基，吲嗪基，苯並呋喃基，異苯並呋喃基，苯並[b]噻吩基，苯並[c]噻吩基，吲唑基，苯並[d]咪唑基，吡咯並[3,2-b]吡啶基，吡咯並[3,2-c]吡啶基，吡咯並[2,3-c]吡啶基，吡咯並[2,3-b]吡啶基，吡咯並[3,4-b]吡啶基，吡咯並[3,4-c]吡啶基，苯並[d]異噁唑基，苯並[d]噁唑基，呋喃並[3,2-b]吡啶基，呋喃並[3,2-c]吡啶基，呋喃並[2,3-c]吡啶基，呋喃並[2,3-b]吡啶基，苯並[c]異噁唑基，呋喃並[3,4-b]吡啶基，呋喃並[3,4-c]吡啶基，苯並[d]異噻唑基，苯並[d]噻唑基，噻吩並[3,2-b]吡啶基，噻吩並[3,4-c]吡啶基，苯並[d][1,2,3]三氮唑基，吡唑並[4,3-b]吡啶基，吡唑並[4,3-c]吡啶基，吡唑並[3,4-c]吡啶基，吡唑並[3,4-b]吡啶基，咪唑並[4,5-b]吡啶基，咪唑並[4,5-c]吡啶基，咪唑並[4,5-c]吡啶基，咪唑並[4,5-b]吡啶基，吡咯並[3,2-c]噠嗪基，吡咯並[3,2-d]嘧啶基，吡咯並[2,3-b]吡嗪基，吡咯並[2,3-d]噠嗪基，吡咯並[2,3-d]嘧啶基，吡咯並[2,3-c]噠嗪基，吡咯並[3,4-c]噠嗪基，吡咯並[3,4-d]嘧啶基，吡咯並[3,4-b]吡嗪基，吡咯並[3,4-d]噠嗪基，吡咯並[3,4-d]嘧啶基，6H-吡咯並[3,4-c]噠嗪基；每一個環任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 13的取代基取代。
在另一些實施方案中，R B選自芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，或雜環基烷基；其中，所述芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，或雜環基烷基任選地被1，2，3，4或5取代基獨立地選自R 13的取代基取代。
在一些實施方案中，R B選自C 6-C 10芳基-C 1-C 6烷基，5-10元雜芳基-C 1-C 6烷基，C 3-C 10環烷基-C 1-C 6烷基，或4-10元雜環基-C 1-C 6烷基；其中；所述C 6-C 10芳基-C 1-C 6烷基，5-10元雜芳基-C 1-C 6烷基，C 3-C 10環烷基-C 1-C 6烷基，或4-10元雜環基-C 1-C 6烷基任選地被1，2，3，4或5取代基獨立地選自R 13的取代基取代。
在一些實施方案中，R C和R D分別獨立地選自H，D，C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 3-C 7環烷基，4-7元雜環基，苯基，5-6元雜芳基，C 6-C 10芳基-C 1-C 6烷基，5-10元雜芳基-C 1-C 6烷基，C 3-C 10環烷基-C 1-C 6烷基，或4-10元雜環基-C 1-C 6烷基；其中，所述C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 3-C 7環烷基，4-7元雜環基，苯基，5-6元雜芳基，C 6-C 10芳基-C 1-C 6烷基，5-10元雜芳基-C 1-C 6烷基，C 3-C 10環烷基-C 1-C 6烷基，或4-10元雜環基-C 1-C 6烷基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，CN，鹵素，氧代，C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，C 1-C 4氰基烷基，OC 1-C 4烷基，OC 1-C 4鹵代烷基，C 1-C 4烷基-O-C 1-C 4烷基，C 1-C 4烷基-O-C 1-C 4鹵代烷基，OC 2-C 4烷基OH，OC 2-C 4烷基-O-C 1-C 4烷基，OC 2-C 4烷基-O-C 1-C 4鹵代烷基，SF 5，OC(O)NR cR d，NR cR d，NR cC(O)R b，S(O)NR cR d，S(O) 2R b，NR cS(O) 2R b，S(O) 2NR cR d，NR cS(O) 2NR cR d，或B(OR c)(OR d)。
在一些實施方案中，R C獨立地選自H，D，C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 3-C 7環烷基，4-7元雜環基，苯基，5-6元雜芳基，C 6-C 10芳基-C 1-C 6烷基，5-10元雜芳基-C 1-C 6烷基，C 3-C 10環烷基-C 1-C 6烷基，或4-10元雜環基-C 1-C 6烷基；其中，所述C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 3-C 7環烷基，4-7元雜環基，苯基，5-6元雜芳基，C 6-C 10芳基-C 1-C 6烷基，5-10元雜芳基-C 1-C 6烷基，C 3-C 10環烷基-C 1-C 6烷基，或4-10元雜環基-C 1-C 6烷基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，CN，鹵素，氧代，C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，C 1-C 4氰基烷基，OC 1-C 4烷基，OC 1-C 4鹵代烷基，C 1-C 4烷基-O-C 1-C 4烷基，C 1-C 4烷基-O-C 1-C 4鹵代烷基，OC 2-C 4烷基OH，OC 2-C 4烷基-O-C 1-C 4烷基，OC 2-C 4烷基-O-C 1-C 4鹵代烷基，SF 5，OC(O)NR cR d，NR cR d，NR cC(O)R b，S(O)NR cR d，S(O) 2R b，NR cS(O) 2R b，S(O) 2NR cR d，NR cS(O) 2NR cR d，或B(OR c)(OR d)。
在一些實施方案中，R D獨立地選自H，D，C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 3-C 7環烷基，4-7元雜環基，苯基，5-6元雜芳基，C 6-C 10芳基-C 1-C 6烷基，5-10元雜芳基-C 1-C 6烷基，C 3-C 10環烷基-C 1-C 6烷基，或4-10元雜環基-C 1-C 6烷基；其中，所述C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 3-C 7環烷基，4-7元雜環基，苯基，5-6元雜芳基，C 6-C 10芳基-C 1-C 6烷基，5-10元雜芳基-C 1-C 6烷基，C 3-C 10環烷基-C 1-C 6烷基，或4-10元雜環基-C 1-C 6烷基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，CN，鹵素，氧代，C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，C 1-C 4氰基烷基，OC 1-C 4烷基，OC 1-C 4鹵代烷基，C 1-C 4烷基-O-C 1-C 4烷基，C 1-C 4烷基-O-C 1-C 4鹵代烷基，OC 2-C 4烷基OH，OC 2-C 4烷基-O-C 1-C 4烷基，OC 2-C 4烷基-O-C 1-C 4鹵代烷基，SF 5，OC(O)NR cR d，NR cR d，NR cC(O)R b，S(O)NR cR d，S(O) 2R b，NR cS(O) 2R b，S(O) 2NR cR d，NR cS(O) 2NR cR d，或B(OR c)(OR d)。
在另一些實施方案中，R C和R D其所連接的N原子一起形成4-7元雜環基；所述4-7元雜環基任選地被 1，2，3，4或5個獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，氧代，CN，-NH 2，-NH(C 1-C 4烷基)，-N(C 1-C 4烷基) 2，鹵素，C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，C 1-C 4氰基烷基，OC 1-C 4烷基，OC 1-C 4鹵代烷基，OC 2-C 4烷基OH，OC 2-C 4烷基-O-C 1-C 4烷基，或OC 2-C 4烷基-O-C 1-C 4鹵代烷基。
在一些實施方案中，每一個R E獨立地選自H，D，C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，C 2-C 4烯基，(C 1-C 4烷氧基)-C 1-C 4烷基，C 2-C 4炔基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，C 3-C 10環烷基，4-10元雜環基，C 6-C 10芳基-C 1-C 4烷基，C 3-C 10環烷基-C 1-C 4烷基，5-10元雜芳基-C 1-C 4烷基，或4-10元雜環基-C 1-C 4烷基。
在一些實施方案中，每一個R F獨立地選自H，D，C 1-C 4烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，C 3-C 10環烷基，4-10元雜環基。
在一些實施方案中，每一個R a獨立地選自H，D。
在一些實施方案中，每一個R a獨立地選自C 1-C 4烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基；其中，所述C 1-C 4烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，苯基，C 3-C 7環烷基，5-6元雜芳基，或4-7元雜環基任選地被1，2，或3個獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH 2，-NH(C 1-C 4烷基)，-N(C 1-C 4烷基) 2，鹵素，C 1-C 4烷基，C 1-C 4烷氧基，C 1-C 4鹵代烷基，或C 1-C 4鹵代烷氧基。
在一些實施方案中，每一個R a獨立地選自苯基，C 3-C 7環烷基，5-6元雜芳基，或4-7元雜環基；其中，所述苯基，C 3-C 7環烷基，5-6元雜芳基，或4-7元雜環基任選地被1，2，或3個獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH 2，-NH(C 1-C 4烷基)，-N(C 1-C 4烷基) 2，鹵素，C 1-C 4烷基，C 1-C 4烷氧基，C 1-C 4鹵代烷基，或C 1-C 4鹵代烷氧基。
在一些實施方案中，每一個R b獨立地選自H，D。
在一些實施方案中，每一個R b獨立地選自C 1-C 4烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基；其中，所述C 1-C 4烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基任選地被1，2，或3個獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH 2，-NH(C 1-C 4烷基)，-N(C 1-C 4烷基) 2，鹵素，C 1-C 4烷基，C 1-C 4烷氧基，C 1-C 4鹵代烷基，C 1-C 4鹵代烷氧基，C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，或4-10元雜環基。
在一些實施方案中，每一個R b獨立地選自苯基，C 3-C 7環烷基，5-6元雜芳基，或4-7元雜環基，C 6-C 10芳基-C 1-C 6烷基，5-10元雜芳基-C 1-C 6烷基，C 3-C 10環烷基-C 1-C 6烷基，或4-10元雜環基-C 1-C 6烷基；其中，所述苯基，C 3-C 7環烷基，5-6元雜芳基，或4-7元雜環基，C 6-C 10芳基-C 1-C 6烷基，5-10元雜芳基-C 1-C 6烷基，C 3-C 10環烷基-C 1-C 6烷基，或4-10元雜環基-C 1-C 6烷基任選地被1，2，或3個獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH 2，-NH(C 1-C 4烷基)，-N(C 1-C 4烷基) 2，鹵素，C 1-C 4烷基，C 1-C 4烷氧基，C 1-C 4鹵代烷基，C 1-C 4鹵代烷氧基，C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，或4-10元雜環基。
在一些實施方案中，R c和R d分別獨立地選自H，D，C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，C 3-C 10環烷基，4-10元雜環基，C 6-C 10芳基-C 1-C 6烷基，5-10元雜芳基-C 1-C 6烷基，C 3-C 10環烷基-C 1-C 6烷基，4-10元雜環基-C 1-C 6烷基，C 6-C 10芳基-C 3-C 10環烷基，C 6-C 10芳基-4-10元雜環基，C 6-C 10芳基-5-10元雜芳基，雙(C 6-C 10芳基)，5-10元雜芳基-C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基-4-10元雜環基，5-10元雜芳基-C 6-C 10芳基，或雙(5-10元雜芳基)；其中，所述C 1-4烷基，C 2-4烯基，C 2-4炔基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，C 3-C 10環烷基，4-10元雜環基，C 6-C 10芳基-C 1-C 6烷基，5-10元雜芳基-C 1-C 6烷基，C 3-C 10環烷基-C 1-C 6烷基，4-10元雜環基-C 1-C 6烷基，C 6-C 10芳基-C 3-C 10環烷基，C 6-C 10芳基-4-10元雜環基，C 6-C 10芳基-5-10元雜芳基，雙(C 6-C 10芳基)，5-10元雜芳基-C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基-4-10元雜環基，5-10元雜芳基-C 6-C 10芳基，或雙(5-10元雜芳基)任選地被1，2，或3個獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH 2，-NH(C 1-C 4烷基)，-N(C 1-C 4烷基) 2，鹵素，C 1-C 4烷基，C 1-C 4烷氧基，C 1-C 4鹵代烷基，C 1-C 4鹵代烷氧基，C 1-C 4羥基烷基，C 1-C 4氰基烷基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，C(O)OR a1，C(O)R b1，S(O) 2R b1，C 1-C 4烷基-O-C 1-C 4烷基，和C 1-C 4烷基-O-C 1-C 4烷基-O-。
在一些實施方案中，R c和R d與其所連接的N原子一起形成4-7元雜環基(例如4-元雜環基，5-元雜環基，6-元雜環基，7-元雜環基)；所述4-7元雜環基任選地被 1，2，或3取代基獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH 2，-NH(C 1-C 4烷基)，-N(C 1-C 4烷基) 2，鹵素，C 1-C 4烷基，C 1-C 4烷氧基，C 1-C 4鹵代烷基，C 1-C 4鹵代烷氧基，C 1-C 4羥基烷基，C 1-C 4氰基烷基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，C(O)OR a1，C(O)R b1，S(O) 2R b1，C 1-C 4烷氧基-C 1-C 4烷基，和C 1-C 4烷氧基-C 1-C 4烷氧基。
在一些實施方案中，每一個R e獨立地選自H。在一些實施方案中，每一個R e獨立地選自D。
在一些實施方案中，每一個R e獨立地選自C 1-C 4烷基。在一些實施方案中，每一個R e獨立地選自C 1-C 4鹵代烷基。在一些實施方案中，每一個R e獨立地選自C 2-C 4烯基。
在一些實施方案中，每一個R e獨立地選自(C 1-C 4烷氧基)-C 1-C 4烷基。在一些實施方案中，每一個R e獨立地選自C 2-C 4炔基。
在一些實施方案中，每一個R e獨立地選自C 6-C 10芳基。在一些實施方案中，每一個R e獨立地選自5-10元雜芳基。在一些實施方案中，每一個R e獨立地選自C 3-C 10環烷基。在一些實施方案中，每一個R e獨立地選自3-10元雜環基。
在一些實施方案中，每一個R e獨立地選自C 6-C 10芳基-C 1-C 4烷基。在一些實施方案中，每一個R e獨立地選自C 3-C 10環烷基-C 1-C 4烷基。在一些實施方案中，每一個R e獨立地選自5-10元雜芳基-C 1-C 4烷基。在一些實施方案中，每一個R e獨立地選自4-10元雜環基-C 1-C 4烷基。
在一些實施方案中，每一個R f獨立地選自H，D。
在一些實施方案中，每一個R f獨立地選自C 1-C 4烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，C 3-C 10環烷基，4-10元雜環基。
在一些實施方案中，每一個R a1獨立地選自H，D。
在一些實施方案中，每一個R a1獨立地選自C 1-C 4烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，苯基，C 3-C 7環烷基，5-6元雜芳基，或4-7元雜環基；其中，所述C 1-C 4烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，苯基，C 3-C 7環烷基，5-6元雜芳基，或4-7元雜環基任選地被1，2，或3個獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH 2，-NH(C 1-C 4烷基)，-N(C 1-C 4烷基) 2，鹵素，C 1-C 4烷基，C 1-C 4烷氧基，C 1-C 4鹵代烷基，或C 1-C 4鹵代烷氧基。
在一些實施方案中，每一個R b1獨立地選自H，D，C 1-C 4烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，苯基，C 3-C 7環烷基，5-6元雜芳基，或4-7元雜環基，C 6-C 10芳基-C 1-C 6烷基，5-10元雜芳基-C 1-C 6烷基，C 3-C 10環烷基-C 1-C 6烷基，或4-10元雜環基-C 1-C 6烷基；其中，所述C 1-C 4烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，苯基，C 3-C 7環烷基，5-6元雜芳基，或4-7元雜環基，C 6-C 10芳基-C 1-C 6烷基，5-10元雜芳基-C 1-C 6烷基，C 3-C 10環烷基-C 1-C 6烷基，或4-10元雜環基-C 1-C 6烷基任選地被1，2，或3個獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH 2，-NH(C 1-C 4烷基)，-N(C 1-C 4烷基) 2，鹵素，C 1-C 4烷基，C 1-C 4烷氧基，C 1-C 4鹵代烷基，C 1-C 4鹵代烷氧基，C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，或4-10元雜環基。
在一些實施方案中，R c1和R d1每一個分別獨立地選自H，D，C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，C 3-C 10環烷基，4-10元雜環基，C 6-C 10芳基-C 1-C 6烷基，5-10元雜芳基-C 1-C 6烷基，C 3-C 10環烷基-C 1-C 6烷基，或4-10元雜環基-C 1-C 6烷基；其中，所述C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，C 3-C 10環烷基，4-10元雜環基，C 6-C 10芳基-C 1-C 6烷基，5-10元雜芳基-C 1-C 6烷基，C 3-C 10環烷基-C 1-C 6烷基，或4-10元雜環基-C 1-C 6烷基任選地被1，2，或3個獨立地選自D，OH，CN，-NH 2，-NH(C 1-C 4烷基)，-N(C 1-C 4烷基) 2，鹵素，C 1-C 4烷基，C 1-C 4烷氧基，C 1-C 4鹵代烷基，或C 1-C 4鹵代烷氧基。
在一些實施方案中，R c1和R d1與其所連接的N原子一起形成4-7元雜環基(例如4-元雜環基，5-元雜環基，6-元雜環基，7-元雜環基)；所述4-7元雜環基任選地被 1，2，或3個獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH 2，-NH(C 1-C 4烷基)，-N(C 1-C 4烷基) 2，鹵素，C 1-C 4烷基，C 1-C 4烷氧基，C 1-C 4鹵代烷基，和C 1-4鹵代烷氧基。
在一些實施方案中，每一個R e1獨立地選自H，D。
在一些實施方案中，每一個R e1獨立地選自C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，C 2-C 4烯基，(C 1-C 4烷氧基)-C 1-C 4烷基，C 2-C 4炔基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，C 3-C 10環烷基，3-10元雜環基，C 6-C 10芳基-C 1-C 4烷基，C 3-C 10環烷基-C 1-C 4烷基，5-10元雜芳基-C 1-C 4烷基，或4-10元雜環基-C 1-C 4烷基。
在一些實施方案中，每一個R f1獨立地選自H，D。
在一些實施方案中，每一個R f1獨立地選自C 1-C 4烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，C 3-C 10環烷基，3-10元雜環基。
在一些實施方案中，R G，R H和R I分別獨立地選自C 1-C 4烷基或苯基。
在一些實施方案中，R G選自C 1-C 4烷基或苯基。在一些實施方案中，R G選自甲基，乙基，n-丙基，i-丙基，n-丁基，i-丁基，叔丁基，或苯基。
在一些實施方案中，R H選自C 1-C 4烷基或苯基。在一些實施方案中，R G選自甲基，乙基，n-丙基，i-丙基，n-丁基，i-丁基，叔丁基，或苯基。
在一些實施方案中，R I選自C 1-C 4烷基或苯基。在一些實施方案中，R G選自甲基，乙基，n-丙基，i-丙基，n-丁基，i-丁基，叔丁基，或苯基。
在一些實施方案中，所述式(I)所示的化合物為藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，所述式(I)所示的化合物為立體異構物。在一些實施方案中，所述式(I)所示的化合物為溶劑化物。在一些實施方案中，所述式(I)所示的化合物為 N-氧化物。
在一些實施方案中，所述式(I)所示的化合物為式(IIA)所示的化合物：
(IIA)
或其藥學上可接受的鹽，立體異構物，溶劑化物，N-氧化物，互變異構物，同位素衍生物，前藥或氘代化物；其中，每一個R 1，R 2，R 3，R 4，Cy 1，Cy 2，X，Y 1，Y 2和Y 3的定義同式(I)。
在一些實施方案中，所述式(I)所示的化合物為 式(IIa)和(IIb)所示的化合物：
(IIa)， (IIb)；
或其藥學上可接受的鹽，立體異構物，溶劑化物，N-氧化物，互變異構物，同位素衍生物，前藥或氘代化物；其中，每一個R 1，R 2，R 3，R 4，R 5，Cy 1，Cy 2，Y 1，Y 2和Y 3的定義同式(I)。
在一些實施方案中，所述式(I)所示的化合物為式(IIIa)和(IIIb)所示的化合物：
(IIIa)， (IIIb)；
或其藥學上可接受的鹽，立體異構物，溶劑化物，N-氧化物，互變異構物，同位素衍生物，前藥或氘代化物；其中，每一個R 1，R 2，R 3，R 5，Cy 1，Cy 2，Y 1，Y 2和Y 3的定義同式(I)。
在一些實施方案中，所述式(I)所示的化合物為式(IV)所示的化合物：
(IV)
或其藥學上可接受的鹽，立體異構物，溶劑化物，N-氧化物，互變異構物，同位素衍生物，前藥或氘代化物；其中，每一個R 1，R 2，R 3，R 8，X，Cy 1，Cy 2，X，Y 1，和Y 2的定義同式(I)。
在一些實施方案中，在式(IV)中，X 獨立地選自NR 5。在一些實施方案中，在式(IV)中，X 獨立地選自O。
在式(IV)所示的化合物中，每一個R 8選自H，D，F，Cl，OH，CN，CF 3，OMe，OCF 3，或SF 5。在一些實施方案中，R 8選自H。在一些實施方案中，R 8選自D。在一些實施方案中，R 8選自F。在一些實施方案中，R 8選自Cl。在一些實施方案中，R 8選自OH。在一些實施方案中，R 8選自CN。在一些實施方案中，R 8選自CF 3。在一些實施方案中，R 8選自OMe。在一些實施方案中，R 8選自OCF 3。在一些實施方案中，R 8選自SF 5。
在一些實施方案中，所述式(I)所示的化合物為式(IVa)或(IVb)所示的化合物：
(IVa)， (IVb)；
或其藥學上可接受的鹽，立體異構物，溶劑化物，N-氧化物，互變異構物，同位素衍生物，前藥或氘代化物；其中，每一個R 1，R 2，R 3，R 5，R 8，Cy 1，Cy 2，Y 1，和Y 2的定義同式(I)。
在一些實施方案中，在式(IVa)中，Cy 1選自5-6元雜芳基任選地被1，2，3，或4個R 9取代。在一些實施方案中，Cy 1選自6元雜芳基任選地被1，2，3，或4個R 9取代。在一些實施方案中，Cy 1選自5元雜芳基任選地被1，2，或3個R 9取代。
在一些實施方案中，在式(IVb)中，Cy 1選自5-6元雜芳基任選地被1，2，3，或4個R 9取代。在一些實施方案中，Cy 1選自6元雜芳基任選地被1，2，3，或4個R 9取代。在一些實施方案中，Cy 1選自5元雜芳基任選地被1，2，或3個R 9取代。
在一些實施方案中，所述式(I)所示的化合物為式(Va)，(Vb)，或(Vc)所示的化合物：
(Va)， (Vb), (Vc)；
或其藥學上可接受的鹽，立體異構物，溶劑化物，N-氧化物，互變異構物，同位素衍生物，前藥或氘代化物；其中，每一個R 1，R 2，R 3，R 6，R 7，R 8，Cy 1，和Cy 2的定義同式(I)。
在一些實施方案中，在式(Va)，(Vb)，或(Vc)中，Cy 1選自5-6元雜芳基任選地被1，2，3，或4個R 9取代。在一些實施方案中，Cy 1選自6元雜芳基任選地被1，2，3，或4個R 9取代。在一些實施方案中，Cy 1選自5元雜芳基任選地被1，2，或3個R 9取代。
在一些實施方案中，Cy 1選自 ， ， ， ， ，或 。
在一些實施方案中，Cy 1選自 ， 或 。在一些實施方案中，Cy 1選自 。
在一些實施方案中，所述式(I)所示的化合物為式(VI)所示的化合物：
(VI)
或其藥學上可接受的鹽，立體異構物，溶劑化物，N-氧化物，互變異構物，同位素衍生物，前藥或氘代化物；
其中，Cy 1選自5元雜芳基，所述5元雜芳基具有1，2，3或4個雜原子獨立地選自N，O和S；其中，所述5元雜芳基任選地被1，2，3，或4個R 9取代；
每一個R 1，R 2，R 3，R 9，Cy 2，X，Y 1，和Y 2的定義同式(I)。
在一些實施方案中，所述式(I)所示的化合物為式(VIa)或(VIb)所示的化合物：
(VIa)； (VIb)；
或其藥學上可接受的鹽，立體異構物，溶劑化物，N-氧化物，互變異構物，同位素衍生物，前藥或氘代化物；其中,
Cy 1選自5元雜芳基，所述5元雜芳基具有1，2，3或4個雜原子獨立地選自N，O和S，其中，所述5元雜芳基任選地被1，2，3，或4個R 9取代；
每一個R 1，R 2，R 3，R 5，R 9，Cy 2，Y 1，和Y 2的定義同式(I)。
在一些實施方案中，所述式(I)所示的化合物為式(VII)所示的化合物：
(VII)
或其藥學上可接受的鹽，立體異構物，溶劑化物，N-氧化物，互變異構物，同位素衍生物，前藥或氘代化物；其中，每一個R 1，R 2，R 3，R 8，R 9，Cy 2，X，Y 1，和Y 2的定義同式(I)。 在所述式(VII)的一些實施方案中，X選自NR 5。在所述式(VII)的一些實施方案中 式(VII)，X選自O。
在一些實施方案中，所述式(I)所示的化合物為式(VIIa)或(VIIb)所示的化合物：
(VIIa)， (VIIb)；
或其藥學上可接受的鹽，立體異構物，溶劑化物，N-氧化物，互變異構物，同位素衍生物，前藥或氘代化物；其中，每一個R 1，R 2，R 3，R 5，R 8，R 9，Cy 2，Y 1，和Y 2的定義同式(I)。
在一些實施方案中，所述式(I)所示的化合物為式(VIIIa)，(VIIIb)，或(VIIIc)所示的化合物：
(VIIIa)， (VIIIb), (VIIIc)；
或其藥學上可接受的鹽，立體異構物，溶劑化物，N-氧化物，互變異構物，同位素衍生物，前藥或氘代化物；其中每一個R 1，R 2，R 3，R 6，R 7，R 8，R 9，和Cy 2的定義同式(I)。
在一些實施方案中，所述式(I)所示的化合物為式(IXa)，(IXb)，或(IXc)所示的化合物：
(IXa)， (IXb),
(IXc)；
或其藥學上可接受的鹽，立體異構物，溶劑化物，N-氧化物，互變異構物，同位素衍生物，前藥或氘代化物；其中，每一個R 1，R 2，R 3，R 6，R 7，R 8，R 9，和Cy 2的定義同式(I)。
在一些實施方案中，所述式(I)所示的化合物為式(Xa)，或(Xb)所示的化合物：
(Xa)， (Xb)；
或其藥學上可接受的鹽，立體異構物，溶劑化物，N-氧化物，互變異構物，同位素衍生物，前藥或氘代化物；其中每一個R 1，R 5，R 6，R 8，R 9，和Cy 2的定義同式(I)。
在一些實施方案中，所述式(Xa)和(Xb)所示的化合物中，R 1獨立地選自CN，CH 3，CD 3，CF 3，CHF 2，或CH 2F。在一些實施方案中，R 1選自CF 3。在一些實施方案中，R 1選自CHF 2。在一些實施方案中，R 1選自CH 2F。在一些實施方案中，R 1選自CH 3。在一些實施方案中，R 1選自CD 3。在一些實施方案中，R 1選自CN。
在一些實施方案中，所述式(Xa)和(Xb)所示的化合物中，R 6獨立地選自H，D，OH，C 1-C 6烷基，C 1-C 6鹵代烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，OR A，NR CR D。在一些實施方案中，R 6選自H。在一些實施方案中，R 6選自D。在一些實施方案中，R 6選自C 1-C 6烷基，例如，-CH 3。在一些實施方案中，R 6選自C 1-C 6鹵代烷基，例如，-CF 3。在一些實施方案中，R 6選自C 2-C 6烯基。在一些實施方案中，R 6選自C 2-C 6炔基。在一些實施方案中，R 6選自OR A，例如，-OCH 3，或-OCF 3。在一些實施方案中，R 6選自NR CR D。
在另一些實施方案中，所述式(Xa)和(Xb)所示的化合物中，R 8選自H，D，F，Cl，OH，CN，CH 3，CF 3，OMe，OCF 3，或SF 5。在一些實施方案中，R 8選自H。在一些實施方案中，R 8選自D。在一些實施方案中，R 8選自F。在一些實施方案中，R 8選自Cl。在一些實施方案中，R 8選自OH。在一些實施方案中，R 8選自CN。在一些實施方案中，R 8選自CH 3。在一些實施方案中，R 8選自CF 3。在一些實施方案中，R 8選自OMe。在一些實施方案中，R 8選自OCF 3。在一些實施方案中，R 8選自SF 5。
本發明還考慮、描述和涵蓋了所述式I所示化合物的立體異構物， 藥學上的鹽和溶劑化物。本發明還描述了所述式I所示化合物的用途及其藥物組合物。
在一些實施方案中，所述式(I)所示的化合物選自：
  
或其藥學上可接受的鹽。
顯而易見的，本發明所述式I所示化合物，包括本文所述的所有亞屬，可能具有多個立體中心。因此，本發明所述式I所示化合物(本發明所描述的亞屬)存在多個立體異構物(對映體和非對映體)。本發明考慮並涵蓋所述式I所示化合物(本發明所描述的亞屬)任一個立體異構物，以及所述立體異構物的混合物。
所述式I所示化合物(本發明所描述的亞屬)的藥學上可接受的鹽和溶劑化物也包含在本發明所述的範圍內。
所述式I所示化合物(本發明所描述的亞屬)的同位素衍生物也包含在本發明所述的範圍內。
本發明進一步提供本發明所描述的化合物或其藥學上可接受的鹽，在本發明所描述的任意一種方法的使用。本發明進一步提供本發明化合物，或其藥學上可接受的，在製備治療藥物中的應用，所述藥物在本發明所描述的任意一種方法中使用。
本發明進一步還提供一種藥物組合物，包括：本發明所述化合物，或其藥學上可接受的鹽，和藥學上可接受的載體。
本發明所述PARG抑制劑可用於治療各種類型的癌症，包括但不限於乳腺癌，卵巢癌，胃癌，前列腺癌，胰腺癌，子宮癌，子宮頸癌，子宮內膜癌，肺癌，腦癌，膽管癌和血液癌症。
本發明所述化合物的給藥途徑，包括但不限於，口服、注射、局部和吸入。
本發明所述化合物可以單獨使用或與其他治療方法聯合使用。此類治療方法可包括一種或多種上述以下類別的癌症治療方法：例如手術，化療，放射治療，靶向治療(例如激酶抑制劑，生長因子抑制劑，細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑等)，其他DDR調節劑(例如DNA-PK抑制劑，ATM抑制劑，ATR抑制劑，CHK1抑制劑，WEE1抑制劑，CDK1抑制劑，LIG4抑制劑，HIF-1抑制劑，HDAC抑制劑，RAD51抑制劑，Polθ抑制劑，WRN抑制劑，PRMT5抑制劑，MAT2A抑制劑和PKMYT1抑制劑等)，免疫療法，和基因和細胞療法。
一種式(A)所示的中間體化合物，其中：
(A)
W 1選自離去基團(例如鹵素(例如，Cl，Br，或I)，擬鹵素(例如，OTf，OTs或OMs)等)；
X選自O或NR 5；
Y 1選自N或CR 6；
Y 2選自N或CR 7，和Y 1或Y 2最多一個選自N；
Y 3選自N或CR 8；
n選自0，1或2；
R 1，R 2和R 3分別獨立地選自H，D，CN，C 1-C 3烷基，C 2-C 3烯基，C 2-C 3炔基，C 3-C 7環烷基，或4-7元雜環基；其中，所述C 1-C 3烷基，C 2-C 3烯基，C 2-C 3炔基，C 3-C 7環烷基，或4-7元雜環基任選地被1-5個獨立地選自如下的取代基取代：D，鹵素，CN，OH，C 1-C 6烷基，C 1-C 6鹵代烷基，-O-C 1-C 6烷基，-OC 1-C 6鹵代烷基；
或R 2和R 3與其所連接的碳原子一起形成C 3-C 7環烷基，或4-7元雜環基；其中，所述C 3-C 7環烷基，4-7元雜環基任選地被1，2，3或4個獨立地選自一下的取代基取代：D，鹵素，CN，NO 2，氧代，OH，C 1-C 6烷基，C 1-C 6鹵代烷基，-O-C 1-C 6烷基，-OC 1-C 6鹵代烷基；
R 4選自H，D，鹵素，OH，CN，NO 2，SF 5，C 1-C 3烷基，C 2-C 3烯基，C 2-C 3炔基，-O-C 1-C 3烷基，或NR CR D；其中，所述C 1-C 3烷基，C 2-C 3烯基，C 2-C 3炔基任選地被鹵素或CN取代；
R 5選自H，D，CN，OR B，或C 1-C 4烷基；所述C 1-C 4烷基任選地被R 5A取代；如所述C 1-C 4烷基被取代時，至少被一個R 5A取代；其中，每一個R 5A獨立地選自D，F，Cl，CN，NH 2，OH，-O-C 1-C 6烷基，-OC 1-C 6鹵代烷基，選擇性取代的C 3-C 7環烷基，或選擇性取代的4-7元雜環基；其中，所述選擇性取代的取代基選自D，鹵素，CN，OH，C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，-O-C 1-C 4烷基，-OC 1-C 4鹵代烷基；
或R 1和R 5與其所連接的原子一起形成5-7元部分飽和的雜環基任選地被1，2，3或4個獨立地選自以下的取代基取代：D，鹵素，CN，CF 3，NO 2，氧代，OH，C 1-C 6烷基，C 1-C 6鹵代烷基，-O-C 1-C 6烷基，-OC 1-C 6鹵代烷基；
R 6和R 7分別獨立地選自H，D，鹵素，CN，NO 2，C 1-C 6烷基，C 1-C 6鹵代烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，OR A，SR A，SF 5，NHOR A，C(O)OR A，C(O)R B，C(O)NR CR D，OC(O)NR CR D，NR CR D，NR CC(O)R B，NR CC(O)NR CR D，NR CC(O)OR A，NR CS(O) 2R B，B(OR C)(OR D)，C(=NR C)NR CR D，NR DC(=NR C)NR CR D，NR DC(=NR C)R B，P(O)R ER F，P(O)OR EOR F，OP(O)OR EOR F，S(O)(=NR B)R B，S(O)R B，S(O)NR CR D，S(O) 2R B，S(O) 2NR CR D，NR CS(O) 2NR CR D，或NR CS(O)(=NR B)R B；其中，所述C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，或C 2-C 6炔基任選地被1，2，或3個獨立地選自R 11的取代基取代；
R 8選自H，D，CN，鹵素，OH，NH 2，C 1-C 3烷基，C 1-C 3鹵代烷基，-O-C 1-C 3烷基，-OC 1-C 3鹵代烷基，C 1-C 3氰基烷基，或SF 5；
R A獨立地選自H，D，C 1-C 6烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，C 3-C 10環烷基，4-10元雜環基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，或雜環基烷基；其中，所述C 1-C 6烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，C 3-C 10環烷基，4-10元雜環基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，或雜環基烷基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自如下的取代基取代：D，OH，CN，鹵素，C 1-C 4烷基，NO 2，氧代，OR a，SR a，SF 5，NHOR a，C(O)R b，C(O)NR cR d，C(O)OR a，OC(O)R b，OC(O)NR cR d，NR cR d，NR cC(O)R b，NR cC(O)NR cR d，NR cC(O)OR a，B(OR c)(OR d)，C(=NR c)NR cR d，NR dC(=NR c)NR cR d，NR dC(=NR c)R b，P(O)R eR f，P(O)OR eOR f，OP(O)OR eOR f，S(O)R b，S(O)NR cR d，S(O) 2R b，NR cS(O) 2R b，S(O) 2NR cR d，NR cS(O) 2NR cR d，或NR cS(O)(=NR b)R b；
R B獨立地選自H，D，C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 3-C 10環烷基，4-10元雜環基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，或雜環基烷基；其中，所述C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 3-C 10環烷基，4-10元雜環基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，或雜環基烷基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 13的取代基取代；
每一個R 13獨立地選自H，D，OH，CN，鹵素，氧代，C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，C 1-C 4氰基烷基，OC 1-C 4烷基，OC 1-C 4鹵代烷基，OC 1-C 4烷基OH，OC 1-C 4烷基-O-C 1-C 4烷基，OC 1-C 4烷基-O-C 1-C 4鹵代烷基，C 1-C 4烷基-O-C 1-C 4烷基，C 1-C 4烷基-O-C 1-C 4鹵代烷基，選擇性取代的C 3-C 7環烷基，或選擇性取代的4-7元雜環基，SF 5，OR a，SR a，C(O)R b，OC(O)NR cR d，NR cR d，NR cC(O)R b，NR cC(O)NR cR d，NR cC(O)OR a，S(O)R b，S(O)NR cR d，S(O) 2R b，NR cS(O) 2R b，S(O) 2NR cR d，NR cS(O) 2NR cR d，或B(OR c)(OR d)；其中，所述選擇性取代的取代基選自D，鹵素，CN，OH，C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，-O-C 1-C 4烷基，-OC 1-C 4鹵代烷基；
R C和R D分別獨立地選自H，D，C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 3-C 7環烷基，4-7元雜環基，苯基，5-6元雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，或雜環基烷基；其中，所述C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 3-C 7環烷基，4-7元雜環基，苯基，5-6元雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，或雜環基烷基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，CN，鹵素，氧代，C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，C 1-C 4氰基烷基，OC 1-C 4烷基，OC 1-C 4鹵代烷基，OC 2-C 4烷基OH，OC 2-C 4烷基-O-C 1-C 4烷基，OC 2-C 4烷基-O-C 1-C 4鹵代烷基，C 1-C 4烷基-O-C 1-C 4烷基，C 1-C 4烷基-O-C 1-C 4鹵代烷基，SF 5，OC(O)NR cR d，NR cR d，NR cC(O)R b，S(O)NR cR d，S(O) 2R b，NR cS(O) 2R b，S(O) 2NR cR d，NR cS(O) 2NR cR d，或B(OR c)(OR d)；
或R C和R D其所連接的N原子一起形成4-7元雜環基任選地被1，2，3，4或5獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，氧代，CN，-NH 2，-NH(C 1-C 4烷基)，-N(C 1-C 4烷基) 2，鹵素，或C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，C 1-C 4氰基烷基，OC 1-C 4烷基，或OC 1-C 4鹵代烷基，OC 2-C 4烷基OH，OC 2-C 4烷基-O-C 1-C 4烷基，OC 2-C 4烷基-O-C 1-C 4鹵代烷基；
R a和R a1分別獨立地選自H，D，C 1-C 4烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，苯基，C 3-C 7環烷基，5-6元雜芳基，或4-7元雜環基，其中，所述C 1-C 4烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，苯基，C 3-C 7環烷基，5-6元雜芳基，或4-7元雜環基任選地被1，2，或3取代基獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH 2，-NH(C 1-C 4烷基)，-N(C 1-C 4烷基) 2，鹵素，C 1-C 4烷基，C 1-C 4烷氧基，C 1-C 4鹵代烷基，或C 1-C 4鹵代烷氧基；
R b和R b1分別獨立地選自H，D，C 1-C 4烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，苯基，C 3-C 7環烷基，5-6元雜芳基，或4-7元雜環基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，或雜環基烷基；其中，所述C 1-C 4烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，苯基，C 3-C 7環烷基，5-6元雜芳基，或4-7元雜環基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，或雜環基烷基任選地被1，2，或3個獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH 2，-NH(C 1-C 4烷基)，-N(C 1-C 4烷基) 2，鹵素，C 1-C 4烷基，C 1-C 4烷氧基，C 1-C 4鹵代烷基，C 1-C 4鹵代烷氧基，C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，或4-10元雜環基；
R c和R d分別獨立地選自H，D，C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，C 3-C 10環烷基，4-10元雜環基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，雜環基烷基，芳基環烷基，芳基雜環基，芳基雜芳基，雙芳基，雜芳基環烷基，雜芳基雜環基，雜芳基芳基，或雙雜芳基；其中，所述C 1-4烷基，C 2-4烯基，C 2-4炔基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，C 3-C 10環烷基，4-10元雜環基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，雜環基烷基，芳基環烷基，芳基雜環基，芳基雜芳基，雙芳基，雜芳基環烷基，雜芳基雜環基，雜芳基芳基，或雙雜芳基任選地被1，2，或3個獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH 2，-NH(C 1-C 4烷基)，-N(C 1-C 4烷基) 2，鹵素，C 1-C 4烷基，C 1-C 4烷氧基，C 1-C 4鹵代烷基，C 1-C 4鹵代烷氧基，C 1-C 4羥基烷基，C 1-C 4氰基烷基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，C(O)OR a1，C(O)R b1，S(O) 2R b1，C 1-C 4烷基-O-C 1-C 4烷基，和C 1-C 4烷基-O-C 1-C 4烷基-O-；
或R c和R d其所連接的N原子一起形成4-7元雜環基任選地被1，2，或3個獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH 2，-NH(C 1-C 4烷基)，-N(C 1-C 4烷基) 2，鹵素，C 1-C 4烷基，C 1-C 4烷氧基，C 1-C 4鹵代烷基，C 1-C 4鹵代烷氧基，C 1-C 4羥基烷基，C 1-C 4氰基烷基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，C(O)OR a1，C(O)R b1，S(O) 2R b1，C 1-C 4烷氧基-C 1-C 4烷基，和C 1-C 4烷氧基-C 1-C 4烷氧基；
R E和R e分別獨立地選自H，D，C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，C 2-C 4烯基，(C 1-C 4烷氧基)-C 1-C 4烷基，C 2-C 4炔基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，C 3-C 10環烷基，3-10元雜環基，C 6-C 10芳基-C 1-C 4烷基，C 3-C 10環烷基-C 1-C 4烷基，5-10元雜芳基-C 1-C 4烷基，或4-10元雜環基-C 1-C 4烷基；
R F和R f分別獨立地選自H，D，C 1-C 4烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，C 3-C 10環烷基，或4-10元雜環基。
在一些實施方案中，所述式(A)所示的中間體化合物如式(Aa)，或(Ab)所示：
(Aa)， (Ab)；
其中，R 1，R 2，R 3，R 4，R 5，Y 1，Y 2和W 1的定義同式(A)。
在一些實施方案中，所述中間體化合物如下：
     
或其鹽。
定義
除非另有說明，下列術語具有以下所述的含義。其他術語在整個說明書的其他地方定義。
如本文所使用的，單數形式"一(a)"、"一個(an)"和"所述(the)"包括複數指示物，除非上下文另有明確指出。還應當指出，申請專利範圍的起草可以排除任何可選要素。因此，本聲明旨在作為使用此類專有術語的先行依據，例如“唯一”、“僅”等與申請專利範圍元素的敘述有關的、或“負面”限制的使用。
在本說明書的不同地方，描述了定義二價連接基團的變量。具體而言，每個連接取代基均包括連接取代基的正向和反向形式。例如，-NR(CR'R")- 包括 -NR(CR'R")-和-(CR'R")NR-，旨在單獨披露每種形式。當結構需要連接基團時，為該基團列出的馬庫西變量被理解為連接基團。例如，如果該結構需要連接基團並且該變量的馬庫西基團定義列出“烷基”或“芳基”，則應理解“烷基”或“芳基”代表連接的芳基或芳基分別為烯基團。
術語"取代的"含義是一個原子或原子團正式取代氫作為連接到另一個基團的“取代基”。術語“取代”，除非另有說明，是指任意個數的取代，例如，單-，雙-，三-，四-或五-取代，如果允許這種替代。取代基是獨立選擇的，並且取代可以在任何化學上可接近的位置。應當理解，特定原子處的取代受到化合價的限制。術語"任選取代的"含義是未被取代的或被取代的。術語"取代的"含義是氫原子被除去並被取代基取代。 單個二價取代基，例如，氧代，可以取代兩個氫原子。
術語"Cn-Cm" 表示一個範圍，包括所述端點，其中，n和m為整數，表示碳的個數。例如，術語“C 1-C 6烷基”特指個體為 甲基，乙基，C 3烷基，C 4烷基，C 5烷基，和C 6烷基。 “C 0烷基”指的是共價鍵。
本發明的化合物是穩定的。如在本文中使用的，“穩定的”指的是化合物從反應混合液中分離得到有用純度過程中是足夠穩定的，優選地是指化合物能夠配製成有效的治療劑。
還應當理解，為了清楚起見，在單獨的實施例的上下文中描述的本發明的某些特徵，也可以與單個的實施方案中組合提供。相反，為了簡明起見，在單個實施例的上下文中，描述的本發明的各種特徵，也可以單獨地或以任何合適的亞組合的形式提供。
如在本文中使用的，除另有規定外，術語“烷基”，本身或作為另一個取代基的一部分，指的是直鏈或支鏈的飽和的烴基。烷基可含有從1至約20，從2至約20，從1至約10，從1至約8，從1至約6，從1至約4，或從1至約3個碳原子。類似地，C 1-8， C 1-8烷基定義為所述基團具有1，2，3，4，5，6，7或8個碳原子以直鏈或支鏈的形式排列。示例性的烷基，包括但不限於，甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(例如，n-丙基和異丙基)，丁基(例如，n-丁基，異丁基，叔丁基)，戊基(例如，n-戊基，異戊基，新戊基)，等。
如在本文中使用的，除另有規定外，“烯基”指的是具有一個或多個碳-碳雙鍵的烷基。示例性的烯基，包括但不限於，乙烯基，丙烯基等。
如在本文中使用的，除另有規定外，“炔基” 指的是具有一個或多個碳-碳三鍵的烷基。示例性的炔基，包括但不限於，乙炔基，丙炔基等。
如在本文中使用的，除另有規定外，“鹵代烷基”指的是具有一個或多個鹵素取代基的烷基。示例性的鹵代烷基，包括但不限於，CF 3，C 2F 5，CHF 2，CH 2F，CCl 3，CHCl 2，C 2Cl 5等。
如在本文中使用的，除另有規定外，“芳基” 指的是未取代的或取代的單環或多環(例如，具有 2，3或4個稠合的環)芳烴。在一些實施方案中，芳基具有從6至約20個碳原子。在一些實施方案中，芳基具有從6至約14個碳原子。在一些實施方案中，芳基具有從6至約10個碳原子。示例性的芳基，包括但不限於，苯基，萘基，蒽基，菲基，茚滿基，茚基等。
如在本文中使用的，除另有規定外，“環烷基”指的是未取代的或取代的非芳香性的碳環(飽和的或部分不飽和的環)，包括環化的烷基，烯基，和炔基。環烷基包括單環-或多環(例如，具有2，3或4個稠合的環)環系統，包括稠合的碳環，螺環碳環，和橋環碳環(例如，橋環雙環烷基)。在一些實施方案中，環烷基可以具有從3至約20個碳原子，3至約14 個碳原子，3至約10 個碳原子，或3至約7 個碳原子。 環烷基可能還具有0，1，2，或3 雙鍵和/或0，1，或2三鍵。環烷基還可以任選地被氧代或硫代(例如，-C(O)-或-C(S)-)。在環烷基的定義中，還包括具有一個或多個芳香性環稠合至(即具有與該環烷基共用鍵)環烷基的基團，例如，環戊基，環戊烯基，環己基等的苯並衍生物。具有一個或多個稠合的芳香性環的環烷基，可以通過芳香性環部分或非芳香性環部分進行連接。環烷基的一個或多個成環碳原子可以被氧化，例如，形成氧代或硫代取代基。在一些實施方案中，所述環烷基選自C 3-C 7單環環烷基。在一些實施方案中，所述環烷基選自C 4-C 10螺環或橋環環烷基。示例性的環烷基，包括但不限於，環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，環戊烯基，環己烯基，環己二烯基，環庚三烯基，降冰片基，降蒎基，降蒈基，立方烷基，金剛烷基，雙環[l.l.l]戊基，雙環[2.1.1]己基，雙環[2.2.1]庚基，雙環[3.1.1]庚基，雙環[2.2.2]辛基，螺[3.3]庚基，等。在一些實施方案中，環烷基選自環丙基，環丁基，環戊基，或環己基。在一些實施方案中，環烷基是含環的非芳族烴基，具有從3至12碳原子(“C 3-C 12”)，優選地，從3至6碳原子(“C 3-C 6”)。示例性的環烷基包括，例如，環丙基(C 3 ；3-元)，環丁基(C 4 ；4-元)，環丙基甲基(C 4)，環戊基(C 5)，環己基(C 6)，1-甲基環丙基(C 4)，2-甲基環戊基(C 4)，金剛烷基(C 10)，等。
術語“螺環環烷基” 單獨使用或作為取代基的一部分使用時，指的是含有兩個環烷基的非芳香性的環烴基，其中，通常情況下，兩個環烷基共用一個碳原子。
如在本文中使用的，除另有規定外，“雜芳基”指的是未取代的或取代的芳香性的雜環，具有至少一個雜原子環成員，例如硼，硫，氧，或氮。 雜芳基包括單環的和多環的(例如，具有2，3或4個稠合的環)系統。雜芳基的任意N原子可以被氧化形成N-氧化物。示例性的雜芳基包括但不限於，吡啶基，N-氧代吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，三嗪基，呋喃基，喹啉基，異喹啉基，噻吩基，咪唑基，噻唑基，吲哚基，吡咯基，噁唑基，苯並呋喃基，苯並噻吩基，苯並噻唑基，異噁唑基，吡唑基，三氮唑基，四氮唑基，吲唑基，1,2,4-噻二唑基，異噻唑基，苯並噻吩基，嘌呤基，哢唑基，苯並咪唑基，吲哚啉基，等。在一些實施方案中，所述雜芳基具有從 1至約20 個碳原子，進一步地，在一些實施例中，具有從3至約20碳原子。在一些實施方案中，所述雜芳基包含3至約14個，3至約7個，或5至6個環原子。在一些實施方案中，所述雜芳基具有1至約4個，1至約3個，或1至2個雜原子。
如在本文中使用的，除另有規定外，"雜環基"指的是未取代的或取代的單環的(飽和的或部分不飽和的環)或多環的雜環，具有至少一個非芳香性環(飽和的或部分不飽和的環)，其中，所述雜環基的一個或多個成環碳原子可以被選自N，O，S，Si，P和B的雜原子代替；所述雜環基的成環碳原子和雜原子可以任選地被一個或多個氧代或硫代(例如，C(O)，S(O)，C(S)，S(O) 2，或P(O)等。)。雜環基包括單環的和多環的(例如，具有2個稠合的環)系統。雜環基包括e 單環的和多環的3-10，4-10，3-7，4-7，和5-6元雜環基。雜環基 還包括螺環和橋環(例如， 5-10元橋環雙雜環基，具有一個或多個所述成環碳原子被獨立地選自N，O，S，Si，P和B的雜原子代替)。所述雜環基可以通過成環碳原子或成環雜原子進行連接。在一些實施方案中，所述雜環基包含包含0至3雙鍵。在一些實施方案中，所述雜環基包含0至2雙鍵。
所述雜環基還包括，具有一個或多個 芳香性環稠合至(即具有與該雜環基共用鍵)所述非芳香性雜環的基團，例如，呱啶，嗎啉，氮雜環庚烷的苯並或噻吩並衍生物，等。包含稠合的芳香性環的雜環基可以通過任意成環原子進行連接，包括稠合的芳香性環的成環原子。在一些實施方案中，所述雜環基包含3至10成環原子，4至10成環原子，3至7成環原子，或5至6成環原子。在一些實施方案中，所述雜環基具有1至4個雜原子，1至3個雜原子，1至2個雜原子或1個雜原子。在一些實施方案中，所述雜環基為單環的4-6元雜環基具有1或2個雜原子獨立地選自N，O，S和B，同時具有一個或多個被氧代的環原子。
示例性的雜環基，包括但不限於，吡咯烷-2-酮，l,3-異噁唑烷-2-酮，吡喃基，四氫吡喃基，氧雜環丁基，氮雜環丁基，嗎啉，硫代嗎啉基，呱嗪基，四氫呋喃基，四氫噻吩基，呱啶基，吡咯烷基，異噁唑烷基，異噻唑烷基，吡唑烷基，噁唑烷基，噻唑烷基，咪唑烷基，氮雜環庚烷基，苯並氮雜戊烯基，1,2,3,4-四氫異喹啉基，氮雜雙環[3.1.0]己基，二氮雜雙環[3. l.0]己基，氧雜雙環[2.1.l]己基，氮雜雙環[2.2.l]庚基，二氮雜雙環[2.2.1]庚基，氮雜雙環[3.1.l]庚基，二氮雜雙環[3.1.l]庚基，氮雜雙環[3.2.l]辛基，二氮雜雙環[3.2.1]辛基，氧雜雙環[2.2.2]辛基，氮雜雙環[2.2.2]辛基，二氮雜雙環[2.2.2]辛基，氮雜金剛烷基，二氮雜金剛烷基，氧雜金剛烷基，氮雜螺[3.3]庚基，二氮雜螺[3.3]庚基，氧雜-氮雜螺[3.3]庚基，氮雜螺[3.4]辛基，二氮雜螺[3.4]辛基，氧雜-氮雜螺[3.4]辛基，氧雜-氮雜螺[3.5]壬基，氮雜螺[2.5]辛基，二氮雜螺[2.5]辛基，氮雜螺[4.4]壬基，二氮雜螺[4.4]壬基，氧雜-氮雜螺[4.4]壬基，氮雜螺[4.5]癸基，二氮雜螺[4.5]癸基，二氮雜螺[4.4]壬基，氧雜-二氮雜螺[4.4]壬基，八氫吡咯並[3,4-c]吡咯基等。
在一些實施方案中，雜環基指的是任意的3至10元單環的或雙環的飽和的環結構，包含至少一個雜原子選自O，N和S。所述雜環基可以通過其任意的雜原子或碳原子進行連接，只要是能夠產生的穩定的結構。示例性的雜環基，包括但不限於，氮雜環庚烷基，氮雜環丙基，氮雜環丁基，吡咯烷基，二氧環戊基，咪唑烷基，吡唑烷基，呱嗪基，呱啶基，二氧六環基，嗎啉基，二噻烷基，硫代嗎啉基，氧雜氮雜環庚烷基，環氧乙烷基，氧雜環丁基，奎寧環基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，呱嗪基，等。
在一些實施方案中，術語“螺環雜環基”單獨使用或作為取代基的一部分， 指的是包含兩個環的非芳香性環，至少一個環選自雜環基，所述兩個環共用一個碳原子。
如在本文中使用的，除另有規定外，“芳基環烷基”指的是被芳基取代的環烷基。
如在本文中使用的，除另有規定外，“芳基雜環基”指的是被芳基取代的雜環基。
如在本文中使用的，除另有規定外，“芳基雜芳基”指的是被芳基取代的雜芳基。
如在本文中使用的，除另有規定外，“雙芳基”指的是被芳基取代的芳基。
如在本文中使用的，除另有規定外，“雜芳基環烷基”指的是被雜芳基取代的環烷基。
如在本文中使用的，除另有規定外，“雜芳基雜環基”指的是被雜芳基取代的雜環基。
如在本文中使用的，除另有規定外，“雜芳基芳基”指的是被雜芳基取代的芳基。
如在本文中使用的，除另有規定外，“雙雜芳基”指的是被雜芳基取代的雜芳基。
如在本文中使用的，“鹵素”或“鹵素” 包括氟，氯，溴，和碘。
如在本文中使用的，除另有規定外，“烷氧基”指的是–O-烷基。示例性的烷氧基包括，甲氧基，乙氧基，丙氧基(例如，n-丙氧基和異丙氧基)，t-丁氧基，等。
如在本文中使用的，除另有規定外，“羥基烷基”指的是被OH取代的烷基。
如在本文中使用的，除另有規定外，“氰基烷基”指的是被CN取代的烷基。
如在本文中使用的，除另有規定外，“烷氧基烷基”指的是被烷氧基取代的烷基。
如在本文中使用的，除另有規定外，“烷氧基烷氧基”指的是被烷氧基取代的烷氧基。
如在本文中使用的，除另有規定外，“鹵代烷氧基”指的是–O-(鹵代烷基)。
如在本文中使用的，除另有規定外，“芳基烷基”指的是被芳基取代的烷基，“環烷基烷基”指的是被環烷基取代的烷基。示例性的芳基烷基為苄基。
如在本文中使用的，除另有規定外，“雜芳基烷基”指的是被雜芳基取代的烷基，“雜環基烷基”指的是被雜環基取代的烷基。
如在本文中使用的，除另有規定外，“氧代”指的是通過雙鍵連接的氧取代基(即=O)。
如在本文中使用的，除另有規定外，所述術語 "任選取代的"含義是未被取代的或取代的。
如在本文中使用的，除另有規定外，術語“取代的”指的是基團中的一個或多個氫原子分別被獨立選自以下相同或不同的取代基代替。示例性的取代基，包括但不限於，D，鹵素，氧代，C 1-C -6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 1-C 6鹵代烷基，C 1-C 6烷基-NR c1R d1，-(CH 2CH 2O) oC 1-C 6烷基；其中， o選自1-10； C 2-6烯基-NR c1R d1，C 2-6炔基-NR c1R d1，OC 2-6烷基-NR c1R d1，CN，NO 2，N 3，OR a1，SR a1，C(O)R b1，C(O)NR c1R d1，-CH 2C(O)NR c1R d1，C(O)OR a1，OC(O)R b1，OC(O)NR c1R d1，-NR c1R d1，NR c1C(O)R b1，NR c1C(O)NR c1R d1，NR c1C(O)OR a1，C(=NR g1)NR c1R d1，NR c1C(=NR g1)NR c1R d1，P(R f1) 2，P(OR e1) 2，P(O)R e1R f1，P(O)OR e1OR f1，S(O)R b1，-SO(=NR b1)； S(O)NR c1R d1，S(O) 2R b1，NR c1S(O) 2R b1，S(O) 2NR c1R d1； 芳基，雜芳基，螺環環烷基，螺環雜環基，環烷基，或雜環基；其中，所述芳基，雜芳基，螺環環烷基，螺環雜環基，環烷基，或雜環基任選地被以下的取代基取代D，鹵素，氧代，C 1-C -6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 1-C 6鹵代烷基，C 1-C 6烷基-NR c1R d1，C 2-6烯基-NR c1R d1，C 2-6炔基-NR c1R d1，OC 2-6烷基-NR c1R d1，CN，NO 2，N 3，OR a1，SR a1，C(O)R b1，C(O)NR c1R d1，-CH 2C(O)NR c1R d1，C(O)OR a1，OC(O)R b1，OC(O)NR c1R d1，-NR c1R d1，NR c1C(O)R b1，NR c1C(O)NR c1R d1，NR c1C(O)OR a1，C(=NR g1)NR c1R d1，NR c1C(=NR g1)NR c1R d1，P(R f1) 2，P(OR e1) 2，P(O)R e1R f1，P(O)OR e1OR f1，S(O)R b1，S(O)NR c1R d1，S(O) 2R b1，NR c1S(O) 2R b1，S(O) 2NR c1R d1。
本發明所述化合物可以是不對稱(例如，具有一個或多個立體中心)。除非另有說明，所有立體異構物，例如對映異構物和非對映異構物，都包含在本發明範圍內。本發明所述含有不對稱取代的碳原子的化合物可以在光學活性的或消旋體。關於如何由光學活性起始材料製備光學活性形式的方法是本領域已知的，例如通過外消旋混合物的拆分或通過立體選擇性合成。烯烴的許多幾何異構物，C=N雙鍵等，也可以存在於本發明所描述的化合物中，所有穩定的異構物也在本發明的範圍內。本發明所述化合物的順式和反式幾何異構物也在本發明的範圍，可以分離為異構物的混合物或分離的異構物形式。
本發明所述化合物還包括互變異構物。互變異構物是由單鍵與相鄰雙鍵的交換以及伴隨的質子遷移產生的。互變異構物包括質子轉移互變異構物，具有相同的化學式和總電荷。示例性的質子轉移互變異構物包括酮-烯醇互變異構、醯胺-亞胺酸互變異構、內醯胺-丙交酯互變異構、醯胺亞胺酸互變異構和烯胺-亞胺互變異構，環狀結構中質子可以在雜環系統的兩個或多個位置互變，例如，1H-和3H- 咪唑，1H-，2H-和4H- 1,2,4-三氮唑，1H-和2H- 異吲哚，和1H-和2H- 吡唑；某些羥基取代的化合物可作為互變異構物存在，如下所示： 等。互變異構物可以是平衡的，或者或通過合適的取代適來固定空間進而形成一種形式。
在一些情況下，本發明所述化合物可能以旋轉異構物的形式存在。本發明化合物的描述旨在涵蓋任何單個旋轉異構物，以及任何比例的旋轉異構物混合物，不代表某一個特定的旋轉異構物。特定旋轉異構物的描述意思是指所述描述的旋轉異構物，基本上不含其他旋轉異構物。
本發明進一步包括本發明所述化合物或中間體的同位素標記物。“同位素”指的是具有相同原子數不同分子量的原子。例如，氫的同位素包括氕和氘。在一些實施方案中，本發明所述的化合物或其鹽是實質上分離的。就“實質上分離的”而言，其是指化合物自它被形成或被檢測所處的環境至少部分或實質上分離。部分分離可包括例如富含本發明化合物的組合物。實質上分離可包括含有至少約50重量％、至少約60重量％、至少約70重量％、至少約80重量％、至少約90重量％、至少約95重量％、至少約97重量％或至少約99重量％的本發明化合物或其鹽的組合物。用於分離化合物和它們的鹽的方法在本領域中是常規的。
本發明也包括本文所述的化合物的藥學上可接受的鹽。如本文所使用的，“藥學上可接受的鹽”是指本發明所述化合物的衍生物，其中母體化合物是通過使現存酸或鹼部分轉化成它的鹽形式來改性。藥學上可接受的鹽的實例包括但不限於鹼性殘基(如胺)的礦物酸或有機酸鹽；酸性殘基(如羧酸)的鹼鹽或有機鹽；等。本發明的藥學上可接受的鹽包括例如自無毒無機酸或有機酸形成的母體化合物的無毒鹽。本發明的藥學上可接受的鹽可通過常規化學方法自含有鹼性或酸性部分的母體化合物合成。通常，所述鹽可通過使這些化合物的游離酸或鹼形式與化學計算量的適當鹼或酸在水或有機溶劑或兩者的混合物中反應來製備；通常，如醚、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(ACN)的非水性介質是優選的。適合鹽的清單見於Remington's Pharmaceutical Sciences,第17版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,第1418頁以及Journal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)中，其各自以引用的方式整體併入本文。
術語“藥學上可接受”在本文中用於指在合理醫學判斷的範圍內適用於與人類和動物的組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其它問題或併發症，與合理益處/風險比相稱的那些化合物、物質、組合物和/或劑型。
“藥學上可接受的賦形劑”指的是添加到藥理學組合物中或以其他方式用作媒介物、載體或稀釋劑以促進藥劑的施用並且與其相容的無毒、生物學上可耐受並且以其他方式在生物學上適於施用於受試者的物質，諸如惰性物質。賦形劑的示例包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖和各種類型的澱粉、纖維素衍生物、明膠、植物油和聚乙二醇。
“溶劑化物”指的是式I所示化合物具有一個或多個溶劑分子。
“離去基團”指的是一個原子或在化學反應中被取代的一組原子，它們是帶著鍵電子的穩定物質，例如，通常形成陰離子。優選地，離去基團選自以下基團，包括：鹵素，尤其是氯，溴或碘，(甲基磺醯基)氧基-，[(4-甲基苯基)磺醯基]氧基-，[(三氟甲基)磺醯基]氧基-，[(壬氟丁基)磺醯基]氧基-，[(4-溴苯基)磺醯基]氧基-，[(4-硝基苯基)磺醯基]氧基-，[(2-硝基苯基)磺醯基]氧基-，[(4-異丙基苯基)磺醯基]氧基-，[(2,4,6-三異丙基苯基)磺醯基]氧基-，[(2,4,6-三甲基苯基)磺醯基]氧基-，[(4-叔丁基叔丁基苯基)磺醯基]氧基-，(苯基磺醯基)氧基-，和[(4-乙氧基甲氧基苯基)磺醯基]氧基。
“受試者”包括人。術語“人”、“患者”和“受試者”在本文中可互換使用。
在一個實施方案中，任何疾病或障礙的“治療(treating或treatment)”是指改善疾病或障礙(即，阻止或減少疾病或其臨床症狀中的至少一種臨床症狀的發展)。在另一個實施方案中，“治療”是指改善受試者可能無法辨別的至少一種身體參數。在另一個實施方案中，“治療”是指在身體上(例如，可辨別症狀的穩定化)、在生理上(例如，身體參數的穩定化)或兩者上調節疾病或障礙。在另一個實施方案中，“治療”是指延遲疾病或障礙的發作。
“本公開的化合物”和等同的表述，意在涵蓋本文所述的式I所示化合物，以及它們各自的亞屬，在上下文允許的情況下，該表述包括式I所示化合物的立體異構物(例如，對映物、非對映物)和結構異構物(例如，互變異構物)以及藥學上可接受的鹽。
如本文所使用的，術語“同位素變體”是指在構成化合物的原子中的一個或多個原子處包含大於天然豐度的同位素比例的化合物。例如，化合物的“同位素變體”可為放射性標記的，即，包含一種或多種放射性同位素，或者可用非放射性同位素諸如例如氘( 2H或D)，碳-13( 13C)，氮-15( 15N)等。應當理解，在進行了此類同位素取代的化合物中，如果存在，則以下原子可變化，使得例如任何氫可為 2H/D，任何碳可以為 13C，或任何氮可以為 15N，並且可在本領域技術人員的能力範圍內確定此類原子的存在和位置。
還應理解，具有相同分子式但原子的鍵合性質或順序或原子在空間中的排列不同的化合物被稱為“異構物”。原子在空間中的排列不同的異構物被稱為“立體異構物”，例如非對映物、對映物和旋轉異構物。本發明的化合物可具有一個或多個不對稱中心；因此，此類化合物可作為在每個不對稱中心處的單獨的(R)-或(S)-立體異構物或作為其混合物產生。除非另外指明，否則說明書和申請專利範圍中對特定化合物的描述或命名旨在包括其外消旋的或其他的所有立體異構物和混合物。當結構中存在一個手性中心，但沒有顯示該中心的具體立體化學時，該結構包括兩種對映物，單獨地或作為對映物的混合物。當結構中存在多於一個手性中心，但沒有顯示該中心的具體立體化學時，該結構包括所有對映物和非對映物，單獨地或作為混合物。用於測定立體化學和分離立體異構物的方法在本領域中為眾所周知的。
藥物組合物
本發明還提供的藥物組合物，包括：式I所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽，立體異構物，溶劑化物，N-氧化物，互變異構物，同位素衍生物，前藥或氘代化物，和藥學上可接受的載體。
藥物組合物可以是適合口服使用的形式(例如片劑、錠劑、硬膠囊或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳液、可分散粉末或顆粒、糖漿或酏劑)，可以是注射使用(例如水或油懸浮液，或乳劑，含有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油，以及酏劑、甘露醇、葡萄糖或無菌水溶液，和類似的藥物載體)，可以是局部使用(例如乳膏、軟膏、凝膠、或水性或油性溶液或懸浮液)，可以是吸入使用(例如細粉或液體氣霧劑)，可以是吹入給藥(例如細粉)，或腸胃外給藥(例如靜脈內、皮下、肌內、腹膜內或肌內給藥的無菌水油溶液或作為直腸給藥的栓劑)。
組合物可以使用本領域熟知的常規藥用賦形劑通過常規程序獲得。因此，用於口服使用的組合物可以含有例如一種或多種著色劑、甜味劑、調味劑和/或防腐劑。
式(I)所示化合物或其藥學鹽在醫療上的有效量，可以有效治療或阻止本文提及的增殖性病症、減緩其進展和/或減輕與該病症相關的症狀。
與一種或多種賦形劑組合以產生單一劑型所需要活性成分的量因治療的個體和特定的施用途徑變化而變化。例如，用於人類口服給藥的製劑通常含有，例如0.1mg至1000mg的式(I)所示的化合物或其藥學鹽，以及合適的且適宜量的賦形劑，所述賦形劑的量可以占總組合物重量的約5至約98%之間變化。
用於治療或預防目的的式(I)所示化合物的劑量大小，根據眾所周知的醫學原理，會根據病症的性質和嚴重程度、動物或患者的年齡和性別以及施用途徑而變化。
下面描述的是非限制性示例性藥物組合物及其製備方法。
給藥方法
所述式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或包含這些化合物的藥物組合物，可以通過任何方便的施用方法施用於受試者，無論是全身/外周或局部(即，在期望作用的位點)。
施用方法包括但不限於：口服（例如通過攝入）；含服；舌下；經皮（包括例如通過貼劑、膏藥等）；經黏膜（包括例如通過貼劑、膏藥等）；鼻內（例如，通過鼻噴霧劑）；眼部（例如，通過滴眼劑）；肺部（例如，通過吸入或吹入療法，例如，通過氣霧劑，例如，通過嘴或鼻子）；直腸(例如，通過栓劑或灌腸劑)；陰道(例如，通過子宮托)；腸胃外，例如，通過注射，包括皮下、皮內、肌內、靜脈內、動脈內、心內、鞘內、脊柱內、囊內、囊下、眶內，腹膜內、氣管內、表皮下、關節內、蛛網膜下腔和胸內；通過植入儲庫或儲庫，例如皮下或肌內。
使用方法
所述方法通常包括向受試者施用治療有效量的本發明的化合物。目標化合物的組合的治療有效量可根據預期應用(體外或體內)或所治療的受試者和疾病病症，例如，受試者的體重和年齡、疾病病症的嚴重程度、施用方式等而變化，這些可由本領域普通技術人員容易地確定。該術語還適用於將在標靶細胞中誘導特定應答，例如，靶蛋白的增殖減少或活性下調的劑量。具體劑量將根據所選擇的具體化合物、所遵循的給藥方案、其是否與其他化合物組合施用、施用時間、其所施用的組織以及其被承載的物理遞送系統而變化。
如本文所使用的，術語"IC 50"指的是指抑制劑在抑制生物活性或生化功能中的半最大抑制濃度。該定量度量指示抑制一半的給定生物過程(或過程的組成部分，即酶、細胞、細胞受體或微生物)需要多少特定抑制劑。換言之，它為物質的半數最大(50％)抑制濃度(IC)(50％IC或IC 50)。
在一些實施方案中，所述受試方法(PARG酶活性測試)使用如在體外測定中具有約或小於預定值的IC 50值的PARG抑制劑。在一些實施方案中，所述PARG抑制劑對PARG抑制具有如下IC 50值：約1 nM或更小，2 nM或更小，5 nM或更小，7 nM或更小，10 nM或更小，20 nM或更小，30 nM或更小，40 nM或更小，50 nM或更小，60 nM或更小，70 nM或更小，80 nM或更小，90 nM或更小，100 nM或更小，120 nM或更小，140 nM或更小，150 nM或更小，160 nM或更小，170 nM或更小，180 nM或更小，190 nM或更小，200 nM或更小，225 nM或更小，250 nM或更小，275 nM或更小，300 nM或更小，325 nM或更小，350 nM或更小，375 nM或更小，400 nM或更小，425 nM或更小，450 nM或更小，475 nM或更小，500 nM或更小，550 nM或更小，600 nM或更小，650 nM或更小，700 nM或更小，750 nM或更小，800 nM或更小，850 nM或更小，900 nM或更小，950 nM或更小，1 μΜ或更小，1.1 μΜ或更小，1.2 μΜ或更小，1.3 μΜ或更小，1.4 μΜ或更小，1.5 μΜ或更小，1.6 μΜ或更小，1.7 μΜ或更小，1.8 μΜ或更小，1.9 μΜ或更小，2 μΜ或更小，5 μΜ或更小，10 μΜ或更小，15 μΜ或更小，20 μΜ或更小，25 μΜ或更小，30 μΜ或更小，40 μΜ或更小，50 μΜ，60 μΜ，70 μΜ，80 μΜ，90 μΜ，100 μΜ，200 μΜ，300 μΜ，400 μΜ，或500 μΜ，或更小，(或在由以上任何兩個數字限定的範圍內並且包含以上任何兩個數字的數字)。
所述受試方法對治療與PARG相關的疾病是有用的。任何直接或間接由PARG的異常活性或表達水平引起的疾病病症都可為預期的疾病病症。
與PARG相關的不同疾病已有報導。涉及PARG的疾病，非限制性示例包括，例如，自身免疫性疾病，神經退行性疾病(例如帕金森式病)，心血管疾病(例如缺血性中風和心肌梗塞)，炎症性疾病(例如感染性休克)，糖尿病，和癌症，例如，乳腺癌，卵巢癌，胃癌，前列腺癌，胰腺癌，子宮癌，子宮頸癌，子宮內膜癌，肺癌，腦癌，膽管癌和血液癌症。
此類病症的非限制性示例包括但不限於：乳腺癌，浸潤性導管癌，浸潤性小葉癌，乳腺佩吉特病，遺傳性乳腺癌-卵巢癌綜合征，髓樣乳腺癌，黏液性乳腺癌，炎性乳腺癌，卵巢癌，卵巢上皮癌，卵巢生殖細胞腫瘤，卵巢低度惡性潛能腫瘤，胃癌，胃淋巴瘤，胃腸道癌，胃腸道類癌，胃腸道間質瘤，胃腸道間質瘤，前列腺癌，前列腺腺泡腺癌，前列腺導管腺癌，前列腺肉瘤，小細胞前列腺癌，鱗狀細胞前列腺癌，胰腺癌，外分泌胰腺癌，神經內分泌胰腺癌，子宮癌，子宮肉瘤，子宮體肉瘤，子宮頸癌，子宮頸鱗癌，子宮頸腺癌，子宮頸腺鱗癌，小細胞子宮頸癌，子宮頸黏液性腫瘤，透明細胞宮頸癌，子宮頸淋巴瘤，子宮頸肉瘤，子宮內膜癌，子宮內膜癌，子宮內膜樣腫瘤，肺癌，非小細胞肺癌，小細胞肺癌，腦癌幹細胞膠質瘤，腦癌，小腦星形細胞瘤，腦星形細胞瘤，頭頸癌，多形性膠質母細胞瘤，膠質瘤，腦膠質瘤病，神經節膠質瘤，神經節神經瘤，副神經節瘤，原始神經外胚層腫瘤，幕上原始神經外胚層腫瘤，視覺通路膠質瘤，神經鞘瘤，神經母細胞瘤，神經母細胞瘤，神經纖維瘤，神經瘤，感覺神經母細胞瘤，肝外膽管癌，貝利尼管癌，膽管癌，急性嗜酸性粒細胞白血病，急性淋巴細胞白血病，急性淋巴細胞白血病，急性巨核細胞白血病，急性單核細胞白血病，急性成髓細胞白血病，急性髓系樹突狀細胞白血病，急性粒細胞白血病，急性粒細胞白血病，急性早幼粒細胞白血病，成人T細胞白血病，侵襲性NK細胞白血病，慢性淋巴細胞白血病，慢性單核細胞白血病，慢性粒細胞白血病，慢性骨髓增殖性疾病，慢性中性粒細胞白血病，紅白血病，毛細胞白血病，白血病，淋巴樣白血病，淋巴瘤，巨球蛋白血症，肥大細胞白血病，單核細胞白血病，粒細胞白血病，T細胞急性淋巴細胞白血病，T細胞大顆粒淋巴細胞白血病，T細胞白血病，T細胞幼淋巴細胞白血病，艾滋病相關淋巴瘤，血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤，B細胞白血病，B細胞淋巴瘤，皮膚T細胞淋巴瘤，彌漫性大B細胞淋巴瘤，腸病相關T細胞淋巴瘤，濾泡性淋巴瘤，肝脾T細胞淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤，淋巴管瘤，淋巴管肉瘤，淋巴上皮瘤，MALT淋巴瘤，套細胞淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，前體T淋巴細胞淋巴瘤，原發性中樞神經系統淋巴瘤，原發性滲出性淋巴瘤，小細胞淋巴瘤，T -細胞淋巴瘤，終末淋巴癌。
在一些實施方案中，所述方法用於治療選自以下的疾病：腫瘤血管生成，自身免疫性疾病，神經退行性疾病(例如帕金森式病)，心血管疾病(例如缺血性中風和心肌梗塞)，炎症性疾病(例如感染性休克)，糖尿病，和癌症，例如，乳腺癌，卵巢癌，胃癌，前列腺癌，胰腺癌，子宮癌，子宮頸癌，子宮內膜癌，肺癌，腦癌，膽管癌和血液癌症。
在另一些實施方案中，所述方法用於治療選自以下的疾病：乳腺癌，肺癌，胰腺癌，前列腺癌，結腸癌，卵巢癌，子宮癌，或子宮頸癌。
在另一些實施方案中，所述方法用於治療選自以下的疾病：白血病例如急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性骨髓性白血病、毛細胞白血病、脊髓發育不良、骨髓增殖性障礙、慢性髓細胞性白血病(CML)、肥大細胞增多症、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、多發性骨髓瘤(MM)、骨髓增生異常綜合症(MDS)或表皮樣癌。
本發明的化合物以及包含它們的藥物組合物可單獨或與醫學療法組合施用以治療所述疾病中的任何疾病。醫學療法包括例如外科手術和放射療法（例如γ輻射、中子束放射療法、電子束放射療法、質子療法、近距離療法、全身放射性同位素）。
在其他方面，本發明所述的化合物及其藥物組合物可單獨或與一種或多種其他藥劑組合施用以治療所述疾病中的任何疾病。
在其他方法中，本發明所述的化合物及其藥物組合物可與核受體藥劑的激動劑組合施用。
在其他方法中，本發明所述的化合物及其藥物組合物可與核受體藥劑的拮抗劑組合施用。
在其他方法中，本發明所述的化合物及其藥物組合物可與抗增殖劑組合施用。
組合療法
本發明的化合物可以作為單一藥劑使用或與其他治療組合使用。此類治療可能包括以下一種或多種癌症療法：例如手術，化療，放射治療，靶向治療(例如生長因子抑制劑，激酶抑制劑，細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑等)，其他 DDR調節劑(例如DNA-PK抑制劑，ATM抑制劑，ATR抑制劑，CHK1抑制劑，WEE1抑制劑，CDK1抑制劑，LIG4抑制劑，HIF-1抑制劑，HDAC抑制劑，RAD51抑制劑，Polθ抑制劑，WRN抑制劑，PRMT5抑制劑，MAT2A抑制劑和PKMYT1抑制劑等)，免疫療法，和基因和細胞療法。
為了治療癌症和其他增殖性疾病，本發明的化合物可以與醫學療法例如手術、放射療法或化學療法組合使用。示例性的放射療法包括伽馬放射、中子束放射療法、電子束放射療法、質子療法、近距離放射療法和全身放射性同位素。示例性的合適的化療劑的包括以下類別的一種或多種抗腫瘤劑：如醫學腫瘤學中使用的其他抗增殖/抗腫瘤藥物及其組合，例如烷基化劑（例如順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、環磷醯胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺和亞硝基脲）；抗代謝藥（例如吉西他濱和抗葉酸劑，例如氟嘧啶類藥物，如 5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羥基脲）；抗腫瘤抗生素(例如蒽環類抗生素、博來黴素、多柔比星、道諾黴素、表柔比星、伊達比星、絲裂黴素-C、放線菌素和光神黴素)；抗有絲分裂劑(例如長春花生物鹼，如長春新鹼、長春鹼、長春地辛和長春瑞濱，以及抗腫瘤藥物如紫杉醇和泰索帝和polo激酶抑制劑)；拓撲異構酶抑制劑(例如鬼臼毒素，如依託泊苷和替尼泊苷、安吖啶、拓撲替康和喜樹鹼)；細胞生長抑制劑，例如抗雌激素(例如他莫昔芬、氟維司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和碘氧芬(iodoxyfene))、抗雄激素(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特和醋酸環丙孕酮)、LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑、來曲唑、伏拉唑和依西美坦)和5α-還原酶抑制劑例如非那雄胺；抗侵襲劑例如c-Src激酶家族抑制劑(AZD0530，達沙替尼和博蘇替尼），和金屬蛋白酶家族（例如馬立馬司他，尿激酶纖溶酶原激活劑受體功能或乙醯肝素酶抗體的家族）。
為了治療癌症和其他增殖性疾病，本發明的化合物可以與靶向療法組合使用，包括生長因子功能抑制劑(例如抗erbB2抗體曲妥珠單株抗體、抗EGFR抗體帕尼單株抗體、抗erbB1抗體西妥昔單株抗體及Stem等(Critical reviews in oncology/haematology，2005，Vol. 54，ppl 1-29)公開的生長因子抗體)；此類抑制劑還包括酪氨酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子家族的抑制劑（例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑，例如吉非替尼，厄洛替CI 1033)、erbB2酪氨酸激酶抑制劑例如拉帕替尼；肝細胞生長因子家族的抑制劑；胰島素生長因子家族的抑制劑；血小板衍生生長因子家族的抑制劑，例如伊馬替尼和/或尼羅替尼；絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑(例如Ras/Raf抑制劑索拉非尼、替比法尼和洛那法尼)、通過MEK和/或AKT激酶的細胞增殖抑制劑；c-kit抑制劑、abl激酶抑制劑、PI3激酶抑制劑、Plt3激酶抑制劑、CSF-1R激酶抑制劑；極光激酶抑制劑(例如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)和細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑，例如CDK2和/或CDK4/6抑制劑；抗血管生成劑，例如抑制血管內皮生長因子作用的抗血管生成劑（例如抗血管內皮細胞生長因子抗體貝伐單株抗體，例如VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑，例如凡德他尼、伐他拉尼、舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼和AZD2171，國際專利申請WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856和WO98/13354中公開的化合物和通過其他機制起作用的化合物(例如利諾胺、整合素avβ3功能抑制劑和血管抑制素)；血管損傷劑，例如考布他汀A4和在國際專利申請WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213中公開的化合物；內皮素受體拮抗劑，例如齊泊騰坦或阿曲生坦；DNA損傷修復調節劑例如DNA-PK抑制劑(例如LY294002，NU7026，NU7441，IC86621，IC87102，IC87361，OK-1035，SU11752，香蘭醛，NK314，IC486241，BVAN08，M3814，AZD7648，VX-984，強力黴素)，ATM抑制劑(例如咖啡因，渥曼青黴素，CP-466722，KU-55933，KU-60019，和KU-559403)，ATR抑制劑(例如schisandrin B，NU6027，NVP-BEZ235，VE-821，VE-822，AZ20，Elimusertib，RP-3500和AZD6738)，CHK1抑制劑(例如LY2606368，PF-00477736，SRA737，SCH900776，MK8776，CCT244747和AZD6738)，WEE1抑制劑(例如AZD1775，ZN-c3和PD0166285)，CDK1(例如AZD5438，RO-3306，JNJ- 7706621和MER162)，DNA LIG4抑制劑(例如SCR7)，HIF-1抑制劑(例如LW6和PX-478)，HDAC抑制劑(例如短鏈脂肪酸，苯甲醯胺類，異羥肟酸，和環狀四肽，辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA)，曲古抑菌素A)，RAD51抑制劑(例如CYT-0851，SCR-6992，SAT-93/101，CAM833，JKYN-1(IBR120-series，B02-iso))，Polθ抑制劑(例如ART558，ART4215，和在專利申請WO2020/243459，WO2020/160213，WO2021/028644，WO2020/160134，WO2022/026565，WO2022259204A1，WO2020243459A1，WO2022118210A1，CN115353512A，CN115960079A，WO2019079297A1中公開的化合物)，WRN(例如NCGC00029283，US20230046859A1，WO2022249060A1)，PKMYT1(例如RP6306)； 反義療法，例如作用於上述標靶的療法，例如ISIS2503，一種抗ras反義；基因治療方法，包括例如替換異常基因(例如異常p53或異常BRCA1或BRCA2)的方法，GDEPT(基因導向酶前藥治療)方法，例如使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細菌硝基還原酶的方法，以及增加患者對化學療法或放射療法的耐受性的方法，例如多藥耐藥基因療法；以及免疫治療方法，包括例如以增加患者腫瘤細胞的免疫原性的體外和體內方法，例如用細胞因子如白細胞介素2、白細胞介素4或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子轉染，降低T細胞無能性的方法，使用轉染免疫細胞如細胞因子轉染的樹突細胞的方法，使用細胞因子轉染的腫瘤細胞系的方法和使用抗獨特型抗體的方法。
合成
本發明所述的化合物，包括其鹽，可以使用已知的有機合成技術來製備，並且可以根據多種可能的合成路線中的任一種來合成，例如下面所述的方案。
製備本發明的化合物的所述反應可以在合適的溶劑中進行，所述溶劑可以由所述有機合成領域的技術人員容易地選擇。 合適的溶劑可以在進行所述反應的所述溫度下與所述起始材料(反應物)、所述中間體或產物基本上不發生反應，例如，溫度範圍可以是從所述溶劑的冷凍溫度到所述溶劑的沸騰溫度。給定的反應可以在一種溶劑或多於一種溶劑的混合物中進行。根據上述特定反應步驟，本領域技術人員可以選擇適合特定反應步驟的溶劑。
本發明化合物的製備可涉及各種化學基團的上述保護和脫保護。上述保護和脫保護的需要，以及所述合適的保護基的選擇，可以由本領域的技術人員容易地確定。公開的化學保護基團如下，例如，in Kocienski，Protecting Groups，(Thieme，2007)； Robertson，Protecting Group Chemistry，(Oxford University Press，2000)； Smith等，March's Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and structure，6th Ed.(Wiley，2007)； Peturssion等，"Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry," J Chem. Educ,，1997，74(11)，1297；和Wuts等，Protective Groups in Organic Synthesis，4th Ed.，(Wiley，2006)。
可以根據本領域已知的任何合適的方法來監測反應。例如，產物形成可以通過光譜手段監測，例如核磁共振光譜(例如， 1H或 13C)，紅外光譜法，分光光度法（例如，紫外可見光），或質譜法，或色譜法例如高效液相色譜法（HPLC）或薄層色譜法。
如表達，本發明所使用的屬“環境溫度”，“室溫”和“r.t.”，在本領域中一般指溫度，例如反應溫度，指的約是反應操作時空間的溫度，例如，約 20 oC至約30 oC的溫度。
本發明的化合物可以根據文獻中已知的多種製備路線來製備。下述方案提供了與製備本發明所述的化合物有關的一般指導。本領域的技術人員應當理解，可以利用有機化學的一般知識對下述方案中的製備方法進行修改或優化，以製備本發明的各種化合物。示例性的製備本發明化合物的合成方法如下述方案。
提供以下實施例來說明本發明內容中描述的一些上述概念。雖然所述示例被認為提供了實施例，但不應被認為限制本文描述的更一般的實施例。
縮略詞
  t-Bu 3P 三叔丁基膦
  MTBE 甲基叔丁基醚
  DIPEA N,N-二異丙基乙基胺
  DIEA N,N-二異丙基乙基胺
  DMAc 二甲基乙醯胺
  m-CPBA 間氯過氧苯甲酸
  TBTU O-(苯並三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸
  CDI N,N'-碳醯二咪唑
  BOP (苯並三氮唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽
  PyBOP (苯並三氮唑-1-基氧基)三吡咯烷基六氟磷酸鹽
  HATU 2-(7-氮雜苯並三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
  HBTU O-(苯並三氮唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯
  EDCI N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽
  DMAP 4-二甲基氨基吡啶
  DAST 三氟化二乙氨基硫
  BrettPhos Pd G3 [(2-二環己基膦-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)-2-(2′-氨基-1,1′-聯苯)]鈀(II)甲磺酸
  t-BuXphos Pd G3 [(2-二叔丁基膦-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)-2-(2′-氨基-1,1′-聯苯)]鈀(II)甲磺酸
  RuPhos Pd G3 (2-二環己基膦-2′,6′-二異丙氧基-1,1′-聯苯)[2-(2′-氨基-1,1′-聯苯)]鈀(II)甲磺酸
  XantPhos Pd G3 [(4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽)-2-(2′-氨基1,1′-聯苯)]鈀(II)甲磺酸
  SPhos Pd G3 (2-二環己基膦-2',6'-二甲氧基聯苯)[2-(2'-氨基-1 ,T-bi- 苯基)]鈀(ll)甲磺酸
Pd(OAc) 2 鈀醋酸鈀
Pd(dppf)Cl 2 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)
Pd 2(dba) 3 雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)
Pd(PPh 3) 4 四(三苯基膦)鈀鈀(0)
  DBU 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯
  TEA 三乙胺
  LDA 二異丙基氨基鋰
  DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
  DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯
  TFA 三氟乙酸
NaHMDS 二（三甲基矽基）氨基鈉
EtOAc/ EA 乙酸乙酯
DMF N,N-二甲基甲醯胺
PE 石油醚
CS 2 二硫化碳
THF 四氫呋喃
DMSO 二甲亞碸
DCM 二氯甲烷
MeCN/ACN 乙腈
LCMS 液相色譜質譜聯用儀
1H NMR 核磁共振氫譜
EDTA 乙二胺四乙酸
EGTA 乙二醇雙(2-氨基乙基醚)四乙酸
DTT DL-二硫蘇糖醇
BSA 牛血清蛋白
FBS 胎牛血清
brine 飽和食鹽水
r.t. 室溫
aq. 水溶液
1 M或1 N = 1 mol/L，2 M或2 N = 2 mol/L等
合成方案
一系列式 1-7 至 1-13 所示三環衍生物可以通過方案1所示的方法製備。方案化合物 1-3，其中t和s為整數(例如，2，3，或4)，可以通過化合物 1-1其中W 1為鹵素(例如，Cl，Br，或I)或擬鹵素(例如，OTf或OMs)和合適的胺衍生物 1-2在鹼例如Hunig’s鹼的存在下反應製備得到。化合物 1-3和合適的5-6元雜芳基衍生物 Cy 1W 1-4其中W為鹵素(例如，Cl，Br，或I)或擬鹵素(例如，OTf或OMs)在標準的Buchwald偶聯條件下(例如，在鈀催化劑存在下，例如BrettPhos Pd G3，t-BuXphos Pd G3，RuPhos Pd G3或XantPhos Pd G3和鹼，例如t-BuOK，t-BuONa，Cs 2CO 3，或K 2CO 3)或在Ullmann偶聯條件下(例如，CuI，CsF和N 1,N 2-二甲基環己基-1,2-二胺)可以得到化合物 1-5。通過與酸例如TFA的DCM體系，HCl的二氧六環體系或其他酸性介質反應除去化合物 1-5的Boc 基團，可以得到化合物 1-6。在鹼的存在條件下(例如，hunig’s鹼或K 2CO 3)，化合物 1-6和醯氯R bCOCl反應可以得到相應的化合物 1-7，和合適的氯甲酸酯R bOCOCl 可以得到相應的化合物 1-8，和異氰酸酯 R cN=C=O 可以得到相應的化合物 1-9，氨基甲醯氯衍生物R cR dNCOCl 可以得到相應的化合物 1-10，亞磺醯氯衍生物R bSOCl 可以得到相應的化合物 1-11，磺醯氯衍生物可以得到相應的R bSO 2Cl化合物 1-12，氨磺醯氯衍生物R cR dNSO 2Cl 可以得到相應的化合物 1-13。
方案1
一系列式 2-2至 2-4所示的三環衍生物可以通過方案2所示的方法製備得到。三環衍生物 2-2通過與合適的試劑R 10-W其中W為鹵素(例如，Cl，Br，或I)或擬鹵素(例如，OTf或OMs)在烷基化條件下(例如，在鹼的存在下，例如Hunig’s鹼，NaH，t-BuOK，t-BuONa，Cs 2CO 3，或K 2CO 3)，經N-烷基化反應製備得到。相應地，三環衍生物 2-3通過與醛、酮或環酮R 10aC(O)R 10b，其中R 10a和R 10b選自H或烷基，或R 10a和R 10b與其所連接的碳原子一起形成C 3-C 10環烷基或4-10元雜環基‘在標準的還原胺化(例如，在還原試劑的存在下，例如NaBH(OAc) 3，或NaBH 3CN)，經還原胺化製備得到。將化合物 2-1與合適的芳基或雜芳基試劑Cy 3-W在標準的Buchwald-Hartwig氨化條件下(例如，在鈀催化劑存在下，例如XPhos Pd G3，和鹼，例如Cs 2CO 3或K 3PO 4)反應，可以製備得到化合物 2-4。
方案2
一系列式 3-5至 3-9所示的三環衍生物通過方案3所示的方法製備得到。化合物 3-1其中W 1為鹵素(例如，Cl，Br，或I)或擬鹵素(例如，OTf或OMs)與乙烯基硼酸或硼酸酯 3-2其中R 10a和R 10b選自H或烷基，或R 10a和R 10b與其所連接的碳原子一起形成C 3-C 10環烷基，或4-10元雜環基進行Suzuki偶聯，在標準的Suzuki條件下(例如，在鈀催化劑存在的條件下，例如[1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)和鹼，例如K 3PO 4)，可以得到化合物 3-5。在鈀催化劑例如Pd/C或Pd(OH) 2/C存在下，氫化化合物 3-5可以得到相應的化合物 3-6。
相似地，化合物 3-1可通過R 10-Ar-M(例如，Ar為芳基或雜芳基； M為B(OH) 2，Bpin，BF 3K，Sn(Me) 3，Sn(Bu) 3，或ZnCl 2)在標準的Suzuki偶聯條件下(例如，在鈀催化劑存在的條件下，例如Xanphos Pd，或[1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)和鹼，例如K 3PO 4)，或在標準的Negishi條件下(例如，在鈀催化劑存在的條件下，例如四(三苯基膦)鈀(0)或[1,1′-雙(二苯基膦)-二茂鐵]二氯化鈀(II))，或在標準的Stille條件下(例如，在鈀(0)催化劑存在的條件下，例如四(三苯基膦)鈀(0))經偶聯反應，得到化合物 3-7。當化合物 3-7中R 10的為碳酸酯基時，在鹼性條件下例如LiOH，NaOH或KOH可將其皂化為酸3-8。化合物 3-8與胺 R cR dNH 3-4在標準的醯胺偶聯條件下(例如，在偶聯試劑的存在下，例如BOP，PyBOP，HATU或HBTU，和鹼，例如Et 3N或Hunig’s鹼)進行偶聯，製備得到化合物 3-9。
方案3
一系列式 4-7所示的三環中間體可通過方案4所示的方法製備得到。磺醯胺 4-3可以通過磺醯氯 4-1與胺 4-2在鹼的存在下例如Hunig’s鹼反應製備得到。磺醯胺 4-3與2-氰基乙醯胺在鹼的存在下，例如NaH，t-BuONa，或t-BuOK進行偶聯反應可以得到化合物 4-4，其硝基與還原試劑例如在酸性介質下Zn/FeCl 3還原體系，或Fe/NH 4Cl還原體系進行還原反應，然後在反應條件下進行關環，可以進一步轉化吲哚衍生物 4-5。將吲哚衍生物 4-5與原甲酸三甲酯4-6在酸性條件下例如p-TsOH，或HCl進行反應，可以得到目標產物吲哚-嘧啶酮 4-7，其可以進一步轉化為中間體 4-8 其中W 1為鹵素(例如，Cl，或Br)或擬鹵素(例如，OTf或OMs)，或通過與鹵化試劑例如SOCl 2，POCl 3或POBr 3在DMF的催化或未催化條件下進行反應，或在鹼的存在下例如Hunig’s鹼與TfCl或MsCl(其中W 1為OTf或OMs)反應。
方案4
一系列式 5-8所示的三環中間體可通過方案5所示的方法製備。化合物 5-1其中W 2為鹵素(例如，Cl，Br，或I)或擬鹵素(例如，OTf或OMs)，W 3為鹵素(例如，Br，或I)或擬鹵素(例如，OTf)與化合物 5-2在Buchwald偶聯條件下(例如，在鈀催化劑存在的條件下，例如BrettPhos Pd G3，t-BuXphos Pd G3，RuPhos Pd G3或XantPhos Pd G3和鹼，例如t-BuOK，t-BuONa，Cs 2CO 3，或K 2CO 3)進行偶聯反應，然後在標準的Heck反應條件下(例如，在鈀催化劑存在的條件下，例如二氯雙(三苯基膦)鈀，醋酸鈀，或四(三苯基膦)鈀和鹼，例如Na 2CO 3，K 2CO 3，或NaOAc)進行分子內Heck 關環反應，可以得到三環化合物 5-3，通過與氧化試劑例如N-氯代琥珀醯亞胺、次氯酸鈉或用合適的試劑處理例如1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮反應，可以進一步轉化為相應的磺醯氯 5-4。磺醯氯 5-4與胺 5-5在鹼的存在下例如Hunig’s鹼進行反應，可以得到磺醯胺 5-6，其通過與氧化試劑例如過氧化氫，臭氧，和m-氯過氧苯甲酸進一步轉化為 5-7。在鹼的存在下例如Hunig’s鹼，化合物 5-7通過與鹵化試劑例如SOCl 2，POCl 3或POBr 3，或與TfCl或MsCl 可以生成中間體 5-8其中W 1為鹵素(例如，Cl，為Br)為擬鹵素(例如，OTf為OMs)。
方案5
相應地，一系列式 6-10所示的三環中間體通過方案6所示的方法製備得到。 三環化合物 6-3可以按照方案5相似的方法，將三環化合物 5-3與合適的胺 6-2反應。在催化的條件下，例如Pd/C或Pd(OH) 2/C進行氫化，將化合物 6-3中的苄基除去生成相應的 OH化合物 6-4。用三氟甲磺酸酐處理化合物 6-4得到化合物 6-5，其通過與苯基硫醇或苯基硫醇鈉在鹼的存在下例如Hunig’s鹼，Cs 2CO 3，t-BuOK，t-BuONa進一步生成 6-6。用氧化試劑，例如N-氯代琥珀醯亞胺，次氯酸鈉氧化化合物 6-6，可以得到磺醯氯 6-7，其在鹼的存在下，例如Hunig’s鹼，Na 2CO 3，或K 2CO 3與合適的胺 6-8 反應，然後在鹼性條件下例如NaOH或KOH，除去產物 6-9中的保護基Tf，可以進一步轉化為目標中間體 6-10。
方案6
相應地，一系列式 7-3和 7-5所示的三環中間體可通過方案7所示的方法製備得到。化合物 7-3和 7-5可通過化合物 7-1其中W 2為鹵素(例如，Cl，Br，或I)或擬鹵素(例如，OTf或OMs)，與化合物 7-2和 7-4，相應地在標準的條件下(例如，在鈀催化劑，例如BrettPhos Pd G3，t-BuXphos Pd G3，RuPhos Pd G3或XantPhos Pd G3和鹼，例如t-BuOK，t-BuONa，Cs 2CO 3，或K 2CO 3存在的條件下)經Buchwald偶聯，然後在Lewis 酸條件下，例如AlCl 3，ZnCl 2或其他酸性介質例如多聚磷酸，POCl 3，經分子內關環反應製備得到。
方案7
相似地，一系列式 8-3和 8-5所示的三環中間體可以通過方案8所示的方法製備得到。化合物 8-1其中W 3為鹵素(例如，Cl，Br，或I)或擬鹵素(例如，OTf或OMs)，和化合物 8-2 和 8-5，在相應的標準條件下(例如，在鈀催化劑存在下，例如BrettPhos Pd G3，t-BuXphos Pd G3，RuPhos Pd G3或XantPhos Pd G3和鹼，例如t-BuOK，t-BuONa，Cs 2CO 3，或K 2CO 3)通過Buchwald 偶聯反應，然後在標準的反應條件下通過分子內Heck反應進行關環(例如，在鈀催化劑存在下，例如二氯雙(三苯基膦)鈀，醋酸鈀，四(三苯基膦)鈀和鹼，例如Na 2CO 3，K 2CO 3，或NaOAc)，製備得到化合物 8-3和 8-5。
方案8
一系列式 9-7所示的三環中間體，其中A為O或S，可以通過方案9所示的方法製備得到。化合物 9-3可以通過化合物 9-1其中W 2為鹵素(例如，F，Cl，Br，或I)或擬鹵素(例如，OTf或OMs)，和2-氰基乙酸酯 9-2其中R為烷基(例如，Me，Et或t-Bu)，在強鹼的存在下，例如t-BuOK，t-BuONa，NaH)通過親核烷基化反應製備得到。 9-3的硝基通過與還原試劑例如Zn粉，或Fe粉在酸性條件下(例如乙酸或HCl)進行還原反應，然後通過分子內關環反應得到化合物 9-4 。化合物 9-4 和具有alfa-H的縮醛 9-5在鹼存在的條件下例如NaOMe或NaOEt加熱可以得到三環化合物 9-6。化合物 9-6和鹵化試劑例如SOCl 2，POCl 3或POBr 3進行鹵化反應可以得到目標中間體 9-7(其中W 1為Cl或Br)，或化合物 9-6和TfCl或MsCl在鹼性條件下例如Hunig’s鹼反應 得到 9-7(其中W 1為OTf或OMs)。
方案9
實施例
實施例1：4-(4-(環丙醯基)呱嗪-1-基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
步驟1：4-(4-(環丙醯基)呱嗪-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
向4-氯-N-(1-甲基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(111 mg，0.330 mmol，中間體2)和環丙基(呱嗪-1-基)甲酮(189 mg，0.992 mmol)的MeCN(15 mL)溶液中加入NaHCO 3(1.11 g，13.2 mmol)。上述溶液在回流條件下攪拌過夜。反應液用H 2O(10 mL)稀釋，EtOAc (10 mL x 3)萃取。合併後的有機相用飽和食鹽水(20 mL x 2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，然後在減壓條件下濃縮。殘留物經矽膠柱快速色譜法純化，用EtOAc/PE(0-5%)洗脫，得到4-(4-(環丙基羰基)呱嗪-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(100 mg，產率66.5%)，為白色固體。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 12.6(s，1H)，8.55(s，1H)，8.11(s，1H)，7.93-7.95(m，2H)，7.69-7.72(m，1H)，3.72-3.94(m，8H)，2.02-2.07(m，1H)，1.11(s，3H)，0.73-0.81(m，4H)，0.59-0.61(m，2H)，0.35-0.38(m，2H)。LCMS計算值C 22H 25N 6O 3S[M-H] -：m/z = 453.2；實測值：453.1。
步驟2：4-(4-(環丙醯基)呱嗪-1-基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
4-(4-(環丙基羰基)呱嗪-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(20 mg，0.044 mmol)，2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(75.7 mg，0.352 mmol)，t-Bu 3P(125 mg，0.616 mmol)，Pd 2(dba) 3(60.4 mg,0.066.0 mmol)和t-BuONa(123 mg，1.28 mmol)二甲苯(3 mL)的混合液脫氣再充入N 2，置換三次。上述混合液在110 °C、N 2氣氛中攪拌過夜。反應液冷卻後，抽濾。濾液在減壓條件下濃縮。殘留物在C18柱上通過prep-HPLC純化，用ACN/水(30%-60%(NH 3 .H 2O+NH 4HCO 3))洗脫，得到4-(4-(環丙醯基)呱嗪-1-基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(1.8 mg，3.47% 產率)，為白色固體。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.46(s，1H)，8.82(s，1H)，8.36(s，1H)，8.09(d，J = 8.0 Hz，1H)，7.99(d，J = 8.0 Hz，1H)，7.68(t，J = 25.6 Hz，1H)，3.73-4.04(m，8H)，1.44(d，J = 13.2 Hz，1H)，1.12(s，3H)，0.76-0.80(m，4H)，0.64-0.66(m，2H)，0.39-0.42(m，2H)。LCMS計算值C 25H 25F 2N 8O 3S 2[M-H] -：m/z = 587.2；實測值：587.2。
表1所列化合物用中間體1(Int A，磺醯胺衍生物)和合適的中間體10 - 55(Int B，胺衍生物)或市售原料(CAM，胺衍生物)作為原料，按照實施例1類似的方法製備。
表1 實施例製備例(Ex)
Ex # Int A/ Int B 結構 名稱 LCMS 計算值/ 實測值
2 Int 1/ Int 11 N-(1-氰基環丙基)-4-(4-(環丙醯基)呱嗪-1-基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M-H] -598.1/ 598.2
3 Int 1/ Int 13 N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-新戊醯基呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M-H] -614.2/ 614.2
4 Int 1/ Int 10 N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-(1-甲基環丁基-1-羰基)呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +628.2/ 628.1
5 Int 1/ Int 19 (R)-N-(1-氰基環丙基)-4-(4-(環丁基羰基)-3-甲基呱嗪-1-基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M-H] -626.2/ 626.2
6 Int 1/ Int 32 4-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基呱嗪-1-甲醯胺 [M-H] -601.1/ 601.2
7 Int 1/ Int 31 4-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-N-乙基-N-甲基呱嗪-1-甲醯胺 [M-H] -615.2/ 615.2
8 Int 1/ Int 33 N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-(嗎啉基-4-羰基)呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +645.2/ 645.2
9 Int 1/ Int 34 N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-(4-甲基呱嗪-1-羰基)呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M-H] -656.2/ 656.2
10 Int 1/ Int 14 N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-(1-甲基環丙基-1-羰基)呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +614.1/ 614.1
11 Int 1/ Int 15 N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-異丁醯呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +602.2/ 602.1
12 Int 1/ Int 16 N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-(四氫-2H-吡喃-4-羰基)呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +644.2/ 644.1
13 Int 1/ Int 17 N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-(4-氟苯甲醯基)呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +654.1/ 654.1
14 Int 1/ Int 18 N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-吡啶甲醯基呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M-H] -635.1/ 635.2
15 Int 1/ Int 35 異丙基 4-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)呱嗪-1-甲酸酯 [M+H] +616.1/ 616.2
16 Int 1/ Int 55 N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-(噻唑-2-基)呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M-H] -613.1/ 613.2
17 Int 1/ CAM N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-(吡啶-2-基)呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M-H] -607.1/ 607.2
18 Int 1/ Int 53 N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-(嘧啶-2-基)呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M-H] -608.1/ 608.0
19 Int 1/ Int 54 N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-(噠嗪-3-基)呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M-H] -608.1/ 608.2
20 Int 1/ CAM N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +573.1/ 573.1
21 Int 1/ CAM (R)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲基嗎啉)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +547.1/ 547.1
實施例22：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
步驟1：N-(1-氰基環丙基)-4-(4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物用4-氯-N-(1-氰基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(中間體1)和1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)呱嗪作為原料，按照實施例1步驟1的類似方法製備得到。LCMS計算值C 22H 24N 9O 2S[M+H] +：m/z = 478.2；實測值：478.1。
步驟2：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
在N 2條件下，向N-(1-氰基環丙基)-4-(4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(75 mg，0.16 mmol)，2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(169 mg，0.78 mmol)的二氧六環(10 mL)和DMF(0.5 mL)混合液中，加入t-BuONa(90.6 mg，0.94 mmol)，然後加入BrettPhos Pd G3(85.4 mg，0.094 mmol)。上述混合液脫氣並充入N 2，置換三次，在110 °C條件下攪拌12 h。反應液冷卻至r.t.，然後在減壓條件下濃縮。殘留物在C18柱上通過prep-HPLC純化，用MeOH/水(40%-65%，含1% HCl)洗脫，得到目標化合物(14.18 mg，產率14.1%)，為類白色固體。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.53(s，1H)，9.47(s，1H)，8.90(s，1H)，8.15(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.05-8.06(d，J= 8.4 Hz，1H)，7.71(t，J = 53.6 Hz，1H)，7.37-7.39(m，2H)，4.06(s，4H)，3.70(s，3H)，3.54(s，3H)，1.43-1.47(m，2H)，1.29-1.32(m，2H)。LCMS計算值C 25H 24F 2N 11O 2S 2[M+H] +：m/z = 612.1；實測值：612.1。
表2所列化合物l用中間體1(Int A，磺醯胺衍生物)和合適的中間體10 - 55(Int B，胺衍生物)作為原料，按照實施例22類似的方法製備。
表2 實施例製備例(Ex)
Ex # Int B 結構 名稱 LCMS 計算值/ 實測值
23 Int 20 N-(1-氰基環丙基)-9-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-[2-(2-甲基丙醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +614.2/ 614.2
24 Int 21 N-(1-氰基環丙基)-9-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-[8-(2-甲基丙醯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +628.2/ 628.2
25 Int 22 N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-異丁醯-1,4-二氮雜庚-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +616.2/ 616.2
26 Int 23 N-(1-氰基環丙基)-4-(4-(2,2-二氟環丙基-1-羰基)呱嗪-1-基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +636.1/ 635.9
27 Int 24 N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-(6-甲基煙醯)呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +651.1/ 651.2
28 Int 36 5-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲醯胺 [M+H] +629.2/ 629.2
29 Int 37 N-(1-氰基環丙基)-4-((3S,5R)-4-(環丙基羰基)-3,5-二甲基呱嗪-1-基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +628.2/ 628.2
30 Int 12 N-(1-氰基環丙基)-4-(4-(環丁基羰基)呱嗪-1-基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +614.2/ 614.2
31 Int 38 N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((3R,5R)-4-異丁醯-3,5-二甲基呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +630.2/ 630.2
32 Int 25 N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((1R,4R)-5-異丁醯-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +628.2/ 628.2
33 Int 39 N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((2R,5S)-4-異丁醯-2,5-二甲基呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +630.2/ 630.2
34 Int 26 N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-(四氫呋喃-3-羰基)呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +630.1/ 630.2
35 Int 27 N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-(5-甲基吡啶甲醯基)呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +651.1/ 651.2
36 Int 30 N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(5-(1-甲基環丙基-1-羰基)六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +640.2/ 640.1
37 Int 47 (S)-4-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N,2-三甲基呱嗪-1-甲醯胺 [M+H] +617.2/ 617.2
38 Int 41 N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((2S,5R)-4-異丁醯-2,5-二甲基呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +630.2/ 630.2
39 Int 29 N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((3R,5S)-3,5-二甲基-4-(2-嗎啉乙醯基)呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +687.2/ 687.3
40 Int 48 N-(1-氰基環丙基)-4-(4-(環丙基甲基)-3-氧代呱嗪-1-基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +600.1/ 600.2
41 Int 49 N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-(吡咯烷-1-羰基)呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M-H] -627.2/ 627.3
42 Int 51 4-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)呱嗪-1-甲醯胺 [M+H] +671.1/ 671.1
實施例43：4-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
步驟1：4-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
4-氯-N-(1-氰基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(300 mg，0.86 mmol)，[4-(二甲基氨基甲醯基)苯基]硼酸(183 mg，0.95 mmol)，K 3PO 4(549 mg，2.59 mmol)，Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(70.4 mg，0.086 mmol)的二氧六環(3 mL)和H 2O(0.5 mL)混合液，脫氣再充入N 2置換三次，在100 °C在N 2氣氛中攪拌12 h。反應液在減壓條件下濃縮。殘留物經矽膠柱快速色譜法純化，用EtOAc/PE(1-10% )洗脫，得到目標化合物(300 mg，75.5% 產率)，為黃色固體。LCMS計算值C 23H 21N 6O 3S[M+H] +：m/z = 461.1；實測值：461.0。
步驟2：4-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
在N 2氣氛下，向4-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(85 mg，0.18 mmol)，2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(198 mg，0.92 mmol)的二氧六環(10 mL)和DMF(0.5 mL)的混合液中，加入tBuXPhos Pd G3(14.6 mg，0.018mmol)和t-BuONa(106 mg，1.11 mmol)。上述混合液脫氣並充入N 2置換三次，然後在130 °C攪拌過夜。反應液冷卻至r.t.，然後在減壓條件下濃縮。殘留物在C18柱上通過prep-HPLC純化，用MeCN/水(35%-65%，含0.5% TFA)洗脫，得到目標化合物(11.7 mg，10.6% 產率)，為類白色固體。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.57(d，J = 1.6 Hz，1H)，9.49(s，1H)，9.45(s，1H)，8.18(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.04(d，J = 8.0 Hz，2H)，7.98-8.00(m，1H)，7.60-7.76(m，3H)，3.05(d，J = 10.8 Hz，6H)，1.42-1.45(m，2H)，1.24-1.27(m，2H)。LCMS計算值C 26H 21F 2N 8O 3S 2[M+H] +：m/z = 595.1；實測值：595.1。
實施例44：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-甲氧基呱啶-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
步驟1：N-(1-氰基環丙基)-4-(4-甲氧基呱啶-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物用4-氯-N-(1-氰基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(中間體1)和4-甲氧基呱啶作為原料，按照實施例1步驟1所述的方法製備得到。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 8.51(s，1H)，7.89-7.96(m，2H)，7.72-7.75(m，1H)，5.76(s，1H)，3.98-4.03(m，2H)，3.43-3.60(m，2H)，2.03-2.06(m，2H)，1.63-1.67(m，2H)，1.35(s，2H)，1.18-1.26(m，2H)。
步驟2：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-甲氧基呱啶-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
在N 2氣氛下，向N-(1-氰基環丙基)-4-(4-甲氧基呱啶-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(50.0 mg，0.12 mmol)，2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(30.2 mg，0.14 mmol)的二氧六環(2 mL)混合液中，加入Cs 2CO 3(76.4 mg，0.234 mmol)，XPhos Pd G3(4.96 mg，0.006 mmol)。上述混合液脫氣並充入N 2置換三次，在100 °C攪拌12 h。反應液冷卻至r.t.，然後在減壓條件下濃縮。殘留物在C18柱上通過prep-HPLC純化，用MeCN/水(45%-75%，含0.5% TFA)洗脫純化，得到目標化合物(2.41 mg，3.67% 產率)，為淺黃色固體。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.49(s，1H)，9.39(s，1H)，8.79(s，1H)，8.03-8.10(m，2H)，7.68(t，J = 53.2 Hz，1H)，4.04-4.08(m，2H)，3.56-3.65(m，3H)，2.03-2.06(m，2H)，1.65-1.70(m，2H)，1.41-1.45(m，2H)，1.26-1.29(m，2H)。LCMS計算值C 23H 23F 2N 8O 3S 2[M+H] +：m/z = 561.1；實測值：561.1。
表3所列化合物用中間體1-3(Int A，磺醯胺衍生物)和合適的中間體10 - 55(Int B，胺衍生物)或市售原料(CAM，胺衍生物)作為原料，按照實施例44類似的方法製備。
表3 實施例製備例(Ex)
Ex # Int A/ Int B 結構 名稱 LCMS 計算值/ 實測值
45 Int 3/ Int 42 (2S,5R)-4-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氟-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N,2,5-四甲基呱嗪-1-甲醯胺 [M+H] +649.2/ 649.1
46 Int 3/ Int 47 (S)-4-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氟-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N,2-三甲基呱嗪-1-甲醯胺 [M+H] +635.2/ 635.2
47 Int 1/ Int 52 N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-甲氧基-4-(三氟甲基)呱啶-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +629.1/ 629.0
48 Int 1/ CAM N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-羥基-4-甲基呱啶-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +561.1/ 561.1
49 Int 1/ CAM N-(1-氰基環丙基)-4-(4-氰基呱啶-1-基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +556.1/ 556.1
50 Int 1/ CAM (S)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲基嗎啉)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +547.1/ 547.1
51 Int 1/ CAM N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-氟呱啶-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +549.1/ 549.2
52 Int 1/ CAM N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4,4-二氟呱啶-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +567.1/ 567.1
53 Int 1/ CAM N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +533.1/ 533.0
54 Int 1/ CAM (R)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(3-羥基吡咯烷-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +533.1/ 533.1
55 Int 3/ CAM N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氟-4-(4-羥基呱啶-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +565.1/ 565.0
56 Int 1/ CAM N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-甲基呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +546.1/ 546.1
57 Int 1/ Int 40 N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((2S,5S)-4-異丁醯-2,5-二甲基呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +630.2/ 630.3
58 Int 1/ Int 28 N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((3S,5R)-3,5-二甲基-4-(氧雜環丁烷-3-羰基)呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +644.2/ 644.1
59 Int 1/ Int 42 (2S,5R)-4-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N,2,5-四甲基呱嗪-1-甲醯胺 [M+H] +631.2/ 631.2
60 Int 1/ Int 43 (R)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-異丁醯-3-甲基呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +616.2/ 616.2
61 Int 1/ Int 44 (S)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-異丁醯-3-甲基呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +616.2/ 616.3
62 Int 1/ Int 45 N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((3S,5R)-4-異丁醯-3,5-二甲基呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +630.2/ 630.2
63 Int 1/ Int 50 4-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基)呱嗪-1-基)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +615.1/ 615.2
64 Int 2/ Int 39 9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((2R,5S)-4-異丁醯-2,5-二甲基呱嗪-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +619.2/ 619.2
實施例65：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-(1-甲基氮雜環丁烷-3-羰基)呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
步驟1：叔丁基 4-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)呱嗪-1-甲酸酯
向4-氯-N-(1-氰基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(0.30 g，0.86 mmol，中間體1)和叔丁基呱嗪-1-甲酸酯(482 mg，2.59 mmol)MeCN(5 mL)溶液中，加入NaHCO 3(2.90 g，34.5 mmol)。反應液回流條件下攪拌12 h。通過抽濾除去固體，然後濾液在減壓條件下濃縮。殘留物經矽膠柱快速色譜法純化，用EtOAc /PE(10-100%)洗脫，得到目標化合物(236 mg，55% 產率)，為類白色固體。LCMS計算值C 23H 28N 7O 4S[M+H] +：m/z = 498.2；實測值：498.1。
步驟2：叔丁基 4-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)呱嗪-1-甲酸酯
叔丁基 4-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)呱嗪-1-甲酸酯(0.03 g，0.06 mmol)，2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(64.8 mg，0.3 mmol)，BrettPhos Pd G3(27.3 mg，0.03 mmol)，t-BuONa(34.8 mg，0.36 mol)的二氧六環(4 mL)溶液，脫氣再充入N 2，置換三次，在N 2氣氛下在95 °C攪拌12 h.。反應液冷卻至r.t.，固體通過抽濾除去，然後濾液在減壓條件下濃縮，殘留物在C18柱上通過prep-HPLC純化，用MeCN/水(50%-86% 含1% NH 4HCO 3)洗脫，得到目標化合物(5 mg)，為棕色固體。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d6)δ 12.6(s，1H)，9.14(s，1H)，8.55(s，1H)，7.95-7.97(m，2H)，7.75(d，J = 7.2 Hz，1H)，3.70-3.71(m，7H)，3.58-3.59(m，4H)，1.45(s，9H)，1.40-1.41(m，2H)，1.23-1.25(m，2H)。LCMS計算值C 26H 26F 2N 9O 4S 2[M-H] -：m/z = 630.2；實測值：630.2.
步驟3：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
叔丁基 4-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)呱嗪-1-甲酸酯(0.08 g，0.13 mmol)的HCl/MeOH(4 M，32.0 mL)溶液在15 °C攪拌2 h.。反應液在減壓條件下濃縮，得到目標化合物 HCl鹽(0.08 g)，為棕色油狀物。LCMS計算值C 21H 20F 2N 9O 2S 2[M+H] +：m/z = 532.1；實測值：532.0.
步驟4：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-(1-甲基氮雜環丁烷-3-羰基)呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
向N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(0.02 g，0.035 mmol)的DMF(1.00 mL)混合液中，加入1-甲基氮雜環丁烷-3-羧酸(4.05 mg，0.035 mmol)和DIEA(13.6 mg，0.11 mmol)。上述混合液在25 °C攪拌30 min.，然後冷卻至10 °C，加入TBTU(13.6 mg，0.042 mmol)。反應液攪拌1 h.，然後直接減壓濃縮。殘留物在C18柱上通過prep-HPLC純化，用MeCN/水(30%-60%含1% NH 4HCO 3)洗脫，得到目標化合物(2 mg，8.68% 產率)，為類白色固體。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.49(s，1H)，8.83(s，1H)，8.10(d，J= 8.4 Hz，1H)，8.02(dd，J= 8.4 Hz，1.6 Hz，1H)，7.68(t，J = 53.2 Hz，1H)，3.82-3.83(m，4H)，3.69(br.s，2H)，3.51-3.52(m，2H)，3.44-3.47(m，3H)，3.12-3.15(m，2H)，2.18(s，3H)，1.40-1.43(m，2H)，1.23-1.27(m，2H)。LCMS計算值C 26H 25F 2N 10O 3S 2[M-H] -：m/z = 627.2；實測值：627.2。
表4所列化合物按照實施例65類似的方法製備，在步驟4用an合適的酸代替1-甲基氮雜環丁烷-3-羧酸。
表4 實施例製備例(Ex)
Ex # acid 結構 名稱 LCMS 計算值/ 實測值
66 N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-(氧雜環丁烷-3-羰基)呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M-H] -614.1/ 614.1
67 N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-(1-甲基吡咯烷-3-羰基)呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M-H] -641.2/ 641.2
68 N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-(1-氟環丁基-1-羰基)呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M-H] -630.1/ 630.0
表5 實施例 1H NMR數據
Ex # 1H NMR：(MHz，Solvent)δ
2 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.50(d，J=1.6 Hz，1H)，9.41(s，1H)，8.84(s，1H)，8.14(d，J= 8.4 Hz，1H)，8.03(t，J= 6.8 Hz，1H)，7.68(t，J = 53.2 Hz，1H)，3.72-3.94(m，8H)，2.04-2.08(m，1H)，1.43-1.45(t，J=5.6 Hz，2H)，1.28(t，J=5.2 Hz，2H)，0.76-0.80(m，4H).
3 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.50(s，1H)，9.41(s，1H)，8.84(s，1H)，8.14(d，J = 8.8 Hz，1H)，8.05(d，J = 8.4 Hz，1H)，7.69(t，J = 53.6 Hz，1H)，3.86(s，4H)，3.82(s，4H)，1.43(s，2H)，1.26(s，11H).
4 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.51(s，1H)，9.42(s，1H)，8.84(s，1H)，8.13(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.06(d，J = 1.6 Hz，1H)，7.69(t，J = 53.6 Hz，1H)，3.86(s，4H)，3.54-3.69(m，4H)，1.83-1.96(m，4H)，1.46-1.65(m，2H)，1.43-1.45(m，2H)，1.30(s，3H)，1.26-1.28(m，2H).
5 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.50(s，1H)，9.41(s，1H)，8.81(s，1H)，8.16(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.03(d，J = 8.4 Hz，1H)，7.69(t，J = 52.8 Hz，1H)，4.72(s，1H)，4.36(s，2H)，4.20-4.22(m，2H)，3.67-3.75(m，2H)，2.12-2.19(m，3H)，1.79(s，1H)，1.76(s，1H)，1.42-1.46(m，2H)，1.28(s，3H)，1.26-1.28(m，2H)，1.01-1.02(m，2H)。
6 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.49(d，J=1.6 Hz，1H)，9.41(s，1H)，8.82(s，1H)，8.11(t，J= 8.8 Hz，1H)，8.03(t，J= 6.8 Hz，1H)，7.68(t，J = 53.2 Hz，1H)，3.88(s，4H)，3.41(s，4H)，2.81(s，6H)，1.42-1.45(m，2H)，1.25-1.28(m，2H).
7 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.50(s，1H)，9.40(s，1H)，8.82(s，1H)，8.12(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.04(dd，J = 8.4，1.6 Hz，1H)，7.68(t，J = 53.2 Hz，1H)，3.88(s，4H)，3.48(s，4H)，3.16-3.21(m，2H)，2.81(s，3H)，1.42-1.44(m，2H)，1.25-1.29(m，2H)，1.10(t，J = 7.2 Hz，3H).
8 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.50(d，J = 1.6 Hz，1H)，9.41(s，1H)，8.83(s，1H)，8.11(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.03(dd，J = 8.4，1.6 Hz，1H)，7.69(t，J = 53.2 Hz，1H)，3.88(s，4H)，3.61(t，4 Hz，4H)，3.44(s，4H)，3.22(t，J= 4.4 Hz，4H)，1.43-1.50(m，2H)，1.28(d，J= 2.8Hz，2H).
9 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.50(d，J = 1.6 Hz，1H)，9.41(s，1H)，8.83(s，1H)，8.12(d，J = 8.8 Hz，1H)，8.05(dd，J = 8.4，1.6 Hz，1H)，7.69(t，J = 53.2 Hz，1H)，3.88(s，4H)，3.41(m，6H)，3.25(d，J= 8Hz，4H)，2.34(s，3H)，2.21(s，2H)，1.43-1.52(m，2H)，1.24-1.29(m，2H).
10 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.50(d，J = 1.6 Hz，1H)，9.41(s，1H)，8.84(s，1H)，8.13(d，J= 8.4 Hz，1H)，8.05(dd，J = 8.4，1.6 Hz，1H)，7.69(t，J = 53.2 Hz，1H)，3.75-3.94(m，8H)，1.42-1.46(m，2H)，1.29(s，3H)，1.25-1.28(m，2H)，0.86(t，J= 6.0 Hz，2H)，0.59(t，J= 6.0 Hz，2H).
11 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.51(d，J = 1.6 Hz，1H)，9.42(s，1H)，8.84(s，1H)，8.15(d，J= 8.0 Hz，1H)，8.05(dd，J = 8.4，1.6 Hz，1H)，7.69(t，J = 53.2 Hz，1H)，3.72-3.90(m，8H)，2.92-3.00(m，1H)，1.43-1.46(m，2H)，1.26-1.30(m，2H)，1.06(d，J = 6.8 Hz，6H).
12 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.50(d，J = 1.6 Hz，1H)，9.41(s，1H)，8.84(s，1H)，8.13(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.04(dd，J = 8.4，2.0 Hz，1H)，7.69(t，J = 53.2 Hz，1H)，3.71-3.90(m，10H)，3.38-3.43(m，2H)，2.97(t，J= 5.6 Hz，1H)，1.61-1.63(m，4H)，1.42-1.45(m，2H)，1.28(t，J= 5.2 Hz，2H).
13 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.49(s，1H)，9.36(br s，1H)，8.84(s，1H)，8.10(d，J= 8.4Hz，1H)，8.02(d，J= 10.4 Hz，1H)，7.69(t，J = 53.2 Hz，1H)，7.57(dd，J= 8.8 Hz，J= 1.6 Hz，2H)，7.32(t，J = 8.8 Hz，2H)，3.65-3.92(m，8H)，1.40-1.43(m，2H)，1.23-1.26(m，2H).
14 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.49(s，1H)，9.40(s，1H)，8.85(s，1H)，8.64(d，J = 4.4 Hz，1H)，8.14(d，J = 8.4 Hz，1H)，7.97-8.04(m，2H)，7.52-7.68(m，3H)，3.89-3.98(m，6H)，3.72(s，2H)，1.41-1.45(m，2H)，1.24-1.28(m，2H).
15 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.50(d，J= 1.6 Hz，1H)，9.42(s，1H)，8.84(s，1H)，8.13(d，J= 8.4 Hz，1H)，8.05(dd，J= 8.4 Hz，J= 1.6 Hz，1H)，7.69(t，J = 53.6 Hz，1H)，4.85(t，J = 6.0 Hz，1H)，3.86(s，4H)，3.63(s，4H),1.42-1.46(m，2H)，1.24-1.29(m，8H).
16 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.51(s，1H)，9.42(s，1H)，8.87(s，1H)，8.17(d，J = 8.8 Hz，1H)，8.04(dd，J = 8.4，1.6 Hz，1H)，7.70(t，J = 53.6 Hz，1H)，7.24(d，J = 3.6 Hz，1H)，6.94(d，J = 3.6 Hz，1H)，3.98(s，4H)，3.70(s，4H)，1.43-1.44(m，2H)，1.27-1.29(m，2H).
17 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.52(d，J = 2.0 Hz，1H)，9.42(s，1H)，8.85(s，1H)，8.19(d，J= 3.2 Hz，2H)，8.06(dd，J = 8.4，1.6 Hz，1H)，7.70(t，J = 53.6 Hz，1H)，7.56-7.61(m，1H)，6.95(d，J = 8.8 Hz，1H)，6.70-6.73(m，1H)，3.97-3.98(m，4H)，3.79-3.80(m，4H)，1.43-1.46(m，2H)，1.27-1.30(m，2H).
18 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.50(d，J = 1.6 Hz，1H)，9.41(s，1H)，8.84(s，1H)，8.44(d，J = 4.8 Hz，2H)，8.16(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.05(dd，J = 8.4，1.8 Hz，1H)，7.69(t，J = 53.2 Hz，1H)，6.71(t，J = 4.8 Hz，1H)，3.95-4.01(m，8H)，1.41-1.46(m，2H)，1.25-1.29(m，2H).
19 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.52(d，J = 1.6 Hz，1H)，9.42(s，1H)，8.86(s，1H)，8.67(d，J = 4.4 Hz，1H)，8.18(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.05(dd，J = 8.4，1.6 Hz，1H)，7.69(t，J = 54.0 Hz，1H)，7.53-7.60(m，2H)，4.00-4.04(m，4H)，3.90-3.94(m，4H)，1.42-1.46(m，2H)，1.27-1.30(m，2H).
20 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.49(s，1 H)，9.39(s，1 H)，8.79(s，1 H)，8.06(dd，J= 12.8 Hz，J= 8 Hz，2 H)，7.68(t，J = 53.6 Hz，1 H)，4.43(s，4 H)，3.77(s，4 H)，2.02(s，4 H)，1.41-1.46(m，2 H)，1.23-1.30(m，2 H).
21 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.49(s，1H)，9.39(s，1H)，8.82(s，1H)，8.07(dd，J= 16.6 Hz，J= 8.4 Hz，2H)，7.68(t，J = 53.2 Hz，1H)，4.27(d，J = 13.2 Hz，1H)，4.19(d，J = 13.2 Hz，1H)，3.98(d，J = 12.0 Hz，1H)，3.46-3.53(m，2H)，3.10-3.16(m，2H)，1.42-1.45(m，2H)，1.26-1.30(m，2H)，1.17(d，J = 6.0 Hz，3H).
23 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.48(s，1H)，9.38(s，1H)，8.70(s，1H)，8.36(d，J = 8.0 Hz，1H)，7.93(d，J = 8.0 Hz，1H)，7.70(t，J = 53.2 Hz，1H)，4.79(s，4H)，4.43(s，2H)，4.12(s，2H)，2.33 - 2.46(m，1H)，1.42 - 1.45(m，2H)，1.27 - 1.29(m，2H)，0.99(d，J = 6.8 Hz，6H).
24 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.48(s，1H)，9.38(s，1H)，8.75(s，1H)，8.19(d，J = 8.0 Hz，1H)，7.98(t，J = 8.4 Hz，1H)，7.68(t，J = 52.0 Hz，1H)，4.50 - 4.83(m，4H)，3.68 - 3.71(m，2H)，2.90 - 2.92(m，1H)，1.68 - 1.76(m，4H)，1.43(d，J= 2.8Hz，2H)，1.26(t，J= 3.2Hz，2H)，1.03(d，J = 6.4 Hz，6H).
25 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.43-9.45(m，1H)，9.30(s，1H)，8.63，(s，1H)，8.16(t，J = 8.4 Hz，1H)，7.91(t，J= 7.2 Hz，1H)，7.60(t，J = 53.2 Hz，1H)，3.96-4.08(m，4H)，3.69-3.76(m，2H)，3.45-3.56(m，2H)，2.69-2.72(m，1H)，2.01-2.09(m，1H)，1.84(s，1H)，1.35-1.39(m，2H)，1.20-1.22(m，2H)，0.74(d，J = 6.4 Hz，6H).
26 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.51(s，1H)，9.42(s，1H)，8.86(s，1H)，8.16(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.04-8.07(m，1H)，7.70(d，J = 53.2 Hz，1H)，3.81-3.97(m，8H)，3.25-3.30(m，1H)，1.91-2.01(m，2 H)，1.43-1.46(m，2H)，1.27-1.30(m，2 H).
27 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.49(s，1H)，9.41(s，1H)，8.86(m，1H)，8.65(d，J = 1.6 Hz，1H)，8.10-8.12(m，1H)，8.03(dd，J = 8.4，2.0 Hz，1H)，7.93(dd，J = 8.0，1.6 Hz，1H)，7.69(t，J = 53.2 Hz，1H)，7.48(d，J= 8.0 Hz，1H)，3.92(s，7H)，3.65(s，1H)，2.57(s，3H)，1.41-1.44(m，2H)，1.24-1.28(m，2H).
28 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.51(d，J= 2.0 Hz，1H)，9.36(s，1H)，8.66(s，1H)，8.48(d，J = 8.8 Hz，1H)，7.93(d，J = 8.0 Hz，1H)，7.67(t，J = 53.6 Hz，1H)，4.21 - 4.26(m，2H)，3.88 - 3.91(m，2H)，3.55 - 3.57(m，2H)，3.02(s，2H)，2.73(s，6H)，1.42 - 1.45(m，2H)，1.24 - 1.29(m，4H).
29 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.50(s，1H)，8.78(s，1H)，8.22(d，J = 8.0 Hz，1H)，8.01(d，J = 8.0 Hz，1H)，7.68(t，J = 52.0 Hz，1H)，4.66 - 4.69(m，2H)，4.38(d，J = 12.0 Hz，2H)，3.78 - 3.83(m，2H)，1.93 - 1.98(m，1H)，1.25 - 1.43(m，4H)，1.19(d，J = 8.0 Hz，6H)，0.73 - 0.78(m，4H).
30 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.49(s，1 H)，9.41(s，1H)，8.82(s，1H)，8.12(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.04(d，J = 8.4 Hz，1H)，7.68(t，J = 53.2 Hz，1H)，3.77-3.86(m，8H)，3.58-3.65(m，1H)，1.76-1.94(m，4H)，1.40-1.44(m，2H)，1.20-1.30(m，4H).
31 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.50(d，J= 0.8 Hz，1 H)，9.39(s，1H)，8.77(s，1H)，8.42(d，J = 8 Hz，1H)，7.93(d，J = 8 Hz，1H)，7.68(t，J = 54 Hz，1H)，4.39-4.44(m，4H)，3.59-3.86(m，2H)，2.49-2.65(m，1H)，1.41-1.42(m，3H)，1.24-1.27(m，4H)，1.04-1.07(m，9H).
32 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.52(s，1 H)，9.38(s，1H)，8.74(s，1H)，8.29(d，J = 16 Hz，1H)，7.98(d，J = 8 Hz，1H)，7.68(t，J = 62 Hz，1H)，4.09-4.26(m，1H)，4.04-4.06(m，3H)，3.69-3.86(m，1H)，3.64-3.69(m，1H)，2.50-2.68(m，1H)，2.11-2.22(m，1H)，1.93-1.95(m，3H)，1.42-1.44(m，2H)，1.27-1.28(m，2H)，1.00-1.05(m，6H).
33 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.50(s，1 H)，9.41(s，1H)，8.84(s，1H)，8.12(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.03(t，J = 8.4 Hz，1H)，7.69(t，J = 53.2 Hz，1H)，4.69-4.88(m，2H)，4.20-4.40(m，1H)，4.02-4.10(m，1H)，3.81-3.92(m，2H)，2.87-2.96(m，1H)，1.42-1.45(m，2H)，1.20-1.31(m，5H)，0.92-1.15(m，9H).
34 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.51(s，1H)，9.42(s，1H)，8.85(s，1H)，8.13(t，J= 8.4 Hz，1H)，8.05(d，J= 7.2 Hz，1H)，7.69(t，J = 53.2 Hz，1H)，3.90-3.93(m，4H)，3.72-3.79(m，7H)，3.43-3.45(m，1H)，2.05-2.10(m，2H)，1.43-1.46(m，2H)，1.26-1.30(m，2H).
35 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.50(d，J = 1.60 Hz，1H)，9.41(s，1H)，8.85(s，1H)，8.48(s，1 H)，8.14(d，J = 8.8 Hz，1H)，8.04(d，J= 6.8 Hz，1H)，7.56-7.81(m，3H)，3.99(s，2H)，3.89-3.91(m，4H)，3.76(s，2H)，2.37(s，3H)，1.43-1.45(m，2H)，1.25-1.29(m，2H).
36 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.49(s，1 H)，9.35(s，1H)，8.64(s，1H)，8.50(d，J = 8.8 Hz，1H)，7.91(d，J = 9.2 Hz，1H)，7.65(t，J = 53.2 Hz，1H)，4.22-4.27(m，3H)，3.87-3.91(m，3H)，3.06(s，2H)，1.39-1.43(m，2H)，1.25-1.27(m，2H)，1.22(s，5H)，0.80-0.82(m，2H)，0.48(d，J= 4.4 Hz，2H).
37 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.49(d，J = 1.2 Hz，1H)，9.39(s，1H)，8.79(s，1H)，8.15(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.04(t，J= 1.6 Hz，1H)，7.68(t，J= 53.6 Hz，1H)，4.22(d，J = 12.8 Hz，1H)，4.07(d，J = 11.2 Hz，1H)，3.93-3.94(m，1H)，3.75-3.79(m，1H)，3.56-3.63(m，1H)，3.39-3.43(m，2H)，2.80(s，6H)，1.42-1.45(m，2H)，1.25-1.29(m，2H)，1.07(d，J = 6.8 Hz，3H).
38 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.51(s，1H)，9.42(s，1H)，8.85(s，1H)，8.13(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.04(d，J = 8.4 Hz，1H)，7.69(t，J= 53.6 Hz，1H)，4.88(s，1H)，4.69(s，1H)，4.40(s，1H)，4.18-4.27(m，1H)，4.01-4.08(m，1H)，3.83-3.90(m，2H)，1.25-1.31(m，4H)，1.21-1.24(m，3H)，1.14(d，J = 6.8 Hz，2H)，1.00-1.08(m，6H)，0.93(d，J=6.4 Hz，2H).
39 1H NMR(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.52(d，J = 1.6 Hz，1H)，9.42(s，1H)，8.81(s，1H)，8.22(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.03(t，J= 6.8 Hz，1H)，7.70(t，J= 53.2 Hz，1H)，4.71(s，2H)，4.34-4.41(m，3H)，4.13(s，2H)，3.76-3.94(m，9H)，1.42-1.46(m，3H)，1.28-1.31(m，5H)，1.18-1.20(m，2H).
40 1H NMR(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.50(d，J = 1.6 Hz，1H)，8.84(s，1H)，8.20(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.04-8.06(t，J= 8.4 Hz，1H)，7.55-7.82(t，J= 53.6 Hz，1H)，7.29-7.40(m，1H)，4.49(s，2H)，4.17(t，J = 5.2 Hz，2H)，3.66(t，J = 4.8 Hz，2H)，3.25(d，J = 7.2 Hz，2H)，1.39-1.42(m，2H)，1.23-1.27(m，2H)，0.95-1.00(m，1H)，0.43-0.48(m，2H)，0.22-0.25(m，2H).
41 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.47(s，1 H)，9.40(s，1H)，8.79(s，1H)，8.10(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.02(d，J = 8.4 Hz，1H)，7.67(t，J = 53.2 Hz，1H)，3.85-3.89(m，4H)，3.40-3.45(m，4H)，3.31-3.36(m，4H)，2.75(d，J = 5.2 Hz，1H)，1.76-1.81(m，4H)，1.40-1.45(m，2H)，1.23-1.29(m，2H)。
42 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.50(d，J= 1.6 Hz，1H)，9.42(s，1H)，8.84(s，1H)，8.14(d，J = 8.8 Hz，1H)，8.06(t，J = 1.6 Hz，1H)，7.69(t，J = 54 Hz，1H)，4.09-4.14(m，2H)，3.89(s，4H)，3.45(s，4H)，3.05(s，3H)，1.43-1.46(m，2H)，1.24-1.29(m，2H).
45 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.67(s，1H)，9.48(d，J = 6.4 Hz，1H)，8.79(s，1H)，7.86(d，J = 10.8 Hz，1H)，7.68(d，J = 53.2 Hz，1H)，4.95(br s，1H)，4.19(m，1H)，4.04(br s，1H)，3.77-3.81(m，1H)，3.54-3.59(m，1H)，3.35(s，1H)，2.79(s，6H)，1.20-1.53(m，8H)，0.91(d，J = 6.8 Hz，2H).
46 1H NMR：(400 MHz，DMSO)δ 9.65(s，1H)，9.48(d，J = 6.4 Hz，1H)，8.78(s，1H)，7.92(d，J = 10.8 Hz，1 H)，7.68(t，J = 53.2 Hz，1H)，4.23(d，J = 12.4 Hz，1H)，3.88-4.11(m，2H)，3.60-3.85(m，2H)，3.36-3.43(m，1H)，3.26(d，J = 2.4 Hz，1H)，2.80(s，6H)，1.43-1.48(m，2H)，1.26-1.31(m，2H)，1.03(d，J = 6.4 Hz，3H).
47 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.50(d，J= 1.6 Hz，1H)，9.41(s，1H)，8.84(s，1H)，8.16(d，J = 8 Hz，1H)，8.05(dd，J = 8.4 Hz，J= 1.6 Hz，1H)，7.69(t，J = 53.2 Hz，1H)，4.31(d，J = 8 Hz，2H)，3.71(s，5H)，2.14(d，J = 8 Hz，2H)，1.93-2.00(m，2H)，1.43-1.46(m，2H)，1.28(t，J= 5.6 Hz，2H).
48 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.48(d，J= 1.6 Hz，1H)，9.38(s，1H)，8.76(s，1H)，8.09(d，J= 8.4 Hz，1H)，8.03(t，J= 1.6 Hz，1H)，7.68(t，J = 53.2 Hz，1H)，4.57(br.s，1H)，4.05-4.08(m，2H)，3.67-3.73(m，2H)，1.68(br。s，4H)，1.41-1.45(m，2H)，1.26-1.30(m，2H)，1.22(s，3H).
49 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.49(s，1H)，9.40(s，1H)，8.83(s，1H)，8.10(d，J= 8.4 Hz，1H)，8.04(t，J= 1.6 Hz，1H)，7.68(t，J = 53.2 Hz，1H)，4.01-4.05(m，2H)，3.66-3.71(m，2H)，3.27-3.32(m，1H)，2.11-2.14(m，2H)，1.95-1.99(m，2H)，1.42-1.44(m，2H)，1.26-1.29(m，2H).
50 1H NMR：(400 MHz，DMSO)δ 9.49(s，1H)，9.39(s，1H)，8.82(s，1H)，8.03-8.10(m，1H)，7.68(t，J = 53.6 Hz，1H)，4.23(dd，J= 13.2 Hz，J= 32 Hz，2H)，3.96-4.00(m，1H)，3.72-3.96(m，1H)，3.49-3.52(m，2H)，3.13(t，J= 10.4 Hz，1H)，1.42-1.45(m，2H)，1.28(t，J=3.2 Hz，2H)，1.17(d，J = 6 Hz，3H).
51 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.49(d，J = 1.6 Hz，1H)，9.39(s，1H)，8.82(s，1H)，8.11(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.06(t，J= 1.6 Hz，1H)，7.68(t，J= 53.2 Hz，1H)，5.05(d，J = 48.8 Hz，1H)，3.93-3.98(m，2H)，3.81-3.85(m，2H)，2.07-2.17(m，2H)，1.93-1.96(m，2H)，1.41-1.43(m，2H)，1.23-1.29(m，2H).
52 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.50(d，J = 1.6 Hz，1H)，9.41(s，1H)，8.86(s，1H)，8.17(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.04(d，J= 6.4 Hz，1H)，7.69(t，J= 53.2 Hz，1H)，3.95(br.s，4H)，2.23(br.s，4H)，1.37-1.44(m，2H)，1.25-1.28(m，2H).
53 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.49(d，J= 1.2 Hz，1H)，9.40(s，1H)，8.82(s，1H)，8.04-8.08(m，2H)，7.68(t，J = 52.0 Hz，1H)，3.82-3.87(m，8H)，1.41 - 1.43(m，2H)，1.27-1.29(m，2H).
54 1H NMR(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.51(d，J = 2.0 Hz，1H)，9.35(s，1H)，8.66(s，1H)，8.46(d，J = 8.8 Hz，1H)，7.95(t，J= 1.6 Hz，1H)，7.567(t，J= 53.2 Hz，1H)，4.48(br.s，1H)，4.15-4.19(m，2H)，3.91-3.95(m，1H)，3.74(d，J = 11.6 Hz，1H)，2.01-2.09(m，3H)，1.41-1.45(m，2H)，1.26-1.29(m，2H).
55 1H NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ 9.64(s，1H)，9.47(d，J = 6.4 Hz，1H)，8.77(s，1H)，7.83(s，1H)，7.68(t，J = 52.8 Hz，1H)，4.88(br s，1H)，4.11-4.15(m，2H)，3.87(br s，1H)，3.58-3.63(m，2H)，1.92-1.95(m，2H)，1.53-1.55(m，2H)，1.45-1.48(m，2H)，1.31-1.33(m，2H).
56 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 10.06-10.09(m，1 H)，9.52(s，1H)，9.47(s，1H)，8.93(s，1H)，8.17(d，J= 8.4 Hz，1H)，8.07(dd，J= 8.4 Hz，1.6 Hz,1H)，7.71(t，J = 53.2 Hz，1H)，4.41-4.45(m，2H)，3.64-3.67(m，4H)，3.27-3.29(m，2H)，2.88(br.s，3H)，1.43-1.47(m，2H)，1.27-1.31(m，2H).
57 1H NMR：(400 MHz，DMSO)δ 9.51(d，J = 1.2 Hz，1H)，9.39(s，1H)，8.76(s，1H)，8.15(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.05(d，J = 8.4 Hz，1H)，7.68(t，J = 53.6 Hz，1H)，4.92(br.s，1H)，4.08-4.10(m，3H)，3.85(br.s，1H)，2.97(br.s，1H)，1.44(s，2H)，1.31(t，J = 6.4 Hz，6H)，1.10(br.s，4H)，0.99(d，J= 6.4 Hz，4H).
58 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.50(d，J= 1.6 Hz，1H)，9.39(s，1H)，8.78(s，1H)，8.19(d，J = 8.0 Hz，1H)，8.02(t，J = 1.6 Hz，1H)，7.68(t，J = 53.2 Hz，1H)，4.67 - 4.75(m，5H)，4.32(br.s，2H)，4.14 - 4.18(m，1H)，3.75 - 3.78(m，3H)，1.42-1.44(m，2H)，1.26 - 1.30(m，2H)，1.15(d，J = 4.0 Hz，6H).
59 1H NMR：(400 MHz，DMSO)δ 9.50(d，J = 2.0 Hz，1H)，9.41(s，1H)，8.82(s，1H)，8.11(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.05(t，J = 1.6 Hz，1H)，7.68(t，J = 53.2 Hz，1H)，4.88-4.90(m，1H)，4.05 -4.10(m，2H)，3.82(d，J = 11.2 Hz，1H)，3.64-3.68(m，1H)，3.39(s，1H)，2.80(s，6H)，1.42-1.45(m，2H)，1.25-1.31(m，5H)，0.98(d，J = 6.8 Hz，3H).
60 1H NMR(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.51(d，J = 1.6 Hz，1H)，9.40(s，1H)，8.82(s，1H)，8.18(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.03(t，J = 6.8 Hz，1H)，7.69(t，J = 53.2 Hz，1H)，4.77(br.s，1H)，4.37(d，J = 12.0 Hz，1H)，4.23(d，J = 12.8 Hz，1H)，4.00(br.s，1H)，3.68(br.s，3H)，2.88-2.93(m，1H)，1.43-1.46(m，2H)，1.26-1.29(m，2H)，1.05(d，J = 5.6 Hz，9H).
61 1H NMR(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.51(d，J = 1.6 Hz，1H)，9.40(s，1H)，8.82(s，1H)，8.18(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.03(dd，J= 8.6 Hz，J= 2.0 Hz，1H)，7.69(t，J= 53.2 Hz，1H)，4.76(br.s，1H)，4.37(d，J = 12.0 Hz，1H)，4.23(d，J = 12.8 Hz，1H)，4.02(br.s，1H)，3.70(br.s，2H)，3.47(br.s，1H)，2.88-2.94(m，1H)，1.43-1.46(m，2H)，1.26-1.29(m，2H)，1.05(d，J = 5.6 Hz，9H).
62 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.50(d，J= 1.6 Hz，1H)，9.37(s，1H)，8.78(s，1H)，8.22(d，J = 8.0 Hz，1H)，8.01(dd，J = 8.4 Hz，J= 1.6 Hz，1H)，7.68(t，J = 53.6 Hz，1H)，4.34-4.70(m，4H)，3.74-3.82(m，2H)，2.81-2.88(m，1H)，1.41-1.45(m，2H)，1.28-1.30(m，2H)，1.17(s，6H)，1.05(d，J = 6.0 Hz，6H).
63 1H NMR：(400 MHz，DMSO)δ 9.52(d，J= 1.2Hz，1H)，δ 9.48(s，1H)，δ 9.45(s，1H)，8.88(s，1H)，8.15(d，J = 8.8Hz，1H)，8.06(dd，J = 8.4,1.6Hz，1H)，7.69(t，J = 53.2 Hz，1H)，4.60(t，J = 4.8 Hz，2H)，4.00(br.s，4H)，3.74(br.s，4H)，2.08-2.12(m，2H)，1.43-1.46(m，2H)，1.28-1.31(m，2H)，1.24(s，2H).
64 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.46(d，J = 1.6 Hz，1H)，8.82(s，1H)，8.37(s，1H)，8.07(d，J= 8.4 Hz，1H)，7.99(dd，J = 8.4 Hz，1.6 Hz，1H)，7.68(t，J= 53.2 Hz，1H)，4.83-4.87(m，1H)，4.35-4.74(m，1H)，4.01-4.21(m，2H)，3.80-3.91(m，2H)，2.88-2.96(m，1H)，1.29(d，J= 6.4 Hz，3H)，1.13(s，3H)，1.00-1.10(m，7H)，0.95(d，J = 6.8 Hz，2H)，0.63-0.67(m，2H)，0.41(t，J= 5.2 Hz，2H).
66 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.49(d，J= 1.6 Hz，1H)，8.83(s，1H)，8.10(d，J= 8.4 Hz，1H)，8.04(dd，J= 8.4 Hz，1.6 Hz，1H)，7.68(t，J = 53.2 Hz，1H)，4.70-4.76(m，4H)，4.19-4.23(m，1H)，3.70-3.88(m，8H)，1.42(d，J= 7.6 Hz，2H)，1.25(t，J= 4.8 Hz，2H).
67 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.49(d，J= 1.6 Hz，1H)，8.83(s，1H)，8.12(d，J= 8.4 Hz，1H)，8.04(dd，J= 8.4 Hz，1.6 Hz，1H)，7.68(t，J = 53.2 Hz，1H)，3.84-3.86(m，4H)，3.72(br s，2H)，2.78-2.80(m，1H)，2.53-2.58(m，3H)，2.35-2.37(m，1H)，2.25(s，3H)，1.98-2.02(m，2H)，1.41(t，J= 2.8 Hz，2H)，1.26(t，J= 2.8 Hz，2H).
68 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.49(s，1H)，9.40(br s，1H)，8.45(s，1H)，8.13(d，J= 8.4 Hz，1H)，8.04(dd，J= 8.4 Hz，1.6 Hz，1H)，7.68(t，J = 53.2 Hz，1H)，3.89-3.90(m，4H)，3.69-3.77(m，4H)，2.70-2.76(m，2H)，2.39-2.44(m，2H)，1.88-1.89(m，1H)，1.52-1.55(m，1H)，1.40-1.42(m，2H)，1.23-1.27(m，2H).
實施例69：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-(異丙基亞磺醯基)呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
步驟1：S-異丙基丙烷-2-硫代亞磺酸酯
在0 °C條件下，向1,2-二異丙基二硫烷(5.00 g，33.3 mmol)的MeCN(25.0 mL)溶液中，逐滴加入H 2O 2(5.66 g，49.9 mmol，30%)。上述混合液在15 °C攪拌12 h.，在0 °C用H 2O(50 mL)淬火。混合液用DCM(50 mL x 3)萃取。合併後的有機相用NaHSO 3(30 mL x 2)，NaHCO 3(30 mL x 5)和飽和食鹽水(30 mL x 2)萃取，Na 2SO 4乾燥，過濾，濾液在減壓條件下濃縮，得到目標化合物(2.50 g，產率 45.2%)，為淺黃色油狀物。 1H NMR：(400 MHz，CDCl 3)δ 3.61-3.65(m，1H)，3.19-3.23(m，1H)，1.47-1.49(m，6H)，1.37-1.40(m，6H)。
步驟2：丙烷-2-亞磺醯氯
在0 °C條件下，向S-異丙基丙烷-2-硫代亞磺酸酯(0.05 g，0.30 mmol)的DCM(1 mL)溶液中，在0 °C條件下，逐滴加入磺醯氯(40.6 mg，0.30 mmol)。上述混合液在0 °C攪拌2 h。反應液無需進一步純化直接用於下一步。
步驟3：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-(異丙基亞磺醯基)呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
在0 °C條件下，向N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(實施例65步驟3)(0.02 g，0.035 mmol)，TEA(21.4 mg，0.021 mmol)和DMAP(0.086 mg，0.0007 mmol)的DCM(1.0 mL)混合液中，逐滴加入丙烷-2-亞磺醯基氯溶液(步驟2)。上述混合液脫氣並充入N 2置換三次，在0 °C、N 2氣氛下攪拌2 h.。反應液在減壓條件下濃縮。殘留物在C18柱上通過prep-HPLC純化，用MeCN/水(50%-70% 含1% NH 4HCO 3)洗脫，得到目標化合物(1.80 mg，8.22% 產率)，為類白色固體。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.47(s，1H)，8.84(s，1H)，8.10(d，J= 8.0 Hz，1H)，8.03(d，J= 8.0 Hz，1H)，7.68(t，J = 53.2 Hz，1H)，3.93-3.95(m，4H)，3.23-3.27(m，2H)，3.08-3.11(m，1H)，1.34-1.36(m，2H)，1.21-1.23(m，5H)，1.15(d，J = 6.8 Hz，3H)。LCMS計算值C 24H 24F 2N 9O 3S 3[M-H] -：m/z = 620.1；實測值：620.2。
實施例70：4-(4-(叔丁基亞磺醯基)呱嗪-1-基)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物用N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(實施例65步驟3)和2-甲基丙烷-2-亞磺醯基氯作為原料，按照實施例69步驟3類似的方法製備。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.49(d，J= 1.2 Hz，1H)，8.83(s，1H)，8.11(d，J= 8.4 Hz，1H)，8.03(dd，J= 8.4 Hz，1.6 Hz，1H),7.68(t，J = 53.2 Hz，1H)，3.88-3.91(m，4H)，3.22-3.27(m，4H)，1.40-1.41(m，2H)，1.24-1.25(m，2H)，1.16(s，9H)。LCMS計算值C 25H 26F 2N 9O 3S 3[M-H] -：m/z = 634.1；實測值：633.9。
實施例71：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(5-(氧雜環丁烷-3-羰基)六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
步驟1：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物在步驟1中，用4-氯-N-(1-氰基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(中間體1)和叔丁基 六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯作為起始原料，按照實施例65步驟1-3類似的方法製備得。LCMS計算值C 23H 22F 2N 9O 2S 2[M+H] +：m/z = 558.1；實測值：558.1。
步驟2：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(5-(氧雜環丁烷-3-羰基)六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物用N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺和氧雜環丁烷-3-羧酸作為原料，按照實施例65步驟4類似的方法製備。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.51(d，J= 2.0 Hz，1 H)，9.37(s，1H)，8.67(s，1H)，8.50(d，J = 8.8 Hz，1H)，7.94(dd，J = 6.8 Hz，2.0 Hz，1H)，7.68(t，J = 53.2 Hz，1H)，4.66-4.71(m，2H)，4.20-4.29(m，2H)，4.03-4.07(s，1H)，3.86-3.95(m，2H)，3.62-3.67(m，2H)，3.52-3.56(m，2H)，3.28-3.32(m，2H)，3.04-3.12(m，2H)，1.42-1.45(m，2H)，1.26-1.30(m，2H)。LCMS計算值C 27H 26F 2N 9O 4S 2[M+H] +：m/z = 642.1；實測值：642.1。
實施例72：(S)-4-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N,3-三甲基呱嗪-1-甲醯胺
步驟1：(S)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲基呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物按照實施例65步驟1-3類似的方法製備，在步驟1中用4-氯-N-(1-氰基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(中間體1)和叔丁基(3S)-3-甲基呱嗪-1-甲酸酯作為起始原料。LCMS計算值C 22H 22F 2N 9O 2S 2[M+H] +：m/z = 546.1；實測值：546.0。
步驟2：(S)-4-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N,3-三甲基呱嗪-1-甲醯胺
向(S)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲基呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(10 mg，0.017 mmol)的DCM(2.5 mL)溶液中，加入TEA(10.4 mg，0.1 mmol)和DMAP(0.042 mg)，然後在0 °C條件下緩慢加入二甲基氨甲醯氯(1.83 mg，0.017 mmol)。上述混合液在20 °C攪拌6 h.，然後在減壓條件下濃縮。殘留物在C18柱上通過prep-HPLC純化，用MeCN/水(45%-75% 含0.5% TFA)洗脫，得到目標化合物(1.42 mg，產率12.5%)，為類白色固體。 1H NMR(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.54(s，1H)，9.50(s，1H)，8.82(s，1H)，8.06(s，2H)，7.68(t，J = 53.2 Hz，1H)，4.79-4.81(m，1H)，3.97-4.00(m，1H)，3.80-3.83(m，1H)，3.67-3.77(m，1H)，3.54-3.57(m，1H)，3.01-3.04(m，1H)，2.82(s，6H)，1.42-1.45(m，2H)，1.36(d，J = 6.8 Hz，3H),1.27-1.29(m，3H)。LCMS計算值C 25H 27F 2N 10O 3S 2[M+H] +：m/z = 617.2；實測值：617.3。
實施例73：(R)-4-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N,3-三甲基呱嗪-1-甲醯胺
步驟1：(R)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲基呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物按照實施例65步驟1-3類似的方法製備，在步驟1中，用4-氯-N-(1-氰基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(中間體1)和叔丁基(3R)-3-甲基呱嗪-1-甲酸酯作為起始原料。LCMS計算值C 22H 22F 2N 9O 2S 2[M+H] +：m/z = 546.1；實測值：546.0.
步驟2：(R)-4-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N,3-三甲基呱嗪-1-甲醯胺
在0 °C條件下，向(R)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲基呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(10 mg，0.017 mmol，HCl鹽)的DCM(1 mL)溶液中加入TEA(10.4 mg，0.1 mmol)和DMAP(0.042 mg，0.344 umol)，然後緩慢加入N,N-二甲基氨基甲醯基氯(2.77 mg，0.026 mmol)。反應液在20 °C攪拌6 h。反應混合液在減壓條件下濃縮。殘留物在C18柱上通過prep-HPLC純化，用MeCN/水(45%-75%，TFA)洗脫，得到目標化合物(2.11 mg，8.91% 產率)，為類白色固體。 1H NMR：(400 MHz，DMSO)δ 9.50(s，1H)，9.41(s，1H)，8.82(s，1H)，8.05(s，2H)，7.68(t，J = 53.2 Hz，1H)，4.79-4.85(m，1H)，3.98(d，J = 13.2 Hz，2H)，3.80(t，J = 11.6 Hz，1H)，3.69(t，J = 12.8 Hz，1H)，3.25(d，J = 3.2 Hz，1H)，3.02(t，J = 2.0 Hz，1H)，2.82(s，6H)，1.45-1.41(m，2H)，1.36(d，J = 36.4 Hz，3H)，1.27(t，J = 5.2 Hz，3H)。LCMS計算值C 25H 27N 10S 2O 3F 2[M+H] +：m/z = 617.2；實測值：617.2.
實施例74：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-異丁醯-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
步驟1：叔丁基 4-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸酯
向4-氯-N-(1-氰基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(5.0 g，14.4 mmol)的二氧六環(50 mL)和H 2O(5 mL)混合液中，加入叔丁基 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼環戊烷-2-基)-3,6-四氫吡啶-1(2H)-羧酸酯(5.8 g，18.7 mmol)，Pd(dppf)Cl 2(505 mg，0.72 mmol)，Na 2CO 3(4.6 g，43.2 mmol)。上述混合液脫氣並充入N 2置換三次，在100 ℃攪拌6 h。然後反應液冷卻至25℃，用H 2O(30 mL)稀釋，DCM(30 mL×3)萃取。合併後的有機相用飽和食鹽水(30 mL)洗滌，Na 2SO 4乾燥，過濾，濾液在減壓條件下濃縮。粗品經矽膠柱快速色譜法純化，用EtOAc/PE(0-70%)洗脫，得到目標化合物(4.3 g，60.5% 產率)。LCMS計算值C 24H 27N 6O 4S[M+H] +：m/z = 495.2；實測值：495.2.
步驟2：叔丁基 4-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸酯
向叔丁基 4-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸酯(4.3 g，8.7 mmol)的二氧六環(85 mL)混合液中，加入CsF(3.9 g，25.7 mmol)，CuI(0.98g，5.15 mmol)和(1R,2R)-N 1,N 2-二甲基環己基-1,2-二胺(1.46 g，10.3 mmol)和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(5.5 g，25.7 mmol)。上述混合液脫氣並充入N 2置換三次，在105 ℃攪拌3 h。然後反應液冷卻至25 ℃，用H 2O(250 mL)稀釋，DCM(300 mL x 3)萃取。合併後的有機相用飽和食鹽水(400 mL x 2)洗滌，Na 2SO 4乾燥，過濾，濾液在減壓條件下濃縮。粗品經矽膠柱快速色譜法純化，用EtOAc/PE(0-70%)洗脫，得到目標化合物(2.15 g，39.8% 產率)。LCMS計算值C 23H 19F 2N 8O 4S 2[M-56+H] +：m/z = 573.2；實測值：573.1。
步驟3：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
向叔丁基 4-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸酯(1.0 g，1.59 mmol)的DCM(20 mL)溶液中加入TFA(7.0 mL)。上述混合液在r.t.攪拌2 h。反應液在減壓條件下濃縮。殘留物用MTBE(30 mL)打漿，過濾，固體在真空下乾燥，得到目標化合物(0.99 g，產率 97.1%)。LCMS計算值C 22H 19F 2N 8O 2S 2[M+H] +：m/z = 529.1；實測值：529.2。
步驟4：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-異丁醯-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
向N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(0.99 g，1.75 mmol)的THF(30 mL)和H 2O(2 mL)溶液中，加入碳酸氫鈉(2.0 g，23.8 mmol)。在0~10℃條件下，向上述混合液中逐滴加入異丁醯氯(0.265 g 2.49mmol)，並在0~10℃攪拌2 h。反應液傾倒至水(80 mL)中，在r.t.攪拌30 min。反應液在減壓條件下濃縮。殘留物在C18柱上通過prep-HPLC純化，用MeCN/水(30%-50%)洗脫，得到目標化合物(0.42 g 44.6% 產率)，為白色固體。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.48(d，J=1.6Hz，1H)，9.43(s，1H)，9.24(s，1H)，8.49-8.54(m，1H)，7.97(d，J = 8.0 Hz，1H)，7.65(t，J = 53.2 Hz，1H)，6.60(d，J= 15.2 Hz，1H)，4.45(br s，1H)，4.31(br s，1H)，3.81(br s，2H)，2.94-3.01(m，1H)，2.79(br.s，1H)，2.67(br.s，1H)，1.36-1.39(m，2H)，1.18-1.22(m，2H)，1.03(d，J = 6.8 Hz，6H)。LCMS計算值C 26H 25F 2N 8O 3S 2[M+H] +：m/z = 599.1；實測值：599.2。LCMS計算值C 26H 25F 2N 8O 3S 2[M+H] +：m/z = 599.1；實測值：599.2。
實施例75：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-異丁醯-1,2,3,4-四氫吡啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
向N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-異丁醯-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(0.8 g，1.34 mmol)的二氧六環(16 mL)溶液中，加入碳酸銫(870.8 mg，2.67mmol)。上述混合液在100 ℃攪拌1 h。冷卻至r.t.後，反應液在減壓條件下濃縮。殘留物經矽膠柱快速色譜法純化，用PE/ EtOAc(0–100%)洗脫，得到粗品。粗品進一步經prep-HPLC用MeCN/H 2O(10%-80%，含0.05% NH 4HCO 3)洗脫純化，得到目標產物(520 mg，66% 產率)，為白色固體。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.54(d，J = 1.2 Hz，1H)，9.29(s，1H)，8.65(t，J = 8.4Hz，1H)，8.10(d，J = 9.6Hz，1H)，7.70(t，J = 53.2 Hz，1H)，7.18-7.36(m，1H)，5.21-5.24(m，1H)，4.69(brs，1H)，4.02-4.06(m，1H)，3.71(t，J = 2.8 Hz，1H)，3.07-3.12(m，2H)，2.32-2.33(t，2H)，2.10-2.25(m，1H),1.42-1.46(m，2H)，1.25-1.29(m，2H)，1.08(d，J = 6.4 Hz，6H)。LCMS計算值C 26H 25F 2N 8O 3S 2[M+H] +：m/z = 599.1；實測值：599.2。
實施例76：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-異丁醯呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
向N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-異丁醯-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(20 mg，0.034 mmol，實施例74)的THF(1 mL)混合液中，加入Pd/C(36 mg，10% wet)。上述混合液脫氣並充入H 2置換三次，在20 °C、H 2(15 psi)下攪拌4 h.。反應液過濾，濾液在減壓條件下濃縮。殘留物在C18柱上通過prep-HPLC純化，用MeCN/水(35%-55% 含1% NH 4HCO 3)洗脫，得到目標化合物(3.59 mg，3.59% 產率)，為類白色固體。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.53(s，1H)，9.30(s，1H)，8.68(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.08(dd，J = 8.4 Hz，1.6 Hz，1H)，7.72(t，J = 53.6 Hz，1H)，4.60-4.64(m，1H)，4.15-4.18(m，1H)，4.01-4.07(m，1H)，3.88(br.s，1H)，2.94-3.06(m，2H)，1.94-2.04(m，3H)，1.78-1.81(m，1H)，1.37(br.s，2H)，1.22(t，J= 4.8 Hz，2H)，1.10(d，J= 6.8 Hz，2H)，1.06(s，4H)。LCMS計算值C 26H 27F 2N 8O 3S 2[M+H] +：m/z = 601.2；實測值：601.2。
實施例77：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物按照實施例74步驟1-2的方法製備，在步驟1中，用4-氯-N-(1-氰基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(中間體1)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼環戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶作為起始原料。 1H NMR(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.55(d，J= 1.6 Hz，1 H)，9.29(s，1H)，8.54(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.04(dd，J = 8.4 Hz，1.6 Hz，1H)，7.72(t，J = 53.6 Hz，1H)，6.61(s，1 H)，3.30(s，2H)，2.75-2.78(m，4H)，2.42(s，3H)，1.44-1.47(m，2H)，1.26-1.29(m，2H)。LCMS計算值C 23H 21F 2N 8O 2S 2[M+H] +：m/z = 543.1；實測值：543.1。
實施例78：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
步驟1：N-(1-氰基環丙基)-4-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物按照實施例74步驟1的方法製備得到，用4-氯-N-(1-氰基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(中間體1)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼環戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶。LCMS計算值C 19H 18N 5O 3S[M+H] -：m/z = 396.1；實測值：396.1。
步驟2：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物按照實施例44步驟2類似的方法製備得到，用N-(1-氰基環丙基)-4-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作為原料。 1H NMR(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.54(d，J = 1.6 Hz，1H)，9.50(s，1H)，9.31(s，1H)，8.60(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.035(dd，J = 8.4 Hz，1.6 Hz，1H)，7.71(t，J = 53.2 Hz，1H)，6.72(s，1H)，4.48(d，J = 2.4 Hz，2H)，3.99(t，J = 5.2 Hz，2H)，2.76(s，2H)，1.43-1.47(m，2H)，1.25-1.29(m，2H)。LCMS計算值C 22H 18F 2N 7O 3S 2[M+H] +：m/z = 530.1；實測值：530.2.
實施例79：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
步驟1：N-(1-氰基環丙基)-4-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物按照實施例74步驟1類似的方法製備，用2-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼環戊烷代替叔丁基 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼環戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸酯。LCMS計算值C 19H 18N 5O 3S[M+H] -：m/z = 396.1；實測值：396.1。
步驟2：N-(1-氰基環丙基)-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物按照實施例76類似的方法製備得到，用N-(1-氰基環丙基)-4-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺作為原料。LCMS計算值C 19H 18N 5O 3S[M-H] -：m/z = 396.1；實測值：396.1。
步驟3：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物按照實施例44步驟2類似的方法製備得到，用N-(1-氰基環丙基)-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作為原料。 1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.55(d，J = 1.2 Hz，1H)，9.52(s，1H)，9.33(s，1H)，8.67(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.10(dd，J = 8.4 Hz，1.6 Hz，1H)，7.71(t，J = 53.2 Hz，1H)，4.00-4.06(m，3H)，3.73-3.99(m，2H)，2.05-2.09(m，2H)，1.90(d，J = 11.6 Hz，2H)，1.45(t，J = 2.8 Hz，2H)，1.29(t，J= 5.2 Hz，2H)。LCMS計算值C 22H 20F 2N 7O 3S 2[M+H] +：m/z = 532.1；實測值：532.1。
實施例80：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-羥基呱啶-1-基)-9H-吡啶並[2,3-b]吲哚-7-磺醯胺
步驟1：N-(1-氰基環丙基)-4-(4-羥基呱啶-1-基)-9H-吡啶並[2,3-b]吲哚-7-磺醯胺
在20 °C、N 2氣氛下，向4-溴-N-(1-氰基環丙基)-9H-吡啶並[2,3-b]吲哚-7-磺醯胺(2.80 g，7.16 mmol，中間體5)和呱啶-4-醇(1.45 g，14.3 mmol)的二氧六環(45 mL)混合液中，加入Cs 2CO 3(4.66 g，14.3 mmol)和t-BuXPhos Pd G3(569 mg，0.72 mmol)。上述混合液脫氣並充入N 2置換三次，在100 °C攪拌過夜。冷卻至r.t.，反應液用DMF(10 mL)稀釋，通過矽藻土過濾。濾液在減壓條件下濃縮。殘留物在C18柱上通過prep-HPLC純化，用MeCN/水(5-40% 含0.5% TFA)洗脫，得到目標化合物(840 mg，22.3% 產率)，為白色固體。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 12.6(s，1H)，9.16(s，1H)，8.32(d，J = 4.0 Hz，1H)，7.99-8.06(m，2H)，7.78(d，J = 8.0 Hz，1H)，6.98(d，J = 4.0 Hz，1H)，3.28-3.86(m，5H)，1.99-2.02(m，2H)，1.66-1.77(m，2H)，1.39-1.42(m，2H)，1.23-1.28(m，2H)。LCMS計算值C 20H 22N 5O 3S[M+H] -：m/z = 412.1；實測值：412.1。
步驟2：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-羥基呱啶-1-基)-9H-吡啶並[2,3-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物按照實施例44步驟2類似的方法製備，用N-(1-氰基環丙基)-4-(4-羥基呱啶-1-基)-9H-吡啶並[2,3-b]吲哚-7-磺醯胺和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作為原料。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.53(d，J = 1.2 Hz，1H)，δ 9.36(s，1H)，8.54(d，J= 6.0 Hz，1H)，8.07-8.14(m，2H)，7.67(t，J = 53.2 Hz，1H)，7.20(d，J = 6.0 Hz，1H)，4.90(d，J = 3.6Hz，1H)，3.84(t，J = 3.6 Hz，1H)，3.59(t，J = 8.4 Hz，2H)，3.15-3.20(m，2H)，2.02-2.04(m，2H)，1.75-1.77(m，2H)，1.41-1.44(m，2H)，1.29(t，J = 4.8 Hz，2H)。LCMS計算值C 23H 22F 2N 7O 3S 2[M+H] +：m/z = 546.1；實測值：546.1。
實施例81：4-(9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氟-7-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺
步驟1：N，N-二甲基-4-氧代呱啶-1-甲醯胺
向呱啶-4-酮鹽酸鹽(2 g，14.8 mmol)和三乙胺(10.45 g，103.2 mmol)的二氯甲烷(30 mL)的溶液中，逐滴加入二甲基氨基甲醯氯(3.17 g，29.5 mmol)at 0 oC。上述混合液升溫至室溫，並在室溫條件下攪拌16 小時。得到的反應液傾倒至水(20 mL)中，用EtOAc(20 mL x 3)萃取。合併後的有機相用無水Na 2SO 4乾燥，過濾，然後濾液在減壓條件下濃縮，濃縮物經矽膠柱快速色譜法純化，用EtOAc /己烷(0-50%)洗脫，得到目標化合物(2.56 g，產率 94%)。 1H NMR(400 MHz，CDCl 3)δ 3.48(t，J = 6.0 Hz，4H)，2.85(s，6H)，2.44(t，J = 6.0 Hz，4H)。
步驟2：1-(二甲基氨基甲醯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基 三氟甲磺酸酯
將N，N-二甲基-4-氧代呱啶-1-甲醯胺(2 g，11.8 mmol)的四氫呋喃(15 mL)溶液降溫至-78 oC，然後在氮氣氣氛下逐滴加入六甲基二矽基胺基鋰(17.6 mL，1 M四氫呋喃溶液)。上述混合液攪拌0.5 h.，加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲磺醯胺(6.3 g，17.6 mmol)。得到的混合液緩慢升溫至室溫並攪拌16 h.。得到的反應液傾倒至冰水(20 mL)，EtOAc(20 mL x 3)萃取。合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後濾液在減壓條件下濃縮。殘留物經矽膠柱快速色譜法純化，用EtOAc /己烷(0–50%)洗脫，得到目標化合物(2.06 g，58% 產率)。 1H NMR(400 MHz，CDCl 3)δ 5.91-5.62(m，1H)，3.88(q，J = 2.8 Hz，2H)，3.43(t，J = 5.6 Hz，2H)，2.86(s，6H)，2.52(q，J = 2.8 Hz，2H)。
步驟3：N，N-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼環戊烷-2-基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺
1-(二甲基氨基甲醯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基 三氟甲磺酸酯(2 g，6.6 mmol)，4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼環戊烷)(2.52 g，9.9 mmol)，Pd(dppf) 2Cl 2(960 mg，1.3 mmol)和醋酸鉀(1.95 g，19.8 mmol)的二氧六環(40 mL)混合液，先脫氣再充入氮氣，置換三次，然後在90 oC攪拌2 h。反應液過濾，濾餅用水(20 mL)稀釋，EtOAc(20 mL x 3)萃取。合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後濾液在減壓條件下濃縮。殘留物經矽膠柱快速色譜法純化，用EtOAc /己烷(0-30%)洗脫，得到目標化合物(1.6 g，86% 產率)。 1H NMR(400 MHz，CDCl 3)δ 6.50(s，1H)，3.82(s，2H)，3.27(t，J = 4.8 Hz，2H)，2.83(s，6H)，2.30(s，2H)，1.26(s，12H).
步驟4：4-(6-氟-7-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺
該化合物按照實施例74步驟1的類似方法製備，用4-氯-6-氟-N-(1-甲基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(中間體3)和N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼環戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺作為原料。LCMS計算值C 22H 26FN 6O 3S[M+H] +：m/z = 473.2；實測值：473.2.
步驟5：4-(9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氟-7-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺
該化合物按照實施例74步驟2的方法製備，用4-(6-氟-7-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作為原料，得到目標化合物，為白色固體。 1H NMR(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.50(d，J = 6.3 Hz，1H)，9.29(s，1H)，8.70(s，1H)，8.21(d，J = 10.2 Hz，1H)，7.71(t，J = 53.2 Hz，1H)，6.63(s，1H)，4.07(d，J = 2.6 Hz，2H)，3.53(t，J = 5.5 Hz，2H)，2.85(s，6H)，2.76(s，2H)，1.19(s，3H)，0.70(t，J = 5.6 Hz，2H)，0.45(q，J = 5.0 Hz，2H)。LCMS計算值C 25H 26F 3N 8O 3S 2[M+H] +：m/z = 607.2；實測值：607.2.
實施例82：4-(9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氟-7-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基呱啶-1-甲醯胺
步驟1：4-(6-氟-7-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基呱啶-1-甲醯胺
向4-(6-氟-7-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺(100 mg，0.2 mmol，實施例81步驟4)甲醇(5 mL)溶液中，加入Pd/C(35 mg，10% wet)。反應液在H 2氣氛中r.t.攪拌過夜。反應液過濾過濾，濾液在減壓條件下濃縮。殘留物經矽膠柱快速色譜法純化，用MeOH/DCM(0–15%)洗脫，得到目標化合物(100 mg，產率 100%)。LCMS計算值C 22H 28FN 6O 3S[M+H] +：m/z = 475.2；實測值：475.2.
步驟2：4-(9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氟-7-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基呱啶-1-甲醯胺
該化合物按照實施例74步驟2的方法製備得到，用4-(6-氟-7-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基呱啶-1-甲醯胺和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作為原料，得到目標化合物，為白色固體。 1H NMR(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.50(d，J = 6.3 Hz，1H)，9.30(s，1H)，8.71(s，1H)，8.53(d，J = 10.1 Hz，1H)，7.71(t，J = 53.2 Hz，1H)，3.92(dd，J = 12.1，7.6 Hz，1H)，3.71(d，J = 13.0 Hz，2H)，3.22-3.14(m，2H)，2.79(s，6H)，1.96(dd，J = 12.9，9.0 Hz，4H)，1.18(s，3H)，0.71(t，J = 5.5 Hz，2H)，0.45(t，J = 3.4 Hz，2H)。LCMS計算值C 25H 28F 3N 8O 3S 2[M+H] +：m/z = 609.2；實測值：609.2.
實施例83：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1，3 ,4-噻二唑-2-基)-4-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
步驟1：N-(1-氰基環丙基)-4-(3,4-二氫-2H-吡喃-6-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7 磺醯胺
向4-氯-N-(1-氰基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(100 mg，0.287 mmol，中間體1)的1，4-二氧六環(5 mL)和水(0.1 mL)溶液中，加入2-(3,4-二氫-2H-吡喃-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼環戊烷(72.49 mg，0.345 mmol，1.2 eq)，NaHCO 3(72 mg，0.861 mmol，3.0 eq)和Pd(dppf)Cl 2(17 mg，0.023 mmol，0.08 eq)。上述混合液在100 oC攪拌2 h.，然後反應液濃縮。殘留物通過矽膠快速色譜法純化，用EtOAc/PE(0-50%)洗脫，得到目標化合物(90 mg，產率：79.1%)，為黃色固體。LCMS for C 19H 18N 5O 3S[M+H] +：m/z = 396.1；實測值：395.8。
步驟2：N-(1-氰基環丙基)-4-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘧啶[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
向N-(1-氰基環丙基)-4-(3，4-二氫-2H-吡喃-6-基)-9H-嘧啶[4，5-b]吲哚-7 磺醯胺(85 mg，0.215 mmol)的MeOH(20 mL)溶液中，加入Pd/C(34 mg，0.086 mmol，10% wet)。上述混合液在40 oC氫化16 h。反應液抽濾。濾液濃縮。殘留物在C18柱上通過反相色譜法，用H 2O/MeOH(25-50%)洗脫，得到目標化合物(40 mg，產率：46.8%)，為黃色固體。LCMS for C 19H 20N 5O 3S[M+H] +：m/z =398.1；實測值：398.3。
步驟3：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1，3 ,4-噻二唑-2-基)-4-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
向N-(1-氰基環丙基)-4-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘧啶[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(40 mg，0.10 mmol)和(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)溴(32.46 mg，0.15 mmol)的1,4-二氧六環(4 mL)溶液中，加入(1R,2S)-N1,N2-二甲基環己基-1,2-二胺(14.21 mg，0.10 mmol，1.0 eq)，CsF(30.58 mg，0.20 mmol，2.0 eq)和CuI(5.75 mg，0.03 mmol，0.10 eq)。上述混合液在100 oC攪拌2 h。反應液在減壓條件下濃縮。殘留物在C18柱上通過prep-HPLC純化，用MeCN/水(45%~60%，含0.05% FA)洗脫，得到目標化合物(6.44 mg，產率：12%)，為黃色固體。 1H NMR(400 MHz，DMSO-d 6)δ ppm 9.51(d，J = 1.5 Hz，1H)，9.30(s，1H)，8.70(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.09(dd，J = 8.4，1.6 Hz，1H)，7.71(t，J = 53.2 Hz，1H)，5.13 – 5.07(m，1H)，4.19(d，J = 9.6 Hz，1H)，3.91 – 3.83(m，1H)，2.01(d，J = 5.4 Hz，3H)，1.80(dd，J = 29.9，19.6 Hz，3H)，1.37(t，J = 6.5 Hz，2H)，1.21(dd，J = 8.0，5.3 Hz，2H)。LCMS for C 22H 20F 2N 7O 3S 2[M+H] +：m/z =532.1；實測值：532.2.
實施例84：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-羥基環己-1-烯-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
步驟1：N-(1-氰基環丙基)-4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
4-氯-N-(1-氰基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(500 mg，1.44 mmol，中間體1)，K 3PO 4(1.53 g，7.19 mmol)，2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼環戊烷(459 mg，1.73 mmol)和Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(117 mg，0.144 mmol)的二氧六環(10 mL)和H 2O(2 mL)混合液，脫氣再充入N 2，置換3次。上述混合液在100 °C攪拌過夜。反應液冷卻至r.t.，然後在減壓條件下濃縮。殘留物經矽膠柱快速色譜法純化，用MeOH/DCM(0-5%)洗脫，得到目標化合物(400 mg，61.6% 產率)，為灰色固體。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 12.8(s，1H)，9.20(s，1H)，8.94(s，1H)，8.35(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.03(d，J = 1.2 Hz，1H)，7.72(dd，J = 8.4，1.6 Hz，1H)，6.35(t，J = 2.8 Hz，1H)，3.98-4.05(m，4H)，2.75-2.82(m，2H)，2.56-2.62(m，2H)，1.94-1.99(m，2H)，1.41(t，J = 3.2 Hz，2H)，1.24-1.27(m，2H)。LCMS計算值C 22H 20N 5O 4S[M-H] -：m/z = 450.1；實測值：450.1.
步驟2：N-(1-氰基環丙基)-4-(4-氧代環己-1-烯-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
向N-(1-氰基環丙基)-4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(200 mg，0.443 mmol)in DCM(5 mL)溶液中，加入TFA(1.52 g，13.3 mmol)在0 °C反應過夜。反應液傾倒至冰水(30 mL)，用飽和NaHCO 3水溶液(50 mL)pH至8，DCM/CH 3CN(v：v = 10：1，50 mL x 2)萃取。合併後的有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾，然後濾液在減壓條件下濃縮，得到目標化合物(160 mg，88.6% 產率)，為淺黃色固體。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 12.8-13.0(m，1H)，9.14-9.31(m，1H)，8.99(d，J = 4.8 Hz，1H)，8.42-8.65(m，1H)，7.99-8.13(m，1H)，7.67-7.86(m，1H)，6.62(s，1H)，3.26-3.32(m，2H)，3.08(t，J = 6.4 Hz，2H)，2.70(t，J = 6.8 Hz，2H)，1.39-1.44(m，2H)，1.23-1.28(m，2H)。LCMS計算值C 20H 16N 5O 3S[M-H] -：m/z = 406.1；實測值：406.1。
步驟3：N-(1-氰基環丙基)-4-(4-羥基環己-1-烯-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
在0 °C、N 2條件下，向N-(1-氰基環丙基)-4-(4-氧代環己-1-烯-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(300 mg，0.736 mmol)的THF(15 mL)和EtOH(3 mL)溶液中，加入NaBH 4(55.7 mg，1.47 mmol)。上述混合液在0 °C攪拌1 h。在0 °C、N 2條件下，用飽和NH 4Cl水溶液(20 mL)淬滅，EtOAc(30 mL x 2)萃取。合併後的有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾，然後濾液在減壓條件下濃縮。殘留物經矽膠柱快速色譜法純化，用MeOH/DCM(0-5%)洗脫，得到目標化合物(200 mg，產率57.0%)，為淺黃色固體。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)：δ 12.7-12.8(m，1H)，9.20-9.26(m，1H)，8.93(s，1H)，8.31-8.41(m，1H)，7.98-8.06(m，1H)，7.68-7.85(m，1H)，6.37(s，1H)，4.88(s，1H)，4.00(br s，1H)，2.56-2.79(m，2H)，2.21-2.39(m，1H)，1.72-2.09(m，3H)，1.39-1.45(m，2H)，1.22-1.29(m，2H)。LCMS計算值C 20H 18N 5O 3S[M-H] -：m/z = 408.1；實測值：408.1。
步驟4：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-羥基環己-1-烯-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
N-(1-氰基環丙基)-4-(4-羥基環己-1-烯-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(50 mg，0.122 mmol)，2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(31.5 mg，0.147 mmol)，Cs 2CO 3(79.6 mg，0.244 mmol)和XPhos Pd G3(5.17 mg，0.061 mmol)的二氧六環(2 mL)混合液，脫氣再充入N 2，置換三次，在100 °C攪拌過夜。反應液冷卻至r.t.，矽藻土過濾除去固體，濾餅用THF(20 mL x 2)沖洗。濾液在減壓條件下濃縮。殘留物在C18柱上通過prep-HPLC純化，用ACN/水(30%-60% 含0.1% TFA)洗脫，得到目標化合物(19.2 mg，28.8% 產率)，為淺黃色固體。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.44-9.59(m，2H)，9.23-9.31(m，1H)，8.50-8.62(m，1H)，7.98-8.14(m，1H)，7.71(t，J = 53.2 Hz，1H)，6.44(s，1H)，4.01-4.06(m，1H)，2.59-2.83(m，2H)，2.18-2.35(m，1H)，1.95-2.10(m，2H)，1.55-1.90(m，2H)，1.41-1.48(m，2H)，1.24-1.31(m，2H)。LCMS計算值C 23H 20F 2N 7O 3S 2[M+H] +：m/z = 544.1；實測值：544.1。
實施例85：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-羥基環己基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
步驟1：N-(1-氰基環丙基)-4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
在20 °C、Ar氣氛下，向N-(1-氰基環丙基)-4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(300 mg，0.664 mmol，實施例84步驟1)的THF(30 mL)溶液中，加入Pd/C(150 mg，5% wet)。懸浮液脫氣再充入H 2，置換三次。上述混合液在H 2(40 Psi)氣氛下40 °C攪拌過夜。矽藻土過濾除去固體，濾餅用THF(50 mL x 2)沖洗。濾液在減壓條件下濃縮，得到目標化合物(200 mg，66.4% 產率)，為淺黃色固體。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 12.8(s，1H)，9.23(br.s，1H)，8.94(s，1H)，8.47(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.04(d，J = 1.6 Hz，1H)，7.79(dd，J = 8.4，1.6 Hz，1H)，7.66-7.73(m，1H)，3.92(s，4H)，2.00-2.11(m，2H)，1.87-1.96(m，4H)，1.40-1.44(m，2H)，1.22-1.30(m，5H)。LCMS計算值C 22H 22N 5O 4S[M-H] -：m/z = 452.2；實測值：452.1。
步驟2：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-羥基環己基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物按照實施例84步驟2-4的方法製備，用N-(1-氰基環丙基)-4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺作為原料，得到目標化合物(10 mg，12.4% 產率)，為淺黃色固體。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.55(s，1H)，9.50(s，1H)，9.28-9.30(m，1H)，8.59(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.09-8.14(m，1H)，7.71(t，J = 53.2 Hz，1H)，3.54-3.68(m，2H)，1.85-2.05(m，6H)，1.68-1.79(m，1H)，1.54-1.65(m，2H)，1.43-1.48(m，2H)，1.26-1.31(m，2H)。LCMS計算值C 23H 22F 2N 7O 3S 2[M+H] +：m/z = 546.1；實測值：546.1。
實施例86：叔丁基 4-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)呱啶-1-甲酸酯
步驟1：叔丁基 4-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)呱啶-1-甲酸酯
該化合物按照實施例76的方法製備，用叔丁基 4-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸酯(實施例74步驟1)反應，為淺黃色固體。LCMS計算值C 24H 29N 6O 4S[M+H] +：m/z = 497.2；實測值：497.2.
步驟2：叔丁基 4-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)呱啶-1-甲酸酯
叔丁基 4-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)呱啶-1-甲酸酯(208 mg，0.42 mmol)，2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(108 mg，0.5 mmol)，SPhos Pd G3(18.1 mg，0.02 mmol)，碳酸銫(273 mg，0.84 mol)的二氧六環(3 mL)混合液，脫氣再充入N 2，置換三次，在120 °C、N 2氣氛中，攪拌12 h。反應液冷卻至r.t.，然後在減壓條件下濃縮，殘留物經矽膠柱快速色譜法純化，用EtOAc/PE(5-60%)洗滌，得到目標化合物(65 mg，18.9% 產率)，為淺黃色固體。LCMS計算值C 27H 29F 2N 8O 4S 2[M+H] +：m/z = 631.2；實測值：631.2.
實施例87：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
向叔丁基 4-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)呱啶-1-甲酸酯(65 mg，0.008 mmol，實施例86)的DCM(3 mL)溶液中，加入TFA(1 mL)。反應液在r.t.攪拌2 h。然後在減壓條件下濃縮，得到目標化合物(50 mg，75.8% 產率)，為類白色固體。LCMS計算值C 22H 21F 2N 8O 3S 2[M+H] +：m/z = 531.1；實測值：531.2.
實施例88：4-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基呱啶-1-甲醯胺
向N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(50 mg，0.09 mmol，實施例87)的THF(3 mL)溶液中，加入碳酸氫鈉(30 mg，0.36 mmol)。在0~10℃條件下，向上述混合液中逐滴加入二甲基氨基甲醯氯(19 mg，0.18mmol)，然後在r.t.攪拌12 h。反應液在減壓條件下濃縮。殘留物在C18柱上通過prep-HPLC純化，用MeCN/水(0-65%)洗脫，得到目標化合物(6.3 mg，13.7% 產率)，為白色固體。LCMS計算值C 25H 26F 2N 9O 3S 2[M+H] +：m/z = 602.2；實測值：602.2。
實施例89：4-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氟-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基呱啶-1-甲醯胺
步驟1：叔丁基 4-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-6-氟-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸酯
該化合物用4-氯-N-(1-氰基環丙基)-6-氟-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(中間體4)和叔丁基 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼環戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸酯作為原料，按照實施例74步驟1的類似方法製備，為淺黃色泡沫狀物。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 12.9(s，1H)，9.55(s，1H)，8.98(s，1H)，8.03(t，J = 5.6 Hz，2H)，6.55(s，1H)，4.21(s，2H)，3.66-3.70(m，2H)，2.70(s，2H)，1.47(s，9H)，1.42-1.45(m，2H)，1.22-1.27(m，2H).
步驟2：叔丁基 4-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-6-氟-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)呱啶-1-甲酸酯
該化合物為淺黃色固體，按照實施例76類似方法製備，通過叔丁基 4-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-6-氟-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸酯和Pd/C(5% wet)的THF混合液在H 2(50 Psi)條件下於20 °C反應72 h。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 12.8(s，1H)，9.53(s，1H)，8.97(s，1H)，8.37(d，J = 10.8 Hz，1H)，8.02(d，J = 5.6 Hz，2H)，4.07-4.17(m，3H)，3.80-3.84(m，1H)，3.04-3.18(m，1H)，1.79-1.90(m，4H)，1.44(s，9H)，1.25-1.28(m，2H)，0.85-0.90(m，2H)。LCMS計算值C 20H 20FN 6O 4S[M-56+H] +：m/z = 459.1；實測值：459.1.
步驟3：N-(1-氰基環丙基)-6-氟-4-(呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
在20 °C下，向叔丁基 4-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-6-氟-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)呱啶-1-甲酸酯(300 mg，0.583 mmol)的MeOH(3 mL)混合液中，加入HCl/MeOH(4 M，3 mL)。上述混合液在20 °C攪拌3 h。反應液在減壓條件下濃縮，得到目標化合物的HCl鹽(200 mg，76.1% 產率)，為淺黃色固體。LCMS計算值C 19H 20FN 6O 2S[M+H] +：m/z = 415.1；實測值：415.1.
步驟4：4-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-6-氟-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基呱啶-1-甲醯胺
在0-5 °C下，向N-(1-氰基環丙基)-6-氟-4-(呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 HCl 鹽(100 mg，0.22 mmol)in CH 3CN(5 mL)混合液中，加入TEA(67.3 mg，0.66 mmol)和N,N-二甲基氨基甲醯基氯(16.7 mg，0.155 mmol)。上述混合液在20 °C攪拌3 h.，然後傾倒至H 2O(20 mL)中。產生的混合液用EtOAc(20 mL x 2)萃取。合併後的有機相用飽和食鹽水洗滌(10 mL)，Na 2SO 4乾燥，過濾，濾液在減壓條件下濃縮。殘留物經矽膠柱快速色譜法純化，用MeOH/DCM(0-10%)洗脫，得到目標化合物(70 mg，65% 產率)，為淺黃色固體。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 12.8(s，1H)，9.53(s，1H)，8.97(s，1H)，8.35(d，J = 10.8 Hz，1H)，8.03(d，J = 6.0 Hz，1H)，3.76-3.82(m，1H)，3.69(d，J = 13.0 Hz，2H)，3.10-3.18(m，2H)，2.77(s，6H)，1.81-1.99(m，4H)，1.42-1.47(m，2H)，1.24-1.29(m，2H)。LCMS計算值C 22H 25FN 7O 3S[M+H] +：m/z = 486.2；實測值：486.1.
步驟5：4-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氟-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基呱啶-1-甲醯胺
該化合物為淺黃色固體，按照實施例44步驟2的類似方法製備，用4-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-6-氟-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基呱啶-1-甲醯胺和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作為原料。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.76(br.s，1H)，9.55(d，J = 6.4 Hz，1H)，9.32(s，1H)，8.60(d，J = 10.4 Hz，1H)，7.70(t，J = 53.2 Hz，1H)，3.90-3.99(m，1H)，3.71(d，J =13.0 Hz，2H)，3.14-3.24(m，2H)，2.78(s，6H)，1.90-2.02(m，4H)，1.44-1.48(m，2H)，1.29-1.34(m，2H)。LCMS計算值C 25H 25F 3N 9O 3S 2[M+H] +：m/z = 620.1；實測值：620.2.
實施例90：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氟-4-(1-異丁醯呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
步驟1：N-(1-氰基環丙基)-6-氟-4-(1-異丁醯呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
在0-5 °C下，向N-(1-氰基環丙基)-6-氟-4-(呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 HCl鹽(80 mg，0.177 mmol，實施例89步驟3)的CH 3CN(4 mL)混合液中，加入TEA(53.9 mg，0.532 mmol)和2-甲基丙醯基氯(13.2 mg，0.124 mmol)。上述混合液在20 °C攪拌3 h。反應液用水(10 mL)稀釋， EtOAc(20 mL x 2)萃取。合併後的有機相用飽和食鹽水(10 mL)洗滌，Na 2SO 4乾燥，過濾，濾液在減壓條件下濃縮。殘留物經矽膠柱快速色譜法純化，用MeOH/DCM(0-10%)洗脫，得到目標化合物(40 mg，40.2% 產率)，為淺黃色固體。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 12.8(s，1H)，9.54(s，1H)，8.97(s，1H)，8.40(d，J = 10.8 Hz，1H)，8.03(d，J = 6.0 Hz，1H)，4.56(d，J = 12.8 Hz，1H)，4.10(d，J = 12.8 Hz，1H)，3.89-3.95(m，1H)，3.48(t，J =12.0 Hz，1H)，2.91-2.97(m，2H)，1.90-1.95(m，3H)，1.43-1.47(m，2H)，1.25-1.29(m，2H)，1.04(s，7H)。LCMS計算值C 23H 26FN 6O 3S[M+H] +：m/z = 485.2；實測值：485.2.
步驟2：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氟-4-(1-異丁醯呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物為類白色固體，按照實施例44步驟2類似的方法製備，用N-(1-氰基環丙基)-6-氟-4-(1-異丁醯呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作為原料。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.78(s，1H)，9.56(d，J = 6.0 Hz，1H)，9.30(s，1H)，8.65(d，J = 10.0 Hz，1H)，7.71(t，J = 53.2 Hz，1H)，4.58(d，J = 12.8 Hz，1H)，4.04-4.14(m，2H)，3.51(t，J = 12.4 Hz，1H)，2.92-3.05(m，2H)，1.95(t，J = 20.0 Hz，3H)，1.77(d，J = 14.4 Hz，1H)，1.49(s，2H)，1.33(s，2H)，1.05(s，6H)。LCMS計算值C 26H 26F 3N 8O 3S 2[M+H] +：m/z = 619.1；實測值：619.1.
實施例91：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氟-4-(1-異丁醯-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺和
實施例92 N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氟-4-(1-異丁醯-1,2,3,4-四氫吡啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
步驟1：1-異丁醯呱啶-4-酮
在0 °C下，向呱啶-4-酮鹽酸鹽(10 g，73.75 mmol)和三乙胺(30.62 g，302.61 mmol)二氯甲烷(100 mL)溶液中，逐滴加入異丁醯氯(16.12 g，151.3 mmol)。上述混合液攪拌16 h.，然後傾倒至水(60 mL)中，乙酸乙酯(60 mL x 3)萃取。合併後的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液在減壓條件下濃縮。殘留物經矽膠柱快速色譜法純化，用乙酸乙酯/己烷(0–50%)洗脫，得到目標化合物(8.15 g，65.3 % 產率)。 1H NMR：(400 MHz，CDCl 3)δ 3.83(s，4H)，2.87(dt，J = 13.5，6.8 Hz，1H)，2.47(t，J = 6.2 Hz，4H)，1.16(d，J = 6.8 Hz，6H).
步驟2：1-異丁醯-1,2,3,6-四氫吡啶-4- 三氟甲磺酸酯
1-異丁醯呱啶-4-酮(6 g，35.46 mmol)的四氫呋喃(45 mL)降溫至-78 °C，在氮氣氣氛下逐滴加入六甲基二矽基胺基鋰(46.1 mL，1 M 四氫呋喃溶液)。然後上述混合液攪拌0.5 h後，加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲磺醯胺(16.5 g，46.1 mmol)的溶液。上述混合液緩慢升溫至r.t.，在N 2氣氛中攪拌16 h。反應液傾倒至冰水(40 mL)中，乙酸乙酯(40 mL x 3)萃取。合併後的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液在減壓條件下濃縮。殘留物經矽膠柱快速色譜法純化，用乙酸乙酯/己烷(0–50%)洗脫，得到目標化合物(2.66 g，24.9 % 產率)。 1H NMR：(400 MHz，CDCl 3)δ 5.83(s，1H)，4.19(d，J = 26.0 Hz，2H)，3.77(d，J = 45.8 Hz，2H)，2.85-2.72(m，1H)，2.49(d，J = 29.6 Hz，2H)，1.15(d，J = 5.8 Hz，6H).
步驟3：2-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼環戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)丙-1-酮
1-異丁醯-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基 三氟甲磺酸酯(2.66 g，8.83 mmol)，4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼環戊烷)(3.36 g，13.24 mmol)，Pd(dppf) 2Cl 2(641 mg，0.883 mmol)和醋酸鉀(1.73 g，17.66 mmol)的二氧六環(40 mL)混合液，脫氣並沖入氮氣，置換三次，在90 °C攪拌2 h。反應液冷卻至r.t.，抽濾，濾液用水(20 mL)稀釋，乙酸乙酯(20 mLx3)萃取。合併後的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後濾液在減壓條件下濃縮。殘留物經矽膠柱快速色譜法純化，用乙酸乙酯/己烷(0–30%)洗脫，得到目標化合物(1.72 g，69.9% 產率)。 1H NMR：(400 MHz，CDCl 3)δ 6.49(s，1H)，4.15–4.08(m，2H)，3.57(s，2H)，2.86–2.73(m，1H)，2.27(d，J = 2.0 Hz，2H)，1.27(s，12H)，1.13(d，J = 6.8 Hz，6H)。LCMS計算值C 15H 27BNO 3[M+H] +：m/z = 280.2；實測值：280.0.
步驟4：N-(1-氰基環丙基)-6-氟-4-(1-異丁醯-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
4-氯-N-(1-氰基環丙基)-6-氟-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(600 mg，1.64 mmol，中間體4)，2-甲基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼環戊烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]丙-1-酮(550 mg，1.97 mmol)，Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(134 mg，0.164 mmol)和K 3PO 4(1.74 g，8.20 mmol)二氧六環(25 mL)和H 2O(5 mL)混合液，脫氣並充入N 2，置換3次，在100 °C攪拌過夜。反應液在減壓條件下濃縮。殘留物經矽膠柱快速色譜法純化，用MeOH/DCM(0-10%)洗脫，得到目標化合物(300 mg，37.9% 產率)，為淺黃色固體。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 12.8(s，1H)，9.54(s，1H)，8.98(s，1H)，8.02-8.10(m，2H)，6.51-6.63(m，1H)，4.39(d，J = 54.4 Hz，2H)，3.83(t，J = 4.8 Hz，2H)，2.99-3.03(m，1H)，2.73(d，J = 46.8 Hz，1H)，1.44(t，J = 2.8 Hz，2H)，1.35(s，1H)，1.23-1.26(m，2H)，1.08(d，J = 6.4 Hz，6H)。LCMS計算值C 23H 24FN 6O 3S[M+H] +：m/z = 483.2；實測值：483.2。
步驟5：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氟-4-(1-異丁醯-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(實施例91)和N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氟-4-(1-異丁醯-1,2,3,4-四氫吡啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(實施例92)
N-(1-氰基環丙基)-6-氟-4-(1-異丁醯-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(100 mg，0.207 mmol)，2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(53.5 mg，0.249 mmol)，XPhos Pd G3(8.77 mg，0.010 mmol)和Cs 2CO 3(135 mg，0.414 mmol)二氧六環(3 mL)混合液，脫氣再充入N 2，置換3次。上述混合液在封管中於100 °C攪拌過夜。反應液冷卻至r.t.，矽藻土過濾除去固體，濾餅用THF(20 mL x 2)沖洗。合併後的濾液在減壓條件下濃縮。殘留物在C18柱上通過prep-HPLC純化，用水/ACN(45%-80%含(0.05% NH 3 .H 2O+NH 4HCO 3))洗脫，得到P1，為淺黃色固體(6.13 mg，前峰，分析型HPLC 保留時間 = 2.724 min)和P2，為淺黃色固體(23.2 mg，後峰，分析型HPLC 保留時間= 2.791 min)。分析型HPLC條件：儀器：Agilent 1260；柱子：Luna C18(2.0*50 mm，5 uM)；柱溫：40 °C；檢測器：6125B single quadrupole MSD；流動相A：H 2O含0.04%TFA，流動相B：CAN含0.02%TFA；B：A = 5-95% 從0.40至3.00 min.；流速 1 mL/min。
P1為實施例91。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.79(s，1H)，9.56(d，J = 6.4 Hz，1H)，9.33(s，1H)，8.27(t，J = 14.0 Hz，1H)，7.72(t，J = 53.2 Hz，1H)，6.66(d，J = 20.0 Hz，2H)，4.50(s，1H)，4.36(s，1H)，3.84-3.90(m，2H)，3.01-3.06(m，1H)，2.84(s，1H)，1.47-1.51(m，2H)，1.29-1.33(m，2H)，1.10(d，J = 6.8 Hz，6H)。LCMS計算值C 26H 24F 3N 8O 3S 2[M+H] +：m/z = 617.1；實測值：617.1.
P2為實施例92。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.77(s，1H)，9.56(d，J = 6.0 Hz，1H)，9.32(s，1H)，8.61(t，J = 10.0 Hz，1H)，7.71(t，J = 53.2 Hz，1H)，7.27(dd，J = 62.4，8.0 Hz，1H)，5.14(dd，J = 44.4，8.4 Hz，1H)，4.71(s，1H)，4.01-4.06(m，1H)，3.68-3.92(m，1H)，3.03-3.14(m，1H)，2.09-2.22(m，2H)，1.47-1.51(m，2H)，1.31-1.35(m，2H)，1.08(d，J = 6.4 Hz，6H)。LCMS計算值C 26H 24F 3N 8O 3S 2[M+H] +：m/z = 617.1；實測值：617.1.
實施例93：9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基環丙基)-4-(呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
步驟1：叔丁基 4-(7-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸酯
該化合物按照實施例74步驟1類似的方法製備，用4-氯-N-(1-甲基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(中間體2)和叔丁基 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼環戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸酯作為原料。LCMS計算值C 24H 30N 5O 4S[M+H] +：m/z = 484.2；實測值：484.2.
步驟2：叔丁基 4-(7-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)呱啶-1-甲酸酯
該化合物為淺黃色固體，按照實施例76類似的方法製備，用叔丁基 4-(7-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸酯作為原料。LCMS計算值C 24H 32N 5O 4S[M+H] +：m/z = 486.2；實測值：486.2.
步驟3： 叔丁基 4-(9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)呱啶-1-甲酸酯
該化合物為黃色固體，按照實施例86步驟2類似的方法製備，用叔丁基 4-(7-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)呱啶-1-甲酸酯和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作為原料。LCMS計算值C 27H 32F 2N 7O 4S 2[M+H] +：m/z = 620.2；實測值：620.2.
步驟4： 9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基環丙基)-4-(呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物為黃色固體，按照實施例87類似的方法製備，用叔丁基 4-(9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)呱啶-1-甲酸酯作為起始原料。LCMS計算值C 22H 24F 2N 7O 2S 2[M+H] +：m/z = 520.1；實測值：520.1.
實施例94：9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-(2-羥基-2-甲基丙醯基)呱啶-4-基)-N-(1-甲基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
向2-羥基異丁酸(13 mg，0.12 mmol)，叔丁基 9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基環丙基)-4-(呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(52 mg，0.1 mmol，實施例93)，TEA(30 mg，0.3 mmol)的DMF(2 mL)混合液中，加入HATU(76 mg，0.2 mmol)。上述混合液在r.t.攪拌過夜，然後在減壓條件下濃縮。殘留物在C18柱子上通過prep-HPLC純化，用MeCN/水(0-40%)洗脫，得到目標化合物(30 mg)，為白色固體。LCMS計算值C 26H 30F 2N 7O 4S 2[M+H] +：m/z = 606.2；實測值：606.2.
實施例95：(R)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-(2-甲氧基丙醯基)呱啶-4-基)-N-(1-甲基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物為白色固體，按照實施例94類似的方法製備，用(R)-2-甲氧基丙酸代替2-羥基異丁酸。LCMS計算值C 26H 30F 2N 7O 4S 2[M+H] +：m/z = 606.2；實測值：606.2.
實施例96：(S)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-(2-甲氧基丙醯基)呱啶-4-基)-N-(1-甲基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物為白色固體，按照實施例94類似的方法製備，用(S)-2-甲氧基丙酸代替2-羥基異丁酸。LCMS計算值C 26H 30F 2N 7O 4S 2[M+H] +：m/z = 606.2；實測值：606.2.
實施例97：5-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基吡啶醯胺
步驟1：5-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基吡啶醯胺
該化合物為棕色固體，按照實施例74步驟1類似的方法製備，用4-氯-N-(1-氰基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(中間體1)和N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼環戊烷-2-基)吡啶醯胺作為原料。LCMS計算值C 22H 20N 7O 3S[M+H] +：m/z = 462.1；實測值：462.1.
步驟2：5-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基吡啶醯胺
5-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基吡啶醯胺(568 mg，1.23 mmol)，2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(662 mg，3.08 mmol)，SPhos Pd G3(109 mg，0.12 mmol)，碳酸銫(1.6 g，4.9 mmol)的二氧六環(3 mL)混合液，脫氣再充入N 2，置換三次，在110 °C攪拌過夜。反應液冷卻至r.t.，在減壓條件下濃縮。殘留物經矽膠柱快速色譜法純化，用MeOH/DCM(0-9%)洗脫，得到粗品。粗品進一步在C18柱子上經 prep-HPLC純化，用MeCN/水(0-30%)洗脫，得到目標化合物(3 mg)，為白色固體。LCMS計算值C 25H 20F 2N 9O 3S 2[M+H] +：m/z = 596.1；實測值：596.1.
實施例98：(S)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(3,4-二甲基呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
步驟1：(S)-N-(1-氰基環丙基)-4-(3,4-二甲基呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物按照實施例1步驟1類似的方法製備，用4-氯-N-(1-氰基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(中間體1)和(2S)-1,2-二甲基呱嗪作為原料。LCMS計算值C 20H 22N 7O 2S[M-H] -：m/z = 424.2；實測值：424.1。
步驟2：(S)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(3,4-二甲基呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
(S)-N-(1-氰基環丙基)-4-(3,4-二甲基呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(200 mg，0.470 mmol)，2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(111 mg，0.517 mmol)，(1R,2R)-N 1,N 2-二甲基環己基-1,2-二胺(107 mg，0.752 mmol)，CuI(71.6 mg，0.376 mmol)和Cs 2CO 3(306 mg，0.940 mmol)的二氧六環(10 mL)混合液，脫氣並充入N 2，置換3次。在N 2氣氛下，上述混合液在120 °C攪拌過夜。反應液在減壓條件下濃縮。殘留物在C18柱子上通過prep-HPLC純化，用ACN/水(25%-55% 含0.1% TFA)洗脫，得到目標化合物(33.0 mg，12.5% 產率)，為白色固體。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.46(s，1H)，9.40(s，1H)，8.93(s，1H)，8.17(d，J = 8.0 Hz，1H)，8.07(d，J = 8.4 Hz，1H)，7.69(t，J = 56.4 Hz，1H)，4.41-4.45(m，2H)，3.46-3.66(m，3H)，3.45(s，2H)，2.90(s，3H)，1.43-1.44(m，2H)，1.35(s，3H)，1.29-1.34(m，2H)。LCMS計算值C 23H 24F 2N 9O 2S 2[M+H] +：m/z = 560.1；實測值：560.1.
實施例99：(S)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基環丙基)-4-(2-甲基嗎啉)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
步驟1：N-(1-甲基環丙基)-4-[(2S)-2-甲基嗎啉-4-基]-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物為黃色固體，按照實施例1步驟1類似的方法製備，用4-氯-N-(1-甲基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(中間體2)和(S)-2-甲基嗎啉作為原料。LCMS計算值C 19H 22N 5O 3S[M-H] -：m/z = 400.2；實測值：400.1。
Step2：9-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-N-(1-甲基環丙基)-4-[(2S)-2-甲基morpholin-4-基]嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物為淺黃色固體，按照實施例98步驟2類似的方法製備，用(S)-N-(1-甲基環丙基)-4-(2-甲基嗎啉)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(110 mg，0.274 mmol)和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作為原料。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.45(s，1H)，8.80(s，1H)，8.35(s，1H)，7.98-8.05(m，2H)，7.68(t，J = 53.4 Hz，1H)，4.17-4.30(m，2H)，3.98(d，J = 8.0 Hz，1H)，3.68-3.74(m，2H)，3.45-3.52(m，1H)，3.08-3.14(m，1H)，1.18-1.20(m，3H)，1.12(s，3H)，0.64-0.67(m，2H)，0.39-0.42(m，2H)。LCMS計算值C 22H 24F 2N 7O 3S 2[M+H] +：m/z = 536.1；實測值：536.0.
實施例100：(2S,5R)-4-(9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N,2,5-四甲基呱嗪-1-甲醯胺
步驟1：(2S,5R)-N,N,2,5-四甲基-4-(7-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)呱嗪-1-甲醯胺
該化合物為黃色固體，按照實施例1步驟1類似的方法製備，用4-氯-N-(1-甲基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(中間體2)和(2S,5R)-N,N,2,5-四甲基呱嗪-1-甲醯胺(中間體42)作為原料。LCMS計算值C 23H 32N 7O 3S[M+H] +：m/z = 486.2；實測值：486.2。
步驟2：(2S,5R)-4-(9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-(N-(1-甲基環丙基)
氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N,2,5-四甲基呱嗪-1-甲醯胺
該化合物為淺黃色固體，按照實施例98步驟2類似的方法製備，用(2S,5R)-N,N,2,5-四甲基-4-(7-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)呱嗪-1-甲醯胺和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作為原料。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.46(s，1H)，8.81(s，1H)，8.37(s，1H)，7.99-8.08(m，2H)，7.68(t，J = 53.2 Hz，1H)，4.87(s，1H)，4.07-4.09(m，2H)，3.82(d，J = 11.6 Hz，1H)，3.65-3.69(m，1H)，2.81(s，6H)，1.29(d，J = 6.8 Hz，3H)，1.18(s，1H)，1.14(s，2H)，1.00(d，J = 6.4 Hz，3H)，0.65-0.67(m，2H)，0.40-0.43(m，2H)。LCMS計算值C 26H 32F 2N 9O 3S 2[M+H] +：m/z = 620.2；實測值：620.2.
實施例101：(S)-4-(9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N,2-三甲基呱嗪-1-甲醯胺
步驟1：(S)-N,N,2-三甲基-4-(7-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)呱嗪-1-甲醯胺
該化合物為黃色固體，按照實施例1步驟1類似的方法製備，用4-氯-N-(1-甲基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(中間體2)和(2S)-N,N,2-三甲基呱嗪-1-甲醯胺(中間體47)作為原料。LCMS計算值C 22H 28N 7O 3S[M-H] -：m/z = 470.2；實測值：470.2。
Step2：(S)-4-(9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N,2-三甲基呱嗪-1-甲醯胺
(S)-N,N,2-三甲基-4-(7-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)呱嗪-1-甲醯胺(120 mg，0.254 mmol)，2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(109 mg，0.509 mmol)，CuI(39 mg，0.204 mmol)，CsF(77.3 mg，0.509 mmol)和(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己基-1,2-二胺(57.9 mg，0.407 mmol)的二氧六環(2 mL)混合液，脫氣並充入N 2，置換3次。上述混合液在120 °C攪拌過夜。反應液在減壓條件下濃縮。殘留物在C18柱子上通過prep-HPLC 純化，用水/ACN(40%-70% 含0.1% TFA)洗脫，得到目標化合物(15.3 mg)，為淺黃色固體。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.45(s，1H)，8.79(s，1H)，8.35(s，1H)，8.11(d，J = 8.4 Hz，1H)，7.98(d，J = 10 Hz，1H)，7.68(t，J = 53.2 Hz，1H)，4.23(d，J = 12.4 Hz，1H)，4.07(d，J = 13.2 Hz，1H)，3.94-3.97(m，1H)，3.74-3.78(m，1H)，3.55-3.60(m，1H)，3.37-3.44(m，2H)，2.81(s，6H)，1.13(s，3H)，1.09(d，J = 6.8 Hz，3H)，0.64-0.67(m，2H)，0.40-0.42(m，2H)。LCMS計算值C 25H 30F 2N 9O 3S 2[M+H] +：m/z = 606.2；實測值：606.2.
實施例102：(S)-4-(9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氟-7-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N,2-三甲基呱嗪-1-甲醯胺
步驟1：(S)-4-(6-氟-7-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N,2-三甲基呱嗪-1-甲醯胺
向4-氯-6-氟-N-(1-甲基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(60 mg，0.17 mmol，中間體3)和(S)-N,N,2-三甲基呱嗪-1-甲醯胺(58 mg，0.34 mmol)的叔丁醇(2 mL)混合液中，加入DIPEA(66 mg，0.51 mmol)。上述混合液在r.t.攪拌24 h。反應液傾倒至水(20 mL)中，乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取。有機相用飽和食鹽水(30 mL)洗滌，Na 2SO 4乾燥，過濾，然後濾液在減壓條件下濃縮。殘留物經矽膠柱快速色譜法純化，用MeOH/DCM(0–15%)純化，得到目標化合物(50 mg，61% 產率)。LCMS計算值C 22H 29FN 7O 3S[M+H] +：m/z = 490.2；實測值：490.2.
步驟2：(S)-4-(9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氟-7-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N,2-三甲基呱嗪-1-甲醯胺
該化合物為白色固體，按照實施例101步驟2類似的方法製備，用(S)-4-(6-氟-7-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N,2-三甲基呱嗪-1-甲醯胺和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作為原料。 1H NMR(400 MHz，DMSO- d 6)δ 9.43(d，J = 6.5 Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.59(s，1H)，7.86(d，J = 10.7 Hz，1H)，7.68(t，J = 53.2 Hz，1H)，4.24(d，J = 12.9 Hz，1H)，4.03-4.12(m，1H)，3.89-4.00(m，1H)，3.75-3.85(m，1H)，3.56-3.69(m，1H)，3.37-3.45(m，1H)，3.25-3.31(m，1H)，2.80(s，6H)，1.18(s，3H)，1.05(d，J = 6.6 Hz，3H)，0.66-0.75(m，2H)，0.41-0.49(m，2H)。LCMS計算值C 25H 29F 3N 9O 3S 2[M+H] +：m/z = 624.2；實測值：624.2.
實施例103：9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氟-4-(1-異丁醯-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-N-(1-甲基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
步驟1：6-氟-4-(1-異丁醯-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-N-(1-甲基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物按照實施例74步驟1類似的方製備，用4-氯-6-氟-N-(1-甲基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(中間體3)和2-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼環戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)丙-1-酮(實施例91步驟1)作為原料。LCMS計算值C 23H 27FN 5O 3S[M+H] +：m/z = 472.1；實測值：472.1.
步驟2：9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氟-4-(1-異丁醯-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-N-(1-甲基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物為白色固體，按照實施例101步驟2類似的方法製備，用6-氟-4-(1-異丁醯-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-N-(1-甲基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作為原料。 1H NMR(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.50(d，J = 6.3 Hz，1H)，9.30(s，1H)，8.71(s，1H)，8.20(t，J = 11.4 Hz，1H)，7.71(t，J = 53.2 Hz，1H)，6.67(d，J = 20.8 Hz，1H)，4.42(d，J = 54.5 Hz，2H)，3.88(dd，J = 10.3，5.1 Hz，2H)，3.02(dd，J = 16.0，7.0 Hz，1H)，2.77(d，J = 43.6 Hz，2H)，1.19(s，3H)，1.09(d，J = 6.7 Hz，6H)，0.70(q，J = 5.0 Hz，2H)，0.45(q，J = 5.0 Hz，2H)。LCMS計算值C 26H 27F 3N 7O 3S 2[M+H] +：m/z = 606.2；實測值：606.1
實施例104：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-(甲基-D-脯氨醯)呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
向甲基-D-脯氨酸(7.3 mg，0.06 mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(14 mg，0.11 mmol)的DMF(0.5 mL)溶液中，加入2-(7-氮雜苯並三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(23.0 mg，0.11 mmol)和N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(20.0 mg，0.04 mmol，實施例87)。反應液在r.t.攪拌2 h，傾倒至水(10 mL)中，乙酸乙酯(10 mL x 3)萃取。合併的有機相用飽和食鹽水(10 mL x 3)洗滌，無水Na 2SO 4乾燥，過濾，然後濾液在減壓條件下濃縮。殘留物通過prep-HPLC純化，用ACN/水(10-95%，含1% NH 4HCO 3)洗脫，得到目標化合物(4.3 mg，17.7 % 產率)。 1H NMR(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.55(d，J = 1.6 Hz，1H)，9.31(s，1H)，8.73(d，J = 8.2 Hz，1H)，8.13(dd，J = 8.4，1.6 Hz，1H)，7.72(t，J = 53.2 Hz，1H)，4.65-4.53(m，1H)，4.42-4.24(m，1H)，4.06(t，J = 11.2 Hz，1H)，3.58-3.54(m，1H)，3.14-2.98(m，3H)，2.34(s，3H)，2.25-2.20(m，1H)，2.09-1.97(m，4H)，1.80-1.60(m，4H)，1.46-1.43(m，2H)，1.31-1.28(m，2H)。LCMS計算值C 28H 30F 2N 9O 3S 2[M+H] +：m/z = 642.2；實測值：642.6。
表6所列化合物用N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(實施例87)和合適的酸(Int B)作為原料，按照實施例104類似的方法製備。
表6 實施例製備例(Ex)
Ex # Int B 結構 名稱 LCMS 計算值/ 實測值
105 4-(1-乙醯基呱啶-4-基)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +573.1/ 573.2
106 (S)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-(2-羥基丙醯基)呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +603.1/ 603.2
1 07 (R)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-(2-羥基丙醯基)呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +603.1/ 603.2
10 8 (S)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-(2-甲氧基丙醯基)呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +617.2/ 617.2
10 9 (R)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-(2-甲氧基丙醯基)呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +617.2/ 617.2
1 10 (R)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-(四氫呋喃-2-羰基)呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +629.2/ 629.4
11 1 (S)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-(四氫呋喃-2-羰基)呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +629.2/ 629.2
112 N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-(甲基-L-脯氨醯)呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +642.2/ 642.2
113 N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-(氧雜環丁烷-3-羰基)呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +615.1/ 615.0
114 N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-(1-羥基環丙基-1-羰基)呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +615.1/ 615.1
115 (S)     -N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-(四氫呋喃-3-羰基)呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +629.2/ 628.9
116 (R)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-(四氫呋喃-3-羰基)呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +629.2/ 628.9
117 N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-(2-甲氧基乙醯基)呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +603.1/ 602.9
118 N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-(2-羥基-2-甲基丙醯基)呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +617.2/ 617.2
119 N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-(2-甲氧基-2-甲基丙醯基)呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +631.2/ 631.2
實施例120：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-丙醯基呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
在0 ℃下，向N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(100 mg，0.016 mmol，實施例87)和NaHCO 3(39.6 mg，0.46 mmol)的THF(1.5 mL)和H 2O(0.3 mL)混合液中，加入丙酸酐(30.26 mg，0.23 mmol)。上述混合液在室溫攪拌1 h。反應液在減壓條件下濃縮，然後在C18柱子上通過快速色譜法純化，用ACN/H 2O(5%-55%)洗脫，得到目標化合物(61.69 mg，55.8% 產率)，為白色固體。LCMS計算值C 25H 25F 2N 8O 3S 2[M+H] +：m/z = 587.1；實測值：587.2.
實施例121：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-(甲基磺醯基)呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物為白色固體，按照實施例120類似的方法製備，用N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(實施例87)和甲磺醯氯作為原料。LCMS計算值C 23H 23F 2N 8O 4S 3[M+H] +：m/z = 609.1；實測值：609.1。
實施例122：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-(乙基磺醯基)呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物為白色固體，按照實施例120類似的方法製備，用N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(實施例87)和乙磺醯氯作為原料。LCMS計算值C 24H 25F 2N 8O 4S 3[M+H] +：m/z = 623.1；實測值：623.3.
實施例123：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-(異丙基磺醯基)呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物為白色固體，按照實施例120類似的方法製備，用N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(實施例87)和異丙基磺醯氯作為原料。LCMS計算值C 25H 27F 2N 8O 4S 3[M+H] +：m/z = 637.1；實測值：637.2。
實施例124：(S)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-脯氨醯呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
步驟1：叔丁基(S)-2-(4-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)呱啶-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸酯
向(叔丁氧羰基)-D-脯氨酸(18.3 mg，0.085 mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(22.0 mg，0.17 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(0.5 mL)溶液中，加入HATU(35.0 mg，0.11 mmol)和N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(30.0 mg，0.057 mmol，實施例87)。上述混合液在r.t.攪拌2 h.，傾倒至水(10 mL)中，乙酸乙酯(10 mL x 3)萃取。合併的有機相用飽和食鹽水(10 mL x 3)洗滌，無水Na 2SO 4乾燥，過濾，然後濾液在減壓條件下濃縮。殘留物經矽膠柱快速色譜法純化，用乙酸乙酯/石油醚(30-100%)洗脫，得到目標化合物(15.0 mg，36.5% 產率)。LCMS計算值C 32H 36F 2N 9O 5S 2[M+H] +：m/z = 728.2；實測值：728.7.
步驟2：(S)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-脯氨醯呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
向叔丁基(S)-2-(4-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)呱啶-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸酯(15.0 mg，0.02 mmol)的二氯甲烷(0.5 mL)溶液中，加入三氟乙酸(0.5 mL)。上述混合液在r.t.攪拌1 h。反應液在減壓條件下濃縮，經 Prep-HPLC純化，用ACN/水(10-95%含10 mM NH 4HCO 3)洗脫，得到目標化合物(4.07 mg，31.5 % 產率)。 1H NMR：(400 MHz，CD 3OD)δ 9.48(s，1H)，9.09(d，J = 3.8 Hz，1H)，8.45(d，J = 8.2 Hz，1H)，8.10-8.03(m，1H)，7.34(t，J = 53.6 Hz，1H)，4.73(d，J = 13.0 Hz，2H)，4.28-4.20(m，2H)，4.06-3.98(m，1H)，3.59-3.57(m，1H)，3.18(t，J = 12.6 Hz，1H)，3.04-3.00(m，1H)，2.44-2.14(m，4H)，2.08–1.83(m，4H)，1.45-1.42(m，2H)，1.39-1.33(m，2H).LCMS計算值C 27H 28F 2N 9O 3S 2[M+H] +：m/z = 628.2；實測值：628.2.
表7所列化合物用N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(實施例87)和合適的酸衍生物(Int B)作為原料，按照實施例124類似的方法製備。
表7 實施例製備例(Ex)
Ex # Int B 結構 名稱 LCMS 計算值/ 實測值
125 (R)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-脯氨醯呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +628.2/ 628.2
126 4-(1-(2-氨基-2-甲基丙醯基)呱啶-4-基)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +616.2/ 616.2
127 4-(1-(D-丙氨醯)呱啶-4-基)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +602.2/ 602.2
128 4-(1-(L-丙氨醯)呱啶-4-基)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +602.2/ 602.2
實施例129：(R)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-(3-羥基吡咯烷-1-羰基)呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
步驟1：(R)-4-(1-(3-((叔丁基二甲基矽基)氧基)吡咯烷-1-羰基)呱啶-4-基)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
向N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(100 mg，0.16 mmol，實施例87)的THF(1 mL)溶液中，加入DIEA(60 mg，0.47 mmol)，(R)-1-(3-((叔丁基二甲基矽基)氧基)吡咯烷-1-羰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-碘化鎓(58 mg，0.19 mmol，中間體56)。上述混合液在25 ℃攪拌2 h。反應液在減壓條件下濃縮，得到目標化合物(100 mg，85.5% 產率)，為黃色油狀物。LCMS計算值C 33H 42F 2N 9O 4S 2Si[M+H] +：m/z = 758.3；實測值：758.2.
步驟2：(R)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-(3-羥基吡咯烷-1-羰基)呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
向(R)-4-(1-(3-((叔丁基二甲基矽基)氧基)吡咯烷-1-羰基)呱啶-4-基)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(100 mg，0.132 mmol)的THF(5 mL)溶液中，加入三乙胺三乙胺三氫氟酸(1 mL)。上述混合液在25 ℃攪拌12 h。反應液在減壓條件下濃縮。粗品在C18柱子上通過prep-HPLC純化，用ACN/H 2O(45-50%)洗脫，得到目標化合物(70 mg，82.4% 產率)，為白色固體。LCMS計算值C 27H 28F 2N 9O 4S 2[M+H] +：m/z = 644.2；實測值：644.2.
實施例130：(S)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-(3-羥基吡咯烷-1-羰基)呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物為白色固體，按照實施例129步驟1-2類似的方法製備，在步驟1中，用(S)-1-(3-((叔丁基二甲基矽基)氧基)吡咯烷-1-羰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-碘化鎓(中間體57)代替(R)-1-(3-((叔丁基二甲基矽基)氧基)吡咯烷-1-羰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-碘化鎓(中間體56)。LCMS計算值C 27H 28F 2N 9O 4S 2[M+H] +：m/z = 644.2；實測值：644.2.
實施例131：(S)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-(3-羥基吡咯烷-1-羰基)呱啶-4-基)-N-(1-甲基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物為白色固體，按照實施例129步驟1-2類似的方法製備，在步驟1中，用9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基環丙基)-4-(呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 (實施例93)和(S)-1-(3-((叔丁基二甲基矽基)氧基)吡咯烷-1-羰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-碘化鎓(中間體57)作為原料。LCMS計算值C 27H 31F 2N 8O 4S 2[M+H] +：m/z = 633.2；實測值：633.3.
實施例132：(R)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-(3-羥基吡咯烷-1-羰基)呱啶-4-基)-N-(1-甲基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物為白色固體，按照實施例129步驟1-2類似的方法製備，在步驟1中，用9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基環丙基)-4-(呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 (實施例93)和(R)-1-(3-((叔丁基二甲基矽基)oxy)吡咯烷-1-羰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-碘化鎓(中間體56)作為原料。LCMS計算值C 27H 31F 2N 8O 4S 2[M+H] +：m/z = 633.2；實測值：633.3.
實施例133：9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基環丙基)-4-(1-(嗎啉基-4-羰基)呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
向9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基環丙基)-4-(呱啶-h4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(15 mg，0.029 mmol，實施例93)的THF(1 mL)溶液中，加入DIEA(9 mg，0.07 mmol)和3-甲基-1-(嗎啉基-4-羰基)-1H-咪唑-3-碘化鎓(15 mg，0.046 mmol，中間體58)。上述混合液在25 ℃攪拌16 h。反應液在減壓條件下濃縮。粗品在C18柱子上通過prep-HPLC純化，用ACN/H 2O(10-50%)洗脫，得到目標化合物(9 mg，50.0% 產率)，為白色固體。LCMS計算值C 27H 31F 2N 8O 4S 2[M+H] +：m/z = 633.3；實測值：633.2.
實施例134：(S)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-(3-甲氧基吡咯烷-1-羰基)呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
步驟1：4-硝基苯基 4-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)呱啶-1-甲酸酯
向N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(200 mg，0.38 mmol，實施例87)的THF(2 mL)溶液中，加入4-硝基苯基氯甲酸酯(75 mg，0.372 mmol)。上述混合液冷卻至0 ℃，然後逐滴加入DIEA(120 mg，0.93 mmol)。混合液在0 ℃攪拌1 h.，然後在減壓條件下濃縮，得到目標化合物(200 mg，76.3% 產率)，為黃色油。LCMS計算值C 29H 24F 2N 9O 6S 2[M+H] +：m/z = 696.1；實測值：696.2.
步驟2：(S)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-(3-甲氧基吡咯烷-1-羰基)呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
向4-硝基苯基 4-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)呱啶-1-甲酸酯(50 mg，0.072 mmol)的DIEA(0.5 mL)溶液中，加入(S)-3-甲氧基吡咯烷(0.3 mL)。上述混合液在90 ℃攪拌12 h.，然後在減壓條件下濃縮。殘留物在C18柱子上通過prep-HPLC純化，用ACN/H 2O(50-75%)洗脫，得到目標化合物(20 mg，47.3% 產率)，為白色固體。LCMS計算值C 28H 30F 2N 9O 4S 2[M+H] +：m/z = 658.2；實測值：658.3.
表8所列化合物用4-硝基苯基 4-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)呱啶-1-甲酸酯(實施例134步驟1)和合適的胺(Int B)作為原料，按照實施例134步驟2類似的方法製備。
表8 實施例製備例(Ex)
Ex # Int B 結構 名稱 LCMS 計算值/ 實測值
135 (R)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-(3-甲氧基吡咯烷-1-羰基)呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +658.2/ 658.2
136 (S)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +671.2/ 671.3
137 (R)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +671.2/ 671.3
138 N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-(3-羥基氮雜環丁烷-1-羰基)呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +630.2/ 630.2
139 N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-(異噁唑烷-2-羰基)呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +630.2/ 630.4
140 N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-(嗎啉基-4-羰基)呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +644.2/ 644.3
141 N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-(4-甲基呱嗪-1-羰基)呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +657.2/ 657.4
142 4-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-N-(2-羥基丙基)-N-甲基呱啶-1-甲醯胺 [M+H] +646.2/ 646.2
143 4-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-N-(2-羥基乙基)-N-甲基呱啶-1-甲醯胺 [M+H] +632.2/ 632.2
144 4-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基呱啶-1-甲醯胺 [M+H] +646.2/ 646.5
實施例145：4-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-N-甲氧基-N-甲基呱啶-1-甲醯胺
在0 oC條件下，向N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(30 mg，0.06 mmol，實施例87)和TEA(12 mg，0.18 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(0.5 mL)溶液中，加入甲氧基(甲基)氨基甲醯氯(15 mg，0.12 mmol)。上述混合液在r.t.攪拌1 h.，傾倒至水(10 mL)中，乙酸乙酯(10 mLx3)萃取。合併後的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na 2SO 4乾燥，過濾，然後濾液在減壓條件下濃縮。殘留物通過Prep-HPLC純化，用ACN/ H 2O(10-95% 含10 mM NH 4HCO 3)洗脫，得到目標化合物(4.7 mg，13.4% 產率)。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.55(d，J = 1.6 Hz，1H)，9.50(s，1H)，9.31(s，1H)，8.71(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.10(dd，J = 8.3，1.7 Hz，1H)，7.71(t，J = 53.2 Hz，1H)，4.16-3.95(m，3H)，3.59(s，3H)，3.28–3.25(m，2H)，2.86(s，3H)，2.06-1.87(m，4H)，1.45(dd，J = 8.4，5.4 Hz，2H)，1.29(dd，J = 8.4，5.5 Hz，2H)。LCMS計算值C 25H 26F 2N 9O 4S 2[M+H] +：m/z = 618.2；實測值：618.2.
實施例146：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-甲基呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
向N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(20 mg，0.04 mmol，實施例87)的THF(2 mL)和H 2O(0.2 mL)混合液中，加入NaHCO 3(6.8 mg，0.08 mmol)，然後加入多聚甲醛(1.8 mg，0.06mmol)。上述混合液在25 ℃攪拌30 min.，加入醋酸硼氫化鈉(12.9 mg，0.06 mmol)。上述混合液在25 ℃攪拌1 h.，用H 2O(1 mL)稀釋，EtOAc(3 mL)萃取。有機相在減壓條件下濃縮。殘留物在C18柱子上通過prep-HPLC純化，用(30-50%，含0.05% TFA)洗脫，得到目標化合物(0.3 mg，1.5% 產率)，為白色固體。LCMS計算值C 23H 23F 2N 8O 2S 2[M+H] +：m/z = 545.1；實測值：545.2.
實施例147：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-(2,2,2-三氟乙基)呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
向N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(200 mg，0.38 mmol，實施例87)的DMF(2 mL)溶液中，加入2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(79 mg，0.34 mmol)和DBU(77 mg，0.51 mmol)。上述混合液脫氣並充入N 2，置換3次，在25 ℃攪拌2 h。反應液在減壓條件下濃縮。殘留物通過prep-HPLC純化，用ACN/H 2O(30-50% 含0.05% TFA)洗脫，得到目標化合物(75 mg，32.6% 產率)，為白色固體。LCMS計算值C 24H 22F 5N 8O 2S 2[M+H] +：m/z = 613.1；實測值：613.2.
實施例148：9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氟-4-(1-異丁醯呱啶-4-基)-N-(1-甲基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
步驟1：6-氟-4-(1-異丁醯-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-N-(1-甲基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
4-氯-6-氟-N-(1-甲基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(280 mg，0.79 mmol，中間體4)，2-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼環戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)丙-1-酮(330 mg，1.19 mmol，實施例91步驟3)，Pd(dppf) 2Cl 2(115 mg，0.16 mmol)和碳酸鈉(335 mg，3.16 mmol)的1,4-二氧六環(5 mL)和水(0.5 mL)混合液，脫氣再充入氮氣，置換3次。上述混合液在110 °C、N 2條件下攪拌2 h。冷卻反應液，然後傾倒至水(30 mL)中，乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取。合併後的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na 2SO 4乾燥，過濾，然後濾液在減壓條件下濃縮。殘留物經矽膠柱快速色譜法純化，用乙酸乙酯/己烷(0–100%)洗脫，得到目標化合物(140 mg，37.4% 產率)。LCMS計算值C 23H 27FN 5O 3S[M+H] +：m/z = 472.2；實測值：472.1
步驟2：6-氟-4-(1-異丁醯呱啶-4-基)-N-(1-甲基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
在Ar條件下，向6-氟-4-(1-異丁醯-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-N-(1-甲基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(90 mg，0.19 mmol)的甲醇(5 mL)溶液中，加入Pd/C(90 mg，5% wet)。上述混合液脫氣並充入H 2，置換3次。混合液在r.t.攪拌18 h。反應液過濾，濾液在減壓條件下濃縮。殘留物經矽膠柱快速色譜法純化，用甲醇/二氯甲烷(0–15%)洗脫，得到目標化合物(60 mg，66.4% 產率)。LCMS計算值C 23H 29FN 5O 3S[M+H] +：m/z = 474.2；實測值：474.2.
步驟3：9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氟-4-(1-異丁醯呱啶-4-基)-N-(1-甲基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物按照實施例74步驟2類似的方法製備，用6-氟-4-(1-異丁醯呱啶-4-基)-N-(1-甲基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作為原料，得到目標化合物(23.2 mg，30.1% 產率)，為白色固體。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.51(d，J = 6.3 Hz，1H)，9.30(s，1H)，8.71(s，1H)，8.57(d，J = 10.2 Hz，1H)，7.70(t，J = 53.2 Hz，1H)，4.58(d，J = 12.1 Hz，1H)，4.11-4.04(m，2H)，3.50-3.47(m，1H)，3.00-2.94(m，2H)，2.00-1.95(m，3H)，1.80-1.70(m，1H)，1.18(s，3H)，1.06-1.04(m，6H)，0.71-0.69(m，2H)，0.47-0.44(m，2H)。LCMS計算值C 26H 29F 3N 7O 3S 2[M+H] +：m/z = 608.2；實測值：608.1
實施例149：(2S)-4-(9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氟-7-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N,2-三甲基呱啶-1-甲醯胺
步驟1：叔丁基(S)-2-甲基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸酯
叔丁基(S)-2-甲基-4-氧代呱啶-1-甲酸酯(5 g，23.4 mmol)四氫呋喃(45 mL)溶液冷卻至-78 oC，然後在氮氣氣氛下逐滴加入六甲基二矽基胺基鋰(30.5 mL，1 M 四氫呋喃溶液)。上述混合液攪拌30 min.，然後加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲磺醯胺(10.89 g，30.5 mmol)。得到的混合液在室溫攪拌過夜。反應液傾倒至冰水(40 mL)中，乙酸乙酯(40 mLx3)萃取。合併後的有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，然後濾液在減壓條件下濃縮。殘留物經矽膠柱快速色譜法純化，用EtOAc/己烷(0–50%)洗脫，得到目標化合物(4.7 g，58% 產率)。LCMS計算值C 8H 11F 3NO 5S[M-56+H]：m/z = 290.0；實測值：290.0.
步驟2：叔丁基(S)-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼環戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸酯
叔丁基(S)-2-甲基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸酯(4.7 g，13.6 mmol)，4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼環戊烷)(5.2 g，20.4 mmol)，Pd(dppf) 2Cl 2(987 mg，1.36 mmol)和醋酸鉀(2.7 g，27.2 mmol)的二氧六環(40 mL)混合液，脫氣並充入氮氣，置換3次，在90 oC攪拌2 h。反應液過濾，濾液用水稀釋(20 mL)，乙酸乙酯(20 mLx3)萃取。合併後的有機相經 無水Na 2SO 4乾燥，過濾，然後濾液在減壓條件下濃縮。殘留物經矽膠柱快速色譜法純化，用EtOAc/己烷(0-30%)洗脫，得到目標化合物(4.0 g，90% 產率)。LCMS計算值C 17H 31BNO 4[M+H]：m/z = 324.2；實測值：324.2.
步驟3：叔丁基(S)-4-(6-氟-7-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-2-甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸酯
在室溫條件下，向4-氯-6-氟-N-(1-甲基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(700 mg，1.97 mmol)，叔丁基(S)-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼環戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸酯(1.28 g，3.9 mmol)的1,4-二氧六環/水=10/1(16 mL/1.6 mL)溶液中，加入Pd(dppf) 2Cl 2(286 mg，0.4 mmol)和碳酸鈉(627 mg，5.9 mmol)。上述混合液在110 oC、N 2條件下攪拌2 h。反應液傾倒至水(30 mL)中，乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取。合併後的有機相用飽和食鹽水(30 mL)洗滌，無水Na 2SO 4乾燥，過濾，然後濾液在減壓條件下濃縮。粗品經矽膠柱快速色譜法純化，用EtOAc/己烷(0-100%)洗脫，得到目標化合物(430 mg，42.3% 產率)。LCMS計算值C 25H 29FN 5O 4S[M-H] -：m/z = 514.1；實測值：514.1.
步驟4：叔丁基(2S)-4-(6-氟-7-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-2-甲基呱啶-1-甲酸酯
在Ar條件下，向叔丁基(S)-4-(6-氟-7-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-2-甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸酯(430 mg，0.83 mmol)的甲醇(20 mL)溶液中，加入Pd/C(400 mg，10% wet)。上述混合液脫氣並充入H 2，置換3次。混合液在r.t.攪拌72 h。反應液過濾，濾液在減壓條件下濃縮。粗品經矽膠柱快速色譜法純化，用甲醇/二氯甲烷(0–15%)洗脫，得到目標化合物(280 mg，65 % 產率)。LCMS計算值C 25H 31FN 5O 4S[M-H] -：m/z = 516.3；實測值：516.3.
步驟5：叔丁基(2S)-4-(9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氟-7-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-2-甲基呱啶-1-甲酸酯
該化合物按照實施例74步驟2類似的方法製備，用叔丁基(2S)-4-(6-氟-7-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-2-甲基呱啶-1-甲酸酯和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作為原料，得到目標化合物，為白色固體。 1H NMR：(400 MHz，CDCl 3)δ 9.80(d，J = 6.2 Hz，1H)，9.20(s，1H)，7.88(d，J = 9.6 Hz，1H)，7.12(t，J = 53.6 Hz，1H)，5.39(s，1H)，4.80–4.60(m，1H)，4.30–4.20(m，1H)，3.81(t，J = 12.2 Hz，1H)，3.25–3.10(m，1H)，2.30–2.11(m，2H)，2.04–1.86(m，2H)，1.52(s，9H)，1.47(d，J = 6.8 Hz，3H)，1.27(s，3H)，0.95–0.90(m，2H)，0.57(d，J = 1.0 Hz，2H)。LCMS計算值C 24H 25F 3N 7O 4S 2[M-56+H] +：m/z = 596.1；實測值：596.0
步驟6：9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氟-N-(1-甲基環丙基)-4-((2S)-2-甲基呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
向叔丁基(2S)-4-(9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氟-7-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-2-甲基呱啶-1-甲酸酯(175 mg，0.27 mmol)的二氯甲烷(2 mL)溶液中，加入三氟乙酸(2 mL)。上述混合液在r.t.攪拌1 h.，然後在減壓條件下濃縮。殘留物通過Prep-HPLC純化，用ACN/水(10-95% 含10 mM NH 4HCO 3)洗脫，得到目標化合物(100 mg，67.5% 產率)。 1H NMR：(400 MHz，CDCl 3)δ 9.80(dd，J = 6.2，3.2 Hz，1H)，9.22(s，1H)，7.91–7.84(m，1H)，7.13(dt，J = 53.6，2.8 Hz，1H)，5.50–5.35(m，1H)，4.10–3.80(m，1H)，3.58–3.42(m，2H)，3.20–3.11(m，1H)，2.26–2.02(m，4H)，1.54(d，J = 6.6 Hz，3H)，1.33(d，J = 6.2 Hz，3H)，0.93–0.89(m，2H)，0.59–0.57(m，2H)。LCMS計算值C 23H 25F 3N 7O 2S 2[M+H] +：m/z = 552.1；實測值：552.2.
步驟7：(2S)-4-(9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氟-7-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N,2-三甲基呱啶-1-甲醯胺
在0 oC條件下，向9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氟-N-(1-甲基環丙基)-4-((2S)-2-甲基呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(15 mg，0.03 mmol)和三乙胺(8.25 mg，0.08 mmol)的二氯甲烷(1 mL)溶液中，逐滴加入二甲基氨基甲醯氯(5 mg，0.05 mmol)。上述混合液在r.t.攪拌16 h.，然後在減壓條件下濃縮。殘留物通過prep-HPLC純化，用ACN/水(10-95% 含1% NH 4HCO 3)洗脫，得到目標化合物(5.26 mg，31.0% 產率)。 1H NMR：(400 MHz，CDCl 3)δ 9.79(d，J = 6.4 Hz，1H)，9.20(s，1H)，7.90(d，J = 9.6 Hz，1H)，7.12(t，J = 53.7 Hz，1H)，5.42(s，1H)，4.33–4.30(m，1H)，3.90–3.80(m，1H)，3.74(d，J = 13.2 Hz，1H)，3.34(t，J = 2.0 Hz，1H)，2.89(s，6H)，2.33–2.25(m，2H)，2.03–1.89(m，2H)，1.53(d，J = 6.8 Hz，3H)，1.27(s，3H)，0.92(d，J = 4.4 Hz，2H)，0.57(d，J = 1.4 Hz，2H)。LCMS計算值C 26H 30F 3N 8O 3S 2[M+H] +：m/z = 623.2；實測值：623.1.
實施例150：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((2S)-2-甲基呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
步驟1：叔丁基(S)-4-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-2-甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸酯
該化合物按照實施例149步驟3類似的方法製備，用4-氯-N-(1-氰基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(中間體1)和叔丁基(S)-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼環戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸酯(實施例150步驟2)作為原料。LCMS計算值C 25H 27N 6O 4S[M-H] -：m/z = 507.2；實測值：507.2.
步驟2：叔丁基(S)-4-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-2-甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸酯
該化合物按照實施例74步驟2類似的方法製備，用叔丁基(S)-4-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-2-甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸酯和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作為原料，得到目標產物，為黃色固體。LCMS計算值C 28H 27F 2N 8O 4S 2[M-H] -：m/z = 641.2；實測值：641.2.
步驟3：叔丁基(2S)-4-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-2-甲基呱啶-1-甲酸酯
在Ar條件下，向叔丁基(S)-4-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-2-甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸酯(100 mg，0.156 mmol)的甲醇/DCM(2.5：1，9 mL)溶液中，加入Pd(OH) 2/C(100 mg，10% wet)。上述混合液脫氣並充入H 2，置換3次。混合液在r.t.攪拌18 h反應液過濾，濾液在減壓條件下濃縮。粗品用甲醇/DCM(2.5：1，9 mL)溶解，在Ar條件下，加入Pd(OH) 2/C(100 mg，10% wet)。 上述操作重複三次。然後反應液過濾，濾液在減壓條件下濃縮。粗品經矽膠柱快速色譜法純化，用甲醇/二氯甲烷(0-15%)洗脫，得到目標化合物(5.2 mg，5.1% 產率)。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.54(d，J = 1.6 Hz，1H)，9.32(s，1H)，8.54(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.10(dd，J = 8.3，1.6 Hz，1H)，7.71(t，J = 53.2 Hz，1H)，4.14–3.94(m，2H)，3.80–3.76(m，1H)，3.59–3.48(m，1H)，2.18–1.92(m，4H)，1.47(s，9H)，1.45–1.41(m，2H)，1.30–1.25(m，2H)，1.13(d，J = 6.6 Hz，3H)。LCMS計算值C 24H 23F 2N 8O 4S 2[M-56+H] +：m/z = 589.1；實測值：589.1.
步驟4：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((2S)-2-甲基呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物按照實施例149步驟6類似的方法製備，用叔丁基(2S)-4-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-2-甲基呱啶-1-甲酸酯作為原料，經矽膠快速色譜法純化，用甲醇 /二氯甲烷(0–15%)洗脫，得到目標產物。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.50(s，1H)，9.29(s，1H)，8.56(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.07(d，J = 7.4 Hz，1H)，7.71(t，J = 53.2 Hz，1H)，3.89–3.82(m，1H)，3.11–3.05(m，3H)，2.00–1.88(m，3H)，1.67(dd，J = 23.2，10.6 Hz，1H)，1.37–1.31(m，2H)，1.21–1.16(m，2H)，1.13(d，J = 6.0 Hz，3H)。LCMS計算值C 23H 23F 2N 8O 2S 2[M+H] +：m/z = 545.1；實測值：545.2.
實施例151：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((2S)-1-異丁醯-2-甲基呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
向異丁酸(6.3 mg，0.072 mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(28 mg，0.072 mmol)的DMF(0.5 mL)溶液中，加入HATU(14 mg，0.036 mmol)和N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((2S)-2-甲基呱啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(13 mg，0.024 mmol，實施例150)。上述混合液在r.t.攪拌2 h.，然後傾倒至水(20 mL)中，乙酸乙酯(10 mL x 3)萃取。合併後的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na 2SO 4乾燥，過濾，然後濾液在減壓條件下濃縮。殘留物通過Prep-HPLC純化，用ACN/水(10-95% 含1% NH 4HCO 3)洗脫，得到目標化合物(5.84 mg，39.8% 產率)。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.54(d，J = 1.6 Hz，2H)，9.33(s，1H)，8.45(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.12(dd，J = 8.3，1.7 Hz，1H)，7.71(t，J = 53.2 Hz，1H)，4.43(dd，J = 14.4，6.9 Hz，1H)，4.13–3.81(m，2H)，3.61–3.42(m，1H)，2.92–2.89(m，1H)，2.34–2.15(m，3H)，2.06–1.98(m，1H)，1.45–1.42(m，2H)，1.29–1.25(m，2H)，1.13–1.03(m，9H)。LCMS計算值C 27H 29F 2N 8O 3S 2[M+H] +：m/z = 615.2；實測值：615.3.
實施例152：4-(9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺
步驟1：叔丁基 4-(7-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸酯
該化合物按照實施例91步驟4類似的方法製備，用4-氯-N-(1-甲基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(中間體2)和叔丁基 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼環戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸酯作為原料，得到目標產物，為淺黃色固體。LCMS計算值C 24H 30N 5O 4S[M+H] +：m/z = 484.2；實測值：484.2。
步驟2：N-(1-甲基環丙基)-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
在20 °C條件下，向叔丁基 4-(7-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸酯(420 mg，0.869 mmol)的MeOH(2 mL)溶液中，加入HCl/MeOH(4 M，2 mL)。上述混合液在20 °C攪拌過夜。反應液在減壓條件下濃縮，得到目標化合物(300 mg，82.0% 產率，為HCl鹽)，為白色固體。LCMS計算值C 19H 22N 5O 2S[M+H] +：m/z = 384.1；實測值：384.1。
步驟3：N,N-二甲基-4-(7-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺
在20 °C條件下，向N-(1-甲基環丙基)-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(300 mg，0.71 mmol)的ACN(6 mL)混合液中，加入TEA(159 mg，1.57 mmol)。在0 °C條件下，將N,N-二甲基氨基甲醯基氯(42.2 mg，0.393 mmol)加入上述混合液。上述混合液在室溫攪拌2 h。反應液傾倒至冰水(10 mL)中，乙酸乙酯(5 mL x 3)萃取。合併後的有機相用飽和食鹽水洗滌無水Na 2SO 4乾燥，過濾，然後濾液在減壓條件下濃縮。殘留物經矽膠柱快速色譜法純化，用EtOAc /PE (0 -100%)洗脫，得到目標化合物(180 mg，55.6% 產率)，為白色固體。LCMS計算值C 22H 27N 6O 3S[M+H] +：m/z = 455.2；實測值：455.2。
步驟4：4-(9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺
該化合物按照實施例44步驟2類似的方法製備，用N,N-二甲基-4-(7-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作為原料，得到目標產物，為淺黃色固體。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.51(d，J = 4.8 Hz，1H)，9.29(d，J = 2.8 Hz，1H)，8.53(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.45(s，1H)，7.99–7.97(m，1H)，7.72(t，J = 53.2 Hz，1H)，6.65(s，1H)，4.10(d，J = 2.4 Hz，2H)，3.53(t，J = 5.4 Hz，2H)，2.85(s，6H)，2.82–2.80(m，2H)，1.13(s，3H)，0.67–0.65(m，2H)，0.43–0.40(m，2H)。LCMS計算值C 25H 27F 2N 8O 3S 2[M+H] +：m/z = 589.2；實測值：589.1。
實施例153：4-(9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基呱啶-1-甲醯胺
步驟1：N,N-二甲基-4-(7-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)呱啶-1-甲醯胺
在Ar條件下，向Pd/C(90 mg，5% wet)的THF(9 mL)混合液，加入N,N-二甲基-4-(7-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺(90 mg，0.198 mmol，實施例152步驟3)。上述混合液脫氣並充入H 2，置換3次。上述混合液在20 °C攪拌過夜。反應液用矽藻土過濾，濾液在減壓條件下濃縮。殘留物經矽膠柱快速色譜法純化，用EtOAc /PE (0 -100%)洗脫，得到目標化合物，為白色固體。LCMS計算值C 22H 29N 6O 3S[M+H] +：m/z = 457.2；實測值：457.1。
步驟2：4-(9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基呱啶-1-甲醯胺
該化合物按照實施例44步驟2類似的方法製備，用N,N-二甲基-4-(7-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)呱啶-1-甲醯胺和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作為原料，得到目標化合物，為淺黃色固體。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.51(s，1H)，9.29(s，1H)，8.63(d，J = 8.0 Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.07–8.04(m，1H)，7.71(t，J = 53.2 Hz，1H)，3.92–3.90(m，1H)，3.75(d，J = 12.0 Hz，2H)，3.17–3.11(m，2H)，2.80(s，6H)，2.01–1.96(m，4H)，1.12(s，3H)，0.68–0.65(m，2H)，0.43–0.41(m，2H)。LCMS計算值C 25H 29F 2N 8O 3S 2[M+H] +：m/z = 591.2；實測值：591.2.
實施例154：(R)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(3-(羥基甲基)-4-異丁醯呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
步驟1：叔丁基(R)-3-(羥基甲基)-4-異丁醯呱嗪-1-甲酸酯
在0 oC條件下，向叔丁基(R)-3-(羥基甲基)呱嗪-1-甲酸酯(1 g，4.62 mmol)，NaHCO 3(776 mg，9.24 mmol)的THF(6 mL)和H 2O(1 mL)混合液中，逐滴加入異丁醯氯(744 mg，6.93 mmol)。上述混合液在rt攪拌2 h。反應液用水(50 mL)淬滅，EtOAc(50 mL x 3)萃取。合併後的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na 2SO 4乾燥，過濾，然後濾液在減壓條件下濃縮，得到叔丁基(R)-3-(羥基甲基)-4-異丁醯呱嗪-1-甲酸酯(760 mg，57% 產率)。LCMS 計算值C 14H 27N 2O 4[M+H] +：m/z = 287.2；實測值：287.3.
步驟2：(R)-1-(2-(羥基甲基)呱嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮
向叔丁基(R)-3-(羥基甲基)-4-異丁醯呱嗪-1-甲酸酯(760 mg，2.64 mmol)的DCM(5 mL)溶液中，加入TFA(1 mL)，然後在r.t.攪拌2 h。反應液減壓濃縮，得到(R)-1-(2-(羥基甲基)呱嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮，為TFA鹽(900 mg)，無需進一步純化。LCMS計算值C 9H 19N 2O 2[M+H] +：m/z = 187.1；實測值：187.2.
步驟3：(R)-N-(1-氰基環丙基)-4-(3-(羥基甲基)-4-異丁醯呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
向4-氯-N-(1-氰基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(300 mg，0.86 mmol，中間體1)和TEA(868.6 mg，8.6 mmol)的DMAc(3 mL)混合液中，加入(R)-1-(2-(羥基甲基)呱嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮(643 mg，3.45 mmol)。上述混合液在80 °C攪拌過夜，然後在減壓條件下濃縮。殘留物在C18柱子上通過快速色譜法純化，用ACN/H 2O(2%-22%)洗脫，得到目標化合物(280 mg，65.3% 產率)，為黃色固體。LCMS計算值C 23H 28N 7O 4S[M+H] +：m/z = 498.2；實測值：498.2.
步驟4：(R)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(3-(羥基甲基)-4-異丁醯呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
(R)-N-(1-氰基環丙基)-4-(3-(羥基甲基)-4-異丁醯呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(240 mg，0.48 mmol)，2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(258.3 mg，1.2 mmol)，Cs 2CO 3(471.4 mg，0.9 mmol)和BrettphosPdG3(20.3 mg，0.024 mmol)的1,4-二氧六環(2 mL)混合液，脫氣再充入氮氣，置換3次。上述混合液在110 oC攪拌3 h。反應液傾倒至水(20 mL)中，DCM(30 mL x 3)萃取。合併後的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na 2SO 4乾燥，過濾，然後濾液在減壓條件下濃縮。殘留物經矽膠柱快速色譜法純化，用EtOAc/PE(20 - 100%)洗脫，得到粗品，粗品進一步經prep HPLC純化，用ACN/H 2O(10 - 50%含0.05% TFA)洗脫，得到目標化合物(19.3 mg，6.3% 產率)，為白色固體。LCMS計算值C 26H 28F 2N 9O 4S 2[M+H] +：m/z = 632.2；實測值：632.2.
表9所列化合物在步驟3用中間體1(Int A，磺醯胺衍生物)和合適的胺衍生物(Int B)作為原料，按照實施例154步驟3 – 4類似的方法製備。
表9 實施例製備例(Ex)
Ex # Int B 結構 名稱 LCMS 計算值/ 實測值
15 5 N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-乙基-3-氧代呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +574.1/ 574.2
15 6 N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三氮唑並[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺    [M-H] -636.1/ 636.2   
15 7 (S)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(3-甲基-4-丙基呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +588.2/ 588.3
15 8 N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-iso丁基-3-氧代呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +602.2/ 602.2
1 59 Int 59 (S)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基)呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +628.1/ 628.2
實施例160：(S)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(六氫吡咯並[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
步驟1：(S)-N-(1-氰基環丙基)-4-(六氫吡咯並[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
向(S)-八氫吡咯並[1,2-a]吡嗪HCl鹽(115 mg，0.58 mmol)和三乙胺(190 mg，1.8 mmol)的DMAc(1 mL)溶液中，加入4-氯-N-(1-氰基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(100 mg，0.29 mmol，中間體1)。上述混合液在80 oC攪拌1 h.，然後冷卻至r.t.。反應液傾倒至水中，DCM(10 mL x 3)萃取。合併後的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na 2SO 4乾燥，抽濾，然後濾液在減壓條件下濃縮。殘留物經矽膠柱快速色譜法純化，用MeOH/DCM(0-10%)洗脫，得到(S)-N-(1-氰基環丙基)-4-(六氫吡咯並[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(100 mg，79% 產率)，為棕色固體。LCMS計算值C 21H 24N 7O 2S[M+H] +：m/z = 438.2；實測值：438.2.
步驟2：(S)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(六氫吡咯並[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
向(S)-N-(1-氰基環丙基)-4-(六氫吡咯並[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(100 mg，0.23 mmol)和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(74 mg，0.35 mmol)的1,4二氧六環(2 mL)溶液中，加入CuI(26 mg，0.14 mmol)，(1R,2R)-N 1,N 2-二甲基環己基-1,2-二胺(39 mg，0.28 mmol)和CsF(104 mg，0.68 mmol)。上述混合液在110 oC、氮氣氣氛下攪拌過夜。反應液冷卻至r.t.，傾倒至水中，DCM(100 mL x 3)萃取。合併後的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na 2SO 4乾燥，過濾，然後濾液在減壓條件下濃縮。殘留物經矽膠柱快速色譜法純化，用MeOH/DCM(0-8%)洗脫，得到粗品化合物，粗品化合物進一步在C18柱子上經快速色譜法純化，用ACN/H 2O(20%~70%)洗脫，得到目標產物(25 mg，19% 產率)，為白色固體。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 10.81(s，1H)，10.45(s，1H)，9.47(d，J = 14.5 Hz，2H)，8.89(d，J = 11.3 Hz，1H)，8.12(dd，J = 45.9，8.4 Hz，2H)，7.70(t，J= 52.0 Hz，1H)，4.61(m，1H)，4.23 – 3.94(m，3H)，3.89–3.41(m，5H)，2.30–1.61(m，4H)，1.58–1.36(m，2H)，1.34–1.05(m，2H)。LCMS計算值C 24H 24F 2N 9O 2S 2[M+H] +：m/z =572.1；實測值：572.2.
表10化合物用中間體1(Int A，磺醯胺衍生物)和合適的胺衍生物(Int B)作為原料，按照實施例160類似的方法製備。
表10 實施例製備例(Ex)
Ex# Int B 結構 名稱 LCMS 計算值/ 實測值
16 1 (R)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(六氫吡嗪並[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +588.1/ 588.2
16 2 (S)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(六氫吡嗪並[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +588.1/ 588.2
16 3 (S)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-乙基-3-甲基呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +574.2/ 574.2
16 4 (S)-N-(1-氰基環丙基)-4-(4-(環丙基甲基)-3-甲基呱嗪-1-基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +600.2/ 600.3
165 N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(六氫-6H-[1,4]二氧六環並[2,3-c]吡咯-6-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +575.1/ 575.0
166 N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1,1-二氧化硫代嗎啉)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M-H] -579.1/ 579.1
167 (R)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(3-氧代四氫-3H-噁唑並[3,4-a]吡嗪-7(1H)-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +588.1/ 588.2
實施例168：(R)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-氧代六氫吡嗪並[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
步驟1：(R)-N-(1-氰基環丙基)-4-(4-氧代六氫吡嗪並[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物按照實施例160步驟1類似的方法製備，用4-氯-N-(1-氰基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(中間體1)和(R)-六氫吡嗪並[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3H)-酮鹽酸鹽作為原料。LCMS計算值C 21H 22N 7O 4S[M+H] +：m/z = 468.1；實測值：468.2.
步驟2：(R)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-氧代六氫吡嗪並[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
(R)-N-(1-氰基環丙基)-4-(4-氧代六氫吡嗪並[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(60 mg，0.13 mmol)，2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(55 mg，0.26 mmol), RuphosPdG3(5.4 mg，0.0064 mmol)和K 3PO 4(55 mg，0.26 mmol)的1,4-二氧六環(3 mL)混合液，脫氣再充入N 2置換三次。上述混合液在120 oC攪拌過夜在氮氣氣氛下。反應液冷卻至r.t.，然後在減壓條件下濃縮。殘留物通過prep-HPLC純化，用ACN/H 2O(30~60%，0.1% TFA)洗脫，得到目標產物(28.7 mg，37.2% 產率)，為白色固體。LCMS計算值C 24H 22F 2N 9O 4S 2[M+H] +：m/z =602.1；實測值：602.2.
表11化合物用中間體1(Int A，磺醯胺衍生物)和合適的胺衍生物(Int B)作為原料，按照實施例168類似的方法製備。
表11 實施例製備例(Ex)
Ex# Int B 結構 名稱 LCMS 計算值/ 實測值
16 9 N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((3aR,6aS)-四氫-1H-呋喃並[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +559.1/ 559.2
170 N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1,4-高嗎啉-4-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +547.1/ 547.2
171 Int-60 N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基呱啶-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +579.1/ 579.2
172 Int-61 N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((3S,4S)-3-氟-4-甲氧基呱啶-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +579.1/ 579.1
173 Int-62 N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((3R,4S)-3-氟-4-甲氧基呱啶-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +579.1/ 579.1
174 Int-63 N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((3S,4R)-3-氟-4-羥基呱啶-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +565.1/ 565.1
175 Int-64 N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((3S)-4-(二甲基氨基)-3-氟呱啶-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +592.1/ 592.1
176 4-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +545.1/ 545.1
177 4-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +545.1/ 545.1
178 Int-65 (S)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-(2-甲氧基乙基)-3-甲基呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +604.2/ 604.2
179 1-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基呱啶-4-甲醯胺 [M+H] +602.2/ 602.2
180 N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-異丙基-3-氧代呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +588.1/ 588.2
181 Int-66 N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(3-(羥基甲基)-5,8-二氫-1,7-萘啶-7(6H)-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +610.1/ 610.2
182 N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +587.1/ 587.2
183 N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 [M+H] +587.1/ 587.0
表12 實施例(Ex) 1H NMR
Ex # 1H NMR：(MHz，Solvent)δ
111 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.54(d，J = 1.7 Hz，1H)，9.30(d，J = 1.6 Hz，1H)，8.71(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.09(d，J = 8.3 Hz，1H)，7.71(t，J = 53.2 Hz，1H)，4.75(t，J = 6.6 Hz，1H)，4.56–4.52(m，1H)，4.23–4.20(m，1H)，4.11–3.98(m，1H)，3.87–3.70(m，2H)，3.54–3.41(m，1H)，3.10–2.96(m，1H)，2.19–1.95(m，5H)，1.93–1.73(m，3H)，1.44(dd，J = 8.3，5.4 Hz，2H)，1.27(dd，J = 8.4，5.4 Hz，2H).
112 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.54(s，1H)，9.30(s，1H)，8.70(d，J = 8.3 Hz，1H)，8.09(d，J = 8.3 Hz，1H)，7.71(t，J = 53.2 Hz，1H)，4.63–4.58(m，1H)，4.46–4.38(m，1H)，4.03(t，J = 11.7 Hz，1H)，3.43(t，J = 13.7 Hz，1H)，3.24–3.21(m，2H)，3.02–2.98(m，2H)，2.28(s，3H)，2.18–1.91(m，4H)，1.80–1.75(m，4H)，1.44(dd，J = 8.3，5.4 Hz，2H)，1.27(dd，J = 8.3，5.5 Hz，2H).
113 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.55(d，J = 1.6 Hz，1H)，9.30(s，1H)，8.69(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.10(dd，J = 8.3，1.7 Hz，1H)，7.71(t，J = 53.2 Hz，1H)，4.77–4.66(m，4H)，4.63–4.55(m，1H)，4.26–4.17(m，1H)，4.06–3.98(m，1H)，3.60–3.56(m，2H)，3.06–3.03(m，1H)，2.06–1.97(m，3H)，1.89–1.80(m，1H)，1.44(dd，J = 8.3，5.4 Hz，2H)，1.30–1.27(m，2H).
114 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.55(d，J = 1.6 Hz，1H)，9.52(s，1H)，9.31(s，1H)，8.72(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.11(dd，J = 8.3，1.7 Hz，1H)，7.71(t，J = 53.2 Hz，1H)，6.38(s，1H)，4.76–4.40(m，2H)，4.05(s，1H)，3.32–3.09(m，2H)，2.08–2.01(m，4H)，1.46(dd，J = 8.4，5.4 Hz，2H)，1.29(dd，J = 8.4，5.5 Hz，2H)，1.02–0.92(m，2H)，0.84–0.77(m，2H).
115 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.55(s，1H)，9.53(s，1H)，9.31(s，1H)，8.72(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.10(dd，J = 5.6，4.2 Hz，1H)，7.71(t，J = 53.2 Hz，1H)，4.60(d，J = 13.0 Hz，1H)，4.18(d，J = 13.6 Hz，1H)，4.05(t，J = 11.8 Hz，1H)，3.93–3.90(m，1H)，3.77–3.69(m，3H)，3.49–3.43(m，2H)，3.03(t，J = 12.4 Hz，1H)，2.11–1.90(m，5H)，1.90–1.79(m，1H)，1.48–1.44(m，2H)，1.31–1.29(m，2H).
116 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.56(s，1H)，9.53(s，1H)，9.31(s，1H)，8.72(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.11(dd，J = 8.4，1.6 Hz，1H)，7.71(t，J = 53.2 Hz，1H)，4.60(d，J = 12.2 Hz，1H)，4.19(d，J = 14.6 Hz，1H)，4.05(t，J = 10.8 Hz，1H)，3.93–3.90(m，1H)，3.77–3.69(m，3H)，3.49–3.43(m，2H)，3.03(t，J = 12.6 Hz，1H)，2.10–1.91(m，5H)，1.90–1.80(m，1H)，1.46–1.44(m，2H)，1.32–1.26(m，2H).
117 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.56(s，1H)，9.53(s，1H)，9.31(s，1H)，8.72(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.11(dt，J = 8.4，1.6 Hz，1H)，7.71(t，J = 53.2 Hz，1H)，4.54(d，J = 12.6 Hz，1H)，4.23–4.08(m，2H)，4.08–3.94(m，2H)，3.43–3.40(m，1H)，3.33(s，3H)，3.03(t，J = 12.0 Hz，1H)，2.03–1.99(m，3H)，1.85–1.81(m，1H)，1.48–1.44(m，2H)，1.32–1.28(m，2H).
125 1H NMR：(400 MHz，CD 3OD)δ 9.56(s，1H)，9.14(s，1H)，8.50(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.10(d，J = 8.4 Hz，1H)，7.36(t，J = 53.6 Hz，1H)，4.77–4.61(m，2H)，4.27–3.93(m，2H)，3.63(t，J = 12.0 Hz，1H)，3.51–3.40(m，1H)，3.23(dd，J = 17.8，9.21 Hz，1H)，2.69–2.51(m，1H)，2.32–1.97(m，8H)，1.47(t，J = 6.4 Hz，2H)，1.40(t，J = 6.4 Hz，2H).
138 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.55(d，J = 1.6 Hz，1H)，9.51(s，1H)，9.30(s，1H)，8.68(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.10(dd，J = 8.3，1.6 Hz，1H)，7.71(t，J = 53.2 Hz，1H)，5.57(d，J = 6.2 Hz，1H)，4.40(dd，J = 11.2，5.1 Hz，1H)，4.12–4.08(m，2H)，3.95–3.91(，3H)，3.70(dd，J = 8.8，4.8 Hz，2H)，3.16(t，J = 11.4 Hz，2H)，2.01–1.76(m，4H)，1.45(dd，J = 8.3，5.4 Hz，2H)，1.29(dd，J = 8.3，5.5 Hz，2H)。
139 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.52(d，J = 1.4 Hz，1H)，9.30(s，1H)，8.66(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.08(dd，J = 8.3，1.5 Hz，1H)，7.71(t，J = 53.2 Hz，1H)，4.25(d，J = 13.2 Hz，2H)，4.04–3.97(m，1H)，3.85(t，J = 7.3 Hz，2H)，3.48–3.45(m，4H)，2.20–2.13(m，2H)，2.02–1.94(m，4H)，1.41–1.34(m，2H)，1.23–1.19(m，2H).
140 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.55(d，J = 1.4 Hz，1H)，9.48(s，1H)，9.30(s，1H)，8.68(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.10(dd，J = 8.3，1.4 Hz，1H)，7.71(t，J = 53.2 Hz，1H)，3.98–3.89(m，1H)，3.80(d，J = 12.9 Hz，2H)，3.63–3.57(m，4H)，3.22–3.16(m，6H)，2.00–1.96(m，4H)，1.44(dd，J = 8.2，5.3 Hz，2H)，1.28(dd，J = 8.3，5.5 Hz，2H).
141 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.55(d，J = 1.6 Hz，1H)，9.30(s，1H)，8.68(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.10(dd，J = 8.3，1.7 Hz，1H)，7.71(t，J = 53.2 Hz，1H)，3.93(dt，J = 15.2，7.8 Hz，1H)，3.77(d，J = 12.8 Hz，2H)，3.21–3.14(m，6H)，2.45–2.30(m，4H)，2.23(s，3H)，1.98–1.96(m，4H)，1.46(dd，J = 8.4，5.4 Hz，2H)，1.29(dd，J = 8.4，5.5 Hz，2H).
142 1HNMR：(400 MHz，CD 3OD)δ 9.67(d，J = 1.6 Hz，1H)，9.17(s，1H)，8.52(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.15(dd，J = 8.3，1.7 Hz，1H)，7.35(t，J = 53.6 Hz，1H)，4.11–3.82(m，4H)，3.28(s，1H)，3.25–3.15(m，3H)，3.03(s，3H)，2.19–2.09(m，4H)，1.44(dtd，J = 18.3，7.0，2.9 Hz，4H)，1.17(d，J = 6.3 Hz，3H).
143 1H NMR(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.55(d，J = 1.6 Hz，1H)，9.53(s，1H)，9.31(s，1H)，8.67(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.10(dd，J = 8.3，1.7 Hz，1H)，7.71(t，J = 53.2 Hz，1H)，4.73–4.70(m，1H)，3.90–3.80(m，1H)，3.75(d，J = 12.8 Hz，2H)，3.56(q，J = 5.9 Hz，2H)，3.23(t，J = 6.0 Hz，2H)，3.15–3.12(m，2H)，2.86(s，3H)，2.03–1.97(m，4H)，1.46–1.43(m，2H)，1.30–1.24(m，2H)。
144 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.55(d，J = 1.6 Hz，1H)，9.52(s，1H)，9.31(s，1H)，8.68(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.10(dd，J = 8.3，1.7 Hz，1H)，7.71(t，J = 53.2 Hz，1H)，4.00–3.82(m，1H)，3.72(d，J = 12.9 Hz，2H)，3.50(t，J = 5.7 Hz，2H)，3.34–3.32(m，2H)，3.27(s，3H)，3.19–3.07(m，2H)，2.86(s，3H)，2.31–1.83(m，4H)，1.46–1.44(m，2H)，1.30–1.28(m，2H).
163 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.46(d，J = 1.6 Hz，1H)，9.39(s，1H)，8.73(s，1H)，8.07–8.02(m，2H)，7.68(t，J = 53.2 Hz，1H)，4.16–4.11(m，2H)，3.59–3.54(m，1H)，3.00–2.80(m，2H)，2.70–2.50(m，1H)，2.47–2.30(m，2H)，1.46–1.39(m，2H)，1.30–1.22(m，2H)，1.11–0.92(m，6H).
165 1H NMR(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.50(d，J = 1.8 Hz，1H)，8.95(s，1H)，8.69(s，1H)，8.51(d，J = 8.6 Hz，1H)，7.95(dd，J = 8.6，1.8 Hz，1H)，7.67(t，J = 53.3 Hz，1H)，4.35(t，J = 4.2 Hz，2H)，4.14(d，J = 8.1 Hz，2H)，4.06(dd，J = 9.0，5.9 Hz，2H)，3.95(dd，J = 8.6，6.1 Hz，2H)，3.62(dd，J = 8.6，5.5 Hz，2H)，1.39(dd，J = 8.2，5.3 Hz，2H)，1.24(dd，J = 8.3，5.3 Hz，2H).
177 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.51(d，J = 1.8 Hz，1H)，9.37(s，1H)，8.71(s，1H)，8.27(d，J= 8.4 Hz,，1H)，7.96(dd，J = 8.4 Hz，1.8 Hz，1H)，7.68(d，J F-H= 51.4 Hz，1H)，5.32(s，1H)，4.81(s，1H)，4.31(d，J = 9.0 Hz，1H)，3.96(s，2H)，3.65(d，J = 9.0 Hz，1H)，1.97-2.12(m，2H)，1.40-1.48(m，2H)，1.22-1.30(m，2H).
182 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ ppm 9.47(t，J = 1.3 Hz，1H)，9.38(s，1H)，8.76–8.75(m，1H)，8.07–8.03(m，2H)，7.67(t，J = 53.3 Hz，1H)，3.98–3.82(m，2H)，3.79–3.75(m，4H)，1.95–1.91(m，2H)，1.80–1.74(m，6H)，1.45–1.41(m，2H)，1.29–1.25(m，2H).
183 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.48(d，J = 1.6 Hz，1H)，9.38(s，1H)，8.77(t，J = 1.0 Hz，1H)，8.09–8.01(m，2H)，7.68(t，J = 53.3 Hz，1H)，3.94–3.85(m，2H)，3.80–3.75(m，4H)，3.57(s，2H)，1.86(t，J = 7.1 Hz，2H)，1.76–1.73(m，4H)，1.45–1.39(m，2H)，1.29–1.25(m，2H).
實施例184：(R)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(六氫吡嗪並[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-N-(1-甲基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
步驟1：(R)-4-(六氫吡嗪並[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-N-(1-甲基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物按照實施例160步驟1類似的方法製備，用4-氯-N-(1-氰基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(中間體2)和(R)-八氫吡嗪並[2,1-c][1,4]噁嗪作為原料。LCMS計算值C 21H 27N 6O 3S[M+H] +：m/z = 443.2；實測值：443.2。
步驟2：(R)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(六氫吡嗪並[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-N-(1-甲基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物按照實施例165步驟2類似的方法製備，用(R)-4-(六氫吡嗪並[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-N-(1-甲基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作為原料，得到目標產物，為白色固體。LCMS計算值C 24H 27F 2N 8O 3S 2[M+H] +：m/z =577.2；實測值：577.2.
實施例185：N-(1-氰基環丙基)-4-(4-(環丙基羰基)呱嗪-1-基)-9-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
步驟1：N-(1-氰基環丙基)-4-(4-(環丙基羰基)呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物按照實施例1步驟1類似的方法製備，用4-氯-N-(1-氰基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(中間體1)和環丙基(呱嗪-1-基)甲酮作為原料。LCMS計算值C 22H 22N 7O 3S[M-H] -：m/z =464.2；實測值：464.1。
步驟2：N-(1-氰基環丙基)-4-(4-(環丙基羰基)呱嗪-1-基)-9-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物按照實施例74步驟2類似的方法製備，用N-(1-氰基環丙基)-4-(4-(環丙基羰基)呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺和2-溴-5-甲基-1,3,4-噻二唑作為原料，得到目標產物，為白色固體。LCMS計算值C 25H 26N 9O 3S 2[M+H] +：m/z =564.2；實測值：564.2。
實施例186：N-(1-氰基環丙基)-4-(4-(環丙基羰基)呱嗪-1-基)-9-(5-異丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
步驟1：2-溴-5-異丙基-1,3,4-噻二唑
向5-異丙基-1,3,4-噻二唑-2-胺(200 mg，1.39 mmol)的乙腈(2 mL)溶液中，加入CuBr 2(686.1 mg，3.0 mmol)和亞硝酸異戊酯(360 mg，3.0 mmol)。上述溶液在rt攪拌2 h。反應液傾倒至水(20 mL)中，DCM(30 mL x 3)萃取。合併後的有機相用飽和食鹽水洗滌，然後經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濾液在減壓條件下濃縮。殘留物經矽膠柱快速色譜法純化，用EtOAc/PE(0-11%)洗脫，得到2-溴-5-異丙基-1,3,4-噻二唑(280 mg，99% 產率)，為無色油狀物。LCMS計算值C 5H 8BrN 2S[M+H] +：m/z = 207.0；實測值：207.0。
步驟2：N-(1-氰基環丙基)-4-(4-(環丙基羰基)呱嗪-1-基)-9-(5-異丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物按照實施例74步驟2類似的方法製備，用N-(1-氰基環丙基)-4-(4-(環丙基羰基)呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(實施例170步驟1)和2-溴-5-異丙基-1,3,4-噻二唑作為原料。LCMS計算值C 27H 30N 9O 3S 2[M+H] +：m/z = 592.2；實測值：592.2。
實施例187：N-(1-氰基環丙基)-4-(4-(環丙基羰基)呱嗪-1-基)-9-(5-環丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
步驟1：2-溴-5-環丙基-1,3,4-噻二唑
該化合物按照實施例186步驟1類似的方法製備，用5-環丙基-1,3,4-噻二唑-2-胺代替5-異丙基-1,3,4-噻二唑-2-胺。LCMS計算值C 5H 6BrN 2S[M+H] +：m/z = 204.9；實測值：205.0。
步驟2：N-(1-氰基環丙基)-4-(4-(環丙基羰基)呱嗪-1-基)-9-(5-環丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物按照實施例74步驟2類似的方法製備，用N-(1-氰基環丙基)-4-(4-(環丙基羰基)呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(實施例170步驟1)和2-溴-5-環丙基-1,3,4-噻二唑作為原料。LCMS計算值C 27H 28N 9O 3S 2[M+H] +：m/z =590.2；實測值：590.2。
實施例188：N-(1-氰基環丙基)-4-(4-(環丙基羰基)呱嗪-1-基)-9-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
步驟1：2-溴-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑
該中間體105按照實施例186步驟1類似的方法製備，用5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺代替5-異丙基-1,3,4-噻二唑-2-胺。LCMS計算值C 3HBrF 3N 2S[M+H] +：m/z = 232.9；實測值：233.0。
步驟2：N-(1-氰基環丙基)-4-(4-(環丙基羰基)呱嗪-1-基)-9-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物按照實施例154步驟4類似的方法製備，用N-(1-氰基環丙基)-4-(4-(環丙基羰基)呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(實施例170步驟1)和2-溴-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑作為原料，得到目標產物，為白色固體。LCMS計算值C 25H 23F 3N 9O 3S 2[M+H] +：m/z = 618.1；實測值：618.2.
實施例189：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-羥基呱啶-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
步驟1：N-(1-氰基環丙基)-4-(4-羥基呱啶-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物按照實施例1步驟1類似的方法製備，用4-氯-N-(1-氰基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(中間體1)和呱啶-4-醇作為原料，得到目標產物，為黃色固體。LCMS計算值C 19H 19N 6O 3S[M-H] -：m/z = 411.1；實測值：411.1。
步驟2：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-羥基呱啶-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物按照實施例44步驟2類似的方法製備，用N-(1-氰基環丙基)-4-(4-羥基呱啶-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作為原料，得到目標產物，為淺黃色固體。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.49(s，1H)，9.39(s，1H)，8.79(s，1H)，8.10–8.06(m，2H)，7.69(t，J = 53.2 Hz，1H)，4.80(d，J = 4.0 Hz，1H)，4.15–4.11(m，2H)，3.91–3.87(m，1H)，3.61–3.53(m，2H)，2.08–1.89(m，2H)，1.67–1.55(m，2H)，1.46–1.42(m，2H)，1.30–1.27(m，2H)。LCMS計算值C 22H 21F 2N 8O 3S 2[M+H] +：m/z = 547.1；實測值：547.1.
實施例190：9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((3R,5S)-4-異丁醯-3,5-二甲基呱嗪-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
步驟1：4-((3R,5S)-4-異丁醯-3,5-二甲基呱嗪-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物按照實施例1步驟1類似的方法製備，用4-氯-N-(1-甲基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(中間體2)和1-((2S,6R)-2,6-二甲基呱嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮(中間體38)作為原料，得到目標產物，為白色固體。LCMS計算值C 24H 31N 6O 3S[M-H] -：m/z = 483.2；實測值：483.0.
步驟2：9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((3R,5S)-4-異丁醯-3,5-二甲基呱嗪-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物按照實施例44步驟2類似的方法製備，用4-((3R,5S)-4-異丁醯-3,5-二甲基呱嗪-1-基)-N-(1-甲基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作為原料，得到目標產物，為黃色固體。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.46(d，J = 1.6 Hz，1H)，8.77(s，1H)，8.35(s，1H)，8.18(d，J = 8.4 Hz，1H)，7.96(d，J = 8.0 Hz，1H)，7.68(t，J = 53.2 Hz，1H)，4.70(s，1 H)，4.35(d，J = 12.8 Hz，3H)，3.75(s，2H)，2.87–2.83(m，1H)，1.22–1.14(m，6H)，1.13(s，3H)，1.06–1.05(m，6H)，0.67–0.64(m，2H)，0.42–0.40(m，2H)。LCMS計算值C 27H 33F 2N 8O 3S 2[M+H] +：m/z = 619.2；實測值：619.2.
實施例191：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-4-(4-羥基-4-(三氟甲基)呱啶-1-基)-9H-嘧啶[4，5-b]吲哚-7-磺醯胺
步驟1：N-(1-氰基環丙基)-4-(4-羥基-4-(三氟甲基)呱啶-1-基)-9H-嘧啶[4，5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物按照實施例1步驟1類似的方法製備，用4-氯-N-(1-氰基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(中間體1)和4-(三氟甲基)呱啶-4-醇作為原料，得到目標產物，為白色固體。LCMS計算值C 20H 20F 3N 6O 3S[M+H] +：m/z = 481.1；實測值：481.2。
步驟2：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-4-(4-羥基-4-(三氟甲基)呱啶-1-基)-9H-嘧啶[4，5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物按照實施例44步驟2類似的方法製備，用N-(1-氰基環丙基)-4-(4-羥基-4-(三氟甲基)呱啶-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺 和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作為原料，得到目標產物，為白色固體。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.48(s，1H)，9.40(s，1H)，8.82(s，1H)，8.14–8.12(m，1H)，8.07–8.05(m，1H)，7.68(t，J = 53.2 Hz，1H)，6.29(s，1H)，4.29(d，J = 12.8 Hz，2H)，3.60–3.54(m，2H)，1.96–1.85(m，4H)，1.44–1.42(m，2H)，1.29–1.27(m，2H)。LCMS計算值C 23H 20F 5N 8O 3S 2[M+H] +：m/z = 615.1；實測值：615.1.
實施例192：(R)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(六氫吡嗪並[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-2-甲基-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
步驟1：N-(1-氰基環丙基)-2-甲基-4-氧代-4,9-二氫-3H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
2-氨基-6-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(400 mg，1.25 mmol，中間體1步驟2)和p-甲苯磺酸(108 mg，0.63 mmol)的原甲酸三乙酯(10 mL)混合液，在90 ℃攪拌72 h。冷卻反應液，然後抽濾。濾餅經pre-TLC(MeOH/DCM=10/1)純化，得到目標化合物(250 mg，58.1% 產率)，為棕色固體。LCMS計算值C 15H 14N 5O 3S[M+H] +：m/z = 344.1；實測值：344.1.
步驟2：4-氯-N-(1-氰基環丙基)-2-甲基-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
N-(1-氰基環丙基)-2-甲基-4-氧代-4,9-二氫-3H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(250 mg，0.73 mmol)，POCl 3(1mL)和MeCN(3 mL)混合液，在回流條件下攪拌15 h。反應液在減壓條件下濃縮。粗品在r.t.用MTBE(5 mL)打漿，得到目標化合物(170 mg，64.8% 產率)，為棕色固體。LCMS計算值C 15H 13ClN 5O 2S[M+H] +：m/z =362.0；實測值：362.1.
步驟3：(R)-N-(1-氰基環丙基)-4-(六氫吡嗪並[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-2-甲基-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
4-氯-N-(1-氰基環丙基)-2-甲基-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(120 mg，0.33 mmol)，(R)-八氫吡嗪並[2,1-c][1,4]噁嗪(71 mg，0.50 mmol)和TEA(101 mg，1.0 mmol)的MeCN(10 mL)混合液，在75 ℃攪拌12 h。反應液在減壓條件下濃縮。粗品通過prep-TLC純化，用MeOH/DCM = 1：10洗脫，得到目標化合物(45 mg，29.0% 產率)。LCMS計算值C 22H 26N 7O 3S[M+H] +：m/z = 468.2；實測值：468.2.
步驟4：(R)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(六氫吡嗪並[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-2-甲基-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物按照實施例165步驟2類似的方法製備，用(R)-N-(1-氰基環丙基)-4-(六氫吡嗪並[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-2-甲基-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作為原料，得到目標產物，為白色固體。LCMS計算值C 25H 26F 2N 9O 3S 2[M+H] +：m/z = 602.2；實測值：602.2.
實施例193：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((2R,5S)-2,4,5-三甲基呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
步驟1：叔丁基(2S,5R)-4-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-2,5-二甲基呱嗪-1-甲酸酯
該化合物按照實施例160步驟1類似的方法製備，用4-氯-N-(1-氰基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(中間體1)和叔丁基(2S,5R)-2,5-二甲基呱嗪-1-甲酸酯作為原料，得到目標產物。LCMS計算值C 25H 32N 7O 4S[M+H] +：m/z = 526.2；實測值：526.3.
步驟2：叔丁基(2S,5R)-4-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-2,5-二甲基呱嗪-1-甲酸酯
該化合物按照實施例74步驟2類似的方法製備，用叔丁基(2S,5R)-4-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-2,5-二甲基呱嗪-1-甲酸酯和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作為原料，得到目標產物，為白色固體。LCMS計算值C 28H 32F 2N 9O 4S 2[M+H] +：m/z = 660.2；實測值：660.1
步驟3：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((2R,5S)-2,5-二甲基呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物按照實施例74步驟3類似的方法製備，用叔丁基(2S,5R)-4-(7-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-4-基)-2,5-二甲基呱嗪-1-甲酸酯作為原料。LCMS計算值C 23H 24F 2N 9O 2S 2[M+H] +：m/z = 560.1；實測值：560.1.
步驟4：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((2R,5S)-2,4,5-三甲基呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
向N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((2R,5S)-2,5-二甲基呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(45 mg，0.08 mmol)，甲醛(3 mg，0.10 mmol)和乙酸的THF/MeOH(8：1，0.4 mL)溶液中，加入醋酸硼氫化鈉(20.2 mg，0.10 mmol)。上述溶液在r.t.攪拌3 h。反應液傾倒至水(30 mL)中，乙酸乙酯(5 mL x 3)萃取。合併後的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濾液在減壓條件下濃縮。粗品通過prep-HPLC純化，用MeCN/H 2O(10–80% 含10 mM NH 4HCO 3)洗脫，得到目標產物(20 mg，26% 兩步總產率)。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.49(d，J = 1.2 Hz，1H)，9.41(s，1H)，8.89(s，1H)，8.13–8.07(m，2H)，7.69(t，J = 53.2 Hz，1H)，4.47–4.45(m，1H)，3.85–3.81(m，1H)，3.35–3.32(m，1H)，3.01–2.97(m，1H)，2.86–2.83(m，1H)，2.39(dd，J = 11.7，5.5 Hz，1H)，2.28(s，3H)，1.45–1.42(m，2H)，1.35–1.30(m，3H)，1.29–1.23(m，2H)，0.84(d，J = 6.4 Hz，3H)。LCMS計算值C 24H 26F 2N 9O 2S 2[M+H] +：m/z =574.2；實測值：574.1.
實施例194：4-(9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-9H-吡啶並[2,3-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺
步驟1：叔丁基 4-(7-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-9H-吡啶並[2,3-b]吲哚-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸酯
該化合物按照實施例84步驟1的方法製備，用4-溴-N-(1-甲基環丙基)-9H-吡啶並[2,3-b]吲哚-7-磺醯胺(中間體6)和叔丁基 4-(4,4,5,5-四甲基-1,2-氧雜硼環戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸酯作為原料，得到目標產物，為白色固體。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 12.3(s，1H)，8.46(d，J = 4.8 Hz，1H)，8.09-8.14(m，2H)，7.95(d，J = 1.6 Hz，1H)，7.58(dd，J = 8.4，1.6 Hz，1H)，7.10(d，J = 5.2 Hz，1 H)，6.11(s，1H)，4.12(s，2H)，3.73(t，J = 5.2 Hz，2H)，2.54(s，2H)，1.48(s，9H)，1.04(s，3H)，0.61–0.58(m，2H)，0.37–0.34(m，2H)。LCMS計算值C 25H 31N 4O 4S[M+H] +：m/z = 483.2；實測值：483.3.
步驟2：N-(1-甲基環丙基)-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-9H-吡啶並[2,3-b]吲哚-7-磺醯胺
向叔丁基 4-(7-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-9H-吡啶並[2,3-b]吲哚-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸酯(300 mg，0.622 mmol)的MeOH(3 mL)溶液中，加入HCl/MeOH(4 M，2 mL)。上述溶液在20 °C攪拌過夜。反應液在減壓條件下濃縮，得到目標化合物(220 mg，產率84.5%，為HCl鹽)，為白色固體。LCMS計算值C 20H 23N 4O 2S[M+H] +：m/z = 383.2；實測值：383.1.
步驟3：N,N-二甲基-4-(7-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-9H-吡啶並[2,3-b]吲哚-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺
在20 °C條件下，向N-(1-甲基環丙基)-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-9H-吡啶並[2,3-b]吲哚-7-磺醯胺 HCl鹽(220 mg，0.525 mmol)和二甲基氨基甲醯氯(28.2 mg，0.263 mmol)的ACN(2 mL)混合液中，加入TEA(106 mg，1.05 mmol)。上述混合液在20 °C攪拌過夜。在0~5 °C下，反應液用H 2O(20 mL)淬滅，EtOAc萃取。合併後的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濾液在減壓條件下濃縮。殘留物經矽膠柱快速色譜法純化，用MeOH /DCM (0 -10%)洗脫，得到目標化合物(160 mg，67.2% 產率)，為淺黃色固體。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 12.3(s，1H)，8.46(d，J = 4.8 Hz，1H)，8.16(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.95(s，1H)，7.58(dd，J = 8.4，1.6 Hz，1H)，7.09(d，J = 8.0 Hz，1 H)，6.10(s，1H)，3.98(d，J = 2.4 Hz，2H)，3.53(t，J = 5.2 Hz，2H)，2.84(s，6H)，2.58(s，2H)，1.04(s，3H)，0.63–0.58(m，2H)，0.37–0.34(m，2H)。LCMS計算值C 23H 28N 5O 3S[M+H] +：m/z = 454.2；實測值：454.2.
步驟4：4-(9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-9H-吡啶並[2,3-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺
該化合物按照實施例44步驟2的方法製備，用N,N-二甲基-4-(7-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-9H-吡啶並[2,3-b]吲哚-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作為原料，得到目標產物，為棕色固體。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.51(s，1H)，8.72(d，J = 5.2 Hz，1H)，8.38–8.33(m，2H)，7.93–7.91(m，1H)，7.68(t，J = 53.2 Hz，1 H)，7.48(d，J = 5.2 Hz，1 H)，6.19(s，1H)，4.01(d，J = 2.8 Hz，2H)，3.57(t，J = 5.6 Hz，2H)，2.85(s，6H)，2.62(s，2H)，1.11(d，J = 6.0 Hz，3H)，0.67–0.64(m，2H)，0.43–0.40(m，2H)。LCMS計算值C 26H 28F 2N 7O 3S 2[M+H] +：m/z = 588.2；實測值：588.2.
實施例195：4-(9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-9H-吡啶並[2,3-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基呱啶-1-甲醯胺
步驟1：N,N-二甲基-4-(7-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-9H-吡啶並[2,3-b]吲哚-4-基)呱啶-1-甲醯胺
在20 °C、Ar條件下，向N,N-二甲基-4-(7-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-9H-吡啶並[2,3-b]吲哚-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺(60 mg，0.132 mmol，實施例184步驟3)的THF(15 mL)溶液中，加入Pd/C(300 mg，5% wet)。混合液脫氣並充入H 2，置換三次。在上述混合液在30 °C在H 2條件下攪拌過夜。反應液抽濾，濾餅用THF(50 mL x 2)洗滌。濾液在減壓條件下濃縮。殘留物經矽膠柱快速色譜法純化，用MeOH/DCM(0-30%)洗滌，得到目標化合物(45 mg，74.7% 產率)，為白色固體。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 12.3(s，1H)，8.46(d，J = 4.8 Hz，1H)，8.32(d，J = 8.0 Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.97(s，1H)，7.66(dd，J = 8.4，1.6 Hz，1H)，7.19(d，J = 5.2 Hz，1 H)，3.77–3.70(m，3H)，3.11(t，J = 12 Hz，2H)，2.79(s，6H)，1.98(d，J = 12.0 Hz，2H)，1.82–1.76(m，2H)，1.04(s，3H)，0.62–0.59(m，2H)，0.37–0.34(m，2H)。LCMS計算值C 23H 30N 5O 3S[M+H] +：m/z = 456.2；實測值：456.2.
步驟2：4-(9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-9H-吡啶並[2,3-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基呱啶-1-甲醯胺
該化合物按照實施例44步驟2的方法製備，用N,N-二甲基-4-(7-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-9H-吡啶並[2,3-b]吲哚-4-基)呱啶-1-甲醯胺和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作為原料，得到目標產物，為類白色固體。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.55(s，1H)，8.72(d，J = 5.2 Hz，1H)，8.54(d，J = 8.8 Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.00(d，J = 7.2 Hz，1H)，7.68(t，J = 53.2 Hz，1H)，7.59(d，J = 5.2 Hz，1H)，3.81–3.46(m，3H)，3.15(t，J = 12.0 Hz，2H)，2.80(s，6H)，2.01–1.87(m，2H)，1.85–1.79(m，2H)，1.11(s，3H)，0.67–0.65(m，2H)，0.42–0.39(m，2H)。LCMS計算值C 26H 30F 2N 7O 3S 2[M+H] +：m/z = 590.2；實測值：590.2.
實施例196：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-異丁醯-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-9H-吡啶並[2,3-b]吲哚-7-磺醯胺
步驟1：N-(1-氰基環丙基)-4-(1-異丁醯-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-9H-吡啶並[2,3-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物按照實施例84步驟1類似的方法製備，用4-溴-N-(1-氰基環丙基)-9H-吡啶並[2,3-b]吲哚-7-磺醯胺(中間體5)和2-甲基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼環戊烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-丙-1-酮(實施例91步驟3)作為原料，得到目標產物，為類白色固體。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 12.4(s，1H)，9.14(s，1H)，8.49(d，J = 8.0 Hz，1H)，8.20(t，J = 8.0 Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.62(d，J = 8.0 Hz，1H)，7.12(d，J = 4.0 Hz，1H)，6.14(s，1H)，4.31(d，J = 49.2 Hz，2H)，3.90–3.87(m，2H)，3.04–2.99(m，1H)，2.56(d，J = 44.0 Hz，2H)，1.42–1.38(m，2H)，1.25–1.22(m，2H)，1.09(d，J = 6.4 Hz，6H)。LCMS計算值C 24H 26N 5O 3S[M+H] +：m/z = 464.2；實測值：464.2.
步驟2：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-異丁醯-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-9H-吡啶並[2,3-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物按照實施例74步驟2類似的方法製備，用N-(1-氰基環丙基)-4-[1-(2-甲基丙醯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基]-9H-吡啶並[2,3-b]吲哚-7-磺醯胺和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作為原料，得到目標產物，為淺黃色固體。 1H NMR ：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.56(s，1H)，9.43(s，1H)，8.75(d，J = 4.0 Hz，1H)，8.39(d，J = 4.0 Hz，1H)，7.97(d，J = 12.0 Hz，1H)，7.69(t，J = 53.2 Hz，1H)，7.52(d，J = 4.0 Hz，1H)，6.22(s，1H)，4.41–4.29(m，2H)，3.94–3.91(m，2H)，3.04–3.00(m，1H)，2.63-2.50(m，2H)，1.42–1.40(m，2H)，1.26–1.24(m，2H)，1.10(d，J = 6.4 Hz，6H)。LCMS計算值C 27H 26F 2N 7O 3S 2[M+H] +：m/z = 598.2；實測值：598.2.
實施例197：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-異丁醯呱啶-4-基)-9H-吡啶並[2,3-b]吲哚-7-磺醯胺
步驟1：N-(1-氰基環丙基)-4-(1-異丁醯呱啶-4-基)-9H-吡啶並[2,3-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物按照實施例185步驟1類似的方法製備，用N-(1-氰基環丙基)-4-(1-異丁醯-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-9H-吡啶並[2,3-b]吲哚-7-磺醯胺(實施例186步驟1)作為原料，得到目標產物，為白色固體。LCMS計算值C 24H 28N 5O 3S[M+H] +：m/z = 466.2；實測值：466.1.
步驟2：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-異丁醯呱啶-4-基)-9H-吡啶並[2,3-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物按照實施例44步驟2類似的方法製備，用N-(1-氰基環丙基)-4-(1-異丁醯呱啶-4-基)-9H-吡啶並[2,3-b]吲哚-7-磺醯胺和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑，得到目標產物，為淺黃色固體。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.61(s，1H)，9.38(s，1H)，8.74(d，J = 4.0 Hz，1H)，8.63(d，J = 4.0 Hz，1H)，8.07–8.04(m，1H)，7.69(t，J = 53.2 Hz，1H)，7.61(d，J = 5.2 Hz，1H)，4.69(d，J = 12.0 Hz，1H)，4.20(d，J = 12.4 Hz，1H)，3.92(t，J = 12.0 Hz，1H)，3.48(t，J = 12.0 Hz，1H)，3.00–2.93(m，2H)，2.10–2.07(m，2H)，1.82–1.65(m，2H)，1.46–1.43(m，2H)，1.31–1.29(m，2H)，1.08–1.05(m，6H)。LCMS計算值C 27H 28F 2N 7O 3S 2[M+H] +：m/z = 600.2；實測值：600.2.
實施例198：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-甲基呱嗪-1-基)-9H-吡啶並[2,3-b]吲哚-7-磺醯胺
步驟1：N-(1-氰基環丙基)-4-(4-甲基呱嗪-1-基)-9H-吡啶並[2,3-b]吲哚-7-磺醯胺
在20 °C、N2條件下，向4-溴-N-(1-氰基環丙基)-9H-吡啶並[2,3-b]吲哚-7-磺醯胺(250 mg，0.639 mmol，中間體5)和1-甲基呱嗪(102 mg，1.02 mmol)二氧六環(5 mL)溶液中，加入t-BuXPhosPdG3(40.6 mg，0.05 mmol)和Cs 2CO 3(333 mg，1.02 mmol)。上述混合液脫氣再充入N 2，置換三次，在120 °C攪拌12 h。反應液冷卻至r.t.，用MeOH(2 mL)稀釋，然後用矽藻土過濾。濾液在減壓條件下濃縮。殘留物通過prep-HPLC在C18柱上用ACN/水(25%-55%，0.1% TFA))洗脫純化，得到目標產物(68.0 mg，21.0% 產率，TFA鹽)，為白色固體。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 12.4(s，1H)，9.84(s，1H)，9.16(s，1H)，8.44(d，J = 4.0 Hz，1H)，8.05–8.00(m，2H)，7.72(d，J = 8.0 Hz，1H)，6.97(d，J = 4.0 Hz，1H)，3.90–3.65(m，6H)，3.32–3.22(m，2H)，2.97(s，3H)，1.36–1.34(m，2H)，1.29–1.25(m，2H)。LCMS計算值C 20H 23N 6O 2S[M+H] +：m/z = 411.2；實測值：411.1。
步驟2：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-甲基呱嗪-1-基)-9H-吡啶並[2,3-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物按照實施例44步驟2的方法製備，用N-(1-氰基環丙基)-4-(4-甲基呱嗪-1-基)-9H-吡啶並[2,3-b]吲哚-7-磺醯胺和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作為原料，得到目標產物，為黃色固體。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 10.3-10.2(m，1H)，9.17(d，J = 8.0 Hz，1H)，9.07(s，1H)，8.17(s，1H)，7.95(d，J = 8.0 Hz，1H)，7.72(d，J =8.4 Hz，1H)，7.68(t，J = 53.2 Hz，1H)，7.20(d，J = 8.0 Hz，1H)，4.40–4.01(m，2H)，3.72–3.71(m，2H)，3.49–3.14(m，4H)，2.93(s，3H)，1.40–1.37(m，2H)，1.30–1.23(m，2H)。LCMS計算值C 23H 23F 2N 8O 2S 2[M+H] +：m/z = 545.1；實測值：545.1。
實施例199：(R)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(3-甲基嗎啉)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
步驟1：(R)-N-(1-氰基環丙基)-4-(3-甲基嗎啉)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
4-氯-N-(1-氰基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(4.0 g，11.6 mmol，中間體1)，(R)-3-甲基嗎啉基(3.55 g，34.8 mmol)和Et 3N(5.82 mg，57.6 mmol)的DMF(40 mL)混合液在70 ℃攪拌60 h。反應液在減壓條件下濃縮，殘留物在C18柱上通過快速色譜法純化，用MeCN/H 2O(50 - 75% 含0.05% TFA)洗脫，得到目標化合物(3.9 g，82% 產率)，為棕色固體。LCMS計算值C 19H 21N 6O 3S[M+H] +：m/z = 413.1；實測值：413.1.
步驟2：(R)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(3-甲基嗎啉)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
(R)-N-(1-氰基環丙基)-4-(3-甲基嗎啉)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(3.9 g，9.5 mmol)，2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(5.1 g，23.7 mmol)，CuI(1.45 g，7.6 mmol)，(1R,2R)-N 1,N 2-二甲基環己基-1,2-二胺(2.18 g，15.2 mmol)和CsF(5.79 g，38.1 mmol)的二氧六環(40 mL)混合液，脫氣再充入N 2，置換3次。上述混合液在110 ℃攪拌5 h。反應液冷卻至r.t.，用H 2O(100 mL)稀釋，EA(100 mL x 3萃取)。合併後的有機相用飽和食鹽水洗滌，Na 2SO 4乾燥，過濾，濾液在減壓條件下濃縮。殘留物經矽膠柱快速色譜法純化，用DCM/EA(25 - 45%)洗滌，得到目標化合物(2.1 g，40% 產率)，為白色固體。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.40(d，J = 1.2 Hz，1H)，9.38(s，1H)，8.71(s，1H)，8.00(dd，J= 8.0 Hz，J= 1.2 Hz，1H)，7.94(d，J = 8.0 Hz，1H)，7.67(d，J F-H= 56.0 Hz，1H)，4.56-4.70(m，1H)，4.01(d，J = 12.0 Hz，1H)，3.75-3.90(m，4H)，3.63-3.70(m，1H)，1.40-1.50(m，5H)，1.25-1.30(m，2H)。LCMS計算值C 22H 21F 2N 8O 3S 2[M+H] +：m/z = 547.1；實測值：547.1.
實施例200：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((2S,5R)-2,5-二甲基嗎啉)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
步驟1：N-(1-氰基環丙基)-4-((2S,5R)-2,5-二甲基嗎啉)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
4-氯-N-(1-氰基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(200 mg，0.58 mmol，中間體1)，(2S,5R)-2,5-二甲基嗎啉基(100 mg，0.86 mmol)和TEA(291 mg，2.9 mmol)的ACN(1.5 mL)混合液，在80 oC攪拌3天。反應液冷卻至r.t.，過濾，得到目標化合物(180 mg，73% 產率)，為白色固體。LCMS計算值C 20H 23N 6O 3S 。[M+H] +：m/z = 427.2；實測值：427.1.
步驟2：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((2S,5R)-2,5-二甲基嗎啉)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
N-(1-氰基環丙基)-4-((2S,5R)-2,5-二甲基嗎啉)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(160 mg，0.38 mmol)，2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(161 mg，0.75 mmol)，RuPhos Pd G3(16 mg，0.02 mmol)和K 3PO 4(159 mg，0.75 mmol)的二氧六環(2 mL)混合液，脫氣再充入N 2，置換3次。上述混合液在120 ℃、N 2條件下攪拌12 h。反應液減壓濃縮。殘留物經矽膠柱快速色譜法純化，用DCM/EA(0 - 15%)洗脫純化，得到粗品，粗品進一步在C18柱上經Prep-HPLC純化，用MeCN/H 2O(40 - 70%)洗脫，得到目標化合物(50.1 mg，24% 產率)，為黃色固體。LCMS計算值C 23H 23F 2N 8O 3S 2[M+H] +：m/z =561.1；實測值：561.1.
實施例201：4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
步驟1：4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-N-(1-氰基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物按照實施例200步驟1類似的方法製備，用4-氯-N-(1-氰基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(中間體1)和8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽作為原料，得到目標產物，為棕色固體。LCMS計算值C 20H 21N 6O 3S 。[M+H] +：m/z = 425.1；實測值：425.1.
步驟2：4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物按照實施例200步驟2類似的方法製備，用4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-N-(1-氰基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作為原料，得到目標產物，為白色固體。LCMS計算值C 23H 21F 2N 8O 3S 2[M+H] +：m/z =559.1；實測值：559.1.
實施例202：4-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
步驟1：4-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-N-(1-氰基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物按照實施例200步驟1的方法製備，用4-氯-N-(1-氰基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(中間體1)和(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽作為原料，得到目標產物，為棕色固體。LCMS計算值C 19H 19N 6O 3S 。[M+H] +：m/z = 411.1；實測值：411.1.
步驟2：4-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物按照實施例200步驟2類似的方法製備，用4-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-N-(1-氰基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作為原料，得到目標產物，為白色固體。LCMS計算值C 22H 19F 2N 8O 3S 2[M+H] +：m/z =545.1；實測值：545.1.
實施例203：(R)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(3-(氟甲基)-4-甲基呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
步驟1 叔丁基(R)-3-(羥基甲基)-4-甲基呱嗪-1-甲酸酯
向叔丁基(R)-3-(羥基甲基)呱嗪-1-甲酸酯(500 mg，2.31 mmol)，醋酸鈉(303 mg，3.70 mmol)和多聚甲醛(375 mg，4.16 mmol)的MeOH(12 mL)混合液中，加入氰基硼氫化鈉(218 mg，3.47 mmol)。上述混合液在r.t.攪拌1 h.，然後加入飽和NaHCO 3溶液。上述溶液用DCM(50 mL)萃取。有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濾液在減壓條件下濃縮。殘留物經矽膠柱快速色譜法純化，用DCM/MeOH(0-10%)洗脫，得到叔丁基(R)-3-(羥基甲基)-4-甲基呱嗪-1-甲酸酯(488 mg，purity：75%，92% 產率)，為黃色油。LCMS計算值C 11H 23N 2O 3[M+H] +：m/z = 231.1。實測值：231.6.
步驟2 叔丁基(R)-3-(氟甲基)-4-甲基呱嗪-1-甲酸酯
在-65 oC、氮氣條件下，向叔丁基(R)-3-(羥基甲基)-4-甲基呱嗪-1-甲酸酯(488 mg，2.12 mmol)的DCM(6 mL)溶液中，逐滴加入DAST(2.05 g，12.72 mmol)的DCM(3 mL)溶液。上述混合液在室溫攪拌過夜。反應液冷卻至5 oC，逐滴加入冷水，同時溫度維持在10 oC。上述混合液用氫氧化鈉水溶液調解pH至9.0，用DCM(30 mL x 3)萃取。合併後的有機相用水洗滌，Na 2SO 4乾燥，濃縮，得到叔丁基(R)-3-(氟甲基)-4-甲基呱嗪-1-甲酸酯(210 mg，0.91 mmol)粗品，直接用於下一步無需進一步純化。LCMS計算值C 11H 22FN 2O 2 [M+H] +：m/z = 233.2。實測值：233.3.
步驟3(R)-2-(氟甲基)-1-甲基呱嗪
叔丁基(R)-3-(氟甲基)-4-甲基呱嗪-1-甲酸酯粗品(210 mg，0.91 mmol)的HCl(4.0 M二氧六環溶液，2 mL)溶液在r.t.攪拌2 h。過濾沉澱物，用乙酸乙酯(2 mL)沖洗，得到(R)-2-(氟甲基)-1-甲基呱嗪(105 mg，0.80 mmol)，為HCl鹽，直接用於下一步。LCMS計算值C 6H 14FN 2[M+H] +：m/z = 133.1。實測值：133.3.
步驟4(R)-N-(1-氰基環丙基)-4-(3-(氟甲基)-4-甲基呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
4-氯-N-(1-氰基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(200 mg，0.58 mmol，中間體1)，(R)-2-(氟甲基)-1-甲基呱嗪(105 mg粗品，0.80 mmol)和DIPEA(0.2 mL，1.16 mmol)的DMF(2 mL)混合液，在100 oC攪拌4 h。反應液濃縮。殘留物在C18柱上通過prep-HPLC純化，用CH 3CN/ H 2O(45%~60%含0.1% NH 4HCO 3)洗脫，得到(R)-N-(1-氰基環丙基)-4-(3-(氟甲基)-4-甲基呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(170 mg，60%純度，43.5% 產率)，為黃色固體。LCMS計算值C 20H 23FN 7O 2S[M+H] +：m/z = 444.2，實測值：444.7.
步驟5(R)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(3-(氟甲基)-4-甲基呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
向(R)-N-(1-氰基環丙基)-4-(3-(氟甲基)-4-甲基呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(170 mg，0.38 mmol，60% 純度)的DMF(2 mL)溶液中，加入2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(325 mg，1.52 mmol)和Cs 2CO 3(372 mg，1.14 mmol)。上述混合液在60 oC攪拌2 h。反應液在C18柱上通過prep-HPLC純化，用CH 3CN/ H 2O(45%~60%含0.1% NH 4HCO 3)洗脫，得到粗品，粗品進一步經矽膠快速色譜法純化，用DCM/MeOH(0-6%)洗脫，得到目標產物(7.54 mg，5.7% 產率)，為白色固體。 1H NMR(400 MHz，DMSO-d 6)δ ppm 9.49(d，J = 1.4 Hz，1H)，9.41(s，1H)，8.82(s，1H)，8.11(d，J = 8.5 Hz，1H)，8.04(dd，J = 8.4，1.5 Hz，1H)，7.68(t，J = 53.2 Hz，1H)，4.72 – 4.61(m，1H)，4.59 – 4.50(m，1H)，4.36(d，J = 12.6 Hz，1H)，4.17(d，J = 11.9 Hz，1H)，3.59 – 3.50(m，2H)，2.95(d，J = 11.9 Hz，1H)，2.59 – 2.54(m，1H)，2.40(d，J = 11.4 Hz，1H)，2.34(s，3H)，1.43(dd，J = 8.3，5.4 Hz，2H)，1.27(d，J = 6.0 Hz，2H)。LCMS計算值C 23H 23F 3N 9O 2S 2[M+H] +：m/z=578.1，實測值：577.8.
實施例204：(R)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(3-(甲氧基甲基)-4-甲基呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
步驟1 叔丁基(R)-3-(甲氧基甲基)-4-甲基呱嗪-1-甲酸酯
在0 oC、N 2條件下，向叔丁基(R)-3-(羥基甲基)-4-甲基呱嗪-1-甲酸酯(380 mg，1.65 mmol，實施例203步驟1)中，加入氫化鈉(132 mg，3.3 mmol，60%於礦物油中)THF(8 mL)懸浮液。上述混合液在0 oC攪拌5 min.，加入碘甲烷(469 mg，3.3 mmol)。上述混合液在室溫攪拌4 h.，用水(10 mL)稀釋，乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取。合併後的有機相用飽和食鹽水洗滌，Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，得到叔丁基(R)-3-(甲氧基甲基)-4-甲基呱嗪-1-甲酸酯(95 mg)，直接用於下一步無需進一步純化。LCMS計算值C 12H 25N 2O 3[M+H] +：m/z = 245.2；實測值：245.6.
步驟3(R)-2-(甲氧基甲基)-1-甲基呱嗪
叔丁基(R)-3-(甲氧基甲基)-4-甲基呱嗪-1-甲酸酯(95 mg，0.39 mmol)的HCl(2 mL，4.0 M二氧六環溶液)混合液，在r.t.攪拌2 h。反應液過濾，固體用乙酸乙酯沖洗，得到粗品(R)-2-(甲氧基甲基)-1-甲基呱嗪(60 mg)，為HCl鹽，直接用於下一步。LCMS計算值C 7H 17N 2O[M+H] +：m/z = 145.1；實測值：145.4.
步驟4(R)-N-(1-氰基環丙基)-4-(3-(甲氧基甲基)-4-甲基呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物按照實施例203步驟4的方法製備，用4-氯-N-(1-氰基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(中間體1)和(R)-2-(甲氧基甲基)-1-甲基呱嗪作為原料，得到目標產物，為黃色固體。LCMS for C 21H 26N 7O 3S[M+H] +：m/z = 456.2；實測值：456.2
步驟5(R)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(3-(甲氧基甲基)-4-甲基呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物按照實施例203步驟5的方法製備，用(R)-N-(1-氰基環丙基)-4-(3-(甲氧基甲基)-4-甲基呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作為原料，得到目標產物，為白色固體。 1H NMR(400 MHz，DMSO-d 6)δ ppm 9.49(d，J = 1.7 Hz，1H)，9.40(s，1H)，8.80(s，1H)，8.10(d，J = 8.5 Hz，1H)，8.03(dd，J = 8.4，1.7 Hz，1H)，7.68(t，J = 53.3 Hz，1H)，4.40(d，J = 12.6 Hz，1H)，4.18(d，J = 10.7 Hz，1H)，3.63(dd，J = 9.8，4.1 Hz，1H)，3.51(t，J = 10.9 Hz，1H)，3.26(s，3H)，3.19(dd，J = 13.2，10.1 Hz，1H)，2.92(dt，J = 4.9，2.7 Hz，1H)，2.44(s，2H)，2.36(d，J = 8.9 Hz，1H)，2.29(s，3H)，1.45 – 1.41(m，2H)，1.29 – 1.26(m，2H)。LCMS for C 24H 26F 2N 9O 3S 2[M+H] +：m/z = 590.1；實測值：590.0.
實施例205：(S)-N-(1-氰基環丙基)-4-(4-(氰基甲基)-3-甲基呱嗪-1-基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
步驟1：叔丁基(S)-4-(氰基甲基)-3-甲基呱嗪-1-甲酸酯
在0 oC下，向(R)-叔丁基 2-甲基呱嗪-1-甲酸酯(500 mg，2.50 mmol)的THF(12 mL)混合液中，加入四甲基胍(0.46 mL，3.62 mmol)(冰水浴)。加入溴乙腈(0.21 mL，3.00 mmol，1.4 eq)。上述混合液在r.t.攪拌16 h.，用EtOAc(30 mL)稀釋。上述混合液用水和飽和食鹽水洗滌，相分離柱子 乾燥。減壓下除去溶劑。粗品經矽膠柱快速色譜法純化，用0- 50%乙酸乙酯/PE洗脫，得到目標化合物(479 mg，2.00 mmol，80.1% 產率)，為無色油。
步驟2：(S)-2-(2-甲基呱嗪-1-基)乙腈
叔丁基(S)-4-(氰基甲基)-3-甲基呱嗪-1-甲酸酯(479 mg，2.00 mmol，1.0 eq)的HCl(4.0 M 二氧六環溶液，5 mL)溶液，在室溫攪拌2 h。反應液通過LCMS檢測。反應完畢後，反應液過濾，固體用乙酸乙酯(10 mL)沖洗，得到粗品(420 mg，3.02 mmol)，為HCl鹽，直接用於下一步。LCMS計算值C 7H 14N 3[M+H] +：m/z = 140.1；實測值：140.2.
步驟3：(S)-N-(1-氰基環丙基)-4-(4-(氰基甲基)-3-甲基呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物按照實施例203步驟4的方法製備，用4-氯-N-(1-氰基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(中間體1)和(S)-2-(2-甲基呱嗪-1-基)乙腈作為原料，得到產物，為黃色固體。LCMS計算值C 21H 22N 8O 2S [M+H] +：m/z = 451.2；實測值：451.8.
步驟4：(S)-N-(1-氰基環丙基)-4-(4-(氰基甲基)-3-甲基呱嗪-1-基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物按照實施例203步驟5的方法製備，用(S)-N-(1-氰基環丙基)-4-(4-(氰基甲基)-3-甲基呱嗪-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑，得到目標產物，為黃色固體。 1H NMR(400 MHz，DMSO-d 6)δ ppm 9.49(s，1H)，8.83(s，1H)，8.09(t，J = 6.8 Hz，2H)，7.95(s，1H)，7.62(d，J = 53.2 Hz，1H)，4.30(dd，J = 13.6，4.2 Hz，2H)，4.05(d，J = 17.8 Hz，1H)，3.92 – 3.77(m，1H)，3.56(t，J = 11.2 Hz，1H)，3.13(dd，J = 13.0，10.4 Hz，1H)，2.97(d，J = 11.4 Hz，1H)，2.55(dd，J = 9.3，6.8 Hz，2H)，1.45 – 1.39(m，2H)，1.27(dd，J = 8.3，5.4 Hz，2H)，1.10(d，J = 6.2 Hz，3H)。LCMS計算值C 24H 23F 2N 10O 2S 2[M+H] +：m/z = 585.1；實測值：585.2.
實施例206：N-(1-氰基環丙基)-4-((3S)-4-(二乙基氨基)-3-氟呱啶-1-基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
步驟1：(3S)-N,N-二乙基-3-氟呱啶-4-胺
該化合物按照中間體64步驟1-3類似的方法製備，在步驟1中，用二乙基胺溶液(2.0 M THF溶液)代替二甲基胺溶液(2.0 M THF溶液)。LCMS計算值C 9H 20FN 2[M+H] +：m/z = 175.2；實測值：175.1.
步驟2：N-(1-氰基環丙基)-4-((3S)-4-(二乙基氨基)-3-氟呱啶-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
4-氯-N-(1-氰基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(200 mg，0.58 mmol，中間體1)，(3S)-N,N-二乙基-3-氟呱啶-4-胺(150 mg，0.86 mmol)和Et 3N(291 mg，2.88 mmol)的DMF(4 mL)混合液，在60 ℃攪拌8 h。反應液減壓濃縮，殘留物在C18柱上通過快速色譜法純化，用MeCN/H 2O(55 - 65% 含0.05% TFA)洗脫，得到目標化合物(56 mg，80% 產率)，為類白色固體。LCMS計算值C 23H 29FN 7O 2S[M+H] +：m/z = 486.2；實測值：486.2.
步驟3：N-(1-氰基環丙基)-4-((3S)-4-(二乙基氨基)-3-氟呱啶-1-基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
N-(1-氰基環丙基)-4-((3S)-4-(二乙基氨基)-3-氟呱啶-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(50 mg，0.1 mmol)，RuPhos Pd G3(9 mg，0.01 mmol)，2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(43 mg，0.2 mmol)和K 3PO 4(42 mg，0.2 mmol)二氧六環(1 mL)混合液，脫氣再充入N 2，置換3次，然後在110 ℃攪拌4 h。反應液冷卻至25 ℃，用H 2O(10 mL)稀釋， EA(10 mL x 3)萃取。合併後的有機相用飽和食鹽水洗滌，Na 2SO 4乾燥，過濾，濾液在減壓條件下濃縮。殘留物在C18柱上通過prep-HPLC純化，用MeCN/H 2O(55 - 70%含0.05% TFA)洗脫，得到目標化合物(6.0 mg，10% 產率)，為淺黃色固體。LCMS計算值C 26H 29F 3N 9O 2S 2[M+H] +：m/z = 620.2；實測值：620.2.
實施例207：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((3S)-3-氟-4-(吡咯烷-1-基)呱啶-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
步驟1：(3S)-3-氟-4-(吡咯烷-1-基)呱啶
該化合物按照中間體64步驟1-3類似的方法製備，在步驟1中，用吡咯烷代替二甲基胺溶液(2.0 M THF溶液)。LCMS計算值C 9H 18FN 2[M+H] +：m/z = 173.1；實測值：173.1.
步驟2：N-(1-氰基環丙基)-4-((3S)-3-氟-4-(吡咯烷-1-基)呱啶-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物按照實施例206步驟2類似的方法製備，用4-氯-N-(1-氰基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(中間體1)和(3S)-3-氟-4-(吡咯烷-1-基)呱啶作為原料，得到目標產物，為類白色固體。LCMS計算值C 23H 27FN 7O 2S[M+H] +：m/z = 484.2；實測值：484.2.
步驟3：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((3S)-3-氟-4-(吡咯烷-1-基)呱啶-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物按照實施例206步驟3類似的方法製備，用N-(1-氰基環丙基)-4-((3S)-3-氟-4-(吡咯烷-1-基)呱啶-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作為原料，得到目標產物，為白色固體。LCMS計算值C 26H 27F 3N 9O 2S 2[M+H] +：m/z = 618.2；實測值：618.2.
實施例208：4-((3S)-4-(氮雜環丁烷-1-基)-3-氟呱啶-1-基)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
步驟1：(3S)-4-(氮雜環丁烷-1-基)-3-氟呱啶
該化合物按照中間體64步驟1-3類似的方法製備，在步驟1中，用氮雜環丁烷代替二甲基胺溶液(2.0 M THF溶液)。LCMS計算值C 8H 16FN 2[M+H] +：m/z = 159.1；實測值：159.1.
步驟2：4-((3S)-4-(氮雜環丁烷-1-基)-3-氟呱啶-1-基)-N-(1-氰基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物按照實施例206步驟2類似的方法製備，用4-氯-N-(1-氰基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(中間體1)和(3S)-4-(氮雜環丁烷-1-基)-3-氟呱啶作為原料，得到目標產物，為類白色固體。LCMS計算值C 22H 25FN 7O 2S[M+H] +：m/z = 470.2；實測值：470.2.
步驟3：4-((3S)-4-(氮雜環丁烷-1-基)-3-氟呱啶-1-基)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物按照實施例206步驟3類似的方法製備，用4-((3S)-4-(氮雜環丁烷-1-基)-3-氟呱啶-1-基)-N-(1-氰基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作為原料，得到目標產物，為白色固體。LCMS計算值C 25H 25F 3N 9O 2S 2[M+H] +：m/z = 604.1；實測值：604.1.
實施例209：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((3S)-3-氟-4-嗎啉基呱啶-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
步驟1：4-((3S)-3-氟呱啶-4-基)嗎啉
該化合物按照中間體64步驟1-3類似的方法製備，在步驟1中，用嗎啉代替二甲基胺溶液(2.0 M THF溶液)。LCMS計算值C 9H 18FN 2O[M+H] +：m/z = 189.1；實測值：189.1.
步驟2：N-(1-氰基環丙基)-4-((3S)-3-氟-4-嗎啉呱啶-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物按照實施例206步驟2類似的方法製備，用4-氯-N-(1-氰基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(中間體1)和4-((3S)-3-氟呱啶-4-基)嗎啉作為原料，得到目標產物，為白色固體。LCMS計算值C 23H 27FN 7O 3S[M+H] +：m/z = 500.2；實測值：500.2.
步驟3：N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((3S)-3-氟-4-嗎啉呱啶-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物按照實施例206步驟3類似的方法製備，用N-(1-氰基環丙基)-4-((3S)-3-氟-4-嗎啉呱啶-1-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(100 mg，0.2 mmol)和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作為原料，得到目標產物，為白色固體。LCMS計算值C 26H 27F 3N 9O 3S 2[M+H] +：m/z = 634.2；實測值：634.2.
實施例210：4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
步驟1：4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-N-(1-氰基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物按照實施例206步驟2類似的方法製備，用4-氯-N-(1-氰基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(中間體1)和3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽作為原料，得到目標產物，為棕色固體。LCMS計算值C 20H 21N 6O 3S[M+H] +：m/z = 425.1；實測值：425.1.
步驟2：4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-N-(1-氰基環丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-N-(1-氰基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(520 mg，1.22 mmol)，2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(660 mg，3.1 mmol)，CuI(145 mg，0.76 mmol)，(1R,2R)-N 1,N 2-二甲基環己基-1,2-二胺(218 mg，1.52 mmol)和CsF(730 mg，4.8 mmol)的二氧六環(5 mL)混合液，脫氣再充入N 2，置換3次。上述混合液在110 ℃攪拌5 h。反應液冷卻至r.t.，用H 2O(40 mL)稀釋，EA(50 mL x 3)萃取。合併後的有機相用飽和食鹽水洗滌，Na 2SO 4乾燥，過濾，濾液在減壓條件下濃縮。殘留物經矽膠柱快速色譜法純化，用EA / DCM(55 - 75%)洗脫，得到目標化合物(122 mg)，為白色固體。LCMS計算值C 23H 21F 2N 8O 3S 2[M+H] +：m/z = 559.1；實測值：559.1.
中間體1：4-氯-N-(1-氰基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
步驟1：4-氯-N-(1-氰基環丙基)-3-硝基苯磺醯胺
在0~5 °C下，向1-氨基環丙基-1-腈鹽酸鹽(55.6 g，469 mmol)，吡啶(500 mL)和DMAP(19.1 g，156 mmol)的MeCN(500 mL)溶液中，加入4-氯-3-硝基苯磺醯基氯 (100 g，391 mmol)。上述混合液在r.t.攪拌2 h。反應液傾倒至冰水(500 mL)，0~5 °C下，用HCl 水溶液(1 N)調解pH ~3。水相用EtOAc(300 mL x 3)萃取。合併後的有機相用飽和食鹽水(500 mL)洗滌，無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濾液在減壓條件下濃縮。殘留物在20 °C下用MTBE(100 mL)研磨2 h。過濾，固體在真空下乾燥，得到4-氯-N-(1-氰基環丙基)-3-硝基苯磺醯胺(75 g，63.6% 產率)，為黃色固體。LCMS計算值C 10H 7ClN 3O 4S[M-H] -：m/z = 300.0。實測值：300.0。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.54(s，1H)，8.51(s，1H)，8.09-8.14(m，2H)，1.47-1.51(m，2H)，1.31-1.35(m，2H)。
步驟2：2-氨基-6-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-1H-吲哚-3-甲醯胺
在0 °C下，向2-氰基乙醯胺(41.8 g，497 mmol)的DMF(750 mL)溶液中，加入NaH(39.8 g，994 mmol，60%於礦物油中)。上述混合液在0 °C攪拌30 min.，然後在0 °C下加入4-氯-N-(1-氰基環丙基)-3-硝基苯磺醯胺(75.0 g，249 mmol)。上述混合液在20 °C攪拌1 h。反應液分批傾倒至冰水(500 mL)，在0~5 °C下用濃HCl溶液(12 N)調解pH~3。在20 °C下，向上述溶液中加入DMF(750 mL)，然後加入FeCl 3(120 g，744 mmol)。上述混合液加熱至60 °C，將Zn(162 g，2.48 mol)分成小份加入。混合液加熱至100 °C攪拌2 h。LCMS顯示反應完畢。冷卻反應液，然後用矽藻土過濾，濾液用DCM(500 mL x 6)萃取。合併後的有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濾液在真空下濃縮。殘留物經矽膠柱快速色譜法純化，用PE/EtOAc(0 - 100%)洗脫，得到2-氨基-6-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(30.0 g，18.9% 產率)，為黃色泡沫物。LCMS計算值C 13H 12N 5O 3S[M-H] -：m/z = 318.1。實測值：318.0。
步驟3：N-(1-氰基環丙基)-4-氧代-4,9-二氫-3H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
在20 °C下，向2-氨基-6-(N-(1-氰基環丙基)氨磺醯基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(28.0 g，87.7 mmol)的三甲氧基甲烷(560 mL)混合液中，加入HCl溶液(12 N，161 mL)。上述混合液在60 °C攪拌1 h。LCMS顯示啟示原料反應完畢。反應液過濾，濾餅在真空下乾燥，得到N-(1-氰基環丙基)-4-氧代-4,9-二氫-3H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(20.0 g，69.3% 產率)，為黃色固體。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 12.7(s，1H)，12.5(s，1H)，9.07(s，1H)，8.24(s，1H)，8.17(d，J = 8.0 Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.71(d，J = 10.0 Hz，1H)，1.37-1.42(m，2H)，1.22-1.27(m，2H)。LCMS計算值C 14H 0N 5O 3S[M-H] -：m/z = 328.1；實測值：328.1.
步驟4：4-氯-N-(1-氰基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
N-(1-氰基環丙基)-4-氧代-4,9-二氫-3H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(18.0 g，54.7 mmol)的POCl 3(720 mL)混合液，在100 °C攪拌16 hrs。LCMS顯示起始原料反應完畢。反應液在減壓條件下濃縮。殘留物經矽膠柱快速色譜法純化，用PE/EtOAc(0 - 100%)洗脫，得到4-氯-N-(1-氰基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(10.0 g，47.3% 產率)，為淺黃色固體。LCMS計算值C 14H 9ClN 5O 2S[M-H] -：m/z = 346.0；實測值：345.9。
中間體2：4-氯-N-(1-甲基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物按照中間體1類似的方法製備，在步驟1中，用1-甲基環丙基-1-胺代替1-氨基環丙基-1-腈鹽酸鹽。LCMS計算值C 14H 12ClN 4O 2S[M-H] -：m/z = 335.0；實測值：334.9.
中間體3：4-氯-6-氟-N-(1-甲基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
步驟1：4-氯-2-氟-N-(1-甲基環丙基)-5-硝基苯磺醯胺
在-10 oC下，向4-氯-2-氟-5-硝基苯磺醯基氯(9.0 g，33.0 mmol，中間體4步驟1)的乙腈(135 mL)溶液中，加入1-甲基環丙基-1-胺鹽酸鹽(3.53 g，33.0 mmol)的乙腈(45 mL)溶液。反應液在-10 oC下攪拌5 min.，然後傾倒至水(300 mL)中。上述混合液用EtOAc(100 mL x 3)萃取。有機相用飽和食鹽水(60 mL)洗滌，Na 2SO 4乾燥，過濾，濾液在減壓條件下濃縮。殘留物經矽膠柱快速色譜法純化，用EtOAc/己烷(0-15%)洗脫，得到目標化合物(5.8 g，57% 產率)。LCMS計算值C 10H 9ClFN 2O 4S[M-H] -：m/z = 307.0；實測值：307.0.
步驟2：2-氰基-2-(5-氟-4-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-2-硝基苯基)乙醯胺
在-15 oC下，向2-氰基乙醯胺(3.71 g，44.2 mmol)和叔丁醇鉀(7.43 g，66.3 mmol)的四氫呋喃(30 mL)溶液中，加入4-氯-2-氟-5-硝基苯磺醯基氯(6.8 g，22.1 mmol)。上述混合液在r.t.攪拌2 h。反應液傾倒至水(150 mL)中， EtOAc(50 mL x 3)萃取。有機相用飽和食鹽水(40 mL)洗滌，Na 2SO 4乾燥，過濾，濾液在減壓條件下濃縮。殘留物經矽膠柱快速色譜法純化，用EtOAc/己烷(0-80%)洗脫，得到目標化合物(3.0 g，39% 產率)。LCMS計算值C 13H 12FN 4O 5S[M-H]：m/z = 355.0；實測值：355.0。
步驟3：2-氨基-5-氟-6-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-1H-吲哚-3-甲醯胺
向2-氰基-2-(5-氟-4-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-2-硝基苯基)乙醯胺(3.0 g，8.4 mmol)的乙醇/H 2O(v：v = 1：1，30 mL)溶液中，加入氯化銨(4.55 g，84.3 mmol)和Fe(4.72 g，84.3 mmol)。反應液在70 oC攪拌3 h。反應液過濾，濾液傾倒至水(90 mL)中。混合液用EtOAc(30 mL x 3)萃取。有機相用飽和食鹽水(30 mL)洗滌，Na 2SO 4乾燥，過濾，濾液在減壓條件下濃縮。粗品經矽膠柱快速色譜法純化，用EtOAc/己烷(0-100%)洗脫，得到目標化合物(2.0 g，72% 產率)。LCMS計算值C 13H 16FN 4O 3S[M+H] +：m/z = 327.2；實測值：327.2。
步驟4：6-氟-N-(1-甲基環丙基)-4-氧代-4,9-二氫-3H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
2-氨基-5-氟-6-(N-(1-甲基環丙基)氨磺醯基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(1550 mg，4.75 mmol)，和p-甲苯磺酸(163.6 mg，0.95 mmol)的三甲氧基甲烷(15 mL)混合液，在r.t.攪拌2 h。反應液傾倒至水(60 mL)中，然後過濾。濾液在減壓條件下濃縮，得到目標化合物(1.24 g，77% 產率)。LCMS計算值C 14H 14FN 4O 3S[M+H] +：m/z = 337.1；實測值：337.1.
步驟5：4-氯-6-氟-N-(1-甲基環丙基)-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
6-氟-N-(1-甲基環丙基)-4-氧代-4,9-二氫-3H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺(1.6 g，4.76 mmol)三氯化磷(50 mL)的混合液，在120 oC攪拌2 h。反應液傾倒至冰水(200 mL)中， EtOAc(50 mLx3)萃取。合併後的有機相用飽和食鹽水(50 mL)洗滌，Na 2SO 4乾燥，過濾，濾液在減壓條件下濃縮。粗品經矽膠柱快速色譜法純化，用EtOAc/己烷(0-60%)洗脫，得到目標化合物(0.68 g，40% 產率)。LCMS計算值C 14H 13ClFN 4O 2S[M+H] +：m/z = 355.1；實測值：355.1.
中間體4：4-氯-N-(1-氰基環丙基)-6-氟-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
步驟1：4-氯-2-氟-5-硝基苯磺醯基 氯
2-氯-4-氟-1-硝基苯(100 g，569.7 mmol)的氯磺酸(200 mL)溶液，在120 °C攪拌16 h。反應液冷卻至r.t.，然後逐滴加入冰水(2000 mL)， EtOAc(200 mL x 2)萃取，在10 oC以下，用飽和的NaHCO 3溶液調解pH 6-7。合併後的有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾，濾液濃縮。殘留物用PE(300 mL)在20 oC研磨12 h。過濾，收集固體，得到目標化合物(35.0 g，22.4% 產率)，為淺黃色固體。 1H NMR：(400 MHz，CDCl 3)δ 8.61(d，J = 6.8 Hz，1H)，7.63(d，J = 8.4 Hz，1H).
步驟2：4-氯-N-(1-氰基環丙基)-6-氟-9H-嘧啶並[4,5-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物按照中間體3類似的方法製備，在步驟1中，用1-氨基環丙基-1-腈鹽酸鹽代替1-甲基環丙基-1-胺鹽酸鹽。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 13.27(s，1H)，9.61(s，1H)，8.92(s，1H)，8.29(d，J = 10.0 Hz，2H)，8.09(d，J = 6.0 Hz，2H)，1.44-1.48(m，2H)，1.26-1.30(m，2H).
中間體5：4-溴-N-(1-氰基環丙基)-9H-吡啶並[2,3-b]吲哚-7-磺醯胺
步驟1：3-苄基硫苯胺
向NaOH(8.95 g，224 mmol)的H 2O(20 mL)溶液中，加入3-氨基苯硫酚(20.0 g，160 mmol)的EtOH(80 mL)溶液，然後加入苄基氯(20.8 g，165 mmol)的EtOH(20 mL)溶液。上述混合液在20 °C攪拌3 h。過濾除去固體。在0 ~ 5 °C下將濾液傾倒至H 2O(200 mL)，DCM(50 mLx3)萃取。合併後的有機相用飽和食鹽水(200 mL)洗滌，Na 2SO 4乾燥，過濾，濾液在減壓條件下濃縮。殘留物用PE(100 mL)在20 oC研磨30 min。過濾收集固體，然後在真空烘箱中乾燥，得到目標化合物(22.0 g，64.0% 產率)，為白色固體。 1H NMR：(400 MHz，CDCl 3)δ 7.22 - 7.27(m，5H)，7.01(t，J = 8.0 Hz，1H)，6.76(d，J = 12.0 Hz，1H)，6.67(s，1H)，6.54(d，J = 8.0 Hz，1H)，4.07(s，2H)，3.67(s，2H)。LCMS計算值C 13H 14NS[M+H] +：m/z = 216.1；實測值：215.9。
步驟2：N-(3-苄基硫苯基)-3-溴-吡啶-2-胺
3-苄基硫苯胺(20.0 g，92.9 mmol)，2,3-二溴吡啶(17.6 g，74.3 mmol)，PPh 3(2.44 g，9.29 mmol)，t-BuONa(10.7 g，111 mmol)和Pd(OAc) 2(1.04 g，4.64 mmol)的o-二甲苯(300 mL)混合液，脫氣再充入N 2置換三次，在20 °C氮氣氣氛下攪拌5 min.。然後上述混合液在120 °C攪拌4 h。反應液在減壓條件下濃縮。殘留物經矽膠柱快速色譜法純化，用EtOAc/PE(0-50%)洗脫，得到目標化合物(19.0 g，55.1% 產率)，為黃色固體。 1H NMR：(400 MHz，CDCl 3)δ 8.08(d，J = 8.0 Hz，1H)，7.66(d，J = 8.0 Hz，1H)，7.61(t，J = 1.0 Hz，1H)，7.20–7.33(m，7H)，6.92(d，J = 8.0 Hz，2H)，6.58(dd，J = 4.0 Hz，1H)，4.14(s，2H).
步驟3：7-苄基硫-9H-吡啶並[2,3-b]吲哚
在20 °C、N 2氣氛下，向N-(3-苄基硫苯基)-3-溴-吡啶-2-胺(16.5 g，44.4 mmol)和DBU(13.5 g，88.9 mmol)的o-二甲苯(410 mL)和DMA(410 mL)混合液中，加入PCy 3 .HBF 4(8.18 g，22.2 mmol)和Pd(OAc) 2(2.49 g，11.1 mmol)。反應液脫氣並充入N 2置換三次，在145 °C攪拌12 h。反應液冷卻至r.t.，在0 ~ 5 °C用H 2O(2 L)淬滅，在20 °C攪拌30 min。過濾，收集固體，用MeCN(30 mL)洗滌。粗品用MeOH(80 mL)在20 oC研磨1 h.，過濾，固體在真空烘箱乾燥，得到目標化合物(5.4 g，41.9% 產率)，為黃色固體。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 11.8(s，1H)，8.44(dd，J = 8.0 Hz，2H)，8.07(d，J = 8.0 Hz，1H)，7.17 – 7.41(m，8H)，4.32(s，2H).
步驟4：9H-吡啶並[2,3-b]吲哚-7-磺醯基氯
在0 ~ 5 °C、N 2氣氛下，向7-苄基硫-9H-吡啶並[2,3-b]吲哚(5.20 g，17.9 mmol)MeCN(52 mL)溶液中，加入AcOH(5.2 mL)，H 2O(2.6 mL)和1，3-二氯-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮(5.29 g，26.9 mmol)。上述溶液在0 ~ 5 °C攪拌2 h.，在0 ~ 5 °C用H 2O(100 mL)淬滅。得到的混合液用EtOAc(30 mL x 3)萃取。合併後的有機相用飽和食鹽水(50 mL)洗滌， Na 2SO 4乾燥，過濾，濾液在減壓條件下濃縮，得到目標化合物(4.20 g，87.9% 產率)，為黃色固體，直接用於下一步無需進一步純化。LCMS計算值C 11H 8ClN 2O 2S[M+H] +：m/z = 267.0；實測值：266.9。
步驟5：N-(1-氰基環丙基)-9H-吡啶並[2,3-b]吲哚-7-磺醯胺
在0 ~ 5 °C下，向1-氨基環丙基腈 HCl鹽(3.64 g，30.7 mmol)MeCN(20 mL)和吡啶(19.6 g，248 mmol)溶液中，加入DMAP(751 mg，6.15 mmol)和9H-吡啶並[2,3-b]吲哚-7-磺醯基 氯(4.1 g，15.4 mmol)。上述溶液在20 °C攪拌1 h.，在0 ~ 5 °C用H 2O(50 mL)淬滅。混合液用EtOAc(20 mL x 3)萃取。合併後的有機相用飽和食鹽水(30 mL)洗滌，Na 2SO 4乾燥，過濾，濾液在減壓條件下濃縮。粗品用EtOAc(20 mL)在5 oC研磨1 h。過濾，收集固體，固體在真空烘箱中乾燥，得到目標化合物(3.50 g，72.9% 產率)，為黃色固體。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 12.3(s，1H)，9.11(s，1H)，8.67(d，J = 8.0 Hz，1H)，8.55(d，J = 8.0 Hz，1H)，8.43(d，J = 8.0 Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.69(d，J = 8.0 Hz，1H)，7.31(dd，J = 4.0 Hz，1H)，1.39–1.42(m，2H)，1.24–1.28(m，2H)。LCMS計算值C 15H 13N 4O 2S[M+H] +：m/z = 313.1；實測值：313.0。
步驟6：N-(1-氰基環丙基)-1-氧化-9H-吡啶並[2,3-b]吲哚-1-鎓-7-磺醯胺
在20 °C條件下，向N-(1-氰基環丙基)-9H-吡啶並[2,3-b]吲哚-7-磺醯胺(3.50 g，11.2 mmol)的THF(52 mL)溶液中，加入m-CPBA(11.4 g，56.0 mmol，85.0%純度)。上述混合液在20 °C攪拌12 h。在0 ~ 5 °C條件下，反應液用飽和的Na 2SO 3水溶液(100 mL)淬滅。過濾，收集固體，固體用MeOH(20 mL)在20 oC 研磨30 min。過濾，收集固體，在真空乾燥箱乾燥，得到目標化合物(2.5 g，68.0% 產率)，為黃色固體。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 13.1(s，1H)，9.21(s，1H)，8.47 – 8.50(m，2H)，8.31(d，J = 8.0 Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.76(d，J = 8.0 Hz，1H)，7.33(dd，J = 4.0 Hz，1H)，1.40–1.43(m，2H)，1.25–1.28(m，2H)。LCMS計算值C 15H 13N 4O 3S[M+H] +：m/z = 329.1；實測值：329.1。
步驟7：4-溴-N-(1-氰基環丙基)-9H-吡啶並[2,3-b]吲哚-7-磺醯胺
在0 ~ 5 °C、N 2條件下，向N-(1-氰基環丙基)-1-氧化-9H-吡啶並[2,3-b]吲哚-1-鎓-7-磺醯胺(2.00 g，6.09 mmol)的DMF(30.0 mL)溶液中，加入POBr 3(3.49 g，12.2 mmol)。上述混合液在20 °C攪拌2 h.，在0 ~ 5 °C條件下，用H 2O(100 mL)淬滅。過濾，收集固體，固體用MeOH(15 mL)在20 oC研磨30 min.，再次過濾，在真空乾燥箱乾燥，得到目標化合物(1.00 g，42.0% 產率)，為類白色固體。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 12.7(s，1H)，9.22(s，1H)，8.69(d，J = 8.0 Hz，2H)，8.41(d，J = 4.0 Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.79(dd，J = 4.0 Hz，1H)，7.60(d，J = 4.0 Hz，1H)，1.40–1.44(m，2H)，1.25–1.29(m，2H)。LCMS計算值C 15H 12BrN 4O 2S[M+H] +：m/z = 391.0；實測值：391.0。
中間體6：4-溴-N-(1-甲基環丙基)-9H-吡啶並[2,3-b]吲哚-7-磺醯胺
該化合物為類白色固體，在步驟5中按照中間體5步驟5-7類似的方法製備，用1-甲基環丙基胺 HCl鹽代替1-氨基環丙基腈 HCl鹽。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 12.6(s，1H)，8.64(d，J = 8.0 Hz，1H)，8.39(d，J = 5.2 Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.00(s，1H)，7.75(dd，J = 8.4，1.6 Hz，1H)，7.58(d，J = 5.2 Hz，1H)，1.03(s，3H)，0.62–0.59(m，2H)，0.38–0.35(m，2H)。LCMS計算值C 15H 15BrN 3O 2S[M+H] +：m/z = 380.0；實測值：380.0.
中間體10：(1-甲基環丁基)(呱嗪-1-基)甲酮
步驟1：叔丁基 4-(1-甲基環丁基-1-羰基)呱嗪-1-甲酸酯
向叔丁基 呱嗪-1-甲酸酯(1.00 g，4.49 mmol)的DMF(5.00 mL)溶液中，加入1-甲基環丁基羧酸(0.615 g，5.39 mmol)，TBTU(1.73 g，5.39 mmol)和DIPEA(2.90 g，22.5 mmol)。上述混合液在r.t.攪拌過夜。反應液用H 2O(30 mL)稀釋，MTBE(50 mLx3)萃取。合併後的有機相用飽和食鹽水洗滌(4 mLx2)，Na 2SO 4乾燥 ，過濾，然後濾液在減壓條件下濃縮，得到粗品(0.5 g)，為白色固體，無需純化直接用於下一步。LCMS計算值C 11H 19N 2O 3[M-56+H] +：m/z = 227.1；實測值：227.0.
步驟2：(1-甲基環丁基)(呱嗪-1-基)甲酮
叔丁基 4-(1-甲基環丁基-1-羰基)呱嗪-1-甲酸酯(0.500 g，1.77 mmol)和HCl/MeOH(1.2 mL，4 M)的MeOH(1.0 mL)混合液，在r.t.攪拌2 h。反應液在減壓條件下濃縮。粗品用EtOAc(1.0 mL)在r.t.研磨2 h。過濾，收集固體，得到目標化合物為HCl鹽(0.250 g，64.5% 產率)，為白色固體。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.14(s，2H)，3.48-3.63(m，4H)，3.05-3.08(m，4H)，2.38-2.50(m，3H)，1.92-1.95(m，1H)，1.80-1.81(m，2H)，1.61-1.63(m，1H)，1.35(s，3H)。LCMS計算值C 10H 19N 2O[M+H] +：m/z = 183.1；實測值：183.2.
表12 所列中間體，用合適的胺和酸作為原料，按照中間體10類似的方法製備。
表12 中間體製備例(Int)
Int # 結構 名稱 [M+H] +：計算值/實測值 and/or 1HNMR
11 環丙基(呱嗪-1-基)甲酮 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.47(s，1H)，3.91(s，2H)，3.68(s，2H)，3.08(s，4H)，0.75(t，J = 4.0Hz，4H).
12 環丁基(呱嗪-1-基)甲酮 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.88(s，1H)，9.53(s，2H)，3.63-3.67(m，2H)，3.53-3.58(m，2H)，3.35-3.39(m，1H)，3.00-3.03(m，4H)，2.06-2.20(m，4H)，1.81-1.90(m，1H)，1.65-1.76(m，1H).
13 2,2-二甲基-1-(呱嗪-1-基)-丙-1-酮    [M+H] +：171.1/171.2.
14 (1-甲基環丙基)(呱嗪-1-基)甲酮 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.48(s，2H)，5.48(s，1H)，3.75(s，4H)，3.07(s，4H)，1.22(s，3H)，0.82-0.84(m，2H)，0.52-0.55(m，2H).
15 2-甲基-1-(呱嗪-1-基)-丙-1-酮 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.41(s 2H)，3.70(d，J = 21.2 Hz，4H)，3.05(d，J = 12.8 Hz，4H)，2.85-2.89(m，1H)，0.99(d，J = 6.8 Hz，6H).
16 呱嗪-1-基(四氫-2H-吡喃-4-基)甲酮 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.29(s，2H)，3.82-3.86(m，2H)，3.70(d，J = 33.2 Hz，4H)，3.36-3.39(m，3H)，3.04-3.07(m 4H)，2.85-2.92(m，1H)，1.53-1.62(m，4H).
17 (4-氟苯基)(呱嗪-1-基)甲酮 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.37(s，2H)，7.52-7.56(m，2H)，7.28-7.32(m，2H)，3.68(s，4H)，3.14(s，4H)。[M+H] +：m/z = 209.1/209.1.
18 呱嗪-1-基(吡啶-2-基)甲酮 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.53(s，2H)，8.61-8.63(m，1H)，7.97-8.01(m，1H)，7.67-7.70(m，1H)，7.53-7.58(m，1H)，3.89(s，2H)，3.71(s，2H)，3.18(s，2H)，3.10(s，2H)。[M+H] +：192.1/192.2.
19 (R)-環丁基(2-甲基呱嗪-1-基)甲酮 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 4.70(s，1H)，4.14-4.38(m，1H)，3.65(d，J = 12.4 Hz，1H)，3.14(d，J = 12.8 Hz，2H)，2.99(s，1H)，2.82(s，1H)，1.93-2.08(m，4H)，1.86-1.90(m，1H)，1.75(s，1H)，1.11-1.31(m，3H).
20 2-甲基-1-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-丙-1-酮 [M+H] +：169.1/169.0.
21 1-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-甲基-丙-1-酮 [M+H] +：183.1/183.0.
22 1-(1,4-二氮雜庚-1-基)-2-甲基-丙-1-酮 [M+H] +：171.1/171.0
23 (2,2二氟環丙基)(呱嗪-1-基)甲酮 [M+H] +：191.1/191.0
24 (6-甲基吡啶-3-基)(呱嗪-1-基)甲酮 1H NMR(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.66-9.76(m，2H)，8.83(d，J = 1.6 Hz，1H)，8.29(d，J = 8.4 Hz，1H)，7.79(d，J = 8.0 Hz，1H)，3.60-3.85(m，4H)，3.15(s，4H)，2.70(s，3H).
25 1-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)-2-甲基-丙-1-酮 [M+H] +：183.1/183.1
26 呱嗪-1-基(四氫呋喃-3-基)甲酮 [M+H] +：185.1/185.0
27 (5-甲基吡啶-2-基)(呱嗪-1-基)甲酮 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.57-9.67(m，1H)，8.50(s，1H)，7.87(d，J = 6.4 Hz，1H)，7.64(d，J = 8.0 Hz，1H)，3.88(s，2H)，3.75(s，2H)，3.15(d，J = 26.4 Hz，4H)，2.38(s，3H).
28 ((2S,6R)-2,6-二甲基呱嗪-1-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮 [M+H] +：199.1/199.2
29 1-((2S,6R)-2,6-二甲基呱嗪-1-基)-2-嗎啉乙-1-酮 [M+H] +：242.2/242.6
30 (六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(1-甲基環丙基)甲酮 [M+H] +：195.1/195.0
中間體31：N-乙基-N-甲基呱嗪-1-甲醯胺
步驟1：叔丁基 4-(乙基(甲基)氨基甲醯基)呱嗪-1-甲酸酯
向叔丁基呱嗪-1-甲酸酯(3.00 g，13.5 mmol)的DMF(21 mL)溶液中，加入N-乙基-N-甲基-氨基甲醯基氯(1.97 g，16.2 mmol)和DIPEA(8.70 g，67.4 mmol)。上述混合液在r.t.攪拌過夜。反應液用H 2O(100 mL)稀釋，MTBE (80 mL x 3)萃取。合併後的有機相用飽和食鹽水洗滌，Na 2SO 4乾燥，過濾，濾液在減壓條件下濃縮。殘留物經矽膠柱快速色譜法純化，EtOAc/PE(2-100%)洗脫，得到目標產物(1.3 g，35.5% 產率)，為白色固體。LCMS計算值C 9H 18N 3O 3[M-56+H] +：m/z = 216.2；實測值：216.1。
步驟2：N-乙基-N-甲基呱嗪-1-甲醯胺
該化合物按照中間體10步驟2類似的方法製備，為HCl鹽。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 3.49(s，1H)，3.25-3.28(m，4H)，3.11-3.16(m，2H)，3.06(s，4H)，2.76(s，3H)，1.05(d，J = 7.2 Hz，3H)。LCMS計算值C 8H 18N 3O[M+H] +：m/z = 172.1；實測值：171.9.
表13 所列中間體，用合適的胺和醯基氯作為原料，按照中間體31類似的方法製備。
表13 中間體製備例(Int)
Int # 結構 名稱 [M+H] +：計算值/實測值 and/or 1HNMR
32 N,N-二甲基呱嗪-1-甲醯胺 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.16(s，2H)，3.27-3.30(m，4H)，3.06(s，4H)，2.76(s，6H).
33 嗎啉(呱嗪-1-基)甲酮 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.26(s，2H)，3.83(s，4H)，3.39(t，J = 4.8 Hz，4H)，3.17(t，J = 4.4 Hz，4H)，3.06(s，4H).[M+H] +：200.1/200.0.
34 (4-甲基呱嗪-1-基)(呱嗪-1-基)甲酮 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 12.7(s，1H).，9.24(s，2H)，3.67-3.70(m，2H)，3.55(s，2H)，3.38-3.44(m，8H)，3.08-3.09(m，4H).
35 異丙基呱嗪-1-甲酸酯 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.30-9.36(m，2H)，4.76-4.83(m，1H)，3.58(s，4H)，3.06(s，4H)，1.19-1.21(m，6H).
36 N,N-二甲基六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲醯胺 [M+H] +：184.1/183.7
37 環丙基((2S,6R)-2,6-二甲基呱嗪-1-基)甲酮 [M+H] +：183.1/183.1
38 1-((2R,6R)-2,6-二甲基呱嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮 [M+H] +：185.2/185.0
39 1-((2S,5R)-2,5-二甲基呱嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮 [M+H] +：185.2/185.0
40 1-((2S,5S)-2,5-二甲基呱嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮 [M+H] +：185.2/185.0
41 1-((2R,5S)-2,5-二甲基呱嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮 [M+H] +：185.2/184.9
42 (2S,5R)-N,N,2,5-四甲基呱嗪-1-甲醯胺 1H NMR：(400 MHz，CDCl 3)δ 3.76(s,1H),3.44-3.06(m，6H)，2.91(s，6H)，2.87(s，3H)，1.32(s，3H)
43 (R)-2-甲基-1-(2-甲基呱嗪-1-基)丙-1-酮 1H NMR(400 MHz，CD 3OD)δ 4.15(s，1H)，3.36(d，J = 12.8 Hz，2H)，3.26-3.28(m，3H)，2.87-2.94(m，2H)，1.08(d，J = 6.8 Hz，9H).
44 (S)-2-甲基-1-(2-甲基呱嗪-1-基)丙-1-酮 1H NMR(400 MHz，CD 3OD)δ 4.15(s，1H)，3.34-3.40(m，2H)，3.20-3.23(m，2H)，3.04-3.09(m，1H)，2.90-2.97(m，2H)，1.10-1.13(m，9H)
45 1-((2S,6R)-2,6-二甲基呱嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮 [M+H] +：185.2/185.0
47 (S)-N,N,2-三甲基呱嗪-1-甲醯胺 1H NMR(400 MHz，CD 3OD)δ 3.85-3.94(m，1H)，3.35-3.44(m，2H)，3.24-3.29(m，2H)，3.14-3.20(m，2H)，2.90(s，6H)，1.32(d，J = 7.2 Hz，3H).
中間體48：1-(環丙基甲基)呱嗪-2-酮
步驟1：叔丁基 4-(環丙基甲基)-3-氧代呱嗪-1-甲酸酯
向叔丁基 3-氧代呱嗪-1-甲酸酯(1.00 g，4.99 mmol)THF(20 mL)溶液中，加入t-BuOK溶液(1 M THF，7.49 mL)。反應液在20 °C攪拌20 min.，然後在0 °C加入(溴甲基)環丙基(1.01 g，7.49 mmol)。上述混合液在20 °C攪拌2 h。反應液用H 2O(30 mL)稀釋，EtOAc (50 mL x 3)萃取。合併後的有機相用飽和食鹽水(40 mL x 2)洗滌，Na 2SO 4乾燥，過濾，濾液在減壓條件下濃縮，得到目標化合物(800 mg)，為白色油狀物。LCMS計算值C 9H 15N 2O 3[M-56+H] +：m/z = 199.2；實測值：198.9。
步驟2：1-(環丙基甲基)呱嗪-2-酮
該化合物按照中間體10步驟2類似的方法製備得到，為HCl鹽。LCMS計算值C 8H 15N 2O[M+H] +：m/z = 155.1；實測值：154.8。
中間體49：呱嗪-1-基(吡咯烷-1-基)甲酮
步驟1：叔丁基 4-(1H-咪唑-1-羰基)呱嗪-1-甲酸酯
在0 °C、N 2氣氛下，向叔丁基呱嗪-1-甲酸酯(2.0 g，10.7 mmol)DCM(20.0 mL)溶液中，加入TEA(1.20 g，11.8 mmol)和CDI(1.74 g，10.7 mmol)。上述混合液在20 °C攪拌12 h。反應液用H 2O(20.0 mL)稀釋，DCM(20.0 mL)萃取。有機相用飽和食鹽水(20.0 mL)洗滌，Na 2SO 4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到目標化合物(2.50 g，83.0% 產率)，為白色固體。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 8.03(s，1H)，7.47(s，1H)，7.04(s，1H)，3.43-3.49(m，8H)，1.41(s，9H)。
步驟2：1-(4-(叔丁氧羰基)呱嗪-1-羰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-碘化鎓
在20 °C條件下，向叔丁基 4-(1H-咪唑-1-羰基)呱嗪-1-甲酸酯(2.00 g，7.13 mmol)MeCN(20.0 mL)溶液中，加入MeI(4.05 g，28.5 mmol)。反應液在20 °C攪拌12 h。反應液減壓濃縮，得到目標化合物(2.50 g，83.0% 產率)，為白色固體。 1H NMR：(400 MHz，CD 3OD)δ 9.44(s，0.39H)，7.93(d，J = 2.4 Hz，1H)，7.72(d，J = 2.0 Hz，1H)，4.03(s，3H)，3.58-3.68(m，8H)，1.48(s，9H)。
步驟3：叔丁基 4-(吡咯烷-1-羰基)呱嗪-1-甲酸酯
向1-(4-(叔丁氧羰基)呱嗪-1-羰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-碘化鎓(1.00 g，2.37 mmol)和TEA(719 mg，7.10 mmol)DCM(10.0 mL)溶液中，加入吡咯烷(337 mg，4.74 mmol)。上述混合液在20 °C攪拌12 h。反應液用H 2O(20.0 mL)稀釋，DCM(10.0 mL)萃取。有機相用飽和食鹽水(10.0 mL)洗滌，Na 2SO 4乾燥，過濾，濾液濃縮，得到目標化合物(0.65 g，96.9% 產率)，為類白色固體。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 3.24-3.32(m，8H)，3.08-3.13(m，4H)，1.72-1.76(m，4H)，1.40(s，9H)。
步驟4：呱嗪-1-基(吡咯烷-1-基)甲酮
該化合物按照中間體10步驟2類似的方法製備得到，為HCl鹽。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.39(s，2H)，7.44(br.s，2H)，3.34-3.38(m，4H)，3.25-3.29(m，4H)，3.02-3.06(m，4H)，1.73-1.77(m，4H)。
中間體50：氮雜環丁烷-1-基(呱嗪-1-基)甲酮
該化合物按照中間體49步驟1-4類似的方法製備，用氮雜環丁烷代替吡咯烷，得到目標化合物，為白色固體。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.51(d，J = 1.2 Hz，1H)，9.42(s，2H)，6.71(s，5H)，3.66-3.57(m，2H)，3.55-3.52(m，4H)，3.14(d，J = 6.8 Hz，2H)，3.03(d，J = 15.2 Hz，4H)，1.90-1.83(m，2H)。
中間體51：N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)呱嗪-1-甲醯胺
步驟1：叔丁基 4-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲醯基)呱嗪-1-甲酸酯
該化合物按照中間體49步驟1-3類似的方法製備，用2,2,2-三氟乙基-1-胺代替吡咯烷，得到目標化合物，為白色固體。 1H NMR：(400 MHz，DMSO-d 6)δ 3.87-3.93(m，2 H)，3.37(s，7H)，3.16-3.19(m，1H)，1.47(s，9H)。
步驟2：叔丁基 4-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲醯基)呱嗪-1-甲酸酯
在0 ~ 5 °C條件下，向叔丁基 4-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲醯基)呱嗪-1-甲酸酯(0.40 g，1.28 mmol)THF(2 mL)溶液中，加入NaH(309 mg，7.71 mmol，60%於礦物油中)，然後加入MeI(1.09 g，7.71 mmol)。反應液在20 ~ 25 °C攪拌12 h.，然後傾倒至冰水(10 mL)。得到的混合液用EtOAc(5 mL x 3)萃取。合併後的有機相用飽和食鹽水(10 mL)洗滌，無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濾液在減壓條件下濃縮。殘留物經矽膠柱快速色譜法純化，用EtOAc/PE(0-100% ) 洗脫，得到目標化合物(0.12 g，28.7% 產率)，為白色固體。 1H NMR：(400 MHz，CDCl 3)δ 3.91-3.94(m，2 H)，3.43-3.46(m，4H)，3.24-3.26(m，4H)，3.01(s，3H)，1.46(s，9H)。
步驟3：N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)呱嗪-1-甲醯胺
該化合物按照中間體10步驟2類似的方法製備得到，為HCl鹽。LCMS計算值C 8H 15F 3N 3O[M+H] +：m/z = 226.1；實測值：225.6。
中間體52：4-甲氧基-4-(三氟甲基)呱啶
步驟1：叔丁基 4-羥基-4-(三氟甲基)呱啶-1-甲酸酯
在20 ~ 25 °C條件下，向4-(三氟甲基)呱啶-4-醇(1.20 g，7.09 mmol)DCM(12 mL)溶液中，加入Boc 2O(1.86 g，8.51 mmol，1.96 mL)和TEA(1.44 g，14.2 mmol)。上述溶液在20 ~ 25 °C攪拌12 h。反應液在減壓條件下濃縮。殘留物經矽膠柱快速色譜法純化，用EtOAc/PE(0-10%)洗脫，得到目標化合物(1.30 g，68.1% 產率)，為白色固體。 1H NMR(400 MHz，DMSO-d 6)δ 6.01(s，1H)，3.94(d，J = 8.0 Hz，2H)，3.01(s，2H)，1.70(d，J = 8.0 Hz，2H)，1.54-1.62(m，2H)，1.46(s，9H)。
步驟2：叔丁基 4-甲氧基-4-(三氟甲基)呱啶-1-甲酸酯
在0 ~ 5 °C條件下，向叔丁基 4-羥基-4-(三氟甲基)呱啶-1-甲酸酯(1.30 g，4.83 mmol)THF(13 mL)溶液中，加入NaH(386 mg，9.66 mmol，60%於礦物油中)，然後加入碘甲烷(1.37 g，9.66 mmol)。上述混合液在20 ~ 25 °C攪拌12 h。反應液傾倒至冰水(20 mL)， EtOAc(10 mL x 3)萃取。有機相用飽和食鹽水(30 mL)洗滌，Na 2SO 4乾燥，過濾，濾液在減壓條件下濃縮。殘留物經矽膠柱快速色譜法純化，用EtOAc/PE(0-100% ) 洗脫，得到目標化合物(700 mg，51.2% 產率)，為黃色油狀物。 1H NMR(400 MHz，DMSO-d 6)δ 3.89(d，J = 8.0 Hz，2H)，3.37(s，3H)，2.86(s，2H)，1.92(d，J = 16.0 Hz，2H)，1.52-1.60(m，2H)，1.41(s，9H)。
步驟3：4-甲氧基-4-(三氟甲基)呱啶
該化合物按照中間體10步驟2的方法製備得到，為HCl鹽。 1H NMR(400 MHz，DMSO-d 6)δ 9.24(s，2H)，3.37(s，3H)，3.25(d，J = 16.0 Hz，2H)，2.90(s，2H)，2.02-2.07(m，4H)。
中間體53：2-呱嗪-1-基嘧啶
步驟1：叔丁基 4-嘧啶-2-基呱嗪-1-甲酸酯
向叔丁基呱嗪-1-甲酸酯(5.0 g，22.5 mmol)EtOH(25 mL)溶液中，加入TEA(4.54 g，44.9 mmol)和2-溴嘧啶(3.93 g，24.7 mmol)。上述溶液在50 °C攪拌16 h。反應液在減壓條件下濃縮，得到目標化合物(4.0 g，67.4% 產率)，為黃色油狀物。 1H NMR：(400 MHz，CDCl 3)δ 8.34(d，J = 4.4 Hz，2H)，6.54(t，J = 4.4 Hz，1H)，3.83(t，J = 5.2 Hz，4H)，3.52(t，J = 5.6 Hz，4H)，1.51(s，9 H)。LCMS計算值C 13H 21N 4O 2[M+H] +：m/z = 265.2；實測值：265.2.
步驟2：2-呱嗪-1-基嘧啶
向叔丁基 4-嘧啶-2-基呱嗪-1-甲酸酯(2.00 g，7.57 mmol) MeOH(10 mL)溶液中，加入HCl/MeOH(4M，10 mL)。反應液在20 °C攪拌12 h。反應液在減壓條件下濃縮，得到目標化合物(0.9 g，72.4% 產率)，為白色固體。 1H NMR：(400 MHz，D 2O)δ 8.50(d，J = 5.2 Hz，2H)，6.96(d，J =4.8 Hz，1H)，4.04(t，J =4.8 Hz，4H)，3.36(t，J= 5.6 Hz，4H)。LCMS計算值C 8H 13N 4[M+H] +：m/z = 165.1；實測值：165.0。
中間體54：3-(呱嗪-1-基)噠嗪
該化合物按照中間體53類似的方法製備得到，為HCl鹽，在步驟1中，用6-氯噠嗪代替2-溴嘧啶。 1H NMR：(400 MHz，D 2O)δ 8.72(dd，J = 14.4，6.0 Hz，1H)，7.85-8.04(m，2H)，4.00(t，J = 5.2 Hz，4H)，3.42(t，J = 5.6 Hz，4H)。LCMS計算值C 8H 13N 4[M+H] +：165.1；實測值：165.2。
中間體55：2-(呱嗪-1-基)噻唑
該化合物，按照中間體53類似的方法製備得到，為HCl鹽，在步驟1中，用2-氯噻唑代替2-溴嘧啶。 1H NMR： (400 MHz，DMSO-d 6)7.24(d，J = 4.4 Hz，1H)，6.97(d，J = 4.4 Hz，1H)，3.87(t，J = 5.2 Hz，4H)，3.44(t，J = 5.6 Hz，4H)。LCMS計算值C 7H 12N 3S[M+H] +：170.1；實測值：170.0。
中間體56：(R)-1-(3-((叔丁基二甲基矽基)樣機)吡咯烷-1-羰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-碘化鎓
步驟1：(R)-3-((叔丁基二甲基矽基)氧基)吡咯烷
向(R)-吡咯烷-3-醇(1g，11.5 mmol)DCM(20mL)溶液中，加入DIPEA(2.2 g，17.0 mmol)，然後加入叔丁基二甲基氯矽烷(1.9 g，12.6 mmol)DCM(5 mL)溶液。上述混合液在0-5℃攪拌1h，然後在rt攪拌1h。反應液用H 2O(10 mL)淬滅，合併有機相，然後水相用DCM(20 mL×2)萃取。合併後的有機相用飽和食鹽水(10 mL)洗滌，無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濾液在減壓條件下濃縮，得到目標化合物(1.8 g，78% 產率)，為淺黃色油狀物。LCMS計算值C 10H 24NOSi[M+H] +：m/z = 202.2；實測值：202.2。
步驟2：(R)-(3-((叔丁基二甲基矽基)氧基)吡咯烷-1-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮
向(R)-3-((叔丁基二甲基矽基)氧基)吡咯烷(1.8g，8.9 mmol)THF(50 mL)溶液中，加入DIPEA(1.7 g，13.2 mmol)和CDI(1.6 g，9.9 mmol)。上述混合液在rt攪拌1.5h。反應液在減壓條件下濃縮，粗品在矽膠柱上通過快速色譜法純化，用EtOAc/PE(30-100%)洗脫，得到目標化合物(590 mg，22.6% 產率)，為無色油狀物。LCMS計算值C 14H 26N 3O 2Si[M+H] +：m/z = 296.2；實測值：296.3。
步驟3：(R)-1-(3-((叔丁基二甲基矽基)氧基)吡咯烷-1-羰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-碘化鎓
向(R)-(3-((叔丁基二甲基矽基)氧基)吡咯烷-1-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮(590 mg，2 mmol)的ACN(10mL)溶液中，加入碘甲烷(1.1 g，7.96 mmol)。上述混合液在rt攪拌過夜。反應液在減壓條件下濃縮，得到目標化合物(610 mg，69.9% 產率)，為淺黃色固體。LCMS計算值C 15H 28IN 3O 2Si[M] +：m/z = 310.2；實測值：310.3。
中間體57：(S)-1-(3-((叔丁基二甲基矽基)氧基)吡咯烷-1-羰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-碘化鎓
中間體78按照中間體56的方法製備得到，用(S)-吡咯烷-3-醇代替(R)-吡咯烷-3-醇。LCMS計算值C 15H 28IN 3O 2Si[M] +：m/z = 310.2；實測值：310.3。
中間體58：3-甲基-1-(嗎啉基-4-羰基)-1H-咪唑-3-碘化鎓
中間體81按照中間體56步驟2-3的方法製備得到，用嗎啉代替(R)-3-((叔丁基二甲基矽基)氧基)吡咯烷。LCMS計算值C 9H 14N 3O 2 +[M] +：m/z = 196.1；實測值：196.1.
中間體59：(S)-2-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)呱嗪
步驟1：叔丁基(S)-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基)呱嗪-1-甲酸酯
向叔丁基(S)-3-甲基呱嗪-1-甲酸酯(1 g，5.0 mmol)和DBU(2.28g，15.0 mmol)DMF(10 mL)混合液中，在r.t.逐滴加入2,2,2-三氟乙基 三氟甲磺酸酯(2.32 mg，10.0 mmol)。上述混合液在80 oC攪拌過夜。反應液用水(50 mL)淬滅，EtOAc(50 mL x 3)萃取。合併後的有機相用飽和食鹽水(80 mL)洗滌，無水Na 2SO 4乾燥，過濾，然後在減壓條件下濃縮。殘留物經矽膠柱快速色譜法純化，用EtOAc/PE(5-20%)洗脫，得到叔丁基(S)-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基)呱嗪-1-甲酸酯(560 mg，20% 產率)。LCMS計算值C 12H 22F 3N 2O 2[M+H] +：m/z = 283.2；實測值：283.2.
步驟2：(S)-2-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)呱嗪
向叔丁基 叔丁基(S)-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基)呱嗪-1-甲酸酯(560 mg，1.98 mmol)DCM(10 mL)溶液中，加入TFA(2 mL)。上述混合液在r.t.攪拌5 h。上述反應液在減壓條件下濃縮，得到(S)-2-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)呱嗪TFA鹽(650 mg)，無需進一步純化。LCMS計算值C 7H 14F 3N 2[M+H] +：m/z = 183.1；實測值：183.2。
中間體60：(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基呱啶
步驟1：叔丁基(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基呱啶-1-甲酸酯
向叔丁基(3S,4R)-3-氟-4-羥基呱啶-1-甲酸酯(200 mg，0.913 mmol)THF(3.0 mL)溶液中，加入NaH(109.6 mg，1.83 mmol，60%於礦物油中)，攪拌30 min。然後加入CH 3I(194.5 mg，1.37 mmol)。反應液在25 ℃攪拌2 h。反應液用H 2O，EtOAc萃取。有機相用無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濾液濃縮得到目標化合物212.6 mg，為淺黃色油狀物。
步驟2：(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基呱啶
向叔丁基(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基呱啶-1-甲酸酯(212.6 mg，0.912 mmol)DCM(5 mL)溶液中，加入TFA(2.5 mL)。反應液在25 ℃攪拌1 h。T反應液在減壓條件下濃縮，得到目標化合物(120 mg，57.1%，TFA鹽)，為淺黃色油狀物。LCMS計算值C 6H 13FNO[M+H] +：m/z = 134.1；實測值：134.1。
中間體61：(3S,4S)-3-氟-4-甲氧基呱啶
步驟1：叔丁基(3S,4S)-3-氟-4-甲氧基呱啶-1-甲酸酯
在0 °C條件下，向叔丁基(3S,4S)-3-氟-4-羥基呱啶-1-甲酸酯(500 mg，2.3 mmol)THF(10 mL)溶液中，分批加入NaH(137 mg，3.4 mmol，60%於礦物油中)。上述混合液在0 °C攪拌30 min，然後在0 °C加入CH 3I(388 mg，2.7 mmol)。上述混合液在室溫攪拌2 h.，用水(10 mL)淬滅，乙酸乙酯(10 mL x 3)萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，Na 2SO 4乾燥，過濾，濾液在減壓條件下濃縮，得到目標化合物(500 mg，94% 產率)，為黃色油狀物。LCMS計算值C 11H 21FNO 3[M+H] +：m/z = 234.1；實測值：234.1。
步驟2：(3S,4S)-3-氟-4-甲氧基呱啶
向叔丁基(3S,4S)-3-氟-4-甲氧基呱啶-1-甲酸酯(500 mg，2.14 mmol)DCM(5 mL)溶液中，加入HCl溶液(5 mL，20 mmol，4.0 M 1,4 -二氧六環溶液)。反應液在r.t.攪拌5 h.，然後在減壓條件下濃縮，得到目標化合物(200 mg，80% 產率)，為白色固體。LCMS計算值C 6H 13FNO[M+H] +：m/z = 134.1；實測值：134.1。
中間體62：(3R,4S)-3-氟-4-甲氧基呱啶
步驟1：叔丁基(3R,4S)-3-氟-4-甲氧基呱啶-1-甲酸酯
向叔丁基(3R,4S)-3-氟-4-羥基呱啶-1-甲酸酯(500 mg，2.3 mmol)THF(10 mL)溶液中，在0 °C條件下，分批加入NaH(137 mg，3.4 mmol，60%於礦物油中)。上述混合液在0 °C攪拌30 min，然後在0 °C條件下加入CH 3I(388 mg，2.7 mmol)加入。上述混合液在r.t.攪拌2 h.，然後用水(10 mL)淬滅，乙酸乙酯(10 mL x 3)萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，Na 2SO 4乾燥，過濾，然後在減壓條件下濃縮，得到目標化合物(500 mg，94% 產率)，為黃色油狀物。LCMS計算值C 11H 21FNO 3[M+H] +：m/z = 234.1；實測值：234.1。
步驟2：(3R,4S)-3-氟-4-甲氧基呱啶
向叔丁基(3R,4S)-3-氟-4-甲氧基呱啶-1-甲酸酯(500 mg，2.14 mmol)DCM(5 mL)溶液中，加入HCl溶液(4.0 M 1,4 -二氧六環，5mL)。反應液在r.t.攪拌5 h。反應液在減壓條件下濃縮，得到目標化合物(200 mg，80% 產率)，為白色固體。LCMS計算值C 6H 13FNO [M+H] +：m/z = 134.1；實測值：134.1.
中間體63：(3S,4R)-3-氟呱啶-4-醇
向叔丁基(3S,4R)-3-氟-4-羥基呱啶-1-甲酸酯(1.0 g，2.14 mmol)DCM(10 mL)溶液中，加入HCl溶液(4M 1,4-二氧六環，10 mL)。反應液在r.t.攪拌3 h.，然後在減壓條件下濃縮，得到目標化合物(500 mg，92% 產率)，為白色固體。LCMS計算值C 5H 11FNO [M+H] +：m/z = 120.1；實測值：120.1.
中間體64：(3S)-3-氟-N,N-二甲基呱啶-4-胺
步驟1：叔丁基(S)-3-氟-4-氧代呱啶-1-甲酸酯
向叔丁基(3S,4R)-3-氟-4-羥基呱啶-1-甲酸酯(1.0 g，4.6 mmol)DCM(10 mL)溶液中，加入Dess-Martin高碘試劑(1.16 g，5.5 mmol)。上述混合液在r.t.攪拌8 h。反應液在減壓條件下濃縮，殘留物經矽膠柱快速色譜法純化，用DCM/EA(30 - 50%)洗脫，得到目標化合物(500 mg，51% 產率)，為白色固體。LCMS計算值C 10H 17FNO 3[M+H] +：m/z = 218.1；實測值：218.1。
步驟2：叔丁基(3S)-4-(二甲基氨基)-3-氟呱啶-1-甲酸酯
向叔丁基(S)-3-氟-4-氧代呱啶-1-甲酸酯(500 mg，2.30 mmol)DCM(10 mL)溶液中，加入二甲基胺溶液(2.3 mL，4.6 mmol，2.0 M THF)。上述混合液在r.t.攪拌30 min.，然後加入NaBH(OAc) 3(976 mg，4.60 mmol)，再在r.t.攪拌2 h。反應液用水(10 mL)淬滅，乙酸乙酯(10 mL x 3)萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，Na 2SO 4乾燥，過濾，然後在減壓條件下濃縮，得到目標化合物(300 mg，51% 產率)，為黃色油狀物。LCMS計算值C 12H 24FN 2O 2[M+H] +：m/z = 247.2；實測值：247.2。
步驟3：(3S)-3-氟-N,N-二甲基呱啶-4-胺
向叔丁基(3S)-4-(二甲基氨基)-3-氟呱啶-1-甲酸酯(300 mg，1.22 mmol)的DCM(3 mL)溶液中，加入HCl溶液(3mL，12 mmol，4M的1,4-二氧六環溶液)。反應液在室溫攪拌3 h。反應液在減壓條件下濃縮得到目標化合物(130 mg，73% 產率)，為黃色固體。LCMS計算值C 7H 15FN 2[M+H] +：m/z = 147.2；實測值：147.2。
中間體65：(S)-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基呱嗪
步驟1：叔丁基(S)-4-(2-甲氧基乙醯基)-3-甲基呱嗪-1-甲酸酯
2-甲氧基乙酸(0.9 g，10 mmol)，叔丁基(S)-3-甲基呱嗪-1-甲酸酯(2.0 g，10 mmol)，HATU(4.56 g，12 mmol)和TEA(1.51 g，15 mmol)的DMF(20 mL)混合液在r.t.攪拌過夜。反應液用水(100 mL)淬滅，EA(80 mL x 3)萃取。合併後的有機相用飽和食鹽水洗滌，Na 2SO 4乾燥，過濾，然後在減壓條件下濃縮。殘留物經矽膠柱快速色譜法純化，用EtOAc/PE(50 - 80%)洗脫，得到目標化合物(1.8 g，66% 產率)，為白色固體。LCMS計算值C 13H 25N 2O 4[M+H] +：m/z = 273.2；實測值：273.2。
步驟2：叔丁基(S)-4-(2-甲氧基乙基)-3-甲基呱嗪-1-甲酸酯
叔丁基(S)-4-(2-甲氧基乙醯基)-3-甲基呱嗪-1-甲酸酯(544 mg，2.0 mmol)的BH 3-THF絡合物溶液(10 mL，10 mmol，1.0M THF)，在60 ℃攪拌5 h。反應液冷卻至0 oC，用MeOH(10 mL)淬滅，然後加入Na 2CO 3(2.0 M，50 mL)， EtOAc(40 mL x 3)萃取。合併後的有機相用飽和食鹽水洗滌，Na 2SO 4乾燥，過濾，然後濾液在減壓條件下濃縮，得到目標化合物(500 mg，95%)。LCMS計算值C 13H 27N 2O 3[M+H] +：m/z = 259.2；實測值：259.2。
步驟3：(S)-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基呱嗪
向叔丁基(R)-3-氧代四氫-3H-噁唑並[3,4-a]吡嗪-7(1H)-甲酸酯(500 mg，1.94 mmol)的DCM(5 mL)溶液中，加入HCl溶液(4M，1,4-二氧六環，5 mL)。反應液在r.t.攪拌2 h.，然後在減壓條件下濃縮，得到目標化合物(300 mg，98% 產率)，為白色固體。LCMS計算值C 8H 19N 2O [M+H] +：m/z =159.1；實測值：159.2。
中間體66：(5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-3-基)乙醇甲醇
向7-(叔丁基)3-甲基5,8-二氫-1,7-萘啶-3,7(6H)-二甲酸酯(500 mg，1.7 mmol)的THF(10 mL)溶液中，加入BH 3的THF溶液(6.8 mL，6.8 mmol，1M)。上述混合液在70 ℃攪拌12 h。上述反應液用MeOH(5 mL)淬滅，然後在減壓條件下濃縮。殘留物用THF(5 mL)稀釋，然後加入4N HCl(7 mL)。上述混合液在r.t.攪拌6 h.，然後在減壓條件下濃縮，得到目標化合物(510 mg，HCl鹽)，為淺黃色油狀物，直接用於下一步。LCMS計算值C 9H 13N 2O[M+H] +：m/z = 165.1；實測值：165.2。
實施例A：生物學試驗
PARG酶活試驗
使用液體工作站(Labcyte，Echo 665)分液於 384 孔板中並設置複孔(PerkinElmer，Catalog #：6008280或BMG，ClarioStar Plus)，測試了10個濃度點（4-fold 梯度稀釋）為4-fold 梯度稀釋。 向測試孔中加入5 μL酶混合物[hPARG(C-terminal His6- tag，4.2 μM)，65 pM final]。用封板膜封測試板並在常溫下預孵育，然後向上述反應中加入5 μL底物混合物[biotinylated-NAD ribosylated PARP1(6.1 μM)，8 nM final]。在常溫下孵育 10 分鐘後，向測試板加入 2.5 μL Streptavidin-Eu cryptate(Cisbio，Catalog #：610SAKLA)和2.5 μL Mab anti 6HIS-XL665(Cisbio，Catalog #：61HISXLA)，然後在常溫下再孵育60分鐘。在多功能酶標儀(PerkinElmer，Envision 2015)上以時間分辨螢光（TRF）模式讀取數據，激發波長為 337 nm，發射波長為 620 nm和 665 nm。計算high control的平均HTRF信號值(Wells with 1% DMSO)並作為空白對照(VC). 計算low control（無酶）的平均 HTRF 信號值並作為陽性對照。
% Inhibition = (Signal cmpd-Signal Ave_VC) / (Signal Ave_PC-Signal Ave_VC) × 100。
IC 50值通過使用GraphPad Prism 軟件Hill斜率將數據擬合到標準 4 個參數來確定。
根據上述測試結果，發現本發明的化合物是PARG的配體。IC 50數據見表14：“+” 表示IC 50值＞1 µM， “++” 表示IC 50值0.1 µM＜ IC 50≤1 µM， “+++” 表示IC 50值 ≤0.1 µM。
細胞活力測試
在 Kuramochi 細胞系中進行細胞活力研究。該細胞的培養基為10% v/v FBS（AusGeneX，目錄號：FBS500-S）、1% v/v 青黴素鏈黴素（Gibco，目錄號：15140122）的RPMI1640（Hyclone，目錄號：SH3080901B）中。將細胞以400個細胞/孔的密度接種在96孔板(PerkinElmer，目錄號：6005680)中。使用多道移液器將含有化合物的DMSO溶液加入細胞培養板，按照3倍稀釋9個濃度進行測試。 將細胞在 37°C、5% CO 2的培養箱中孵育 7 天。 使用 Cell Titer-Glo 試劑（Promega，目錄號：G7573）按照試劑說明書操作步驟測量細胞活力。使用多模式酶標儀（Perkin Elmer，Envision 2105或BMG，ClarioStar Plus）測量發光信號。 DMSO 處理孔的平均值並作為高對照(HC)。僅培養基的平均值並作為低對照（LC）。% inhibition = (Signal Ave_HC-Signal cmpd) / (Signal Ave_HC-Signal Ave_LC) × 100。
% inhibition = (Signal Ave_HC-Signal cmpd) / (Signal Ave_HC-Signal Ave_LC) × 100 。
IC 50值通過使用GraphPad Prism 軟件Hill斜率將數據擬合到標準 4 個參數來確定。 IC 50數據見表14：“+” 表示IC 50值＞1 µM， “++” 表示IC 50值0.1 µM＜ IC 50≤1 µM，“+++” 表示IC 50值≤0.1 µM。
表14
Ex。# PARGenzymatic activity(IC 50) PARGCell viability(IC 50) Ex。# PARGenzymatic activity(IC 50) PARGCell viability(IC 50)
1 +++ ++ 106 +++ +++
2 +++ +++ 107 +++ +++
3 +++ +++ 108 +++ +++
4 +++ ++ 109 +++ +++
5 +++ ++ 110 +++ +++
6 +++ +++ 111 +++ +++
7 +++ +++ 112 +++ ++
8 +++ +++ 113 +++ +++
9 +++ ++ 114 +++ ++
10 +++ +++ 115 +++ +++
11 +++ +++ 116 +++ +++
12 +++ +++ 117 +++ +++
13 ++ ++ 118 +++ +++
14 +++ +++ 119 +++ +++
15 ++ ++ 120 +++ +++
16 ++ ++ 121 +++ +++
17 ++ ++ 122 +++ +++
18 ++ ++ 123 +++ +++
19 +++ ++ 124 +++ ++
20 +++ +++ 125 +++ ++
21 +++ ++ 126 +++ ++
22 +++ ++ 127 +++ ++
23 +++ ++ 128 +++ ++
24 +++ ++ 129 +++ ++
25 +++ ++ 130 +++ ++
26 +++ +++ 131 +++ +++
27 +++ ++ 132 +++ +++
28 +++ ++ 133 +++ +++
29 +++ +++ 134 +++ +++
30 +++ ++ 135 +++ +++
31 ++ ++ 136 +++ +++
32 +++ ++ 137 +++ ++
33 +++ +++ 138 +++ ++
34 +++ +++ 139 +++ +++
35 +++ +++ 140 +++ +++
36 +++ ++ 141 +++ ++
37 +++ +++ 142 +++ +++
38 +++ ++ 143 +++ ++
39 +++ +++ 144 +++ +++
40 +++ +++ 145 +++ +++
41 +++ +++ 146 +++ +++
42 +++ +++ 147 +++ +++
43 +++ ++ 148 +++ +++
44 +++ +++ 149 +++ +++
45 +++ +++ 150 +++ ++
46 +++ +++ 151 +++ +++
47 +++ ++ 152 +++ +++
48 +++ +++ 153 +++ +++
49 +++ +++ 154 +++ +++
50 +++ +++ 155 +++ +++
51 +++ ++ 156 +++ +++
52 ++ ++ 157 +++ +++
53 +++ +++ 158 +++ +++
54 ++ ++ 159 +++ ++
55 +++ +++ 160 +++ +++
56 +++ +++ 161 +++ +++
57 ++ ++ 162 +++ +++
58 +++ +++ 163 ++ +++
59 +++ +++ 164 +++ +++
60 ++ ++ 165 ++ ++
61 +++ +++ 166 +++ ++
62 +++ +++ 167 +++ +++
63 +++ +++ 168 +++ +++
64 +++ +++ 169 +++ +++
65 +++ ++ 170 +++ +++
66 +++ +++ 171 +++ +++
67 +++ ++ 172 +++ +++
68 +++ ++ 173 +++ +++
69 +++ +++ 174 +++ +++
70 +++ +++ 175 +++ +++
71 +++ ++ 176 +++ +++
72 ++ ++ 177 +++ +++
73 +++ +++ 178 +++ +++
74 +++ +++ 179 +++ +++
75 +++ +++ 180 +++ +++
76 +++ +++ 181 +++ ++
77 +++ +++ 182 +++ +++
78 +++ ++ 183 +++ +++
79 +++ +++ 184 +++ ++
80 ++ ++ 185 ++ ++
81 +++ +++ 186 ++ ++
82 +++ +++ 187      
83 +++ ++ 188 +++ ++
84 +++ +++ 189 +++ +++
85 +++ +++ 190 +++ +++
86 +++ ++ 191 +++ +++
87 +++ ++ 192 ++ +++
88 +++ +++ 193 +++ +++
89 +++ +++ 194 ++ ++
90 +++ +++ 195 +++ ++
91 +++ +++ 196 +++ ++
92 +++ +++ 197 +++ ++
93 +++ +++ 198 +++ +++
94 +++ +++ 199 +++ +++
95 +++ +++ 200 +++ +++
96 +++ +++ 201 +++ +++
97 +++ +++ 202 +++ +++
98 +++ +++ 203 +++ +++
99 +++ +++ 204 +++ +++
100 +++ +++ 205 +++ +++
101 +++ +++ 206 +++ +++
102 +++ +++ 207 +++ +++
103 +++ +++ 208 +++ +++
104 +++ ++ 209 +++ +++
105 +++ +++ 210 +++ +++
儘管已經通過實施例全面地描述了本發明，但是值得注意的是，各種改變和修改對於本領域技術人員來說是顯而易見的。這些變化和修改應包含在本發明所附申請專利範圍的範圍內。

Claims (38)

  1. 一種式(I)所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽，立體異構物，溶劑化物，N-氧化物，互變異構物，同位素衍生物，前藥或氘代化物，其中： (I) X選自O或NR 5； X 1選自C； X 2選自N或C； X 3選自N或C； X 4選自C； 和 選自 ， 或 ； 選自 ， ， ， ，或 ； Y選自N或CR 15； Y 1選自N或CR 6； Y 2選自N或CR 7； Y 3選自N或CR 8； Y 4選自N或CR 4； Y 5選自N或CR 4； Y 6選自S，O或NR 14； Y 7選自S，O或NR 16； Cy 1選自5-10元雜芳基任選地被1，2，3，4，或5個獨立地選自R 9的取代基取代； Cy 2選自C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，或4-14元雜環基；其中，所述C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，或4-14元雜環基任選地被1，2，3，4，或5個獨立地選自R 10的取代基取代； R 1，R 2和R 3分別獨立地選自H，D，CN，C 1-C 3烷基，C 2-C 3烯基，C 2-C 3炔基，C 3-C 7環烷基，或4-7元雜環基；其中，所述C 1-C 3烷基，C 2-C 3烯基，C 2-C 3炔基，C 3-C 7環烷基，or 4-7元雜環基任選地被1-5個獨立地選自以下的取代基取代：D，鹵素，CN，OH，C 1-C 6烷基，C 1-C 6鹵代烷基，-O-C 1-C 6烷基，-OC 1-C 6鹵代烷基； 或R 2和R 3與其所連接的碳原子一起形成C 3-C 7環烷基，或4-7元雜環基；其中，所述C 3-C 7環烷基，4-7元雜環基任選地被1，2，3或4個獨立地選自以下的取代基取代：D，鹵素，CN，NO 2，氧代，OH，C 1-C 6烷基，C 1-C 6鹵代烷基，-O-C 1-C 6烷基，-OC 1-C 6鹵代烷基； R 4選自H，D，鹵素，OH，CN，NO 2，SF 5，C 1-C 3烷基，C 2-C 3烯基，C 2-C 3炔基，-O-C 1-C 3烷基，或NR CR D；其中，所述C 1-C 3烷基，C 2-C 3烯基，C 2-C 3炔基任選地被鹵素或CN取代； R 5選自H，D，CN，OR B，或C 1-C 4烷基 ；其中，所述C 1-C 4烷基任選地被R 5A取代，如所述C 1-C 4烷基被取代時，至少被一個R 5A取代；其中，每一個R 5A獨立地選自D，F，Cl，CN，NH 2，OH，-O-C 1-C 6烷基，-OC 1-C 6鹵代烷基，選擇性取代的C 3-C 7環烷基，或選擇性取代的4-7元雜環基；其中，所述選擇性取代的取代基t選自D，鹵素，CN，OH，C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，-O-C 1-C 4烷基，-OC 1-C 4鹵代烷基； 或R 1和R 5與其所連接的原子一起形成5-7元部分飽和的雜環基，所述5-7元部分飽和的雜環基任選地被1，2，3或4個獨立地選自以下的取代基取代：D，鹵素，CN，CF 3，NO 2，氧代，OH，C 1-C 6烷基，C 1-C 6鹵代烷基，-O-C 1-C 6烷基，-OC 1-C 6鹵代烷基； R 6，R 7和R 15分別獨立地選自H，D，鹵素，CN，NO 2，C 1-C 6烷基，C 1-C 6鹵代烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，OR A，SR A，SF 5，NHOR A，C(O)OR A，C(O)R B，C(O)NR CR D，OC(O)NR CR D，NR CR D，NR CC(O)R B，NR CC(O)NR CR D，NR CC(O)OR A，NR CS(O) 2R B，B(OR C)(OR D)，C(=NR C)NR CR D，NR DC(=NR C)NR CR D，NR DC(=NR C)R B，P(O)R ER F，P(O)OR EOR F，OP(O)OR EOR F，S(O)(=NR B)R B，S(O)R B，S(O)NR CR D，S(O) 2R B，S(O) 2NR CR D，NR CS(O) 2NR CR D，或NR CS(O)(=NR B)R B；其中，所述C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，或C 2-C 6炔基任選地被1，2，或3個獨立地選自R 11的取代基取代； R 8選自H，D，CN，鹵素，OH，NH 2，C 1-C 3烷基，C 1-C 3鹵代烷基，-O-C 1-C 3烷基，-OC 1-C 3鹵代烷基，C 1-C 3氰基烷基，或SF 5； 每一個R 9獨立地選自H，D，鹵素，C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 1-C 6鹵代烷基，OC 1-C 6烷基，OC 1-C 6鹵代烷基，OC 3-C 7環烷基，C 3-C 7環烷基，CN，NO 2，N 3，或SF 5；其中，所述C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基或C 3-C 7環烷基任選地被1，2，或3個獨立地選自R 11的取代基取代； 每一個R 10獨立地選自H，D，鹵素，CN，NO 2，N 3，氧代，C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，OR A，SR A，SF 5，NR COR A，C(O)R B，C(=S)R B，C(O)NR CR D，C(O)N(R C)OR A，C(O)OR A，OC(O)R B，OC(O)NR CR D，NR CR D，NR CC(O)R D，NR CC(O)NR CR D，NR CC(O)OR A，B(OR C)(OR D)，C(=NR C)NR CR D，NR DC(=NR C)NR CR D，NR DC(=NR C)R B，SiR GR HR I，P(O)R ER F，P(O)OR EOR F，OP(O)OR EOR F，S(O)(=NR B)R B，S(O)R B，S(O)NR CR D，S(O) 2R B，NR CS(O) 2R B，S(O) 2NR CR D，NR CS(O) 2NR CR D，NR CS(O)(=NR B)R B，Cy 3，C 1-C 6烷基-Cy 3，OCy 3，或O-C 1-C 6烷基-Cy 3；其中，所述C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 11的取代基取代；或 兩個R 10，與其所連接的原子一起形成氧代，C 3-C 10環烷基或4-10元雜環基；其中，所述C 3-C 10環烷基或4-10元雜環基任選地被1，2，或3個獨立地選自以下的取代基取代：D，鹵素，C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 1-C 6鹵代烷基，C 1-C 6-氰基烷基，CN，NO 2，氧代，OR a，SR a，SF 5，NHOR a，C(O)R b，C(O)NR cR d，C(O)OR a，OC(O)R b，OC(O)NR cR d，NR cR d，NR cC(O)R b，NR cC(O)NR cR d，NR cC(O)OR a，B(OR c)(OR d)，C(=NR c)NR cR d，NR dC(=NR c)NR cR d，NR dC(=NR c)R b，OP(O)OR eOR f，P(O)OR eOR f，S(O)(=NR b)R b，S(O)R b，S(O)NR cR d，S(O) 2R b，NR cS(O) 2R b，S(O) 2NR cR d，NR cS(O) 2NR cR d，NR cS(O)(=NR b)R b，Cy 4；其中，Cy 4選自C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，和4-10元雜環基；其中，所述C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，4-10元雜環基任選地被1，2，3或4個獨立地選自以下的取代基取代：D，鹵素，CN，NO 2，OH，氧代，NH 2，NHC 1-C 4烷基，N(C 1-C 4烷基) 2，C 1-C 3烷基，C 1-C 3鹵代烷基，OC 1-C 3烷基，OC 1-C 3鹵代烷基，OC 2-C 3烷基OH，OC 2-C 3烷基-O-C 1-C 6烷基，或SF 5； Cy 3獨立地選自C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，或4-10元雜環基；其中，所述C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，4-10元雜環基 可以是未被取代的或被 1，2，3，4或5個獨立地選自R 12的取代基取代； 每一個R 11獨立地選自H，D，鹵素，CN，NO 2，N 3，C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 1-C 6鹵代烷基，OC 1-C 6烷基OH，OC 1-C 6烷基-O-C 1-C 6烷基，OR a1，SR a1，SF 5，NHOR a1，C(O)R b1，C(O)NR c1R d1，C(O)OR a1，OC(O)OR a1，OC(O)R b1，OC(O)NR c1R d1，NR c1R d1，NR c1C(O)R b1，NR c1C(O)NR c1R d1，NR c1C(O)OR a1，B(OR c1)(OR d1)，C(=NR c1)NR c1R d1，NR d1C(=NR c1)NR c1R d1，NR d1C(=NR c1)R b1，P(O)OR e1OR f1，OP(O)OR e1OR f1，S(O)(=NR b1)R b1，S(O)R b1，S(O)NR c1R d1，S(O) 2R b1，NR c1S(O) 2R b1，S(O) 2NR c1R d1，NR c1S(O) 2NR c1R d1，NR c1S(O)(=NR b1)R b1，C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，和4-10元雜環基，其中，所述C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，4-10元雜環基可以是未被取代的或被1，2，3，4或5個獨立地選自以下的取代基取代：D，鹵素，CN，NO 2，NH 2，NHC 1-C 4烷基，N(C 1-C 4烷基) 2，C 1-C 3烷基，C 1-C 3鹵代烷基，OC 1-C 3烷基，OC 1-C 3鹵代烷基，OC 2-C 3烷基OH，OC 2-C 3烷基-O-C 1-C 6烷基，或SF 5； 每一個R 12獨立地選自D，鹵素，C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 1-C 6鹵代烷基，C 1-C 6烷基OH，C 1-C 6烷基-O-C 1-C 6烷基，CN，NO 2，N 3，OR a1，SR a1，SF 5，NHOR a1，C(O)R b1，C(O)NR c1R d1，C(O)OR a1，OC(O)R b1，OC(O)NR c1R d1，NR c1R d1，NR c1C(O)R b1，NR c1C(O)NR c1R d1，NR c1C(O)OR a1，B(OR c1)(OR d1)，C(=NR c1)NR c1R d1，NR d1C(=NR c1)NR c1R d1，NR d1C(=NR c1)R b1，P(O)R e1R f1，P(O)OR e1OR f1，OP(O)OR e1OR f1，S(O)(=NR b1)R b1，S(O)R b1，S(O)NR c1R d1，S(O) 2R b1，NR c1S(O) 2R b1，S(O) 2NR c1R d1，NR c1S(O) 2NR c1R d1，NR c1S(O)(=NR b1)R b1，C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，和4-10元雜環基；其中，所述C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，4-10元雜環基 可以是未被取代的或被1，2，3，4或5個獨立地選自以下的取代基取代：D，鹵素，CN，NO 2，NH 2，NHC 1-C 4烷基，N(C 1-C 4烷基) 2，C 1-C 3烷基，C 1-C 3鹵代烷基，OC 1-C 3烷基，OC 1-C 3鹵代烷基，OC 2-C 3烷基OH，OC 2-C 3烷基-O-C 1-C 6烷基，或SF 5； 每一個R 13獨立地選自H，D，OH，CN，鹵素，氧代，C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，C 1-C 4氰基烷基，OC 1-C 4烷基，OC 1-C 4鹵代烷基，OC 1-C 4烷基OH，OC 1-C 4烷基-O-C 1-C 4烷基，OC 1-C 4烷基-O-C 1-C 4鹵代烷基，C 1-C 4烷基-O-C 1-C 4烷基，C 1-C 4烷基-O-C 1-C 4鹵代烷基，選擇性取代的C 3-C 7環烷基，或選擇性取代的4-7元雜環基，SF 5，OR a，SR a，C(O)R b，OC(O)NR cR d，NR cR d，NR cC(O)R b，NR cC(O)NR cR d，NR cC(O)OR a，S(O)R b，S(O)NR cR d，S(O) 2R b，NR cS(O) 2R b，S(O) 2NR cR d，NR cS(O) 2NR cR d，或B(OR c)(OR d)；其中，所述選擇性取代的取代基選自D，鹵素，CN，OH，C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，-O-C 1-C 4烷基，-OC 1-C 4鹵代烷基； R 14和R 16分別選自H，D，C 1-C 6烷基，C 1-C 6鹵代烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 1-C 6烷基-OH，C 1-C 6烷基-CN，C 1-C 6烷基-O-C 1-C 6烷基； R A獨立地選自H，D，C 1-C 6烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，C 3-C 10環烷基，4-10元雜環基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，或雜環基烷基；其中，所述C 1-C 6烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，C 3-C 10環烷基，4-10元雜環基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，或雜環基烷基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，CN，鹵素，C 1-C 4烷基，NO 2，氧代，OR a，SR a，SF 5，NHOR a，C(O)R b，C(O)NR cR d，C(O)OR a，OC(O)R b，OC(O)NR cR d，NR cR d，NR cC(O)R b，NR cC(O)NR cR d，NR cC(O)OR a，B(OR c)(OR d)，C(=NR c)NR cR d，NR dC(=NR c)NR cR d，NR dC(=NR c)R b，P(O)R eR f，P(O)OR eOR f，OP(O)OR eOR f，S(O)R b，S(O)NR cR d，S(O) 2R b，NR cS(O) 2R b，S(O) 2NR cR d，NR cS(O) 2NR cR d，或NR cS(O)(=NR b)R b； R B獨立地選自H，D，C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 3-C 10環烷基，4-10元雜環基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，或雜環基烷基；其中，所述C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 3-C 10環烷基，4-10元雜環基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，或雜環基烷基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 13的取代基取代； R C和R D分別獨立地選自H，D，C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 3-C 7環烷基，4-7元雜環基，苯基，5-6元雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，或雜環基烷基；其中，所述C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 3-C 7環烷基，4-7元雜環基，苯基，5-6元雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，或雜環基烷基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，CN，鹵素，氧代，C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，C 1-C 4氰基烷基，OC 1-C 4烷基，OC 1-C 4鹵代烷基，OC 2-C 4烷基OH，OC 2-C 4烷基-O-C 1-C 4烷基，OC 2-C 4烷基-O-C 1-C 4鹵代烷基，C 1-C 4烷基-O-C 1-C 4烷基，C 1-C 4烷基-O-C 1-C 4鹵代烷基，SF 5，OC(O)NR cR d，NR cR d，NR cC(O)R b，S(O)NR cR d，S(O) 2R b，NR cS(O) 2R b，S(O) 2NR cR d，NR cS(O) 2NR cR d，或B(OR c)(OR d)； 或R C和R D其所連接的N原子一起形成4-7元雜環基，所述4-7元雜環基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，氧代，CN，-NH 2，-NH(C 1-C 4烷基)，-N(C 1-C 4烷基) 2，鹵素，或C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，C 1-C 4氰基烷基，OC 1-C 4烷基，或OC 1-C 4鹵代烷基，OC 2-C 4烷基OH，OC 2-C 4烷基-O-C 1-C 4烷基，OC 2-C 4烷基-O-C 1-C 4鹵代烷基； R a和R a1分別獨立地選自H，D，C 1-C 4烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，苯基，C 3-C 7環烷基，5-6元雜芳基，或4-7元雜環基，其中，所述C 1-C 4烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，苯基，C 3-C 7環烷基，5-6元雜芳基，或4-7元雜環基任選地被1，2，或3個獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH 2，-NH(C 1-C 4烷基)，-N(C 1-C 4烷基) 2，鹵素，C 1-C 4烷基，C 1-C 4烷氧基，C 1-C 4鹵代烷基，或C 1-C 4鹵代烷氧基； R b和R b1分別獨立地選自H，D，C 1-C 4烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，苯基，C 3-C 7環烷基，5-6元雜芳基，或4-7元雜環基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，或雜環基烷基；其中，所述C 1-C 4烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，苯基，C 3-C 7環烷基，5-6元雜芳基，或4-7元雜環基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，或雜環基烷基任選地被1，2，或3個獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH 2，-NH(C 1-C 4烷基)，-N(C 1-C 4烷基) 2，鹵素，C 1-C 4烷基，C 1-C 4烷氧基，C 1-C 4鹵代烷基，C 1-C 4鹵代烷氧基，C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，或4-10元雜環基； R c和R d分別獨立地選自H，D，C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，C 3-C 10環烷基，4-10元雜環基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，雜環基烷基，芳基環烷基，芳基雜環基，芳基雜芳基，雙芳基，雜芳基環烷基，雜芳基雜環基，雜芳基芳基，或雙雜芳基；其中，所述C 1-4烷基，C 2-4烯基，C 2-4炔基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，C 3-C 10環烷基，4-10元雜環基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，雜環基烷基，芳基環烷基，芳基雜環基，芳基雜芳基，雙芳基，雜芳基環烷基，雜芳基雜環基，雜芳基芳基，或雙雜芳基任選地被1，2，或3個獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH 2，-NH(C 1-C 4烷基)，-N(C 1-C 4烷基) 2，鹵素，C 1-C 4烷基，C 1-C 4烷氧基，C 1-C 4鹵代烷基，C 1-C 4鹵代烷氧基，C 1-C 4羥基烷基，C 1-C 4氰基烷基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，C(O)OR a1，C(O)R b1，S(O) 2R b1，C 1-C 4烷基-O-C 1-C 4烷基，和C 1-C 4烷基-O-C 1-C 4烷基-O-； 或R c和R d其所連接的N原子一起形成4-7元雜環基任選地被1，2，或3個獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH 2，-NH(C 1-C 4烷基)，-N(C 1-C 4烷基) 2，鹵素，C 1-C 4烷基，C 1-C 4烷氧基，C 1-C 4鹵代烷基，C 1-C 4鹵代烷氧基，C 1-C 4羥基烷基，C 1-C 4氰基烷基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，C(O)OR a1，C(O)R b1，S(O) 2R b1，C 1-C 4烷氧基-C 1-C 4烷基，和C 1-C 4烷氧基-C 1-C 4烷氧基； R c1和R d1分別獨立地選自H，D，C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，C 3-C 10環烷基，4-10元雜環基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基或雜環基烷基；其中，所述C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，C 3-C 10環烷基，4-10元雜環基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基或雜環基烷基任選地被1，2，或3個獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH 2，-NH(C 1-C 4烷基)，-N(C 1-C 4烷基) 2，鹵素，C 1-C 4烷基，C 1-C 4烷氧基，C 1-C 4鹵代烷基，或C 1-C 4鹵代烷氧基； 或R c1和R d1其所連接的N原子一起形成4-7元雜環基任選地被 1，2，或3個獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH 2，-NH(C 1-C 4烷基)，-N(C 1-C 4烷基) 2，鹵素，C 1-C 4烷基，C 1-C 4烷氧基，C 1-C 4鹵代烷基，和C 1-4鹵代烷氧基； R E，R e和R e1分別獨立地選自H，D，C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，C 2-C 4烯基，(C 1-C 4烷氧基)-C 1-C 4烷基，C 2-C 4炔基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，C 3-C 10環烷基，3-10元雜環基，C 6-C 10芳基-C 1-C 4烷基，C 3-C 10環烷基-C 1-C 4烷基，5-10元雜芳基-C 1-C 4烷基，或4-10元雜環基-C 1-C 4烷基； R F，R f和R f1分別獨立地選自H，D，C 1-C 4烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，C 3-C 10環烷基，或4-10元雜環基；  R G，R H和R I分別獨立地選自C 1-C 4烷基或苯基。
  2. 根據請求項1所述的化合物，其中，所述式(I)所示的化合物如式(Ia)，(Ib)，(Ic)，(Id)，(Ie)，(If)，(Ig)，(Ih)，(Ii)，(Ij)，(Ik)，(Il)，(Im)，(In)，(Io)，(Ip)或(Iq)所示的化合物： (Ia)， (Ib)， (Ic)， (Id)， (Ie)， (If)， (Ig)， (Ih)， (Ii)， (Ij)， (Ik)， (Il)， (Im)， (In)， (Io)， (Ip)， (Iq)； 或其藥學上可接受的鹽，立體異構物，溶劑化物，N-氧化物，互變異構物，同位素衍生物，前藥或氘代化物； 其中，R 1，R 2，R 3，X，X 1，X 2，X 3，X 4，Y，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5，Y 6，Y 7，Cy 1，和Cy 2的定義同式(I)。
  3. 根據請求項1或2所述的化合物，其中，所述式(I)所示化合物如式(II)所示化合物： (II) 其中, X選自O或NR 5； Y 1選自N或CR 6； Y 2選自N，或CR 7，和Y 1或Y 2中最多一個選自N； Y 3選自N，或CR 8； n選自0，1或2； Cy 1選自5-10元雜芳基任選地被1，2，3，4，或5個獨立地選自R 9； Cy 2選自C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，或4-14元雜環基；其中，所述C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，或4-14元雜環基任選地被1，2，3，4，或5個獨立地選自R 10的取代基取代； R 1，R 2和R 3分別獨立地選自H，D，CN，C 1-C 3烷基，C 2-C 3烯基，C 2-C 3炔基，C 3-C 7環烷基，或4-7元雜環基；其中，所述C 1-C 3烷基，C 2-C 3烯基，C 2-C 3炔基，C 3-C 7環烷基，或4-7元雜環基任選地被1-5取代基獨立地選自D，鹵素，CN，OH，C 1-C 6烷基，C 1-C 6鹵代烷基，-O-C 1-C 6烷基，-OC 1-C 6鹵代烷基； 或R 2和R 3與其所連接的碳原子一起形成C 3-C 7環烷基，或4-7元雜環基；其中，所述C 3-C 7環烷基，4-7元雜環基任選地被1，2，3或4個獨立地選自以下的取代基取代：D，鹵素，CN，NO 2，氧代，OH，C 1-C 6烷基，C 1-C 6鹵代烷基，-O-C 1-C 6烷基，-OC 1-C 6鹵代烷基； R 4選自H，D，鹵素，OH，CN，NO 2，SF 5，C 1-C 3烷基，C 2-C 3烯基，C 2-C 3炔基，-O-C 1-C 3烷基，或NR CR D；其中，所述C 1-C 3烷基，C 2-C 3烯基，C 2-C 3炔基任選地被鹵素或CN取代； R 5選自H，D，CN，OR B，或C 1-C 4烷基；所述C 1-C 4烷基任選地被R 5A取代，如所述C 1-C 4烷基被取代時，至少被一個R 5A取代；其中，每一個R 5A獨立地選自D，F，Cl，CN，NH 2，OH，-O-C 1-C 6烷基，-OC 1-C 6鹵代烷基，選擇性取代的C 3-C 7環烷基，或選擇性取代的4-7元雜環基；其中，所述選擇性取代的取代基選自D，鹵素，CN，OH，C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，-O-C 1-C 4烷基，-OC 1-C 4鹵代烷基； 或R 1和R 5與其所連接的原子一起形成5-7元部分飽和的雜環基任選地被1，2，3或4個獨立地選自以下的取代基取代：D，鹵素，CN，CF 3，NO 2，氧代，OH，C 1-C 6烷基，C 1-C 6鹵代烷基，-O-C 1-C 6烷基，-OC 1-C 6鹵代烷基； R 6和R 7分別獨立地選自H，D，鹵素，CN，NO 2，C 1-C 6烷基，C 1-C 6鹵代烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，OR A，SR A，SF 5，NHOR A，C(O)OR A，C(O)R B，C(O)NR CR D，OC(O)NR CR D，NR CR D，NR CC(O)R B，NR CC(O)NR CR D，NR CC(O)OR A，NR CS(O) 2R B，B(OR C)(OR D)，C(=NR C)NR CR D，NR DC(=NR C)NR CR D，NR DC(=NR C)R B，P(O)R ER F，P(O)OR EOR F，OP(O)OR EOR F，S(O)(=NR B)R B，S(O)R B，S(O)NR CR D，S(O) 2R B，S(O) 2NR CR D，NR CS(O) 2NR CR D，或NR CS(O)(=NR B)R B；其中，所述C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，或C 2-C 6炔基任選地被1，2，或3個獨立地選自R 11的取代基取代； R 8選自H，D，CN，鹵素，OH，NH 2，C 1-C 3烷基，C 1-C 3鹵代烷基，-O-C 1-C 3烷基，-OC 1-C 3鹵代烷基，C 1-C 3氰基烷基，或SF 5； 每一個R 9獨立地選自H，D，鹵素，C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 1-C 6鹵代烷基，OC 1-C 6烷基，OC 1-C 6鹵代烷基，OC 3-C 7環烷基，C 3-C 7環烷基，CN，NO 2，N 3，或SF 5；其中，所述C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基或C 3-C 7環烷基任選地被1，2，或3個獨立地選自R 11的取代基取代； 每一個R 10獨立地選自H，D，鹵素，CN，NO 2，N 3，氧代，C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，OR A，SR A，SF 5，NR COR A，C(O)R B，C(=S)R B，C(O)NR CR D，C(O)N(R C)OR A，C(O)OR A，OC(O)R B，OC(O)NR CR D，NR CR D，NR CC(O)R D，NR CC(O)NR CR D，NR CC(O)OR A，B(OR C)(OR D)，C(=NR C)NR CR D，NR DC(=NR C)NR CR D，NR DC(=NR C)R B，SiR GR HR I，P(O)R ER F，P(O)OR EOR F，OP(O)OR EOR F，S(O)(=NR B)R B，S(O)R B，S(O)NR CR D，S(O) 2R B，NR CS(O) 2R B，S(O) 2NR CR D，NR CS(O) 2NR CR D，NR CS(O)(=NR B)R B，Cy 3，C 1-C 6烷基-Cy 3，OCy 3，或O-C 1-C 6烷基-Cy 3；其中，所述C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 11的取代基取代；或 兩個R 10與其所連接的原子一起形成氧代，C 3-C 10環烷基或4-10元雜環基；其中，所述C 3-C 10環烷基或4-10元雜環基任選地被1，2，或3個獨立地選自以下的取代基取代：D，鹵素，C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 1-C 6鹵代烷基，C 1-C 6氰基烷基，CN，NO 2，氧代，OR a，SR a，SF 5，NHOR a，C(O)R b，C(O)NR cR d，C(O)OR a，OC(O)R b，OC(O)NR cR d，NR cR d，NR cC(O)R b，NR cC(O)NR cR d，NR cC(O)OR a，B(OR c)(OR d)，C(=NR c)NR cR d，NR dC(=NR c)NR cR d，NR dC(=NR c)R b，OP(O)OR eOR f，P(O)OR eOR f，S(O)(=NR b)R b，S(O)R b，S(O)NR cR d，S(O) 2R b，NR cS(O) 2R b，S(O) 2NR cR d，NR cS(O) 2NR cR d，NR cS(O)(=NR b)R b，Cy 4；其中，Cy 4選自C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，和4-10元雜環基；其中，所述C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，4-10元雜環基任選地被1，2，3或4取代基獨立地選自D，鹵素，CN，NO 2，OH，氧代，NH 2，NHC 1-C 4烷基，N(C 1-C 4烷基) 2，C 1-C 3烷基，C 1-C 3鹵代烷基，OC 1-C 3烷基，OC 1-C 3鹵代烷基，OC 2-C 3烷基OH，OC 2-C 3烷基-O-C 1-C 6烷基，或SF 5； Cy 3獨立地選自C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，或4-10元雜環基；其中，所述C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，4-10元雜環基可以是未被取代的或被 1，2，3，4或5個獨立地選自R 12的取代基取代； 每一個R 11獨立地選自H，D，鹵素，CN，NO 2，N 3，C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 1-C 6鹵代烷基，OC 1-C 6烷基OH，OC 1-C 6烷基-O-C 1-C 6烷基，OR a1，SR a1，SF 5，NHOR a1，C(O)R b1，C(O)NR c1R d1，C(O)OR a1，OC(O)OR a1，OC(O)R b1，OC(O)NR c1R d1，NR c1R d1，NR c1C(O)R b1，NR c1C(O)NR c1R d1，NR c1C(O)OR a1，B(OR c1)(OR d1)，C(=NR c1)NR c1R d1，NR d1C(=NR c1)NR c1R d1，NR d1C(=NR c1)R b1，P(O)OR e1OR f1，OP(O)OR e1OR f1，S(O)(=NR b1)R b1，S(O)R b1，S(O)NR c1R d1，S(O) 2R b1，NR c1S(O) 2R b1，S(O) 2NR c1R d1，NR c1S(O) 2NR c1R d1，NR c1S(O)(=NR b1)R b1，C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，和4-10元雜環基，其中，所述C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，4-10元雜環基可以是未被取代的或被 1，2，3，4或5個獨立地選自以下的取代基取代：D，鹵素，CN，NO 2，NH 2，NHC 1-C 4烷基，N(C 1-C 4烷基) 2，C 1-C 3烷基，C 1-C 3鹵代烷基，OC 1-C 3烷基，OC 1-C 3鹵代烷基，OC 2-C 3烷基OH，OC 2-C 3烷基-O-C 1-C 6烷基，或SF 5； 每一個R 12獨立地選自D，鹵素，C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 1-C 6鹵代烷基，C 1-C 6烷基OH，C 1-C 6烷基-O-C 1-C 6烷基，CN，NO 2，N 3，OR a1，SR a1，SF 5，NHOR a1，C(O)R b1，C(O)NR c1R d1，C(O)OR a1，OC(O)R b1，OC(O)NR c1R d1，NR c1R d1，NR c1C(O)R b1，NR c1C(O)NR c1R d1，NR c1C(O)OR a1，B(OR c1)(OR d1)，C(=NR c1)NR c1R d1，NR d1C(=NR c1)NR c1R d1，NR d1C(=NR c1)R b1，P(O)R e1R f1，P(O)OR e1OR f1，OP(O)OR e1OR f1，S(O)(=NR b1)R b1，S(O)R b1，S(O)NR c1R d1，S(O) 2R b1，NR c1S(O) 2R b1，S(O) 2NR c1R d1，NR c1S(O) 2NR c1R d1，NR c1S(O)(=NR b1)R b1，C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，和4-10元雜環基；其中，所述C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，4-10元雜環基可以是未被取代的或被1，2，3，4或5個獨立地選自以下的取代基取代：D，鹵素，CN，NO 2，NH 2，NHC 1-C 4烷基，N(C 1-C 4烷基) 2，C 1-C 3烷基，C 1-C 3鹵代烷基，OC 1-C 3烷基，OC 1-C 3鹵代烷基，OC 2-C 3烷基OH，OC 2-C 3烷基-O-C 1-C 6烷基，或SF 5； R A獨立地選自H，D，C 1-C 6烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，C 3-C 10環烷基，4-10元雜環基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，或雜環基烷基；其中，所述C 1-C 6烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，C 3-C 10環烷基，4-10元雜環基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，或雜環基烷基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，CN，鹵素，C 1-C 4烷基，NO 2，氧代，OR a，SR a，SF 5，NHOR a，C(O)R b，C(O)NR cR d，C(O)OR a，OC(O)R b，OC(O)NR cR d，NR cR d，NR cC(O)R b，NR cC(O)NR cR d，NR cC(O)OR a，B(OR c)(OR d)，C(=NR c)NR cR d，NR dC(=NR c)NR cR d，NR dC(=NR c)R b，P(O)R eR f，P(O)OR eOR f，OP(O)OR eOR f，S(O)R b，S(O)NR cR d，S(O) 2R b，NR cS(O) 2R b，S(O) 2NR cR d，NR cS(O) 2NR cR d，或NR cS(O)(=NR b)R b； R B獨立地選自H，D，C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 3-C 10環烷基，4-10元雜環基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，或雜環基烷基；其中，所述C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 3-C 10環烷基，4-10元雜環基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，或雜環基烷基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自R 13的取代基取代； 每一個R 13獨立地選自H，D，OH，CN，鹵素，氧代，C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，C 1-C 4氰基烷基，OC 1-C 4烷基，OC 1-C 4鹵代烷基，OC 1-C 4烷基OH，OC 1-C 4烷基-O-C 1-C 4烷基，OC 1-C 4烷基-O-C 1-C 4鹵代烷基，C 1-C 4烷基-O-C 1-C 4烷基，C 1-C 4烷基-O-C 1-C 4鹵代烷基，選擇性取代的C 3-C 7環烷基，或選擇性取代的4-7元雜環基，SF 5，OR a，SR a，C(O)R b，OC(O)NR cR d，NR cR d，NR cC(O)R b，NR cC(O)NR cR d，NR cC(O)OR a，S(O)R b，S(O)NR cR d，S(O) 2R b，NR cS(O) 2R b，S(O) 2NR cR d，NR cS(O) 2NR cR d，或B(OR c)(OR d)；其中，所述選擇性取代的取代基選自D，鹵素，CN，OH，C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，-O-C 1-C 4烷基，-OC 1-C 4鹵代烷基； R C和R D分別獨立地選自H，D，C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 3-C 7環烷基，4-7元雜環基，苯基，5-6元雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，或雜環基烷基；其中，所述C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 3-C 7環烷基，4-7元雜環基，苯基，5-6元雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，或雜環基烷基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，CN，鹵素，氧代，C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，C 1-C 4氰基烷基，OC 1-C 4烷基，OC 1-C 4鹵代烷基，OC 2-C 4烷基OH，OC 2-C 4烷基-O-C 1-C 4烷基，OC 2-C 4烷基-O-C 1-C 4鹵代烷基，C 1-C 4烷基-O-C 1-C 4烷基，C 1-C 4烷基-O-C 1-C 4鹵代烷基，SF 5，OC(O)NR cR d，NR cR d，NR cC(O)R b，S(O)NR cR d，S(O) 2R b，NR cS(O) 2R b，S(O) 2NR cR d，NR cS(O) 2NR cR d，或B(OR c)(OR d)； 或R C和R D其所連接的N原子一起形成4-7元雜環基任選地被1，2，3，4或5個獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，氧代，CN，-NH 2，-NH(C 1-C 4烷基)，-N(C 1-C 4烷基) 2，鹵素，或C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，C 1-C 4氰基烷基，OC 1-C 4烷基，或OC 1-C 4鹵代烷基，OC 2-C 4烷基OH，OC 2-C 4烷基-O-C 1-C 4烷基，OC 2-C 4烷基-O-C 1-C 4鹵代烷基； R a和R a1分別獨立地選自H，D，C 1-C 4烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，苯基，C 3-C 7環烷基，5-6元雜芳基，或4-7元雜環基，其中，所述C 1-C 4烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，苯基，C 3-C 7環烷基，5-6元雜芳基，或4-7元雜環基任選地被1，2，或3個獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH 2，-NH(C 1-C 4烷基)，-N(C 1-C 4烷基) 2，鹵素，C 1-C 4烷基，C 1-C 4烷氧基，C 1-C 4鹵代烷基，或C 1-C 4鹵代烷氧基； R b和R b1分別獨立地選自H，D，C 1-C 4烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，苯基，C 3-C 7環烷基，5-6元雜芳基，或4-7元雜環基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，或雜環基烷基；其中，所述C 1-C 4烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，苯基，C 3-C 7環烷基，5-6元雜芳基，4-7元雜環基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，或雜環基烷基任選地被1，2，或3個獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH 2，-NH(C 1-C 4烷基)，-N(C 1-C 4烷基) 2，鹵素，C 1-C 4烷基，C 1-C 4烷氧基，C 1-C 4鹵代烷基，C 1-C 4鹵代烷氧基，C 6-C 10芳基，C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，或4-10元雜環基； R c和R d分別獨立地選自H，D，C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，C 3-C 10環烷基，4-10元雜環基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，雜環基烷基，芳基環烷基，芳基雜環基，芳基雜芳基，雙芳基，雜芳基環烷基，雜芳基雜環基，雜芳基芳基，或雙雜芳基；其中，所述C 1-4烷基，C 2-4烯基，C 2-4炔基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，C 3-C 10環烷基，4-10元雜環基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基，雜環基烷基，芳基環烷基，芳基雜環基，芳基雜芳基，雙芳基，雜芳基環烷基，雜芳基雜環基，雜芳基芳基，或雙雜芳基任選地被1，2，或3個獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH 2，-NH(C 1-C 4烷基)，-N(C 1-C 4烷基) 2，鹵素，C 1-C 4烷基，C 1-C 4烷氧基，C 1-C 4鹵代烷基，C 1-C 4鹵代烷氧基，C 1-C 4羥基烷基，C 1-C 4氰基烷基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，C(O)OR a1，C(O)R b1，S(O) 2R b1，C 1-C 4烷基-O-C 1-C 4烷基，和C 1-C 4烷基-O-C 1-C 4烷基-O-； 或R c和R d其所連接的N原子一起形成4-7元雜環基任選地被 1，2，或3個獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH 2，-NH(C 1-C 4烷基)，-N(C 1-C 4烷基) 2，鹵素，C 1-C 4烷基，C 1-C 4烷氧基，C 1-C 4鹵代烷基，C 1-C 4鹵代烷氧基，C 1-C 4羥基烷基，C 1-C 4氰基烷基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，C(O)OR a1，C(O)R b1，S(O) 2R b1，C 1-C 4烷氧基-C 1-C 4烷基，和C 1-C 4烷氧基-C 1-C 4烷氧基； R c1和R d1分別獨立地選自H，D，C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，C 3-C 10環烷基，4-10元雜環基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基或雜環基烷基；其中，所述C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，C 3-C 10環烷基，4-10元雜環基，芳基烷基，雜芳基烷基，環烷基烷基或雜環基烷基任選地被1，2，或3個獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH 2，-NH(C 1-C 4烷基)，-N(C 1-C 4烷基) 2，鹵素，C 1-C 4烷基，C 1-C 4烷氧基，C 1-C 4鹵代烷基，或C 1-C 4鹵代烷氧基； 或R c1和R d1其所連接的N原子一起形成4-7元雜環基任選地被1，2，或3個獨立地選自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH 2，-NH(C 1-C 4烷基)，-N(C 1-C 4烷基) 2，鹵素，C 1-C 4烷基，C 1-C 4烷氧基，C 1-C 4鹵代烷基，和C 1-4鹵代烷氧基； R E，R e和R e1分別獨立地選自H，D，C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，C 2-C 4烯基，(C 1-C 4烷氧基)-C 1-C 4烷基，C 2-C 4炔基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，C 3-C 10環烷基，3-10元雜環基，C 6-C 10芳基-C 1-C 4烷基，C 3-C 10環烷基-C 1-C 4烷基，5-10元雜芳基-C 1-C 4烷基，或4-10元雜環基-C 1-C 4烷基； R F，R f和R f1分別獨立地選自H，D，C 1-C 4烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，C 3-C 10環烷基，或4-10元雜環基；  R G，R H和R I分別獨立地選自C 1-C 4烷基或苯基。
  4. 根據請求項1-3任一項所述的化合物，其中，X選自O或NR 5； 當 X選自NR 5， R 5選自H，D，CN，OR B，C 1-C 4烷基任選地被R 5A取代，如所述C 1-C 4烷基被取代時，至少被一個R 5A取代；其中，每一個R 5A獨立地選自D，F，Cl，CN，NH 2，OH，-O-C 1-C 6烷基，-OC 1-C 6鹵代烷基，選擇性取代的C 3-C 7環烷基，或選擇性取代的4-7元雜環基；其中，所述選擇性取代的取代基選自D，鹵素，CN，OH，C 1-C 4烷基，C 1-C 4鹵代烷基，-O-C 1-C 4烷基，-OC 1-C 4鹵代烷基。
  5. 根據請求項任一項所述的化合物1-4，其中，Y 3選自N或CR 8；當Y 3選自CR 8；R 8選自H，D，CN，鹵素，OH，NH 2，C 1-C 3烷基，C 1-C 3鹵代烷基，-O-C 1-C 3烷基，-OC 1-C 3鹵代烷基，C 1-C 3氰基烷基，或SF 5；優選地，R 8選自H，D，F，Cl，OH，NH 2，CN，CH 3，CH 2CH 3，CH 2CH 2CH 3，CH(CH 3) 2，CF 3，CHF 2，CH 2F，OMe，OCH 2CH 3，OCH 2CH 2CH 3，OCH(CH 3) 2，OCF 3，或SF 5。
  6. 根據請求項1-5任一項所述的化合物，其中，Y 1選自N，Y 2選自CR 7；Y 1選自CR 6，Y 2選自N；或Y 1選自CR 6，Y 2選自CR 7。
  7. 根據請求項1-6任一項所述的化合物，其中，R 6選自H，D，鹵素，CN，NO 2，OR A，SR A，SF 5，C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基；優選地，R 6選自H，D，F，Cl，Br，I，CH 3，CF 3，-CHF 2，-CH 2F，OH，-OCH 3，OCF 3，-SMe，B(OH) 2，CN，NO 2，或SF 5。。
  8. 根據請求項1-7任一項所述的化合物，其中，R 7選自H，D，鹵素，CN，NO 2，OR A，SF 5，C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基；優選地，R 7選自H，D， F，Cl，OH，CN，NO 2，SF 5，CH 3，CF 3或-OCH 3。
  9. 根據請求項1-12任一項所述的化合物，其中，Cy 1選自5-6元雜芳基任選地被1，2，3或4個R 9取代；優選地，Cy 1選自5元雜芳基任選地被1，2，或3個R 9取代；優選地，Cy 1選自 ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ； 優選地，Cy 1選自 ， ， ， ， ，或 ； 優選地，Cy 1選自 。
  10. 根據請求項9所述的化合物，其中，每一個R 9獨立地選自H，D，鹵素，C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，C 1-C 6鹵代烷基，OC 1-C 6烷基，C 1-C 6鹵代烷基，OC 3-C 7環烷基，C 3-C 7環烷基，CN，NO 2，N 3，或SF 5；其中，所述C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基或C 3-C 7環烷基任選地被1，2，或3個獨立地選自R 11的取代基取代；優選地，每一個R 9獨立地選自H，D，鹵素，C 1-C 6烷基，C 1-C 6鹵代烷基；優選地，每一個R 9獨立地選自甲基，乙基，異丙基，叔丁基，環丙基，CF 3，CHF 2，CH 2F或CDF 2。
  11. 根據請求項1-10任一項所述的化合物，其中，Cy 2選自C 6-C 10芳基，飽和的C 3-C 10環烷基，部分不飽和的C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，飽和的4-14元雜環基或部分不飽和的4-14元雜環基；其中，所述C 6-C 10芳基，飽和的C 3-C 10環烷基，部分不飽和的C 3-C 10環烷基，5-10元雜芳基，飽和的4-14元雜環基或部分不飽和的4-14元雜環基任選地被1，2，3，4或5個R 10取代；優選地，Cy 2選自C 6-C 10芳基，5-10元雜芳基，飽和的C 3-C 10單環-環烷基，飽和的C 4-C 10雙環烷基，飽和的C 5-C 10螺環環烷基，飽和的C 4-C 10橋環環烷基，C 7-C 10稠合的環烷基，部分不飽和的C 3-C 10單環-環烷基，部分不飽和的C 4-C 10雙環烷基，部分不飽和的C 5-C 10螺環環烷基，部分不飽和的C 4-C 10橋環環烷基，飽和的4-14元單環-雜環基，飽和的4-14元雙環雜環基，飽和的5-14元螺雜環基，飽和的4-14元橋環雜環基，7-14元稠合的雜環基，部分不飽和的4-14元單環-雜環基，部分不飽和的4-14元雙環雜環基，部分不飽和的4-14元螺雜環基，部分不飽和的4-14元橋環雜環基；每一個環任選地被1，2，3，4或5個R 10取代。。
  12. 根據請求項11所述的化合物，其中，Cy 2選自苯基，吡咯基，呋喃基，噻吩基， 咪唑基，噁唑基，噻唑基，吡唑基，三氮唑基，噻二唑基，噁二唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，吲哚基，吲唑基，苯並[d]咪唑基，喹啉基，喹喔啉基，吡咯並[3,2-b]吡啶基，吲嗪基，環丙基，環丁基，環戊基，環己基，或環庚基，環丙烯基，環丁烯基，環戊烯基，環戊二烯基，環己烯基，氮雜環丁基，氧雜環丁基，硫雜環丁基，四氫吡咯基，四氫呋喃基，四氫噻吩基，呱啶基，二噁烷基，四氫吡喃基，四氫噻喃基， 呱嗪基，嗎啉基，氮雜環庚基，二氮雜環辛基，二氮雜環庚基，氧雜氮雜環庚基，氮雜環庚基，硫代嗎啉 1,1-二氧化基，呱嗪酮基，四氫-2H-噻喃 1,1-二氧化基，八氫吡咯並[3,4-c]吡咯基，六氫呋喃並[3,4-c]吡咯基，六氫噻吩並[3,4-c]吡咯基，八氫環戊基[b]吡咯基，八氫吡咯並[3,2-b]吡咯基，六氫呋喃並[3,2-b]吡咯基，八氫吡喃並[3,2-b]吡咯基，八氫吡咯並[3,2-b]吡啶基，六氫吡咯並[1,2-a]咪唑基，八氫吡咯並[2,3-c]吡啶基，八氫吡咯並[3,2-c]吡啶基，八氫咪唑並[1,2-a]吡啶基，八氫吡咯並[3,4-c]吡啶基，十氫喹啉基，八氫色烯基，十氫喹喔啉基，八氫吡啶並[1,2-a]吡嗪基，八氫吡嗪並[2,1-c][1,4]噁嗪基，八氫吡啶並[2,1-c][1,4]噁嗪基，八氫吡喃並[3,2-c]吡啶基，十氫-2,6-萘啶基，八氫吡喃並[3,4-c]吡啶基，八氫吡咯並[1,2-a]吡嗪基，六氫噁唑並[3,4-a]吡嗪基，六氫-5H-環戊基[b][1,4]二氧六環基，六氫咪唑並[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮基，六氫[1,4]二氧六環[2,3-c]吡咯基，六氫-噁唑並[3,4-a]吡嗪-3-酮基，八氫-2H-吡嗪並[1,2-a]吡嗪基，六氫吡嗪並[2,1-c][1,4]噁嗪-3(4H)-酮基，六氫吡嗪並[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3H)-酮基，2,6-二氮雜螺[3.3]庚基，2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基，2,6-二氮雜螺[3.4]辛基，2,7-二氮雜螺[3.5]壬基，2,7-二氮雜螺[4.4]壬基，3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷基，2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基，2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基，7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬基，6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛基，1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸基，2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸基，2-氧雜螺[3.5]壬基，4,7-二氮雜螺[2.5]辛基，1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基，5,8-二氮雜螺[3.5]壬基，7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛基，4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛基，8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬基，5-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬基，2-氮雜雙環[1.1.1]戊基，5-氮雜雙環[2.1.1]己基，2-氮雜雙環[2.2.1]庚基，2-氮雜雙環[2.2.2]辛基，6-氮雜雙環[3.1.1]庚基，3-氮雜雙環[3.2.1]辛基，3-氮雜雙環[3.3.1]壬基，3-氮雜雙環[3.3.2]癸基，3-氮雜雙環[3.3.3]十一烷基，3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚基，3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基，2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛基，3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚基，6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚基，3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚基，2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基，2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基，2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛基，3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基，8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基，3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛基，5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡嗪基，5,6,7,8-四氫咪唑並[1,2-a]吡嗪基，5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三氮唑並[4,3-a]吡嗪基，4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶基，6,7,8,8a-四氫-5H-[1,2,4]噁二唑並[4,5-a]吡嗪基，4,5,6,7-四氫異噁唑並[5,4-c]吡啶基，5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶基，5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶基，1,2,3,4-四氫-2,7-萘啶基，1,2,3,4-四氫異喹啉基，4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡嗪基，5,6,7,8-四氫吡啶並[3,4-d]嘧啶基，1,2,3,6-四氫吡啶基，3,6-二氫-2H-吡喃基，1,2,3,4-四氫吡啶基，3,4-二氫-2H-吡喃基，2,3-二氫-1H-吡咯基，2,5-二氫-1H-吡咯基，2,3-二氫呋喃基，2,5-二氫呋喃基；每一個環任選地被1，2，3，4或5個R 10取代。。
  13. 根據請求項12所述的化合物，其中，Cy 2選自 ， ， ， ， ， ， ， ， , ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， , ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， , ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， , ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ，或 。
  14. 根據請求項1-13任一項所述的化合物，其中，R 10選自H，D，鹵素，CN，NO 2，N 3，氧代，C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基，OR A，SR A，SF 5，NR COR A，C(O)R B，C(=S)R B，C(O)NR CR D，C(O)NR COR A，C(O)OR A，OC(O)R B，OC(O)NR CR D，OC(O)NR CR D，NR CR D，NR CC(O)R D，NR CC(O)NR CR D，NR CC(O)OR A，B(OR C)(OR D)，S(O)(=NR B)R B，S(O)R B，S(O)NR CR D，S(O) 2R B，NR CS(O) 2R B，S(O) 2NR CR D，NR CS(O) 2NR CR D，SiR GR HR I，P(O)R ER F，Cy 3，C 1-C 6烷基-Cy 3，OCy 3，或O-C 1-C 6烷基-Cy 3；其中，所述C 1-C 6烷基，C 2-C 6烯基，C 2-C 6炔基任選地被1，2，3，4或5個R 11取代。
  15. 根據請求項14所述的化合物，其中，每一個R 10獨立地選自H，D，鹵素，CN，NO 2，N 3，氧代，SF 5，NHOH，甲基，乙基，n-丙基，i-丙基，n-丁基，i-丁基，叔丁基，戊基，己基，CH 2F，CHF 2，CF 3，CH 2CH 2F，CH 2CHF 2，CH 2CF 3，CH 2OH，CH 2OCH 3，CH 2CH 2OCH 3，CH 2SCH 3，CH 2CH 2NCH 3，CH 2CN，NH 2，NHCH 3，N(CH 3) 2，N(CH 3)CH 2CH 3，N(CH 3)CH 2CF 3，OH，OCH 3，OCH 2CH 3，OCF 3，OCH 2CF 3，C(=S)CH 3，C(=S)CH 2CH 3，C(=S)CH 2CH 2CH 3，C(=S)CH(CH 3) 2，C(=S)C(CH 3) 3，C(O)NH 2，C(O)NHCH 3，C(O)N(CH 3) 2，C(O)N(CH 3)CH 2CH 3，C(O)N(CH 3)CH 2CF 3，C(O)N(CH 3)CH 2CH 2OH，C(O)N(CH 3)CH 2CH 2OCH 3，C(O)N(CH 3)OCH 3，C(O)N(CH 3)CH 2CH(CH 3)OH，C(O)OH，C(O)OCH 3，C(O)OCH 2CH 3，C(O)OCH 2CH 2CH 3，C(O)OCH(CH 3) 2，C(O)OC(CH 3) 3，CHO，C(O)CH 3，C(O)CH 2CH 3，C(O)CH 2CH 2CH 3，C(O)CH(CH 3) 2，C(O)CH 2CH(CH 3) 2，C(O)C(CH 3) 3，C(O)CF 3，C(O)CH 2CF 3，C(O)CH 2OH，C(O)CH 2OCH 3，S(O)CH 3，S(O)CH 2CH 3，S(O)CH(CH 3) 2，S(O)C(CH 3) 3，S(O) 2CH 3，S(O) 2CH 2CH 3，S(O) 2CH(CH 3) 2，S(O) 2C(CH 3) 3， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， , ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， , ， ， ， ， ， ， ，或 。
  16. 根據請求項1-15任一項所述的化合物，其中，每一個R 1獨立地選自H，D，CN，或C 1-C 3烷基任選地被1-5個獨立地選自以下的取代基取代：D，鹵素，CN，OH，C 1-C 6烷基，C 1-C 6鹵代烷基，-O-C 1-C 6烷基，-OC 1-C 6鹵代烷基；優選地，R 1選自H，D，CN，CH 3，CD 3，CH 2CH 3，CF 3，CHF 2，CH 2F，CH 2CH 2F，CH 2OH，CH 2OCH 3或CH 2CN。
  17. 根據請求項1-16任一項所述的化合物，其中，每一個R 2和R 3獨立地選自H，D，CN，或C 1-C 3烷基任選地被1-5個獨立地選自以下的取代基取代：自D，鹵素，CN，OH，C 1-C 6烷基，C 1-C 6鹵代烷基，-O-C 1-C 6烷基，-OC 1-C 6鹵代烷基；或R 2和R 3與其所連接的碳原子一起形成C 3-C 6環烷基，或4-6元雜環基，其中，所述C 3-C 6環烷基，或4-6元雜環基任選地被1，2，3或4個獨立地選自以下的取代基取代：D，鹵素，CN，NO 2，氧代，OH，OMe，OCF 3，或OEt；優選地，R 2和R 3與其所連接的碳原子一起形成環丙基，環丁基，每一個環任選地被1，2，3或4個獨立地選自以下的取代基取代：D，鹵素，CN，NO 2，氧代，OH，OMe，OCF 3，或OEt。
  18. 根據請求項1-17任一項所述的化合物，其中，每一個R 4獨立地選自H，D，OH，CN，NO 2，SF 5，鹵素，NR CR D或C 1-C 3烷基任選地被鹵素或CN取代；優選地，每一個R 4獨立地選自H，D，OH，CN，或鹵素 取代。
  19. 根據請求項1-18任一項所述的化合物，其中，所述化合物如式(IIA)所示化合物： (IIA)  或其藥學上可接受的鹽，立體異構物，溶劑化物，N-氧化物，互變異構物，同位素衍生物，前藥或氘代化物；其中，每一個R 1，R 2，R 3，R 4，Cy 1，Cy 2，X，Y 1，Y 2和Y 3的定義同式(I)。
  20. 根據請求項1或19所述的化合物，其中，所述化合物如式(IIa)或(IIb)所示的化合物： (IIa)， (IIb)；  或其藥學上可接受的鹽，立體異構物，溶劑化物，N-氧化物，互變異構物，同位素衍生物，前藥或氘代化物；其中，每一個R 1，R 2，R 3，R 4，R 5，Cy 1，Cy 2，Y 1，Y 2和Y 3的定義同式(I)。
  21. 根據請求項1和19-20任一項所述的化合物，其中，所述化合物如式(IIIa)或(IIIb)所示的化合物： (IIIa)， (IIIb)；  或其藥學上可接受的鹽，立體異構物，溶劑化物，N-氧化物，互變異構物，同位素衍生物，前藥或氘代化物；其中，每一個R 1，R 2，R 3，R 5，Cy 1，Cy 2，Y 1，Y 2和Y 3的定義同式(I)。
  22. 根據請求項1和19-21任一項所述的化合物，其中，所述化合物如式(IV)所示的化合物： (IV)；  或其藥學上可接受的鹽，立體異構物，溶劑化物，N-氧化物，互變異構物，同位素衍生物，前藥或氘代化物；其中，每一個R 1，R 2，R 3，R 8，Cy 1，Cy 2，X，Y 1，和Y 2的定義同式(I)。
  23. 根據請求項1和19-22任一項所述的化合物，其中，所述化合物如式(IVa)或(IVb)所示的化合物： (IVa)， (IVb)；  或其藥學上可接受的鹽，立體異構物，溶劑化物，N-氧化物，互變異構物，同位素衍生物，前藥或氘代化物；其中，每一個R 1，R 2，R 3，R 5，R 8，Cy 1，Cy 2，Y 1，和Y 2的定義同式(I)。
  24. 根據請求項1和19-23任一項所述的化合物，其中，所述化合物如式(Va)，(Vb)，或(Vc)所示的化合物： (Va)； (Vb)； (Vc)； 或其藥學上可接受的鹽，立體異構物，溶劑化物，N-氧化物，互變異構物，同位素衍生物，前藥或氘代化物；其中，每一個R 1，R 2，R 3，R 6，R 7，R 8，Cy 1，和Cy 2，的定義同式(I)。
  25. 根據請求項1和19-24任一項所述的化合物，其中，所述化合物如式(VI)所示的化合物： (VI)；  或其藥學上可接受的鹽，立體異構物，溶劑化物，N-氧化物，互變異構物，同位素衍生物，前藥或氘代化物；  其中，Cy 1選自5元雜芳基 ，所述5元雜芳基 具有1，2，3或4個雜原子獨立地選自N，O和S，其中，所述5元雜芳基任選地被1，2，3，或4個R 9取代； 每一個R 1，R 2，R 3，R 9，Cy 2，X，Y 1，和Y 2的定義同式(I)。
  26. 根據請求項1或19-25任一項所述的化合物，其中，所述化合物如式(VIa)或(VIb)所示的化合物： (VIa)， (VIb)；  或其藥學上可接受的鹽，立體異構物，溶劑化物，N-氧化物，互變異構物，同位素衍生物，前藥或氘代化物；   其中，Cy 1選自5元雜芳基，所述5元雜芳基具有 1，2，3或4個雜原子獨立地選自N，O和S；其中，所述5元雜芳基任選地被1，2，3，或4個R 9取代；  每一個R 1，R 2，R 3，R 5，R 9，Cy 2，Y 1，和Y 2的定義同式(I)。
  27. 根據請求項1和19-26任一項所述的化合物，其中，所述化合物如式(VII)所示： (VII)；  或其藥學上可接受的鹽，立體異構物，溶劑化物，N-氧化物，互變異構物，同位素衍生物，前藥或氘代化物；其中，每一個R 1，R 2，R 3，R 8，R 9，Cy 2，X，Y 1，和Y 2的定義同式(I)。
  28. 根據請求項1和19-27任一項所述的化合物，其中，所述化合物如式(VIIa)或(VIIb)所示： (VIIa)， (VIIb)；  或其藥學上可接受的鹽，立體異構物，溶劑化物，N-氧化物，互變異構物，同位素衍生物，前藥或氘代化物；其中每一個R 1，R 2，R 3，R 5，R 8，R 9，Cy 2，Y 1，和Y 2的定義同式(I)。
  29. 根據請求項1和19-28任一項所述的化合物，其中，所述化合物如 式(VIIIa)，(VIIIb)，或(VIIIc)所示： (VIIIa)， (VIIIb)； (VIIIc)；  或其藥學上可接受的鹽，立體異構物，溶劑化物，N-氧化物，互變異構物，同位素衍生物，前藥或氘代化物；其中，每一個R 1，R 2，R 3，R 6，R 7，R 8，R 9，和Cy 2的定義同式(I)。
  30. 根據請求項1和19-29任一項所述的化合物，其中，所述化合物如 式(IXa)，(IXb)，或(IXc)所示： (IXa)， (IXb), (IXc)；  或其藥學上可接受的鹽，立體異構物，溶劑化物，N-氧化物，互變異構物，同位素衍生物，前藥或氘代化物；其中，每一個R 1，R 2，R 3，R 6，R 7，R 8，R 9，和Cy 2的定義同式(I)。
  31. 根據請求項1和19-30任一項所述的化合物，其中，所述式(I)所示的化合物如式(Xa)，或(Xb)所示： (Xa)， (Xb)；  或其藥學上可接受的鹽，立體異構物，溶劑化物，N-氧化物，互變異構物，同位素衍生物，前藥或氘代化物；其中，每一個R 1，R 5，R 6，R 8，R 9，和Cy 2的定義同式(I)。
  32. 根據請求項1-31任一項所述的化合物，其中，所述式(I)所示的化合物如下：   
    或其藥學上可接受的鹽，立體異構物，溶劑化物，N-氧化物，互變異構物，同位素衍生物，前藥或氘代化物 。
  33. 一種藥物組合物，包括 請求項1-32任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，立體異構物，前藥，螯合物，或非共價絡合物，和至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑。
  34. 請求項1-32任一項所述的化合物，其藥學上可接受的鹽或立體異構物，前藥，螯合物，或非共價絡合物，或請求項33所述的藥物組合物在製備治療藥物中的應用；優選地，所述藥物用作PARG抑制劑。
  35. 根據請求項34所述的用途，其中，所述藥物用作治療癌症；優選地，所述癌症選自乳腺癌，卵巢癌，胃癌，前列腺癌，胰腺癌，子宮癌，子宮頸癌，子宮內膜癌，肺癌，腦癌，膽管癌和血液癌症。
  36. 根據請求項1-32任一項所述的化合物與手術，化療，放射治療，靶向治療，其他 DDR 調節劑，免疫療法，和基因和細胞療法組合在治療 癌症中的應用；優選地，所述靶向治療選自激酶抑制劑，生長因子抑制劑，細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑；優選地，所述DDR調節劑選自DNA-PK抑制劑，ATM抑制劑，ATR抑制劑，CHK1抑制劑，WEE1抑制劑，CDK1抑制劑，LIG4抑制劑，HIF-1抑制劑，HDAC抑制劑，RAD51抑制劑，Polθ抑制劑，WRN抑制劑，PRMT5抑制劑，MAT2A抑制劑和PKMYT1抑制劑。
  37. 一種如式(A)所示的中間體化合物或其鹽，其中： (A)  W 1為離去基團； 其中，R 1，R 2，R 3，R 4，X，Y 1，Y 2和n 的定義同式(I)； 優選地，所述式(A)所示的中間體化合物如式(Aa)，或(Ab)所示的化合物： (Aa)， (Ab)；  其中，R 1，R 2，R 3，R 4，R 5，Y 1，Y 2和W 1的定義同式(A)。
  38. 根據請求項37所述的化合物，其中，所述中間體化合物如下：      
    或其鹽。
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