CN117157299A - 三环杂环衍生物及其组合物和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种如式(I)所示的三环杂环衍生物，其药物组合物，制备方法，和作为治疗剂的用途。

Description

三环杂环衍生物及其组合物和应用
技术领域
本发明涉及一种作为PARG抑制剂的三环杂环衍生物。本发明同时涉及制备所述三环杂环衍生物的方法，药物组合物，和涉及PARG活性的疾病的治疗方法，例如，癌症和其他疾病。
技术背景
DNA损伤修复(DDR)是细胞识别和纠正编码其基因组的DNA分子损伤的一系列过程的集合。但癌症一旦形成，DNA修复途径就成为一把双刃剑，因为它们会促进癌细胞对化疗和放疗造成DNA损伤的修复和细胞存活。另一方面，DNA修复受损的癌症很容易受到DNA损伤，并且依赖于其它的互补修复途径，这些途径可作为被开发用于治疗癌症的策略。
异常的DDR通常会使癌细胞对特定类型的DNA损伤敏感，因此有缺陷的DDR可以开发成靶向癌症疗法。针对DNA修复缺陷已成为癌症治疗中经过验证且有效的策略。例如，聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)在治疗BRCA缺陷型乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌方面取得了成功(Audeh MW等，2010)。
聚(ADP-核糖基)化(PARylation)是一种独特的翻译后修饰，通过不同的分子途径，特别是DNA修复来维持基因组稳定性(Kraus WL等，2015)。PARP与断裂的DNA结合以及PARP自身聚ADP-核糖(PAR)的快速合成是单链和DNA修复过程中最早的事件之一。目前，PARP抑制剂主要抑制PARP1和PARP2酶活性，从而抑制PARP1/2依赖性DNA修复。最近，对PARP抑制剂的临床耐药性已被报道(Drost和Jonkers，2014)(Barber LJ等，2013)(Tobalina L等，2021)，因此需要DNA损伤修复机制的其它替代的抑制剂。
PARylation是一种短暂的翻译后修饰，可被PAR糖水解酶快速降解PARglycohydrolase(PARG)(Barkauskaite E等，2015)。当PARP与PAR结合时，其催化活性会降低，因此PARG活性有助于将PARP恢复到其催化活性形式(Curtin和Szabo，2013)。与PARP类似，PARG也促进DNA双链断裂(DSB)和单链断裂(SSB)修复(Mortusewicz O等，2011)。除了在DNA修复中的主要作用外，PARG还影响RNA剪接、转录和表观遗传调控中的PAR信号传导(Ji和Tulin 2009)(Le May N等，2012)(Dahl M等2014)(Guastafierro T等，2013)(Caiafa P等，2009)。一些证据表明，PARG缺失会抑制SSB修复并降低BRCA2缺陷细胞的存活率(Fathers C等，2012)。然而，其他肿瘤突变可能会导致DSB修复机制缺陷(所谓的“BRCAness”)，也可能导致肿瘤细胞对PARG抑制敏感。
然而，并非所有药物(例如吉西他滨，喜树碱)对PARG缺失敏感，这表明PARG功能与DDR、化疗和放疗的某些途径具有特异性(Fujihara H等，2009)(Shirai H等，2013)(Zhou Y等，2011)。在人类中，PARG敲除或缺失可以使肺癌、宫颈癌和胰腺癌细胞对辐射或实验性DNA损伤剂(例如过氧化氢、甲基甲磺酸)敏感(Ame JC等，2009)(Nakadate Y等，2013)(Shirai H等，2013)。
一些研究表明，PARG抑制可能为PARP耐药细胞提供治疗优势(Fisher AE等，2007)。此外，据报道，在乳腺癌细胞中PARG的缺失引发的基因表达模式与PARP的缺失引发的基因表达模式具有明显不同(Frizzell KM等，2009)。卵巢癌细胞对PARP抑制剂和PARG抑制剂的响应不同，对后者的响应更加敏感，是由于持续的复制叉停滞及复制灾难造成的(Pillay N等，2019)(Coulson-Gilmer C等，2021)。
最近的研究还表明抑制PARG和抑制PARP存在机制差异。与PARP缺失相比，PARG基因缺失毒性会导致NAD水平下降，并导致肺癌细胞死亡，这可能是由于能量衰竭造成的(Erdelyi K等，2009)。抑制PARG还可以消耗NAD+，从而增强IDH突变肿瘤细胞中烷基化化疗的代谢致死率(Nagashima H等，2020)。
目前已知的具有细胞渗透性PARG抑制剂是很有限的，例如Tannic acid或Gallotannin或PDD00017273，其对PARG的特异性较低且生物利用度有限(Sun Y等，2012)(Fathers C等，2012)(Blenn C等，2011)(James DI等，2016)。
本发明提供一种具有细胞渗透性的PARG抑制剂。
发明内容
本发明尤其涉及一种式(I)所示的化合物，
或其药学上可接受的盐，立体异构体，溶剂化物，N-氧化物，互变异构体，同位素衍生物，前药或氘代化物；其中，所述变量定义于本文中。
另一方面，本发明提供一种药物组合物，包括：式(I)所示的化合物，或药学上可接受的盐，立体异构体，溶剂化物，N-氧化物，互变异构体，同位素衍生物，前药或氘代化物和至少一种药学上可接受的载体。
另一方面，本发明提供一种抑制PARG的方法，包括：
PARG与式(I)所示的化合物，或药学上可接受的盐，立体异构体，溶剂化物，N-氧化物，互变异构体，同位素衍生物，前药或氘代化物接触。
另一方面，本发明提供一种治疗癌症和其他疾病的方法，包括：向患者施用治疗有效量的式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐，立体异构体，溶剂化物，N-氧化物，互变异构体，同位素衍生物，前药或氘代化物。
一个或多个实施例的细节在下面的描述中阐述。其他特征、目的和优点将从说明书和权利要求中变得显而易见。
发明详述
通过参考以下描述，包括以下定义和实施例，可以更全面地理解本发明。在不同的上下文中描述的本发明组合物和方法的某些特征，也可以以组合的形式在单个方面中提供。或者，为了简洁起见，在单个方面的上下文中描述的本发明的组合物和方法的各种特征，也可以单独地或以任何亚组合的形式提供。
在进一步描述本发明之前，应当理解，本发明不限于本发明所阐述的特定实施例，并且还应当理解，本发明使用的术语仅用于描述特定实施例的目的，并且是无意于限制本发明的范围。
本发明尤其涉及一种式(I)所示的化合物：
或其药学上可接受的盐，立体异构体，溶剂化物，N-氧化物，互变异构体，同位素衍生物，前药或氘代化物，其中：
X选自O或NR5；
X1选自C；
X2选自N或C；
X3选自N或C；
X4选自C；
选自/>
选自/>
Y选自N或CR15；
Y1选自N或CR6；
Y2选自N或CR7；
Y3选自N或CR8；
Y4选自N或CR4；
Y5选自N或CR4；
Y6选自S，O或NR14；
Y7选自S，O或NR16；
Cy1选自5-10元杂芳基任选地被1，2，3，4，或5个独立地选自R9的取代基取代；
Cy2选自C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，或4-14元杂环基；其中，所述C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，或4-14元杂环基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R10的取代基取代；
R1，R2和R3分别独立地选自H，D，CN，C1-C3烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，C3-C7环烷基，或4-7元杂环基；其中，所述C1-C3烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，C3-C7环烷基，或4-7元杂环基任选地被1-5个独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，CN，OH，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基，-OC1-C6卤代烷基；
或R2和R3与其所连接的碳原子一起形成C3-C7环烷基，或4-7元杂环基；其中，所述C3-C7环烷基，4-7元杂环基任选地被1，2，3或4个独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，CN，NO2，氧代，OH，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基，-OC1-C6卤代烷基；
R4选自H，D，卤素，OH，CN，NO2，SF5，C1-C3烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，-O-C1-C3烷基，或NRCRD；其中，所述C1-C3烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基任选地被卤素或CN取代；
R5选自H，D，CN，ORB，或C1-C4烷基；其中，所述C1-C4烷基任选地被R5A取代，如所述C1-C4烷基被取代时，至少被一个R5A取代；其中，每一个R5A独立地选自D，F，Cl，CN，NH2，OH，-O-C1-C6烷基，-OC1-C6卤代烷基，选择性取代的C3-C7环烷基，或选择性取代的4-7元杂环基；其中，所述选择性取代的取代基选自D，卤素，CN，OH，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，-O-C1-C4烷基，-OC1-C4卤代烷基；
或R1和R5与其所连接的原子一起形成5-7元部分饱和的杂环基，所述5-7元部分饱和的杂环基任选地被1，2，3或4个独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，CN，CF3，NO2，氧代，OH，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基，-OC1-C6卤代烷基；
R6，R7和R15分别独立地选自H，D，卤素，CN，NO2，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，ORA，SRA，SF5，NHORA，C(O)ORA，C(O)RB，C(O)NRCRD，OC(O)NRCRD，NRCRD，NRCC(O)RB，NRCC(O)NRCRD，NRCC(O)ORA，NRCS(O)2RB，B(ORC)(ORD)，C(＝NRC)NRCRD，NRDC(＝NRC)NRCRD，NRDC(＝NRC)RB，P(O)RERF，P(O)OREORF，OP(O)OREORF，S(O)(＝NRB)RB，S(O)RB，S(O)NRCRD，S(O)2RB，S(O)2NRCRD，NRCS(O)2NRCRD，或NRCS(O)(＝NRB)RB；其中，所述C1-C6烷基，C2-C6烯基，或C2-C6炔基任选地被1，2，或3个独立地选自R11的取代基取代；
R8选自H，D，CN，卤素，OH，NH2，C1-C3烷基，C1-C3卤代烷基，-O-C1-C3烷基，-OC1-C3卤代烷基，C1-C3氰基烷基，或SF5；
每一个R9独立地选自H，D，卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，OC1-C6烷基，OC1-C6卤代烷基，OC3-C7环烷基，C3-C7环烷基，CN，NO2，N3，或SF5；其中，所述C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基或C3-C7环烷基任选地被1，2，或3个独立地选自R11的取代基取代；
每一个R10独立地选自H，D，卤素，CN，NO2，N3，氧代，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，ORA，SRA，SF5，NRCORA，C(O)RB，C(＝S)RB，C(O)NRCRD，C(O)N(RC)ORA，C(O)ORA，OC(O)RB，OC(O)NRCRD，NRCRD，NRCC(O)RD，NRCC(O)NRCRD，NRCC(O)ORA，B(ORC)(ORD)，C(＝NRC)NRCRD，NRDC(＝NRC)NRCRD，NRDC(＝NRC)RB，SiRGRHRI，P(O)RERF，P(O)OREORF，OP(O)OREORF，S(O)(＝NRB)RB，S(O)RB，S(O)NRCRD，S(O)2RB，NRCS(O)2RB，S(O)2NRCRD，NRCS(O)2NRCRD，NRCS(O)(＝NRB)RB，Cy3，C1-C6烷基-Cy3，OCy3，或O-C1-C6烷基-Cy3；其中，所述C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R11的取代基取代；或
两个R10，与其所连接的原子一起形成氧代，C3-C10环烷基或4-10元杂环基；其中，所述C3-C10环烷基或4-10元杂环基任选地被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C1-C6-氰基烷基，CN，NO2，氧代，ORa，SRa，SF5，NHORa，C(O)Rb，C(O)NRcRd，C(O)ORa，OC(O)Rb，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，B(ORc)(ORd)，C(＝NRc)NRcRd，NRdC(＝NRc)NRcRd，NRdC(＝NRc)Rb，OP(O)OReORf，P(O)OReORf，S(O)(＝NRb)Rb，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，S(O)2NRcRd，NRcS(O)2NRcRd，NRcS(O)(＝NRb)Rb，Cy4；
其中，Cy4选自C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，4-10元杂环基；其中，所述C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，4-10元杂环基任选地被1，2，3或4个独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，CN，NO2，OH，氧代，NH2，NHC1-C4烷基，N(C1-C4烷基)2，C1-C3烷基，C1-C3卤代烷基，OC1-C3烷基，OC1-C3卤代烷基，OC2-C3烷基OH，OC2-C3烷基-O-C1-C6烷基，或SF5；
Cy3独立地选自C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，或4-10元杂环基；其中，所述C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，4-10元杂环基可以是未被取代的或被1，2，3，4或5个独立地选自R12的取代基取代；
每一个R11独立地选自H，D，卤素，CN，NO2，N3，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，OC1-C6烷基-OH，OC1-C6烷基-O-C1-C6烷基，ORa1，SRa1，SF5，NHORa1，C(O)Rb1，C(O)NRc1Rd1，C(O)ORa1，OC(O)ORa1，OC(O)Rb1，OC(O)NRc1Rd1，NRc1Rd1，NRc1C(O)Rb1，NRc1C(O)NRc1Rd1，NRc1C(O)ORa1，B(ORc1)(ORd1)，C(＝NRc1)NRc1Rd1，NRd1C(＝NRc1)NRc1Rd1，NRd1C(＝NRc1)Rb1，P(O)ORe1ORf1，OP(O)ORe1ORf1，S(O)(＝NRb1)Rb1，S(O)Rb1，S(O)NRc1Rd1，S(O)2Rb1，NRc1S(O)2Rb1，S(O)2NRc1Rd1，NRc1S(O)2NRc1Rd1，NRc1S(O)(＝NRb1)Rb1，C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，4-10元杂环基；其中，所述C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，4-10元杂环基可以是未被取代的或被1，2，3，4或5个独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，CN，NO2，NH2，NHC1-C4烷基，N(C1-C4烷基)2，C1-C3烷基，C1-C3卤代烷基，OC1-C3烷基，OC1-C3卤代烷基，OC2-C3烷基-OH，OC2-C3烷基-O-C1-C6烷基，或SF5；
每一个R12独立地选自D，卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C1-C6烷基-OH，C1-C6烷基-O-C1-C6烷基，CN，NO2，N3，ORa1，SRa1，SF5，NHORa1，C(O)Rb1，C(O)NRc1Rd1，C(O)ORa1，OC(O)Rb1，OC(O)NRc1Rd1，NRc1Rd1，NRc1C(O)Rb1，NRc1C(O)NRc1Rd1，NRc1C(O)ORa1，B(ORc1)(ORd1)，C(＝NRc1)NRc1Rd1，NRd1C(＝NRc1)NRc1Rd1，NRd1C(＝NRc1)Rb1，P(O)Re1Rf1，P(O)ORe1ORf1，OP(O)ORe1ORf1，S(O)(＝NRb1)Rb1，S(O)Rb1，S(O)NRc1Rd1，S(O)2Rb1，NRc1S(O)2Rb1，S(O)2NRc1Rd1，NRc1S(O)2NRc1Rd1，NRc1S(O)(＝NRb1)Rb1，C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，和4-10元杂环基；其中，所述C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，4-10元杂环基可以是未被取代的或被1，2，3，4或5个独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，CN，NO2，NH2，NHC1-C4烷基，N(C1-C4烷基)2，C1-C3烷基，C1-C3卤代烷基，OC1-C3烷基，OC1-C3卤代烷基，OC2-C3烷基OH，OC2-C3烷基-O-C1-C6烷基，或SF5；
每一个R13独立地选自H，D，OH，CN，卤素，氧代，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4氰基烷基，OC1-C4烷基，OC1-C4卤代烷基，OC1-C4烷基OH，OC1-C4烷基-O-C1-C4烷基，OC1-C4烷基-O-C1-C4卤代烷基，C1-C4烷基-O-C1-C4烷基，C1-C4烷基-O-C1-C4卤代烷基，选择性取代的C3-C7环烷基，或选择性取代的4-7元杂环基，SF5，ORa，SRa，C(O)Rb，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，S(O)2NRcRd，NRcS(O)2NRcRd，或B(ORc)(ORd)；其中，所述选择性取代的选自D，卤素，CN，OH，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，-O-C1-C4烷基，-OC1-C4卤代烷基；
R14和R16分别选自H，D，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6烷基-OH，C1-C6烷基-CN，C1-C6烷基-O-C1-C6烷基；
RA独立地选自H，D，C1-C6烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，或杂环基烷基；其中，所述C1-C6烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，或杂环基烷基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，CN，卤素，C1-C4烷基，NO2，氧代，ORa，SRa，SF5，NHORa，C(O)Rb，C(O)NRcRd，C(O)ORa，OC(O)Rb，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，B(ORc)(ORd)，C(＝NRc)NRcRd，NRdC(＝NRc)NRcRd，NRdC(＝NRc)Rb，P(O)ReRf，P(O)OReORf，OP(O)OReORf，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，S(O)2NRcRd，NRcS(O)2NRcRd，或NRcS(O)(＝NRb)Rb；
RB独立地选自H，D，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，或杂环基烷基；其中所述C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，或杂环基烷基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R13的取代基取代；
RC和RD分别独立地选自H，D，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C7环烷基，4-7元杂环基，苯基，5-6元杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，或杂环基烷基；其中，所述C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C7环烷基，4-7元杂环基，苯基，5-6元杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，或杂环基烷基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，CN，卤素，氧代，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4氰基烷基，OC1-C4烷基，OC1-C4卤代烷基，OC2-C4烷基OH，OC2-C4烷基-O-C1-C4烷基，OC2-C4烷基-O-C1-C4卤代烷基，C1-C4烷基-O-C1-C4烷基，C1-C4烷基-O-C1-C4卤代烷基，SF5，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，S(O)2NRcRd，NRcS(O)2NRcRd，或B(ORc)(ORd)；
或RC和RD与其所连接的N原子一起形成4-7元杂环基，所述4-7元杂环基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，氧代，CN，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2，卤素，或C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4氰基烷基，OC1-C4烷基，或OC1-C4卤代烷基，OC2-C4烷基OH，OC2-C4烷基-O-C1-C4烷基，OC2-C4烷基-O-C1-C4卤代烷基的取代基取代；
Ra和Ra1分别独立地选自H，D，C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，苯基，C3-C7环烷基，5-6元杂芳基，或4-7元杂环基，其中，所述C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，苯基，C3-C7环烷基，5-6元杂芳基，或4-7元杂环基任选地被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2，卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷基，或C1-C4卤代烷氧基；
Rb和Rb1分别独立地选自H，D，C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，苯基，C3-C7环烷基，5-6元杂芳基，或4-7元杂环基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，或杂环基烷基；其中所述C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，苯基，C3-C7环烷基，5-6元杂芳基，或4-7元杂环基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，或杂环基烷基任选地被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2，卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷基，C1-C4卤代烷氧基，C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，或4-10元杂环基；
Rc和Rd分别独立地选自H，D，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，杂环基烷基，芳基环烷基，芳基杂环基，芳基杂芳基，双芳基，杂芳基环烷基，杂芳基杂环基，杂芳基芳基，或双杂芳基；其中，所述C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，杂环基烷基，芳基环烷基，芳基杂环基，芳基杂芳基，双芳基，杂芳基环烷基，杂芳基杂环基，杂芳基芳基，或双杂芳基任选地被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2，卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷基，C1-C4卤代烷氧基，C1-C4羟基烷基，C1-C4氰基烷基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，C(O)ORa1，C(O)Rb1，S(O)2Rb1，C1-C4烷基-O-C1-C4烷基，和C1-C4烷基-O-C1-C4烷基-O-；
或Rc和Rd与其所连接的N原子一起形成4-7元杂环基任选地被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2，卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷基，C1-C4卤代烷氧基，C1-C4羟基烷基，C1-C4氰基烷基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，C(O)ORa1，C(O)Rb1，S(O)2Rb1，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，和C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基；
Rc1和Rd1分别独立地选自H，D，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基或杂环基烷基；其中，所述C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基或杂环基烷基任选地被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2，卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷基，或C1-C4卤代烷氧基；
或Rc1和Rd1与其所连接的N原子一起形成4-7元杂环基任选地被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2，卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基的取代基取代；
RE，Re和Re1分别独立地选自H，D，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C2-C4烯基，(C1-C4烷氧基)-C1-C4烷基，C2-C4炔基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，C3-C10环烷基，3-10元杂环基，C6-C10芳基-C1-C4烷基，C3-C10环烷基-C1-C4烷基，5-10元杂芳基-C1-C4烷基，或4-10元杂环基-C1-C4烷基；
RF，Rf和Rf1分别独立地选自H，D，C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，C3-C10环烷基，或4-10元杂环基；
RG，RH和RI分别独立地选自C1-C4烷基或苯基。
在一些实施方案中，所述式(I)所示的化合物如式(Ia)，(Ib)，(Ic)，(Id)，(Ie)，(If)，(Ig)，(Ih)，(Ii)，(Ij)，(Ik)，(Il)，(Im)，(In)，(Io)，(Ip)或(Iq)所示的化合物：
或其药学上可接受的盐，立体异构体，溶剂化物，N-氧化物，互变异构体，同位素衍生物，前药或氘代化物；
其中，R1，R2，R3，X，X1，X2，X3，X4，Y，Y1，Y2，Y3，Y4，Y5，Y6，Y7，Cy1，和Cy2的定义同式(I)。
在一些实施方案中，所述式(I)所示的化合物如式(Ia)，(Id)，(Ie)，(If)，(Ig)，(Ih)所示的化合物：
或其药学上可接受的盐，立体异构体，溶剂化物，N-氧化物，互变异构体，同位素衍生物，前药或氘代化物；
其中，R1，R2，R3，X，X3，X4，Y，Y1，Y2，Y3，Y4，Y5，Y6，Cy1，和Cy2的定义同式(I)。
在一些实施方案中，所述式(I)所示的化合物如式(Ib)，(Ii)，(Ij)，(Ik)，(Il)，(Im)所示的化合物：
或其药学上可接受的盐，立体异构体，溶剂化物，N-氧化物，互变异构体，同位素衍生物，前药或氘代化物；
其中，R1，R2，R3，X，X3，X4，Y，Y1，Y2，Y5，Y6，Y7，Cy1，和Cy2的定义同式(I)。
在一些实施方案中，所述式(I)所示的化合物如式(Ic)，(In)，(Io)，(Ip)或(Iq)所示的化合物：
或其药学上可接受的盐，立体异构体，溶剂化物，N-氧化物，互变异构体，同位素衍生物，前药或氘代化物；
其中，R1，R2，R3，X，X3，X4，Y，Y1，Y2，Y3，Y5，Y6，Cy1，和Cy2的定义同式(I)。
在一些实施方案中，Y3是N，Y4是CR4，Y5是CR4。
在一些实施方案中，Y3是N，Y4是N，Y5是CR4。
在一些实施方案中，Y3是N，Y4是N，Y5是N。
在一些实施方案中，Y3是N，Y4是CR4，Y5是N。
在一些实施方案中，Y3是CR4，Y4是CR4，Y5是CR4。
在一些实施方案中，Y3是CR4，Y4是N，Y5是CR4。
在一些实施方案中，Y3是CR4，Y4是N，Y5是N。
在一些实施方案中，Y3是CR4，Y4是CR4，Y5是N。
在一些实施方案中，Y5是N，Y7是S。
在一些实施方案中，Y5是N，Y7是O。
在一些实施方案中，Y5是N，Y7是NR16。
在一些实施方案中，Y5是CR4，Y7是S。
在一些实施方案中，Y5是CR4，Y7是O。
在一些实施方案中，Y5是CR4，Y7是NR16。
在一些实施方案中，Y3是N，Y5是N。
在一些实施方案中，Y3是N，Y5是CR4。
在一些实施方案中，Y3是CR8，Y5是N。
在一些实施方案中，Y3是CR8，Y5是CR4。
在一些实施方案中，Y1是N，Y6是S。
在一些实施方案中，Y1是N，Y6是O。
在一些实施方案中，Y1是N，Y6是NR14。
在一些实施方案中，Y1是CR6，Y6是S。
在一些实施方案中，Y1是CR6，Y6是O。
在一些实施方案中，Y1是CR6，Y6是NR14。
在一些实施方案中，Y1是N，Y2是N。
在一些实施方案中，Y1是N，Y2是CR7。
在一些实施方案中，Y1是CR6，Y2是N。
在一些实施方案中，Y1是CR6，Y2是CR7。
在一些实施方案中，Y是N，Y1是CR6，Y2是CR7。
在一些实施方案中，Y是N，Y1是CR6，Y2是N。
在一些实施方案中，Y是N，Y1是N，Y2是CR7。
在一些实施方案中，Y是N，Y1是N，Y2是N。
在一些实施方案中，Y是CR15，Y1是CR6，Y2是CR7。
在一些实施方案中，Y是CR15，Y1是CR6，Y2是N。
在一些实施方案中，Y是CR15，Y1是N，Y2是CR7。
在一些实施方案中，Y是CR15，Y1是N，Y2是N。
在一些实施方案中，Y是N，Y1是N或CR6，Y2是N或CR7，Y1或Y2最多一个是N。
在一些实施方案中，所述式(I)所示的化合物如式(II)所示的化合物：
或其药学上可接受的盐，立体异构体，溶剂化物，N-氧化物，互变异构体，同位素衍生物，前药或氘代化物，其中：
X是O或NR5；
Y1是N或CR6；
Y2是N或CR7，Y1或Y2最多一个是N；
Y3是N或CR8；
n是0，1或2；
Cy1是5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基任选地被1，2，3，4，或5个独立地选自R9的取代基取代；
Cy2选自C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，或4-14元杂环基；其中，所述C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，或4-14元杂环基任选地被1，2，3，4，或5个独立地选自R10的取代基取代；
R1，R2和R3分别独立地选自H，D，CN，C1-C3烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，C3-C7环烷基，或4-7元杂环基；其中，所述C1-C3烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，C3-C7环烷基，或4-7元杂环基任选地被1-5个独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，CN，OH，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基，-OC1-C6卤代烷基；
或R2和R3与其所连接的碳原子一起形成C3-C7环烷基，或4-7元杂环基；其中，所述C3-C7环烷基，4-7元杂环基任选地被1，2，3或4个独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，CN，NO2，氧代，OH，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基，-OC1-C6卤代烷基；
R4选自H，D，卤素，OH，CN，NO2，SF5，C1-C3烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，-O-C1-C3烷基，或NRCRD；其中，所述C1-C3烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基任选地被卤素或CN取代；
R5选自H，D，CN，ORB，或C1-C4烷基；所述C1-C4烷基任选地被R5A取代，如所述C1-C4烷基被取代时，至少被一个R5A取代；其中，每一个R5A独立地选自D，F，Cl，CN，NH2，OH，-O-C1-C6烷基，-OC1-C6卤代烷基，选择性取代的C3-C7环烷基，或选择性取代的4-7元杂环基；其中，所述选择性取代的取代基选自D，卤素，CN，OH，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，-O-C1-C4烷基，-OC1-C4卤代烷基；
或R1和R5与其所连接的原子一起形成5-7元部分饱和的杂环基任选地被1，2，3或4个独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，CN，CF3，NO2，氧代，OH，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基，-OC1-C6卤代烷基；
R6和R7分别独立地选自H，D，卤素，CN，NO2，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，ORA，SRA，SF5，NHORA，C(O)ORA，C(O)RB，C(O)NRCRD，OC(O)NRCRD，NRCRD，NRCC(O)RB，NRCC(O)NRCRD，NRCC(O)ORA，NRCS(O)2RB，B(ORC)(ORD)，C(＝NRC)NRCRD，NRDC(＝NRC)NRCRD，NRDC(＝NRC)RB，P(O)RERF，P(O)OREORF，OP(O)OREORF，S(O)(＝NRB)RB，S(O)RB，S(O)NRCRD，S(O)2RB，S(O)2NRCRD，NRCS(O)2NRCRD，或NRCS(O)(＝NRB)RB；其中，所述C1-C6烷基，C2-C6烯基，或C2-C6炔基任选地被1，2，或3个独立地选自R11的取代基取代；
R8选自H，D，CN，卤素，OH，NH2，C1-C3烷基，C1-C3卤代烷基，-O-C1-C3烷基，-OC1-C3卤代烷基，C1-C3氰基烷基，或SF5；
每一个R9独立地选自H，D，卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，OC1-C6烷基，OC1-C6卤代烷基，OC3-C7环烷基，C3-C7环烷基，CN，NO2，N3，或SF5；其中，所述C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基或C3-C7环烷基任选地被1，2，或3个独立地选自R11的取代基取代；
每一个R10独立地选自H，D，卤素，CN，NO2，N3，氧代，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，ORA，SRA，SF5，NRCORA，C(O)RB，C(＝S)RB，C(O)NRCRD，C(O)N(RC)ORA，C(O)ORA，OC(O)RB，OC(O)NRCRD，NRCRD，NRCC(O)RD，NRCC(O)NRCRD，NRCC(O)ORA，B(ORC)(ORD)，C(＝NRC)NRCRD，NRDC(＝NRC)NRCRD，NRDC(＝NRC)RB，SiRGRHRI，P(O)RERF，P(O)OREORF，OP(O)OREORF，S(O)(＝NRB)RB，S(O)RB，S(O)NRCRD，S(O)2RB，NRCS(O)2RB，S(O)2NRCRD，NRCS(O)2NRCRD，NRCS(O)(＝NRB)RB，Cy3，C1-C6烷基-Cy3，OCy3，或O-C1-C6烷基-Cy3；其中，所述C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R11的取代基取代；或
两个R10与其所连接的原子一起形成氧代，C3-C10环烷基或4-10元杂环基；其中，所述C3-C10环烷基或4-10元杂环基任选地被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C1-C6氰基烷基，CN，NO2，氧代，ORa，SRa，SF5，NHORa，C(O)Rb，C(O)NRcRd，C(O)ORa，OC(O)Rb，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，B(ORc)(ORd)，C(＝NRc)NRcRd，NRdC(＝NRc)NRcRd，NRdC(＝NRc)Rb，OP(O)OReORf，P(O)OReORf，S(O)(＝NRb)Rb，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，S(O)2NRcRd，NRcS(O)2NRcRd，NRcS(O)(＝NRb)Rb，Cy4；其中，Cy4是C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，和4-10元杂环基；其中，所述C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，4-10元杂环基任选地被1，2，3或4个独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，CN，NO2，OH，氧代，NH2，NHC1-C4烷基，N(C1-C4烷基)2，C1-C3烷基，C1-C3卤代烷基，OC1-C3烷基，OC1-C3卤代烷基，OC2-C3烷基OH，OC2-C3烷基-O-C1-C6烷基，或SF5；
Cy3独立地选自C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，或4-10元杂环基；其中，所述C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，4-10元杂环基可以是未被取代的或被1，2，3，4或5个独立地选自R12的取代基取代；
每一个R11独立地选自H，D，卤素，CN，NO2，N3，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，OC1-C6烷基OH，OC1-C6烷基-O-C1-C6烷基，ORa1，SRa1，SF5，NHORa1，C(O)Rb1，C(O)NRc1Rd1，C(O)ORa1，OC(O)ORa1，OC(O)Rb1，OC(O)NRc1Rd1，NRc1Rd1，NRc1C(O)Rb1，NRc1C(O)NRc1Rd1，NRc1C(O)ORa1，B(ORc1)(ORd1)，C(＝NRc1)NRc1Rd1，NRd1C(＝NRc1)NRc1Rd1，NRd1C(＝NRc1)Rb1，P(O)ORe1ORf1，OP(O)ORe1ORf1，S(O)(＝NRb1)Rb1，S(O)Rb1，S(O)NRc1Rd1，S(O)2Rb1，NRc1S(O)2Rb1，S(O)2NRc1Rd1，NRc1S(O)2NRc1Rd1，NRc1S(O)(＝NRb1)Rb1，C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，和4-10元杂环基，其中，所述C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，4-10元杂环基可以是未被取代的或被1，2，3，4或5个独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，CN，NO2，NH2，NHC1-C4烷基，N(C1-C4烷基)2，C1-C3烷基，C1-C3卤代烷基，OC1-C3烷基，OC1-C3卤代烷基，OC2-C3烷基OH，OC2-C3烷基-O-C1-C6烷基，或SF5；
每一个R12独立地选自D，卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C1-C6烷基OH，C1-C6烷基-O-C1-C6烷基，CN，NO2，N3，ORa1，SRa1，SF5，NHORa1，C(O)Rb1，C(O)NRc1Rd1，C(O)ORa1，OC(O)Rb1，OC(O)NRc1Rd1，NRc1Rd1，NRc1C(O)Rb1，NRc1C(O)NRc1Rd1，NRc1C(O)ORa1，B(ORc1)(ORd1)，C(＝NRc1)NRc1Rd1，NRd1C(＝NRc1)NRc1Rd1，NRd1C(＝NRc1)Rb1，P(O)Re1Rf1，P(O)ORe1ORf1，OP(O)ORe1ORf1，S(O)(＝NRb1)Rb1，S(O)Rb1，S(O)NRc1Rd1，S(O)2Rb1，NRc1S(O)2Rb1，S(O)2NRc1Rd1，NRc1S(O)2NRc1Rd1，NRc1S(O)(＝NRb1)Rb1，C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，和4-10元杂环基；其中，所述C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，4-10元杂环基可以是未被取代的或被1，2，3，4或5个独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，CN，NO2，NH2，NHC1-C4烷基，N(C1-C4烷基)2，C1-C3烷基，C1-C3卤代烷基，OC1-C3烷基，OC1-C3卤代烷基，OC2-C3烷基OH，OC2-C3烷基-O-C1-C6烷基，或SF5；
RA独立地选自H，D，C1-C6烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，或杂环基烷基；其中，所述C1-C6烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，或杂环基烷基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，CN，卤素，C1-C4烷基，NO2，氧代，ORa，SRa，SF5，NHORa，C(O)Rb，C(O)NRcRd，C(O)ORa，OC(O)Rb，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，B(ORc)(ORd)，C(＝NRc)NRcRd，NRdC(＝NRc)NRcRd，NRdC(＝NRc)Rb，P(O)ReRf，P(O)OReORf，OP(O)OReORf，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，S(O)2NRcRd，NRcS(O)2NRcRd，或NRcS(O)(＝NRb)Rb；
RB独立地选自H，D，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，或杂环基烷基；其中，所述C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，或杂环基烷基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R13的取代基取代；
每一个R13独立地选自H，D，OH，CN，卤素，氧代，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4氰基烷基，OC1-C4烷基，OC1-C4卤代烷基，OC1-C4烷基OH，OC1-C4烷基-O-C1-C4烷基，OC1-C4烷基-O-C1-C4卤代烷基，C1-C4烷基-O-C1-C4烷基，C1-C4烷基-O-C1-C4卤代烷基，选择性取代的C3-C7环烷基，或选择性取代的4-7元杂环基，SF5，ORa，SRa，C(O)Rb，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，S(O)2NRcRd，NRcS(O)2NRcRd，或B(ORc)(ORd)；其中，所述选择性取代的取代基选自D，卤素，CN，OH，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，-O-C1-C4烷基，-OC1-C4卤代烷基；
RC和RD分别独立地选自H，D，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C7环烷基，4-7元杂环基，苯基，5-6元杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，或杂环基烷基；其中，所述C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C7环烷基，4-7元杂环基，苯基，5-6元杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，或杂环基烷基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，CN，卤素，氧代，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4氰基烷基，OC1-C4烷基，OC1-C4卤代烷基，OC2-C4烷基OH，OC2-C4烷基-O-C1-C4烷基，OC2-C4烷基-O-C1-C4卤代烷基，C1-C4烷基-O-C1-C4烷基，C1-C4烷基-O-C1-C4卤代烷基，SF5，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，S(O)2NRcRd，NRcS(O)2NRcRd，或B(ORc)(ORd)；
或RC和RD其所连接的N原子一起形成4-7元杂环基；所述4-7元杂环基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，氧代，CN，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2，卤素，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4氰基烷基，OC1-C4烷基，OC1-C4卤代烷基，OC2-C4烷基OH，OC2-C4烷基-O-C1-C4烷基，OC2-C4烷基-O-C1-C4卤代烷基；
Ra和Ra1分别独立地选自H，D，C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，苯基，C3-C7环烷基，5-6元杂芳基，或4-7元杂环基，其中，所述C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，苯基，C3-C7环烷基，5-6元杂芳基，或4-7元杂环基任选地被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2，卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷基，或C1-C4卤代烷氧基；
Rb和Rb1分别独立地选自H，D，C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，苯基，C3-C7环烷基，5-6元杂芳基，或4-7元杂环基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，或杂环基烷基；其中，所述C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，苯基，C3-C7环烷基，5-6元杂芳基，或4-7元杂环基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，或杂环基烷基任选地被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2，卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷基，C1-C4卤代烷氧基，C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，或4-10元杂环基；
Rc和Rd分别独立地选自H，D，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，杂环基烷基，芳基环烷基，芳基杂环基，芳基杂芳基，双芳基，杂芳基环烷基，杂芳基杂环基，杂芳基芳基，或双杂芳基；其中，所述C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，杂环基烷基，芳基环烷基，芳基杂环基，芳基杂芳基，双芳基，杂芳基环烷基，杂芳基杂环基，杂芳基芳基，或双杂芳基任选地被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2，卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷基，C1-C4卤代烷氧基，C1-C4羟基烷基，C1-C4氰基烷基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，C(O)ORa1，C(O)Rb1，S(O)2Rb1，C1-C4烷基-O-C1-C4烷基，和C1-C4烷基-O-C1-C4烷基-O-；
或Rc和Rd其所连接的N原子一起形成4-7元杂环基；所述4-7元杂环基任选地被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2，卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷基，C1-C4卤代烷氧基，C1-C4羟基烷基，C1-C4氰基烷基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，C(O)ORa1，C(O)Rb1，S(O)2Rb1，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，和C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基；
Rc1和Rd1分别独立地选自H，D，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基或杂环基烷基；其中，所述C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基或杂环基烷基任选地被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2，卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷基，或C1-C4卤代烷氧基；
或Rc1和Rd1其所连接的N原子一起形成4-7元杂环基；所述4-7元杂环基任选地被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2，卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷基，和C1-4卤代烷氧基；
RE，Re和Re1分别独立地选自H，D，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C2-C4烯基，(C1-C4烷氧基)-C1-C4烷基，C2-C4炔基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，C3-C10环烷基，3-10元杂环基，C6-C10芳基-C1-C4烷基，C3-C10环烷基-C1-C4烷基，5-10元杂芳基-C1-C4烷基，或4-10元杂环基-C1-C4烷基；
RF，Rf和Rf1分别独立地选自H，D，C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，C3-C10环烷基，或4-10元杂环基；
RG，RH和RI分别独立地选自C1-C4烷基或苯基。
在一些实施方案中，X是O或NR5。在一些实施方案中，X是O。在另一些实施方案中，X是NR5。
在所述式I所示的化合物中，R5选自H，D，CN，ORB，C1-C4烷基；所述C1-C4烷基任选地被R5A取代，如所述C1-C4烷基被取代时，至少被一个R5A取代；其中，每一个R5A独立地选自D，F，Cl，CN，NH2，OH，-O-C1-C6烷基，-OC1-C6卤代烷基，选择性取代的C3-C7环烷基，或选择性取代的4-7元杂环基；其中，所述选择性取代的取代基选自D，卤素，CN，OH，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，-O-C1-C4烷基，-OC1-C4卤代烷基。
在一些实施方案中，R5是H。在一些实施方案中，R5是D。在一些实施方案中，R5是CN。在一些实施方案中，R5是ORB。
在一些实施方案中，R5选自C1-C4烷基；所述C1-C4烷基任选地被R5A取代，如所述C1-C4烷基被取代时，至少被一个R5A取代；其中，每一个R5A独立地选自D，F，Cl，CN，NH2，OH，-O-C1-C6烷基，-OC1-C6卤代烷基，选择性取代的C3-C7环烷基，或选择性取代的4-7元杂环基；其中，所述选择性取代的取代基选自D，卤素，CN，OH，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，-O-C1-C4烷基，-OC1-C4卤代烷基。
在一些实施方案中，Y是N或CR15。
在一些实施方案中，Y1是N或CR6。在一些实施方案中，Y1是N。在另一些实施方案中，Y1是CR6。
在一些实施方案中，Y2是N或CR7。在一些实施方案中，Y2是N。在另一些实施方案中，Y2是CR7。
在一些实施方案中，Y1和Y2只有一个是N。在一些实施方案中，Y1是N，Y2是CR7。在另一些实施方案中，Y1是CR6，Y2是N。在另一些实施方案中，Y1是CR6，Y2是CR7。
在所述式I所示的化合物中，R6和R7独立地选自H，D，卤素，CN，NO2，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，ORA，SRA，SF5，NHORA，C(O)ORA，C(O)RB，C(O)NRCRD，OC(O)NRCRD，NRCRD，NRCC(O)RB，NRCC(O)NRCRD，NRCC(O)ORA，NRCS(O)2RB，B(ORC)(ORD)，C(＝NRC)NRCRD，NRDC(＝NRC)NRCRD，NRDC(＝NRC)RB，P(O)RERF，P(O)OREORF，OP(O)OREORF，S(O)(＝NRB)RB，S(O)RB，S(O)NRCRD，S(O)2RB，S(O)2NRCRD，NRCS(O)2NRCRD，或NRCS(O)(＝NRB)RB；其中，所述C1-C6烷基，C2-C6烯基，或C2-C6炔基任选地被1，2，或3个独立地选自R11的取代基取代。
在一些实施方案中，每一个R6独立地选择H，D，卤素，CN，NO2，ORA，SRA，SF5，C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，R6是H。在一些实施方案中，R6是D。在一些实施方案中，R6是卤素。在一些实施方案中，R6是F。在一些实施方案中，R6是Cl。在一些实施方案中，R6是Br。在一些实施方案中，R6是I。在一些实施方案中，R6是CN。在一些实施方案中，R6是NO2。在一些实施方案中，R6是SF5。在一些实施方案中，R6是ORA，例如，包括但不限于，-OH，-OMe，-OCF3。在一些实施方案中，R6是SRA，例如，包括但不限于，-SMe。
在一些实施方案中，R6是C1-C6烷基(例如C1-C5烷基，C1-C4烷基，C1-C3烷基，C1-C2烷基)任选地被1，2，或3个独立地选自R11的取代基取代，例如，包括但不限于，-CH3，-CH2CH3。在一些实施方案中，R6是C1-C6卤代烷基，例如，-CF3，-CHF2，-CH2F。
在一些实施方案中，R6是C2-C6烯基任选地被1，2，或3个独立地选自R11的取代基取代。在一些实施方案中，R6是C2-C6炔基任选地被1，2，或3个独立地选自R11的取代基取代。
在一些实施方案中，R6是B(ORC)(ORD)，例如，B(OH)2。在一些实施方案中，R6是NHORA，例如，NHOH。在一些实施方案中，R6是NRCRD，例如，-NH2，-NCH3，-N(CH3)2。
在一些实施方案中，每一个R7独立地选自H，D，卤素，ORA，CN，NO2，或SF5。在一些实施方案中，每一个R7独立地选自H，D，F，Cl，OH，CN，NO2，或SF5。在一些实施方案中，R7是H。在一些实施方案中，R7是D。在一些实施方案中，R7是卤素。在一些实施方案中，R7是F。在一些实施方案中，R7是Cl。在一些实施方案中，R7是Br。在一些实施方案中，R7是I。在一些实施方案中，R7是ORA，例如，包括但不限于，-OH，-OMe。在一些实施方案中，R7是CN。在一些实施方案中，R7是NO2。在一些实施方案中，R7是SF5。
在一些实施方案中，R7是SRA。在一些实施方案中，R7是B(ORC)(ORD)，例如，B(OH)2。在一些实施方案中，R7是NHORA。在一些实施方案中，R7是NRCRD。
在一些实施方案中，R7是C1-C6烷基(例如C1-C5烷基，C1-C4烷基，C1-C3烷基，C1-C2烷基)任选地被1，2，或3个独立地选自R11的取代基取代，例如，包括但不限于，-CH3。在一些实施方案中，R7是C1-C6卤代烷基，例如，包括但不限于，-CF3。
在一些实施方案中，R7是C2-C6烯基任选地被1，2，或3个独立地选自R11的取代基取代。在一些实施方案中，R7是C2-C6炔基任选地被1，2，或3个独立地选自R11的取代基取代。
在一些实施方案中，每一个R15独立地选自H，D，卤素，CN，NO2，ORA，SRA，SF5，C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，R15是H。在一些实施方案中，R15是D。在一些实施方案中，R15是卤素。在一些实施方案中，R15是F。在一些实施方案中，R15是Cl。在一些实施方案中，R15是Br。在一些实施方案中，R15是I。在一些实施方案中，R15是CN。在一些实施方案中，R15是NO2。在一些实施方案中，R15是SF5。在一些实施方案中，R15是ORA，例如，包括但不限于，-OH，-OMe，-OCF3。在一些实施方案中，R15是SRA，例如，包括但不限于，-SMe。
在一些实施方案中，R15是C1-C6烷基(例如C1-C5烷基，C1-C4烷基，C1-C3烷基，C1-C2烷基)任选地被1，2，或3个独立地选自R11的取代基取代，例如，包括但不限于，-CH3，-CH2CH3。在一些实施方案中，R15是C1-C6卤代烷基，例如，-CF3，-CHF2，-CH2F。
在一些实施方案中，R15是C2-C6烯基任选地被1，2，或3个独立地选自R11的取代基取代。在一些实施方案中，R15是C2-C6炔基任选地被1，2，或3个独立地选自R11的取代基取代。
在一些实施方案中，R15是B(ORC)(ORD)，例如，B(OH)2。在一些实施方案中，R15是NHORA，例如，NHOH。在一些实施方案中，R15是NRCRD，例如，-NH2，-NCH3，-N(CH3)2。
在一些实施方案中，Y3是N或CR8。在一些实施方案中，Y3是N。在另一些实施方案中，Y3是CR8。
在所述式I所示的化合物中，每一个R8选自H，D，CN，卤素，OH，NH2，C1-C3烷基(例如，包括但不限于，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2)，C1-C3卤代烷基(例如C1卤代烷基，C2卤代烷基，C3卤代烷基；例如，包括但不限于CF3，CHF2，CH2F)，-O-C1-C3烷基(例如，包括但不限于，OCH3，OCH2CH3，OCH2CH2CH3，OCH(CH3)2)，-OC1-C3卤代烷基(例如-OC1-C3卤代烷基，-OC1-C2卤代烷基)，C1-C3氰基烷基(例如C1-C3氰基烷基，C1-C2氰基烷基)，或SF5。
在另一些实施方案中，R8选自H，D，F，Cl，OH，NH2，CN，CH3，CF3，OMe，OCF3，或SF5。
在一些实施方案中，R8是H。在一些实施方案中，R8是D。在一些实施方案中，R8是F。在一些实施方案中，R8是Cl。在一些实施方案中，R8是OH。在一些实施方案中，R8是CN。
在一些实施方案中，R8是C1-C3烷基，例如，包括但不限于，CH3。在一些实施方案中，R8是C1-C3卤代烷基，例如，包括但不限于，CF3。在一些实施方案中，R8是-O-C1-C3烷基，例如，包括但不限于，OMe。在一些实施方案中，R8是-OC1-C3卤代烷基，例如，包括但不限于，OCF3。在一些实施方案中，R8是SF5。
在所述式I所示的化合物中，n是0，1，或2。在一些实施方案中，n是0。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。
在一些实施方案中，R1，R2和R3分别独立地选自H，D，CN，C1-C3烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，C3-C7环烷基，或4-7元杂环基；其中，所述C1-C3烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，C3-C7环烷基，4-7元杂环基任选地被1-5个人(例如1，2，3，4，或5个)独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，CN，OH，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基，-OC1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，R1选自H，D，CN，C1-C3烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，C3-C7环烷基，或4-7元杂环基；其中，所述C1-C3烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，C3-C7环烷基，4-7元杂环基任选地被1-5个(例如1，2，3，4，或5个)独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，CN，OH，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基，-OC1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，R1独立地选自H，D，CN，C1-C3烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，C3-C7环烷基，或4-7元杂环基；其中，所述C1-C3烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，C3-C7环烷基，或4-7元杂环基任选地被1-5个(例如1，2，3，4，或5个)独立地选自以下的取代基取代：D，卤素(例如F，Cl，Br或I)，CN，OH，Me，CF3，OMe，OCF3，OEt。
在一些实施方案中，R1独立地选自H，D，CN，CH3，CD3，CH2CH3，CF3，CHF2，CH2F，CH2CH2F，CH2OH，CH2OCH3或CH2CN等。
在一些实施方案中，R1独立地选自CN，CH3，CH2CH3，CF3，CHF2，CH2F或CH2CH2F。在一些实施方案中，R1是CF3。在一些实施方案中，R1是CHF2。在一些实施方案中，R1是CH2F。在一些实施方案中，R1是CH3。在一些实施方案中，R1是CN。
在一些实施方案中，R1和R5与其所连接的原子一起形成5-7元部分饱和的杂环基(例如5-元部分饱和的杂环基，6-元部分饱和的杂环基，7-元部分饱和的杂环基)任选地被1，2，3或4个独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，CN，CF3，NO2，氧代，OH，C1-C3烷基，C1-C3卤代烷基，-O-C1-C3烷基，-OC1-C3卤代烷基。
在一些实施方案中，R1和R5与其所连接的原子一起形成5-7元部分饱和的杂环基任选地被1，2，3或4个独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，CN，CF3，NO2，氧代，OH，Me，CF3，OMe，OCF3，OEt。
在一些实施方案中，R2选自H，D，CN，C1-C3烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，C3-C7环烷基，或4-7元杂环基；其中，所述C1-C3烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，C3-C7环烷基，4-7元杂环基任选地被1-5个(例如1，2，3，4，或5个)独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，CN，OH，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基，-OC1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，R2独立地选自H，D，CN，C1-C3烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，C3-C7环烷基，或4-7元杂环基；其中，所述C1-C3烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，C3-C7环烷基，或4-7元杂环基任选地被1-5个(例如1，2，3，4，或5个)独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，CN，OH，Me，CF3，OMe，OCF3，OEt。
在一些实施方案中，R2选自C1-C3烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，C3-C7环烷基，或4-7元杂环基；其中，所述C1-C3烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，C3-C7环烷基，4-7元杂环基任选地被1-5个(例如1，2，3，4，或5个)独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，CN，OH，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基，-OC1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，R3选自H，D，CN，C1-C3烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，C3-C7环烷基，或4-7元杂环基；其中，所述C1-C3烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，C3-C7环烷基，4-7元杂环基任选地被1-5个(例如1，2，3，4，或5个)独立地选自D，卤素，CN，OH，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基，-OC1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，R3独立地选自H，D，CN，C1-C3烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，C3-C7环烷基，或4-7元杂环基；其中，所述C1-C3烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，C3-C7环烷基，或4-7元杂环基任选地被1-5个(例如1，2，3，4，或5个)独立地选自D，卤素，CN，OH，Me，CF3，OMe，OCF3，OEt。
在一些实施方案中，R3独立地选自C1-C3烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，C3-C7环烷基，或4-7元杂环基，其中，所述C1-C3烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，C3-C7环烷基，4-7元杂环基任选地被1-5取代基独立地选自D，卤素，CN，OH，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基，-OC1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，R2和R3与其所连接的碳原子一起形成C3-C7环烷基，或4-7元杂环基；其中，所述C3-C7环烷基，4-7元杂环基任选地被1，2，3或4个独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，CN，NO2，氧代，OH，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基，-OC1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，R2和R3与其所连接的碳原子一起形成4-7元杂环基(例如4-元杂环基，5-元杂环基，6-元杂环基，7-元杂环基)任选地被1，2，3或4个独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，CN，NO2，氧代，OH，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基，-OC1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，R2和R3与其所连接的碳原子一起形成C3-C7环烷基(例如C3环烷基，C4环烷基，C5环烷基，C6环烷基，C7环烷基)任选地被1，2，3或4个独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，CN，NO2，氧代，OH，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基，-OC1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，R2和R3与其所连接的碳原子一起形成环丁基任选地被1，2，3或4个独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，CN，NO2，氧代，OH，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基，-OC1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，R2和R3与其所连接的碳原子一起形成环丙基任选地被1，2，3或4个独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，CN，NO2，氧代，OH，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基，-OC1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，R2和R3与其所连接的碳原子一起形成环丁基。在一些实施方案中，R2和R3与其所连接的碳原子一起形成环丙基。
在所述式I所示的化合物中，每一个R4独立地选自H，D，卤素，OH，CN，NO2，SF5，C1-C3烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，-OC1-C3烷基，或NRCRD；其中，所述C1-C3烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基任选地被卤素或CN取代。
在一些实施方案中，每一个R4独立地选自H，D，OH，CN，NO2，SF5，卤素，C1-C3烷基任选地被卤素或CN取代。
在一些实施方案中，每一个R4独立地选自H，D，卤素(例如F，Cl，Br或I)，C1-C3烷基。
在一些实施方案中，每一个R4独立地选自H，D，F，Cl或CH3。
在一些实施方案中，Cy1选自5-10元杂芳基(例如5-元杂芳基，6-元杂芳基，7-元杂芳基，8-元杂芳基，9-元杂芳基，10-元杂芳基)任选地被1，2，3，4，或5个独立地选自R9的取代基取代。
在一些实施方案中，Cy1选自6元杂芳基任选地被1，2，3，或4取代基独立地选自R9的取代基取代。
在一些实施方案中，Cy1选自5元杂芳基任选地被1，2，或3取代基独立地选自R9的取代基取代。
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在一些实施方案中，在式I中，每一个R9独立地选自H，D，卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，OC1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，OC3-C7环烷基，C3-C7环烷基，CN，NO2，N3，或SF5；其中，所述C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基或C3-C7环烷基任选地被1，2，或3个独立地选自R11的取代基取代。
在一些实施方案中，每一个R9独立地选自H。在一些实施方案中，每一个R9独立地选自D。在一些实施方案中，每一个R9独立地选自卤素。在一些实施方案中，每一个R9独立地选自F，Cl，Br，I。在一些实施方案中，每一个R9独立地选自CN。在一些实施方案中，每一个R9独立地选自NO2。在一些实施方案中，每一个R9独立地选自N3。在一些实施方案中，每一个R9独立地选自SF5。
在另一些实施方案中，每一个R9独立地选自C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基；其中，所述C1-C6烷基，C2-C6烯基，或C2-C6炔基任选地被1，2，或3个独立地选自R11的取代基取代。
在另一些实施方案中，每一个R9独立地选自C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，每一个R9是C1-C6烷基。在一些实施方案中，每一个R9是甲基。在一些实施方案中，每一个R9是乙基。在一些实施方案中，每一个R9是异丙基。在一些实施方案中，每一个R9是叔丁基。
在另一些实施方案中，每一个R9是C2-C6烯基。在另一些实施方案中，每一个R9独立地选自C2-C6炔基。在另一些实施方案中，每一个R9独立地选自C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，每一个R9是CF3。在一些实施方案中，每一个R9是CHF2。在一些实施方案中，每一个R9是CH2F。在一些实施方案中，每一个R9是CDF2。
在另一些实施方案中，每一个R9是独立地选自C3-C7环烷基任选地被1，2，或3个独立地选自R11的取代基取代。在另一些实施方案中，每一个R9独立地选自C3-C7环烷基。在另一些实施方案中，R9是环丁基。在另一些实施方案中，R9是环丙基。
在另一些实施方案中，每一个R9独立地选自OC1-C6烷基，OC1-C6卤代烷基，OC3-C7环烷基；其中，所述C1-C6烷基或C3-C7环烷基任选地被1，2，或3个独立地选自R11的取代基取代。在一些实施方案中，每一个R9独立地选自选择性取代的OC1-C6烷基。在一些实施方案中，每一个R9独立地选自选择性取代的OC1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，每一个R9独立地选自选择性取代的OC3-C7环烷基。
在一些实施方案中，Cy2独立地选自C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，或4-14元杂环基；其中，所述C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，或4-14元杂环基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R10的取代基取代。
在一些实施方案中，Cy2独立地选自C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，或4-10元杂环基；其中，所述C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，或4-10元杂环基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R10的取代基取代。
在一些实施方案中，Cy2是C6-C10芳基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R10的取代基取代。在一些实施方案中，Cy2是苯基任选地被1，2，3，4或5个R10的取代基取代。
在一些实施方案中，Cy2是5-10元杂芳基(例如5-元杂芳基，6-元杂芳基，7-元杂芳基，8-元杂芳基，9-元杂芳基，10-元杂芳基)任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R10的取代基取代。在一些实施方案中，例如，包括但不限于，Cy2是其中，[R10]0-5含义是每一个环是未被取代的或被1，2，3，4，或5个R10取代。
在一些实施方案中，例如，包括但不限于，Cy2选自吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，吡唑基，三氮唑基，噻二唑基，噁二唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吲哚基，吲唑基，苯并[d]咪唑基，喹啉基，喹喔啉基，吡咯并[3,2-b]吡啶基，吲嗪基，每一个环任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R10的取代基取代。
在一些实施方案中，例如，包括但不限于，Cy2选自 其中，[R10]0-3含义是每一个环是未被取代的或被1，2，或3个R10取代，[R10]0-4含义是每一个环是未被取代的或被1，2，3，或4个R10取代，[R10]0-5含义是每一个环是未被取代的或被1，2，3，4，或5个R10取代。
在一些实施方案中，Cy2是C3-C10环烷基(例如C3环烷基，C4环烷基，C5环烷基，C6环烷基，C7环烷基，C8环烷基，C9环烷基，C10环烷基)任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R10的取代基取代。
在一些实施方案中，Cy2是饱和的C3-C10环烷基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R10的取代基取代。
在一些实施方案中，Cy2是饱和的C3-C10单环-环烷基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R10的取代基取代。在一些实施方案中，Cy2选自环丙基，环丁基，环戊基，环己基，或环庚基，每一个环任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R10的取代基取代。在一些实施方案中，例如，包括但不限于，Cy2选自其中，[R10]0-5含义是每一个环是未被取代的或被1，2，3，4，或5个R10取代。
在一些实施方案中，Cy2选自饱和的C4-C10双环环烷基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R10的取代基取代。在一些实施方案中，Cy2选自饱和的C6-C10双环环烷基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R10的取代基取代。
在一些实施方案中，Cy2选自饱和的C5-C10螺环环烷基任选地被1，2，3，4或5取代基独立地选自R10的取代基取代。
在一些实施方案中，Cy2选自饱和的C4-C10桥环环烷基任选地被1，2，3，4或5 R10。在一些实施方案中，Cy2选自饱和的C5-C10桥环环烷基任选地被1，2，3，4或5取代基独立地选自R10的取代基取代。
在一些实施方案中，Cy2选自C7-C10稠合的环烷基任选地被1，2，3，4或5 R10。在一些实施方案中，Cy2是饱和的C8-C10稠合的环烷基任选地被1，2，3，4或5取代基独立地选自R10的取代基取代。
在一些实施方案中，Cy2选自部分不饱和的C3-C10环烷基任选地被1，2，3，4或5取代基独立地选自R10的取代基取代。
在一些实施方案中，Cy2选自部分不饱和的C3-C10单环-环烷基任选地被1，2，3，4或5取代基独立地选自R10的取代基取代。在一些实施方案中，Cy2选自环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环戊二烯基，和环己烯基，每一个环任选地被1，2，3，4或5取代基独立地选自R10的取代基取代。在一些实施方案中，例如，包括但不限于，Cy2选自 其中，[R10]0-5含义是每一个环是未被取代的或被1，2，3，4，或5个R10取代。
在一些实施方案中，Cy2选自部分不饱和的C4-C10双环环烷基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R10的取代基取代。在一些实施方案中，Cy2选自部分不饱和的C6-C10双环烷基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R10的取代基取代。
在一些实施方案中，Cy2选自部分不饱和的C5-C10螺环环烷基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R10的取代基取代。在一些实施方案中，Cy2选自部分不饱和的C7-C10螺环环烷基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R10的取代基取代。
在一些实施方案中，Cy2选自部分不饱和的C4-C10桥环环烷基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R10的取代基取代。在一些实施方案中，Cy2选自部分不饱和的C7-C10桥环环烷基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R10的取代基取代。
在一些实施方案中，Cy2选自部分不饱和的C7-C10稠合的环烷基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R10的取代基取代。在一些实施方案中，Cy2选自部分不饱和的C8-C10稠合的环烷基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R10的取代基取代。
在一些实施方案中，Cy2选自饱和的4-14元杂环基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R10的取代基取代。在一些实施方案中，Cy2选自饱和的4-14元杂环基；所述饱和的4-14元杂环基具有1，2，3，4个杂原子独立地选自N，O，S，P，Si，所述杂原子可以任选地被一个或多个氧代或硫代(例如，S(O)，S(O)2，或P(O))，其中，所述4-14元杂环基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R10的取代基取代。
在一些实施方案中，Cy2选自饱和的4-10元杂环基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R10的取代基取代。在一些实施方案中，Cy2选自饱和的4-10元杂环基；所述饱和的4-10元杂环基具有1，2，3，4杂原子独立地选自N，O，S，P，Si，所述杂原子可以任选地被一个或多个氧代或硫代(例如，S(O)，S(O)2，或P(O))，其中，所述4-14元杂环基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R10的取代基取代。
在一些实施方案中，Cy2选自饱和的4-14元单环-杂环基(例如饱和的4-元单环-杂环基，饱和的5-元单环-杂环基，饱和的6-元单环-杂环基，饱和的7-元单环-杂环基，饱和的8-元单环-杂环基，饱和的9-元单环-杂环基，饱和的10-元单环-杂环基，饱和的11-元单环-杂环基，饱和的12-元单环-杂环基，饱和的13-元单环-杂环基，饱和的14-元单环-杂环基)任选地被1，2，3，4或5个R10取代。
在一些实施方案中，例如，Cy2选自氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，四氢吡咯基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，哌啶基，二噁烷基，四氢吡喃基，四氢噻喃基，哌嗪基，吗啉基，氮杂环庚烷基，二氮杂环辛基，二氮杂环庚烷基，氧杂氮杂环庚烷基，氮杂环庚烷基，硫代吗啉1,1-二氧化基，哌嗪酮基，四氢-2H-噻喃1,1-二氧化基；每一个环任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R10的取代基取代。
在一些实施方案中，例如，包括但不限于，Cy2选自
其中，[R10]0-5含义是每一个环是未被取代的或被1，2，3，4，或5个R10取代。
在一些实施方案中，Cy2选自饱和的4-14元双环杂环基(例如饱和的4-元双环杂环基，饱和的5-元双环杂环基，饱和的6-元双环杂环基，饱和的7-元双环杂环基，饱和的8-元双环杂环基，饱和的9-元双环杂环基，饱和的10-元双环杂环基，饱和的11-元双环杂环基，饱和的12-元双环杂环基，饱和的13-元双环杂环基，饱和的14-元双环杂环基)任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R10的取代基取代。
在一些实施方案中，例如，Cy2选自八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基，六氢呋喃并[3,4-c]吡咯基，六氢噻吩并[3,4-c]吡咯基，八氢环戊基[b]吡咯基，八氢吡咯并[3,2-b]吡咯基，六氢呋喃并[3,2-b]吡咯基，八氢吡喃并[3,2-b]吡咯基，八氢吡咯并[3,2-b]吡啶基，六氢吡咯并[1,2-a]咪唑基，八氢吡咯并[2,3-c]吡啶基，八氢吡咯并[3,2-c]吡啶基，八氢咪唑并[1,2-a]吡啶基，八氢吡咯并[3,4-c]吡啶基，十氢喹啉基，八氢色烯基，十氢喹喔啉基，八氢吡啶并[1,2-a]吡嗪基，八氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪基，八氢吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪基，八氢吡喃并[3,2-c]吡啶基，十氢-2,6-萘啶基，八氢吡喃并[3,4-c]吡啶基，八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基，六氢噁唑并[3,4-a]吡嗪基，六氢-5H-环戊基[b][1,4]二氧六环基，六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮基，六氢[1,4]二氧六环[2,3-c]吡咯基，六氢-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3-酮基，八氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪基，六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3(4H)-酮基，六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3H)-酮基；每一个环任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R10的取代基取代。
在一些实施方案中，例如，包括但不限于，Cy2选自
其中，[R10]0-5含义是每一个环是未被取代的或被1，2，3，4，或5个R10取代。
在一些实施方案中，Cy2选自饱和的5-14元螺杂环基(例如饱和的5-元螺杂环基，饱和的6-元螺杂环基，饱和的7-元螺杂环基，饱和的8-元螺杂环基，饱和的9-元螺杂环基，饱和的10-元螺杂环基，饱和的11-元螺杂环基，饱和的12-元螺杂环基，饱和的13-元螺杂环基，饱和的14-元螺杂环基)任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R10的取代基取代。
在一些实施方案中，例如，Cy2选自2,6-二氮杂螺[3.3]庚基，2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基，2,6-二氮杂螺[3.4]辛基，2,7-二氮杂螺[3.5]壬基，2,7-二氮杂螺[4.4]壬基，3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基，2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基，2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基，7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬基，6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛基，1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸基，2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸基，2-氧杂螺[3.5]壬基，4,7-二氮杂螺[2.5]辛基，1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基，5,8-二氮杂螺[3.5]壬基，7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛基，4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛基，8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬基，5-氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬基；每一个环任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R10的取代基取代。
在一些实施方案中，例如，包括但不限于，Cy2选自 其中，[R10]0-5含义是每一个环是未被取代的或被1，2，3，4，或5个R10取代。
在一些实施方案中，Cy2选自饱和的4-14元桥环杂环基(例如饱和的4-元桥环杂环基，饱和的5-元桥环杂环基，饱和的6-元桥环杂环基，饱和的7-元桥环杂环基，饱和的8-元桥环杂环基，饱和的9-元桥环杂环基，饱和的10-元桥环杂环基，饱和的11-元桥环杂环基，饱和的12-元桥环杂环基，饱和的13-元桥环杂环基，饱和的14-元桥环杂环基)任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R10的取代基取代。
在一些实施方案中，例如，Cy2选自2-氮杂双环[1.1.1]戊基，5-氮杂双环[2.1.1]己基，2-氮杂双环[2.2.1]庚基，2-氮杂双环[2.2.2]辛基，6-氮杂双环[3.1.1]庚基，3-氮杂双环[3.2.1]辛基，3-氮杂双环[3.3.1]壬基，3-氮杂双环[3.3.2]癸基，3-氮杂双环[3.3.3]十一烷基，3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚基，3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基，2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛基，3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚基，6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚基，3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚基，2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛基，3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基，8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基，3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基；每一个环任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R10的取代基取代。
在一些实施方案中，例如，包括但不限于，Cy2选自
/>
其中，[R10]0-5含义是每一个环是未被取代的或被1，2，3，4，或5个R10取代。
在一些实施方案中，Cy2选自7-14元稠合的杂环基(例如7-元稠合的杂环基，8-元稠合的杂环基，9-元稠合的杂环基，10-元稠合的杂环基，11-元稠合的杂环基，12-元稠合的杂环基，13-元稠合的杂环基，14-元稠合的杂环基)任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R10的取代基取代。
在一些实施方案中，例如，Cy2选自5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基，5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基，5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪基，4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基，6,7,8,8a-四氢-5H-[1,2,4]噁二唑并[4,5-a]吡嗪基，4,5,6,7-四氢异噁唑并[5,4-c]吡啶基，5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶基，5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶基，1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶基，1,2,3,4-四氢异喹啉基，4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基，5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶基；每一个环任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R10的取代基取代。
在一些实施方案中，例如，包括但不限于，Cy2选自
其中，[R10]0-5含义是每一个环是未被取代的或被1，2，3，4，或5个R10的取代基取代。
在一些实施方案中，Cy2选自部分不饱和的4-14元杂环基(例如部分不饱和的4-元杂环基，部分不饱和的5-元杂环基，部分不饱和的6-元杂环基，部分不饱和的7-元杂环基，部分不饱和的8-元杂环基，部分不饱和的9-元杂环基，部分不饱和的10-元杂环基，部分不饱和的11-元杂环基，部分不饱和的12-元杂环基，部分不饱和的13-元杂环基，部分不饱和的14-元杂环基)任选地被1，2，3，4或5个R10取代。
在一些实施方案中，Cy2选自部分不饱和的4-14元单环-杂环基任选地被1，2，3，4或5个R10取代。
在一些实施方案中，例如，Cy2选自1,2,3,6-四氢吡啶基，3,6-二氢-2H-吡喃基，1,2,3,4-四氢吡啶基，3,4-二氢-2H-吡喃基，2,3-二氢-1H-吡咯基，2,5-二氢-1H-吡咯基，2,3-二氢呋喃基，2,5-二氢呋喃基；每一个环任选地被1，2，3，4或5个R10取代。
在一些实施方案中，例如，包括但不限于，Cy2选自 其中，[R10]0-5含义是每一个环是未被取代的或被1，2，3，4，或5个R10取代。
在一些实施方案中，Cy2选自部分不饱和的4-14元双环杂环基(例如部分不饱和的6-元双环杂环基，部分不饱和的7-元双环杂环基，部分不饱和的8-元双环杂环基，部分不饱和的9-元双环杂环基，部分不饱和的10-元双环杂环基，部分不饱和的11-元双环杂环基，部分不饱和的12-元双环杂环基，部分不饱和的13-元双环杂环基，部分不饱和的14-元双环杂环基,)任选地被1，2，3，4或5个R10取代。
在一些实施方案中，Cy2选自部分不饱和的4-14元螺杂环基(例如部分不饱和的7-元螺杂环基，部分不饱和的8-元螺杂环基，部分不饱和的9-元螺杂环基，部分不饱和的10-元螺杂环基，部分不饱和的11-元螺杂环基，部分不饱和的12-元螺杂环基，部分不饱和的13-元螺杂环基，部分不饱和的14-元螺杂环基)任选地被1，2，3，4或5个R10取代。
在一些实施方案中，Cy2选自部分不饱和的4-14元桥环杂环基(例如部分不饱和的7-元桥环杂环基，部分不饱和的8-元桥环杂环基，部分不饱和的9-元桥环杂环基，部分不饱和的10-元桥环杂环基，部分不饱和的11-元桥环杂环基，部分不饱和的12-元桥环杂环基，部分不饱和的13-元桥环杂环基，部分不饱和的14-元桥环杂环基)任选地被1，2，3，4或5个R10取代。
在一些实施方案中，Cy2选自部分不饱和的4-14元稠合的杂环基(例如部分不饱和的8-元稠合的杂环基，部分不饱和的9-元稠合的杂环基，部分不饱和的10-元稠合的杂环基，部分不饱和的11-元稠合的杂环基，部分不饱和的12-元稠合的杂环基，部分不饱和的13-元稠合的杂环基，部分不饱和的14-元稠合的杂环基)任选地被1，2，3，4或5个R10取代。
在一些实施方案中，在式I中，每一个R10独立地选自H，D，卤素，CN，NO2，N3，氧代，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，ORA，SRA，SF5，NRCORA，C(O)RB，C(＝S)RB，C(O)NRCRD，C(O)NRCORA，C(O)ORA，C(＝NRC)NRCRD，OC(O)RB，OC(O)NRCRD，NRCRD，NRCC(O)RD，NRCC(O)NRCRD，NRCC(O)ORA，B(ORC)(ORD)，NRDC(＝NRC)NRCRD，NRDC(＝NRC)RB，SiRGRHRI，P(O)RERF，P(O)OREORF，OP(O)OREORF，S(O)(＝NRB)RB，S(O)RB，S(O)NRCRD，S(O)2RB，NRCS(O)2RB，S(O)2NRCRD，NRCS(O)2NRCRD，NRCS(O)(＝NRB)RB，Cy3，C1-C6烷基-Cy3，OCy3，O-C1-C6烷基-Cy3；其中，所述C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基任选地被1，2，3，4或5个R11取代。
在一些实施方案中，每一个R10独立地选自H，D，卤素，CN，NO2，N3，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C1-C6氰基烷基，ORA，SRA，SF5，NHORA，C(O)RB，C(O)NRCRD，C(O)ORA，OC(O)RB，OC(O)NRCRD，NRCRD，NRCC(O)RD，NRCC(O)NRCRD，NRCC(O)ORA，B(ORC)(ORD)，C(＝NRC)NRCRD，NRDC(＝NRC)NRCRD，NRDC(＝NRC)RB，P(O)RERF，P(O)OREORF，OP(O)OREORF，S(O)(＝NRB)RB，S(O)RB，S(O)NRCRD，S(O)2RB，NRCS(O)2RB，S(O)2NRCRD，NRCS(O)2NRCRD，NRCS(O)(＝NRB)RB，Cy3，C1-C6烷基-Cy3，OCy3，或O-C1-C6烷基-Cy3。
在一些实施方案中，每一个R10独立地选自H，D，卤素，CN，NO2，N3，氧代，SF5。在一些实施方案中，每一个R10独立地选自H。在一些实施方案中，每一个R10独立地选自D。在一些实施方案中，每一个R10独立地选自卤素(例如F，Cl，Br，I)。在一些实施方案中，每一个R10独立地选自CN。在一些实施方案中，每一个R10独立地选自NO2。在一些实施方案中，每一个R10独立地选自N3。在一些实施方案中，每一个R10独立地选自氧代，例如碳原子和杂原子可以任选地被一个或多个氧代或硫代(例如，C(O)，S(O)，C(S)，或S(O)2，或P(O)等)。在一些实施方案中，每一个R10是独立地选自SF5。
在一些实施方案中，每一个R10独立地选自ORA。在一些实施方案中，例如，每一个R10独立地选自OH，OCH3，OCH2CH3，OCF3，OCH2CF3。
在一些实施方案中，每一个R10独立地选自SRA。在一些实施方案中，每一个R10独立地选自NHORA，例如NHOH。
在一些实施方案中，每一个R10独立地选自C(O)RB。
在一些实施方案中，每一个R10独立地选自C(O)RB，和RB选自H，D。在一些实施方案中，每一个R10选自CHO。
在一些实施方案中，每一个R10独立地选自C(O)RB，和RB选自C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，或杂环基烷基；每一个任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R13取代。
在一些实施方案中，每一个R10独立地选自C(O)RB，和RB选自C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，C6-C10芳基-C1-C6烷基，5-10元杂芳基-C1-C6烷基，C3-C10环烷基-C1-C6烷基，或4-10元杂环基-C1-C6烷基；每一个任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R13取代。
在一些实施方案中，例如，包括但不限于，每一个R10独立地选自C(O)CH3，C(O)CH2CH3，C(O)CH2CH2CH3，C(O)CH(CH3)2，C(O)CH2CH(CH3)2，C(O)C(CH3)3，C(O)CF3，C(O)CH2CF3，C(O)CH2OH，C(O)CH2OCH3，/> 其中，[R13]0-3含义是每一个环是未被取代的或被1，2，或3个R13取代；[R13]0-4含义是每一个环是未被取代的或被1，2，3或4个R13取代；[R13]0-5含义是每一个环是未被取代的或被1，2，3，4，或5个R13取代。
在一些实施方案中，每一个R10独立地选自C(＝S)RB。在一些实施方案中，每一个R10独立地选自C(＝S)CH3，C(＝S)CH2CH3，C(＝S)CH2CH2CH3，C(＝S)CH(CH3)2，C(＝S)C(CH3)3。
在一些实施方案中，每一个R10独立地选自C(O)NRCRD。在一些实施方案中，每一个R10独立地选自C(O)NH2，C(O)NHCH3，C(O)N(CH3)2，C(O)N(CH3)CH2CH3，C(O)N(CH3)CH2CF3，C(O)N(CH3)CH2CH2OH，C(O)N(CH3)CH2CH2OCH3，C(O)N(CH3)OCH3，C(O)N(CH3)CH2CH(CH3)OH。
在一些实施方案中，每一个R10独立地选自C(O)NRCORA，例如
在一些实施方案中，每一个R10独立地选自C(O)ORA。在一些实施方案中，每一个R10独立地选自C(O)OH，C(O)OCH3，C(O)OCH2CH3，C(O)OCH2CH2CH3，C(O)OCH(CH3)2，C(O)OC(CH3)3。
在一些实施方案中，每一个R10独立地选自C(＝NRC)NRCRD。在另一些实施方案中，每一个R10独立地选自OC(O)RB。在另一些实施方案中，每一个R10独立地选自OC(O)NRCRD。
在另一些实施方案中，每一个R10独立地选自NRCRD。在另一些实施方案中，每一个R10独立地选自NH2，NHCH3，N(CH3)2，N(CH3)CH2CH3，N(CH3)CH2CF3。
在另一些实施方案中，每一个R10独立地选自NRCC(O)RD。在另一些实施方案中，每一个R10独立地选自NRCC(O)NRCRD。在另一些实施方案中，每一个R10独立地选自NRCC(O)ORA。在另一些实施方案中，每一个R10独立地选自NRDC(＝NRC)NRCRD。在另一些实施方案中，每一个R10独立地选自NRDC(＝NRC)RB。
在另一些实施方案中，每一个R10独立地选自B(ORC)(ORD)。在另一些实施方案中，每一个R10独立地选自SiRGRHRI，例如，每一个R10独立地选自Si(CH3)3。在另一些实施方案中，每一个R10独立地选自P(O)RERF，例如，每一个R10独立地选自P(O)(CH3)2。在另一些实施方案中，每一个R10独立地选自P(O)OREORF。在另一些实施方案中，每一个R10独立地选自OP(O)OREORF。在另一些实施方案中，每一个R10独立地选自S(O)(＝NRB)RB。
在另一些实施方案中，每一个R10独立地选自S(O)RB，例如，每一个R10独立地选自S(O)CH3，S(O)CH2CH3，S(O)CH(CH3)2，S(O)C(CH3)3。
在另一些实施方案中，每一个R10独立地选自S(O)NRCRD。
在另一些实施方案中，每一个R10独立地选自S(O)2RB，例如，每一个R10独立地选自S(O)2CH3，S(O)2CH2CH3，S(O)2CH(CH3)2，S(O)2C(CH3)3。
在另一些实施方案中，每一个R10独立地选自NRCS(O)2RB。在另一些实施方案中，每一个R10独立地选自S(O)2NRCRD。在另一些实施方案中，每一个R10独立地选自NRCS(O)2NRCRD。在另一些实施方案中，每一个R10独立地选自NRCS(O)(＝NRB)RB。
在另一些实施方案中，每一个R10独立地选自Cy3，例如，包括但不限于，每一个R10独立地选自苯基，萘基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，四氮唑基，吡唑基，三氮唑基，噻二唑基，噁二唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吲哚基，异吲哚基，吲嗪基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并[b]噻吩基，苯并[c]噻吩基，吲唑基，苯并[d]咪唑基，吡咯并[3,2-b]吡啶基，吡咯并[3,2-c]吡啶基，吡咯并[2,3-c]吡啶基，吡咯并[2,3-b]吡啶基，吡咯并[3,4-b]吡啶基，吡咯并[3,4-c]吡啶基，苯并[d]异噁唑基，苯并[d]噁唑基，呋喃并[3,2-b]吡啶基，呋喃并[3,2-c]吡啶基，呋喃并[2,3-c]吡啶基，呋喃并[2,3-b]吡啶基，苯并[c]异噁唑基，呋喃并[3,4-b]吡啶基，呋喃并[3,4-c]吡啶基，苯并[d]异噻唑基，苯并[d]噻唑基，噻吩并[3,2-b]吡啶基，噻吩并[3,4-c]吡啶基，苯并[d][1,2,3]三氮唑基，吡唑并[4,3-b]吡啶基，吡唑并[4,3-c]吡啶基，吡唑并[3,4-c]吡啶基，吡唑并[3,4-b]吡啶基，咪唑并[4,5-b]吡啶基，咪唑并[4,5-c]吡啶基，咪唑并[4,5-c]吡啶基，咪唑并[4,5-b]吡啶基，吡咯并[3,2-c]哒嗪基，吡咯并[3,2-d]嘧啶基，吡咯并[2,3-b]吡嗪基，吡咯并[2,3-d]哒嗪基，吡咯并[2,3-d]嘧啶基，吡咯并[2,3-c]哒嗪基，吡咯并[3,4-c]哒嗪基，吡咯并[3,4-d]嘧啶基，吡咯并[3,4-b]吡嗪基，吡咯并[3,4-d]哒嗪基，吡咯并[3,4-d]嘧啶基，6H-吡咯并[3,4-c]哒嗪基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，四氢吡咯基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，哌啶基，二噁烷基，四氢吡喃基，四氢噻喃基，哌嗪基，吗啉基，氮杂环庚烷基，二氮杂环辛基，二氮杂环庚烷基，氮杂环庚烷基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，每一个环任选地被1，2，3，4或5R12取代。
在另一些实施方案中，例如，包括但不限于，每一个R10选自 其中，[R12]0-2含义是每一个环是未被取代的或被1或2个R12取代，[R12]0-3含义是每一个环是未被取代的或被1，2，或3个R12取代，[R12]0-4含义是每一个环是未被取代的或被1，2，3，或4个R12取代，[R12]0-5含义是每一个环是未被取代的或被1，2，3，4，或5个R12取代。
在另一些实施方案中，每一个R10独立地选自C1-C6烷基-Cy3。在另一些实施方案中，每一个R10独立地选自C1烷基-Cy3，例如，包括但不限于，每一个R10独立地选自 等。在另一些实施方案中，每一个R10独立地选自C2烷基-Cy3。在另一些实施方案中，每一个R10独立地选自C3烷基-Cy3。在另一些实施方案中，每一个R10独立地选自C4烷基-Cy3。在另一些实施方案中，每一个R10独立地选自C5烷基-Cy3。在另一些实施方案中，每一个R10独立地选自C6烷基-Cy3。
在另一些实施方案中，每一个R10独立地选自OCy3。在另一些实施方案中，每一个R10独立地选自OC6-C10芳基。在另一些实施方案中，每一个R10独立地选自OC3-C10环烷基。在另一些实施方案中，每一个R10独立地选自O-5-10元杂芳基。在另一些实施方案中，每一个R10独立地选自O-4-10元杂环基。
在另一些实施方案中，每一个R10独立地选自O-C1-C6烷基-Cy3。在另一些实施方案中，每一个R10独立地选自O-C1烷基-Cy3。在另一些实施方案中，每一个R10独立地选自O-C2烷基-Cy3。在另一些实施方案中，每一个R10独立地选自O-C3烷基-Cy3。在另一些实施方案中，每一个R10独立地选自O-C4烷基-Cy3。在另一些实施方案中，每一个R10独立地选自O-C5烷基-Cy3。在另一些实施方案中，每一个R10独立地选自O-C6烷基-Cy3。
在一些实施方案中，每一个R10独立地选自C1-C6烷基；所述C1-C6烷基任选地被1，2，3，4或5个R11取代。在一些实施方案中，每一个R10独立地选自甲基，乙基，n-丙基，i-丙基，n-丁基，i-丁基，叔丁基，戊基，己基，CH2F，CHF2，CF3，CH2CH2F，CH2CHF2，CH2CF3，CH2OH，CH2OCH3，CH2CH2OCH3，CH2SCH3，CH2CH2NCH3，CH2CN，等。
在一些实施方案中，每一个R10独立地选自C2-C6烯基；所述C2-C6烯基任选地被1，2，3，4或5个R11取代。
在一些实施方案中，每一个R10独立地选自C2-C6炔基；所述C2-C6炔基任选地1，2，3，4或5个R11取代。
在一些实施方案中，两个R10与其所连接的原子一起形成氧代。
在一些实施方案中，两个相邻的R10与其所连接的原子一起形成C3-C10元环烷基或4-10元杂环基，其中，所述C3-C10元环烷基或4-10元杂环基任选地被1，2，或3取代基独立地选自D，卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C1-C6-氰基烷基，CN，NO2，氧代，ORa，SRa，SF5，NHORa，C(O)Rb，C(O)NRcRd，C(O)ORa，OC(O)Rb，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，B(ORc)(ORd)，C(＝NRc)NRcRd，NRdC(＝NRc)NRcRd，NRdC(＝NRc)Rb，OP(O)OReORf，P(O)OReORf，S(O)(＝NRb)Rb，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，S(O)2NRcRd，NRcS(O)2NRcRd，NRcS(O)(＝NRb)Rb，C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，和4-10元杂环基，其中，所述C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，4-10元杂环基任选地被1，2，3或4个独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，CN，NO2，NH2，NHC1-C4烷基，N(C1-C4烷基)2，C1-C3烷基，C1-C3卤代烷基，OC1-C3烷基，OC1-C3卤代烷基，OC2-C3烷基OH，OC2-C3烷基-O-C1-C6烷基，或SF5。
在一些实施方案中，两个相邻的R10与其所连接的原子一起形成C3-C10元环烷基；所述C3-C10元环烷基任选地被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C1-C6-氰基烷基，CN，NO2，氧代，ORa，SRa，SF5，NHORa，C(O)Rb，C(O)NRcRd，C(O)ORa，OC(O)Rb，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，B(ORc)(ORd)，C(＝NRc)NRcRd，NRdC(＝NRc)NRcRd，NRdC(＝NRc)Rb，OP(O)OReORf，P(O)OReORf，S(O)(＝NRb)Rb，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，S(O)2NRcRd，NRcS(O)2NRcRd，NRcS(O)(＝NRb)Rb，Cy4；其中，Cy4选自C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，和4-10元杂环基；其中，所述C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，4-10元杂环基任选地被1，2，3或4个独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，CN，NO2，OH，氧代，NH2，NHC1-C4烷基，N(C1-C4烷基)2，C1-C3烷基，C1-C3卤代烷基，OC1-C3烷基，OC1-C3卤代烷基，OC2-C3烷基OH，OC2-C3烷基-O-C1-C6烷基，或SF5。
在一些实施方案中，两个相邻的R10与其所连接的原子一起形成4-10元杂环基；所述4-10元杂环基任选地被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C1-C6-氰基烷基，CN，NO2，氧代，ORa，SRa，SF5，NHORa，C(O)Rb，C(O)NRcRd，C(O)ORa，OC(O)Rb，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，B(ORc)(ORd)，C(＝NRc)NRcRd，NRdC(＝NRc)NRcRd，NRdC(＝NRc)Rb，OP(O)OReORf，P(O)OReORf，S(O)(＝NRb)Rb，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，S(O)2NRcRd，NRcS(O)2NRcRd，NRcS(O)(＝NRb)Rb，Cy4；其中，Cy4选自C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，和4-10元杂环基；其中，所述C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，4-10元杂环基任选地被1，2，3或4个独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，CN，NO2，OH，氧代，NH2，NHC1-C4烷基，N(C1-C4烷基)2，C1-C3烷基，C1-C3卤代烷基，OC1-C3烷基，OC1-C3卤代烷基，OC2-C3烷基OH，OC2-C3烷基-O-C1-C6烷基，或SF5。
在一些实施方案中，每一个Cy3独立地选自选择性取代的C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，或4-10元杂环基；每一个环可以是未取代的或被1，2，3，4或5个独立地选自R12的取代基取代。
在一些实施方案中，Cy3选自C6-C10芳基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R12的取代基取代。在一些实施方案中，Cy3选自苯基，萘基；Cy3任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R12的取代基取代。在一些实施方案中，Cy3选自苯基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R12的取代基取代。
在一些实施方案中，Cy3选自5-10元杂芳基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R12的取代基取代。
在一些实施方案中，Cy3选自吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，四氮唑基，吡唑基，三氮唑基，噻二唑基，噁二唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吲哚基，异吲哚基，吲嗪基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并[b]噻吩基，苯并[c]噻吩基，吲唑基，苯并[d]咪唑基，吡咯并[3,2-b]吡啶基，吡咯并[3,2-c]吡啶基，吡咯并[2,3-c]吡啶基，吡咯并[2,3-b]吡啶基，吡咯并[3,4-b]吡啶基，吡咯并[3,4-c]吡啶基，苯并[d]异噁唑基，苯并[d]噁唑基，呋喃并[3,2-b]吡啶基，呋喃并[3,2-c]吡啶基，呋喃并[2,3-c]吡啶基，呋喃并[2,3-b]吡啶基，苯并[c]异噁唑基，呋喃并[3,4-b]吡啶基，呋喃并[3,4-c]吡啶基，苯并[d]异噻唑基，苯并[d]噻唑基，噻吩并[3,2-b]吡啶基，噻吩并[3,4-c]吡啶基，苯并[d][1,2,3]三氮唑基，吡唑并[4,3-b]吡啶基，吡唑并[4,3-c]吡啶基，吡唑并[3,4-c]吡啶基，吡唑并[3,4-b]吡啶基，咪唑并[4,5-b]吡啶基，咪唑并[4,5-c]吡啶基，咪唑并[4,5-c]吡啶基，咪唑并[4,5-b]吡啶基，吡咯并[3,2-c]哒嗪基，吡咯并[3,2-d]嘧啶基，吡咯并[2,3-b]吡嗪基，吡咯并[2,3-d]哒嗪基，吡咯并[2,3-d]嘧啶基，吡咯并[2,3-c]哒嗪基，吡咯并[3,4-c]哒嗪基，吡咯并[3,4-d]嘧啶基，吡咯并[3,4-b]吡嗪基，吡咯并[3,4-d]哒嗪基，吡咯并[3,4-d]嘧啶基，6H-吡咯并[3,4-c]哒嗪基；每一个环任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R12的取代基取代。
在一些实施方案中，Cy3选自嘧啶基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R12的取代基取代。在一些实施方案中，Cy3选自哒嗪基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R12的取代基取代。在一些实施方案中，Cy3选自吡嗪基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R12的取代基取代。在另一些实施方案中，Cy3选自吡唑基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R12的取代基取代。
在另一些实施方案中，Cy3选自C3-C10环烷基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R12的取代基取代。
在另一些实施方案中，Cy3选自环庚基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R12的取代基取代。在另一些实施方案中，Cy3选自环己基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R12的取代基取代。在另一些实施方案中，Cy3选自环戊基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R12的取代基取代。在另一些实施方案中，Cy3选自环丁基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R12的取代基取代。在另一些实施方案中，Cy3选自环丙基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R12的取代基取代。
在另一些实施方案中，Cy3选自4-10元杂环基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R12的取代基取代。
在一些实施方案中，Cy3选自氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，四氢吡咯基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，哌啶基，二噁烷基，四氢吡喃基，四氢噻喃基，哌嗪基，吗啉基，氮杂环庚烷基，二氮杂环辛基，二氮杂环庚烷基，氮杂环庚烷基；每一个环任选地被1，2，3，4或5R12取代。
在一些实施方案中，Cy3选自4-甲基哌嗪-1-基。
在另一些实施方案中，每一个R11独立地选自H，D，卤素，CN，NO2，N3，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C1-C6烷基OH，C1-C6烷基-O-C1-C6烷基，ORa1，SRa1，SF5，NHORa1，C(O)Rb1，C(O)NRc1Rd1，C(O)ORa1，OC(O)ORa1，OC(O)Rb1，OC(O)NRc1Rd1，NRc1Rd1，NRc1C(O)Rb1，NRc1C(O)NRc1Rd1，NRc1C(O)ORa1，B(ORc1)(ORd1)，C(＝NRc1)NRc1Rd1，NRd1C(＝NRc1)NRc1Rd1，NRd1C(＝NRc1)Rb1，P(O)ORe1ORf1，OP(O)ORe1ORf1，S(O)(＝NRb1)Rb1，S(O)Rb1，S(O)NRc1Rd1，S(O)2Rb1，NRc1S(O)2Rb1，S(O)2NRc1Rd1，NRc1S(O)2NRc1Rd1，NRc1S(O)(＝NRb1)Rb1，C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，和4-10元杂环基。
在一些实施方案中，每一个R11独立地选自H，D，卤素，CN，NO2，N3，SF5，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，OC1-C6烷基OH，OC1-C6烷基-O-C1-C6烷基，ORa1，SRa1，C(O)Rb1，C(O)NRc1Rd1，S(O)2Rb1，C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，和4-10元杂环基；其中，所述C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，4-10元杂环基可以是未取代的或被独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，CN，NO2，NH2，NHC1-C4烷基，N(C1-C4烷基)2，C1-C3烷基，C1-C3卤代烷基，OC1-C3烷基，OC1-C3卤代烷基，OC2-C3烷基OH，OC2-C3烷基-O-C1-C6烷基，或SF5。
在一些实施方案中，每一个R11独立地选自H，D，卤素，CN，NO2，N3，SF5。在一些实施方案中，每一个R11独立地选自H。在一些实施方案中，每一个R11独立地选自D。在一些实施方案中，每一个R11独立地选自卤素(例如F，Cl，Br，I)。在一些实施方案中，每一个R11独立地选自CN。在一些实施方案中，每一个R11独立地选自NO2。在一些实施方案中，每一个R11独立地选自N3。在一些实施方案中，每一个R11独立地选自SF5。
在一些实施方案中，每一个R11独立地选自C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，OC1-C6烷基OH，OC1-C6烷基-O-C1-C6烷基。在一些实施方案中，例如，每一个R11独立地选自CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，C(CH3)3，CH2F，CHF2，CF3，OCH2CH2OH，OCH2CH2OCH3。
在一些实施方案中，每一个R11独立地选自ORa1。在一些实施方案中，例如，每一个R11独立地选自OH，OCH3，OCH2CH3，OCH2CH2CH3，OCH(CH3)2，OCH2F，OCHF2，OCF3。
在一些实施方案中，每一个R11独立地选自SRa1。在一些实施方案中，每一个R11独立地选自SCH3等。
在一些实施方案中，每一个R11独立地选自NHORa1。在一些实施方案中，每一个R11独立地选自C(O)Rb1。在一些实施方案中，每一个R11独立地选自C(O)NRc1Rd1。在一些实施方案中，每一个R11独立地选自C(O)ORa1。在一些实施方案中，每一个R11独立地选自OC(O)ORa1。在一些实施方案中，每一个R11独立地选自OC(O)Rb1。在一些实施方案中，每一个R11独立地选自OC(O)NRc1Rd1。
在一些实施方案中，每一个R11独立地选自NRc1Rd1。在一些实施方案中，每一个R11独立地选自NRc1C(O)Rb1。在一些实施方案中，每一个R11独立地选自NRc1C(O)NRc1Rd1。在一些实施方案中，每一个R11独立地选自NRc1C(O)ORa1。
在一些实施方案中，每一个R11独立地选自B(ORc1)(ORd1)。在一些实施方案中，每一个R11独立地选自C(＝NRc1)NRc1Rd1。在一些实施方案中，每一个R11独立地选自NRd1C(＝NRc1)NRc1Rd1。在一些实施方案中，每一个R11独立地选自NRd1C(＝NRc1)Rb1。
在一些实施方案中，每一个R11独立地选自P(O)ORe1ORf1。在一些实施方案中，每一个R11独立地选自OP(O)ORe1ORf1。
在一些实施方案中，每一个R11独立地选自S(O)(＝NRb1)Rb1。在一些实施方案中，每一个R11独立地选自S(O)Rb1。在一些实施方案中，每一个R11独立地选自S(O)NRc1Rd1。
在一些实施方案中，每一个R11独立地选自S(O)2Rb1。在一些实施方案中，每一个R11独立地选自NRc1S(O)2Rb1。在一些实施方案中，每一个R11独立地选自S(O)2NRc1Rd1。在一些实施方案中，每一个R11独立地选自NRc1S(O)2NRc1Rd1。在一些实施方案中，每一个R11独立地选自NRc1S(O)(＝NRb1)Rb1。
在一些实施方案中，每一个R11独立地选自C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，和4-10元杂环基；其中，所述C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，4-10元杂环基可以是未取代的或被1，2，3，4或5个独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，CN，NO2，NH2，NHC1-C4烷基，N(C1-C4烷基)2，C1-C3烷基，C1-C3卤代烷基，OC1-C3烷基，OC1-C3卤代烷基，OC2-C3烷基OH，OC2-C3烷基-O-C1-C6烷基，或SF5。
在一些实施方案中，每一个R12独立地选自D，卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C1-C6烷基OH，C1-C6烷基-O-C1-C6烷基，CN，NO2，N3，ORa1，SRa1，SF5，NHORa1，C(O)Rb1，C(O)NRc1Rd1，C(O)ORa1，OC(O)Rb1，OC(O)NRc1Rd1，NRc1Rd1，NRc1C(O)Rb1，NRc1C(O)NRc1Rd1，NRc1C(O)ORa1，B(ORc1)(ORd1)，C(＝NRc1)NRc1Rd1，NRd1C(＝NRc1)NRc1Rd1，NRd1C(＝NRc1)Rb1，P(O)Re1Rf1，P(O)ORe1ORf1，OP(O)ORe1ORf1，S(O)(＝NRb1)Rb1，S(O)Rb1，S(O)NRc1Rd1，S(O)2Rb1，NRc1S(O)2Rb1，S(O)2NRc1Rd1，NRc1S(O)2NRc1Rd1，NRc1S(O)(＝NRb1)Rb1，C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，和4-10元杂环基；其中，所述C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，4-10元杂环基可以是未取代的或被独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，CN，NO2，NH2，NHC1-C4烷基，N(C1-C4烷基)2，C1-C3烷基，C1-C3卤代烷基，OC1-C3烷基，OC1-C3卤代烷基，OC2-C3烷基OH，OC2-C3烷基-O-C1-C6烷基，或SF5。
在一些实施方案中，每一个R12独立地选自D，卤素，CN，NO2，N3，ORa1，SRa1，SF5，或NHORa1。在一些实施方案中，每一个R12独立地选自D。在一些实施方案中，每一个R12独立地选自卤素(例如F，Cl，Br，I)。在一些实施方案中，每一个R12独立地选自CN。在一些实施方案中，每一个R12独立地选自NO2。在一些实施方案中，每一个R12独立地选自N3。在一些实施方案中，每一个R12独立地选自ORa1(例如OH，OCH3，OCH2CH3，OCH2F，OCHF2，OCF3)。在一些实施方案中，每一个R12独立地选自SRa1(例如SCH3)。在一些实施方案中，每一个R12独立地选自SF5。在一些实施方案中，每一个R12独立地选自NHORa1。
在一些实施方案中，每一个R12独立地选自C(O)Rb1。在一些实施方案中，每一个R12是独立地选自C(O)NRc1Rd1。在一些实施方案中，每一个R12独立地选自C(O)ORa1。
在一些实施方案中，每一个R12独立地选自OC(O)Rb1。在一些实施方案中，每一个R12是独立地选自OC(O)NRc1Rd1。
在一些实施方案中，每一个R12独立地选自NRc1Rd1(例如NH2，NHCH3，N(CH3)2)。在一些实施方案中，每一个R12独立地选自NRc1C(O)Rb1。在一些实施方案中，每一个R12独立地选自NRc1C(O)NRc1Rd1。在一些实施方案中，每一个R12独立地选自NRc1C(O)ORa1。
在一些实施方案中，每一个R12独立地选自B(ORc1)(ORd1)。在一些实施方案中，每一个R12独立地选自C(＝NRc1)NRc1Rd1。在一些实施方案中，每一个R12是独立地选自NRd1C(＝NRc1)NRc1Rd1。在一些实施方案中，每一个R12独立地选自NRd1C(＝NRc1)Rb1。
在一些实施方案中，每一个R12独立地选自P(O)Re1Rf1。在一些实施方案中，每一个R12独立地选自P(O)ORe1ORf1。在一些实施方案中，每一个R12独立地选自OP(O)ORe1ORf1。
在一些实施方案中，每一个R12独立地选自S(O)(＝NRb1)Rb1。在一些实施方案中，每一个R12独立地选自S(O)Rb1。在一些实施方案中，每一个R12独立地选自S(O)NRc1Rd1。
在一些实施方案中，每一个R12独立地选自S(O)2Rb1。在一些实施方案中，每一个R12独立地选自NRc1S(O)2Rb1。在一些实施方案中，每一个R12独立地选自S(O)2NRc1Rd1。在一些实施方案中，每一个R12独立地选自NRc1S(O)2NRc1Rd1。在一些实施方案中，每一个R12独立地选自NRc1S(O)(＝NRb1)Rb1。
在另一些实施方案中，每一个R12独立地选自C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C1-C6烷基OH，C1-C6烷基-O-C1-C6烷基。在另一些实施方案中，例如，每一个R12独立地选自CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，C(CH3)3，CH2F，CHF2，CF3，CH2CF3，CH2OH，CH2CH2OH，CH(OH)CH3，CH2OCH3。
在另一些实施方案中，每一个R12独立地选自C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，和4-10元杂环基；其中，所述C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，4-10元杂环基可以是未取代的或被1，2，3，4或5个独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，CN，NO2，NH2，NHC1-C4烷基，N(C1-C4烷基)2，C1-C3烷基，C1-C3卤代烷基，OC1-C3烷基，OC1-C3卤代烷基，OC2-C3烷基OH，OC2-C3烷基-O-C1-C6烷基，或SF5。
在另一些实施方案中，每一个R13独立地选自H，D，OH，CN，卤素，氧代，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4氰基烷基，OC1-C4烷基，OC1-C4卤代烷基，OC2-C4烷基OH，OC2-C4烷基-O-C1-C4烷基，OC2-C4烷基-O-C1-C4卤代烷基，C1-C4烷基-O-C1-C4烷基，C1-C4烷基-O-C1-C4卤代烷基，选择性取代的C3-C7环烷基，或选择性取代的4-7元杂环基，SF5，ORa，SRa，C(O)Rb，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，S(O)2NRcRd，NRcS(O)2NRcRd，或B(ORc)(ORd)；其中，所述选择性取代的取代基选自D，卤素，CN，OH，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，-O-C1-C4烷基，-OC1-C4卤代烷基。
在另一些实施方案中，每一个R13独立地选自H，D，OH，CN，卤素，氧代，SF5。在一些实施方案中，每一个R13独立地选自H。在一些实施方案中，每一个R13独立地选自D。在一些实施方案中，每一个R13独立地选自OH。在一些实施方案中，每一个R13独立地选自CN。在一些实施方案中，每一个R13独立地选自卤素(例如F，Cl，Br)。在一些实施方案中，每一个R13独立地选自氧代。在一些实施方案中，每一个R13独立地选自SF5。
在另一些实施方案中，每一个R13独立地选自C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4氰基烷基，OC1-C4烷基，OC1-C4卤代烷基，OC2-C4烷基OH，OC2-C4烷基-O-C1-C4烷基，OC2-C4烷基-O-C1-C4卤代烷基，C1-C4烷基-O-C1-C4烷基，C1-C4烷基-O-C1-C4卤代烷基。在一些实施方案中，例如，每一个R13独立地选自CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，C(CH3)3，CH2F，CHF2，CF3，CH2CF3，OCH3，OCH2CH3，OCF3，OCH2CH2OH，OCH2CH2OCH3，OCH2CH2OCF3。
在另一些实施方案中，每一个R13独立地选自选择性取代的C3-C7环烷基，或选择性取代的4-7元杂环基；其中，所述选择性取代的取代基选自D，卤素，CN，OH，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，-O-C1-C4烷基，-OC1-C4卤代烷基。
在一些实施方案中，每一个R13独立地选自C3-C7环烷基任选地被D，卤素，CN，OH，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，-O-C1-C4烷基，-OC1-C4卤代烷基。
在一些实施方案中，每一个R13独立地选自4-7元杂环基任选地被D，卤素，CN，OH，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，-O-C1-C4烷基，-OC1-C4卤代烷基。
在另一些实施方案中，每一个R13独立地选自ORa，SRa，C(O)Rb，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，S(O)2NRcRd，NRcS(O)2NRcRd，或B(ORc)(ORd)。
在一些实施方案中，每一个R13独立地选自ORa。在一些实施方案中，每一个R13是独立地选自SRa。
在一些实施方案中，每一个R13独立地选自C(O)Rb。在一些实施方案中，每一个R13是独立地选自OC(O)NRcRd。
在一些实施方案中，每一个R13独立地选自NRcRd。在一些实施方案中，每一个R13独立地选自NRcC(O)Rb。在一些实施方案中，每一个R13独立地选自NRcC(O)NRcRd。在一些实施方案中，每一个R13独立地选自NRcC(O)ORa。
在一些实施方案中，每一个R13独立地选自S(O)Rb。在一些实施方案中，每一个R13是独立地选自S(O)NRcRd。
在一些实施方案中，每一个R13独立地选自S(O)2Rb。在一些实施方案中，每一个R13独立地选自NRcS(O)2Rb。在一些实施方案中，每一个R13独立地选自S(O)2NRcRd。
在一些实施方案中，每一个R13独立地选自NRcS(O)2NRcRd。在一些实施方案中，每一个R13独立地选自B(ORc)(ORd)。
在一些实施方案中，R14和R16分别选自H，D，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6烷基-OH，C1-C6烷基-CN，C1-C6烷基-O-C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R14选自H。在一些实施方案中，R14选自D。在一些实施方案中，R14选自C1-C6烷基。在一些实施方案中，R14选自C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，R14选自C2-C6烯基。在一些实施方案中，R14选自C2-C6炔基。在一些实施方案中，R14选自C1-C6烷基-OH。在一些实施方案中，R14选自C1-C6烷基-CN。在一些实施方案中，R14选自C1-C6烷基-O-C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R16选自H。在一些实施方案中，R16选自D。在一些实施方案中，R16选自C1-C6烷基。在一些实施方案中，R16选自C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，R16选自C2-C6烯基。在一些实施方案中，R16选自C2-C6炔基。在一些实施方案中，R16选自C1-C6烷基-OH。在一些实施方案中，R16选自C1-C6烷基-CN。在一些实施方案中，R16选自C1-C6烷基-O-C1-C6烷基。
在所述式I的化合物中，RA独立地选自H，D，C1-C6烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，或杂环基烷基；其中，所述C1-C6烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，或杂环基烷基任选地被被1，2，3，4或5个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，CN，卤素，C1-C4烷基，NO2，氧代，ORa，SRa，SF5，NHORa，C(O)Rb，C(O)NRcRd，C(O)ORa，OC(O)Rb，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，B(ORc)(ORd)，C(＝NRc)NRcRd，NRdC(＝NRc)NRcRd，NRdC(＝NRc)Rb，P(O)ReRf，P(O)OReORf，OP(O)OReORf，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，S(O)2NRcRd，NRcS(O)2NRcRd，NRcS(O)(＝NRb)Rb。
在一些实施方案中，RA独立地选自H，D，C1-C6烷基，C2-C4烯基或C2-C4炔基，其中，所述C1-C6烷基，C2-C4烯基或C2-C4炔基任选地被1，2，3，4或5独立地选自以下的取代基取代：D，OH，CN，卤素，C1-C4烷基，NO2，氧代，ORa，SRa，SF5，NHORa，C(O)Rb，C(O)NRcRd，C(O)ORa，OC(O)Rb，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，B(ORc)(ORd)，C(＝NRc)NRcRd，NRdC(＝NRc)NRcRd，NRdC(＝NRc)Rb，P(O)ReRf，P(O)OReORf，OP(O)OReORf，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，S(O)2NRcRd，NRcS(O)2NRcRd，NRcS(O)(＝NRb)Rb。
在另一些实施方案中，RA独立地选自C3-C10环烷基，4-10元杂环基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基；其中；所述C3-C10环烷基，4-10元杂环基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基任选地被1，2，3，4或5独立地选自以下的取代基取代：D，OH，CN，卤素，C1-C4烷基，NO2，氧代，ORa，SRa，SF5，NHORa，C(O)Rb，C(O)NRcRd，C(O)ORa，OC(O)Rb，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，B(ORc)(ORd)，C(＝NRc)NRcRd，NRdC(＝NRc)NRcRd，NRdC(＝NRc)Rb，P(O)ReRf，P(O)OReORf，OP(O)OReORf，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，S(O)2NRcRd，NRcS(O)2NRcRd，NRcS(O)(＝NRb)Rb。
在一些实施方案中，RA独立地选自芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，或杂环基-烷基；其中；所述芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，或杂环基烷基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，CN，卤素，C1-C4烷基，NO2，氧代，ORa，SRa，SF5，NHORa，C(O)Rb，C(O)NRcRd，C(O)ORa，OC(O)Rb，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，B(ORc)(ORd)，C(＝NRc)NRcRd，NRdC(＝NRc)NRcRd，NRdC(＝NRc)Rb，P(O)ReRf，P(O)OReORf，OP(O)OReORf，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，S(O)2NRcRd，NRcS(O)2NRcRd，NRcS(O)(＝NRb)Rb。
在另一些实施方案中，RA独立地选自C6-C10芳基-C1-C6烷基，5-10元杂芳基-C1-C6烷基，C3-C10环烷基-C1-C6烷基，或4-10元杂环基-C1-C6烷基；其中，所述C6-C10芳基-C1-C6烷基，5-10元杂芳基-C1-C6烷基，C3-C10环烷基-C1-C6烷基，或4-10元杂环基-C1-C6烷基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，CN，卤素，C1-C4烷基，NO2，氧代，ORa，SRa，SF5，NHORa，C(O)Rb，C(O)NRcRd，C(O)ORa，OC(O)Rb，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，B(ORc)(ORd)，C(＝NRc)NRcRd，NRdC(＝NRc)NRcRd，NRdC(＝NRc)Rb，P(O)ReRf，P(O)OReORf，OP(O)OReORf，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，S(O)2NRcRd，NRcS(O)2NRcRd，NRcS(O)(＝NRb)Rb。
在所述式I的化合物中，RB独立地选自H，D，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，或杂环基烷基；其中，所述C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，或杂环基烷基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R13的取代基取代。
在一些实施方案中，RB独立地选自H，D，C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中，所述C1-C6烷基，C2-C6烯基，或C2-C6炔基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R13的取代基取代。
在一些实施方案中，RB选自C2-C6炔基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R13的取代基取代。
在一些实施方案中，RB选自C2-C6烯基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R13的取代基取代。
在一些实施方案中，RB选自C1-C6烷基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R13的取代基取代。
在一些实施方案中，RB选自C1-C6烷基。在一些实施方案中，RB选自甲基。在一些实施方案中，RB选自乙基。在一些实施方案中，RB选自n-丙基。在一些实施方案中，RB选自异丙基。在一些实施方案中，RB选自异丁基。在一些实施方案中，RB选自叔丁基。
在一些实施方案中，RB选自C3-C10环烷基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R13的取代基取代。在一些实施方案中，RB选自环丙基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R13的取代基取代。在一些实施方案中，RB选自环丁基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R13的取代基取代。在一些实施方案中，RB选自环戊基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R13的取代基取代。在一些实施方案中，RB选自环己基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R13的取代基取代。
在另一些实施方案中，RB选自4-10元杂环基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R13的取代基取代。在一些实施方案中，RB选自氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，四氢吡咯基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，哌啶基，二噁烷基，四氢吡喃基，四氢噻喃基，哌嗪基，吗啉基，氮杂环庚烷基，二氮杂环辛基，二氮杂环庚烷基，氮杂环庚烷基；每一个环任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R13的取代基取代。
在另一些实施方案中，RB选自C6-C10芳基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R13的取代基取代。在另一些实施方案中，RB选自苯基，萘基；每一个环任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R13的取代基取代。
在另一些实施方案中，RB选自5-10元杂芳基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R13的取代基取代。
在另一些实施方案中，RB选自吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，四氮唑基，吡唑基，三氮唑基，噻二唑基，噁二唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吲哚基，异吲哚基，吲嗪基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并[b]噻吩基，苯并[c]噻吩基，吲唑基，苯并[d]咪唑基，吡咯并[3,2-b]吡啶基，吡咯并[3,2-c]吡啶基，吡咯并[2,3-c]吡啶基，吡咯并[2,3-b]吡啶基，吡咯并[3,4-b]吡啶基，吡咯并[3,4-c]吡啶基，苯并[d]异噁唑基，苯并[d]噁唑基，呋喃并[3,2-b]吡啶基，呋喃并[3,2-c]吡啶基，呋喃并[2,3-c]吡啶基，呋喃并[2,3-b]吡啶基，苯并[c]异噁唑基，呋喃并[3,4-b]吡啶基，呋喃并[3,4-c]吡啶基，苯并[d]异噻唑基，苯并[d]噻唑基，噻吩并[3,2-b]吡啶基，噻吩并[3,4-c]吡啶基，苯并[d][1,2,3]三氮唑基，吡唑并[4,3-b]吡啶基，吡唑并[4,3-c]吡啶基，吡唑并[3,4-c]吡啶基，吡唑并[3,4-b]吡啶基，咪唑并[4,5-b]吡啶基，咪唑并[4,5-c]吡啶基，咪唑并[4,5-c]吡啶基，咪唑并[4,5-b]吡啶基，吡咯并[3,2-c]哒嗪基，吡咯并[3,2-d]嘧啶基，吡咯并[2,3-b]吡嗪基，吡咯并[2,3-d]哒嗪基，吡咯并[2,3-d]嘧啶基，吡咯并[2,3-c]哒嗪基，吡咯并[3,4-c]哒嗪基，吡咯并[3,4-d]嘧啶基，吡咯并[3,4-b]吡嗪基，吡咯并[3,4-d]哒嗪基，吡咯并[3,4-d]嘧啶基，6H-吡咯并[3,4-c]哒嗪基；每一个环任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R13的取代基取代。
在另一些实施方案中，RB选自芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，或杂环基烷基；其中，所述芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，或杂环基烷基任选地被1，2，3，4或5取代基独立地选自R13的取代基取代。
在一些实施方案中，RB选自C6-C10芳基-C1-C6烷基，5-10元杂芳基-C1-C6烷基，C3-C10环烷基-C1-C6烷基，或4-10元杂环基-C1-C6烷基；其中；所述C6-C10芳基-C1-C6烷基，5-10元杂芳基-C1-C6烷基，C3-C10环烷基-C1-C6烷基，或4-10元杂环基-C1-C6烷基任选地被1，2，3，4或5取代基独立地选自R13的取代基取代。
在一些实施方案中，RC和RD分别独立地选自H，D，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C7环烷基，4-7元杂环基，苯基，5-6元杂芳基，C6-C10芳基-C1-C6烷基，5-10元杂芳基-C1-C6烷基，C3-C10环烷基-C1-C6烷基，或4-10元杂环基-C1-C6烷基；其中，所述C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C7环烷基，4-7元杂环基，苯基，5-6元杂芳基，C6-C10芳基-C1-C6烷基，5-10元杂芳基-C1-C6烷基，C3-C10环烷基-C1-C6烷基，或4-10元杂环基-C1-C6烷基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，CN，卤素，氧代，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4氰基烷基，OC1-C4烷基，OC1-C4卤代烷基，C1-C4烷基-O-C1-C4烷基，C1-C4烷基-O-C1-C4卤代烷基，OC2-C4烷基OH，OC2-C4烷基-O-C1-C4烷基，OC2-C4烷基-O-C1-C4卤代烷基，SF5，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，S(O)2NRcRd，NRcS(O)2NRcRd，或B(ORc)(ORd)。
在一些实施方案中，RC独立地选自H，D，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C7环烷基，4-7元杂环基，苯基，5-6元杂芳基，C6-C10芳基-C1-C6烷基，5-10元杂芳基-C1-C6烷基，C3-C10环烷基-C1-C6烷基，或4-10元杂环基-C1-C6烷基；其中，所述C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C7环烷基，4-7元杂环基，苯基，5-6元杂芳基，C6-C10芳基-C1-C6烷基，5-10元杂芳基-C1-C6烷基，C3-C10环烷基-C1-C6烷基，或4-10元杂环基-C1-C6烷基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，CN，卤素，氧代，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4氰基烷基，OC1-C4烷基，OC1-C4卤代烷基，C1-C4烷基-O-C1-C4烷基，C1-C4烷基-O-C1-C4卤代烷基，OC2-C4烷基OH，OC2-C4烷基-O-C1-C4烷基，OC2-C4烷基-O-C1-C4卤代烷基，SF5，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，S(O)2NRcRd，NRcS(O)2NRcRd，或B(ORc)(ORd)。
在一些实施方案中，RD独立地选自H，D，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C7环烷基，4-7元杂环基，苯基，5-6元杂芳基，C6-C10芳基-C1-C6烷基，5-10元杂芳基-C1-C6烷基，C3-C10环烷基-C1-C6烷基，或4-10元杂环基-C1-C6烷基；其中，所述C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C7环烷基，4-7元杂环基，苯基，5-6元杂芳基，C6-C10芳基-C1-C6烷基，5-10元杂芳基-C1-C6烷基，C3-C10环烷基-C1-C6烷基，或4-10元杂环基-C1-C6烷基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，CN，卤素，氧代，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4氰基烷基，OC1-C4烷基，OC1-C4卤代烷基，C1-C4烷基-O-C1-C4烷基，C1-C4烷基-O-C1-C4卤代烷基，OC2-C4烷基OH，OC2-C4烷基-O-C1-C4烷基，OC2-C4烷基-O-C1-C4卤代烷基，SF5，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，S(O)2NRcRd，NRcS(O)2NRcRd，或B(ORc)(ORd)。
在另一些实施方案中，RC和RD其所连接的N原子一起形成4-7元杂环基；所述4-7元杂环基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，氧代，CN，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2，卤素，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4氰基烷基，OC1-C4烷基，OC1-C4卤代烷基，OC2-C4烷基OH，OC2-C4烷基-O-C1-C4烷基，或OC2-C4烷基-O-C1-C4卤代烷基。
在一些实施方案中，每一个RE独立地选自H，D，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C2-C4烯基，(C1-C4烷氧基)-C1-C4烷基，C2-C4炔基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，C6-C10芳基-C1-C4烷基，C3-C10环烷基-C1-C4烷基，5-10元杂芳基-C1-C4烷基，或4-10元杂环基-C1-C4烷基。
在一些实施方案中，每一个RF独立地选自H，D，C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基。
在一些实施方案中，每一个Ra独立地选自H，D。
在一些实施方案中，每一个Ra独立地选自C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基；其中，所述C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，苯基，C3-C7环烷基，5-6元杂芳基，或4-7元杂环基任选地被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2，卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷基，或C1-C4卤代烷氧基。
在一些实施方案中，每一个Ra独立地选自苯基，C3-C7环烷基，5-6元杂芳基，或4-7元杂环基；其中，所述苯基，C3-C7环烷基，5-6元杂芳基，或4-7元杂环基任选地被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2，卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷基，或C1-C4卤代烷氧基。
在一些实施方案中，每一个Rb独立地选自H，D。
在一些实施方案中，每一个Rb独立地选自C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基；其中，所述C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基任选地被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2，卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷基，C1-C4卤代烷氧基，C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，或4-10元杂环基。
在一些实施方案中，每一个Rb独立地选自苯基，C3-C7环烷基，5-6元杂芳基，或4-7元杂环基，C6-C10芳基-C1-C6烷基，5-10元杂芳基-C1-C6烷基，C3-C10环烷基-C1-C6烷基，或4-10元杂环基-C1-C6烷基；其中，所述苯基，C3-C7环烷基，5-6元杂芳基，或4-7元杂环基，C6-C10芳基-C1-C6烷基，5-10元杂芳基-C1-C6烷基，C3-C10环烷基-C1-C6烷基，或4-10元杂环基-C1-C6烷基任选地被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2，卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷基，C1-C4卤代烷氧基，C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，或4-10元杂环基。
在一些实施方案中，Rc和Rd分别独立地选自H，D，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，C6-C10芳基-C1-C6烷基，5-10元杂芳基-C1-C6烷基，C3-C10环烷基-C1-C6烷基，4-10元杂环基-C1-C6烷基，C6-C10芳基-C3-C10环烷基，C6-C10芳基-4-10元杂环基，C6-C10芳基-5-10元杂芳基，双(C6-C10芳基)，5-10元杂芳基-C3-C10环烷基，5-10元杂芳基-4-10元杂环基，5-10元杂芳基-C6-C10芳基，或双(5-10元杂芳基)；其中，所述C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，C6-C10芳基-C1-C6烷基，5-10元杂芳基-C1-C6烷基，C3-C10环烷基-C1-C6烷基，4-10元杂环基-C1-C6烷基，C6-C10芳基-C3-C10环烷基，C6-C10芳基-4-10元杂环基，C6-C10芳基-5-10元杂芳基，双(C6-C10芳基)，5-10元杂芳基-C3-C10环烷基，5-10元杂芳基-4-10元杂环基，5-10元杂芳基-C6-C10芳基，或双(5-10元杂芳基)任选地被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2，卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷基，C1-C4卤代烷氧基，C1-C4羟基烷基，C1-C4氰基烷基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，C(O)ORa1，C(O)Rb1，S(O)2Rb1，C1-C4烷基-O-C1-C4烷基，和C1-C4烷基-O-C1-C4烷基-O-。
在一些实施方案中，Rc和Rd与其所连接的N原子一起形成4-7元杂环基(例如4-元杂环基，5-元杂环基，6-元杂环基，7-元杂环基)；所述4-7元杂环基任选地被1，2，或3取代基独立地选自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2，卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷基，C1-C4卤代烷氧基，C1-C4羟基烷基，C1-C4氰基烷基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，C(O)ORa1，C(O)Rb1，S(O)2Rb1，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，和C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基。
在一些实施方案中，每一个Re独立地选自H。在一些实施方案中，每一个Re独立地选自D。
在一些实施方案中，每一个Re独立地选自C1-C4烷基。在一些实施方案中，每一个Re独立地选自C1-C4卤代烷基。在一些实施方案中，每一个Re独立地选自C2-C4烯基。
在一些实施方案中，每一个Re独立地选自(C1-C4烷氧基)-C1-C4烷基。在一些实施方案中，每一个Re独立地选自C2-C4炔基。
在一些实施方案中，每一个Re独立地选自C6-C10芳基。在一些实施方案中，每一个Re独立地选自5-10元杂芳基。在一些实施方案中，每一个Re独立地选自C3-C10环烷基。在一些实施方案中，每一个Re独立地选自3-10元杂环基。
在一些实施方案中，每一个Re独立地选自C6-C10芳基-C1-C4烷基。在一些实施方案中，每一个Re独立地选自C3-C10环烷基-C1-C4烷基。在一些实施方案中，每一个Re独立地选自5-10元杂芳基-C1-C4烷基。在一些实施方案中，每一个Re独立地选自4-10元杂环基-C1-C4烷基。
在一些实施方案中，每一个Rf独立地选自H，D。
在一些实施方案中，每一个Rf独立地选自C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基。
在一些实施方案中，每一个Ra1独立地选自H，D。
在一些实施方案中，每一个Ra1独立地选自C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，苯基，C3-C7环烷基，5-6元杂芳基，或4-7元杂环基；其中，所述C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，苯基，C3-C7环烷基，5-6元杂芳基，或4-7元杂环基任选地被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2，卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷基，或C1-C4卤代烷氧基。
在一些实施方案中，每一个Rb1独立地选自H，D，C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，苯基，C3-C7环烷基，5-6元杂芳基，或4-7元杂环基，C6-C10芳基-C1-C6烷基，5-10元杂芳基-C1-C6烷基，C3-C10环烷基-C1-C6烷基，或4-10元杂环基-C1-C6烷基；其中，所述C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，苯基，C3-C7环烷基，5-6元杂芳基，或4-7元杂环基，C6-C10芳基-C1-C6烷基，5-10元杂芳基-C1-C6烷基，C3-C10环烷基-C1-C6烷基，或4-10元杂环基-C1-C6烷基任选地被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2，卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷基，C1-C4卤代烷氧基，C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，或4-10元杂环基。
在一些实施方案中，Rc1和Rd1每一个分别独立地选自H，D，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，C6-C10芳基-C1-C6烷基，5-10元杂芳基-C1-C6烷基，C3-C10环烷基-C1-C6烷基，或4-10元杂环基-C1-C6烷基；其中，所述C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，C6-C10芳基-C1-C6烷基，5-10元杂芳基-C1-C6烷基，C3-C10环烷基-C1-C6烷基，或4-10元杂环基-C1-C6烷基任选地被1，2，或3个独立地选自D，OH，CN，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2，卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷基，或C1-C4卤代烷氧基。
在一些实施方案中，Rc1和Rd1与其所连接的N原子一起形成4-7元杂环基(例如4-元杂环基，5-元杂环基，6-元杂环基，7-元杂环基)；所述4-7元杂环基任选地被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2，卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷基，和C1-4卤代烷氧基。
在一些实施方案中，每一个Re1独立地选自H，D。
在一些实施方案中，每一个Re1独立地选自C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C2-C4烯基，(C1-C4烷氧基)-C1-C4烷基，C2-C4炔基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，C3-C10环烷基，3-10元杂环基，C6-C10芳基-C1-C4烷基，C3-C10环烷基-C1-C4烷基，5-10元杂芳基-C1-C4烷基，或4-10元杂环基-C1-C4烷基。
在一些实施方案中，每一个Rf1独立地选自H，D。
在一些实施方案中，每一个Rf1独立地选自C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，C3-C10环烷基，3-10元杂环基。
在一些实施方案中，RG，RH和RI分别独立地选自C1-C4烷基或苯基。
在一些实施方案中，RG选自C1-C4烷基或苯基。在一些实施方案中，RG选自甲基，乙基，n-丙基，i-丙基，n-丁基，i-丁基，叔丁基，或苯基。
在一些实施方案中，RH选自C1-C4烷基或苯基。在一些实施方案中，RG选自甲基，乙基，n-丙基，i-丙基，n-丁基，i-丁基，叔丁基，或苯基。
在一些实施方案中，RI选自C1-C4烷基或苯基。在一些实施方案中，RG选自甲基，乙基，n-丙基，i-丙基，n-丁基，i-丁基，叔丁基，或苯基。
在一些实施方案中，所述式(I)所示的化合物为药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述式(I)所示的化合物为立体异构体s。在一些实施方案中，所述式(I)所示的化合物为溶剂化物。在一些实施方案中，所述式(I)所示的化合物为N-氧化物。
在一些实施方案中，所述式(I)所示的化合物为式(IIA)所示的化合物：
或其药学上可接受的盐，立体异构体，溶剂化物，N-氧化物，互变异构体，同位素衍生物，前药或氘代化物；其中，每一个R1，R2，R3，R4，Cy1，Cy2，X，Y1，Y2和Y3的定义同式(I)。
在一些实施方案中，所述式(I)所示的化合物为式(IIa)和(IIb)所示的化合物：
/>
或其药学上可接受的盐，立体异构体，溶剂化物，N-氧化物，互变异构体，同位素衍生物，前药或氘代化物；其中，每一个R1，R2，R3，R4，R5，Cy1，Cy2，Y1，Y2和Y3的定义同式(I)。
在一些实施方案中，所述式(I)所示的化合物为式(IIIa)和(IIIb)所示的化合物：
或其药学上可接受的盐，立体异构体，溶剂化物，N-氧化物，互变异构体，同位素衍生物，前药或氘代化物；其中，每一个R1，R2，R3，R5，Cy1，Cy2，Y1，Y2和Y3的定义同式(I)。
在一些实施方案中，所述式(I)所示的化合物为式(IV)所示的化合物：
或其药学上可接受的盐，立体异构体，溶剂化物，N-氧化物，互变异构体，同位素衍生物，前药或氘代化物；其中，每一个R1，R2，R3，R8，X，Cy1，Cy2，X，Y1，和Y2的定义同式(I)。
在一些实施方案中，在式(IV)中，X独立地选自NR5。在一些实施方案中，在式(IV)中，X独立地选自O。
在式(IV)所示的化合物中，每一个R8选自H，D，F，Cl，OH，CN，CF3，OMe，OCF3，或SF5。在一些实施方案中，R8选自H。在一些实施方案中，R8选自D。在一些实施方案中，R8选自F。在一些实施方案中，R8选自Cl。在一些实施方案中，R8选自OH。在一些实施方案中，R8选自CN。在一些实施方案中，R8选自CF3。在一些实施方案中，R8选自OMe。在一些实施方案中，R8选自OCF3。在一些实施方案中，R8选自SF5。
在一些实施方案中，所述式(I)所示的化合物为式(IVa)或(IVb)所示的化合物：
或其药学上可接受的盐，立体异构体，溶剂化物，N-氧化物，互变异构体，同位素衍生物，前药或氘代化物；其中，每一个R1，R2，R3，R5，R8，Cy1，Cy2，Y1，和Y2的定义同式(I)。
在一些实施方案中，在式(IVa)中，Cy1选自5-6元杂芳基任选地被1，2，3，或4个R9取代。在一些实施方案中，Cy1选自6元杂芳基任选地被1，2，3，或4个R9取代。在一些实施方案中，Cy1选自5元杂芳基任选地被1，2，或3个R9取代。
在一些实施方案中，在式(IVb)中，Cy1选自5-6元杂芳基任选地被1，2，3，或4个R9取代。在一些实施方案中，Cy1选自6元杂芳基任选地被1，2，3，或4个R9取代。在一些实施方案中，Cy1选自5元杂芳基任选地被1，2，或3个R9取代。
在一些实施方案中，所述式(I)所示的化合物为式(Va)，(Vb)，或(Vc)所示的化合物：
或其药学上可接受的盐，立体异构体，溶剂化物，N-氧化物，互变异构体，同位素衍生物，前药或氘代化物；其中，每一个R1，R2，R3，R6，R7，R8，Cy1，和Cy2的定义同式(I)。
在一些实施方案中，在式(Va)，(Vb)，或(Vc)中，Cy1选自5-6元杂芳基任选地被1，2，3，或4个R9取代。在一些实施方案中，Cy1选自6元杂芳基任选地被1，2，3，或4个R9取代。在一些实施方案中，Cy1选自5元杂芳基任选地被1，2，或3个R9取代。
在一些实施方案中，Cy1选自
在一些实施方案中，Cy1选自在一些实施方案中，Cy1选自/>
在一些实施方案中，所述式(I)所示的化合物为式(VI)所示的化合物：
或其药学上可接受的盐，立体异构体，溶剂化物，N-氧化物，互变异构体，同位素衍生物，前药或氘代化物；
其中，Cy1选自5元杂芳基，所述5元杂芳基具有1，2，3或4个杂原子独立地选自N，O和S；其中，所述5元杂芳基任选地被1，2，3，或4个R9取代；
每一个R1，R2，R3，R9，Cy2，X，Y1，和Y2的定义同式(I)。
在一些实施方案中，所述式(I)所示的化合物为式(VIa)或(VIb)所示的化合物：
或其药学上可接受的盐，立体异构体，溶剂化物，N-氧化物，互变异构体，同位素衍生物，前药或氘代化物；其中,
Cy1选自5元杂芳基，所述5元杂芳基具有1，2，3或4个杂原子独立地选自N，O和S，其中，所述5元杂芳基任选地被1，2，3，或4个R9取代；
每一个R1，R2，R3，R5，R9，Cy2，Y1，和Y2的定义同式(I)。
在一些实施方案中，所述式(I)所示的化合物为式(VII)所示的化合物：
或其药学上可接受的盐，立体异构体，溶剂化物，N-氧化物，互变异构体，同位素衍生物，前药或氘代化物；其中，每一个R1，R2，R3，R8，R9，Cy2，X，Y1，和Y2的定义同式(I)。
在所述式(VII)的一些实施方案中，X选自NR5。在所述式(VII)的一些实施方案中式(VII)，X选自O。
在一些实施方案中，所述式(I)所示的化合物为式(VIIa)或(VIIb)所示的化合物：
或其药学上可接受的盐，立体异构体，溶剂化物，N-氧化物，互变异构体，同位素衍生物，前药或氘代化物；其中，每一个R1，R2，R3，R5，R8，R9，Cy2，Y1，和Y2的定义同式(I)。
在一些实施方案中，所述式(I)所示的化合物为式(VIIIa)，(VIIIb)，或(VIIIc)所示的化合物：
或其药学上可接受的盐，立体异构体，溶剂化物，N-氧化物，互变异构体，同位素衍生物，前药或氘代化物；其中每一个R1，R2，R3，R6，R7，R8，R9，和Cy2的定义同式(I)。
在一些实施方案中，所述式(I)所示的化合物为式(IXa)，(IXb)，或(IXc)所示的化合物：
或其药学上可接受的盐，立体异构体，溶剂化物，N-氧化物，互变异构体，同位素衍生物，前药或氘代化物；其中，每一个R1，R2，R3，R6，R7，R8，R9，和Cy2的定义同式(I)。
在一些实施方案中，所述式(I)所示的化合物为式(Xa)，或(Xb)所示的化合物：
或其药学上可接受的盐，立体异构体，溶剂化物，N-氧化物，互变异构体，同位素衍生物，前药或氘代化物；其中每一个R1，R5，R6，R8，R9，和Cy2的定义同式(I)。
在一些实施方案中，所述式(Xa)和(Xb)所示的化合物中，R1独立地选自CN，CH3，CD3，CF3，CHF2，或CH2F。在一些实施方案中，R1选自CF3。在一些实施方案中，R1选自CHF2。在一些实施方案中，R1选自CH2F。在一些实施方案中，R1选自CH3。在一些实施方案中，R1选自CD3。在一些实施方案中，R1选自CN。
在一些实施方案中，所述式(Xa)和(Xb)所示的化合物中，R6独立地选自H，D，OH，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，ORA，NRCRD。在一些实施方案中，R6选自H。在一些实施方案中，R6选自D。在一些实施方案中，R6选自C1-C6烷基，例如，-CH3。在一些实施方案中，R6选自C1-C6卤代烷基，例如，-CF3。在一些实施方案中，R6选自C2-C6烯基。在一些实施方案中，R6选自C2-C6炔基。在一些实施方案中，R6选自ORA，例如，-OCH3，或-OCF3。在一些实施方案中，R6选自NRCRD。
在另一些实施方案中，所述式(Xa)和(Xb)所示的化合物中，R8选自H，D，F，Cl，OH，CN，CH3，CF3，OMe，OCF3，或SF5。在一些实施方案中，R8选自H。在一些实施方案中，R8选自D。在一些实施方案中，R8选自F。在一些实施方案中，R8选自Cl。在一些实施方案中，R8选自OH。在一些实施方案中，R8选自CN。在一些实施方案中，R8选自CH3。在一些实施方案中，R8选自CF3。在一些实施方案中，R8选自OMe。在一些实施方案中，R8选自OCF3。在一些实施方案中，R8选自SF5。
本发明还考虑、描述和涵盖了所述式I所示化合物的立体异构体，药学上的盐和溶剂化物。本发明还描述了所述式I所示化合物的用途及其药物组合物。
在一些实施方案中，所述式(I)所示的化合物选自：
/>
/>
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/>
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/>
/>
/>
/>
/>
或其药学上可接受的盐。
显而易见的，本发明所述式I所示化合物，包括本文所述的所有亚属，可能具有多个立体中心。因此，本发明所述式I所示化合物(本发明所描述的亚属)存在多个立体异构体(对映体和非对映体)。本发明考虑并涵盖所述式I所示化合物(本发明所描述的亚属)任一个立体异构体，以及所述立体异构体的混合物。
所述式I所示化合物(本发明所描述的亚属)的药学上可接受的盐和溶剂化物也包含在本发明所述的范围内。
所述式I所示化合物(本发明所描述的亚属)的同位素衍生物也包含在本发明所述的范围内。
本发明进一步提供本发明所描述的化合物或其药学上可接受的盐，在本发明所描述的任意一种方法的使用。本发明进一步提供本发明化合物，或其药学上可接受的，在制备治疗药物中的应用，所述药物在本发明所描述的任意一种方法中使用。
本发明进一步还提供一种药物组合物，包括：本发明所述化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
本发明所述PARG抑制剂可用于治疗各种类型的癌症，包括但不限于乳腺癌，卵巢癌，胃癌，前列腺癌，胰腺癌，子宫癌，宫颈癌，子宫内膜癌，肺癌，脑癌，胆管癌和血液癌症。
本发明所述化合物的给药途径，包括但不限于，口服、注射、局部和吸入。
本发明所述化合物可以单独使用或与其他治疗方法联合使用。此类治疗方法可包括一种或多种上述以下类别的癌症治疗方法：例如手术，化疗，放射治疗，靶向治疗(例如激酶抑制剂，生长因子抑制剂，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂等)，其他DDR调节剂(例如DNA-PK抑制剂，ATM抑制剂，ATR抑制剂，CHK1抑制剂，WEE1抑制剂，CDK1抑制剂，LIG4抑制剂，HIF-1抑制剂，HDAC抑制剂，RAD51抑制剂，Polθ抑制剂，WRN抑制剂，PRMT5抑制剂，MAT2A抑制剂和PKMYT1抑制剂等)，免疫疗法，和基因和细胞疗法。
一种式(A)所示的中间体化合物，其中：
W1选自离去基团(例如卤素(例如，Cl，Br，或I)，拟卤素(例如，OTf，OTs或OMs)等)；
X选自O或NR5；
Y1选自N或CR6；
Y2选自N或CR7，和Y1或Y2最多一个选自N；
Y3选自N或CR8；
n选自0，1或2；
R1，R2和R3分别独立地选自H，D，CN，C1-C3烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，C3-C7环烷基，或4-7元杂环基；其中，所述C1-C3烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，C3-C7环烷基，或4-7元杂环基任选地被1-5个独立地选自如下的取代基取代：D，卤素，CN，OH，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基，-OC1-C6卤代烷基；
或R2和R3与其所连接的碳原子一起形成C3-C7环烷基，或4-7元杂环基；其中，所述C3-C7环烷基，4-7元杂环基任选地被1，2，3或4个独立地选自一下的取代基取代：D，卤素，CN，NO2，氧代，OH，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基，-OC1-C6卤代烷基；
R4选自H，D，卤素，OH，CN，NO2，SF5，C1-C3烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，-O-C1-C3烷基，或NRCRD；其中，所述C1-C3烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基任选地被卤素或CN取代；
R5选自H，D，CN，ORB，或C1-C4烷基；所述C1-C4烷基任选地被R5A取代；如所述C1-C4烷基被取代时，至少被一个R5A取代；其中，每一个R5A独立地选自D，F，Cl，CN，NH2，OH，-O-C1-C6烷基，-OC1-C6卤代烷基，选择性取代的C3-C7环烷基，或选择性取代的4-7元杂环基；其中，所述选择性取代的取代基选自D，卤素，CN，OH，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，-O-C1-C4烷基，-OC1-C4卤代烷基；
或R1和R5与其所连接的原子一起形成5-7元部分饱和的杂环基任选地被1，2，3或4个独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，CN，CF3，NO2，氧代，OH，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基，-OC1-C6卤代烷基；
R6和R7分别独立地选自H，D，卤素，CN，NO2，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，ORA，SRA，SF5，NHORA，C(O)ORA，C(O)RB，C(O)NRCRD，OC(O)NRCRD，NRCRD，NRCC(O)RB，NRCC(O)NRCRD，NRCC(O)ORA，NRCS(O)2RB，B(ORC)(ORD)，C(＝NRC)NRCRD，NRDC(＝NRC)NRCRD，NRDC(＝NRC)RB，P(O)RERF，P(O)OREORF，OP(O)OREORF，S(O)(＝NRB)RB，S(O)RB，S(O)NRCRD，S(O)2RB，S(O)2NRCRD，NRCS(O)2NRCRD，或NRCS(O)(＝NRB)RB；其中，所述C1-C6烷基，C2-C6烯基，或C2-C6炔基任选地被1，2，或3个独立地选自R11的取代基取代；
R8选自H，D，CN，卤素，OH，NH2，C1-C3烷基，C1-C3卤代烷基，-O-C1-C3烷基，-OC1-C3卤代烷基，C1-C3氰基烷基，或SF5；
RA独立地选自H，D，C1-C6烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，或杂环基烷基；其中，所述C1-C6烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，或杂环基烷基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自如下的取代基取代：D，OH，CN，卤素，C1-C4烷基，NO2，氧代，ORa，SRa，SF5，NHORa，C(O)Rb，C(O)NRcRd，C(O)ORa，OC(O)Rb，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，B(ORc)(ORd)，C(＝NRc)NRcRd，NRdC(＝NRc)NRcRd，NRdC(＝NRc)Rb，P(O)ReRf，P(O)OReORf，OP(O)OReORf，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，S(O)2NRcRd，NRcS(O)2NRcRd，或NRcS(O)(＝NRb)Rb；
RB独立地选自H，D，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，或杂环基烷基；其中，所述C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，或杂环基烷基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R13的取代基取代；
每一个R13独立地选自H，D，OH，CN，卤素，氧代，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4氰基烷基，OC1-C4烷基，OC1-C4卤代烷基，OC1-C4烷基OH，OC1-C4烷基-O-C1-C4烷基，OC1-C4烷基-O-C1-C4卤代烷基，C1-C4烷基-O-C1-C4烷基，C1-C4烷基-O-C1-C4卤代烷基，选择性取代的C3-C7环烷基，或选择性取代的4-7元杂环基，SF5，ORa，SRa，C(O)Rb，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，S(O)2NRcRd，NRcS(O)2NRcRd，或B(ORc)(ORd)；其中，所述选择性取代的取代基选自D，卤素，CN，OH，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，-O-C1-C4烷基，-OC1-C4卤代烷基；
RC和RD分别独立地选自H，D，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C7环烷基，4-7元杂环基，苯基，5-6元杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，或杂环基烷基；其中，所述C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C7环烷基，4-7元杂环基，苯基，5-6元杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，或杂环基烷基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，CN，卤素，氧代，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4氰基烷基，OC1-C4烷基，OC1-C4卤代烷基，OC2-C4烷基OH，OC2-C4烷基-O-C1-C4烷基，OC2-C4烷基-O-C1-C4卤代烷基，C1-C4烷基-O-C1-C4烷基，C1-C4烷基-O-C1-C4卤代烷基，SF5，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，S(O)2NRcRd，NRcS(O)2NRcRd，或B(ORc)(ORd)；
或RC和RD其所连接的N原子一起形成4-7元杂环基任选地被1，2，3，4或5独立地选自以下的取代基取代：D，OH，氧代，CN，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2，卤素，或C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4氰基烷基，OC1-C4烷基，或OC1-C4卤代烷基，OC2-C4烷基OH，OC2-C4烷基-O-C1-C4烷基，OC2-C4烷基-O-C1-C4卤代烷基；
Ra和Ra1分别独立地选自H，D，C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，苯基，C3-C7环烷基，5-6元杂芳基，或4-7元杂环基，其中，所述C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，苯基，C3-C7环烷基，5-6元杂芳基，或4-7元杂环基任选地被1，2，或3取代基独立地选自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2，卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷基，或C1-C4卤代烷氧基；
Rb和Rb1分别独立地选自H，D，C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，苯基，C3-C7环烷基，5-6元杂芳基，或4-7元杂环基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，或杂环基烷基；其中，所述C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，苯基，C3-C7环烷基，5-6元杂芳基，或4-7元杂环基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，或杂环基烷基任选地被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2，卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷基，C1-C4卤代烷氧基，C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，或4-10元杂环基；
Rc和Rd分别独立地选自H，D，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，杂环基烷基，芳基环烷基，芳基杂环基，芳基杂芳基，双芳基，杂芳基环烷基，杂芳基杂环基，杂芳基芳基，或双杂芳基；其中，所述C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，杂环基烷基，芳基环烷基，芳基杂环基，芳基杂芳基，双芳基，杂芳基环烷基，杂芳基杂环基，杂芳基芳基，或双杂芳基任选地被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2，卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷基，C1-C4卤代烷氧基，C1-C4羟基烷基，C1-C4氰基烷基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，C(O)ORa1，C(O)Rb1，S(O)2Rb1，C1-C4烷基-O-C1-C4烷基，和C1-C4烷基-O-C1-C4烷基-O-；
或Rc和Rd其所连接的N原子一起形成4-7元杂环基任选地被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2，卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷基，C1-C4卤代烷氧基，C1-C4羟基烷基，C1-C4氰基烷基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，C(O)ORa1，C(O)Rb1，S(O)2Rb1，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，和C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基；
RE和Re分别独立地选自H，D，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C2-C4烯基，(C1-C4烷氧基)-C1-C4烷基，C2-C4炔基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，C3-C10环烷基，3-10元杂环基，C6-C10芳基-C1-C4烷基，C3-C10环烷基-C1-C4烷基，5-10元杂芳基-C1-C4烷基，或4-10元杂环基-C1-C4烷基；
RF和Rf分别独立地选自H，D，C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，C3-C10环烷基，或4-10元杂环基。
在一些实施方案中，所述式(A)所示的中间体化合物如式(Aa)，或(Ab)所示：
其中，R1，R2，R3，R4，R5，Y1，Y2和W1的定义同式(A)。
在一些实施方案中，所述中间体化合物如下：
或其盐。
定义
除非另有说明，下列术语具有以下所述的含义。其他术语在整个说明书的其他地方定义。
如本文所使用的，单数形式"一(a)"、"一个(an)"和"所述(the)"包括复数指示物，除非上下文另有明确指出。还应当指出，可以撰写权利要求书以排除任何可选要素。因此，本陈述旨在作为使用此类专有术语例如“唯一”、“仅”等与权利要求要素的引用或使用否定”限制相关的先行依据。
在本说明书的不同地方，描述了定义二价连接基团的变量。具体而言，每个连接取代基均包括连接取代基的正向和反向形式。例如，-NR(CR'R")-包括-NR(CR'R")-和-(CR'R")NR-，旨在单独披露每种形式。当结构需要连接基团时，为该基团列出的马库什变量被理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且该变量的马库什基团定义列出“烷基”或“芳基”，则应理解“烷基”或“芳基”代表连接的芳基或芳基分别为烯基团。
术语"取代的"含义是一个原子或原子团正式取代氢作为连接到另一个基团的“取代基”。术语“取代”，除非另有说明，是指任意个数的取代，例如，单-，双-，三-，四-或五-取代，如果允许这种替代。取代基是独立选择的，并且取代可以在任何化学上可接近的位置。应当理解，特定原子处的取代受到化合价的限制。术语"任选取代的"含义是未被取代的或被取代的。术语"取代的"含义是氢原子被除去并被取代基取代。单个二价取代基，例如，氧代，可以取代两个氢原子。
术语"Cn-Cm"表示一个范围，包括所述端点，其中，n和m为整数，表示碳的个数。例如，术语“C1-C6烷基”特指个体为甲基，乙基，C3烷基，C4烷基，C5烷基，和C6烷基。“C0烷基”指的是共价键。
本发明的化合物是稳定的。如在本文中使用的，“稳定的”指的是化合物从反应混合液中分离得到有用纯度过程中是足够稳定的，优选地是指化合物能够配制成有效的治疗剂。
还应当理解，为了清楚起见，在单独的实施例的上下文中描述的本发明的某些特征，也可以与单个的实施方案中组合提供。相反，为了简明起见，在单个实施例的上下文中，描述的本发明的各种特征，也可以单独地或以任何合适的亚组合的形式提供。
如在本文中使用的，除另有规定外，术语“烷基”，本身或作为另一个取代基的一部分，指的是直链或支链的饱和的烃基。烷基可含有从1至约20，从2至约20，从1至约10，从1至约8，从1至约6，从1至约4，或从1至约3个碳原子。类似地，C1-8，C1-8烷基定义为所述基团具有1，2，3，4，5，6，7或8个碳原子以直链或支链的形式排列。示例性的烷基，包括但不限于，甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(例如，n-丙基和异丙基)，丁基(例如，n-丁基，异丁基，叔丁基)，戊基(例如，n-戊基，异戊基，新戊基)，等。
如在本文中使用的，除另有规定外，“烯基”指的是具有一个或多个碳-碳双键的烷基。示例性的烯基，包括但不限于，乙烯基，丙烯基等。
如在本文中使用的，除另有规定外，“炔基”指的是具有一个或多个碳-碳三键的烷基。示例性的炔基，包括但不限于，乙炔基，丙炔基等。
如在本文中使用的，除另有规定外，“卤代烷基”指的是具有一个或多个卤素取代基的烷基。示例性的卤代烷基，包括但不限于，CF3，C2F5，CHF2，CH2F，CCl3，CHCl2，C2Cl5等。
如在本文中使用的，除另有规定外，“芳基”指的是未取代的或取代的单环或多环(例如，具有2，3或4个稠合的环)芳烃。在一些实施方案中，芳基具有从6至约20个碳原子。在一些实施方案中，芳基具有从6至约14个碳原子。在一些实施方案中，芳基具有从6至约10个碳原子。示例性的芳基，包括但不限于，苯基，萘基，蒽基，菲基，茚满基，茚基等。
如在本文中使用的，除另有规定外，“环烷基”指的是未取代的或取代的非芳香性的碳环(饱和的或部分不饱和的环)，包括环化的烷基，烯基，和炔基。环烷基包括单环-或多环(例如，具有2，3或4个稠合的环)环系统，包括稠合的碳环，螺环碳环，和桥环碳环(例如，桥环双环烷基)。在一些实施方案中，环烷基可以具有从3至约20个碳原子，3至约14个碳原子，3至约10个碳原子，或3至约7个碳原子。环烷基可能还具有0，1，2，或3双键和/或0，1，或2三键。环烷基还可以任选地被氧代或硫代(例如，-C(O)-或-C(S)-)。在环烷基的定义中，还包括具有一个或多个芳香性环稠合至(即具有与该环烷基共用键)环烷基的基团，例如，环戊基，环戊烯基，环己基等的苯并衍生物。具有一个或多个稠合的芳香性环的环烷基，可以通过芳香性环部分或非芳香性环部分进行连接。环烷基的一个或多个成环碳原子可以被氧化，例如，形成氧代或硫代取代基。在一些实施方案中，所述环烷基选自C3-C7单环环烷基。在一些实施方案中，所述环烷基选自C4-C10螺环或桥环环烷基。示例性的环烷基，包括但不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环戊烯基，环己烯基，环己二烯基，环庚三烯基，降冰片基，降蒎基，降蒈基，立方烷基，金刚烷基，双环[l.l.l]戊基，双环[2.1.1]己基，双环[2.2.1]庚基，双环[3.1.1]庚基，双环[2.2.2]辛基，螺[3.3]庚基，等。在一些实施方案中，环烷基选自环丙基，环丁基，环戊基，或环己基。在一些实施方案中，环烷基是含环的非芳族烃基，具有从3至12碳原子(“C3-C12”)，优选地，从3至6碳原子(“C3-C6”)。示例性的环烷基包括，例如，环丙基(C3；3-元)，环丁基(C4；4-元)，环丙基甲基(C4)，环戊基(C5)，环己基(C6)，1-甲基环丙基(C4)，2-甲基环戊基(C4)，金刚烷基(C10)，等。
术语“螺环环烷基”单独使用或作为取代基的一部分使用时，指的是含有两个环烷基的非芳香性的环烃基，其中，通常情况下，两个环烷基共用一个碳原子。
如在本文中使用的，除另有规定外，“杂芳基”指的是未取代的或取代的芳香性的杂环，具有至少一个杂原子环成员，例如硼，硫，氧，或氮。杂芳基包括单环的和多环的(例如，具有2，3或4个稠合的环)系统。杂芳基的任意N原子可以被氧化形成N-氧化物。示例性的杂芳基包括但不限于，吡啶基，N-氧代吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三嗪基，呋喃基，喹啉基，异喹啉基，噻吩基，咪唑基，噻唑基，吲哚基，吡咯基，噁唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，异噁唑基，吡唑基，三氮唑基，四氮唑基，吲唑基，1,2,4-噻二唑基，异噻唑基，苯并噻吩基，嘌呤基，咔唑基，苯并咪唑基，吲哚啉基，等。在一些实施方案中，所述杂芳基具有从1至约20个碳原子，进一步地，在一些实施例中，具有从3至约20碳原子。在一些实施方案中，所述杂芳基包含3至约14个，3至约7个，或5至6个环原子。在一些实施方案中，所述杂芳基具有1至约4个，1至约3个，或1至2个杂原子。
如在本文中使用的，除另有规定外，"杂环基"指的是未取代的或取代的单环的(饱和的或部分不饱和的环)或多环的杂环，具有至少一个非芳香性环(饱和的或部分不饱和的环)，其中，所述杂环基的一个或多个成环碳原子可以被选自N，O，S，Si，P和B的杂原子代替；所述杂环基的成环碳原子和杂原子可以任选地被一个或多个氧代或硫代(例如，C(O)，S(O)，C(S)，S(O)2，或P(O)等。)。杂环基包括单环的和多环的(例如，具有2个稠合的环)系统。杂环基包括单环的和多环的3-10，4-10，3-7，4-7，和5-6元杂环基。杂环基还包括螺环和桥环(例如，5-10元桥环双杂环基，具有一个或多个所述成环碳原子被独立地选自N，O，S，Si，P和B的杂原子代替)。所述杂环基可以通过成环碳原子或成环杂原子进行连接。在一些实施方案中，所述杂环基包含包含0至3双键。在一些实施方案中，所述杂环基包含0至2双键。
所述杂环基还包括，具有一个或多个芳香性环稠合至(即具有与该杂环基共用键)所述非芳香性杂环的基团，例如，哌啶，吗啉，氮杂环庚烷的苯并或噻吩并衍生物，等。包含稠合的芳香性环的杂环基可以通过任意成环原子进行连接，包括稠合的芳香性环的成环原子。在一些实施方案中，所述杂环基包含3至10成环原子，4至10成环原子，3至7成环原子，或5至6成环原子。在一些实施方案中，所述杂环基具有1至4个杂原子，1至3个杂原子，1至2个杂原子或1个杂原子。在一些实施方案中，所述杂环基为单环的4-6元杂环基具有1或2个杂原子独立地选自N，O，S和B，同时具有一个或多个被氧代的环原子。
示例性的杂环基，包括但不限于，吡咯烷-2-酮，l,3-异噁唑烷-2-酮，吡喃基，四氢吡喃基，氧杂环丁基，氮杂环丁基，吗啉，硫代吗啉基，哌嗪基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，哌啶基，吡咯烷基，异噁唑烷基，异噻唑烷基，吡唑烷基，噁唑烷基，噻唑烷基，咪唑烷基，氮杂环庚烷基，苯并氮杂戊烯基，1,2,3,4-四氢异喹啉基，氮杂双环[3.1.0]己基，二氮杂双环[3.l.0]己基，氧杂双环[2.1.l]己基，氮杂双环[2.2.l]庚基，二氮杂双环[2.2.1]庚基，氮杂双环[3.1.l]庚基，二氮杂双环[3.1.l]庚基，氮杂双环[3.2.l]辛基，二氮杂双环[3.2.1]辛基，氧杂双环[2.2.2]辛基，氮杂双环[2.2.2]辛基，二氮杂双环[2.2.2]辛基，氮杂金刚烷基，二氮杂金刚烷基，氧杂金刚烷基，氮杂螺[3.3]庚基，二氮杂螺[3.3]庚基，氧杂-氮杂螺[3.3]庚基，氮杂螺[3.4]辛基，二氮杂螺[3.4]辛基，氧杂-氮杂螺[3.4]辛基，氧杂-氮杂螺[3.5]壬基，氮杂螺[2.5]辛基，二氮杂螺[2.5]辛基，氮杂螺[4.4]壬基，二氮杂螺[4.4]壬基，氧杂-氮杂螺[4.4]壬基，氮杂螺[4.5]癸基，二氮杂螺[4.5]癸基，二氮杂螺[4.4]壬基，氧杂-二氮杂螺[4.4]壬基，八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基等。
在一些实施方案中，杂环基指的是任意的3至10元单环的或双环的饱和的环结构，包含至少一个杂原子选自O，N和S。所述杂环基可以通过其任意的杂原子或碳原子进行连接，只要是能够产生的稳定的结构。示例性的杂环基，包括但不限于，氮杂环庚烷基，氮杂环丙基，氮杂环丁基，吡咯烷基，二氧环戊基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌嗪基，哌啶基，二氧六环基，吗啉基，二噻烷基，硫代吗啉基，氧杂氮杂环庚烷基，环氧乙烷基，氧杂环丁基，奎宁环基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，哌嗪基，等。
在一些实施方案中，术语“螺环杂环基”单独使用或作为取代基的一部分，指的是包含两个环的非芳香性环，至少一个环选自杂环基，所述两个环共用一个碳原子。
如在本文中使用的，除另有规定外，“芳基环烷基”指的是被芳基取代的环烷基。
如在本文中使用的，除另有规定外，“芳基杂环基”指的是被芳基取代的杂环基。
如在本文中使用的，除另有规定外，“芳基杂芳基”指的是被芳基取代的杂芳基。
如在本文中使用的，除另有规定外，“双芳基”指的是被芳基取代的芳基。
如在本文中使用的，除另有规定外，“杂芳基环烷基”指的是被杂芳基取代的环烷基。
如在本文中使用的，除另有规定外，“杂芳基杂环基”指的是被杂芳基取代的杂环基。
如在本文中使用的，除另有规定外，“杂芳基芳基”指的是被杂芳基取代的芳基。
如在本文中使用的，除另有规定外，“双杂芳基”指的是被杂芳基取代的杂芳基。
如在本文中使用的，“卤素”或“卤素”包括氟，氯，溴，和碘。
如在本文中使用的，除另有规定外，“烷氧基”指的是–O-烷基。示例性的烷氧基包括，甲氧基，乙氧基，丙氧基(例如，n-丙氧基和异丙氧基)，t-丁氧基，等。
如在本文中使用的，除另有规定外，“羟基烷基”指的是被OH取代的烷基。
如在本文中使用的，除另有规定外，“氰基烷基”指的是被CN取代的烷基。
如在本文中使用的，除另有规定外，“烷氧基烷基”指的是被烷氧基取代的烷基。
如在本文中使用的，除另有规定外，“烷氧基烷氧基”指的是被烷氧基取代的烷氧基。
如在本文中使用的，除另有规定外，“卤代烷氧基”指的是–O-(卤代烷基)。
如在本文中使用的，除另有规定外，“芳基烷基”指的是被芳基取代的烷基，“环烷基烷基”指的是被环烷基取代的烷基。示例性的芳基烷基为苄基。
如在本文中使用的，除另有规定外，“杂芳基烷基”指的是被杂芳基取代的烷基，“杂环基烷基”指的是被杂环基取代的烷基。
如在本文中使用的，除另有规定外，“氧代”指的是通过双键连接的氧取代基(即＝O)。
如在本文中使用的，除另有规定外，所述术语"任选取代的"含义是未被取代的或取代的。
如在本文中使用的，除另有规定外，术语“取代的”指的是基团中的一个或多个氢原子分别被独立选自以下相同或不同的取代基代替。示例性的取代基，包括但不限于，D，卤素，氧代，C1-C-6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C1-C6烷基-NRc1Rd1，-(CH2CH2O)oC1-C6烷基；其中，o选自1-10；C2-6烯基-NRc1Rd1，C2-6炔基-NRc1Rd1，OC2-6烷基-NRc1Rd1，CN，NO2，N3，ORa1，SRa1，C(O)Rb1，C(O)NRc1Rd1，-CH2C(O)NRc1Rd1，C(O)ORa1，OC(O)Rb1，OC(O)NRc1Rd1，-NRc1Rd1，NRc1C(O)Rb1，NRc1C(O)NRc1Rd1，NRc1C(O)ORa1，C(＝NRg1)NRc1Rd1，NRc1C(＝NRg1)NRc1Rd1，P(Rf1)2，P(ORe1)2，P(O)Re1Rf1，P(O)ORe1ORf1，S(O)Rb1，-SO(＝NRb1)；S(O)NRc1Rd1，S(O)2Rb1，NRc1S(O)2Rb1，S(O)2NRc1Rd1；芳基，杂芳基，螺环环烷基，螺环杂环基，环烷基，或杂环基；其中，所述芳基，杂芳基，螺环环烷基，螺环杂环基，环烷基，或杂环基任选地被以下的取代基取代D，卤素，氧代，C1-C-6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C1-C6烷基-NRc1Rd1，C2-6烯基-NRc1Rd1，C2-6炔基-NRc1Rd1，OC2-6烷基-NRc1Rd1，CN，NO2，N3，ORa1，SRa1，C(O)Rb1，C(O)NRc1Rd1，-CH2C(O)NRc1Rd1，C(O)ORa1，OC(O)Rb1，OC(O)NRc1Rd1，-NRc1Rd1，NRc1C(O)Rb1，NRc1C(O)NRc1Rd1，NRc1C(O)ORa1，C(＝NRg1)NRc1Rd1，NRc1C(＝NRg1)NRc1Rd1，P(Rf1)2，P(ORe1)2，P(O)Re1Rf1，P(O)ORe1ORf1，S(O)Rb1，S(O)NRc1Rd1，S(O)2Rb1，NRc1S(O)2Rb1，S(O)2NRc1Rd1。
本发明所述化合物可以是不对称(例如，具有一个或多个立体中心)。除非另有说明，所有立体异构体，例如对映异构体和非对映异构体，都包含在本发明范围内。本发明所述含有不对称取代的碳原子的化合物可以在光学活性的或消旋体。关于如何由光学活性起始材料制备光学活性形式的方法是本领域已知的，例如通过外消旋混合物的拆分或通过立体选择性合成。烯烃的许多几何异构体，C＝N双键等，也可以存在于本发明所描述的化合物中，所有稳定的异构体也在本发明的范围内。本发明所述化合物的顺式和反式几何异构体也在本发明的范围，可以分离为异构体的混合物或分离的异构体形式。
本发明所述化合物还包括互变异构体。互变异构体是由单键与相邻双键的交换以及伴随的质子迁移产生的。互变异构体包括质子转移互变异构体，具有相同的化学式和总电荷。示例性的质子转移互变异构体包括酮-烯醇互变异构、酰胺-亚胺酸互变异构、内酰胺-丙交酯互变异构、酰胺亚胺酸互变异构和烯胺-亚胺互变异构，环状结构中质子可以在杂环系统的两个或多个位置互变，例如，1H-和3H-咪唑，1H-，2H-和4H-1,2,4-三氮唑，1H-和2H-异吲哚，和1H-和2H-吡唑；某些羟基取代的化合物可作为互变异构体存在，如下所示：等。互变异构体可以是平衡的，或者或通过合适的取代适来固定空间进而形成一种形式。
在一些情况下，本发明所述化合物可能以旋转异构体的形式存在。本发明化合物的描述旨在涵盖任何单个旋转异构体，以及任何比例的旋转异构体混合物，不代表某一个特定的旋转异构体。特定旋转异构体的描述意思是指所述描述的旋转异构体，基本上不含其他旋转异构体。
本发明进一步包括本发明所述化合物或中间体的同位素标记物。“同位素”指的是具有相同原子数不同分子量的原子。例如，氢的同位素包括氕和氘。在一些实施方案中，本发明所述的化合物或其盐是实质上分离的。就“实质上分离的”而言，其是指化合物自它被形成或被检测所处的环境至少部分或实质上分离。部分分离可包括例如富含本发明化合物的组合物。实质上分离可包括含有至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约97重量％或至少约99重量％的本发明化合物或其盐的组合物。用于分离化合物和它们的盐的方法在本领域中是常规的。
本发明也包括本文所述的化合物的药学上可接受的盐。如本文所使用的，“药学上可接受的盐”是指本发明所述化合物的衍生物，其中母体化合物是通过使现存酸或碱部分转化成它的盐形式来改性。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基(如胺)的矿物酸或有机酸盐；酸性残基(如羧酸)的碱盐或有机盐；等。本发明的药学上可接受的盐包括例如自无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的无毒盐。本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法自含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，所述盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当碱或酸在水或有机溶剂或两者的混合物中反应来制备；通常，如醚、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇)或乙腈(ACN)的非水性介质是优选的。适合盐的清单见于Remington's Pharmaceutical Sciences,第17版,MackPublishing Company,Easton,Pa.,1985,第1418页以及Journal of PharmaceuticalScience,66,2(1977)中，其各自以引用的方式整体并入本文。
术语“药学上可接受”在本文中用于指在合理医学判断的范围内适用于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理益处/风险比相称的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
“药学上可接受的赋形剂”指的是添加到药理学组合物中或以其他方式用作媒介物、载体或稀释剂以促进药剂的施用并且与其相容的无毒、生物学上可耐受并且以其他方式在生物学上适于施用于受试者的物质，诸如惰性物质。赋形剂的示例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
“溶剂化物”指的是式I所示化合物具有一个或多个溶剂分子。
“离去基团”指的是一个原子或在化学反应中被取代的一组原子，它们是带着键电子的稳定物质，例如，通常形成阴离子。优选地，离去基团选自以下基团，包括：卤素，尤其是氯，溴或碘，(甲基磺酰基)氧基-，[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基-，[(三氟甲基)磺酰基]氧基-，[(壬氟丁基)磺酰基]氧基-，[(4-溴苯基)磺酰基]氧基-，[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基-，[(2-硝基苯基)磺酰基]氧基-，[(4-异丙基苯基)磺酰基]氧基-，[(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基]氧基-，[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]氧基-，[(4-叔丁基叔丁基苯基)磺酰基]氧基-，(苯基磺酰基)氧基-，和[(4-乙氧基甲氧基苯基)磺酰基]氧基。
“受试者”包括人。术语“人”、“患者”和“受试者”在本文中可互换使用。
在一个实施方案中，任何疾病或障碍的“治疗(treating或treatment)”是指改善疾病或障碍(即，阻止或减少疾病或其临床症状中的至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”是指改善受试者可能无法辨别的至少一种身体参数。在另一个实施方案中，“治疗”是指在身体上(例如，可辨别症状的稳定化)、在生理上(例如，身体参数的稳定化)或两者上调节疾病或障碍。在另一个实施方案中，“治疗”是指延迟疾病或障碍的发作。
“本公开的化合物”和等同的表述，意在涵盖本文所述的式I所示化合物，以及它们各自的亚属，在上下文允许的情况下，该表述包括式I所示化合物的立体异构体(例如，对映体、非对映体)和结构异构体(例如，互变异构体)以及药学上可接受的盐。
如本文所使用的，术语“同位素变体”是指在构成化合物的原子中的一个或多个原子处包含大于天然丰度的同位素比例的化合物。例如，化合物的“同位素变体”可为放射性标记的，即，包含一种或多种放射性同位素，或者可用非放射性同位素诸如例如氘(2H或D)，碳-13(13C)，氮-15(15N)等。应当理解，在进行了此类同位素取代的化合物中，如果存在，则以下原子可变化，使得例如任何氢可为2H/D，任何碳可以为13C，或任何氮可以为15N，并且可在本领域技术人员的能力范围内确定此类原子的存在和位置。
还应理解，具有相同分子式但原子的键合性质或顺序或原子在空间中的排列不同的化合物被称为“异构体”。原子在空间中的排列不同的异构体被称为“立体异构体”，例如非对映体、对映体和旋转异构体。本发明的化合物可具有一个或多个不对称中心；因此，此类化合物可作为在每个不对称中心处的单独的(R)-或(S)-立体异构体或作为其混合物产生。除非另外指明，否则说明书和权利要求书中对特定化合物的描述或命名旨在包括其外消旋的或其他的所有立体异构体和混合物。当结构中存在一个手性中心，但没有显示该中心的具体立体化学时，该结构包括两种对映体，单独地或作为对映体的混合物。当结构中存在多于一个手性中心，但没有显示该中心的具体立体化学时，该结构包括所有对映体和非对映体，单独地或作为混合物。用于测定立体化学和分离立体异构体的方法在本领域中为众所周知的。
药物组合物
本发明还提供的药物组合物，包括：式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐，立体异构体，溶剂化物，N-氧化物，互变异构体，同位素衍生物，前药或氘代化物，和药学上可接受的载体。
药物组合物可以是适合口服使用的形式(例如片剂、锭剂、硬胶囊或软胶囊、水性或油性悬浮液、乳液、可分散粉末或颗粒、糖浆或酏剂)，可以是注射使用(例如水或油悬浮液，或乳剂，含有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油，以及酏剂、甘露醇、葡萄糖或无菌水溶液，和类似的药物载体)，可以是局部使用(例如乳膏、软膏、凝胶、或水性或油性溶液或悬浮液)，可以是吸入使用(例如细粉或液体气雾剂)，可以是吹入给药(例如细粉)，或肠胃外给药(例如静脉内、皮下、肌内、腹膜内或肌内给药的无菌水油溶液或作为直肠给药的栓剂)。
组合物可以使用本领域熟知的常规药用赋形剂通过常规程序获得。因此，用于口服使用的组合物可以含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
式(I)所示化合物或其药学盐在医疗上的有效量，可以有效治疗或阻止本文提及的增殖性病症、减缓其进展和/或减轻与该病症相关的症状。
与一种或多种赋形剂组合以产生单一剂型所需要活性成分的量因治疗的个体和特定的施用途径变化而变化。例如，用于人类口服给药的制剂通常含有，例如0.1mg至1000mg的式(I)所示的化合物或其药学盐，以及合适的且适宜量的赋形剂，所述赋形剂的量可以占总组合物重量的约5至约98％之间变化。
用于治疗或预防目的的式(I)所示化合物的剂量大小，根据众所周知的医学原理，会根据病症的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别以及施用途径而变化。
下面描述的是非限制性示例性药物组合物及其制备方法。
给药方法
所述式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或包含这些化合物的药物组合物，可以通过任何方便的施用方法施用于受试者，无论是全身/外周或局部(即，在期望作用的位点)。
施用方法包括但不限于：口服(例如通过摄入)；含服；舌下；经皮(包括例如通过贴剂、膏药等)；经粘膜(包括例如通过贴剂、膏药等)；鼻内(例如，通过鼻喷雾剂)；眼部(例如，通过滴眼剂)；肺部(例如，通过吸入或吹入疗法，例如，通过气雾剂，例如，通过嘴或鼻子)；直肠(例如，通过栓剂或灌肠剂)；阴道(例如，通过子宫托)；肠胃外，例如，通过注射，包括皮下、皮内、肌内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眶内，腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下腔和胸内；通过植入储库或储库，例如皮下或肌内。
使用方法
所述方法通常包括向受试者施用治疗有效量的本发明的化合物。目标化合物的组合的治疗有效量可根据预期应用(体外或体内)或所治疗的受试者和疾病病症，例如，受试者的体重和年龄、疾病病症的严重程度、施用方式等而变化，这些可由本领域普通技术人员容易地确定。该术语还适用于将在靶细胞中诱导特定应答，例如，靶蛋白的增殖减少或活性下调的剂量。具体剂量将根据所选择的具体化合物、所遵循的给药方案、其是否与其他化合物组合施用、施用时间、其所施用的组织以及其被承载的物理递送系统而变化。
如本文所使用的，术语"IC50"指的是指抑制剂在抑制生物活性或生化功能中的半最大抑制浓度。该定量度量指示抑制一半的给定生物过程(或过程的组成部分，即酶、细胞、细胞受体或微生物)需要多少特定抑制剂。换言之，它为物质的半数最大(50％)抑制浓度(IC)(50％IC或IC50)。
在一些实施方案中，所述受试方法(PARG酶活性测试)使用如在体外测定中具有约或小于预定值的IC50值的PARG抑制剂。在一些实施方案中，所述PARG抑制剂对PARG抑制具有如下IC50值：约1nM或更小，2nM或更小，5nM或更小，7nM或更小，10nM或更小，20nM或更小，30nM或更小，40nM或更小，50nM或更小，60nM或更小，70nM或更小，80nM或更小，90nM或更小，100nM或更小，120nM或更小，140nM或更小，150nM或更小，160nM或更小，170nM或更小，180nM或更小，190nM或更小，200nM或更小，225nM或更小，250nM或更小，275nM或更小，300nM或更小，325nM或更小，350nM或更小，375nM或更小，400nM或更小，425nM或更小，450nM或更小，475nM或更小，500nM或更小，550nM或更小，600nM或更小，650nM或更小，700nM或更小，750nM或更小，800nM或更小，850nM或更小，900nM或更小，950nM或更小，1μΜ或更小，1.1μΜ或更小，1.2μΜ或更小，1.3μΜ或更小，1.4μΜ或更小，1.5μΜ或更小，1.6μΜ或更小，1.7μΜ或更小，1.8μΜ或更小，1.9μΜ或更小，2μΜ或更小，5μΜ或更小，10μΜ或更小，15μΜ或更小，20μΜ或更小，25μΜ或更小，30μΜ或更小，40μΜ或更小，50μΜ，60μΜ，70μΜ，80μΜ，90μΜ，100μΜ，200μΜ，300μΜ，400μΜ，或500μΜ，或更小，(或在由以上任何两个数字限定的范围内并且包含以上任何两个数字的数字)。
所述受试方法对治疗与PARG相关的疾病是有用的。任何直接或间接由PARG的异常活性或表达水平引起的疾病病症都可为预期的疾病病症。
与PARG相关的不同疾病已有报道。涉及PARG的疾病，非限制性示例包括，例如，自身免疫性疾病，神经退行性疾病(例如帕金森病)，心血管疾病(例如缺血性中风和心肌梗塞)，炎症性疾病(例如感染性休克)，糖尿病，和癌症，例如，乳腺癌，卵巢癌，胃癌，前列腺癌，胰腺癌，子宫癌，宫颈癌，子宫内膜癌，肺癌，脑癌，胆管癌和血液癌症。
此类病症的非限制性示例包括但不限于：乳腺癌，浸润性导管癌，浸润性小叶癌，乳腺佩吉特病，遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征，髓样乳腺癌，粘液性乳腺癌，炎性乳腺癌，卵巢癌，卵巢上皮癌，卵巢生殖细胞肿瘤，卵巢低度恶性潜能肿瘤，胃癌，胃淋巴瘤，胃肠道癌，胃肠道类癌，胃肠道间质瘤，胃肠道间质瘤，前列腺癌，前列腺腺泡腺癌，前列腺导管腺癌，前列腺肉瘤，小细胞前列腺癌，鳞状细胞前列腺癌，胰腺癌，外分泌胰腺癌，神经内分泌胰腺癌，子宫癌，子宫肉瘤，子宫体肉瘤，宫颈癌，宫颈鳞癌，宫颈腺癌，宫颈腺鳞癌，小细胞宫颈癌，宫颈粘液性肿瘤，透明细胞宫颈癌，宫颈淋巴瘤，宫颈肉瘤，子宫内膜癌，子宫内膜癌，子宫内膜样肿瘤，肺癌，非小细胞肺癌，小细胞肺癌，脑癌干细胞胶质瘤，脑癌，小脑星形细胞瘤，脑星形细胞瘤，头颈癌，多形性胶质母细胞瘤，胶质瘤，脑胶质瘤病，神经节胶质瘤，神经节神经瘤，副神经节瘤，原始神经外胚层肿瘤，幕上原始神经外胚层肿瘤，视觉通路胶质瘤，神经鞘瘤，神经母细胞瘤，神经母细胞瘤，神经纤维瘤，神经瘤，感觉神经母细胞瘤，肝外胆管癌，贝利尼管癌，胆管癌，急性嗜酸性粒细胞白血病，急性淋巴细胞白血病，急性巨核细胞白血病，急性单核细胞白血病，急性成髓细胞白血病，急性髓系树突状细胞白血病，急性粒细胞白血病，急性粒细胞白血病，急性早幼粒细胞白血病，成人T细胞白血病，侵袭性NK细胞白血病，慢性淋巴细胞白血病，慢性单核细胞白血病，慢性粒细胞白血病，慢性骨髓增殖性疾病，慢性中性粒细胞白血病，红白血病，毛细胞白血病，白血病，淋巴样白血病，淋巴瘤，巨球蛋白血症，肥大细胞白血病，单核细胞白血病，粒细胞白血病，T细胞急性淋巴细胞白血病，T细胞大颗粒淋巴细胞白血病，T细胞白血病，T细胞幼淋巴细胞白血病，艾滋病相关淋巴瘤，血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤，B细胞白血病，B细胞淋巴瘤，皮肤T细胞淋巴瘤，弥漫性大B细胞淋巴瘤，肠病相关T细胞淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤，肝脾T细胞淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤，淋巴管瘤，淋巴管肉瘤，淋巴上皮瘤，MALT淋巴瘤，套细胞淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，前体T淋巴细胞淋巴瘤，原发性中枢神经系统淋巴瘤，原发性渗出性淋巴瘤，小细胞淋巴瘤，T-细胞淋巴瘤，终末淋巴癌。
在一些实施方案中，所述方法用于治疗选自以下的疾病：肿瘤血管生成，自身免疫性疾病，神经退行性疾病(例如帕金森病)，心血管疾病(例如缺血性中风和心肌梗塞)，炎症性疾病(例如感染性休克)，糖尿病，和癌症，例如，乳腺癌，卵巢癌，胃癌，前列腺癌，胰腺癌，子宫癌，宫颈癌，子宫内膜癌，肺癌，脑癌，胆管癌和血液癌症。
在另一些实施方案中，所述方法用于治疗选自以下的疾病：乳腺癌，肺癌，胰腺癌，前列腺癌，结肠癌，卵巢癌，子宫癌，或宫颈癌。
在另一些实施方案中，所述方法用于治疗选自以下的疾病：白血病例如急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、毛细胞白血病、脊髓发育不良、骨髓增殖性障碍、慢性髓细胞性白血病(CML)、肥大细胞增多症、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、多发性骨髓瘤(MM)、骨髓增生异常综合症(MDS)或表皮样癌。
本发明的化合物以及包含它们的药物组合物可单独或与医学疗法组合施用以治疗所述疾病中的任何疾病。医学疗法包括例如外科手术和放射疗法(例如γ辐射、中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、近距离疗法、全身放射性同位素)。
在其他方面，本发明所述的化合物及其药物组合物可单独或与一种或多种其他药剂组合施用以治疗所述疾病中的任何疾病。
在其他方法中，本发明所述的化合物及其药物组合物可与核受体药剂的激动剂组合施用。
在其他方法中，本发明所述的化合物及其药物组合物可与核受体药剂的拮抗剂组合施用。
在其他方法中，本发明所述的化合物及其药物组合物可与抗增殖剂组合施用。
组合疗法
本发明的化合物可以作为单一药剂使用或与其他治疗组合使用。此类治疗可能包括以下一种或多种癌症疗法：例如手术，化疗，放射治疗，靶向治疗(例如生长因子抑制剂，激酶抑制剂，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂等)，其他DDR调节剂(例如DNA-PK抑制剂，ATM抑制剂，ATR抑制剂，CHK1抑制剂，WEE1抑制剂，CDK1抑制剂，LIG4抑制剂，HIF-1抑制剂，HDAC抑制剂，RAD51抑制剂，Polθ抑制剂，WRN抑制剂，PRMT5抑制剂，MAT2A抑制剂和PKMYT1抑制剂等)，免疫疗法，和基因和细胞疗法。
为了治疗癌症和其他增殖性疾病，本发明的化合物可以与医学疗法例如手术、放射疗法或化学疗法组合使用。示例性的放射疗法包括伽马放射、中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、近距离放射疗法和全身放射性同位素。示例性的合适的化疗剂的包括以下类别的一种或多种抗肿瘤剂：如医学肿瘤学中使用的其他抗增殖/抗肿瘤药物及其组合，例如烷基化剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺和亚硝基脲)；抗代谢药(例如吉西他滨和抗叶酸剂，例如氟嘧啶类药物，如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素和光神霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱，如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨，以及抗肿瘤药物如紫杉醇和泰索帝和polo激酶抑制剂)；拓扑异构酶抑制剂(例如鬼臼毒素，如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、拓扑替康和喜树碱)；细胞生长抑制剂，例如抗雌激素(例如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和碘氧芬(iodoxyfene))、抗雄激素(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏拉唑和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂例如非那雄胺；抗侵袭剂例如c-Src激酶家族抑制剂(AZD0530，达沙替尼和博苏替尼)，和金属蛋白酶家族(例如马立马司他，尿激酶纤溶酶原激活剂受体功能或乙酰肝素酶抗体的家族)。
为了治疗癌症和其他增殖性疾病，本发明的化合物可以与靶向疗法组合使用，包括生长因子功能抑制剂(例如抗erbB2抗体曲妥珠单抗、抗EGFR抗体帕尼单抗、抗erbB1抗体西妥昔单抗及Stem等(Critical reviews in oncology/haematology，2005，Vol.54，ppl1-29)公开的生长因子抗体)；此类抑制剂还包括酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如吉非替尼，厄洛替CI 1033)、erbB2酪氨酸激酶抑制剂例如拉帕替尼；肝细胞生长因子家族的抑制剂；胰岛素生长因子家族的抑制剂；血小板衍生生长因子家族的抑制剂，例如伊马替尼和/或尼罗替尼；丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如Ras/Raf抑制剂索拉非尼、替比法尼和洛那法尼)、通过MEK和/或AKT激酶的细胞增殖抑制剂；c-kit抑制剂、abl激酶抑制剂、PI3激酶抑制剂、Plt3激酶抑制剂、CSF-1R激酶抑制剂；极光激酶抑制剂(例如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，例如CDK2和/或CDK4/6抑制剂；抗血管生成剂，例如抑制血管内皮生长因子作用的抗血管生成剂(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗，例如VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，例如凡德他尼、伐他拉尼、舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼和AZD2171，国际专利申请WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856和WO98/13354中公开的化合物和通过其他机制起作用的化合物(例如利诺胺、整合素avβ3功能抑制剂和血管抑制素)；血管损伤剂，例如考布他汀A4和在国际专利申请WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213中公开的化合物；内皮素受体拮抗剂，例如齐泊腾坦或阿曲生坦；DNA损伤修复调节剂例如DNA-PK抑制剂(例如LY294002，NU7026，NU7441，IC86621，IC87102，IC87361，OK-1035，SU11752，香兰醛，NK314，IC486241，BVAN08，M3814，AZD7648，VX-984，强力霉素)，ATM抑制剂(例如咖啡因，渥曼青霉素，CP-466722，KU-55933，KU-60019，和KU-559403)，ATR抑制剂(例如schisandrin B，NU6027，NVP-BEZ235，VE-821，VE-822，AZ20，Elimusertib，RP-3500和AZD6738)，CHK1抑制剂(例如LY2606368，PF-00477736，SRA737，SCH900776，MK8776，CCT244747和AZD6738)，WEE1抑制剂(例如AZD1775，ZN-c3和PD0166285)，CDK1(例如AZD5438，RO-3306，JNJ-7706621和MER162)，DNA LIG4抑制剂(例如SCR7)，HIF-1抑制剂(例如LW6和PX-478)，HDAC抑制剂(例如短链脂肪酸，苯甲酰胺类，异羟肟酸，和环状四肽，辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)，曲古抑菌素A)，RAD51抑制剂(例如CYT-0851，SCR-6992，SAT-93/101，CAM833，JKYN-1(IBR120-series，B02-iso))，Polθ抑制剂(例如ART558，ART4215，和在专利申请WO2020/243459，WO2020/160213，WO2021/028644，WO2020/160134，WO2022/026565，WO2022259204A1，WO2020243459A1，WO2022118210A1，CN115353512A，CN115960079A，WO2019079297A1中公开的化合物)，WRN(例如NCGC00029283，US20230046859A1，WO2022249060A1)，PKMYT1(例如RP6306)；反义疗法，例如作用于上述靶标的疗法，例如ISIS2503，一种抗ras反义；基因治疗方法，包括例如替换异常基因(例如异常p53或异常BRCA1或BRCA2)的方法，GDEPT(基因导向酶前药治疗)方法，例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法，以及增加患者对化学疗法或放射疗法的耐受性的方法，例如多药耐药基因疗法；以及免疫治疗方法，包括例如以增加患者肿瘤细胞的免疫原性的体外和体内方法，例如用细胞因子如白细胞介素2、白细胞介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染，降低T细胞无能性的方法，使用转染免疫细胞如细胞因子转染的树突细胞的方法，使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法。
合成
本发明所述的化合物，包括其盐，可以使用已知的有机合成技术来制备，并且可以根据多种可能的合成路线中的任一种来合成，例如下面所述的方案。
制备本发明的化合物的所述反应可以在合适的溶剂中进行，所述溶剂可以由所述有机合成领域的技术人员容易地选择。合适的溶剂可以在进行所述反应的所述温度下与所述起始材料(反应物)、所述中间体或产物基本上不发生反应，例如，温度范围可以是从所述溶剂的冷冻温度到所述溶剂的沸腾温度。给定的反应可以在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。根据上述特定反应步骤，本领域技术人员可以选择适合特定反应步骤的溶剂。
本发明化合物的制备可涉及各种化学基团的上述保护和脱保护。上述保护和脱保护的需要，以及所述合适的保护基的选择，可以由本领域的技术人员容易地确定。公开的化学保护基团如下，例如，in Kocienski，Protecting Groups，(Thieme，2007)；Robertson，Protecting Group Chemistry，(Oxford University Press，2000)；Smith等，March'sAdvanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and structure，6th Ed.(Wiley，2007)；Peturssion等，"Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry,"JChem.Educ,，1997，74(11)，1297；和Wuts等，Protective Groups in Organic Synthesis，4th Ed.，(Wiley，2006)。
可以根据本领域已知的任何合适的方法来监测反应。例如，产物形成可以通过光谱手段监测，例如核磁共振光谱(例如，1H或13C)，红外光谱法，分光光度法(例如，紫外可见光)，或质谱法，或色谱法例如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法。
如表达，本发明所使用的属于“环境温度”，“室温”和“r.t.”，在本领域中一般指温度，例如反应温度，指的约是反应操作时空间的温度，例如，约20℃至约30℃的温度。
本发明的化合物可以根据文献中已知的多种制备路线来制备。下述方案提供了与制备本发明所述的化合物有关的一般指导。本领域的技术人员应当理解，可以利用有机化学的一般知识对下述方案中的制备方法进行修改或优化，以制备本发明的各种化合物。示例性的制备本发明化合物的合成方法如下述方案。
提供以下实施例来说明本发明内容中描述的一些上述概念。虽然所述示例被认为提供了实施例，但不应被认为限制本文描述的更一般的实施例。
缩略词
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合成方案
一系列式1-7至1-13所示三环衍生物可以通过方案1所示的方法制备。方案化合物1-3，其中t和s为整数(例如，2，3，或4)，可以通过化合物1-1其中W1为卤素(例如，Cl，Br，或I)或拟卤素(例如，OTf或OMs)和合适的胺衍生物1-2在碱例如Hunig’s碱的存在下反应制备得到。化合物1-3和合适的5-6元杂芳基衍生物Cy1W 1-4其中W为卤素(例如，Cl，Br，或I)或拟卤素(例如，OTf或OMs)在标准的Buchwald偶联条件下(例如，在钯催化剂存在下，例如BrettPhos Pd G3，t-BuXphos Pd G3，RuPhos Pd G3或XantPhos Pd G3和碱，例如t-BuOK，t-BuONa，Cs2CO3，或K2CO3)或在Ullmann偶联条件下(例如，CuI，CsF和N1,N2-二甲基环己基-1,2-二胺)可以得到化合物1-5。通过与酸例如TFA的DCM体系，HCl的二氧六环体系或其他酸性介质反应除去化合物1-5的Boc基团，可以得到化合物1-6。在碱的存在条件下(例如，hunig’s碱或K2CO3)，化合物1-6和酰氯RbCOCl反应可以得到相应的化合物1-7，和合适的氯甲酸酯RbOCOCl可以得到相应的化合物1-8，和异氰酸酯RcN＝C＝O可以得到相应的化合物1-9，氨基甲酰氯衍生物RcRdNCOCl可以得到相应的化合物1-10，亚磺酰氯衍生物RbSOCl可以得到相应的化合物1-11，磺酰氯衍生物可以得到相应的RbSO2Cl化合物1-12，氨磺酰氯衍生物RcRdNSO2Cl可以得到相应的化合物1-13。
方案1
一系列式2-2至2-4所示的三环衍生物可以通过方案2所示的方法制备得到。三环衍生物2-2通过与合适的试剂R10-W其中W为卤素(例如，Cl，Br，或I)或拟卤素(例如，OTf或OMs)在烷基化条件下(例如，在碱的存在下，例如Hunig’s碱，NaH，t-BuOK，t-BuONa，Cs2CO3，或K2CO3)，经N-烷基化反应制备得到。相应地，三环衍生物2-3通过与醛、酮或环酮R10aC(O)R10b，其中R10a和R10b选自H或烷基，或R10a和R10b与其所连接的碳原子一起形成C3-C10环烷基或4-10元杂环基‘在标准的还原胺化(例如，在还原试剂的存在下，例如NaBH(OAc)3，或NaBH3CN)，经还原胺化制备得到。将化合物2-1与合适的芳基或杂芳基试剂Cy3-W在标准的Buchwald-Hartwig氨化条件下(例如，在钯催化剂存在下，例如XPhos Pd G3，和碱，例如Cs2CO3或K3PO4)反应，可以制备得到化合物2-4。
方案2
一系列式3-5至3-9所示的三环衍生物通过方案3所示的方法制备得到。化合物3-1其中W1为卤素(例如，Cl，Br，或I)或拟卤素(例如，OTf或OMs)与乙烯基硼酸或硼酸酯3-2其中R10a和R10b选自H或烷基，或R10a和R10b与其所连接的碳原子一起形成C3-C10环烷基，或4-10元杂环基进行Suzuki偶联，在标准的Suzuki条件下(例如，在钯催化剂存在的条件下，例如[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)和碱，例如K3PO4)，可以得到化合物3-5。在钯催化剂例如Pd/C或Pd(OH)2/C存在下，氢化化合物3-5可以得到相应的化合物3-6。
相似地，化合物3-1可通过R10-Ar-M(例如，Ar为芳基或杂芳基；M为B(OH)2，Bpin，BF3K，Sn(Me)3，Sn(Bu)3，或ZnCl2)在标准的Suzuki偶联条件下(例如，在钯催化剂存在的条件下，例如Xanphos Pd，或[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)和碱，例如K3PO4)，或在标准的Negishi条件下(例如，在钯催化剂存在的条件下，例如四(三苯基膦)钯(0)或[1,1′-双(二苯基膦)-二茂铁]二氯化钯(II))，或在标准的Stille条件下(例如，在钯(0)催化剂存在的条件下，例如四(三苯基膦)钯(0))经偶联反应，得到化合物3-7。当化合物3-7中R10的为碳酸酯基时，在碱性条件下例如LiOH，NaOH或KOH可将其皂化为酸3-8。化合物3-8与胺RcRdNH 3-4在标准的酰胺偶联条件下(例如，在偶联试剂的存在下，例如BOP，PyBOP，HATU或HBTU，和碱，例如Et3N或Hunig’s碱)进行偶联，制备得到化合物3-9。
方案3
一系列式4-7所示的三环中间体可通过方案4所示的方法制备得到。磺酰胺4-3可以通过磺酰氯4-1与胺4-2在碱的存在下例如Hunig’s碱反应制备得到。磺酰胺4-3与2-氰基乙酰胺在碱的存在下，例如NaH，t-BuONa，或t-BuOK进行偶联反应可以得到化合物4-4，其硝基与还原试剂例如在酸性介质下Zn/FeCl3还原体系，或Fe/NH4Cl还原体系进行还原反应，然后在反应条件下进行关环，可以进一步转化吲哚衍生物4-5。将吲哚衍生物4-5与原甲酸三甲酯4-6在酸性条件下例如p-TsOH，或HCl进行反应，可以得到目标产物吲哚-嘧啶酮4-7，其可以进一步转化为中间体4-8其中W1为卤素(例如，Cl，或Br)或拟卤素(例如，OTf或OMs)，或通过与卤化试剂例如SOCl2，POCl3或POBr3在DMF的催化或未催化条件下进行反应，或在碱的存在下例如Hunig’s碱与TfCl或MsCl(其中W1为OTf或OMs)反应。
一系列式5-8所示的三环中间体可通过方案5所示的方法制备。化合物5-1其中W2为卤素(例如，Cl，Br，或I)或拟卤素(例如，OTf或OMs)，W3为卤素(例如，Br，或I)或拟卤素(例如，OTf)与化合物5-2在Buchwald偶联条件下(例如，在钯催化剂存在的条件下，例如BrettPhos Pd G3，t-BuXphos Pd G3，RuPhos Pd G3或XantPhos Pd G3和碱，例如t-BuOK，t-BuONa，Cs2CO3，或K2CO3)进行偶联反应，然后在标准的Heck反应条件下(例如，在钯催化剂存在的条件下，例如二氯双(三苯基膦)钯，醋酸钯，或四(三苯基膦)钯和碱，例如Na2CO3，K2CO3，或NaOAc)进行分子内Heck关环反应，可以得到三环化合物5-3，通过与氧化试剂例如N-氯代琥珀酰亚胺、次氯酸钠或用合适的试剂处理例如1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮反应，可以进一步转化为相应的磺酰氯5-4。磺酰氯5-4与胺5-5在碱的存在下例如Hunig’s碱进行反应，可以得到磺酰胺5-6，其通过与氧化试剂例如过氧化氢，臭氧，和m-氯过氧苯甲酸进一步转化为5-7。在碱的存在下例如Hunig’s碱，化合物5-7通过与卤化试剂例如SOCl2，POCl3或POBr3，或与TfCl或MsCl可以生成中间体5-8其中W1为卤素(例如，Cl，为Br)为拟卤素(例如，OTf为OMs)。
方案5
相应地，一系列式6-10所示的三环中间体通过方案6所示的方法制备得到。三环化合物6-3可以按照方案5相似的方法，将三环化合物5-3与合适的胺6-2反应。在催化的条件下，例如Pd/C或Pd(OH)2/C进行氢化，将化合物6-3中的苄基除去生成相应的OH化合物6-4。用三氟甲磺酸酐处理化合物6-4得到化合物6-5，其通过与苯基硫醇或苯基硫醇钠在碱的存在下例如Hunig’s碱，Cs2CO3，t-BuOK，t-BuONa进一步生成6-6。用氧化试剂，例如N-氯代琥珀酰亚胺，次氯酸钠氧化化合物6-6，可以得到磺酰氯6-7，其在碱的存在下，例如Hunig’s碱，Na2CO3，或K2CO3与合适的胺6-8反应，然后在碱性条件下例如NaOH或KOH，除去产物6-9中的保护基Tf，可以进一步转化为目标中间体6-10。
方案6
相应地，一系列式7-3和7-5所示的三环中间体可通过方案7所示的方法制备得到。化合物7-3和7-5可通过化合物7-1其中W2为卤素(例如，Cl，Br，或I)或拟卤素(例如，OTf或OMs)，与化合物7-2和7-4，相应地在标准的条件下(例如，在钯催化剂，例如BrettPhos PdG3，t-BuXphos Pd G3，RuPhos Pd G3或XantPhos Pd G3和碱，例如t-BuOK，t-BuONa，Cs2CO3，或K2CO3存在的条件下)经Buchwald偶联，然后在Lewis酸条件下，例如AlCl3，ZnCl2或其他酸性介质例如多聚磷酸，POCl3，经分子内关环反应制备得到。
方案7
相似地，一系列式8-3和8-5所示的三环中间体可以通过方案8所示的方法制备得到。化合物8-1其中W3为卤素(例如，Cl，Br，或I)或拟卤素(例如，OTf或OMs)，和化合物8-2和8-5，在相应的标准条件下(例如，在钯催化剂存在下，例如BrettPhos Pd G3，t-BuXphos PdG3，RuPhos Pd G3或XantPhos Pd G3和碱，例如t-BuOK，t-BuONa，Cs2CO3，或K2CO3)通过Buchwald偶联反应，然后在标准的反应条件下通过分子内Heck反应进行关环(例如，在钯催化剂存在下，例如二氯双(三苯基膦)钯，醋酸钯，四(三苯基膦)钯和碱，例如Na2CO3，K2CO3，或NaOAc)，制备得到化合物8-3和8-5。
方案8
一系列式9-7所示的三环中间体，其中A为O或S，可以通过方案9所示的方法制备得到。化合物9-3可以通过化合物9-1其中W2为卤素(例如，F，Cl，Br，或I)或拟卤素(例如，OTf或OMs)，和2-氰基乙酸酯9-2其中R为烷基(例如，Me，Et或t-Bu)，在强碱的存在下，例如t-BuOK，t-BuONa，NaH)通过亲核烷基化反应制备得到。9-3的硝基通过与还原试剂例如Zn粉，或Fe粉在酸性条件下(例如乙酸或HCl)进行还原反应，然后通过分子内关环反应得到化合物9-4。化合物9-4和具有alfa-H的缩醛9-5在碱存在的条件下例如NaOMe或NaOEt加热可以得到三环化合物9-6。化合物9-6和卤化试剂例如SOCl2，POCl3或POBr3进行卤化反应可以得到目标中间体9-7(其中W1为Cl或Br)，或化合物9-6和TfCl或MsCl在碱性条件下例如Hunig’s碱反应得到9-7(其中W1为OTf或OMs)。
方案9
实施例
实施例1：4-(4-(环丙酰基)哌嗪-1-基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
步骤1：4-(4-(环丙酰基)哌嗪-1-基)-N-(1-甲基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
向4-氯-N-(1-甲基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(111mg，0.330mmol，中间体2)和环丙基(哌嗪-1-基)甲酮(189mg，0.992mmol)的MeCN(15mL)溶液中加入NaHCO3(1.11g，13.2mmol)。上述溶液在回流条件下搅拌过夜。反应液用H2O(10mL)稀释，EtOAc(10mL x 3)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水(20mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后在减压条件下浓缩。残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，用EtOAc/PE(0-5％)洗脱，得到4-(4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基)-N-(1-甲基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(100mg，产率66.5％)，为白色固体。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ12.6(s，1H)，8.55(s，1H)，8.11(s，1H)，7.93-7.95(m，2H)，7.69-7.72(m，1H)，3.72-3.94(m，8H)，2.02-2.07(m，1H)，1.11(s，3H)，0.73-0.81(m，4H)，0.59-0.61(m，2H)，0.35-0.38(m，2H)。LCMS计算值C22H25N6O3S[M-H]-：m/z＝453.2；实测值：453.1。
步骤2：4-(4-(环丙酰基)哌嗪-1-基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
4-(4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基)-N-(1-甲基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(20mg，0.044mmol)，2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(75.7mg，0.352mmol)，t-Bu3P(125mg，0.616mmol)，Pd2(dba)3(60.4mg,0.066.0mmol)和t-BuONa(123mg，1.28mmol)二甲苯(3mL)的混合液脱气再充入N2，置换三次。上述混合液在110℃、N2气氛中搅拌过夜。反应液冷却后，抽滤。滤液在减压条件下浓缩。残留物在C18柱上通过prep-HPLC纯化，用ACN/水(30％-60％(NH3·H2O+NH4HCO3))洗脱，得到4-(4-(环丙酰基)哌嗪-1-基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(1.8mg，3.47％产率)，为白色固体。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.46(s，1H)，8.82(s，1H)，8.36(s，1H)，8.09(d，J＝8.0Hz，1H)，7.99(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(t，J＝25.6Hz，1H)，3.73-4.04(m，8H)，1.44(d，J＝13.2Hz，1H)，1.12(s，3H)，0.76-0.80(m，4H)，0.64-0.66(m，2H)，0.39-0.42(m，2H)。LCMS计算值C25H25F2N8O3S2[M-H]-：m/z＝587.2；实测值：587.2。
表1所列化合物用中间体1(Int A，磺酰胺衍生物)和合适的中间体10-55(Int B，胺衍生物)或市售原料(CAM，胺衍生物)作为原料，按照实施例1类似的方法制备。
表1实施例制备例(Ex)
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实施例22：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌嗪-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
步骤1：N-(1-氰基环丙基)-4-(4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌嗪-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物用4-氯-N-(1-氰基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(中间体1)和1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌嗪作为原料，按照实施例1步骤1的类似方法制备得到。LCMS计算值C22H24N9O2S[M+H]+：m/z＝478.2；实测值：478.1。
步骤2：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌嗪-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
在N2条件下，向N-(1-氰基环丙基)-4-(4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌嗪-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(75mg，0.16mmol)，2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(169mg，0.78mmol)的二氧六环(10mL)和DMF(0.5mL)混合液中，加入t-BuONa(90.6mg，0.94mmol)，然后加入BrettPhos Pd G3(85.4mg，0.094mmol)。上述混合液脱气并充入N2，置换三次，在110℃条件下搅拌12h。反应液冷却至r.t.，然后在减压条件下浓缩。残留物在C18柱上通过prep-HPLC纯化，用MeOH/水(40％-65％，含1％HCl)洗脱，得到目标化合物(14.18mg，产率14.1％)，为类白色固体。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.53(s，1H)，9.47(s，1H)，8.90(s，1H)，8.15(d，J＝8.4Hz，1H)，8.05-8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(t，J＝53.6Hz，1H)，7.37-7.39(m，2H)，4.06(s，4H)，3.70(s，3H)，3.54(s，3H)，1.43-1.47(m，2H)，1.29-1.32(m，2H)。LCMS计算值C25H24F2N11O2S2[M+H]+：m/z＝612.1；实测值：612.1。
表2所列化合物l用中间体1(Int A，磺酰胺衍生物)和合适的中间体10-55(Int B，胺衍生物)作为原料，按照实施例22类似的方法制备。
表2实施例制备例(Ex)
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实施例43：4-(7-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
步骤1：4-(7-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
4-氯-N-(1-氰基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(300mg，0.86mmol)，[4-(二甲基氨基甲酰基)苯基]硼酸(183mg，0.95mmol)，K3PO4(549mg，2.59mmol)，Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(70.4mg，0.086mmol)的二氧六环(3mL)和H2O(0.5mL)混合液，脱气再充入N2置换三次，在100℃在N2气氛中搅拌12h。反应液在减压条件下浓缩。残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，用EtOAc/PE(1-10％)洗脱，得到目标化合物(300mg，75.5％产率)，为黄色固体。LCMS计算值C23H21N6O3S[M+H]+：m/z＝461.1；实测值：461.0。
步骤2：4-(7-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
在N2气氛下，向4-(7-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(85mg，0.18mmol)，2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(198mg，0.92mmol)的二氧六环(10mL)和DMF(0.5mL)的混合液中，加入tBuXPhos Pd G3(14.6mg，0.018mmol)和t-BuONa(106mg，1.11mmol)。上述混合液脱气并充入N2置换三次，然后在130℃搅拌过夜。反应液冷却至r.t.，然后在减压条件下浓缩。残留物在C18柱上通过prep-HPLC纯化，用MeCN/水(35％-65％，含0.5％TFA)洗脱，得到目标化合物(11.7mg，10.6％产率)，为类白色固体。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.57(d，J＝1.6Hz，1H)，9.49(s，1H)，9.45(s，1H)，8.18(d，J＝8.4Hz，1H)，8.04(d，J＝8.0Hz，2H)，7.98-8.00(m，1H)，7.60-7.76(m，3H)，3.05(d，J＝10.8Hz，6H)，1.42-1.45(m，2H)，1.24-1.27(m，2H)。LCMS计算值C26H21F2N8O3S2[M+H]+：m/z＝595.1；实测值：595.1。
实施例44：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
步骤1：N-(1-氰基环丙基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物用4-氯-N-(1-氰基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(中间体1)和4-甲氧基哌啶作为原料，按照实施例1步骤1所述的方法制备得到。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(s，1H)，7.89-7.96(m，2H)，7.72-7.75(m，1H)，5.76(s，1H)，3.98-4.03(m，2H)，3.43-3.60(m，2H)，2.03-2.06(m，2H)，1.63-1.67(m，2H)，1.35(s，2H)，1.18-1.26(m，2H)。
步骤2：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
在N2气氛下，向N-(1-氰基环丙基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(50.0mg，0.12mmol)，2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(30.2mg，0.14mmol)的二氧六环(2mL)混合液中，加入Cs2CO3(76.4mg，0.234mmol)，XPhos Pd G3(4.96mg，0.006mmol)。上述混合液脱气并充入N2置换三次，在100℃搅拌12h。反应液冷却至r.t.，然后在减压条件下浓缩。残留物在C18柱上通过prep-HPLC纯化，用MeCN/水(45％-75％，含0.5％TFA)洗脱纯化，得到目标化合物(2.41mg，3.67％产率)，为浅黄色固体。1HNMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.49(s，1H)，9.39(s，1H)，8.79(s，1H)，8.03-8.10(m，2H)，7.68(t，J＝53.2Hz，1H)，4.04-4.08(m，2H)，3.56-3.65(m，3H)，2.03-2.06(m，2H)，1.65-1.70(m，2H)，1.41-1.45(m，2H)，1.26-1.29(m，2H)。LCMS计算值C23H23F2N8O3S2[M+H]+：m/z＝561.1；实测值：561.1。
表3所列化合物用中间体1-3(Int A，磺酰胺衍生物)和合适的中间体10-55(IntB，胺衍生物)或市售原料(CAM，胺衍生物)作为原料，按照实施例44类似的方法制备。
表3实施例制备例(Ex)
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实施例65：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-羰基)哌嗪-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
步骤1：叔丁基4-(7-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)哌嗪-1-甲酸酯
向4-氯-N-(1-氰基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(0.30g，0.86mmol，中间体1)和叔丁基哌嗪-1-甲酸酯(482mg，2.59mmol)MeCN(5mL)溶液中，加入NaHCO3(2.90g，34.5mmol)。反应液回流条件下搅拌12h。通过抽滤除去固体，然后滤液在减压条件下浓缩。残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，用EtOAc/PE(10-100％)洗脱，得到目标化合物(236mg，55％产率)，为类白色固体。LCMS计算值C23H28N7O4S[M+H]+：m/z＝498.2；实测值：498.1。
步骤2：叔丁基4-(7-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)哌嗪-1-甲酸酯
叔丁基4-(7-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)哌嗪-1-甲酸酯(0.03g，0.06mmol)，2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(64.8mg，0.3mmol)，BrettPhos Pd G3(27.3mg，0.03mmol)，t-BuONa(34.8mg，0.36mol)的二氧六环(4mL)溶液，脱气再充入N2，置换三次，在N2气氛下在95℃搅拌12h.。反应液冷却至r.t.，固体通过抽滤除去，然后滤液在减压条件下浓缩，残留物在C18柱上通过prep-HPLC纯化，用MeCN/水(50％-86％含1％NH4HCO3)洗脱，得到目标化合物(5mg)，为棕色固体。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ12.6(s，1H)，9.14(s，1H)，8.55(s，1H)，7.95-7.97(m，2H)，7.75(d，J＝7.2Hz，1H)，3.70-3.71(m，7H)，3.58-3.59(m，4H)，1.45(s，9H)，1.40-1.41(m，2H)，1.23-1.25(m，2H)。LCMS计算值C26H26F2N9O4S2[M-H]-：m/z＝630.2；实测值：630.2.
步骤3：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(哌嗪-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
叔丁基4-(7-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)哌嗪-1-甲酸酯(0.08g，0.13mmol)的HCl/MeOH(4M，32.0mL)溶液在15℃搅拌2h.。反应液在减压条件下浓缩，得到目标化合物HCl盐(0.08g)，为棕色油状物。LCMS计算值C21H20F2N9O2S2[M+H]+：m/z＝532.1；实测值：532.0.
步骤4：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-羰基)哌嗪-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
向N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(哌嗪-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(0.02g，0.035mmol)的DMF(1.00mL)混合液中，加入1-甲基氮杂环丁烷-3-羧酸(4.05mg，0.035mmol)和DIEA(13.6mg，0.11mmol)。上述混合液在25℃搅拌30min.，然后冷却至10℃，加入TBTU(13.6mg，0.042mmol)。反应液搅拌1h.，然后直接减压浓缩。残留物在C18柱上通过prep-HPLC纯化，用MeCN/水(30％-60％含1％NH4HCO3)洗脱，得到目标化合物(2mg，8.68％产率)，为类白色固体。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.49(s，1H)，8.83(s，1H)，8.10(d，J＝8.4Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H)，7.68(t，J＝53.2Hz，1H)，3.82-3.83(m，4H)，3.69(br.s，2H)，3.51-3.52(m，2H)，3.44-3.47(m，3H)，3.12-3.15(m，2H)，2.18(s，3H)，1.40-1.43(m，2H)，1.23-1.27(m，2H)。LCMS计算值C26H25F2N10O3S2[M-H]-：m/z＝627.2；实测值：627.2。
表4所列化合物按照实施例65类似的方法制备，在步骤4用合适的酸代替1-甲基氮杂环丁烷-3-羧酸。
表4实施例制备例(Ex)
表5实施例1H NMR数据
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实施例69：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-(异丙基亚磺酰基)哌嗪-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
步骤1：S-异丙基丙烷-2-硫代亚磺酸酯
在0℃条件下，向1,2-二异丙基二硫烷(5.00g，33.3mmol)的MeCN(25.0mL)溶液中，逐滴加入H2O2(5.66g，49.9mmol，30％)。上述混合液在15℃搅拌12h.，在0℃用H2O(50mL)淬灭。混合液用DCM(50mL x 3)萃取。合并后的有机相用NaHSO3(30mL x2)，NaHCO3(30mL x 5)和饱和食盐水(30mL x 2)萃取，Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压条件下浓缩，得到目标化合物(2.50g，产率45.2％)，为浅黄色油状物。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ3.61-3.65(m，1H)，3.19-3.23(m，1H)，1.47-1.49(m，6H)，1.37-1.40(m，6H)。
步骤2：丙烷-2-亚磺酰氯
在0℃条件下，向S-异丙基丙烷-2-硫代亚磺酸酯(0.05g，0.30mmol)的DCM(1mL)溶液中，在0℃条件下，逐滴加入磺酰氯(40.6mg，0.30mmol)。上述混合液在0℃搅拌2h。反应液无需进一步纯化直接用于下一步。
步骤3：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-(异丙基亚磺酰基)哌嗪-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
在0℃条件下，向N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(哌嗪-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(实施例65步骤3)(0.02g，0.035mmol)，TEA(21.4mg，0.021mmol)和DMAP(0.086mg，0.0007mmol)的DCM(1.0mL)混合液中，逐滴加入丙烷-2-亚磺酰基氯溶液(步骤2)。上述混合液脱气并充入N2置换三次，在0℃、N2气氛下搅拌2h.。反应液在减压条件下浓缩。残留物在C18柱上通过prep-HPLC纯化，用MeCN/水(50％-70％含1％NH4HCO3)洗脱，得到目标化合物(1.80mg，8.22％产率)，为类白色固体。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.47(s，1H)，8.84(s，1H)，8.10(d，J＝8.0Hz，1H)，8.03(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(t，J＝53.2Hz，1H)，3.93-3.95(m，4H)，3.23-3.27(m，2H)，3.08-3.11(m，1H)，1.34-1.36(m，2H)，1.21-1.23(m，5H)，1.15(d，J＝6.8Hz，3H)。LCMS计算值C24H24F2N9O3S3[M-H]-：m/z＝620.1；实测值：620.2。
实施例70：4-(4-(叔丁基亚磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物用N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(哌嗪-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(实施例65步骤3)和2-甲基丙烷-2-亚磺酰基氯作为原料，按照实施例69步骤3类似的方法制备。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.49(d，J＝1.2Hz，1H)，8.83(s，1H)，8.11(d，J＝8.4Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H),7.68(t，J＝53.2Hz，1H)，3.88-3.91(m，4H)，3.22-3.27(m，4H)，1.40-1.41(m，2H)，1.24-1.25(m，2H)，1.16(s，9H)。LCMS计算值C25H26F2N9O3S3[M-H]-：m/z＝634.1；实测值：633.9。
实施例71：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(5-(氧杂环丁烷-3-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
步骤1：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物在步骤1中，用4-氯-N-(1-氰基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(中间体1)和叔丁基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯作为起始原料，按照实施例65步骤1-3类似的方法制备得。LCMS计算值C23H22F2N9O2S2[M+H]+：m/z＝558.1；实测值：558.1。
步骤2：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(5-(氧杂环丁烷-3-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物用N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺和氧杂环丁烷-3-羧酸作为原料，按照实施例65步骤4类似的方法制备。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.51(d，J＝2.0Hz，1H)，9.37(s，1H)，8.67(s，1H)，8.50(d，J＝8.8Hz，1H)，7.94(dd，J＝6.8Hz，2.0Hz，1H)，7.68(t，J＝53.2Hz，1H)，4.66-4.71(m，2H)，4.20-4.29(m，2H)，4.03-4.07(s，1H)，3.86-3.95(m，2H)，3.62-3.67(m，2H)，3.52-3.56(m，2H)，3.28-3.32(m，2H)，3.04-3.12(m，2H)，1.42-1.45(m，2H)，1.26-1.30(m，2H)。LCMS计算值C27H26F2N9O4S2[M+H]+：m/z＝642.1；实测值：642.1。
实施例72：(S)-4-(7-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N,3-三甲基哌嗪-1-甲酰胺
步骤1：(S)-N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲基哌嗪-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物按照实施例65步骤1-3类似的方法制备，在步骤1中用4-氯-N-(1-氰基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(中间体1)和叔丁基(3S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸酯作为起始原料。LCMS计算值C22H22F2N9O2S2[M+H]+：m/z＝546.1；实测值：546.0。
步骤2：(S)-4-(7-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N,3-三甲基哌嗪-1-甲酰胺
向(S)-N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲基哌嗪-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(10mg，0.017mmol)的DCM(2.5mL)溶液中，加入TEA(10.4mg，0.1mmol)和DMAP(0.042mg)，然后在0℃条件下缓慢加入二甲基氨甲酰氯(1.83mg，0.017mmol)。上述混合液在20℃搅拌6h.，然后在减压条件下浓缩。残留物在C18柱上通过prep-HPLC纯化，用MeCN/水(45％-75％含0.5％TFA)洗脱，得到目标化合物(1.42mg，产率12.5％)，为类白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.54(s，1H)，9.50(s，1H)，8.82(s，1H)，8.06(s，2H)，7.68(t，J＝53.2Hz，1H)，4.79-4.81(m，1H)，3.97-4.00(m，1H)，3.80-3.83(m，1H)，3.67-3.77(m，1H)，3.54-3.57(m，1H)，3.01-3.04(m，1H)，2.82(s，6H)，1.42-1.45(m，2H)，1.36(d，J＝6.8Hz，3H),1.27-1.29(m，3H)。LCMS计算值C25H27F2N10O3S2[M+H]+：m/z＝617.2；实测值：617.3。
实施例73：(R)-4-(7-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N,3-三甲基哌嗪-1-甲酰胺
步骤1：(R)-N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲基哌嗪-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物按照实施例65步骤1-3类似的方法制备，在步骤1中，用4-氯-N-(1-氰基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(中间体1)和叔丁基(3R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸酯作为起始原料。LCMS计算值C22H22F2N9O2S2[M+H]+：m/z＝546.1；实测值：546.0.
步骤2：(R)-4-(7-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N,3-三甲基哌嗪-1-甲酰胺
在0℃条件下，向(R)-N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲基哌嗪-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(10mg，0.017mmol，HCl盐)的DCM(1mL)溶液中加入TEA(10.4mg，0.1mmol)和DMAP(0.042mg，0.344umol)，然后缓慢加入N,N-二甲基氨基甲酰基氯(2.77mg，0.026mmol)。反应液在20℃搅拌6h。反应混合液在减压条件下浓缩。残留物在C18柱上通过prep-HPLC纯化，用MeCN/水(45％-75％，TFA)洗脱，得到目标化合物(2.11mg，8.91％产率)，为类白色固体。1H NMR：(400MHz，DMSO)δ9.50(s，1H)，9.41(s，1H)，8.82(s，1H)，8.05(s，2H)，7.68(t，J＝53.2Hz，1H)，4.79-4.85(m，1H)，3.98(d，J＝13.2Hz，2H)，3.80(t，J＝11.6Hz，1H)，3.69(t，J＝12.8Hz，1H)，3.25(d，J＝3.2Hz，1H)，3.02(t，J＝2.0Hz，1H)，2.82(s，6H)，1.45-1.41(m，2H)，1.36(d，J＝36.4Hz，3H)，1.27(t，J＝5.2Hz，3H)。LCMS计算值C25H27N10S2O3F2[M+H]+：m/z＝617.2；实测值：617.2.
实施例74：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-异丁酰-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
步骤1：叔丁基4-(7-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯
向4-氯-N-(1-氰基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(5.0g，14.4mmol)的二氧六环(50mL)和H2O(5mL)混合液中，加入叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-3,6-四氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(5.8g，18.7mmol)，Pd(dppf)Cl2(505mg，0.72mmol)，Na2CO3(4.6g，43.2mmol)。上述混合液脱气并充入N2置换三次，在100℃搅拌6h。然后反应液冷却至25℃，用H2O(30mL)稀释，DCM(30mL×3)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压条件下浓缩。粗品经硅胶柱快速色谱法纯化，用EtOAc/PE(0-70％)洗脱，得到目标化合物(4.3g，60.5％产率)。LCMS计算值C24H27N6O4S[M+H]+：m/z＝495.2；实测值：495.2.
步骤2：叔丁基4-(7-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯
向叔丁基4-(7-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(4.3g，8.7mmol)的二氧六环(85mL)混合液中，加入CsF(3.9g，25.7mmol)，CuI(0.98g，5.15mmol)和(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己基-1,2-二胺(1.46g，10.3mmol)和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(5.5g，25.7mmol)。上述混合液脱气并充入N2置换三次，在105℃搅拌3h。然后反应液冷却至25℃，用H2O(250mL)稀释，DCM(300mL x 3)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水(400mL x 2)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压条件下浓缩。粗品经硅胶柱快速色谱法纯化，用EtOAc/PE(0-70％)洗脱，得到目标化合物(2.15g，39.8％产率)。LCMS计算值C23H19F2N8O4S2[M-56+H]+：m/z＝573.2；实测值：573.1。
步骤3：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
向叔丁基4-(7-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(1.0g，1.59mmol)的DCM(20mL)溶液中加入TFA(7.0mL)。上述混合液在r.t.搅拌2h。反应液在减压条件下浓缩。残留物用MTBE(30mL)打浆，过滤，固体在真空下干燥，得到目标化合物(0.99g，产率97.1％)。LCMS计算值C22H19F2N8O2S2[M+H]+：m/z＝529.1；实测值：529.2。
步骤4：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-异丁酰-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
向N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(0.99g，1.75mmol)的THF(30mL)和H2O(2mL)溶液中，加入碳酸氢钠(2.0g，23.8mmol)。在0～10℃条件下，向上述混合液中逐滴加入异丁酰氯(0.265g 2.49mmol)，并在0～10℃搅拌2h。反应液倾倒至水(80mL)中，在r.t.搅拌30min。反应液在减压条件下浓缩。残留物在C18柱上通过prep-HPLC纯化，用MeCN/水(30％-50％)洗脱，得到目标化合物(0.42g 44.6％产率)，为白色固体。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.48(d，J＝1.6Hz，1H)，9.43(s，1H)，9.24(s，1H)，8.49-8.54(m，1H)，7.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(t，J＝53.2Hz，1H)，6.60(d，J＝15.2Hz，1H)，4.45(br s，1H)，4.31(br s，1H)，3.81(br s，2H)，2.94-3.01(m，1H)，2.79(br.s，1H)，2.67(br.s，1H)，1.36-1.39(m，2H)，1.18-1.22(m，2H)，1.03(d，J＝6.8Hz，6H)。LCMS计算值C26H25F2N8O3S2[M+H]+：m/z＝599.1；实测值：599.2。LCMS计算值C26H25F2N8O3S2[M+H]+：m/z＝599.1；实测值：599.2。
实施例75：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-异丁酰-1,2,3,4-四氢吡啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
向N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-异丁酰-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(0.8g，1.34mmol)的二氧六环(16mL)溶液中，加入碳酸铯(870.8mg，2.67mmol)。上述混合液在100℃搅拌1h。冷却至r.t.后，反应液在减压条件下浓缩。残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，用PE/EtOAc(0–100％)洗脱，得到粗品。粗品进一步经prep-HPLC用MeCN/H2O(10％-80％，含0.05％NH4HCO3)洗脱纯化，得到目标产物(520mg，66％产率)，为白色固体。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.54(d，J＝1.2Hz，1H)，9.29(s，1H)，8.65(t，J＝8.4Hz，1H)，8.10(d，J＝9.6Hz，1H)，7.70(t，J＝53.2Hz，1H)，7.18-7.36(m，1H)，5.21-5.24(m，1H)，4.69(brs，1H)，4.02-4.06(m，1H)，3.71(t，J＝2.8Hz，1H)，3.07-3.12(m，2H)，2.32-2.33(t，2H)，2.10-2.25(m，1H),1.42-1.46(m，2H)，1.25-1.29(m，2H)，1.08(d，J＝6.4Hz，6H)。LCMS计算值C26H25F2N8O3S2[M+H]+：m/z＝599.1；实测值：599.2。
实施例76：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-异丁酰哌啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
向N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-异丁酰-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(20mg，0.034mmol，实施例74)的THF(1mL)混合液中，加入Pd/C(36mg，10％wet)。上述混合液脱气并充入H2置换三次，在20℃、H2(15psi)下搅拌4h.。反应液过滤，滤液在减压条件下浓缩。残留物在C18柱上通过prep-HPLC纯化，用MeCN/水(35％-55％含1％NH4HCO3)洗脱，得到目标化合物(3.59mg，3.59％产率)，为类白色固体。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.53(s，1H)，9.30(s，1H)，8.68(d，J＝8.4Hz，1H)，8.08(dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H)，7.72(t，J＝53.6Hz，1H)，4.60-4.64(m，1H)，4.15-4.18(m，1H)，4.01-4.07(m，1H)，3.88(br.s，1H)，2.94-3.06(m，2H)，1.94-2.04(m，3H)，1.78-1.81(m，1H)，1.37(br.s，2H)，1.22(t，J＝4.8Hz，2H)，1.10(d，J＝6.8Hz，2H)，1.06(s，4H)。LCMS计算值C26H27F2N8O3S2[M+H]+：m/z＝601.2；实测值：601.2。
实施例77：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物按照实施例74步骤1-2的方法制备，在步骤1中，用4-氯-N-(1-氰基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(中间体1)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶作为起始原料。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.55(d，J＝1.6Hz，1H)，9.29(s，1H)，8.54(d，J＝8.4Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H)，7.72(t，J＝53.6Hz，1H)，6.61(s，1H)，3.30(s，2H)，2.75-2.78(m，4H)，2.42(s，3H)，1.44-1.47(m，2H)，1.26-1.29(m，2H)。LCMS计算值C23H21F2N8O2S2[M+H]+：m/z＝543.1；实测值：543.1。
实施例78：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
步骤1：N-(1-氰基环丙基)-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物按照实施例74步骤1的方法制备得到，用4-氯-N-(1-氰基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(中间体1)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶。LCMS计算值C19H18N5O3S[M+H]-：m/z＝396.1；实测值：396.1。
步骤2：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物按照实施例44步骤2类似的方法制备得到，用N-(1-氰基环丙基)-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作为原料。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.54(d，J＝1.6Hz，1H)，9.50(s，1H)，9.31(s，1H)，8.60(d，J＝8.4Hz，1H)，8.035(dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H)，7.71(t，J＝53.2Hz，1H)，6.72(s，1H)，4.48(d，J＝2.4Hz，2H)，3.99(t，J＝5.2Hz，2H)，2.76(s，2H)，1.43-1.47(m，2H)，1.25-1.29(m，2H)。LCMS计算值C22H18F2N7O3S2[M+H]+：m/z＝530.1；实测值：530.2.
实施例79：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
步骤1：N-(1-氰基环丙基)-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物按照实施例74步骤1类似的方法制备，用2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环戊烷代替叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯。LCMS计算值C19H18N5O3S[M+H]-：m/z＝396.1；实测值：396.1。
步骤2：N-(1-氰基环丙基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
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该化合物按照实施例76类似的方法制备得到，用N-(1-氰基环丙基)-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺作为原料。LCMS计算值C19H18N5O3S[M-H]-：m/z＝396.1；实测值：396.1。
步骤3：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物按照实施例44步骤2类似的方法制备得到，用N-(1-氰基环丙基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作为原料。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.55(d，J＝1.2Hz，1H)，9.52(s，1H)，9.33(s，1H)，8.67(d，J＝8.4Hz，1H)，8.10(dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H)，7.71(t，J＝53.2Hz，1H)，4.00-4.06(m，3H)，3.73-3.99(m，2H)，2.05-2.09(m，2H)，1.90(d，J＝11.6Hz，2H)，1.45(t，J＝2.8Hz，2H)，1.29(t，J＝5.2Hz，2H)。LCMS计算值C22H20F2N7O3S2[M+H]+：m/z＝532.1；实测值：532.1。
实施例80：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-羟基哌啶-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-磺酰胺
步骤1：N-(1-氰基环丙基)-4-(4-羟基哌啶-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-磺酰胺
在20℃、N2气氛下，向4-溴-N-(1-氰基环丙基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-磺酰胺(2.80g，7.16mmol，中间体5)和哌啶-4-醇(1.45g，14.3mmol)的二氧六环(45mL)混合液中，加入Cs2CO3(4.66g，14.3mmol)和t-BuXPhos Pd G3(569mg，0.72mmol)。上述混合液脱气并充入N2置换三次，在100℃搅拌过夜。冷却至r.t.，反应液用DMF(10mL)稀释，通过硅藻土过滤。滤液在减压条件下浓缩。残留物在C18柱上通过prep-HPLC纯化，用MeCN/水(5-40％含0.5％TFA)洗脱，得到目标化合物(840mg，22.3％产率)，为白色固体。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ12.6(s，1H)，9.16(s，1H)，8.32(d，J＝4.0Hz，1H)，7.99-8.06(m，2H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，6.98(d，J＝4.0Hz，1H)，3.28-3.86(m，5H)，1.99-2.02(m，2H)，1.66-1.77(m，2H)，1.39-1.42(m，2H)，1.23-1.28(m，2H)。LCMS计算值C20H22N5O3S[M+H]-：m/z＝412.1；实测值：412.1。
步骤2：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-羟基哌啶-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物按照实施例44步骤2类似的方法制备，用N-(1-氰基环丙基)-4-(4-羟基哌啶-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-磺酰胺和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作为原料。1HNMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.53(d，J＝1.2Hz，1H)，δ9.36(s，1H)，8.54(d，J＝6.0Hz，1H)，8.07-8.14(m，2H)，7.67(t，J＝53.2Hz，1H)，7.20(d，J＝6.0Hz，1H)，4.90(d，J＝3.6Hz，1H)，3.84(t，J＝3.6Hz，1H)，3.59(t，J＝8.4Hz，2H)，3.15-3.20(m，2H)，2.02-2.04(m，2H)，1.75-1.77(m，2H)，1.41-1.44(m，2H)，1.29(t，J＝4.8Hz，2H)。LCMS计算值C23H22F2N7O3S2[M+H]+：m/z＝546.1；实测值：546.1。
实施例81：4-(9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氟-7-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺
步骤1：N，N-二甲基-4-氧代哌啶-1-甲酰胺
向哌啶-4-酮盐酸盐(2g，14.8mmol)和三乙胺(10.45g，103.2mmol)的二氯甲烷(30mL)的溶液中，逐滴加入二甲基氨基甲酰氯(3.17g，29.5mmol)at 0℃。上述混合液升温至室温，并在室温条件下搅拌16小时。得到的反应液倾倒至水(20mL)中，用EtOAc(20mL x3)萃取。合并后的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，然后滤液在减压条件下浓缩，浓缩物经硅胶柱快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷(0-50％)洗脱，得到目标化合物(2.56g，产率94％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.48(t，J＝6.0Hz，4H)，2.85(s，6H)，2.44(t，J＝6.0Hz，4H)。
步骤2：1-(二甲基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基三氟甲磺酸酯
将N，N-二甲基-4-氧代哌啶-1-甲酰胺(2g，11.8mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液降温至-78℃，然后在氮气气氛下逐滴加入六甲基二硅基胺基锂(17.6mL，1M四氢呋喃溶液)。上述混合液搅拌0.5h.，加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(6.3g，17.6mmol)。得到的混合液缓慢升温至室温并搅拌16h.。得到的反应液倾倒至冰水(20mL)，EtOAc(20mL x 3)萃取。合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，然后滤液在减压条件下浓缩。残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷(0–50％)洗脱，得到目标化合物(2.06g，58％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.91-5.62(m，1H)，3.88(q，J＝2.8Hz，2H)，3.43(t，J＝5.6Hz，2H)，2.86(s，6H)，2.52(q，J＝2.8Hz，2H)。
步骤3：N，N-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺
1-(二甲基氨基甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基三氟甲磺酸酯(2g，6.6mmol)，4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼环戊烷)(2.52g，9.9mmol)，Pd(dppf)2Cl2(960mg，1.3mmol)和醋酸钾(1.95g，19.8mmol)的二氧六环(40mL)混合液，先脱气再充入氮气，置换三次，然后在90℃搅拌2h。反应液过滤，滤饼用水(20mL)稀释，EtOAc(20mLx 3)萃取。合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，然后滤液在减压条件下浓缩。残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷(0-30％)洗脱，得到目标化合物(1.6g，86％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.50(s，1H)，3.82(s，2H)，3.27(t，J＝4.8Hz，2H)，2.83(s，6H)，2.30(s，2H)，1.26(s，12H).
步骤4：4-(6-氟-7-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺
该化合物按照实施例74步骤1的类似方法制备，用4-氯-6-氟-N-(1-甲基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(中间体3)和N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺作为原料。LCMS计算值C22H26FN6O3S[M+H]+：m/z＝473.2；实测值：473.2.
步骤5：4-(9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氟-7-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺
该化合物按照实施例74步骤2的方法制备，用4-(6-氟-7-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作为原料，得到目标化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.50(d，J＝6.3Hz，1H)，9.29(s，1H)，8.70(s，1H)，8.21(d，J＝10.2Hz，1H)，7.71(t，J＝53.2Hz，1H)，6.63(s，1H)，4.07(d，J＝2.6Hz，2H)，3.53(t，J＝5.5Hz，2H)，2.85(s，6H)，2.76(s，2H)，1.19(s，3H)，0.70(t，J＝5.6Hz，2H)，0.45(q，J＝5.0Hz，2H)。LCMS计算值C25H26F3N8O3S2[M+H]+：m/z＝607.2；实测值：607.2.
实施例82：4-(9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氟-7-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺
步骤1：4-(6-氟-7-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺
向4-(6-氟-7-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺(100mg，0.2mmol，实施例81步骤4)甲醇(5mL)溶液中，加入Pd/C(35mg，10％wet)。反应液在H2气氛中r.t.搅拌过夜。反应液过滤过滤，滤液在减压条件下浓缩。残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，用MeOH/DCM(0–15％)洗脱，得到目标化合物(100mg，产率100％)。LCMS计算值C22H28FN6O3S[M+H]+：m/z＝475.2；实测值：475.2.
步骤2：4-(9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氟-7-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺
该化合物按照实施例74步骤2的方法制备得到，用4-(6-氟-7-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作为原料，得到目标化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.50(d，J＝6.3Hz，1H)，9.30(s，1H)，8.71(s，1H)，8.53(d，J＝10.1Hz，1H)，7.71(t，J＝53.2Hz，1H)，3.92(dd，J＝12.1，7.6Hz，1H)，3.71(d，J＝13.0Hz，2H)，3.22-3.14(m，2H)，2.79(s，6H)，1.96(dd，J＝12.9，9.0Hz，4H)，1.18(s，3H)，0.71(t，J＝5.5Hz，2H)，0.45(t，J＝3.4Hz，2H)。LCMS计算值C25H28F3N8O3S2[M+H]+：m/z＝609.2；实测值：609.2.
实施例83：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1，3,4-噻二唑-2-基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
步骤1：N-(1-氰基环丙基)-4-(3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7磺酰胺
向4-氯-N-(1-氰基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(100mg，0.287mmol，中间体1)的1，4-二氧六环(5mL)和水(0.1mL)溶液中，加入2-(3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环戊烷(72.49mg，0.345mmol，1.2eq)，NaHCO3 (72mg，0.861mmol，3.0eq)和Pd(dppf)Cl2(17mg，0.023mmol，0.08eq)。上述混合液在100℃搅拌2h.，然后反应液浓缩。残留物通过硅胶快速色谱法纯化，用EtOAc/PE(0-50％)洗脱，得到目标化合物(90mg，产率：79.1％)，为黄色固体。LCMS计算值C19H18N5O3S[M+H]+：m/z＝396.1；实测值：395.8。
步骤2：N-(1-氰基环丙基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘧啶[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
向N-(1-氰基环丙基)-4-(3，4-二氢-2H-吡喃-6-基)-9H-嘧啶[4，5-b]吲哚-7磺酰胺(85mg，0.215mmol)的MeOH(20mL)溶液中，加入Pd/C(34mg，0.086mmol，10％wet)。上述混合液在40℃氢化16h。反应液抽滤。滤液浓缩。残留物在C18柱上通过反相色谱法，用H2O/MeOH(25-50％)洗脱，得到目标化合物(40mg，产率：46.8％)，为黄色固体。LCMS计算值C19H20N5O3S[M+H]+：m/z＝398.1；实测值：398.3。
步骤3：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1，3,4-噻二唑-2-基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
向N-(1-氰基环丙基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘧啶[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(40mg，0.10mmol)和(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)溴(32.46mg，0.15mmol)的1,4-二氧六环(4mL)溶液中，加入(1R,2S)-N1,N2-二甲基环己基-1,2-二胺(14.21mg，0.10mmol，1.0eq)，CsF(30.58mg，0.20mmol，2.0eq)和CuI(5.75mg，0.03mmol，0.10eq)。上述混合液在100℃搅拌2h。反应液在减压条件下浓缩。残留物在C18柱上通过prep-HPLC纯化，用MeCN/水(45％～60％，含0.05％FA)洗脱，得到目标化合物(6.44mg，产率：12％)，为黄色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.51(d，J＝1.5Hz，1H)，9.30(s，1H)，8.70(d，J＝8.4Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.09(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.71(t，J＝53.2Hz，1H)，5.13–5.07(m，1H)，4.19(d，J＝9.6Hz，1H)，3.91–3.83(m，1H)，2.01(d，J＝5.4Hz，3H)，1.80(dd，J＝29.9，19.6Hz，3H)，1.37(t，J＝6.5Hz，2H)，1.21(dd，J＝8.0，5.3Hz，2H)。LCMS计算值C22H20F2N7O3S2[M+H]+：m/z＝532.1；实测值：532.2.
实施例84：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-羟基环己-1-烯-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
步骤1：N-(1-氰基环丙基)-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
4-氯-N-(1-氰基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(500mg，1.44mmol，中间体1)，K3PO4(1.53g，7.19mmol)，2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环戊烷(459mg，1.73mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(117mg，0.144mmol)的二氧六环(10mL)和H2O(2mL)混合液，脱气再充入N2，置换3次。上述混合液在100℃搅拌过夜。反应液冷却至r.t.，然后在减压条件下浓缩。残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，用MeOH/DCM(0-5％)洗脱，得到目标化合物(400mg，61.6％产率)，为灰色固体。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ12.8(s，1H)，9.20(s，1H)，8.94(s，1H)，8.35(d，J＝8.4Hz，1H)，8.03(d，J＝1.2Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，6.35(t，J＝2.8Hz，1H)，3.98-4.05(m，4H)，2.75-2.82(m，2H)，2.56-2.62(m，2H)，1.94-1.99(m，2H)，1.41(t，J＝3.2Hz，2H)，1.24-1.27(m，2H)。LCMS计算值C22H20N5O4S[M-H]-：m/z＝450.1；实测值：450.1.
步骤2：N-(1-氰基环丙基)-4-(4-氧代环己-1-烯-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
向N-(1-氰基环丙基)-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(200mg，0.443mmol)in DCM(5mL)溶液中，加入TFA(1.52g，13.3mmol)在0℃反应过夜。反应液倾倒至冰水(30mL)，用饱和NaHCO3水溶液(50mL)pH至8，DCM/CH3CN(v：v＝10：1，50mL x 2)萃取。合并后的有机相经Na2SO4干燥，过滤，然后滤液在减压条件下浓缩，得到目标化合物(160mg，88.6％产率)，为浅黄色固体。1HNMR：(400MHz，DMSO-d6)δ12.8-13.0(m，1H)，9.14-9.31(m，1H)，8.99(d，J＝4.8Hz，1H)，8.42-8.65(m，1H)，7.99-8.13(m，1H)，7.67-7.86(m，1H)，6.62(s，1H)，3.26-3.32(m，2H)，3.08(t，J＝6.4Hz，2H)，2.70(t，J＝6.8Hz，2H)，1.39-1.44(m，2H)，1.23-1.28(m，2H)。LCMS计算值C20H16N5O3S[M-H]-：m/z＝406.1；实测值：406.1。
步骤3：N-(1-氰基环丙基)-4-(4-羟基环己-1-烯-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
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在0℃、N2条件下，向N-(1-氰基环丙基)-4-(4-氧代环己-1-烯-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(300mg，0.736mmol)的THF(15mL)和EtOH(3mL)溶液中，加入NaBH4(55.7mg，1.47mmol)。上述混合液在0℃搅拌1h。在0℃、N2条件下，用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭，EtOAc(30mL x 2)萃取。合并后的有机相经Na2SO4干燥，过滤，然后滤液在减压条件下浓缩。残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，用MeOH/DCM(0-5％)洗脱，得到目标化合物(200mg，产率57.0％)，为浅黄色固体。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：δ12.7-12.8(m，1H)，9.20-9.26(m，1H)，8.93(s，1H)，8.31-8.41(m，1H)，7.98-8.06(m，1H)，7.68-7.85(m，1H)，6.37(s，1H)，4.88(s，1H)，4.00(br s，1H)，2.56-2.79(m，2H)，2.21-2.39(m，1H)，1.72-2.09(m，3H)，1.39-1.45(m，2H)，1.22-1.29(m，2H)。LCMS计算值C20H18N5O3S[M-H]-：m/z＝408.1；实测值：408.1。
步骤4：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-羟基环己-1-烯-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
N-(1-氰基环丙基)-4-(4-羟基环己-1-烯-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(50mg，0.122mmol)，2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(31.5mg，0.147mmol)，Cs2CO3(79.6mg，0.244mmol)和XPhos Pd G3(5.17mg，0.061mmol)的二氧六环(2mL)混合液，脱气再充入N2，置换三次，在100℃搅拌过夜。反应液冷却至r.t.，硅藻土过滤除去固体，滤饼用THF(20mL x 2)冲洗。滤液在减压条件下浓缩。残留物在C18柱上通过prep-HPLC纯化，用ACN/水(30％-60％含0.1％TFA)洗脱，得到目标化合物(19.2mg，28.8％产率)，为浅黄色固体。1HNMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.44-9.59(m，2H)，9.23-9.31(m，1H)，8.50-8.62(m，1H)，7.98-8.14(m，1H)，7.71(t，J＝53.2Hz，1H)，6.44(s，1H)，4.01-4.06(m，1H)，2.59-2.83(m，2H)，2.18-2.35(m，1H)，1.95-2.10(m，2H)，1.55-1.90(m，2H)，1.41-1.48(m，2H)，1.24-1.31(m，2H)。LCMS计算值C23H20F2N7O3S2[M+H]+：m/z＝544.1；实测值：544.1。
实施例85：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-羟基环己基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
步骤1：N-(1-氰基环丙基)-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
在20℃、Ar气氛下，向N-(1-氰基环丙基)-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(300mg，0.664mmol，实施例84步骤1)的THF(30mL)溶液中，加入Pd/C(150mg，5％wet)。悬浮液脱气再充入H2，置换三次。上述混合液在H2(40Psi)气氛下40℃搅拌过夜。硅藻土过滤除去固体，滤饼用THF(50mL x 2)冲洗。滤液在减压条件下浓缩，得到目标化合物(200mg，66.4％产率)，为浅黄色固体。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ12.8(s，1H)，9.23(br.s，1H)，8.94(s，1H)，8.47(d，J＝8.4Hz，1H)，8.04(d，J＝1.6Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.66-7.73(m，1H)，3.92(s，4H)，2.00-2.11(m，2H)，1.87-1.96(m，4H)，1.40-1.44(m，2H)，1.22-1.30(m，5H)。LCMS计算值C22H22N5O4S[M-H]-：m/z＝452.2；实测值：452.1。
步骤2：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-羟基环己基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物按照实施例84步骤2-4的方法制备，用N-(1-氰基环丙基)-4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺作为原料，得到目标化合物(10mg，12.4％产率)，为浅黄色固体。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.55(s，1H)，9.50(s，1H)，9.28-9.30(m，1H)，8.59(d，J＝8.4Hz，1H)，8.09-8.14(m，1H)，7.71(t，J＝53.2Hz，1H)，3.54-3.68(m，2H)，1.85-2.05(m，6H)，1.68-1.79(m，1H)，1.54-1.65(m，2H)，1.43-1.48(m，2H)，1.26-1.31(m，2H)。LCMS计算值C23H22F2N7O3S2[M+H]+：m/z＝546.1；实测值：546.1。
实施例86：叔丁基4-(7-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)哌啶-1-甲酸酯
步骤1：叔丁基4-(7-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)哌啶-1-甲酸酯
该化合物按照实施例76的方法制备，用叔丁基4-(7-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(实施例74步骤1)反应，为浅黄色固体。LCMS计算值C24H29N6O4S[M+H]+：m/z＝497.2；实测值：497.2.
步骤2：叔丁基4-(7-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)哌啶-1-甲酸酯
叔丁基4-(7-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)哌啶-1-甲酸酯(208mg，0.42mmol)，2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(108mg，0.5mmol)，SPhosPd G3(18.1mg，0.02mmol)，碳酸铯(273mg，0.84mol)的二氧六环(3mL)混合液，脱气再充入N2，置换三次，在120℃、N2气氛中，搅拌12h。反应液冷却至r.t.，然后在减压条件下浓缩，残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，用EtOAc/PE(5-60％)洗涤，得到目标化合物(65mg，18.9％产率)，为浅黄色固体。LCMS计算值C27H29F2N8O4S2[M+H]+：m/z＝631.2；实测值：631.2.
实施例87：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(哌啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
向叔丁基4-(7-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)哌啶-1-甲酸酯(65mg，0.008mmol，实施例86)的DCM(3mL)溶液中，加入TFA(1mL)。反应液在r.t.搅拌2h。然后在减压条件下浓缩，得到目标化合物(50mg，75.8％产率)，为类白色固体。LCMS计算值C22H21F2N8O3S2[M+H]+：m/z＝531.1；实测值：531.2.
实施例88：4-(7-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺
向N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(哌啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(50mg，0.09mmol，实施例87)的THF(3mL)溶液中，加入碳酸氢钠(30mg，0.36mmol)。在0～10℃条件下，向上述混合液中逐滴加入二甲基氨基甲酰氯(19mg，0.18mmol)，然后在r.t.搅拌12h。反应液在减压条件下浓缩。残留物在C18柱上通过prep-HPLC纯化，用MeCN/水(0-65％)洗脱，得到目标化合物(6.3mg，13.7％产率)，为白色固体。LCMS计算值C25H26F2N9O3S2[M+H]+：m/z＝602.2；实测值：602.2。
实施例89：4-(7-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺
步骤1：叔丁基4-(7-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-6-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯
该化合物用4-氯-N-(1-氰基环丙基)-6-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(中间体4)和叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯作为原料，按照实施例74步骤1的类似方法制备，为浅黄色泡沫状物。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ12.9(s，1H)，9.55(s，1H)，8.98(s，1H)，8.03(t，J＝5.6Hz，2H)，6.55(s，1H)，4.21(s，2H)，3.66-3.70(m，2H)，2.70(s，2H)，1.47(s，9H)，1.42-1.45(m，2H)，1.22-1.27(m，2H).
步骤2：叔丁基4-(7-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-6-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)哌啶-1-甲酸酯
该化合物为浅黄色固体，按照实施例76类似方法制备，通过叔丁基4-(7-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-6-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯和Pd/C(5％wet)的THF混合液在H2(50Psi)条件下于20℃反应72h。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ12.8(s，1H)，9.53(s，1H)，8.97(s，1H)，8.37(d，J＝10.8Hz，1H)，8.02(d，J＝5.6Hz，2H)，4.07-4.17(m，3H)，3.80-3.84(m，1H)，3.04-3.18(m，1H)，1.79-1.90(m，4H)，1.44(s，9H)，1.25-1.28(m，2H)，0.85-0.90(m，2H)。LCMS计算值C20H20FN6O4S[M-56+H]+：m/z＝459.1；实测值：459.1.
步骤3：N-(1-氰基环丙基)-6-氟-4-(哌啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
在20℃下，向叔丁基4-(7-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-6-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)哌啶-1-甲酸酯(300mg，0.583mmol)的MeOH(3mL)混合液中，加入HCl/MeOH(4M，3mL)。上述混合液在20℃搅拌3h。反应液在减压条件下浓缩，得到目标化合物的HCl盐(200mg，76.1％产率)，为浅黄色固体。LCMS计算值C19H20FN6O2S[M+H]+：m/z＝415.1；实测值：415.1.
步骤4：4-(7-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-6-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺
在0-5℃下，向N-(1-氰基环丙基)-6-氟-4-(哌啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺HCl盐(100mg，0.22mmol)in CH3CN(5mL)混合液中，加入TEA(67.3mg，0.66mmol)和N,N-二甲基氨基甲酰基氯(16.7mg，0.155mmol)。上述混合液在20℃搅拌3h.，然后倾倒至H2O(20mL)中。产生的混合液用EtOAc(20mL x 2)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水洗涤(10mL)，Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压条件下浓缩。残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，用MeOH/DCM(0-10％)洗脱，得到目标化合物(70mg，65％产率)，为浅黄色固体。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ12.8(s，1H)，9.53(s，1H)，8.97(s，1H)，8.35(d，J＝10.8Hz，1H)，8.03(d，J＝6.0Hz，1H)，3.76-3.82(m，1H)，3.69(d，J＝13.0Hz，2H)，3.10-3.18(m，2H)，2.77(s，6H)，1.81-1.99(m，4H)，1.42-1.47(m，2H)，1.24-1.29(m，2H)。LCMS计算值C22H25FN7O3S[M+H]+：m/z＝486.2；实测值：486.1.
步骤5：4-(7-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺
该化合物为浅黄色固体，按照实施例44步骤2的类似方法制备，用4-(7-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-6-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作为原料。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.76(br.s，1H)，9.55(d，J＝6.4Hz，1H)，9.32(s，1H)，8.60(d，J＝10.4Hz，1H)，7.70(t，J＝53.2Hz，1H)，3.90-3.99(m，1H)，3.71(d，J＝13.0Hz，2H)，3.14-3.24(m，2H)，2.78(s，6H)，1.90-2.02(m，4H)，1.44-1.48(m，2H)，1.29-1.34(m，2H)。LCMS计算值C25H25F3N9O3S2[M+H]+：m/z＝620.1；实测值：620.2.
实施例90：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氟-4-(1-异丁酰哌啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
步骤1：N-(1-氰基环丙基)-6-氟-4-(1-异丁酰哌啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
在0-5℃下，向N-(1-氰基环丙基)-6-氟-4-(哌啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺HCl盐(80mg，0.177mmol，实施例89步骤3)的CH3CN(4mL)混合液中，加入TEA(53.9mg，0.532mmol)和2-甲基丙酰基氯(13.2mg，0.124mmol)。上述混合液在20℃搅拌3h。反应液用水(10mL)稀释，EtOAc(20mL x 2)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压条件下浓缩。残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，用MeOH/DCM(0-10％)洗脱，得到目标化合物(40mg，40.2％产率)，为浅黄色固体。1HNMR：(400MHz，DMSO-d6)δ12.8(s，1H)，9.54(s，1H)，8.97(s，1H)，8.40(d，J＝10.8Hz，1H)，8.03(d，J＝6.0Hz，1H)，4.56(d，J＝12.8Hz，1H)，4.10(d，J＝12.8Hz，1H)，3.89-3.95(m，1H)，3.48(t，J＝12.0Hz，1H)，2.91-2.97(m，2H)，1.90-1.95(m，3H)，1.43-1.47(m，2H)，1.25-1.29(m，2H)，1.04(s，7H)。LCMS计算值C23H26FN6O3S[M+H]+：m/z＝485.2；实测值：485.2.
步骤2：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氟-4-(1-异丁酰哌啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物为类白色固体，按照实施例44步骤2类似的方法制备，用N-(1-氰基环丙基)-6-氟-4-(1-异丁酰哌啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作为原料。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.78(s，1H)，9.56(d，J＝6.0Hz，1H)，9.30(s，1H)，8.65(d，J＝10.0Hz，1H)，7.71(t，J＝53.2Hz，1H)，4.58(d，J＝12.8Hz，1H)，4.04-4.14(m，2H)，3.51(t，J＝12.4Hz，1H)，2.92-3.05(m，2H)，1.95(t，J＝20.0Hz，3H)，1.77(d，J＝14.4Hz，1H)，1.49(s，2H)，1.33(s，2H)，1.05(s，6H)。LCMS计算值C26H26F3N8O3S2[M+H]+：m/z＝619.1；实测值：619.1.
实施例91：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氟-4-(1-异丁酰-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺和
实施例92N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氟-4-(1-异丁酰-1,2,3,4-四氢吡啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
步骤1：1-异丁酰哌啶-4-酮
在0℃下，向哌啶-4-酮盐酸盐(10g，73.75mmol)和三乙胺(30.62g，302.61mmol)二氯甲烷(100mL)溶液中，逐滴加入异丁酰氯(16.12g，151.3mmol)。上述混合液搅拌16h.，然后倾倒至水(60mL)中，乙酸乙酯(60mL x 3)萃取。合并后的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在减压条件下浓缩。残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(0–50％)洗脱，得到目标化合物(8.15g，65.3％产率)。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ3.83(s，4H)，2.87(dt，J＝13.5，6.8Hz，1H)，2.47(t，J＝6.2Hz，4H)，1.16(d，J＝6.8Hz，6H).
步骤2：1-异丁酰-1,2,3,6-四氢吡啶-4-三氟甲磺酸酯
1-异丁酰哌啶-4-酮(6g，35.46mmol)的四氢呋喃(45mL)降温至-78℃，在氮气气氛下逐滴加入六甲基二硅基胺基锂(46.1mL，1M四氢呋喃溶液)。然后上述混合液搅拌0.5h后，加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(16.5g，46.1mmol)的溶液。上述混合液缓慢升温至r.t.，在N2气氛中搅拌16h。反应液倾倒至冰水(40mL)中，乙酸乙酯(40mLx 3)萃取。合并后的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在减压条件下浓缩。残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(0–50％)洗脱，得到目标化合物(2.66g，24.9％产率)。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ5.83(s，1H)，4.19(d，J＝26.0Hz，2H)，3.77(d，J＝45.8Hz，2H)，2.85-2.72(m，1H)，2.49(d，J＝29.6Hz，2H)，1.15(d，J＝5.8Hz，6H).
步骤3：2-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙-1-酮
1-异丁酰-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基三氟甲磺酸酯(2.66g，8.83mmol)，4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼环戊烷)(3.36g，13.24mmol)，Pd(dppf)2Cl2(641mg，0.883mmol)和醋酸钾(1.73g，17.66mmol)的二氧六环(40mL)混合液，脱气并冲入氮气，置换三次，在90℃搅拌2h。反应液冷却至r.t.，抽滤，滤液用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mLx3)萃取。合并后的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，然后滤液在减压条件下浓缩。残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(0–30％)洗脱，得到目标化合物(1.72g，69.9％产率)。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ6.49(s，1H)，4.15–4.08(m，2H)，3.57(s，2H)，2.86–2.73(m，1H)，2.27(d，J＝2.0Hz，2H)，1.27(s，12H)，1.13(d，J＝6.8Hz，6H)。LCMS计算值C15H27BNO3[M+H]+：m/z＝280.2；实测值：280.0.
步骤4：N-(1-氰基环丙基)-6-氟-4-(1-异丁酰-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
4-氯-N-(1-氰基环丙基)-6-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(600mg，1.64mmol，中间体4)，2-甲基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]丙-1-酮(550mg，1.97mmol)，Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(134mg，0.164mmol)和K3PO4(1.74g，8.20mmol)二氧六环(25mL)和H2O(5mL)混合液，脱气并充入N2，置换3次，在100℃搅拌过夜。反应液在减压条件下浓缩。残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，用MeOH/DCM(0-10％)洗脱，得到目标化合物(300mg，37.9％产率)，为浅黄色固体。1HNMR：(400MHz，DMSO-d6)δ12.8(s，1H)，9.54(s，1H)，8.98(s，1H)，8.02-8.10(m，2H)，6.51-6.63(m，1H)，4.39(d，J＝54.4Hz，2H)，3.83(t，J＝4.8Hz，2H)，2.99-3.03(m，1H)，2.73(d，J＝46.8Hz，1H)，1.44(t，J＝2.8Hz，2H)，1.35(s，1H)，1.23-1.26(m，2H)，1.08(d，J＝6.4Hz，6H)。LCMS计算值C23H24FN6O3S[M+H]+：m/z＝483.2；实测值：483.2。
步骤5：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氟-4-(1-异丁酰-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(实施例91)和N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氟-4-(1-异丁酰-1,2,3,4-四氢吡啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(实施例92)
N-(1-氰基环丙基)-6-氟-4-(1-异丁酰-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(100mg，0.207mmol)，2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(53.5mg，0.249mmol)，XPhos Pd G3(8.77mg，0.010mmol)和Cs2CO3(135mg，0.414mmol)二氧六环(3mL)混合液，脱气再充入N2，置换3次。上述混合液在封管中于100℃搅拌过夜。反应液冷却至r.t.，硅藻土过滤除去固体，滤饼用THF(20mL x 2)冲洗。合并后的滤液在减压条件下浓缩。残留物在C18柱上通过prep-HPLC纯化，用水/ACN(45％-80％含(0.05％NH3·H2O+NH4HCO3))洗脱，得到P1，为浅黄色固体(6.13mg，前峰，分析型HPLC保留时间＝2.724min)和P2，为浅黄色固体(23.2mg，后峰，分析型HPLC保留时间＝2.791min)。分析型HPLC条件：仪器：Agilent1260；柱子：Luna C18(2.0*50mm，5uM)；柱温：40℃；检测器：6125Bsingle quadrupole MSD；流动相A：H2O含0.04％TFA，流动相B：CAN含0.02％TFA；B：A＝5-95％从0.40至3.00min.；流速1mL/min。
P1为实施例91。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.79(s，1H)，9.56(d，J＝6.4Hz，1H)，9.33(s，1H)，8.27(t，J＝14.0Hz，1H)，7.72(t，J＝53.2Hz，1H)，6.66(d，J＝20.0Hz，2H)，4.50(s，1H)，4.36(s，1H)，3.84-3.90(m，2H)，3.01-3.06(m，1H)，2.84(s，1H)，1.47-1.51(m，2H)，1.29-1.33(m，2H)，1.10(d，J＝6.8Hz，6H)。LCMS计算值C26H24F3N8O3S2[M+H]+：m/z＝617.1；实测值：617.1.
P2为实施例92。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.77(s，1H)，9.56(d，J＝6.0Hz，1H)，9.32(s，1H)，8.61(t，J＝10.0Hz，1H)，7.71(t，J＝53.2Hz，1H)，7.27(dd，J＝62.4，8.0Hz，1H)，5.14(dd，J＝44.4，8.4Hz，1H)，4.71(s，1H)，4.01-4.06(m，1H)，3.68-3.92(m，1H)，3.03-3.14(m，1H)，2.09-2.22(m，2H)，1.47-1.51(m，2H)，1.31-1.35(m，2H)，1.08(d，J＝6.4Hz，6H)。LCMS计算值C26H24F3N8O3S2[M+H]+：m/z＝617.1；实测值：617.1.
实施例93：9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-4-(哌啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
步骤1：叔丁基4-(7-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯
该化合物按照实施例74步骤1类似的方法制备，用4-氯-N-(1-甲基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(中间体2)和叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯作为原料。LCMS计算值C24H30N5O4S[M+H]+：m/z＝484.2；实测值：484.2.
步骤2：叔丁基4-(7-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)哌啶-1-甲酸酯
该化合物为浅黄色固体，按照实施例76类似的方法制备，用叔丁基4-(7-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯作为原料。LCMS计算值C24H32N5O4S[M+H]+：m/z＝486.2；实测值：486.2.
步骤3：叔丁基4-(9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)哌啶-1-甲酸酯
该化合物为黄色固体，按照实施例86步骤2类似的方法制备，用叔丁基4-(7-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)哌啶-1-甲酸酯和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作为原料。LCMS计算值C27H32F2N7O4S2[M+H]+：m/z＝620.2；实测值：620.2.
步骤4：9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-4-(哌啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物为黄色固体，按照实施例87类似的方法制备，用叔丁基4-(9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)哌啶-1-甲酸酯作为起始原料。LCMS计算值C22H24F2N7O2S2[M+H]+：m/z＝520.1；实测值：520.1.
实施例94：9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌啶-4-基)-N-(1-甲基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
向2-羟基异丁酸(13mg，0.12mmol)，叔丁基9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-4-(哌啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(52mg，0.1mmol，实施例93)，TEA(30mg，0.3mmol)的DMF(2mL)混合液中，加入HATU(76mg，0.2mmol)。上述混合液在r.t.搅拌过夜，然后在减压条件下浓缩。残留物在C18柱子上通过prep-HPLC纯化，用MeCN/水(0-40％)洗脱，得到目标化合物(30mg)，为白色固体。LCMS计算值C26H30F2N7O4S2[M+H]+：m/z＝606.2；实测值：606.2.
实施例95：(R)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-(2-甲氧基丙酰基)哌啶-4-基)-N-(1-甲基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物为白色固体，按照实施例94类似的方法制备，用(R)-2-甲氧基丙酸代替2-羟基异丁酸。LCMS计算值C26H30F2N7O4S2[M+H]+：m/z＝606.2；实测值：606.2.
实施例96：(S)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-(2-甲氧基丙酰基)哌啶-4-基)-N-(1-甲基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物为白色固体，按照实施例94类似的方法制备，用(S)-2-甲氧基丙酸代替2-羟基异丁酸。LCMS计算值C26H30F2N7O4S2[M+H]+：m/z＝606.2；实测值：606.2.
实施例97：5-(7-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基吡啶酰胺
步骤1：5-(7-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基吡啶酰胺
该化合物为棕色固体，按照实施例74步骤1类似的方法制备，用4-氯-N-(1-氰基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(中间体1)和N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环戊烷-2-基)吡啶酰胺作为原料。LCMS计算值C22H20N7O3S[M+H]+：m/z＝462.1；实测值：462.1.
步骤2：5-(7-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基吡啶酰胺
5-(7-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基吡啶酰胺(568mg，1.23mmol)，2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(662mg，3.08mmol)，SPhosPd G3(109mg，0.12mmol)，碳酸铯(1.6g，4.9mmol)的二氧六环(3mL)混合液，脱气再充入N2，置换三次，在110℃搅拌过夜。反应液冷却至r.t.，在减压条件下浓缩。残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，用MeOH/DCM(0-9％)洗脱，得到粗品。粗品进一步在C18柱子上经prep-HPLC纯化，用MeCN/水(0-30％)洗脱，得到目标化合物(3mg)，为白色固体。LCMS计算值C25H20F2N9O3S2[M+H]+：m/z＝596.1；实测值：596.1.
实施例98：(S)-N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
步骤1：(S)-N-(1-氰基环丙基)-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
/>
该化合物按照实施例1步骤1类似的方法制备，用4-氯-N-(1-氰基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(中间体1)和(2S)-1,2-二甲基哌嗪作为原料。LCMS计算值C20H22N7O2S[M-H]-：m/z＝424.2；实测值：424.1。
步骤2：(S)-N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
(S)-N-(1-氰基环丙基)-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(200mg，0.470mmol)，2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(111mg，0.517mmol)，(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己基-1,2-二胺(107mg，0.752mmol)，CuI(71.6mg，0.376mmol)和Cs2CO3(306mg，0.940mmol)的二氧六环(10mL)混合液，脱气并充入N2，置换3次。在N2气氛下，上述混合液在120℃搅拌过夜。反应液在减压条件下浓缩。残留物在C18柱子上通过prep-HPLC纯化，用ACN/水(25％-55％含0.1％TFA)洗脱，得到目标化合物(33.0mg，12.5％产率)，为白色固体。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.46(s，1H)，9.40(s，1H)，8.93(s，1H)，8.17(d，J＝8.0Hz，1H)，8.07(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(t，J＝56.4Hz，1H)，4.41-4.45(m，2H)，3.46-3.66(m，3H)，3.45(s，2H)，2.90(s，3H)，1.43-1.44(m，2H)，1.35(s，3H)，1.29-1.34(m，2H)。LCMS计算值C23H24F2N9O2S2[M+H]+：m/z＝560.1；实测值：560.1.
实施例99：(S)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-4-(2-甲基吗啉)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
步骤1：N-(1-甲基环丙基)-4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物为黄色固体，按照实施例1步骤1类似的方法制备，用4-氯-N-(1-甲基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(中间体2)和(S)-2-甲基吗啉作为原料。LCMS计算值C19H22N5O3S[M-H]-：m/z＝400.2；实测值：400.1。
Step2：9-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-N-(1-甲基环丙基)-4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物为浅黄色固体，按照实施例98步骤2类似的方法制备，用(S)-N-(1-甲基环丙基)-4-(2-甲基吗啉)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(110mg，0.274mmol)和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作为原料。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.45(s，1H)，8.80(s，1H)，8.35(s，1H)，7.98-8.05(m，2H)，7.68(t，J＝53.4Hz，1H)，4.17-4.30(m，2H)，3.98(d，J＝8.0Hz，1H)，3.68-3.74(m，2H)，3.45-3.52(m，1H)，3.08-3.14(m，1H)，1.18-1.20(m，3H)，1.12(s，3H)，0.64-0.67(m，2H)，0.39-0.42(m，2H)。LCMS计算值C22H24F2N7O3S2[M+H]+：m/z＝536.1；实测值：536.0.
实施例100：(2S,5R)-4-(9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N,2,5-四甲基哌嗪-1-甲酰胺
步骤1：(2S,5R)-N,N,2,5-四甲基-4-(7-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)哌嗪-1-甲酰胺
该化合物为黄色固体，按照实施例1步骤1类似的方法制备，用4-氯-N-(1-甲基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(中间体2)和(2S,5R)-N,N,2,5-四甲基哌嗪-1-甲酰胺(中间体42)作为原料。LCMS计算值C23H32N7O3S[M+H]+：m/z＝486.2；实测值：486.2。
步骤2：(2S,5R)-4-(9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N,2,5-四甲基哌嗪-1-甲酰胺
该化合物为浅黄色固体，按照实施例98步骤2类似的方法制备，用(2S,5R)-N,N,2,5-四甲基-4-(7-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)哌嗪-1-甲酰胺和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作为原料。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.46(s，1H)，8.81(s，1H)，8.37(s，1H)，7.99-8.08(m，2H)，7.68(t，J＝53.2Hz，1H)，4.87(s，1H)，4.07-4.09(m，2H)，3.82(d，J＝11.6Hz，1H)，3.65-3.69(m，1H)，2.81(s，6H)，1.29(d，J＝6.8Hz，3H)，1.18(s，1H)，1.14(s，2H)，1.00(d，J＝6.4Hz，3H)，0.65-0.67(m，2H)，0.40-0.43(m，2H)。LCMS计算值C26H32F2N9O3S2[M+H]+：m/z＝620.2；实测值：620.2.
实施例101：(S)-4-(9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N,2-三甲基哌嗪-1-甲酰胺
步骤1：(S)-N,N,2-三甲基-4-(7-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)哌嗪-1-甲酰胺
该化合物为黄色固体，按照实施例1步骤1类似的方法制备，用4-氯-N-(1-甲基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(中间体2)和(2S)-N,N,2-三甲基哌嗪-1-甲酰胺(中间体47)作为原料。LCMS计算值C22H28N7O3S[M-H]-：m/z＝470.2；实测值：470.2。
Step2：(S)-4-(9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N,2-三甲基哌嗪-1-甲酰胺
(S)-N,N,2-三甲基-4-(7-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)哌嗪-1-甲酰胺(120mg，0.254mmol)，2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(109mg，0.509mmol)，CuI(39mg，0.204mmol)，CsF(77.3mg，0.509mmol)和(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己基-1,2-二胺(57.9mg，0.407mmol)的二氧六环(2mL)混合液，脱气并充入N2，置换3次。上述混合液在120℃搅拌过夜。反应液在减压条件下浓缩。残留物在C18柱子上通过prep-HPLC纯化，用水/ACN(40％-70％含0.1％TFA)洗脱，得到目标化合物(15.3mg)，为浅黄色固体。1HNMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.45(s，1H)，8.79(s，1H)，8.35(s，1H)，8.11(d，J＝8.4Hz，1H)，7.98(d，J＝10Hz，1H)，7.68(t，J＝53.2Hz，1H)，4.23(d，J＝12.4Hz，1H)，4.07(d，J＝13.2Hz，1H)，3.94-3.97(m，1H)，3.74-3.78(m，1H)，3.55-3.60(m，1H)，3.37-3.44(m，2H)，2.81(s，6H)，1.13(s，3H)，1.09(d，J＝6.8Hz，3H)，0.64-0.67(m，2H)，0.40-0.42(m，2H)。LCMS计算值C25H30F2N9O3S2[M+H]+：m/z＝606.2；实测值：606.2.
实施例102：(S)-4-(9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氟-7-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N,2-三甲基哌嗪-1-甲酰胺
步骤1：(S)-4-(6-氟-7-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N,2-三甲基哌嗪-1-甲酰胺
向4-氯-6-氟-N-(1-甲基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(60mg，0.17mmol，中间体3)和(S)-N,N,2-三甲基哌嗪-1-甲酰胺(58mg，0.34mmol)的叔丁醇(2mL)混合液中，加入DIPEA(66mg，0.51mmol)。上述混合液在r.t.搅拌24h。反应液倾倒至水(20mL)中，乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，然后滤液在减压条件下浓缩。残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，用MeOH/DCM(0–15％)纯化，得到目标化合物(50mg，61％产率)。LCMS计算值C22H29FN7O3S[M+H]+：m/z＝490.2；实测值：490.2.
步骤2：(S)-4-(9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氟-7-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N,2-三甲基哌嗪-1-甲酰胺
该化合物为白色固体，按照实施例101步骤2类似的方法制备，用(S)-4-(6-氟-7-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N,2-三甲基哌嗪-1-甲酰胺和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作为原料。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.43(d，J＝6.5Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.59(s，1H)，7.86(d，J＝10.7Hz，1H)，7.68(t，J＝53.2Hz，1H)，4.24(d，J＝12.9Hz，1H)，4.03-4.12(m，1H)，3.89-4.00(m，1H)，3.75-3.85(m，1H)，3.56-3.69(m，1H)，3.37-3.45(m，1H)，3.25-3.31(m，1H)，2.80(s，6H)，1.18(s，3H)，1.05(d，J＝6.6Hz，3H)，0.66-0.75(m，2H)，0.41-0.49(m，2H)。LCMS计算值C25H29F3N9O3S2[M+H]+：m/z＝624.2；实测值：624.2.
实施例103：9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氟-4-(1-异丁酰-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-(1-甲基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
步骤1：6-氟-4-(1-异丁酰-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-(1-甲基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物按照实施例74步骤1类似的方制备，用4-氯-6-氟-N-(1-甲基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(中间体3)和2-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙-1-酮(实施例91步骤1)作为原料。LCMS计算值C23H27FN5O3S[M+H]+：m/z＝472.1；实测值：472.1.
步骤2：9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氟-4-(1-异丁酰-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-(1-甲基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物为白色固体，按照实施例101步骤2类似的方法制备，用6-氟-4-(1-异丁酰-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-(1-甲基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作为原料。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.50(d，J＝6.3Hz，1H)，9.30(s，1H)，8.71(s，1H)，8.20(t，J＝11.4Hz，1H)，7.71(t，J＝53.2Hz，1H)，6.67(d，J＝20.8Hz，1H)，4.42(d，J＝54.5Hz，2H)，3.88(dd，J＝10.3，5.1Hz，2H)，3.02(dd，J＝16.0，7.0Hz，1H)，2.77(d，J＝43.6Hz，2H)，1.19(s，3H)，1.09(d，J＝6.7Hz，6H)，0.70(q，J＝5.0Hz，2H)，0.45(q，J＝5.0Hz，2H)。LCMS计算值C26H27F3N7O3S2[M+H]+：m/z＝606.2；实测值：606.1
实施例104：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-(甲基-D-脯氨酰)哌啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
向甲基-D-脯氨酸(7.3mg，0.06mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(14mg，0.11mmol)的DMF(0.5mL)溶液中，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(23.0mg，0.11mmol)和N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(哌啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(20.0mg，0.04mmol，实施例87)。反应液在r.t.搅拌2h，倾倒至水(10mL)中，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(10mL x 3)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，然后滤液在减压条件下浓缩。残留物通过prep-HPLC纯化，用ACN/水(10-95％，含1％NH4HCO3)洗脱，得到目标化合物(4.3mg，17.7％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.55(d，J＝1.6Hz，1H)，9.31(s，1H)，8.73(d，J＝8.2Hz，1H)，8.13(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.72(t，J＝53.2Hz，1H)，4.65-4.53(m，1H)，4.42-4.24(m，1H)，4.06(t，J＝11.2Hz，1H)，3.58-3.54(m，1H)，3.14-2.98(m，3H)，2.34(s，3H)，2.25-2.20(m，1H)，2.09-1.97(m，4H)，1.80-1.60(m，4H)，1.46-1.43(m，2H)，1.31-1.28(m，2H)。LCMS计算值C28H30F2N9O3S2[M+H]+：m/z＝642.2；实测值：642.6。
表6所列化合物用N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(哌啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(实施例87)和合适的酸(Int B)作为原料，按照实施例104类似的方法制备。
表6实施例制备例(Ex)
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实施例120：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-丙酰基哌啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
在0℃下，向N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(哌啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(100mg，0.016mmol，实施例87)和NaHCO3 (39.6mg，0.46mmol)的THF(1.5mL)和H2O(0.3mL)混合液中，加入丙酸酐(30.26mg，0.23mmol)。上述混合液在室温搅拌1h。反应液在减压条件下浓缩，然后在C18柱子上通过快速色谱法纯化，用ACN/H2O(5％-55％)洗脱，得到目标化合物(61.69mg，55.8％产率)，为白色固体。LCMS计算值C25H25F2N8O3S2[M+H]+：m/z＝587.1；实测值：587.2.
实施例121：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物为白色固体，按照实施例120类似的方法制备，用N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(哌啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(实施例87)和甲磺酰氯作为原料。LCMS计算值C23H23F2N8O4S3[M+H]+：m/z＝609.1；实测值：609.1。
实施例122：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物为白色固体，按照实施例120类似的方法制备，用N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(哌啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(实施例87)和乙磺酰氯作为原料。LCMS计算值C24H25F2N8O4S3[M+H]+：m/z＝623.1；实测值：623.3.
实施例123：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-(异丙基磺酰基)哌啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物为白色固体，按照实施例120类似的方法制备，用N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(哌啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(实施例87)和异丙基磺酰氯作为原料。LCMS计算值C25H27F2N8O4S3[M+H]+：m/z＝637.1；实测值：637.2。
实施例124：(S)-N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-脯氨酰哌啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
步骤1：叔丁基(S)-2-(4-(7-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸酯
向(叔丁氧羰基)-D-脯氨酸(18.3mg，0.085mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(22.0mg，0.17mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液中，加入HATU(35.0mg，0.11mmol)和N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(哌啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(30.0mg，0.057mmol，实施例87)。上述混合液在r.t.搅拌2h.，倾倒至水(10mL)中，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(10mL x 3)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，然后滤液在减压条件下浓缩。残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(30-100％)洗脱，得到目标化合物(15.0mg，36.5％产率)。LCMS计算值C32H36F2N9O5S2[M+H]+：m/z＝728.2；实测值：728.7.
步骤2：(S)-N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-脯氨酰哌啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
向叔丁基(S)-2-(4-(7-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸酯(15.0mg，0.02mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中，加入三氟乙酸(0.5mL)。上述混合液在r.t.搅拌1h。反应液在减压条件下浓缩，经Prep-HPLC纯化，用ACN/水(10-95％含10mM NH4HCO3)洗脱，得到目标化合物(4.07mg，31.5％产率)。1H NMR：(400MHz，CD3OD)δ9.48(s，1H)，9.09(d，J＝3.8Hz，1H)，8.45(d，J＝8.2Hz，1H)，8.10-8.03(m，1H)，7.34(t，J＝53.6Hz，1H)，4.73(d，J＝13.0Hz，2H)，4.28-4.20(m，2H)，4.06-3.98(m，1H)，3.59-3.57(m，1H)，3.18(t，J＝12.6Hz，1H)，3.04-3.00(m，1H)，2.44-2.14(m，4H)，2.08–1.83(m，4H)，1.45-1.42(m，2H)，1.39-1.33(m，2H).LCMS计算值C27H28F2N9O3S2[M+H]+：m/z＝628.2；实测值：628.2.
表7所列化合物用N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(哌啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(实施例87)和合适的酸衍生物(Int B)作为原料，按照实施例124类似的方法制备。
表7实施例制备例(Ex)
实施例129：(R)-N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
步骤1：(R)-4-(1-(3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-基)-N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
向N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(哌啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(100mg，0.16mmol，实施例87)的THF(1mL)溶液中，加入DIEA(60mg，0.47mmol)，(R)-1-(3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡咯烷-1-羰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-碘化鎓(58mg，0.19mmol，中间体56)。上述混合液在25℃搅拌2h。反应液在减压条件下浓缩，得到目标化合物(100mg，85.5％产率)，为黄色油状物。LCMS计算值C33H42F2N9O4S2Si[M+H]+：m/z＝758.3；实测值：758.2.
步骤2：(R)-N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
向(R)-4-(1-(3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-基)-N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(100mg，0.132mmol)的THF(5mL)溶液中，加入三乙胺三乙胺三氢氟酸(1mL)。上述混合液在25℃搅拌12h。反应液在减压条件下浓缩。粗品在C18柱子上通过prep-HPLC纯化，用ACN/H2O(45-50％)洗脱，得到目标化合物(70mg，82.4％产率)，为白色固体。LCMS计算值C27H28F2N9O4S2[M+H]+：m/z＝644.2；实测值：644.2.
实施例130：(S)-N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物为白色固体，按照实施例129步骤1-2类似的方法制备，在步骤1中，用(S)-1-(3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡咯烷-1-羰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-碘化鎓(中间体57)代替(R)-1-(3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡咯烷-1-羰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-碘化鎓(中间体56)。LCMS计算值C27H28F2N9O4S2[M+H]+：m/z＝644.2；实测值：644.2.
实施例131：(S)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-基)-N-(1-甲基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物为白色固体，按照实施例129步骤1-2类似的方法制备，在步骤1中，用9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-4-(哌啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(实施例93)和(S)-1-(3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡咯烷-1-羰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-碘化鎓(中间体57)作为原料。LCMS计算值C27H31F2N8O4S2[M+H]+：m/z＝633.2；实测值：633.3.
实施例132：(R)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-基)-N-(1-甲基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物为白色固体，按照实施例129步骤1-2类似的方法制备，在步骤1中，用9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-4-(哌啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(实施例93)和(R)-1-(3-((叔丁基二甲基硅基)oxy)吡咯烷-1-羰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-碘化鎓(中间体56)作为原料。LCMS计算值C27H31F2N8O4S2[M+H]+：m/z＝633.2；实测值：633.3.
实施例133：9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-4-(1-(吗啉基-4-羰基)哌啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
向9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(1-甲基环丙基)-4-(哌啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(15mg，0.029mmol，实施例93)的THF(1mL)溶液中，加入DIEA(9mg，0.07mmol)和3-甲基-1-(吗啉基-4-羰基)-1H-咪唑-3-碘化鎓(15mg，0.046mmol，中间体58)。上述混合液在25℃搅拌16h。反应液在减压条件下浓缩。粗品在C18柱子上通过prep-HPLC纯化，用ACN/H2O(10-50％)洗脱，得到目标化合物(9mg，50.0％产率)，为白色固体。LCMS计算值C27H31F2N8O4S2[M+H]+：m/z＝633.3；实测值：633.2.
实施例134：(S)-N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-(3-甲氧基吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
步骤1：4-硝基苯基4-(7-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)哌啶-1-甲酸酯
向N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(哌啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(200mg，0.38mmol，实施例87)的THF(2mL)溶液中，加入4-硝基苯基氯甲酸酯(75mg，0.372mmol)。上述混合液冷却至0℃，然后逐滴加入DIEA(120mg，0.93mmol)。混合液在0℃搅拌1h.，然后在减压条件下浓缩，得到目标化合物(200mg，76.3％产率)，为黄色油。LCMS计算值C29H24F2N9O6S2[M+H]+：m/z＝696.1；实测值：696.2.
步骤2：(S)-N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-(3-甲氧基吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
向4-硝基苯基4-(7-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)哌啶-1-甲酸酯(50mg，0.072mmol)的DIEA(0.5mL)溶液中，加入(S)-3-甲氧基吡咯烷(0.3mL)。上述混合液在90℃搅拌12h.，然后在减压条件下浓缩。残留物在C18柱子上通过prep-HPLC纯化，用ACN/H2O(50-75％)洗脱，得到目标化合物(20mg，47.3％产率)，为白色固体。LCMS计算值C28H30F2N9O4S2[M+H]+：m/z＝658.2；实测值：658.3.
表8所列化合物用4-硝基苯基4-(7-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)哌啶-1-甲酸酯(实施例134步骤1)和合适的胺(Int B)作为原料，按照实施例134步骤2类似的方法制备。
表8实施例制备例(Ex)
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实施例145：4-(7-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-N-甲氧基-N-甲基哌啶-1-甲酰胺
在0℃条件下，向N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(哌啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(30mg，0.06mmol，实施例87)和TEA(12mg，0.18mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液中，加入甲氧基(甲基)氨基甲酰氯(15mg，0.12mmol)。上述混合液在r.t.搅拌1h.，倾倒至水(10mL)中，乙酸乙酯(10mLx3)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，然后滤液在减压条件下浓缩。残留物通过Prep-HPLC纯化，用ACN/H2O(10-95％含10mM NH4HCO3)洗脱，得到目标化合物(4.7mg，13.4％产率)。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.55(d，J＝1.6Hz，1H)，9.50(s，1H)，9.31(s，1H)，8.71(d，J＝8.4Hz，1H)，8.10(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，7.71(t，J＝53.2Hz，1H)，4.16-3.95(m，3H)，3.59(s，3H)，3.28–3.25(m，2H)，2.86(s，3H)，2.06-1.87(m，4H)，1.45(dd，J＝8.4，5.4Hz，2H)，1.29(dd，J＝8.4，5.5Hz，2H)。LCMS计算值C25H26F2N9O4S2[M+H]+：m/z＝618.2；实测值：618.2.
实施例146：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
向N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(哌啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(20mg，0.04mmol，实施例87)的THF(2mL)和H2O(0.2mL)混合液中，加入NaHCO3(6.8mg，0.08mmol)，然后加入多聚甲醛(1.8mg，0.06mmol)。上述混合液在25℃搅拌30min.，加入醋酸硼氢化钠(12.9mg，0.06mmol)。上述混合液在25℃搅拌1h.，用H2O(1mL)稀释，EtOAc(3mL)萃取。有机相在减压条件下浓缩。残留物在C18柱子上通过prep-HPLC纯化，用(30-50％，含0.05％TFA)洗脱，得到目标化合物(0.3mg，1.5％产率)，为白色固体。LCMS计算值C23H23F2N8O2S2[M+H]+：m/z＝545.1；实测值：545.2.
实施例147：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
向N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(哌嗪-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(200mg，0.38mmol，实施例87)的DMF(2mL)溶液中，加入2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(79mg，0.34mmol)和DBU(77mg，0.51mmol)。上述混合液脱气并充入N2，置换3次，在25℃搅拌2h。反应液在减压条件下浓缩。残留物通过prep-HPLC纯化，用ACN/H2O(30-50％含0.05％TFA)洗脱，得到目标化合物(75mg，32.6％产率)，为白色固体。LCMS计算值C24H22F5N8O2S2[M+H]+：m/z＝613.1；实测值：613.2.
实施例148：9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氟-4-(1-异丁酰哌啶-4-基)-N-(1-甲基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
步骤1：6-氟-4-(1-异丁酰-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-(1-甲基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
4-氯-6-氟-N-(1-甲基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(280mg，0.79mmol，中间体4)，2-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙-1-酮(330mg，1.19mmol，实施例91步骤3)，Pd(dppf)2Cl2(115mg，0.16mmol)和碳酸钠(335mg，3.16mmol)的1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)混合液，脱气再充入氮气，置换3次。上述混合液在110℃、N2条件下搅拌2h。冷却反应液，然后倾倒至水(30mL)中，乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，然后滤液在减压条件下浓缩。残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(0–100％)洗脱，得到目标化合物(140mg，37.4％产率)。LCMS计算值C23H27FN5O3S[M+H]+：m/z＝472.2；实测值：472.1
步骤2：6-氟-4-(1-异丁酰哌啶-4-基)-N-(1-甲基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
在Ar条件下，向6-氟-4-(1-异丁酰-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-(1-甲基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(90mg，0.19mmol)的甲醇(5mL)溶液中，加入Pd/C(90mg，5％wet)。上述混合液脱气并充入H2，置换3次。混合液在r.t.搅拌18h。反应液过滤，滤液在减压条件下浓缩。残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，用甲醇/二氯甲烷(0–15％)洗脱，得到目标化合物(60mg，66.4％产率)。LCMS计算值C23H29FN5O3S[M+H]+：m/z＝474.2；实测值：474.2.
步骤3：9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氟-4-(1-异丁酰哌啶-4-基)-N-(1-甲基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物按照实施例74步骤2类似的方法制备，用6-氟-4-(1-异丁酰哌啶-4-基)-N-(1-甲基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作为原料，得到目标化合物(23.2mg，30.1％产率)，为白色固体。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.51(d，J＝6.3Hz，1H)，9.30(s，1H)，8.71(s，1H)，8.57(d，J＝10.2Hz，1H)，7.70(t，J＝53.2Hz，1H)，4.58(d，J＝12.1Hz，1H)，4.11-4.04(m，2H)，3.50-3.47(m，1H)，3.00-2.94(m，2H)，2.00-1.95(m，3H)，1.80-1.70(m，1H)，1.18(s，3H)，1.06-1.04(m，6H)，0.71-0.69(m，2H)，0.47-0.44(m，2H)。LCMS计算值C26H29F3N7O3S2[M+H]+：m/z＝608.2；实测值：608.1
实施例149：(2S)-4-(9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氟-7-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N,2-三甲基哌啶-1-甲酰胺
步骤1：叔丁基(S)-2-甲基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯
叔丁基(S)-2-甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸酯(5g，23.4mmol)四氢呋喃(45mL)溶液冷却至-78℃，然后在氮气气氛下逐滴加入六甲基二硅基胺基锂(30.5mL，1M四氢呋喃溶液)。上述混合液搅拌30min.，然后加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(10.89g，30.5mmol)。得到的混合液在室温搅拌过夜。反应液倾倒至冰水(40mL)中，乙酸乙酯(40mLx3)萃取。合并后的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，然后滤液在减压条件下浓缩。残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷(0–50％)洗脱，得到目标化合物(4.7g，58％产率)。LCMS计算值C8H11F3NO5S[M-56+H]：m/z＝290.0；实测值：290.0.
步骤2：叔丁基(S)-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯
叔丁基(S)-2-甲基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(4.7g，13.6mmol)，4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼环戊烷)(5.2g，20.4mmol)，Pd(dppf)2Cl2(987mg，1.36mmol)和醋酸钾(2.7g，27.2mmol)的二氧六环(40mL)混合液，脱气并充入氮气，置换3次，在90℃搅拌2h。反应液过滤，滤液用水稀释(20mL)，乙酸乙酯(20mLx3)萃取。合并后的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，然后滤液在减压条件下浓缩。残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷(0-30％)洗脱，得到目标化合物(4.0g，90％产率)。LCMS计算值C17H31BNO4[M+H]：m/z＝324.2；实测值：324.2.
步骤3：叔丁基(S)-4-(6-氟-7-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-2-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯
在室温条件下，向4-氯-6-氟-N-(1-甲基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(700mg，1.97mmol)，叔丁基(S)-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(1.28g，3.9mmol)的1,4-二氧六环/水＝10/1(16mL/1.6mL)溶液中，加入Pd(dppf)2Cl2(286mg，0.4mmol)和碳酸钠(627mg，5.9mmol)。上述混合液在110℃、N2条件下搅拌2h。反应液倾倒至水(30mL)中，乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，然后滤液在减压条件下浓缩。粗品经硅胶柱快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷(0-100％)洗脱，得到目标化合物(430mg，42.3％产率)。LCMS计算值C25H29FN5O4S[M-H]-：m/z＝514.1；实测值：514.1.
步骤4：叔丁基(2S)-4-(6-氟-7-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯
在Ar条件下，向叔丁基(S)-4-(6-氟-7-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-2-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(430mg，0.83mmol)的甲醇(20mL)溶液中，加入Pd/C(400mg，10％wet)。上述混合液脱气并充入H2，置换3次。混合液在r.t.搅拌72h。反应液过滤，滤液在减压条件下浓缩。粗品经硅胶柱快速色谱法纯化，用甲醇/二氯甲烷(0–15％)洗脱，得到目标化合物(280mg，65％产率)。LCMS计算值C25H31FN5O4S[M-H]-：m/z＝516.3；实测值：516.3.
步骤5：叔丁基(2S)-4-(9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氟-7-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯
该化合物按照实施例74步骤2类似的方法制备，用叔丁基(2S)-4-(6-氟-7-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作为原料，得到目标化合物，为白色固体。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ9.80(d，J＝6.2Hz，1H)，9.20(s，1H)，7.88(d，J＝9.6Hz，1H)，7.12(t，J＝53.6Hz，1H)，5.39(s，1H)，4.80–4.60(m，1H)，4.30–4.20(m，1H)，3.81(t，J＝12.2Hz，1H)，3.25–3.10(m，1H)，2.30–2.11(m，2H)，2.04–1.86(m，2H)，1.52(s，9H)，1.47(d，J＝6.8Hz，3H)，1.27(s，3H)，0.95–0.90(m，2H)，0.57(d，J＝1.0Hz，2H)。LCMS计算值C24H25F3N7O4S2[M-56+H]+：m/z＝596.1；实测值：596.0
步骤6：9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氟-N-(1-甲基环丙基)-4-((2S)-2-甲基哌啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
向叔丁基(2S)-4-(9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氟-7-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯(175mg，0.27mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，加入三氟乙酸(2mL)。上述混合液在r.t.搅拌1h.，然后在减压条件下浓缩。残留物通过Prep-HPLC纯化，用ACN/水(10-95％含10mM NH4HCO3)洗脱，得到目标化合物(100mg，67.5％产率)。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ9.80(dd，J＝6.2，3.2Hz，1H)，9.22(s，1H)，7.91–7.84(m，1H)，7.13(dt，J＝53.6，2.8Hz，1H)，5.50–5.35(m，1H)，4.10–3.80(m，1H)，3.58–3.42(m，2H)，3.20–3.11(m，1H)，2.26–2.02(m，4H)，1.54(d，J＝6.6Hz，3H)，1.33(d，J＝6.2Hz，3H)，0.93–0.89(m，2H)，0.59–0.57(m，2H)。LCMS计算值C23H25F3N7O2S2[M+H]+：m/z＝552.1；实测值：552.2.
步骤7：(2S)-4-(9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氟-7-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N,2-三甲基哌啶-1-甲酰胺
在0℃条件下，向9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氟-N-(1-甲基环丙基)-4-((2S)-2-甲基哌啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(15mg，0.03mmol)和三乙胺(8.25mg，0.08mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中，逐滴加入二甲基氨基甲酰氯(5mg，0.05mmol)。上述混合液在r.t.搅拌16h.，然后在减压条件下浓缩。残留物通过prep-HPLC纯化，用ACN/水(10-95％含1％NH4HCO3)洗脱，得到目标化合物(5.26mg，31.0％产率)。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ9.79(d，J＝6.4Hz，1H)，9.20(s，1H)，7.90(d，J＝9.6Hz，1H)，7.12(t，J＝53.7Hz，1H)，5.42(s，1H)，4.33–4.30(m，1H)，3.90–3.80(m，1H)，3.74(d，J＝13.2Hz，1H)，3.34(t，J＝2.0Hz，1H)，2.89(s，6H)，2.33–2.25(m，2H)，2.03–1.89(m，2H)，1.53(d，J＝6.8Hz，3H)，1.27(s，3H)，0.92(d，J＝4.4Hz，2H)，0.57(d，J＝1.4Hz，2H)。LCMS计算值C26H30F3N8O3S2[M+H]+：m/z＝623.2；实测值：623.1.
实施例150：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((2S)-2-甲基哌啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
步骤1：叔丁基(S)-4-(7-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-2-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯
该化合物按照实施例149步骤3类似的方法制备，用4-氯-N-(1-氰基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(中间体1)和叔丁基(S)-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(实施例150步骤2)作为原料。LCMS计算值C25H27N6O4S[M-H]-：m/z＝507.2；实测值：507.2.
步骤2：叔丁基(S)-4-(7-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-2-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯
该化合物按照实施例74步骤2类似的方法制备，用叔丁基(S)-4-(7-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-2-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作为原料，得到目标产物，为黄色固体。LCMS计算值C28H27F2N8O4S2[M-H]-：m/z＝641.2；实测值：641.2.
步骤3：叔丁基(2S)-4-(7-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯
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在Ar条件下，向叔丁基(S)-4-(7-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-2-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(100mg，0.156mmol)的甲醇/DCM(2.5：1，9mL)溶液中，加入Pd(OH)2/C(100mg，10％wet)。上述混合液脱气并充入H2，置换3次。混合液在r.t.搅拌18h反应液过滤，滤液在减压条件下浓缩。粗品用甲醇/DCM(2.5：1，9mL)溶解，在Ar条件下，加入Pd(OH)2/C(100mg，10％wet)。上述操作重复三次。然后反应液过滤，滤液在减压条件下浓缩。粗品经硅胶柱快速色谱法纯化，用甲醇/二氯甲烷(0-15％)洗脱，得到目标化合物(5.2mg，5.1％产率)。1HNMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.54(d，J＝1.6Hz，1H)，9.32(s，1H)，8.54(d，J＝8.4Hz，1H)，8.10(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，7.71(t，J＝53.2Hz，1H)，4.14–3.94(m，2H)，3.80–3.76(m，1H)，3.59–3.48(m，1H)，2.18–1.92(m，4H)，1.47(s，9H)，1.45–1.41(m，2H)，1.30–1.25(m，2H)，1.13(d，J＝6.6Hz，3H)。LCMS计算值C24H23F2N8O4S2[M-56+H]+：m/z＝589.1；实测值：589.1.
步骤4：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((2S)-2-甲基哌啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物按照实施例149步骤6类似的方法制备，用叔丁基(2S)-4-(7-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯作为原料，经硅胶快速色谱法纯化，用甲醇/二氯甲烷(0–15％)洗脱，得到目标产物。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.50(s，1H)，9.29(s，1H)，8.56(d，J＝8.4Hz，1H)，8.07(d，J＝7.4Hz，1H)，7.71(t，J＝53.2Hz，1H)，3.89–3.82(m，1H)，3.11–3.05(m，3H)，2.00–1.88(m，3H)，1.67(dd，J＝23.2，10.6Hz，1H)，1.37–1.31(m，2H)，1.21–1.16(m，2H)，1.13(d，J＝6.0Hz，3H)。LCMS计算值C23H23F2N8O2S2[M+H]+：m/z＝545.1；实测值：545.2.
实施例151：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((2S)-1-异丁酰-2-甲基哌啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
向异丁酸(6.3mg，0.072mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(28mg，0.072mmol)的DMF(0.5mL)溶液中，加入HATU(14mg，0.036mmol)和N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((2S)-2-甲基哌啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(13mg，0.024mmol，实施例150)。上述混合液在r.t.搅拌2h.，然后倾倒至水(20mL)中，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，然后滤液在减压条件下浓缩。残留物通过Prep-HPLC纯化，用ACN/水(10-95％含1％NH4HCO3)洗脱，得到目标化合物(5.84mg，39.8％产率)。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.54(d，J＝1.6Hz，2H)，9.33(s，1H)，8.45(d，J＝8.4Hz，1H)，8.12(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，7.71(t，J＝53.2Hz，1H)，4.43(dd，J＝14.4，6.9Hz，1H)，4.13–3.81(m，2H)，3.61–3.42(m，1H)，2.92–2.89(m，1H)，2.34–2.15(m，3H)，2.06–1.98(m，1H)，1.45–1.42(m，2H)，1.29–1.25(m，2H)，1.13–1.03(m，9H)。LCMS计算值C27H29F2N8O3S2[M+H]+：m/z＝615.2；实测值：615.3.
实施例152：4-(9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺
步骤1：叔丁基4-(7-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯
该化合物按照实施例91步骤4类似的方法制备，用4-氯-N-(1-甲基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(中间体2)和叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯作为原料，得到目标产物，为浅黄色固体。LCMS计算值C24H30N5O4S[M+H]+：m/z＝484.2；实测值：484.2。
步骤2：N-(1-甲基环丙基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
在20℃条件下，向叔丁基4-(7-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(420mg，0.869mmol)的MeOH(2mL)溶液中，加入HCl/MeOH(4M，2mL)。上述混合液在20℃搅拌过夜。反应液在减压条件下浓缩，得到目标化合物(300mg，82.0％产率，为HCl盐)，为白色固体。LCMS计算值C19H22N5O2S[M+H]+：m/z＝384.1；实测值：384.1。
步骤3：N,N-二甲基-4-(7-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺
在20℃条件下，向N-(1-甲基环丙基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(300mg，0.71mmol)的ACN(6mL)混合液中，加入TEA(159mg，1.57mmol)。在0℃条件下，将N,N-二甲基氨基甲酰基氯(42.2mg，0.393mmol)加入上述混合液。上述混合液在室温搅拌2h。反应液倾倒至冰水(10mL)中，乙酸乙酯(5mL x 3)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水洗涤无水Na2SO4干燥，过滤，然后滤液在减压条件下浓缩。残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，用EtOAc/PE(0-100％)洗脱，得到目标化合物(180mg，55.6％产率)，为白色固体。LCMS计算值C22H27N6O3S[M+H]+：m/z＝455.2；实测值：455.2。
步骤4：4-(9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺
该化合物按照实施例44步骤2类似的方法制备，用N,N-二甲基-4-(7-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作为原料，得到目标产物，为浅黄色固体。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.51(d，J＝4.8Hz，1H)，9.29(d，J＝2.8Hz，1H)，8.53(d，J＝8.4Hz，1H)，8.45(s，1H)，7.99–7.97(m，1H)，7.72(t，J＝53.2Hz，1H)，6.65(s，1H)，4.10(d，J＝2.4Hz，2H)，3.53(t，J＝5.4Hz，2H)，2.85(s，6H)，2.82–2.80(m，2H)，1.13(s，3H)，0.67–0.65(m，2H)，0.43–0.40(m，2H)。LCMS计算值C25H27F2N8O3S2[M+H]+：m/z＝589.2；实测值：589.1。
实施例153：4-(9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺
步骤1：N,N-二甲基-4-(7-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)哌啶-1-甲酰胺
在Ar条件下，向Pd/C(90mg，5％wet)的THF(9mL)混合液，加入N,N-二甲基-4-(7-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺(90mg，0.198mmol，实施例152步骤3)。上述混合液脱气并充入H2，置换3次。上述混合液在20℃搅拌过夜。反应液用硅藻土过滤，滤液在减压条件下浓缩。残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，用EtOAc/PE(0-100％)洗脱，得到目标化合物，为白色固体。LCMS计算值C22H29N6O3S[M+H]+：m/z＝457.2；实测值：457.1。
步骤2：4-(9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺
该化合物按照实施例44步骤2类似的方法制备，用N,N-二甲基-4-(7-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)哌啶-1-甲酰胺和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作为原料，得到目标化合物，为浅黄色固体。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.51(s，1H)，9.29(s，1H)，8.63(d，J＝8.0Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.07–8.04(m，1H)，7.71(t，J＝53.2Hz，1H)，3.92–3.90(m，1H)，3.75(d，J＝12.0Hz，2H)，3.17–3.11(m，2H)，2.80(s，6H)，2.01–1.96(m，4H)，1.12(s，3H)，0.68–0.65(m，2H)，0.43–0.41(m，2H)。LCMS计算值C25H29F2N8O3S2[M+H]+：m/z＝591.2；实测值：591.2.
实施例154：(R)-N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(3-(羟基甲基)-4-异丁酰哌嗪-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
步骤1：叔丁基(R)-3-(羟基甲基)-4-异丁酰哌嗪-1-甲酸酯
在0℃条件下，向叔丁基(R)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸酯(1g，4.62mmol)，NaHCO3(776mg，9.24mmol)的THF(6mL)和H2O(1mL)混合液中，逐滴加入异丁酰氯(744mg，6.93mmol)。上述混合液在rt搅拌2h。反应液用水(50mL)淬灭，EtOAc(50mL x 3)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，然后滤液在减压条件下浓缩，得到叔丁基(R)-3-(羟基甲基)-4-异丁酰哌嗪-1-甲酸酯(760mg，57％产率)。LCMS计算值C14H27N2O4[M+H]+：m/z＝287.2；实测值：287.3.
步骤2：(R)-1-(2-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮
向叔丁基(R)-3-(羟基甲基)-4-异丁酰哌嗪-1-甲酸酯(760mg，2.64mmol)的DCM(5mL)溶液中，加入TFA(1mL)，然后在r.t.搅拌2h。反应液减压浓缩，得到(R)-1-(2-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮，为TFA盐(900mg)，无需进一步纯化。LCMS计算值C9H19N2O2[M+H]+：m/z＝187.1；实测值：187.2.
步骤3：(R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(3-(羟基甲基)-4-异丁酰哌嗪-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
向4-氯-N-(1-氰基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(300mg，0.86mmol，中间体1)和TEA(868.6mg，8.6mmol)的DMAc(3mL)混合液中，加入(R)-1-(2-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮(643mg，3.45mmol)。上述混合液在80℃搅拌过夜，然后在减压条件下浓缩。残留物在C18柱子上通过快速色谱法纯化，用ACN/H2O(2％-22％)洗脱，得到目标化合物(280mg，65.3％产率)，为黄色固体。LCMS计算值C23H28N7O4S[M+H]+：m/z＝498.2；实测值：498.2.
步骤4：(R)-N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(3-(羟基甲基)-4-异丁酰哌嗪-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
(R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(3-(羟基甲基)-4-异丁酰哌嗪-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(240mg，0.48mmol)，2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(258.3mg，1.2mmol)，Cs2CO3(471.4mg，0.9mmol)和BrettphosPdG3(20.3mg，0.024mmol)的1,4-二氧六环(2mL)混合液，脱气再充入氮气，置换3次。上述混合液在110℃搅拌3h。反应液倾倒至水(20mL)中，DCM(30mL x 3)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，然后滤液在减压条件下浓缩。残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，用EtOAc/PE(20-100％)洗脱，得到粗品，粗品进一步经prep HPLC纯化，用ACN/H2O(10-50％含0.05％TFA)洗脱，得到目标化合物(19.3mg，6.3％产率)，为白色固体。LCMS计算值C26H28F2N9O4S2[M+H]+：m/z＝632.2；实测值：632.2.
表9所列化合物在步骤3用中间体1(Int A，磺酰胺衍生物)和合适的胺衍生物(IntB)作为原料，按照实施例154步骤3–4类似的方法制备。
表9实施例制备例(Ex)
实施例160：(S)-N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
步骤1：(S)-N-(1-氰基环丙基)-4-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
向(S)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪HCl盐(115mg，0.58mmol)和三乙胺(190mg，1.8mmol)的DMAc(1mL)溶液中，加入4-氯-N-(1-氰基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(100mg，0.29mmol，中间体1)。上述混合液在80℃搅拌1h.，然后冷却至r.t.。反应液倾倒至水中，DCM(10mL x 3)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，然后滤液在减压条件下浓缩。残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，用MeOH/DCM(0-10％)洗脱，得到(S)-N-(1-氰基环丙基)-4-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(100mg，79％产率)，为棕色固体。LCMS计算值C21H24N7O2S[M+H]+：m/z＝438.2；实测值：438.2.
步骤2：(S)-N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
向(S)-N-(1-氰基环丙基)-4-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(100mg，0.23mmol)和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(74mg，0.35mmol)的1,4二氧六环(2mL)溶液中，加入CuI(26mg，0.14mmol)，(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己基-1,2-二胺(39mg，0.28mmol)和CsF(104mg，0.68mmol)。上述混合液在110℃、氮气气氛下搅拌过夜。反应液冷却至r.t.，倾倒至水中，DCM(100mL x 3)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，然后滤液在减压条件下浓缩。残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，用MeOH/DCM(0-8％)洗脱，得到粗品化合物，粗品化合物进一步在C18柱子上经快速色谱法纯化，用ACN/H2O(20％～70％)洗脱，得到目标产物(25mg，19％产率)，为白色固体。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ10.81(s，1H)，10.45(s，1H)，9.47(d，J＝14.5Hz，2H)，8.89(d，J＝11.3Hz，1H)，8.12(dd，J＝45.9，8.4Hz，2H)，7.70(t，J＝52.0Hz，1H)，4.61(m，1H)，4.23–3.94(m，3H)，3.89–3.41(m，5H)，2.30–1.61(m，4H)，1.58–1.36(m，2H)，1.34–1.05(m，2H)。LCMS计算值C24H24F2N9O2S2[M+H]+：m/z＝572.1；实测值：572.2.
表10化合物用中间体1(Int A，磺酰胺衍生物)和合适的胺衍生物(Int B)作为原料，按照实施例160类似的方法制备。
表10实施例制备例(Ex)
实施例168：(R)-N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-氧代六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
步骤1：(R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(4-氧代六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物按照实施例160步骤1类似的方法制备，用4-氯-N-(1-氰基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(中间体1)和(R)-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3H)-酮盐酸盐作为原料。LCMS计算值C21H22N7O4S[M+H]+：m/z＝468.1；实测值：468.2.
步骤2：(R)-N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-氧代六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
(R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(4-氧代六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(60mg，0.13mmol)，2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(55mg，0.26mmol),RuphosPdG3(5.4mg，0.0064mmol)和K3PO4(55mg，0.26mmol)的1,4-二氧六环(3mL)混合液，脱气再充入N2置换三次。上述混合液在120℃搅拌过夜在氮气气氛下。反应液冷却至r.t.，然后在减压条件下浓缩。残留物通过prep-HPLC纯化，用ACN/H2O(30～60％，0.1％TFA)洗脱，得到目标产物(28.7mg，37.2％产率)，为白色固体。LCMS计算值C24H22F2N9O4S2[M+H]+：m/z＝602.1；实测值：602.2.
表11化合物用中间体1(Int A，磺酰胺衍生物)和合适的胺衍生物(Int B)作为原料，按照实施例168类似的方法制备。
表11实施例制备例(Ex)
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表12实施例(Ex)1H NMR
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实施例184：(R)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-N-(1-甲基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
步骤1：(R)-4-(六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-N-(1-甲基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物按照实施例160步骤1类似的方法制备，用4-氯-N-(1-氰基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(中间体2)和(R)-八氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪作为原料。LCMS计算值C21H27N6O3S[M+H]+：m/z＝443.2；实测值：443.2。
步骤2：(R)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-N-(1-甲基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物按照实施例165步骤2类似的方法制备，用(R)-4-(六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-N-(1-甲基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作为原料，得到目标产物，为白色固体。LCMS计算值C24H27F2N8O3S2[M+H]+：m/z＝577.2；实测值：577.2.
实施例185：N-(1-氰基环丙基)-4-(4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基)-9-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
步骤1：N-(1-氰基环丙基)-4-(4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物按照实施例1步骤1类似的方法制备，用4-氯-N-(1-氰基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(中间体1)和环丙基(哌嗪-1-基)甲酮作为原料。LCMS计算值C22H22N7O3S[M-H]-：m/z＝464.2；实测值：464.1。
步骤2：N-(1-氰基环丙基)-4-(4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基)-9-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物按照实施例74步骤2类似的方法制备，用N-(1-氰基环丙基)-4-(4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺和2-溴-5-甲基-1,3,4-噻二唑作为原料，得到目标产物，为白色固体。LCMS计算值C25H26N9O3S2[M+H]+：m/z＝564.2；实测值：564.2。
实施例186：N-(1-氰基环丙基)-4-(4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基)-9-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
步骤1：2-溴-5-异丙基-1,3,4-噻二唑
向5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-胺(200mg，1.39mmol)的乙腈(2mL)溶液中，加入CuBr2(686.1mg，3.0mmol)和亚硝酸异戊酯(360mg，3.0mmol)。上述溶液在rt搅拌2h。反应液倾倒至水(20mL)中，DCM(30mL x 3)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水洗涤，然后经无水Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压条件下浓缩。残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，用EtOAc/PE(0-11％)洗脱，得到2-溴-5-异丙基-1,3,4-噻二唑(280mg，99％产率)，为无色油状物。LCMS计算值C5H8BrN2S[M+H]+：m/z＝207.0；实测值：207.0。
步骤2：N-(1-氰基环丙基)-4-(4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基)-9-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物按照实施例74步骤2类似的方法制备，用N-(1-氰基环丙基)-4-(4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(实施例170步骤1)和2-溴-5-异丙基-1,3,4-噻二唑作为原料。LCMS计算值C27H30N9O3S2[M+H]+：m/z＝592.2；实测值：592.2。
实施例187：N-(1-氰基环丙基)-4-(4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基)-9-(5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
步骤1：2-溴-5-环丙基-1,3,4-噻二唑
该化合物按照实施例186步骤1类似的方法制备，用5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-胺代替5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-胺。LCMS计算值C5H6BrN2S[M+H]+：m/z＝204.9；实测值：205.0。
步骤2：N-(1-氰基环丙基)-4-(4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基)-9-(5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物按照实施例74步骤2类似的方法制备，用N-(1-氰基环丙基)-4-(4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(实施例170步骤1)和2-溴-5-环丙基-1,3,4-噻二唑作为原料。LCMS计算值C27H28N9O3S2[M+H]+：m/z＝590.2；实测值：590.2。
实施例188：N-(1-氰基环丙基)-4-(4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基)-9-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
步骤1：2-溴-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑
该中间体105按照实施例186步骤1类似的方法制备，用5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺代替5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-胺。LCMS计算值C3HBrF3N2S[M+H]+：m/z＝232.9；实测值：233.0。
步骤2：N-(1-氰基环丙基)-4-(4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基)-9-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物按照实施例154步骤4类似的方法制备，用N-(1-氰基环丙基)-4-(4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(实施例170步骤1)和2-溴-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑作为原料，得到目标产物，为白色固体。LCMS计算值C25H23F3N9O3S2[M+H]+：m/z＝618.1；实测值：618.2.
实施例189：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-羟基哌啶-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
步骤1：N-(1-氰基环丙基)-4-(4-羟基哌啶-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物按照实施例1步骤1类似的方法制备，用4-氯-N-(1-氰基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(中间体1)和哌啶-4-醇作为原料，得到目标产物，为黄色固体。
LCMS计算值C19H19N6O3S[M-H]-：m/z＝411.1；实测值：411.1。
步骤2：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-羟基哌啶-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物按照实施例44步骤2类似的方法制备，用N-(1-氰基环丙基)-4-(4-羟基哌啶-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作为原料，得到目标产物，为浅黄色固体。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.49(s，1H)，9.39(s，1H)，8.79(s，1H)，8.10–8.06(m，2H)，7.69(t，J＝53.2Hz，1H)，4.80(d，J＝4.0Hz，1H)，4.15–4.11(m，2H)，3.91–3.87(m，1H)，3.61–3.53(m，2H)，2.08–1.89(m，2H)，1.67–1.55(m，2H)，1.46–1.42(m，2H)，1.30–1.27(m，2H)。LCMS计算值C22H21F2N8O3S2[M+H]+：m/z＝547.1；实测值：547.1.
实施例190：9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((3R,5S)-4-异丁酰-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(1-甲基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
步骤1：4-((3R,5S)-4-异丁酰-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(1-甲基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物按照实施例1步骤1类似的方法制备，用4-氯-N-(1-甲基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(中间体2)和1-((2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮(中间体38)作为原料，得到目标产物，为白色固体。LCMS计算值C24H31N6O3S[M-H]-：m/z＝483.2；实测值：483.0.
步骤2：9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((3R,5S)-4-异丁酰-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(1-甲基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物按照实施例44步骤2类似的方法制备，用4-((3R,5S)-4-异丁酰-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(1-甲基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作为原料，得到目标产物，为黄色固体。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.46(d，J＝1.6Hz，1H)，8.77(s，1H)，8.35(s，1H)，8.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.96(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(t，J＝53.2Hz，1H)，4.70(s，1H)，4.35(d，J＝12.8Hz，3H)，3.75(s，2H)，2.87–2.83(m，1H)，1.22–1.14(m，6H)，1.13(s，3H)，1.06–1.05(m，6H)，0.67–0.64(m，2H)，0.42–0.40(m，2H)。LCMS计算值C27H33F2N8O3S2[M+H]+：m/z＝619.2；实测值：619.2.
实施例191：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-4-(4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-9H-嘧啶[4，5-b]吲哚-7-磺酰胺
步骤1：N-(1-氰基环丙基)-4-(4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-9H-嘧啶[4，5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物按照实施例1步骤1类似的方法制备，用4-氯-N-(1-氰基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(中间体1)和4-(三氟甲基)哌啶-4-醇作为原料，得到目标产物，为白色固体。LCMS计算值C20H20F3N6O3S[M+H]+：m/z＝481.1；实测值：481.2。
步骤2：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-4-(4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-9H-嘧啶[4，5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物按照实施例44步骤2类似的方法制备，用N-(1-氰基环丙基)-4-(4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作为原料，得到目标产物，为白色固体。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.48(s，1H)，9.40(s，1H)，8.82(s，1H)，8.14–8.12(m，1H)，8.07–8.05(m，1H)，7.68(t，J＝53.2Hz，1H)，6.29(s，1H)，4.29(d，J＝12.8Hz，2H)，3.60–3.54(m，2H)，1.96–1.85(m，4H)，1.44–1.42(m，2H)，1.29–1.27(m，2H)。LCMS计算值C23H20F5N8O3S2[M+H]+：m/z＝615.1；实测值：615.1.
实施例192：(R)-N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-2-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
步骤1：N-(1-氰基环丙基)-2-甲基-4-氧代-4,9-二氢-3H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
2-氨基-6-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(400mg，1.25mmol，中间体1步骤2)和p-甲苯磺酸(108mg，0.63mmol)的原甲酸三乙酯(10mL)混合液，在90℃搅拌72h。冷却反应液，然后抽滤。滤饼经pre-TLC(MeOH/DCM＝10/1)纯化，得到目标化合物(250mg，58.1％产率)，为棕色固体。LCMS计算值C15H14N5O3S[M+H]+：m/z＝344.1；实测值：344.1.
步骤2：4-氯-N-(1-氰基环丙基)-2-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
N-(1-氰基环丙基)-2-甲基-4-氧代-4,9-二氢-3H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(250mg，0.73mmol)，POCl3(1mL)和MeCN(3mL)混合液，在回流条件下搅拌15h。反应液在减压条件下浓缩。粗品在r.t.用MTBE(5mL)打浆，得到目标化合物(170mg，64.8％产率)，为棕色固体。LCMS计算值C15H13ClN5O2S[M+H]+：m/z＝362.0；实测值：362.1.
步骤3：(R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-2-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
4-氯-N-(1-氰基环丙基)-2-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(120mg，0.33mmol)，(R)-八氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪(71mg，0.50mmol)和TEA(101mg，1.0mmol)的MeCN(10mL)混合液，在75℃搅拌12h。反应液在减压条件下浓缩。粗品通过prep-TLC纯化，用MeOH/DCM＝1：10洗脱，得到目标化合物(45mg，29.0％产率)。LCMS计算值C22H26N7O3S[M+H]+：m/z＝468.2；实测值：468.2.
步骤4：(R)-N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-2-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物按照实施例165步骤2类似的方法制备，用(R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-2-甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作为原料，得到目标产物，为白色固体。LCMS计算值C25H26F2N9O3S2[M+H]+：m/z＝602.2；实测值：602.2.
实施例193：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((2R,5S)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
步骤1：叔丁基(2S,5R)-4-(7-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸酯
该化合物按照实施例160步骤1类似的方法制备，用4-氯-N-(1-氰基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(中间体1)和叔丁基(2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸酯作为原料，得到目标产物。LCMS计算值C25H32N7O4S[M+H]+：m/z＝526.2；实测值：526.3.
步骤2：叔丁基(2S,5R)-4-(7-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸酯
该化合物按照实施例74步骤2类似的方法制备，用叔丁基(2S,5R)-4-(7-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸酯和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作为原料，得到目标产物，为白色固体。LCMS计算值C28H32F2N9O4S2[M+H]+：m/z＝660.2；实测值：660.1
步骤3：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物按照实施例74步骤3类似的方法制备，用叔丁基(2S,5R)-4-(7-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸酯作为原料。LCMS计算值C23H24F2N9O2S2[M+H]+：m/z＝560.1；实测值：560.1.
步骤4：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((2R,5S)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
向N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(45mg，0.08mmol)，甲醛(3mg，0.10mmol)和乙酸的THF/MeOH(8：1，0.4mL)溶液中，加入醋酸硼氢化钠(20.2mg，0.10mmol)。上述溶液在r.t.搅拌3h。反应液倾倒至水(30mL)中，乙酸乙酯(5mL x 3)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压条件下浓缩。粗品通过prep-HPLC纯化，用MeCN/H2O(10–80％含10mM NH4HCO3)洗脱，得到目标产物(20mg，26％两步总产率)。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.49(d，J＝1.2Hz，1H)，9.41(s，1H)，8.89(s，1H)，8.13–8.07(m，2H)，7.69(t，J＝53.2Hz，1H)，4.47–4.45(m，1H)，3.85–3.81(m，1H)，3.35–3.32(m，1H)，3.01–2.97(m，1H)，2.86–2.83(m，1H)，2.39(dd，J＝11.7，5.5Hz，1H)，2.28(s，3H)，1.45–1.42(m，2H)，1.35–1.30(m，3H)，1.29–1.23(m，2H)，0.84(d，J＝6.4Hz，3H)。LCMS计算值C24H26F2N9O2S2[M+H]+：m/z＝574.2；实测值：574.1.
实施例194：4-(9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺
步骤1：叔丁基4-(7-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯
该化合物按照实施例84步骤1的方法制备，用4-溴-N-(1-甲基环丙基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-磺酰胺(中间体6)和叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,2-氧杂硼环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯作为原料，得到目标产物，为白色固体。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ12.3(s，1H)，8.46(d，J＝4.8Hz，1H)，8.09-8.14(m，2H)，7.95(d，J＝1.6Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.10(d，J＝5.2Hz，1H)，6.11(s，1H)，4.12(s，2H)，3.73(t，J＝5.2Hz，2H)，2.54(s，2H)，1.48(s，9H)，1.04(s，3H)，0.61–0.58(m，2H)，0.37–0.34(m，2H)。LCMS计算值C25H31N4O4S[M+H]+：m/z＝483.2；实测值：483.3.
步骤2：N-(1-甲基环丙基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-磺酰胺
向叔丁基4-(7-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(300mg，0.622mmol)的MeOH(3mL)溶液中，加入HCl/MeOH(4M，2mL)。上述溶液在20℃搅拌过夜。反应液在减压条件下浓缩，得到目标化合物(220mg，产率84.5％，为HCl盐)，为白色固体。LCMS计算值C20H23N4O2S[M+H]+：m/z＝383.2；实测值：383.1.
步骤3：N,N-二甲基-4-(7-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺
在20℃条件下，向N-(1-甲基环丙基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-磺酰胺HCl盐(220mg，0.525mmol)和二甲基氨基甲酰氯(28.2mg，0.263mmol)的ACN(2mL)混合液中，加入TEA(106mg，1.05mmol)。上述混合液在20℃搅拌过夜。在0～5℃下，反应液用H2O(20mL)淬灭，EtOAc萃取。合并后的有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压条件下浓缩。残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，用MeOH/DCM(0-10％)洗脱，得到目标化合物(160mg，67.2％产率)，为浅黄色固体。1HNMR：(400MHz，DMSO-d6)δ12.3(s，1H)，8.46(d，J＝4.8Hz，1H)，8.16(d，J＝8.4Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.95(s，1H)，7.58(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.09(d，J＝8.0Hz，1H)，6.10(s，1H)，3.98(d，J＝2.4Hz，2H)，3.53(t，J＝5.2Hz，2H)，2.84(s，6H)，2.58(s，2H)，1.04(s，3H)，0.63–0.58(m，2H)，0.37–0.34(m，2H)。LCMS计算值C23H28N5O3S[M+H]+：m/z＝454.2；实测值：454.2.
步骤4：4-(9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺
该化合物按照实施例44步骤2的方法制备，用N,N-二甲基-4-(7-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作为原料，得到目标产物，为棕色固体。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.51(s，1H)，8.72(d，J＝5.2Hz，1H)，8.38–8.33(m，2H)，7.93–7.91(m，1H)，7.68(t，J＝53.2Hz，1H)，7.48(d，J＝5.2Hz，1H)，6.19(s，1H)，4.01(d，J＝2.8Hz，2H)，3.57(t，J＝5.6Hz，2H)，2.85(s，6H)，2.62(s，2H)，1.11(d，J＝6.0Hz，3H)，0.67–0.64(m，2H)，0.43–0.40(m，2H)。LCMS计算值C26H28F2N7O3S2[M+H]+：m/z＝588.2；实测值：588.2.
实施例195：4-(9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺
步骤1：N,N-二甲基-4-(7-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)哌啶-1-甲酰胺
在20℃、Ar条件下，向N,N-二甲基-4-(7-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺(60mg，0.132mmol，实施例184步骤3)的THF(15mL)溶液中，加入Pd/C(300mg，5％wet)。混合液脱气并充入H2，置换三次。在上述混合液在30℃在H2条件下搅拌过夜。反应液抽滤，滤饼用THF(50mL x 2)洗涤。滤液在减压条件下浓缩。残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，用MeOH/DCM(0-30％)洗涤，得到目标化合物(45mg，74.7％产率)，为白色固体。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ12.3(s，1H)，8.46(d，J＝4.8Hz，1H)，8.32(d，J＝8.0Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.97(s，1H)，7.66(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.19(d，J＝5.2Hz，1H)，3.77–3.70(m，3H)，3.11(t，J＝12Hz，2H)，2.79(s，6H)，1.98(d，J＝12.0Hz，2H)，1.82–1.76(m，2H)，1.04(s，3H)，0.62–0.59(m，2H)，0.37–0.34(m，2H)。LCMS计算值C23H30N5O3S[M+H]+：m/z＝456.2；实测值：456.2.
步骤2：4-(9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺
该化合物按照实施例44步骤2的方法制备，用N,N-二甲基-4-(7-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)哌啶-1-甲酰胺和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作为原料，得到目标产物，为类白色固体。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.55(s，1H)，8.72(d，J＝5.2Hz，1H)，8.54(d，J＝8.8Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.00(d，J＝7.2Hz，1H)，7.68(t，J＝53.2Hz，1H)，7.59(d，J＝5.2Hz，1H)，3.81–3.46(m，3H)，3.15(t，J＝12.0Hz，2H)，2.80(s，6H)，2.01–1.87(m，2H)，1.85–1.79(m，2H)，1.11(s，3H)，0.67–0.65(m，2H)，0.42–0.39(m，2H)。LCMS计算值C26H30F2N7O3S2[M+H]+：m/z＝590.2；实测值：590.2.
实施例196：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-异丁酰-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-磺酰胺
步骤1：N-(1-氰基环丙基)-4-(1-异丁酰-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物按照实施例84步骤1类似的方法制备，用4-溴-N-(1-氰基环丙基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-磺酰胺(中间体5)和2-甲基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-丙-1-酮(实施例91步骤3)作为原料，得到目标产物，为类白色固体。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ12.4(s，1H)，9.14(s，1H)，8.49(d，J＝8.0Hz，1H)，8.20(t，J＝8.0Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.12(d，J＝4.0Hz，1H)，6.14(s，1H)，4.31(d，J＝49.2Hz，2H)，3.90–3.87(m，2H)，3.04–2.99(m，1H)，2.56(d，J＝44.0Hz，2H)，1.42–1.38(m，2H)，1.25–1.22(m，2H)，1.09(d，J＝6.4Hz，6H)。LCMS计算值C24H26N5O3S[M+H]+：m/z＝464.2；实测值：464.2.
步骤2：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-异丁酰-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物按照实施例74步骤2类似的方法制备，用N-(1-氰基环丙基)-4-[1-(2-甲基丙酰基)-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-磺酰胺和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作为原料，得到目标产物，为浅黄色固体。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.56(s，1H)，9.43(s，1H)，8.75(d，J＝4.0Hz，1H)，8.39(d，J＝4.0Hz，1H)，7.97(d，J＝12.0Hz，1H)，7.69(t，J＝53.2Hz，1H)，7.52(d，J＝4.0Hz，1H)，6.22(s，1H)，4.41–4.29(m，2H)，3.94–3.91(m，2H)，3.04–3.00(m，1H)，2.63-2.50(m，2H)，1.42–1.40(m，2H)，1.26–1.24(m，2H)，1.10(d，J＝6.4Hz，6H)。LCMS计算值C27H26F2N7O3S2[M+H]+：m/z＝598.2；实测值：598.2.
实施例197：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-异丁酰哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-磺酰胺
步骤1：N-(1-氰基环丙基)-4-(1-异丁酰哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物按照实施例185步骤1类似的方法制备，用N-(1-氰基环丙基)-4-(1-异丁酰-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-磺酰胺(实施例186步骤1)作为原料，得到目标产物，为白色固体。LCMS计算值C24H28N5O3S[M+H]+：m/z＝466.2；实测值：466.1.
步骤2：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-异丁酰哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物按照实施例44步骤2类似的方法制备，用N-(1-氰基环丙基)-4-(1-异丁酰哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-磺酰胺和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑，得到目标产物，为浅黄色固体。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.61(s，1H)，9.38(s，1H)，8.74(d，J＝4.0Hz，1H)，8.63(d，J＝4.0Hz，1H)，8.07–8.04(m，1H)，7.69(t，J＝53.2Hz，1H)，7.61(d，J＝5.2Hz，1H)，4.69(d，J＝12.0Hz，1H)，4.20(d，J＝12.4Hz，1H)，3.92(t，J＝12.0Hz，1H)，3.48(t，J＝12.0Hz，1H)，3.00–2.93(m，2H)，2.10–2.07(m，2H)，1.82–1.65(m，2H)，1.46–1.43(m，2H)，1.31–1.29(m，2H)，1.08–1.05(m，6H)。LCMS计算值C27H28F2N7O3S2[M+H]+：m/z＝600.2；实测值：600.2.
实施例198：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-磺酰胺
步骤1：N-(1-氰基环丙基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-磺酰胺
在20℃、N2条件下，向4-溴-N-(1-氰基环丙基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-磺酰胺(250mg，0.639mmol，中间体5)和1-甲基哌嗪(102mg，1.02mmol)二氧六环(5mL)溶液中，加入t-BuXPhosPdG3(40.6mg，0.05mmol)和Cs2CO3(333mg，1.02mmol)。上述混合液脱气再充入N2，置换三次，在120℃搅拌12h。反应液冷却至r.t.，用MeOH(2mL)稀释，然后用硅藻土过滤。滤液在减压条件下浓缩。残留物通过prep-HPLC在C18柱上用ACN/水(25％-55％，0.1％TFA))洗脱纯化，得到目标产物(68.0mg，21.0％产率，TFA盐)，为白色固体。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ12.4(s，1H)，9.84(s，1H)，9.16(s，1H)，8.44(d，J＝4.0Hz，1H)，8.05–8.00(m，2H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，6.97(d，J＝4.0Hz，1H)，3.90–3.65(m，6H)，3.32–3.22(m，2H)，2.97(s，3H)，1.36–1.34(m，2H)，1.29–1.25(m，2H)。LCMS计算值C20H23N6O2S[M+H]+：m/z＝411.2；实测值：411.1。
步骤2：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物按照实施例44步骤2的方法制备，用N-(1-氰基环丙基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-磺酰胺和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作为原料，得到目标产物，为黄色固体。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ10.3-10.2(m，1H)，9.17(d，J＝8.0Hz，1H)，9.07(s，1H)，8.17(s，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.68(t，J＝53.2Hz，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，4.40–4.01(m，2H)，3.72–3.71(m，2H)，3.49–3.14(m，4H)，2.93(s，3H)，1.40–1.37(m，2H)，1.30–1.23(m，2H)。LCMS计算值C23H23F2N8O2S2[M+H]+：m/z＝545.1；实测值：545.1。
实施例199：(R)-N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(3-甲基吗啉)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
步骤1：(R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(3-甲基吗啉)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
4-氯-N-(1-氰基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(4.0g，11.6mmol，中间体1)，(R)-3-甲基吗啉基(3.55g，34.8mmol)和Et3N(5.82mg，57.6mmol)的DMF(40mL)混合液在70℃搅拌60h。反应液在减压条件下浓缩，残留物在C18柱上通过快速色谱法纯化，用MeCN/H2O(50-75％含0.05％TFA)洗脱，得到目标化合物(3.9g，82％产率)，为棕色固体。LCMS计算值C19H21N6O3S[M+H]+：m/z＝413.1；实测值：413.1.
步骤2：(R)-N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(3-甲基吗啉)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
(R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(3-甲基吗啉)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(3.9g，9.5mmol)，2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(5.1g，23.7mmol)，CuI(1.45g，7.6mmol)，(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己基-1,2-二胺(2.18g，15.2mmol)和CsF(5.79g，38.1mmol)的二氧六环(40mL)混合液，脱气再充入N2，置换3次。上述混合液在110℃搅拌5h。反应液冷却至r.t.，用H2O(100mL)稀释，EA(100mL x 3萃取)。合并后的有机相用饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压条件下浓缩。残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，用DCM/EA(25-45％)洗涤，得到目标化合物(2.1g，40％产率)，为白色固体。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(d，J＝1.2Hz，1H)，9.38(s，1H)，8.71(s，1H)，8.00(dd，J＝8.0Hz，J＝1.2Hz，1H)，7.94(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67(d，JF-H＝56.0Hz，1H)，4.56-4.70(m，1H)，4.01(d，J＝12.0Hz，1H)，3.75-3.90(m，4H)，3.63-3.70(m，1H)，1.40-1.50(m，5H)，1.25-1.30(m，2H)。LCMS计算值C22H21F2N8O3S2[M+H]+：m/z＝547.1；实测值：547.1.
实施例200：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((2S,5R)-2,5-二甲基吗啉)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
步骤1：N-(1-氰基环丙基)-4-((2S,5R)-2,5-二甲基吗啉)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
4-氯-N-(1-氰基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(200mg，0.58mmol，中间体1)，(2S,5R)-2,5-二甲基吗啉基(100mg，0.86mmol)和TEA(291mg，2.9mmol)的ACN(1.5mL)混合液，在80℃搅拌3天。反应液冷却至r.t.，过滤，得到目标化合物(180mg，73％产率)，为白色固体。LCMS计算值C20H23N6O3S。[M+H]+：m/z＝427.2；实测值：427.1.
步骤2：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((2S,5R)-2,5-二甲基吗啉)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
N-(1-氰基环丙基)-4-((2S,5R)-2,5-二甲基吗啉)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(160mg，0.38mmol)，2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(161mg，0.75mmol)，RuPhos PdG3(16mg，0.02mmol)和K3PO4(159mg，0.75mmol)的二氧六环(2mL)混合液，脱气再充入N2，置换3次。上述混合液在120℃、N2条件下搅拌12h。反应液减压浓缩。残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，用DCM/EA(0-15％)洗脱纯化，得到粗品，粗品进一步在C18柱上经Prep-HPLC纯化，用MeCN/H2O(40-70％)洗脱，得到目标化合物(50.1mg，24％产率)，为黄色固体。LCMS计算值C23H23F2N8O3S2[M+H]+：m/z＝561.1；实测值：561.1.
实施例201：4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
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步骤1：4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-N-(1-氰基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物按照实施例200步骤1类似的方法制备，用4-氯-N-(1-氰基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(中间体1)和8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐作为原料，得到目标产物，为棕色固体。LCMS计算值C20H21N6O3S。[M+H]+：m/z＝425.1；实测值：425.1.
步骤2：4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物按照实施例200步骤2类似的方法制备，用4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-N-(1-氰基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作为原料，得到目标产物，为白色固体。LCMS计算值C23H21F2N8O3S2[M+H]+：m/z＝559.1；实测值：559.1.
实施例202：4-((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
步骤1：4-((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-N-(1-氰基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物按照实施例200步骤1的方法制备，用4-氯-N-(1-氰基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(中间体1)和(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐作为原料，得到目标产物，为棕色固体。LCMS计算值C19H19N6O3S。[M+H]+：m/z＝411.1；实测值：411.1.
步骤2：4-((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物按照实施例200步骤2类似的方法制备，用4-((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-N-(1-氰基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作为原料，得到目标产物，为白色固体。LCMS计算值C22H19F2N8O3S2[M+H]+：m/z＝545.1；实测值：545.1.
实施例203：(R)-N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(3-(氟甲基)-4-甲基哌嗪-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
步骤1叔丁基(R)-3-(羟基甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲酸酯
向叔丁基(R)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸酯(500mg，2.31mmol)，醋酸钠(303mg，3.70mmol)和多聚甲醛(375mg，4.16mmol)的MeOH(12mL)混合液中，加入氰基硼氢化钠(218mg，3.47mmol)。上述混合液在r.t.搅拌1h.，然后加入饱和NaHCO3溶液。上述溶液用DCM(50mL)萃取。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压条件下浓缩。残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，用DCM/MeOH(0-10％)洗脱，得到叔丁基(R)-3-(羟基甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲酸酯(488mg，纯度：75％，92％产率)，为黄色油。LCMS计算值C11H23N2O3[M+H]+：m/z＝231.1。实测值：231.6.
步骤2叔丁基(R)-3-(氟甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲酸酯
在-65℃、氮气条件下，向叔丁基(R)-3-(羟基甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲酸酯(488mg，2.12mmol)的DCM(6mL)溶液中，逐滴加入DAST(2.05g，12.72mmol)的DCM(3mL)溶液。上述混合液在室温搅拌过夜。反应液冷却至5℃，逐滴加入冷水，同时温度维持在10℃。上述混合液用氢氧化钠水溶液调节pH至9.0，用DCM(30mL x 3)萃取。合并后的有机相用水洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，得到叔丁基(R)-3-(氟甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲酸酯(210mg，0.91mmol)粗品，直接用于下一步无需进一步纯化。LCMS计算值C11H22FN2O2[M+H]+：m/z＝233.2。实测值：233.3.
步骤3：(R)-2-(氟甲基)-1-甲基哌嗪
叔丁基(R)-3-(氟甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲酸酯粗品(210mg，0.91mmol)的HCl(4.0M二氧六环溶液，2mL)溶液在r.t.搅拌2h。过滤沉淀物，用乙酸乙酯(2mL)冲洗，得到(R)-2-(氟甲基)-1-甲基哌嗪(105mg，0.80mmol)，为HCl盐，直接用于下一步。LCMS计算值C6H14FN2[M+H]+：m/z＝133.1。实测值：133.3.
步骤4：(R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(3-(氟甲基)-4-甲基哌嗪-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
4-氯-N-(1-氰基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(200mg，0.58mmol，中间体1)，(R)-2-(氟甲基)-1-甲基哌嗪(105mg粗品，0.80mmol)和DIPEA(0.2mL，1.16mmol)的DMF(2mL)混合液，在100℃搅拌4h。反应液浓缩。残留物在C18柱上通过prep-HPLC纯化，用CH3CN/H2O(45％～60％含0.1％NH4HCO3)洗脱，得到(R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(3-(氟甲基)-4-甲基哌嗪-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(170mg，60％纯度，43.5％产率)，为黄色固体。LCMS计算值C20H23FN7O2S[M+H]+：m/z＝444.2，实测值：444.7.步骤5(R)-N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(3-(氟甲基)-4-甲基哌嗪-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
向(R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(3-(氟甲基)-4-甲基哌嗪-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(170mg，0.38mmol，60％纯度)的DMF(2mL)溶液中，加入2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(325mg，1.52mmol)和Cs2CO3(372mg，1.14mmol)。上述混合液在60℃搅拌2h。反应液在C18柱上通过prep-HPLC纯化，用CH3CN/H2O(45％～60％含0.1％NH4HCO3)洗脱，得到粗品，粗品进一步经硅胶快速色谱法纯化，用DCM/MeOH(0-6％)洗脱，得到目标产物(7.54mg，5.7％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.49(d，J＝1.4Hz，1H)，9.41(s，1H)，8.82(s，1H)，8.11(d，J＝8.5Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.68(t，J＝53.2Hz，1H)，4.72–4.61(m，1H)，4.59–4.50(m，1H)，4.36(d，J＝12.6Hz，1H)，4.17(d，J＝11.9Hz，1H)，3.59–3.50(m，2H)，2.95(d，J＝11.9Hz，1H)，2.59–2.54(m，1H)，2.40(d，J＝11.4Hz，1H)，2.34(s，3H)，1.43(dd，J＝8.3，5.4Hz，2H)，1.27(d，J＝6.0Hz，2H)。LCMS计算值C23H23F3N9O2S2[M+H]+：m/z＝578.1，实测值：577.8.
实施例204：(R)-N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(3-(甲氧基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
步骤1叔丁基(R)-3-(甲氧基甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲酸酯
在0℃、N2条件下，向叔丁基(R)-3-(羟基甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲酸酯(380mg，1.65mmol，实施例203步骤1)中，加入氢化钠(132mg，3.3mmol，60％于矿物油中)THF(8mL)悬浮液。上述混合液在0℃搅拌5min.，加入碘甲烷(469mg，3.3mmol)。上述混合液在室温搅拌4h.，用水(10mL)稀释，乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到叔丁基(R)-3-(甲氧基甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲酸酯(95mg)，直接用于下一步无需进一步纯化。LCMS计算值C12H25N2O3[M+H]+：m/z＝245.2；实测值：245.6.
步骤3(R)-2-(甲氧基甲基)-1-甲基哌嗪
叔丁基(R)-3-(甲氧基甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲酸酯(95mg，0.39mmol)的HCl(2mL，4.0M二氧六环溶液)混合液，在r.t.搅拌2h。反应液过滤，固体用乙酸乙酯冲洗，得到粗品(R)-2-(甲氧基甲基)-1-甲基哌嗪(60mg)，为HCl盐，直接用于下一步。LCMS计算值C7H17N2O[M+H]+：m/z＝145.1；实测值：145.4.
步骤4(R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(3-(甲氧基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物按照实施例203步骤4的方法制备，用4-氯-N-(1-氰基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(中间体1)和(R)-2-(甲氧基甲基)-1-甲基哌嗪作为原料，得到目标产物，为黄色固体。LCMS计算值C21H26N7O3S[M+H]+：m/z＝456.2；实测值：456.2步骤5(R)-N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(3-(甲氧基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物按照实施例203步骤5的方法制备，用(R)-N-(1-氰基环丙基)-4-(3-(甲氧基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作为原料，得到目标产物，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.49(d，J＝1.7Hz，1H)，9.40(s，1H)，8.80(s，1H)，8.10(d，J＝8.5Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.4，1.7Hz，1H)，7.68(t，J＝53.3Hz，1H)，4.40(d，J＝12.6Hz，1H)，4.18(d，J＝10.7Hz，1H)，3.63(dd，J＝9.8，4.1Hz，1H)，3.51(t，J＝10.9Hz，1H)，3.26(s，3H)，3.19(dd，J＝13.2，10.1Hz，1H)，2.92(dt，J＝4.9，2.7Hz，1H)，2.44(s，2H)，2.36(d，J＝8.9Hz，1H)，2.29(s，3H)，1.45–1.41(m，2H)，1.29–1.26(m，2H)。LCMS计算值C24H26F2N9O3S2[M+H]+：m/z＝590.1；实测值：590.0.
实施例205：(S)-N-(1-氰基环丙基)-4-(4-(氰基甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
步骤1：叔丁基(S)-4-(氰基甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸酯
在0℃下，向(R)-叔丁基2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(500mg，2.50mmol)的THF(12mL)混合液中，加入四甲基胍(0.46mL，3.62mmol)(冰水浴)。加入溴乙腈(0.21mL，3.00mmol，1.4eq)。上述混合液在r.t.搅拌16h.，用EtOAc(30mL)稀释。上述混合液用水和饱和食盐水洗涤，相分离柱子干燥。减压下除去溶剂。粗品经硅胶柱快速色谱法纯化，用0-50％乙酸乙酯/PE洗脱，得到目标化合物(479mg，2.00mmol，80.1％产率)，为无色油。
步骤2：(S)-2-(2-甲基哌嗪-1-基)乙腈
叔丁基(S)-4-(氰基甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸酯(479mg，2.00mmol，1.0eq)的HCl(4.0M二氧六环溶液，5mL)溶液，在室温搅拌2h。反应液通过LCMS检测。反应完毕后，反应液过滤，固体用乙酸乙酯(10mL)冲洗，得到粗品(420mg，3.02mmol)，为HCl盐，直接用于下一步。LCMS计算值C7H14N3[M+H]+：m/z＝140.1；实测值：140.2.
步骤3：(S)-N-(1-氰基环丙基)-4-(4-(氰基甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物按照实施例203步骤4的方法制备，用4-氯-N-(1-氰基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(中间体1)和(S)-2-(2-甲基哌嗪-1-基)乙腈作为原料，得到产物，为黄色固体。LCMS计算值C21H22N8O2S[M+H]+：m/z＝451.2；实测值：451.8.
步骤4：(S)-N-(1-氰基环丙基)-4-(4-(氰基甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物按照实施例203步骤5的方法制备，用(S)-N-(1-氰基环丙基)-4-(4-(氰基甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑，得到目标产物，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.49(s，1H)，8.83(s，1H)，8.09(t，J＝6.8Hz，2H)，7.95(s，1H)，7.62(d，J＝53.2Hz，1H)，4.30(dd，J＝13.6，4.2Hz，2H)，4.05(d，J＝17.8Hz，1H)，3.92–3.77(m，1H)，3.56(t，J＝11.2Hz，1H)，3.13(dd，J＝13.0，10.4Hz，1H)，2.97(d，J＝11.4Hz，1H)，2.55(dd，J＝9.3，6.8Hz，2H)，1.45–1.39(m，2H)，1.27(dd，J＝8.3，5.4Hz，2H)，1.10(d，J＝6.2Hz，3H)。LCMS计算值C24H23F2N10O2S2[M+H]+：m/z＝585.1；实测值：585.2.
实施例206：N-(1-氰基环丙基)-4-((3S)-4-(二乙基氨基)-3-氟哌啶-1-基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
步骤1：(3S)-N,N-二乙基-3-氟哌啶-4-胺
该化合物按照中间体64步骤1-3类似的方法制备，在步骤1中，用二乙基胺溶液(2.0M THF溶液)代替二甲基胺溶液(2.0M THF溶液)。LCMS计算值C9H20FN2[M+H]+：m/z＝175.2；实测值：175.1.
步骤2：N-(1-氰基环丙基)-4-((3S)-4-(二乙基氨基)-3-氟哌啶-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
4-氯-N-(1-氰基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(200mg，0.58mmol，中间体1)，(3S)-N,N-二乙基-3-氟哌啶-4-胺(150mg，0.86mmol)和Et3N(291mg，2.88mmol)的DMF(4mL)混合液，在60℃搅拌8h。反应液减压浓缩，残留物在C18柱上通过快速色谱法纯化，用MeCN/H2O(55-65％含0.05％TFA)洗脱，得到目标化合物(56mg，80％产率)，为类白色固体。LCMS计算值C23H29FN7O2S[M+H]+：m/z＝486.2；实测值：486.2.
步骤3：N-(1-氰基环丙基)-4-((3S)-4-(二乙基氨基)-3-氟哌啶-1-基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
N-(1-氰基环丙基)-4-((3S)-4-(二乙基氨基)-3-氟哌啶-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(50mg，0.1mmol)，RuPhos Pd G3(9mg，0.01mmol)，2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(43mg，0.2mmol)和K3PO4(42mg，0.2mmol)二氧六环(1mL)混合液，脱气再充入N2，置换3次，然后在110℃搅拌4h。反应液冷却至25℃，用H2O(10mL)稀释，EA(10mL x 3)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压条件下浓缩。残留物在C18柱上通过prep-HPLC纯化，用MeCN/H2O(55-70％含0.05％TFA)洗脱，得到目标化合物(6.0mg，10％产率)，为浅黄色固体。LCMS计算值C26H29F3N9O2S2[M+H]+：m/z＝620.2；实测值：620.2.
实施例207：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((3S)-3-氟-4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
步骤1：(3S)-3-氟-4-(吡咯烷-1-基)哌啶
该化合物按照中间体64步骤1-3类似的方法制备，在步骤1中，用吡咯烷代替二甲基胺溶液(2.0M THF溶液)。LCMS计算值C9H18FN2[M+H]+：m/z＝173.1；实测值：173.1.
步骤2：N-(1-氰基环丙基)-4-((3S)-3-氟-4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物按照实施例206步骤2类似的方法制备，用4-氯-N-(1-氰基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(中间体1)和(3S)-3-氟-4-(吡咯烷-1-基)哌啶作为原料，得到目标产物，为类白色固体。LCMS计算值C23H27FN7O2S[M+H]+：m/z＝484.2；实测值：484.2.
步骤3：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((3S)-3-氟-4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物按照实施例206步骤3类似的方法制备，用N-(1-氰基环丙基)-4-((3S)-3-氟-4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作为原料，得到目标产物，为白色固体。LCMS计算值C26H27F3N9O2S2[M+H]+：m/z＝618.2；实测值：618.2.
实施例208：4-((3S)-4-(氮杂环丁烷-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
步骤1：(3S)-4-(氮杂环丁烷-1-基)-3-氟哌啶
该化合物按照中间体64步骤1-3类似的方法制备，在步骤1中，用氮杂环丁烷代替二甲基胺溶液(2.0M THF溶液)。LCMS计算值C8H16FN2[M+H]+：m/z＝159.1；实测值：159.1.
步骤2：4-((3S)-4-(氮杂环丁烷-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-N-(1-氰基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物按照实施例206步骤2类似的方法制备，用4-氯-N-(1-氰基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(中间体1)和(3S)-4-(氮杂环丁烷-1-基)-3-氟哌啶作为原料，得到目标产物，为类白色固体。LCMS计算值C22H25FN7O2S[M+H]+：m/z＝470.2；实测值：470.2.
步骤3：4-((3S)-4-(氮杂环丁烷-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物按照实施例206步骤3类似的方法制备，用4-((3S)-4-(氮杂环丁烷-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-N-(1-氰基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作为原料，得到目标产物，为白色固体。LCMS计算值C25H25F3N9O2S2[M+H]+：m/z＝604.1；实测值：604.1.
实施例209：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((3S)-3-氟-4-吗啉基哌啶-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
步骤1：4-((3S)-3-氟哌啶-4-基)吗啉
该化合物按照中间体64步骤1-3类似的方法制备，在步骤1中，用吗啉代替二甲基胺溶液(2.0M THF溶液)。LCMS计算值C9H18FN2O[M+H]+：m/z＝189.1；实测值：189.1.
步骤2：N-(1-氰基环丙基)-4-((3S)-3-氟-4-吗啉哌啶-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物按照实施例206步骤2类似的方法制备，用4-氯-N-(1-氰基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(中间体1)和4-((3S)-3-氟哌啶-4-基)吗啉作为原料，得到目标产物，为白色固体。LCMS计算值C23H27FN7O3S[M+H]+：m/z＝500.2；实测值：500.2.
步骤3：N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((3S)-3-氟-4-吗啉哌啶-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物按照实施例206步骤3类似的方法制备，用N-(1-氰基环丙基)-4-((3S)-3-氟-4-吗啉哌啶-1-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(100mg，0.2mmol)和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑作为原料，得到目标产物，为白色固体。LCMS计算值C26H27F3N9O3S2[M+H]+：m/z＝634.2；实测值：634.2.
实施例210：4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
步骤1：4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-(1-氰基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物按照实施例206步骤2类似的方法制备，用4-氯-N-(1-氰基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(中间体1)和3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐作为原料，得到目标产物，为棕色固体。LCMS计算值C20H21N6O3S[M+H]+：m/z＝425.1；实测值：425.1.
步骤2：4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-(1-氰基环丙基)-9-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-(1-氰基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(520mg，1.22mmol)，2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(660mg，3.1mmol)，CuI(145mg，0.76mmol)，(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己基-1,2-二胺(218mg，1.52mmol)和CsF(730mg，4.8mmol)的二氧六环(5mL)混合液，脱气再充入N2，置换3次。上述混合液在110℃搅拌5h。反应液冷却至r.t.，用H2O(40mL)稀释，EA(50mL x 3)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压条件下浓缩。残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，用EA/DCM(55-75％)洗脱，得到目标化合物(122mg)，为白色固体。LCMS计算值C23H21F2N8O3S2[M+H]+：m/z＝559.1；实测值：559.1.
中间体1：4-氯-N-(1-氰基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
步骤1：4-氯-N-(1-氰基环丙基)-3-硝基苯磺酰胺
在0～5℃下，向1-氨基环丙基-1-腈盐酸盐(55.6g，469mmol)，吡啶(500mL)和DMAP(19.1g，156mmol)的MeCN(500mL)溶液中，加入4-氯-3-硝基苯磺酰基氯(100g，391mmol)。上述混合液在r.t.搅拌2h。反应液倾倒至冰水(500mL)，0～5℃下，用HCl水溶液(1N)调节pH～3。水相用EtOAc(300mL x 3)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水(500mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压条件下浓缩。残留物在20℃下用MTBE(100mL)研磨2h。过滤，固体在真空下干燥，得到4-氯-N-(1-氰基环丙基)-3-硝基苯磺酰胺(75g，63.6％产率)，为黄色固体。LCMS计算值C10H7ClN3O4S[M-H]-：m/z＝300.0。实测值：300.0。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.54(s，1H)，8.51(s，1H)，8.09-8.14(m，2H)，1.47-1.51(m，2H)，1.31-1.35(m，2H)。
步骤2：2-氨基-6-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
在0℃下，向2-氰基乙酰胺(41.8g，497mmol)的DMF(750mL)溶液中，加入NaH(39.8g，994mmol，60％于矿物油中)。上述混合液在0℃搅拌30min.，然后在0℃下加入4-氯-N-(1-氰基环丙基)-3-硝基苯磺酰胺(75.0g，249mmol)。上述混合液在20℃搅拌1h。反应液分批倾倒至冰水(500mL)，在0～5℃下用浓HCl溶液(12N)调节pH～3。在20℃下，向上述溶液中加入DMF(750mL)，然后加入FeCl3(120g，744mmol)。上述混合液加热至60℃，将Zn(162g，2.48mol)分成小份加入。混合液加热至100℃搅拌2h。LCMS显示反应完毕。冷却反应液，然后用硅藻土过滤，滤液用DCM(500mL x 6)萃取。合并后的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，滤液在真空下浓缩。残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，用PE/EtOAc(0-100％)洗脱，得到2-氨基-6-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(30.0g，18.9％产率)，为黄色泡沫物。LCMS计算值C13H12N5O3S[M-H]-：m/z＝318.1。实测值：318.0。
步骤3：N-(1-氰基环丙基)-4-氧代-4,9-二氢-3H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
在20℃下，向2-氨基-6-(N-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(28.0g，87.7mmol)的三甲氧基甲烷(560mL)混合液中，加入HCl溶液(12N，161mL)。上述混合液在60℃搅拌1h。LCMS显示启示原料反应完毕。反应液过滤，滤饼在真空下干燥，得到N-(1-氰基环丙基)-4-氧代-4,9-二氢-3H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(20.0g，69.3％产率)，为黄色固体。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ12.7(s，1H)，12.5(s，1H)，9.07(s，1H)，8.24(s，1H)，8.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.71(d，J＝10.0Hz，1H)，1.37-1.42(m，2H)，1.22-1.27(m，2H)。LCMS计算值C14H0N5O3S[M-H]-：m/z＝328.1；实测值：328.1.
步骤4：4-氯-N-(1-氰基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
N-(1-氰基环丙基)-4-氧代-4,9-二氢-3H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(18.0g，54.7mmol)的POCl3(720mL)混合液，在100℃搅拌16hrs。LCMS显示起始原料反应完毕。反应液在减压条件下浓缩。残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，用PE/EtOAc(0-100％)洗脱，得到4-氯-N-(1-氰基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(10.0g，47.3％产率)，为浅黄色固体。LCMS计算值C14H9ClN5O2S[M-H]-：m/z＝346.0；实测值：345.9。
中间体2：4-氯-N-(1-甲基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物按照中间体1类似的方法制备，在步骤1中，用1-甲基环丙基-1-胺代替1-氨基环丙基-1-腈盐酸盐。LCMS计算值C14H12ClN4O2S[M-H]-：m/z＝335.0；实测值：334.9.
中间体3：4-氯-6-氟-N-(1-甲基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
步骤1：4-氯-2-氟-N-(1-甲基环丙基)-5-硝基苯磺酰胺
在-10℃下，向4-氯-2-氟-5-硝基苯磺酰基氯(9.0g，33.0mmol，中间体4步骤1)的乙腈(135mL)溶液中，加入1-甲基环丙基-1-胺盐酸盐(3.53g，33.0mmol)的乙腈(45mL)溶液。反应液在-10℃下搅拌5min.，然后倾倒至水(300mL)中。上述混合液用EtOAc(100mL x3)萃取。有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压条件下浓缩。残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷(0-15％)洗脱，得到目标化合物(5.8g，57％产率)。LCMS计算值C10H9ClFN2O4S[M-H]-：m/z＝307.0；实测值：307.0.
步骤2：2-氰基-2-(5-氟-4-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-2-硝基苯基)乙酰胺
在-15℃下，向2-氰基乙酰胺(3.71g，44.2mmol)和叔丁醇钾(7.43g，66.3mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中，加入4-氯-2-氟-5-硝基苯磺酰基氯(6.8g，22.1mmol)。上述混合液在r.t.搅拌2h。反应液倾倒至水(150mL)中，EtOAc(50mL x 3)萃取。有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压条件下浓缩。残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷(0-80％)洗脱，得到目标化合物(3.0g，39％产率)。LCMS计算值C13H12FN4O5S[M-H]：m/z＝355.0；实测值：355.0。
步骤3：2-氨基-5-氟-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
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向2-氰基-2-(5-氟-4-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-2-硝基苯基)乙酰胺(3.0g，8.4mmol)的乙醇/H2O(v：v＝1：1，30mL)溶液中，加入氯化铵(4.55g，84.3mmol)和Fe(4.72g，84.3mmol)。反应液在70℃搅拌3h。反应液过滤，滤液倾倒至水(90mL)中。混合液用EtOAc(30mL x 3)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压条件下浓缩。粗品经硅胶柱快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷(0-100％)洗脱，得到目标化合物(2.0g，72％产率)。LCMS计算值C13H16FN4O3S[M+H]+：m/z＝327.2；实测值：327.2。
步骤4：6-氟-N-(1-甲基环丙基)-4-氧代-4,9-二氢-3H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
2-氨基-5-氟-6-(N-(1-甲基环丙基)氨磺酰基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(1550mg，4.75mmol)，和p-甲苯磺酸(163.6mg，0.95mmol)的三甲氧基甲烷(15mL)混合液，在r.t.搅拌2h。反应液倾倒至水(60mL)中，然后过滤。滤液在减压条件下浓缩，得到目标化合物(1.24g，77％产率)。LCMS计算值C14H14FN4O3S[M+H]+：m/z＝337.1；实测值：337.1.
步骤5：4-氯-6-氟-N-(1-甲基环丙基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
6-氟-N-(1-甲基环丙基)-4-氧代-4,9-二氢-3H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺(1.6g，4.76mmol)三氯化磷(50mL)的混合液，在120℃搅拌2h。反应液倾倒至冰水(200mL)中，EtOAc(50mLx3)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压条件下浓缩。粗品经硅胶柱快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷(0-60％)洗脱，得到目标化合物(0.68g，40％产率)。LCMS计算值C14H13ClFN4O2S[M+H]+：m/z＝355.1；实测值：355.1.
中间体4：4-氯-N-(1-氰基环丙基)-6-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
步骤1：4-氯-2-氟-5-硝基苯磺酰基氯
2-氯-4-氟-1-硝基苯(100g，569.7mmol)的氯磺酸(200mL)溶液，在120℃搅拌16h。反应液冷却至r.t.，然后逐滴加入冰水(2000mL)，EtOAc(200mL x 2)萃取，在10℃以下，用饱和的NaHCO3溶液调节pH 6-7。合并后的有机相经Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩。残留物用PE(300mL)在20℃研磨12h。过滤，收集固体，得到目标化合物(35.0g，22.4％产率)，为浅黄色固体。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ8.61(d，J＝6.8Hz，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H).
步骤2：4-氯-N-(1-氰基环丙基)-6-氟-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物按照中间体3类似的方法制备，在步骤1中，用1-氨基环丙基-1-腈盐酸盐代替1-甲基环丙基-1-胺盐酸盐。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ13.27(s，1H)，9.61(s，1H)，8.92(s，1H)，8.29(d，J＝10.0Hz，2H)，8.09(d，J＝6.0Hz，2H)，1.44-1.48(m，2H)，1.26-1.30(m，2H).
中间体5：4-溴-N-(1-氰基环丙基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-磺酰胺
步骤1：3-苄基硫苯胺
向NaOH(8.95g，224mmol)的H2O(20mL)溶液中，加入3-氨基苯硫酚(20.0g，160mmol)的EtOH(80mL)溶液，然后加入苄基氯(20.8g，165mmol)的EtOH(20mL)溶液。上述混合液在20℃搅拌3h。过滤除去固体。在0～5℃下将滤液倾倒至H2O(200mL)，DCM(50mLx3)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压条件下浓缩。残留物用PE(100mL)在20℃研磨30min。过滤收集固体，然后在真空烘箱中干燥，得到目标化合物(22.0g，64.0％产率)，为白色固体。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.22-7.27(m，5H)，7.01(t，J＝8.0Hz，1H)，6.76(d，J＝12.0Hz，1H)，6.67(s，1H)，6.54(d，J＝8.0Hz，1H)，4.07(s，2H)，3.67(s，2H)。LCMS计算值C13H14NS[M+H]+：m/z＝216.1；实测值：215.9。
步骤2：N-(3-苄基硫苯基)-3-溴-吡啶-2-胺
3-苄基硫苯胺(20.0g，92.9mmol)，2,3-二溴吡啶(17.6g，74.3mmol)，PPh3(2.44g，9.29mmol)，t-BuONa(10.7g，111mmol)和Pd(OAc)2(1.04g，4.64mmol)的o-二甲苯(300mL)混合液，脱气再充入N2置换三次，在20℃氮气气氛下搅拌5min.。然后上述混合液在120℃搅拌4h。反应液在减压条件下浓缩。残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，用EtOAc/PE(0-50％)洗脱，得到目标化合物(19.0g，55.1％产率)，为黄色固体。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ8.08(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61(t，J＝1.0Hz，1H)，7.20–7.33(m，7H)，6.92(d，J＝8.0Hz，2H)，6.58(dd，J＝4.0Hz，1H)，4.14(s，2H).
步骤3：7-苄基硫-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚
在20℃、N2气氛下，向N-(3-苄基硫苯基)-3-溴-吡啶-2-胺(16.5g，44.4mmol)和DBU(13.5g，88.9mmol)的o-二甲苯(410mL)和DMA(410mL)混合液中，加入PCy3.HBF4(8.18g，22.2mmol)和Pd(OAc)2(2.49g，11.1mmol)。反应液脱气并充入N2置换三次，在145℃搅拌12h。反应液冷却至r.t.，在0～5℃用H2O(2L)淬灭，在20℃搅拌30min。过滤，收集固体，用MeCN(30mL)洗涤。粗品用MeOH(80mL)在20℃研磨1h.，过滤，固体在真空烘箱干燥，得到目标化合物(5.4g，41.9％产率)，为黄色固体。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ11.8(s，1H)，8.44(dd，J＝8.0Hz，2H)，8.07(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17–7.41(m，8H)，4.32(s，2H).
步骤4：9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-磺酰基氯
在0～5℃、N2气氛下，向7-苄基硫-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚(5.20g，17.9mmol)MeCN(52mL)溶液中，加入AcOH(5.2mL)，H2O(2.6mL)和1，3-二氯-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮(5.29g，26.9mmol)。上述溶液在0～5℃搅拌2h.，在0～5℃用H2O(100mL)淬灭。得到的混合液用EtOAc(30mL x 3)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压条件下浓缩，得到目标化合物(4.20g，87.9％产率)，为黄色固体，直接用于下一步无需进一步纯化。LCMS计算值C11H8ClN2O2S[M+H]+：m/z＝267.0；实测值：266.9。
步骤5：N-(1-氰基环丙基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-磺酰胺
在0～5℃下，向1-氨基环丙基腈HCl盐(3.64g，30.7mmol)MeCN(20mL)和吡啶(19.6g，248mmol)溶液中，加入DMAP(751mg，6.15mmol)和9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-磺酰基氯(4.1g，15.4mmol)。上述溶液在20℃搅拌1h.，在0～5℃用H2O(50mL)淬灭。混合液用EtOAc(20mL x 3)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压条件下浓缩。粗品用EtOAc(20mL)在5℃研磨1h。过滤，收集固体，固体在真空烘箱中干燥，得到目标化合物(3.50g，72.9％产率)，为黄色固体。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ12.3(s，1H)，9.11(s，1H)，8.67(d，J＝8.0Hz，1H)，8.55(d，J＝8.0Hz，1H)，8.43(d，J＝8.0Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(dd，J＝4.0Hz，1H)，1.39–1.42(m，2H)，1.24–1.28(m，2H)。LCMS计算值C15H13N4O2S[M+H]+：m/z＝313.1；实测值：313.0。
步骤6：N-(1-氰基环丙基)-1-氧化-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-1-鎓-7-磺酰胺
在20℃条件下，向N-(1-氰基环丙基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-磺酰胺(3.50g，11.2mmol)的THF(52mL)溶液中，加入m-CPBA(11.4g，56.0mmol，85.0％纯度)。上述混合液在20℃搅拌12h。在0～5℃条件下，反应液用饱和的Na2SO3水溶液(100mL)淬灭。过滤，收集固体，固体用MeOH(20mL)在20℃研磨30min。过滤，收集固体，在真空干燥箱干燥，得到目标化合物(2.5g，68.0％产率)，为黄色固体。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ13.1(s，1H)，9.21(s，1H)，8.47–8.50(m，2H)，8.31(d，J＝8.0Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33(dd，J＝4.0Hz，1H)，1.40–1.43(m，2H)，1.25–1.28(m，2H)。LCMS计算值C15H13N4O3S[M+H]+：m/z＝329.1；实测值：329.1。
步骤7：4-溴-N-(1-氰基环丙基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-磺酰胺
在0～5℃、N2条件下，向N-(1-氰基环丙基)-1-氧化-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-1-鎓-7-磺酰胺(2.00g，6.09mmol)的DMF(30.0mL)溶液中，加入POBr3(3.49g，12.2mmol)。上述混合液在20℃搅拌2h.，在0～5℃条件下，用H2O(100mL)淬灭。过滤，收集固体，固体用MeOH(15mL)在20℃研磨30min.，再次过滤，在真空干燥箱干燥，得到目标化合物(1.00g，42.0％产率)，为类白色固体。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ12.7(s，1H)，9.22(s，1H)，8.69(d，J＝8.0Hz，2H)，8.41(d，J＝4.0Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.79(dd，J＝4.0Hz，1H)，7.60(d，J＝4.0Hz，1H)，1.40–1.44(m，2H)，1.25–1.29(m，2H)。LCMS计算值C15H12BrN4O2S[M+H]+：m/z＝391.0；实测值：391.0。
中间体6：4-溴-N-(1-甲基环丙基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-磺酰胺
该化合物为类白色固体，在步骤5中按照中间体5步骤5-7类似的方法制备，用1-甲基环丙基胺HCl盐代替1-氨基环丙基腈HCl盐。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ12.6(s，1H)，8.64(d，J＝8.0Hz，1H)，8.39(d，J＝5.2Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.00(s，1H)，7.75(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.58(d，J＝5.2Hz，1H)，1.03(s，3H)，0.62–0.59(m，2H)，0.38–0.35(m，2H)。LCMS计算值C15H15BrN3O2S[M+H]+：m/z＝380.0；实测值：380.0.
中间体10：(1-甲基环丁基)(哌嗪-1-基)甲酮
步骤1：叔丁基4-(1-甲基环丁基-1-羰基)哌嗪-1-甲酸酯
向叔丁基哌嗪-1-甲酸酯(1.00g，4.49mmol)的DMF(5.00mL)溶液中，加入1-甲基环丁基羧酸(0.615g，5.39mmol)，TBTU(1.73g，5.39mmol)和DIPEA(2.90g，22.5mmol)。上述混合液在r.t.搅拌过夜。反应液用H2O(30mL)稀释，MTBE(50mLx3)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水洗涤(4mLx2)，Na2SO4干燥，过滤，然后滤液在减压条件下浓缩，得到粗品(0.5g)，为白色固体，无需纯化直接用于下一步。LCMS计算值C11H19N2O3[M-56+H]+：m/z＝227.1；实测值：227.0.
步骤2：(1-甲基环丁基)(哌嗪-1-基)甲酮
叔丁基4-(1-甲基环丁基-1-羰基)哌嗪-1-甲酸酯(0.500g，1.77mmol)和HCl/MeOH(1.2mL，4M)的MeOH(1.0mL)混合液，在r.t.搅拌2h。反应液在减压条件下浓缩。粗品用EtOAc(1.0mL)在r.t.研磨2h。过滤，收集固体，得到目标化合物为HCl盐(0.250g，64.5％产率)，为白色固体。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.14(s，2H)，3.48-3.63(m，4H)，3.05-3.08(m，4H)，2.38-2.50(m，3H)，1.92-1.95(m，1H)，1.80-1.81(m，2H)，1.61-1.63(m，1H)，1.35(s，3H)。LCMS计算值C10H19N2O[M+H]+：m/z＝183.1；实测值：183.2.
表12所列中间体，用合适的胺和酸作为原料，按照中间体10类似的方法制备。
表12中间体制备例(Int)
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中间体31：N-乙基-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺
步骤1：叔丁基4-(乙基(甲基)氨基甲酰基)哌嗪-1-甲酸酯
向叔丁基哌嗪-1-甲酸酯(3.00g，13.5mmol)的DMF(21mL)溶液中，加入N-乙基-N-甲基-氨基甲酰基氯(1.97g，16.2mmol)和DIPEA(8.70g，67.4mmol)。上述混合液在r.t.搅拌过夜。反应液用H2O(100mL)稀释，MTBE(80mL x 3)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压条件下浓缩。残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，EtOAc/PE(2-100％)洗脱，得到目标产物(1.3g，35.5％产率)，为白色固体。LCMS计算值C9H18N3O3[M-56+H]+：m/z＝216.2；实测值：216.1。
步骤2：N-乙基-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺
该化合物按照中间体10步骤2类似的方法制备，为HCl盐。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ3.49(s，1H)，3.25-3.28(m，4H)，3.11-3.16(m，2H)，3.06(s，4H)，2.76(s，3H)，1.05(d，J＝7.2Hz，3H)。LCMS计算值C8H18N3O[M+H]+：m/z＝172.1；实测值：171.9.
表13所列中间体，用合适的胺和酰基氯作为原料，按照中间体31类似的方法制备。
表13中间体制备例(Int)
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中间体48：1-(环丙基甲基)哌嗪-2-酮
步骤1：叔丁基4-(环丙基甲基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸酯
向叔丁基3-氧代哌嗪-1-甲酸酯(1.00g，4.99mmol)THF(20mL)溶液中，加入t-BuOK溶液(1M THF，7.49mL)。反应液在20℃搅拌20min.，然后在0℃加入(溴甲基)环丙基(1.01g，7.49mmol)。上述混合液在20℃搅拌2h。反应液用H2O(30mL)稀释，EtOAc(50mL x 3)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水(40mL x 2)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压条件下浓缩，得到目标化合物(800mg)，为白色油状物。LCMS计算值C9H15N2O3[M-56+H]+：m/z＝199.2；实测值：198.9。
步骤2：1-(环丙基甲基)哌嗪-2-酮
该化合物按照中间体10步骤2类似的方法制备得到，为HCl盐。LCMS计算值C8H15N2O[M+H]+：m/z＝155.1；实测值：154.8。
中间体49：哌嗪-1-基(吡咯烷-1-基)甲酮
步骤1：叔丁基4-(1H-咪唑-1-羰基)哌嗪-1-甲酸酯
在0℃、N2气氛下，向叔丁基哌嗪-1-甲酸酯(2.0g，10.7mmol)的DCM(20.0mL)溶液中，加入TEA(1.20g，11.8mmol)和CDI(1.74g，10.7mmol)。上述混合液在20℃搅拌12h。反应液用H2O(20.0mL)稀释，DCM(20.0mL)萃取。有机相用饱和食盐水(20.0mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到目标化合物(2.50g，83.0％产率)，为白色固体。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ8.03(s，1H)，7.47(s，1H)，7.04(s，1H)，3.43-3.49(m，8H)，1.41(s，9H)。
步骤2：1-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-羰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-碘化鎓
在20℃条件下，向叔丁基4-(1H-咪唑-1-羰基)哌嗪-1-甲酸酯(2.00g，7.13mmol)的MeCN(20.0mL)溶液中，加入MeI(4.05g，28.5mmol)。反应液在20℃搅拌12h。反应液减压浓缩，得到目标化合物(2.50g，83.0％产率)，为白色固体。1H NMR：(400MHz，CD3OD)δ9.44(s，0.39H)，7.93(d，J＝2.4Hz，1H)，7.72(d，J＝2.0Hz，1H)，4.03(s，3H)，3.58-3.68(m，8H)，1.48(s，9H)。
步骤3：叔丁基4-(吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-甲酸酯
向1-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-羰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-碘化鎓(1.00g，2.37mmol)和TEA(719mg，7.10mmol)的DCM(10.0mL)溶液中，加入吡咯烷(337mg，4.74mmol)。上述混合液在20℃搅拌12h。反应液用H2O(20.0mL)稀释，DCM(10.0mL)萃取。有机相用饱和食盐水(10.0mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩，得到目标化合物(0.65g，96.9％产率)，为类白色固体。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ3.24-3.32(m，8H)，3.08-3.13(m，4H)，1.72-1.76(m，4H)，1.40(s，9H)。
步骤4：哌嗪-1-基(吡咯烷-1-基)甲酮
该化合物按照中间体10步骤2类似的方法制备得到，为HCl盐。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.39(s，2H)，7.44(br.s，2H)，3.34-3.38(m，4H)，3.25-3.29(m，4H)，3.02-3.06(m，4H)，1.73-1.77(m，4H)。
中间体50：氮杂环丁烷-1-基(哌嗪-1-基)甲酮
该化合物按照中间体49步骤1-4类似的方法制备，用氮杂环丁烷代替吡咯烷，得到目标化合物，为白色固体。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.51(d，J＝1.2Hz，1H)，9.42(s，2H)，6.71(s，5H)，3.66-3.57(m，2H)，3.55-3.52(m，4H)，3.14(d，J＝6.8Hz，2H)，3.03(d，J＝15.2Hz，4H)，1.90-1.83(m，2H)。
中间体51：N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-甲酰胺
步骤1：叔丁基4-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)哌嗪-1-甲酸酯
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该化合物按照中间体49步骤1-3类似的方法制备，用2,2,2-三氟乙基-1-胺代替吡咯烷，得到目标化合物，为白色固体。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ3.87-3.93(m，2H)，3.37(s，7H)，3.16-3.19(m，1H)，1.47(s，9H)。
步骤2：叔丁基4-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)哌嗪-1-甲酸酯
在0～5℃条件下，向叔丁基4-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)哌嗪-1-甲酸酯(0.40g，1.28mmol)THF(2mL)溶液中，加入NaH(309mg，7.71mmol，60％于矿物油中)，然后加入MeI(1.09g，7.71mmol)。反应液在20～25℃搅拌12h.，然后倾倒至冰水(10mL)。得到的混合液用EtOAc(5mL x 3)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压条件下浓缩。残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，用EtOAc/PE(0-100％)洗脱，得到目标化合物(0.12g，28.7％产率)，为白色固体。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ3.91-3.94(m，2H)，3.43-3.46(m，4H)，3.24-3.26(m，4H)，3.01(s，3H)，1.46(s，9H)。
步骤3：N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-甲酰胺
该化合物按照中间体10步骤2类似的方法制备得到，为HCl盐。LCMS计算值C8H15F3N3O[M+H]+：m/z＝226.1；实测值：225.6。
中间体52：4-甲氧基-4-(三氟甲基)哌啶
步骤1：叔丁基4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸酯
在20～25℃条件下，向4-(三氟甲基)哌啶-4-醇(1.20g，7.09mmol)的DCM(12mL)溶液中，加入Boc2O(1.86g，8.51mmol，1.96mL)和TEA(1.44g，14.2mmol)。上述溶液在20～25℃搅拌12h。反应液在减压条件下浓缩。残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，用EtOAc/PE(0-10％)洗脱，得到目标化合物(1.30g，68.1％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.01(s，1H)，3.94(d，J＝8.0Hz，2H)，3.01(s，2H)，1.70(d，J＝8.0Hz，2H)，1.54-1.62(m，2H)，1.46(s，9H)。
步骤2：叔丁基4-甲氧基-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸酯
在0～5℃条件下，向叔丁基4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸酯(1.30g，4.83mmol)的THF(13mL)溶液中，加入NaH(386mg，9.66mmol，60％于矿物油中)，然后加入碘甲烷(1.37g，9.66mmol)。上述混合液在20～25℃搅拌12h。反应液倾倒至冰水(20mL)，EtOAc(10mL x 3)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压条件下浓缩。残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，用EtOAc/PE(0-100％)洗脱，得到目标化合物(700mg，51.2％产率)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.89(d，J＝8.0Hz，2H)，3.37(s，3H)，2.86(s，2H)，1.92(d，J＝16.0Hz，2H)，1.52-1.60(m，2H)，1.41(s，9H)。
步骤3：4-甲氧基-4-(三氟甲基)哌啶
该化合物按照中间体10步骤2的方法制备得到，为HCl盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.24(s，2H)，3.37(s，3H)，3.25(d，J＝16.0Hz，2H)，2.90(s，2H)，2.02-2.07(m，4H)。
中间体53：2-哌嗪-1-基嘧啶
步骤1：叔丁基4-嘧啶-2-基哌嗪-1-甲酸酯
向叔丁基哌嗪-1-甲酸酯(5.0g，22.5mmol)EtOH(25mL)溶液中，加入TEA(4.54g，44.9mmol)和2-溴嘧啶(3.93g，24.7mmol)。上述溶液在50℃搅拌16h。反应液在减压条件下浓缩，得到目标化合物(4.0g，67.4％产率)，为黄色油状物。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ8.34(d，J＝4.4Hz，2H)，6.54(t，J＝4.4Hz，1H)，3.83(t，J＝5.2Hz，4H)，3.52(t，J＝5.6Hz，4H)，1.51(s，9H)。LCMS计算值C13H21N4O2[M+H]+：m/z＝265.2；实测值：265.2.
步骤2：2-哌嗪-1-基嘧啶
向叔丁基4-嘧啶-2-基哌嗪-1-甲酸酯(2.00g，7.57mmol)MeOH(10mL)溶液中，加入HCl/MeOH(4M，10mL)。反应液在20℃搅拌12h。反应液在减压条件下浓缩，得到目标化合物(0.9g，72.4％产率)，为白色固体。1H NMR：(400MHz，D2O)δ8.50(d，J＝5.2Hz，2H)，6.96(d，J＝4.8Hz，1H)，4.04(t，J＝4.8Hz，4H)，3.36(t，J＝5.6Hz，4H)。LCMS计算值C8H13N4[M+H]+：m/z＝165.1；实测值：165.0。
中间体54：3-(哌嗪-1-基)哒嗪
该化合物按照中间体53类似的方法制备得到，为HCl盐，在步骤1中，用6-氯哒嗪代替2-溴嘧啶。1H NMR：(400MHz，D2O)δ8.72(dd，J＝14.4，6.0Hz，1H)，7.85-8.04(m，2H)，4.00(t，J＝5.2Hz，4H)，3.42(t，J＝5.6Hz，4H)。LCMS计算值C8H13N4[M+H]+：165.1；实测值：165.2。
中间体55：2-(哌嗪-1-基)噻唑
该化合物，按照中间体53类似的方法制备得到，为HCl盐，在步骤1中，用2-氯噻唑代替2-溴嘧啶。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)7.24(d，J＝4.4Hz，1H)，6.97(d，J＝4.4Hz，1H)，3.87(t，J＝5.2Hz，4H)，3.44(t，J＝5.6Hz，4H)。LCMS计算值C7H12N3S[M+H]+：170.1；实测值：170.0。
中间体56：(R)-1-(3-((叔丁基二甲基硅基)样机)吡咯烷-1-羰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-碘化鎓
步骤1：(R)-3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡咯烷
向(R)-吡咯烷-3-醇(1g，11.5mmol)DCM(20mL)溶液中，加入DIPEA(2.2g，17.0mmol)，然后加入叔丁基二甲基氯硅烷(1.9g，12.6mmol)DCM(5mL)溶液。上述混合液在0-5℃搅拌1h，然后在rt搅拌1h。反应液用H2O(10mL)淬灭，合并有机相，然后水相用DCM(20mL×2)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压条件下浓缩，得到目标化合物(1.8g，78％产率)，为浅黄色油状物。LCMS计算值C10H24NOSi[M+H]+：m/z＝202.2；实测值：202.2。
步骤2：(R)-(3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡咯烷-1-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮
向(R)-3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡咯烷(1.8g，8.9mmol)的THF(50mL)溶液中，加入DIPEA(1.7g，13.2mmol)和CDI(1.6g，9.9mmol)。上述混合液在rt搅拌1.5h。反应液在减压条件下浓缩，粗品在硅胶柱上通过快速色谱法纯化，用EtOAc/PE(30-100％)洗脱，得到目标化合物(590mg，22.6％产率)，为无色油状物。LCMS计算值C14H26N3O2Si[M+H]+：m/z＝296.2；实测值：296.3。
步骤3：(R)-1-(3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡咯烷-1-羰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-碘化鎓
向(R)-(3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡咯烷-1-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮(590mg，2mmol)的ACN(10mL)溶液中，加入碘甲烷(1.1g，7.96mmol)。上述混合液在rt搅拌过夜。反应液在减压条件下浓缩，得到目标化合物(610mg，69.9％产率)，为浅黄色固体。LCMS计算值C15H28IN3O2Si[M]+：m/z＝310.2；实测值：310.3。
中间体57：(S)-1-(3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡咯烷-1-羰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-碘化鎓
中间体78按照中间体56的方法制备得到，用(S)-吡咯烷-3-醇代替(R)-吡咯烷-3-醇。LCMS计算值C15H28IN3O2Si[M]+：m/z＝310.2；实测值：310.3。
中间体58：3-甲基-1-(吗啉基-4-羰基)-1H-咪唑-3-碘化鎓
中间体81按照中间体56步骤2-3的方法制备得到，用吗啉代替(R)-3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡咯烷。LCMS计算值C9H14N3O2 +[M]+：m/z＝196.1；实测值：196.1.
中间体59：(S)-2-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪
步骤1：叔丁基(S)-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-甲酸酯
向叔丁基(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸酯(1g，5.0mmol)和DBU(2.28g，15.0mmol)DMF(10mL)混合液中，在r.t.下逐滴加入2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(2.32mg，10.0mmol)。上述混合液在80℃搅拌过夜。反应液用水(50mL)淬灭，EtOAc(50mL x 3)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，然后在减压条件下浓缩。残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，用EtOAc/PE(5-20％)洗脱，得到叔丁基(S)-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-甲酸酯(560mg，20％产率)。LCMS计算值C12H22F3N2O2[M+H]+：m/z＝283.2；实测值：283.2.
步骤2：(S)-2-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪
向叔丁基叔丁基(S)-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-甲酸酯(560mg，1.98mmol)DCM(10mL)溶液中，加入TFA(2mL)。上述混合液在r.t.搅拌5h。上述反应液在减压条件下浓缩，得到(S)-2-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪TFA盐(650mg)，无需进一步纯化。LCMS计算值C7H14F3N2[M+H]+：m/z＝183.1；实测值：183.2。
中间体60：(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶
步骤1：叔丁基(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-甲酸酯
向叔丁基(3S,4R)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸酯(200mg，0.913mmol)THF(3.0mL)溶液中，加入NaH(109.6mg，1.83mmol，60％于矿物油中)，搅拌30min。然后加入CH3I(194.5mg，1.37mmol)。反应液在25℃搅拌2h。反应液用H2O，EtOAc萃取。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩得到目标化合物212.6mg，为浅黄色油状物。
步骤2：(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶
向叔丁基(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-甲酸酯(212.6mg，0.912mmol)DCM(5mL)溶液中，加入TFA(2.5mL)。反应液在25℃搅拌1h。T反应液在减压条件下浓缩，得到目标化合物(120mg，57.1％，TFA盐)，为浅黄色油状物。LCMS计算值C6H13FNO[M+H]+：m/z＝134.1；实测值：134.1。
中间体61：(3S,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶
步骤1：叔丁基(3S,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-甲酸酯
在0℃条件下，向叔丁基(3S,4S)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸酯(500mg，2.3mmol)THF(10mL)溶液中，分批加入NaH(137mg，3.4mmol，60％于矿物油中)。上述混合液在0℃搅拌30min，然后在0℃加入CH3I(388mg，2.7mmol)。上述混合液在室温搅拌2h.，用水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压条件下浓缩，得到目标化合物(500mg，94％产率)，为黄色油状物。LCMS计算值C11H21FNO3[M+H]+：m/z＝234.1；实测值：234.1。
步骤2：(3S,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶
向叔丁基(3S,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-甲酸酯(500mg，2.14mmol)DCM(5mL)溶液中，加入HCl溶液(5mL，20mmol，4.0M 1,4-二氧六环溶液)。反应液在r.t.搅拌5h.，然后在减压条件下浓缩，得到目标化合物(200mg，80％产率)，为白色固体。LCMS计算值C6H13FNO[M+H]+：m/z＝134.1；实测值：134.1。
中间体62：(3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶
步骤1：叔丁基(3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-甲酸酯
向叔丁基(3R,4S)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸酯(500mg，2.3mmol)THF(10mL)溶液中，在0℃条件下，分批加入NaH(137mg，3.4mmol，60％于矿物油中)。上述混合液在0℃搅拌30min，然后在0℃条件下加入CH3I(388mg，2.7mmol)加入。上述混合液在r.t.搅拌2h.，然后用水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，然后在减压条件下浓缩，得到目标化合物(500mg，94％产率)，为黄色油状物。LCMS计算值C11H21FNO3[M+H]+：m/z＝234.1；实测值：234.1。
步骤2：(3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶
向叔丁基(3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-甲酸酯(500mg，2.14mmol)DCM(5mL)溶液中，加入HCl溶液(4.0M 1,4-二氧六环，5mL)。反应液在r.t.搅拌5h。反应液在减压条件下浓缩，得到目标化合物(200mg，80％产率)，为白色固体。LCMS计算值C6H13FNO[M+H]+：m/z＝134.1；实测值：134.1.
中间体63：(3S,4R)-3-氟哌啶-4-醇
向叔丁基(3S,4R)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸酯(1.0g，2.14mmol)DCM(10mL)溶液中，加入HCl溶液(4M 1,4-二氧六环，10mL)。反应液在r.t.搅拌3h.，然后在减压条件下浓缩，得到目标化合物(500mg，92％产率)，为白色固体。LCMS计算值C5H11FNO[M+H]+：m/z＝120.1；实测值：120.1.
中间体64：(3S)-3-氟-N,N-二甲基哌啶-4-胺
步骤1：叔丁基(S)-3-氟-4-氧代哌啶-1-甲酸酯
向叔丁基(3S,4R)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸酯(1.0g，4.6mmol)DCM(10mL)溶液中，加入Dess-Martin高碘试剂(1.16g，5.5mmol)。上述混合液在r.t.搅拌8h。反应液在减压条件下浓缩，残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，用DCM/EA(30-50％)洗脱，得到目标化合物(500mg，51％产率)，为白色固体。LCMS计算值C10H17FNO3[M+H]+：m/z＝218.1；实测值：218.1。
步骤2：叔丁基(3S)-4-(二甲基氨基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯
向叔丁基(S)-3-氟-4-氧代哌啶-1-甲酸酯(500mg，2.30mmol)DCM(10mL)溶液中，加入二甲基胺溶液(2.3mL，4.6mmol，2.0M THF)。上述混合液在r.t.搅拌30min.，然后加入NaBH(OAc)3(976mg，4.60mmol)，再在r.t.搅拌2h。反应液用水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(10mLx 3)萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，然后在减压条件下浓缩，得到目标化合物(300mg，51％产率)，为黄色油状物。LCMS计算值C12H24FN2O2[M+H]+：m/z＝247.2；实测值：247.2。
步骤3：(3S)-3-氟-N,N-二甲基哌啶-4-胺
向叔丁基(3S)-4-(二甲基氨基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯(300mg，1.22mmol)的DCM(3mL)溶液中，加入HCl溶液(3mL，12mmol，4M的1,4-二氧六环溶液)。反应液在室温搅拌3h。反应液在减压条件下浓缩得到目标化合物(130mg，73％产率)，为黄色固体。LCMS计算值C7H15FN2[M+H]+：m/z＝147.2；实测值：147.2。
中间体65：(S)-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基哌嗪
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步骤1：叔丁基(S)-4-(2-甲氧基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸酯
2-甲氧基乙酸(0.9g，10mmol)，叔丁基(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸酯(2.0g，10mmol)，HATU(4.56g，12mmol)和TEA(1.51g，15mmol)的DMF(20mL)混合液在r.t.搅拌过夜。反应液用水(100mL)淬灭，EA(80mL x 3)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，然后在减压条件下浓缩。残留物经硅胶柱快速色谱法纯化，用EtOAc/PE(50-80％)洗脱，得到目标化合物(1.8g，66％产率)，为白色固体。LCMS计算值C13H25N2O4[M+H]+：m/z＝273.2；实测值：273.2。
步骤2：叔丁基(S)-4-(2-甲氧基乙基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸酯
叔丁基(S)-4-(2-甲氧基乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸酯(544mg，2.0mmol)的BH3-THF络合物溶液(10mL，10mmol，1.0M THF)，在60℃搅拌5h。反应液冷却至0℃，用MeOH(10mL)淬灭，然后加入Na2CO3(2.0M，50mL)，EtOAc(40mL x 3)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，然后滤液在减压条件下浓缩，得到目标化合物(500mg，95％)。LCMS计算值C13H27N2O3[M+H]+：m/z＝259.2；实测值：259.2。步骤3：(S)-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基哌嗪
向叔丁基(R)-3-氧代四氢-3H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-7(1H)-甲酸酯(500mg，1.94mmol)的DCM(5mL)溶液中，加入HCl溶液(4M，1,4-二氧六环，5mL)。反应液在r.t.搅拌2h.，然后在减压条件下浓缩，得到目标化合物(300mg，98％产率)，为白色固体。LCMS计算值C8H19N2O[M+H]+：m/z＝159.1；实测值：159.2。
中间体66：(5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-基)乙醇甲醇
向7-(叔丁基)3-甲基5,8-二氢-1,7-萘啶-3,7(6H)-二甲酸酯(500mg，1.7mmol)的THF(10mL)溶液中，加入BH3的THF溶液(6.8mL，6.8mmol，1M)。上述混合液在70℃搅拌12h。上述反应液用MeOH(5mL)淬灭，然后在减压条件下浓缩。残留物用THF(5mL)稀释，然后加入4NHCl(7mL)。上述混合液在r.t.搅拌6h.，然后在减压条件下浓缩，得到目标化合物(510mg，HCl盐)，为浅黄色油状物，直接用于下一步。LCMS计算值C9H13N2O[M+H]+：m/z＝165.1；实测值：165.2。
实施例A：生物学试验
PARG酶活试验
使用液体工作站(Labcyte，Echo 665)分液于384孔板中并设置复孔(PerkinElmer，Catalog#：6008280或BMG，ClarioStar Plus)，测试了10个浓度点(4-fold梯度稀释)为4-fold梯度稀释。向测试孔中加入5μL酶混合物[hPARG(C-terminal His6-tag，4.2μM)，65pM final]。用封板膜封测试板并在常温下预孵育，然后向上述反应中加入5μL底物混合物[biotinylated-NAD ribosylated PARP1(6.1μM)，8nM final]。在常温下孵育10分钟后，向测试板加入2.5μL Streptavidin-Eu cryptate(Cisbio，Catalog#：610SAKLA)和2.5μL Mab anti 6HIS-XL665(Cisbio，Catalog#：61HISXLA)，然后在常温下再孵育60分钟。在多功能酶标仪(PerkinElmer，Envision 2015)上以时间分辨荧光(TRF)模式读取数据，激发波长为337nm，发射波长为620nm和665nm。计算high control的平均HTRF信号值(Wellswith 1％DMSO)并作为空白对照(VC).计算low control(无酶)的平均HTRF信号值并作为阳性对照。
％Inhibition＝(Signalcmpd-SignalAve_VC)/(SignalAve_PC-SignalAve_VC)×100。
IC50值通过使用GraphPad Prism软件Hill斜率将数据拟合到标准4个参数来确定。
根据上述测试结果，发现本发明的化合物是PARG的配体。IC50数据见表14：“+”表示IC50值>1μM，“++”表示IC50值0.1μM<IC50≤1μM，“+++”表示IC50值≤0.1μM。
细胞活力测试
在Kuramochi细胞系中进行细胞活力研究。该细胞的培养基为10％v/v FBS(AusGeneX，目录号：FBS500-S)、1％v/v青霉素链霉素(Gibco，目录号：15140122)的RPMI1640(Hyclone，目录号：SH3080901B)中。将细胞以400个细胞/孔的密度接种在96孔板(PerkinElmer，目录号：6005680)中。使用多道移液器将含有化合物的DMSO溶液加入细胞培养板，按照3倍稀释9个浓度进行测试。将细胞在37℃、5％CO2的培养箱中孵育7天。使用CellTiter-Glo试剂(Promega，目录号：G7573)按照试剂说明书操作步骤测量细胞活力。使用多模式酶标仪(Perkin Elmer，Envision 2105或BMG，ClarioStar Plus)测量发光信号。DMSO处理孔的平均值并作为高对照(HC)。仅培养基的平均值并作为低对照(LC)。％inhibition＝(SignalAve_HC-Signalcmpd)/(SignalAve_HC-SignalAve_LC)×100。
％inhibition＝(SignalAve_HC-Signalcmpd)/(SignalAve_HC-SignalAve_LC)×100。
IC50值通过使用GraphPad Prism软件Hill斜率将数据拟合到标准4个参数来确定。IC50数据见表14：“+”表示IC50值>1μM，“++”表示IC50值0.1μM<IC50≤1μM，“+++”表示IC50值≤0.1μM。
表14
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尽管已经通过实施例全面地描述了本发明，但是值得注意的是，各种改变和修改对于本领域技术人员来说是显而易见的。这些变化和修改应包含在本发明所附权利要求的范围内。

Claims (53)

1.一种式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐，立体异构体，溶剂化物，N-氧化物，互变异构体，同位素衍生物，前药或氘代化物，其特征在于：
X选自O或NR5；
X1选自C；
X2选自N或C；
X3选自N或C；
X4选自C；
和选自/>
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Y选自N或CR15；
Y1选自N或CR6；
Y2选自N或CR7；
Y3选自N或CR8；
Y4选自N或CR4；
Y5选自N或CR4；
Y6选自S，O或NR14；
Y7选自S，O或NR16；
Cy1选自5-10元杂芳基任选地被1，2，3，4，或5个独立地选自R9的取代基取代；
Cy2选自C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，或4-14元杂环基；其特征在于，所述C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，或4-14元杂环基任选地被1，2，3，4，或5个独立地选自R10的取代基取代；
R1，R2和R3分别独立地选自H，D，CN，C1-C3烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，C3-C7环烷基，或4-7元杂环基；其中，所述C1-C3烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，C3-C7环烷基，或4-7元杂环基任选地被1-5个独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，CN，OH，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基，-OC1-C6卤代烷基；
或R2和R3与其所连接的碳原子一起形成C3-C7环烷基，或4-7元杂环基；其中，所述C3-C7环烷基，4-7元杂环基任选地被1，2，3或4个独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，CN，NO2，氧代，OH，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基，-OC1-C6卤代烷基；
R4选自H，D，卤素，OH，CN，NO2，SF5，C1-C3烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，-O-C1-C3烷基，或NRCRD；其中，所述C1-C3烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基任选地被卤素或CN取代；
R5选自H，D，CN，ORB，或C1-C4烷基；其中，所述C1-C4烷基任选地被R5A取代，如所述C1-C4烷基被取代时，至少被一个R5A取代；其中，每一个R5A独立地选自D，F，Cl，CN，NH2，OH，-O-C1-C6烷基，-OC1-C6卤代烷基，选择性取代的C3-C7环烷基，或选择性取代的4-7元杂环基；其中，所述选择性取代的取代基t选自D，卤素，CN，OH，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，-O-C1-C4烷基，-OC1-C4卤代烷基；
或R1和R5与其所连接的原子一起形成5-7元部分饱和的杂环基，所述5-7元部分饱和的杂环基任选地被1，2，3或4个独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，CN，CF3，NO2，氧代，OH，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基，-OC1-C6卤代烷基；
R6，R7和R15分别独立地选自H，D，卤素，CN，NO2，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，ORA，SRA，SF5，NHORA，C(O)ORA，C(O)RB，C(O)NRCRD，OC(O)NRCRD，NRCRD，NRCC(O)RB，NRCC(O)NRCRD，NRCC(O)ORA，NRCS(O)2RB，B(ORC)(ORD)，C(＝NRC)NRCRD，NRDC(＝NRC)NRCRD，NRDC(＝NRC)RB，P(O)RERF，P(O)OREORF，OP(O)OREORF，S(O)(＝NRB)RB，S(O)RB，S(O)NRCRD，S(O)2RB，S(O)2NRCRD，NRCS(O)2NRCRD，或NRCS(O)(＝NRB)RB；其中，所述C1-C6烷基，C2-C6烯基，或C2-C6炔基任选地被1，2，或3个独立地选自R11的取代基取代；
R8选自H，D，CN，卤素，OH，NH2，C1-C3烷基，C1-C3卤代烷基，-O-C1-C3烷基，-OC1-C3卤代烷基，C1-C3氰基烷基，或SF5；
每一个R9独立地选自H，D，卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，OC1-C6烷基，OC1-C6卤代烷基，OC3-C7环烷基，C3-C7环烷基，CN，NO2，N3，或SF5；其中，所述C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基或C3-C7环烷基任选地被1，2，或3个独立地选自R11的取代基取代；
每一个R10独立地选自H，D，卤素，CN，NO2，N3，氧代，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，ORA，SRA，SF5，NRCORA，C(O)RB，C(＝S)RB，C(O)NRCRD，C(O)N(RC)ORA，C(O)ORA，OC(O)RB，OC(O)NRCRD，NRCRD，NRCC(O)RD，NRCC(O)NRCRD，NRCC(O)ORA，B(ORC)(ORD)，C(＝NRC)NRCRD，NRDC(＝NRC)NRCRD，NRDC(＝NRC)RB，SiRGRHRI，P(O)RERF，P(O)OREORF，OP(O)OREORF，S(O)(＝NRB)RB，S(O)RB，S(O)NRCRD，S(O)2RB，NRCS(O)2RB，S(O)2NRCRD，NRCS(O)2NRCRD，NRCS(O)(＝NRB)RB，Cy3，C1-C6烷基-Cy3，OCy3，或O-C1-C6烷基-Cy3；其中，所述C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R11的取代基取代；或
两个R10，与其所连接的原子一起形成氧代，C3-C10环烷基或4-10元杂环基；其中，所述C3-C10环烷基或4-10元杂环基任选地被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C1-C6-氰基烷基，CN，NO2，氧代，ORa，SRa，SF5，NHORa，C(O)Rb，C(O)NRcRd，C(O)ORa，OC(O)Rb，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，B(ORc)(ORd)，C(＝NRc)NRcRd，NRdC(＝NRc)NRcRd，NRdC(＝NRc)Rb，OP(O)OReORf，P(O)OReORf，S(O)(＝NRb)Rb，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，S(O)2NRcRd，NRcS(O)2NRcRd，NRcS(O)(＝NRb)Rb，Cy4；其中，Cy4选自C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，和4-10元杂环基；其中，所述C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，4-10元杂环基任选地被1，2，3或4个独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，CN，NO2，OH，氧代，NH2，NHC1-C4烷基，N(C1-C4烷基)2，C1-C3烷基，C1-C3卤代烷基，OC1-C3烷基，OC1-C3卤代烷基，OC2-C3烷基OH，OC2-C3烷基-O-C1-C6烷基，或SF5；
Cy3独立地选自C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，或4-10元杂环基；其中，所述C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，4-10元杂环基可以是未被取代的或被1，2，3，4或5个独立地选自R12的取代基取代；
每一个R11独立地选自H，D，卤素，CN，NO2，N3，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，OC1-C6烷基OH，OC1-C6烷基-O-C1-C6烷基，ORa1，SRa1，SF5，NHORa1，C(O)Rb1，C(O)NRc1Rd1，C(O)ORa1，OC(O)ORa1，OC(O)Rb1，OC(O)NRc1Rd1，NRc1Rd1，NRc1C(O)Rb1，NRc1C(O)NRc1Rd1，NRc1C(O)ORa1，B(ORc1)(ORd1)，C(＝NRc1)NRc1Rd1，NRd1C(＝NRc1)NRc1Rd1，NRd1C(＝NRc1)Rb1，P(O)ORe1ORf1，OP(O)ORe1ORf1，S(O)(＝NRb1)Rb1，S(O)Rb1，S(O)NRc1Rd1，S(O)2Rb1，NRc1S(O)2Rb1，S(O)2NRc1Rd1，NRc1S(O)2NRc1Rd1，NRc1S(O)(＝NRb1)Rb1，C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，和4-10元杂环基，其中，所述C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，4-10元杂环基可以是未被取代的或被1，2，3，4或5个独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，CN，NO2，NH2，NHC1-C4烷基，N(C1-C4烷基)2，C1-C3烷基，C1-C3卤代烷基，OC1-C3烷基，OC1-C3卤代烷基，OC2-C3烷基OH，OC2-C3烷基-O-C1-C6烷基，或SF5；
每一个R12独立地选自D，卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C1-C6烷基OH，C1-C6烷基-O-C1-C6烷基，CN，NO2，N3，ORa1，SRa1，SF5，NHORa1，C(O)Rb1，C(O)NRc1Rd1，C(O)ORa1，OC(O)Rb1，OC(O)NRc1Rd1，NRc1Rd1，NRc1C(O)Rb1，NRc1C(O)NRc1Rd1，NRc1C(O)ORa1，B(ORc1)(ORd1)，C(＝NRc1)NRc1Rd1，NRd1C(＝NRc1)NRc1Rd1，NRd1C(＝NRc1)Rb1，P(O)Re1Rf1，P(O)ORe1ORf1，OP(O)ORe1ORf1，S(O)(＝NRb1)Rb1，S(O)Rb1，S(O)NRc1Rd1，S(O)2Rb1，NRc1S(O)2Rb1，S(O)2NRc1Rd1，NRc1S(O)2NRc1Rd1，NRc1S(O)(＝NRb1)Rb1，C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，和4-10元杂环基；其中，所述C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，4-10元杂环基可以是未被取代的或被1，2，3，4或5个独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，CN，NO2，NH2，NHC1-C4烷基，N(C1-C4烷基)2，C1-C3烷基，C1-C3卤代烷基，OC1-C3烷基，OC1-C3卤代烷基，OC2-C3烷基OH，OC2-C3烷基-O-C1-C6烷基，或SF5；
每一个R13独立地选自H，D，OH，CN，卤素，氧代，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4氰基烷基，OC1-C4烷基，OC1-C4卤代烷基，OC1-C4烷基OH，OC1-C4烷基-O-C1-C4烷基，OC1-C4烷基-O-C1-C4卤代烷基，C1-C4烷基-O-C1-C4烷基，C1-C4烷基-O-C1-C4卤代烷基，选择性取代的C3-C7环烷基，或选择性取代的4-7元杂环基，SF5，ORa，SRa，C(O)Rb，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，S(O)2NRcRd，NRcS(O)2NRcRd，或B(ORc)(ORd)；其中，所述选择性取代的取代基选自D，卤素，CN，OH，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，-O-C1-C4烷基，-OC1-C4卤代烷基；
R14和R16分别选自H，D，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6烷基-OH，C1-C6烷基-CN，C1-C6烷基-O-C1-C6烷基；
RA独立地选自H，D，C1-C6烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，或杂环基烷基；其中，所述C1-C6烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，或杂环基烷基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，CN，卤素，C1-C4烷基，NO2，氧代，ORa，SRa，SF5，NHORa，C(O)Rb，C(O)NRcRd，C(O)ORa，OC(O)Rb，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，B(ORc)(ORd)，C(＝NRc)NRcRd，NRdC(＝NRc)NRcRd，NRdC(＝NRc)Rb，P(O)ReRf，P(O)OReORf，OP(O)OReORf，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，S(O)2NRcRd，NRcS(O)2NRcRd，或NRcS(O)(＝NRb)Rb；
RB独立地选自H，D，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，或杂环基烷基；其中，所述C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，或杂环基烷基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R13的取代基取代；
RC和RD分别独立地选自H，D，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C7环烷基，4-7元杂环基，苯基，5-6元杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，或杂环基烷基；其中，所述C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C7环烷基，4-7元杂环基，苯基，5-6元杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，或杂环基烷基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，CN，卤素，氧代，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4氰基烷基，OC1-C4烷基，OC1-C4卤代烷基，OC2-C4烷基OH，OC2-C4烷基-O-C1-C4烷基，OC2-C4烷基-O-C1-C4卤代烷基，C1-C4烷基-O-C1-C4烷基，C1-C4烷基-O-C1-C4卤代烷基，SF5，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，S(O)2NRcRd，NRcS(O)2NRcRd，或B(ORc)(ORd)；
或RC和RD其所连接的N原子一起形成4-7元杂环基，所述4-7元杂环基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，氧代，CN，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2，卤素，或C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4氰基烷基，OC1-C4烷基，或OC1-C4卤代烷基，OC2-C4烷基OH，OC2-C4烷基-O-C1-C4烷基，OC2-C4烷基-O-C1-C4卤代烷基；
Ra和Ra1分别独立地选自H，D，C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，苯基，C3-C7环烷基，5-6元杂芳基，或4-7元杂环基，其中，所述C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，苯基，C3-C7环烷基，5-6元杂芳基，或4-7元杂环基任选地被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2，卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷基，或C1-C4卤代烷氧基；
Rb和Rb1分别独立地选自H，D，C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，苯基，C3-C7环烷基，5-6元杂芳基，或4-7元杂环基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，或杂环基烷基；其中，所述C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，苯基，C3-C7环烷基，5-6元杂芳基，或4-7元杂环基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，或杂环基烷基任选地被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2，卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷基，C1-C4卤代烷氧基，C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，或4-10元杂环基；
Rc和Rd分别独立地选自H，D，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，杂环基烷基，芳基环烷基，芳基杂环基，芳基杂芳基，双芳基，杂芳基环烷基，杂芳基杂环基，杂芳基芳基，或双杂芳基；其中，所述C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，杂环基烷基，芳基环烷基，芳基杂环基，芳基杂芳基，双芳基，杂芳基环烷基，杂芳基杂环基，杂芳基芳基，或双杂芳基任选地被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2，卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷基，C1-C4卤代烷氧基，C1-C4羟基烷基，C1-C4氰基烷基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，C(O)ORa1，C(O)Rb1，S(O)2Rb1，C1-C4烷基-O-C1-C4烷基，和C1-C4烷基-O-C1-C4烷基-O-；
或Rc和Rd其所连接的N原子一起形成4-7元杂环基任选地被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2，卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷基，C1-C4卤代烷氧基，C1-C4羟基烷基，C1-C4氰基烷基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，C(O)ORa1，C(O)Rb1，S(O)2Rb1，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，和C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基；
Rc1和Rd1分别独立地选自H，D，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基或杂环基烷基；其中，所述C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基或杂环基烷基任选地被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2，卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷基，或C1-C4卤代烷氧基；
或Rc1和Rd1其所连接的N原子一起形成4-7元杂环基任选地被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2，卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷基，和C1-4卤代烷氧基；
RE，Re和Re1分别独立地选自H，D，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C2-C4烯基，(C1-C4烷氧基)-C1-C4烷基，C2-C4炔基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，C3-C10环烷基，3-10元杂环基，C6-C10芳基-C1-C4烷基，C3-C10环烷基-C1-C4烷基，5-10元杂芳基-C1-C4烷基，或4-10元杂环基-C1-C4烷基；
RF，Rf和Rf1分别独立地选自H，D，C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，C3-C10环烷基，或4-10元杂环基；
RG，RH和RI分别独立地选自C1-C4烷基或苯基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述式(I)所示的化合物如式(Ia)，(Ib)，
(Ic)，(Id)，(Ie)，(If)，(Ig)，(Ih)，(Ii)，(Ij)，(Ik)，(Il)，(Im)，(In)，(Io)，(Ip)或(Iq)所示的化合物：
或其药学上可接受的盐，立体异构体，溶剂化物，N-氧化物，互变异构体，同位素衍生物，前药或氘代化物；
其中，R1，R2，R3，X，X1，X2，X3，X4，Y，Y1，Y2，Y3，Y4，Y5，Y6，Y7，Cy1，和Cy2的定义同式(I)。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，所述式(I)所示化合物如式(II)所示化合物：
其中,
X选自O或NR5；
Y1选自N或CR6；
Y2选自N，或CR7，和Y1或Y2中最多一个选自N；
Y3选自N，或CR8；
n选自0，1或2；
Cy1选自5-10元杂芳基任选地被1，2，3，4，或5个独立地选自R9；
Cy2选自C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，或4-14元杂环基；其中，所述C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，或4-14元杂环基任选地被1，2，3，4，或5个独立地选自R10的取代基取代；
R1，R2和R3分别独立地选自H，D，CN，C1-C3烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，C3-C7环烷基，或4-7元杂环基；其中，所述C1-C3烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，C3-C7环烷基，或4-7元杂环基任选地被1-5取代基独立地选自D，卤素，CN，OH，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基，-OC1-C6卤代烷基；
或R2和R3与其所连接的碳原子一起形成C3-C7环烷基，或4-7元杂环基；其中，所述C3-C7环烷基，4-7元杂环基任选地被1，2，3或4个独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，CN，NO2，氧代，OH，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基，-OC1-C6卤代烷基；
R4选自H，D，卤素，OH，CN，NO2，SF5，C1-C3烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基，-O-C1-C3烷基，或NRCRD；其中，所述C1-C3烷基，C2-C3烯基，C2-C3炔基任选地被卤素或CN取代；
R5选自H，D，CN，ORB，或C1-C4烷基；所述C1-C4烷基任选地被R5A取代，如所述C1-C4烷基被取代时，至少被一个R5A取代；其中，每一个R5A独立地选自D，F，Cl，CN，NH2，OH，-O-C1-C6烷基，-OC1-C6卤代烷基，选择性取代的C3-C7环烷基，或选择性取代的4-7元杂环基；其中，所述选择性取代的取代基选自D，卤素，CN，OH，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，-O-C1-C4烷基，-OC1-C4卤代烷基；
或R1和R5与其所连接的原子一起形成5-7元部分饱和的杂环基任选地被1，2，3或4个独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，CN，CF3，NO2，氧代，OH，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基，-OC1-C6卤代烷基；
R6和R7分别独立地选自H，D，卤素，CN，NO2，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，ORA，SRA，SF5，NHORA，C(O)ORA，C(O)RB，C(O)NRCRD，OC(O)NRCRD，NRCRD，NRCC(O)RB，NRCC(O)NRCRD，NRCC(O)ORA，NRCS(O)2RB，B(ORC)(ORD)，C(＝NRC)NRCRD，NRDC(＝NRC)NRCRD，NRDC(＝NRC)RB，P(O)RERF，P(O)OREORF，OP(O)OREORF，S(O)(＝NRB)RB，S(O)RB，S(O)NRCRD，S(O)2RB，S(O)2NRCRD，NRCS(O)2NRCRD，或NRCS(O)(＝NRB)RB；其中，所述C1-C6烷基，C2-C6烯基，或C2-C6炔基任选地被1，2，或3个独立地选自R11的取代基取代；
R8选自H，D，CN，卤素，OH，NH2，C1-C3烷基，C1-C3卤代烷基，-O-C1-C3烷基，-OC1-C3卤代烷基，C1-C3氰基烷基，或SF5；
每一个R9独立地选自H，D，卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，OC1-C6烷基，OC1-C6卤代烷基，OC3-C7环烷基，C3-C7环烷基，CN，NO2，N3，或SF5；其中，所述C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基或C3-C7环烷基任选地被1，2，或3个独立地选自R11的取代基取代；
每一个R10独立地选自H，D，卤素，CN，NO2，N3，氧代，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，ORA，SRA，SF5，NRCORA，C(O)RB，C(＝S)RB，C(O)NRCRD，C(O)N(RC)ORA，C(O)ORA，OC(O)RB，OC(O)NRCRD，NRCRD，NRCC(O)RD，NRCC(O)NRCRD，NRCC(O)ORA，B(ORC)(ORD)，C(＝NRC)NRCRD，NRDC(＝NRC)NRCRD，NRDC(＝NRC)RB，SiRGRHRI，P(O)RERF，P(O)OREORF，OP(O)OREORF，S(O)(＝NRB)RB，S(O)RB，S(O)NRCRD，S(O)2RB，NRCS(O)2RB，S(O)2NRCRD，NRCS(O)2NRCRD，NRCS(O)(＝NRB)RB，Cy3，C1-C6烷基-Cy3，OCy3，或O-C1-C6烷基-Cy3；其中，所述C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R11的取代基取代；或
两个R10与其所连接的原子一起形成氧代，C3-C10环烷基或4-10元杂环基；其中，所述C3-C10环烷基或4-10元杂环基任选地被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C1-C6氰基烷基，CN，NO2，氧代，ORa，SRa，SF5，NHORa，C(O)Rb，C(O)NRcRd，C(O)ORa，OC(O)Rb，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，B(ORc)(ORd)，C(＝NRc)NRcRd，NRdC(＝NRc)NRcRd，NRdC(＝NRc)Rb，OP(O)OReORf，P(O)OReORf，S(O)(＝NRb)Rb，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，S(O)2NRcRd，NRcS(O)2NRcRd，NRcS(O)(＝NRb)Rb，Cy4；其中，Cy4选自C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，和4-10元杂环基；其中，所述C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，4-10元杂环基任选地被1，2，3或4取代基独立地选自D，卤素，CN，NO2，OH，氧代，NH2，NHC1-C4烷基，N(C1-C4烷基)2，C1-C3烷基，C1-C3卤代烷基，OC1-C3烷基，OC1-C3卤代烷基，OC2-C3烷基OH，OC2-C3烷基-O-C1-C6烷基，或SF5；
Cy3独立地选自C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，或4-10元杂环基；其中，所述C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，4-10元杂环基可以是未被取代的或被1，2，3，4或5个独立地选自R12的取代基取代；
每一个R11独立地选自H，D，卤素，CN，NO2，N3，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，OC1-C6烷基OH，OC1-C6烷基-O-C1-C6烷基，ORa1，SRa1，SF5，NHORa1，C(O)Rb1，C(O)NRc1Rd1，C(O)ORa1，OC(O)ORa1，OC(O)Rb1，OC(O)NRc1Rd1，NRc1Rd1，NRc1C(O)Rb1，NRc1C(O)NRc1Rd1，NRc1C(O)ORa1，B(ORc1)(ORd1)，C(＝NRc1)NRc1Rd1，NRd1C(＝NRc1)NRc1Rd1，NRd1C(＝NRc1)Rb1，P(O)ORe1ORf1，OP(O)ORe1ORf1，S(O)(＝NRb1)Rb1，S(O)Rb1，S(O)NRc1Rd1，S(O)2Rb1，NRc1S(O)2Rb1，S(O)2NRc1Rd1，NRc1S(O)2NRc1Rd1，NRc1S(O)(＝NRb1)Rb1，C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，和4-10元杂环基，其中，所述C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，4-10元杂环基可以是未被取代的或被1，2，3，4或5个独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，CN，NO2，NH2，NHC1-C4烷基，N(C1-C4烷基)2，C1-C3烷基，C1-C3卤代烷基，OC1-C3烷基，OC1-C3卤代烷基，OC2-C3烷基OH，OC2-C3烷基-O-C1-C6烷基，或SF5；
每一个R12独立地选自D，卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C1-C6烷基OH，C1-C6烷基-O-C1-C6烷基，CN，NO2，N3，ORa1，SRa1，SF5，NHORa1，C(O)Rb1，C(O)NRc1Rd1，C(O)ORa1，OC(O)Rb1，OC(O)NRc1Rd1，NRc1Rd1，NRc1C(O)Rb1，NRc1C(O)NRc1Rd1，NRc1C(O)ORa1，B(ORc1)(ORd1)，C(＝NRc1)NRc1Rd1，NRd1C(＝NRc1)NRc1Rd1，NRd1C(＝NRc1)Rb1，P(O)Re1Rf1，P(O)ORe1ORf1，OP(O)ORe1ORf1，S(O)(＝NRb1)Rb1，S(O)Rb1，S(O)NRc1Rd1，S(O)2Rb1，NRc1S(O)2Rb1，S(O)2NRc1Rd1，NRc1S(O)2NRc1Rd1，NRc1S(O)(＝NRb1)Rb1，C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，和4-10元杂环基；其中，所述C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，4-10元杂环基可以是未被取代的或被1，2，3，4或5个独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，CN，NO2，NH2，NHC1-C4烷基，N(C1-C4烷基)2，C1-C3烷基，C1-C3卤代烷基，OC1-C3烷基，OC1-C3卤代烷基，OC2-C3烷基OH，OC2-C3烷基-O-C1-C6烷基，或SF5；
RA独立地选自H，D，C1-C6烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，或杂环基烷基；其中，所述C1-C6烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，或杂环基烷基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，CN，卤素，C1-C4烷基，NO2，氧代，ORa，SRa，SF5，NHORa，C(O)Rb，C(O)NRcRd，C(O)ORa，OC(O)Rb，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，B(ORc)(ORd)，C(＝NRc)NRcRd，NRdC(＝NRc)NRcRd，NRdC(＝NRc)Rb，P(O)ReRf，P(O)OReORf，OP(O)OReORf，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，S(O)2NRcRd，NRcS(O)2NRcRd，或NRcS(O)(＝NRb)Rb；
RB独立地选自H，D，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，或杂环基烷基；其中，所述C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，或杂环基烷基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自R13的取代基取代；
每一个R13独立地选自H，D，OH，CN，卤素，氧代，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4氰基烷基，OC1-C4烷基，OC1-C4卤代烷基，OC1-C4烷基OH，OC1-C4烷基-O-C1-C4烷基，OC1-C4烷基-O-C1-C4卤代烷基，C1-C4烷基-O-C1-C4烷基，C1-C4烷基-O-C1-C4卤代烷基，选择性取代的C3-C7环烷基，或选择性取代的4-7元杂环基，SF5，ORa，SRa，C(O)Rb，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，NRcC(O)NRcRd，NRcC(O)ORa，S(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，S(O)2NRcRd，NRcS(O)2NRcRd，或B(ORc)(ORd)；其中，所述选择性取代的取代基选自D，卤素，CN，OH，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，-O-C1-C4烷基，-OC1-C4卤代烷基；
RC和RD分别独立地选自H，D，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C7环烷基，4-7元杂环基，苯基，5-6元杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，或杂环基烷基；其中，所述C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C7环烷基，4-7元杂环基，苯基，5-6元杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，或杂环基烷基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，CN，卤素，氧代，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4氰基烷基，OC1-C4烷基，OC1-C4卤代烷基，OC2-C4烷基OH，OC2-C4烷基-O-C1-C4烷基，OC2-C4烷基-O-C1-C4卤代烷基，C1-C4烷基-O-C1-C4烷基，C1-C4烷基-O-C1-C4卤代烷基，SF5，OC(O)NRcRd，NRcRd，NRcC(O)Rb，S(O)NRcRd，S(O)2Rb，NRcS(O)2Rb，S(O)2NRcRd，NRcS(O)2NRcRd，或B(ORc)(ORd)；
或RC和RD其所连接的N原子一起形成4-7元杂环基任选地被1，2，3，4或5个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，氧代，CN，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2，卤素，或C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4氰基烷基，OC1-C4烷基，或OC1-C4卤代烷基，OC2-C4烷基OH，OC2-C4烷基-O-C1-C4烷基，OC2-C4烷基-O-C1-C4卤代烷基；
Ra和Ra1分别独立地选自H，D，C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，苯基，C3-C7环烷基，5-6元杂芳基，或4-7元杂环基，其中，所述C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，苯基，C3-C7环烷基，5-6元杂芳基，或4-7元杂环基任选地被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2，卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷基，或C1-C4卤代烷氧基；
Rb和Rb1分别独立地选自H，D，C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，苯基，C3-C7环烷基，5-6元杂芳基，或4-7元杂环基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，或杂环基烷基；其中，所述C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，苯基，C3-C7环烷基，5-6元杂芳基，4-7元杂环基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，或杂环基烷基任选地被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2，卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷基，C1-C4卤代烷氧基，C6-C10芳基，C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，或4-10元杂环基；
Rc和Rd分别独立地选自H，D，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，杂环基烷基，芳基环烷基，芳基杂环基，芳基杂芳基，双芳基，杂芳基环烷基，杂芳基杂环基，杂芳基芳基，或双杂芳基；其中，所述C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，杂环基烷基，芳基环烷基，芳基杂环基，芳基杂芳基，双芳基，杂芳基环烷基，杂芳基杂环基，杂芳基芳基，或双杂芳基任选地被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2，卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷基，C1-C4卤代烷氧基，C1-C4羟基烷基，C1-C4氰基烷基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，C(O)ORa1，C(O)Rb1，S(O)2Rb1，C1-C4烷基-O-C1-C4烷基，和C1-C4烷基-O-C1-C4烷基-O-；
或Rc和Rd与其所连接的N原子一起形成4-7元杂环基任选地被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2，卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷基，C1-C4卤代烷氧基，C1-C4羟基烷基，C1-C4氰基烷基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，C(O)ORa1，C(O)Rb1，S(O)2Rb1，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，和C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基；
Rc1和Rd1分别独立地选自H，D，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基或杂环基烷基；其中，所述C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，C3-C10环烷基，4-10元杂环基，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基或杂环基烷基任选地被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2，卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷基，或C1-C4卤代烷氧基；
或Rc1和Rd1其所连接的N原子一起形成4-7元杂环基任选地被1，2，或3个独立地选自以下的取代基取代：D，OH，CN，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)2，卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷基，和C1-4卤代烷氧基；
RE，Re和Re1分别独立地选自H，D，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C2-C4烯基，(C1-C4烷氧基)-C1-C4烷基，C2-C4炔基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，C3-C10环烷基，3-10元杂环基，C6-C10芳基-C1-C4烷基，C3-C10环烷基-C1-C4烷基，5-10元杂芳基-C1-C4烷基，或4-10元杂环基-C1-C4烷基；
RF，Rf和Rf1分别独立地选自H，D，C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C6-C10芳基，5-10元杂芳基，C3-C10环烷基，或4-10元杂环基；
RG，RH和RI分别独立地选自C1-C4烷基或苯基。
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，X选自O。
5.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，X选自NR5；当X选自NR5，R5选自H，D，CN，ORB，C1-C4烷基任选地被R5A取代，如所述C1-C4烷基被取代时，至少被一个R5A取代；其中，每一个R5A独立地选自D，F，Cl，CN，NH2，OH，-O-C1-C6烷基，-OC1-C6卤代烷基，选择性取代的C3-C7环烷基，或选择性取代的4-7元杂环基；其中，所述选择性取代的取代基选自D，卤素，CN，OH，C1-C4烷基，
C1-C4卤代烷基，-O-C1-C4烷基，-OC1-C4卤代烷基。
6.根据权利要求任一项所述的化合物1-5，其特征在于，Y3选自N。；
7.根据权利要求任一项所述的化合物1-5，其特征在于，Y3选自CR8；R8选自H，D，CN，卤素，OH，NH2，C1-C3烷基，C1-C3卤代烷基，-O-C1-C3烷基，-OC1-C3卤代烷基，C1-C3氰基烷基，或SF5；优选地，R8选自H，D，F，Cl，OH，NH2，CN，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CF3，CHF2，CH2F，OMe，OCH2CH3，
OCH2CH2CH3，OCH(CH3)2，OCF3，或SF5。
8.根据权利要求1-7任一项所述的化合物，其特征在于，Y1选自N，Y2选自CR7。
9.根据权利要求1-7任一项所述的化合物，其特征在于，Y1选自CR6，Y2选自N。
10.根据权利要求1-7任一项所述的化合物，其特征在于，Y1选自CR6，Y2选自CR7。
11.根据权利要求2-3，9-10任一项所述的化合物，其特征在于，R6选自H，D，卤素，CN，NO2，ORA，SRA，SF5，C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；优选地，R6选自H，D，F，Cl，Br，I，CH3，CF3，-CHF2，-CH2F，OH，-OCH3，OCF3，-SMe，B(OH)2，
CN，NO2，或SF5。
12.根据权利要求2-3，8,11任一项所述的化合物，其特征在于，R7选自H，D，卤素，CN，NO2，ORA，SF5，C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；优选地，R7选自H，D，F，
Cl，OH，CN，NO2，SF5，CH3，CF3或-OCH3。
13.根据权利要求1-12任一项所述的化合物，其特征在于，Cy1选自5-6元杂芳基任选地被1，2，3或4个R9取代；优选地，Cy1选自5元杂芳基任选地被1，2或3个R9取代。
14.根据权利要求13所述的化合物，其特征在于，Cy1选自
优选地，Cy1选自/> 优选地，Cy1选自/>
15.根据权利要求13或14所述的化合物，其特征在于，每一个R9独立地选自H，D，卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，OC1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，OC3-C7环烷基，C3-C7环烷基，CN，NO2，N3，或SF5；其中，所述C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基或C3-C7环烷基任选地被1，2，或3个独立地选自R11的取代基取代；优选地，每一个R9独立地选自H，D，卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基；优选地，每一个R9独立地选自甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基，CF3，
CHF2，CH2F或CDF2。
16.根据权利要求1-22任一项所述的化合物，其特征在于，Cy2选自C6-C10芳基，饱和的C3-C10环烷基，部分不饱和的C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，饱和的4-14元杂环基或部分不饱和的4-14元杂环基；其中，所述C6-C10芳基，饱和的C3-C10环烷基，部分不饱和的C3-C10环烷基，5-10元杂芳基，饱和的4-14元杂环基或部分不饱和的4-14元杂环基任选地被1，2，3，4或5个R10取代；优选地，Cy2选自C6-C10芳基，5-10元杂芳基，饱和的C3-C10单环-环烷基，饱和的C4-C10双环烷基，饱和的C5-C10螺环环烷基，饱和的C4-C10桥环环烷基，C7-C10稠合的环烷基，部分不饱和的C3-C10单环-环烷基，部分不饱和的C4-C10双环烷基，部分不饱和的C5-C10螺环环烷基，部分不饱和的C4-C10桥环环烷基，饱和的4-14元单环-杂环基，饱和的4-14元双环杂环基，饱和的5-14元螺杂环基，饱和的4-14元桥环杂环基，7-14元稠合的杂环基，部分不饱和的4-14元单环-杂环基，部分不饱和的4-14元双环杂环基，部分不饱和的4-14元螺杂环基，部分不饱和的4-14元桥环杂环基；每一个环任选地被1，2，3，4或5个R10取代。
17.根据权利要求16所述的化合物，其特征在于，Cy2选自苯基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，吡唑基，三氮唑基，噻二唑基，噁二唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吲哚基，吲唑基，苯并[d]咪唑基，喹啉基，喹喔啉基，吡咯并[3,2-b]吡啶基，吲嗪基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，或环庚基，环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环戊二烯基，环己烯基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，四氢吡咯基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，哌啶基，二噁烷基，四氢吡喃基，四氢噻喃基，哌嗪基，吗啉基，氮杂环庚基，二氮杂环辛基，二氮杂环庚基，氧杂氮杂环庚基，氮杂环庚基，硫代吗啉1,1-二氧化基，哌嗪酮基，四氢-2H-噻喃1,1-二氧化基，八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基，六氢呋喃并[3,4-c]吡咯基，六氢噻吩并[3,4-c]吡咯基，八氢环戊基[b]吡咯基，八氢吡咯并[3,2-b]吡咯基，六氢呋喃并[3,2-b]吡咯基，八氢吡喃并[3,2-b]吡咯基，八氢吡咯并[3,2-b]吡啶基，六氢吡咯并[1,2-a]咪唑基，八氢吡咯并[2,3-c]吡啶基，八氢吡咯并[3,2-c]吡啶基，八氢咪唑并[1,2-a]吡啶基，八氢吡咯并[3,4-c]吡啶基，十氢喹啉基，八氢色烯基，十氢喹喔啉基，八氢吡啶并[1,2-a]吡嗪基，八氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪基，八氢吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪基，八氢吡喃并[3,2-c]吡啶基，十氢-2,6-萘啶基，八氢吡喃并[3,4-c]吡啶基，八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基，六氢噁唑并[3,4-a]吡嗪基，六氢-5H-环戊基[b][1,4]二氧六环基，六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮基，六氢[1,4]二氧六环[2,3-c]吡咯基，六氢-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3-酮基，八氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪基，六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3(4H)-酮基，六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3H)-酮基，2,6-二氮杂螺[3.3]庚基，2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基，2,6-二氮杂螺[3.4]辛基，2,7-二氮杂螺[3.5]壬基，2,7-二氮杂螺[4.4]壬基，3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基，2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基，2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基，7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬基，6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛基，1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸基，2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸基，2-氧杂螺[3.5]壬基，4,7-二氮杂螺[2.5]辛基，1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基，5,8-二氮杂螺[3.5]壬基，7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛基，4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛基，8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬基，5-氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬基，2-氮杂双环[1.1.1]戊基，5-氮杂双环[2.1.1]己基，2-氮杂双环[2.2.1]庚基，2-氮杂双环[2.2.2]辛基，6-氮杂双环[3.1.1]庚基，3-氮杂双环[3.2.1]辛基，3-氮杂双环[3.3.1]壬基，3-氮杂双环[3.3.2]癸基，3-氮杂双环[3.3.3]十一烷基，3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚基，3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基，2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛基，3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚基，6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚基，3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚基，2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛基，3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基，8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基，3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基，5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基，5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基，5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪基，4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基，6,7,8,8a-四氢-5H-[1,2,4]噁二唑并[4,5-a]吡嗪基，4,5,6,7-四氢异噁唑并[5,4-c]吡啶基，5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶基，5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶基，1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶基，1,2,3,4-四氢异喹啉基，4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基，5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶基，1,2,3,6-四氢吡啶基，3,6-二氢-2H-吡喃基，1,2,3,4-四氢吡啶基，3,4-二氢-2H-吡喃基，2,3-二氢-1H-吡咯基，2,5-二氢-1H-吡咯基，2,3-二氢呋喃基，2,5-二氢呋喃基；每一个环任选地被1，2，3，4或5个R10取代。
18.根据权利要求17所述的化合物，其特征在于，Cy2选自
/>
/>
19.根据权利要求1-18任一项所述的化合物，其特征在于，R10选自H，D，卤素，CN，NO2，N3，氧代，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，ORA，SRA，SF5，NRCORA，
C(O)RB，C(＝S)RB，C(O)NRCRD，C(O)NRCORA，C(O)ORA，OC(O)RB，OC(O)NRCRD，
OC(O)NRCRD，NRCRD，NRCC(O)RD，NRCC(O)NRCRD，NRCC(O)ORA，B(ORC)(ORD)，S(O)(＝NRB)RB，S(O)RB，S(O)NRCRD，S(O)2RB，NRCS(O)2RB，S(O)2NRCRD，NRCS(O)2NRCRD，SiRGRHRI，P(O)RERF，Cy3，C1-C6烷基-Cy3，OCy3，或O-C1-C6烷基-Cy3；其中，所述C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基任选地被1，2，3，4或5个R11取代。
20.根据权利要求19所述的化合物，其特征在于，每一个R10独立地选自H，D，卤素，CN，NO2，N3，氧代，SF5，NHOH，甲基，乙基，n-丙基，i-丙基，n-丁基，i-丁基，叔丁基，戊基，己基，CH2F，CHF2，CF3，CH2CH2F，CH2CHF2，CH2CF3，CH2OH，CH2OCH3，CH2CH2OCH3，CH2SCH3，CH2CH2NCH3，CH2CN，NH2，NHCH3，N(CH3)2，N(CH3)CH2CH3，N(CH3)CH2CF3，OH，OCH3，OCH2CH3，OCF3，OCH2CF3，C(＝S)CH3，C(＝S)CH2CH3，C(＝S)CH2CH2CH3，C(＝S)CH(CH3)2，C(＝S)C(CH3)3，C(O)NH2，C(O)NHCH3，C(O)N(CH3)2，C(O)N(CH3)CH2CH3，C(O)N(CH3)CH2CF3，C(O)N(CH3)CH2CH2OH，C(O)N(CH3)CH2CH2OCH3，C(O)N(CH3)OCH3，C(O)N(CH3)CH2CH(CH3)OH，C(O)OH，C(O)OCH3，C(O)OCH2CH3，C(O)OCH2CH2CH3，C(O)OCH(CH3)2，C(O)OC(CH3)3，CHO，C(O)CH3，C(O)CH2CH3，C(O)CH2CH2CH3，C(O)CH(CH3)2，C(O)CH2CH(CH3)2，C(O)C(CH3)3，C(O)CF3，C(O)CH2CF3，C(O)CH2OH，C(O)CH2OCH3，S(O)CH3，S(O)CH2CH3，S(O)CH(CH3)2，S(O)C(CH3)3，S(O)2CH3，S(O)2CH2CH3，S(O)2CH(CH3)2，S(O)2C(CH3)3，
/>
21.根据权利要求1-20任一项所述的化合物，其特征在于，每一个R1独立地选自H，D，CN，或C1-C3烷基任选地被1-5个独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，CN，OH，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基，-OC1-C6卤代烷基；优选地，R1选自H，D，CN，CH3，CD3，CH2CH3，CF3，CHF2，CH2F，CH2CH2F，CH2OH，CH2OCH3或CH2CN。
22.根据权利要求1-20任一项所述的化合物，其特征在于，每一个R2和R3独立地选自H，D，CN，或C1-C3烷基任选地被1-5个独立地选自以下的取代基取代：自D，卤素，
CN，OH，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-C1-C6烷基，-OC1-C6卤代烷基。
23.根据权利要求1-20任一项所述的化合物，其特征在于，R2和R3与其所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基，或4-6元杂环基，其中，所述C3-C6环烷基，或4-6元杂环基任选地被1，2，3或4个独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，CN，NO2，氧代，OH，OMe，OCF3，或OEt；优选地，R2和R3与其所连接的碳原子一起形成环丙基，环丁基，每一个环任选地被1，2，3或4个独立地选自以下的取代基取代：D，卤素，CN，NO2，氧代，OH，OMe，OCF3，或OEt。
24.根据权利要求1-23任一项所述的化合物，其特征在于，每一个R4独立地选自H，D，OH，CN，NO2，SF5，卤素，NRCRD或C1-C3烷基任选地被卤素或CN取代；优选地，每一个R4独立地选自H，D，OH，CN，或卤素取代。
25.根据权利要求1-18任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物如式(IIA)所示：
或其药学上可接受的盐，立体异构体，溶剂化物，N-氧化物，互变异构体，同位素衍生物，前药或氘代化物；其中，每一个R1，R2，R3，R4，Cy1，Cy2，X，Y1，
Y2和Y3的定义同式(I)。
26.根据权利要求1或25所述的化合物，其特征在于，所述化合物如式(IIa)或(IIb)所示：
或其药学上可接受的盐，立体异构体，溶剂化物，N-氧化物，互变异构体，同位素衍生物，前药或氘代化物；其中，每一个R1，R2，R3，R4，R5，Cy1，Cy2，Y1，
Y2和Y3的定义同式(I)。
27.根据权利要求1和25-26任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物如式(IIIa)或(IIIb)所示：
或其药学上可接受的盐，立体异构体，溶剂化物，N-氧化物，互变异构体，同位素衍生物，前药或氘代化物；其中，每一个R1，R2，R3，R5，Cy1，Cy2，Y1，Y2和Y3的定义同式(I)。
28.根据权利要求1和25-27任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物如式(IV)所示：
或其药学上可接受的盐，立体异构体，溶剂化物，N-氧化物，互变异构体，同位素衍生物，前药或氘代化物；其中，每一个R1，R2，R3，R8，Cy1，Cy2，X，Y1，和Y2的定义同式(I)。
29.根据权利要求1和25-28任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物如式(IVa)或(IVb)所示的化合物：
或其药学上可接受的盐，立体异构体，溶剂化物，N-氧化物，互变异构体，同位素衍生物，前药或氘代化物；其中，每一个R1，R2，R3，R5，R8，Cy1，Cy2，Y1，和Y2的定义同式(I)。
30.根据权利要求1和25-29任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物如式(Va)，(Vb)，或(Vc)所示：
或其药学上可接受的盐，立体异构体，溶剂化物，N-氧化物，互变异构体，同位素衍生物，前药或氘代化物；其中，每一个R1，R2，R3，R6，R7，R8，Cy1，和Cy2的定义同式(I)。
31.根据权利要求1和25-30任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物如式(VI)所示：
或其药学上可接受的盐，立体异构体，溶剂化物，N-氧化物，互变异构体，同位素衍生物，前药或氘代化物；
其中，Cy1选自5元杂芳基，所述5元杂芳基具有1，2，3或4个杂原子独立地选自N，O和S，其中，所述5元杂芳基任选地被1，2，3，或4个R9取代；
每一个R1，R2，R3，R9，Cy2，X，Y1，和Y2的定义同式(I)。
32.根据权利要求1或25-31任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物如式(VIa)或(VIb)所示：
或其药学上可接受的盐，立体异构体，溶剂化物，N-氧化物，互变异构体，同位素衍生物，前药或氘代化物；
其中，Cy1选自5元杂芳基，所述5元杂芳基具有1，2，3或4个杂原子独立地选自N，O和S；其中，所述5元杂芳基任选地被1，2，3，或4个R9取代；
每一个R1，R2，R3，R5，R9，Cy2，Y1，和Y2的定义同式(I)。
33.根据权利要求1和25-32任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物如式(VII)所示：
或其药学上可接受的盐，立体异构体，溶剂化物，N-氧化物，互变异构体，同位素衍生物，前药或氘代化物；其中，每一个R1，R2，R3，R8，R9，Cy2，X，Y1，和Y2的定义同式(I)。
34.根据权利要求1和25-33任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物如式(VIIa)或(VIIb)所示：
或其药学上可接受的盐，立体异构体，溶剂化物，N-氧化物，互变异构体，同位素衍生物，前药或氘代化物；其中每一个R1，R2，R3，R5，R8，R9，Cy2，Y1，和Y2的定义同式(I)。
35.根据权利要求1和25-34任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物如式(VIIIa)，(VIIIb)，或(VIIIc)所示：
或其药学上可接受的盐，立体异构体，溶剂化物，N-氧化物，互变异构体，同位素衍生物，前药或氘代化物；其中，每一个R1，R2，R3，R6，R7，R8，R9，和Cy2的定义同式(I)。
36.根据权利要求1和25-35任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物如式(IXa)，
(IXb)，或(IXc)所示：
或其药学上可接受的盐，立体异构体，溶剂化物，N-氧化物，互变异构体，同位素衍生物，前药或氘代化物；其中，每一个R1，R2，R3，R6，R7，R8，R9，和Cy2的定义同式(I)。
37.根据权利要求1和25-36任一项所述的化合物，其特征在于，所述式(I)所示的化合物如式(Xa)或(Xb)所示：
或其药学上可接受的盐，立体异构体，溶剂化物，N-氧化物，互变异构体，同位素衍生物，前药或氘代化物；其中，每一个R1，R5，R6，R8，R9，和Cy2的定义同式(I)。
38.根据权利要求1-37任一项所述的化合物，其特征在于，所述式(I)所示的化合物如下：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
或其药学上可接受的盐，立体异构体，溶剂化物，N-氧化物，互变异构体，同位素衍生物，前药或氘代化物。
39.一种药物组合物，包括权利要求1-38任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，
立体异构体，前药，螯合物，或非共价络合物，和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
40.权利要求1-38任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐或立体异构体，前药，螯合物，或非共价络合物，或权利要求39所述的药物组合物在制备治疗药物中的用途。
41.根据权利要求40所述的用途，其特征在于，所述药物用作PARG抑制剂。
42.根据权利要求40或41所述的用途，其特征在于，所述药物用作治疗癌症。
43.根据权利要求42所述的用途，其特征在于，所述癌症选自乳腺癌，卵巢癌，胃癌，
前列腺癌，胰腺癌，子宫癌，宫颈癌，子宫内膜癌，肺癌，脑癌，胆管癌和血液癌症。
44.一种抑制PARG方法，其特征在于，所述方法包括：向所需患者施以权利要求1-38任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，立体异构体，溶剂化物，N-氧化物，前药或权利要求39所述的组合物。
45.一种治疗与PARG抑制相关疾病的方法，其特征在于，所述方法包括：向所需患者施以治疗有效量的权利要求1-38任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，立体异构体，溶剂化物，N-氧化物，前药或权利要求39所述的组合物。
46.根据权利要求45所述的方法，其特征在于，所述疾病为癌症。
47.根据权利要求46所述的方法，其特征在于，所述癌症选自乳腺癌，卵巢癌，胃癌，前列腺癌，胰腺癌，子宫癌，宫颈癌，子宫内膜癌，肺癌，脑癌，胆管癌和血液癌症。
48.根据权利要求1-38任一项所述的化合物与手术，化疗，放射治疗，靶向治疗，其他DDR调节剂，免疫疗法，和基因和细胞疗法组合在治疗癌症中的应用。
49.根据权利要求48所述的应用，其特征在于，所述靶向治疗选自激酶抑制剂，生长因子抑制剂，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂。
50.根据权利要求48所述的应用，其特征在于，所述DDR调节剂选自DNA-PK抑制剂，ATM抑制剂，ATR抑制剂，CHK1抑制剂，WEE1抑制剂，CDK1抑制剂，LIG4抑制剂，HIF-1抑制剂，HDAC抑制剂，RAD51抑制剂，Polθ抑制剂，WRN抑制剂，
PRMT5抑制剂，MAT2A抑制剂和PKMYT1抑制剂。
51.一种如式(A)所示的中间体化合物或其盐，其特征在于：
W1为离去基团；
其中，R1，R2，R3，R4，X，Y1，Y2和n的定义同式(I)。
52.根据权利要求51所述的化合物，其特征在于，所述式(A)所示的中间体化合物如式(Aa)，或(Ab)所示：
其中，R1，R2，R3，R4，R5，Y1，Y2和W1的定义同式(A)。
53.根据权利要求51或52所述的化合物，其特征在于，所述中间体化合物如下：
或其盐。
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