TW202246230A - 醯胺衍生物及其應用 - Google Patents

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楚洪柱
魏用剛
葉飛
孫毅
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大陸商成都百裕製藥股份有限公司
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Abstract

本發明涉及醯胺衍生物及其在醫藥上的應用，具體而言涉及式(I)的醯胺衍生物或者其藥學上可接受的鹽或其所有的立體異構物、互變異構物及其氘代物，以及包含上述化合物的藥物組合物，上述化合物或組合物可作為NLRP3抑制劑，式(I)中各取代基的定義與說明書的定義相同

Description

醯胺衍生物及其應用
本發明屬於藥物化學領域，具體而言，涉及醯胺衍生物以及在其製備NLRP3抑制劑中的用途。
核苷酸結合寡聚化結構域(nucleotide-binding oligomerization domain，NOD)的NOD樣受體(NOD-Like Receptors，NLRs)是哺乳動物內細胞內一類位於細胞質的模式識別受體(Pattern Recognition receptors，PRRs)，在先天性免疫應答中起著十分重要的作用。NLRs是一組具有信號轉導功能的胞質蛋白，廣泛參與機體的炎症應答反應。NLRs家族包括NODs、NALPs(NLRPs)、CIITA (NLRA)與IPAF (NLRC)，其中NLRPs和NLRC亞家族是NOD樣受體(NLRs)主要的兩種類型，NLRPs可分為NLRP1、NLRP3、NLRP6、NLRP7和NLRP12等炎性小體成員。NLRP3炎性小體是一種多蛋白複合體，是由NLRP3蛋白本身、半胱天冬酶-1以及凋亡相關斑點樣蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing CARD,ASC) 組成，它能夠識別多種病原微生物及應激相關內源性信號分子。經典的NLRP3炎性小體活化由兩種信號共同刺激啟動，第一信號啟動TLR4 (Toll like receptor4)信號通路，促進核轉錄因數κB入核，誘導IL-1β和IL-18等前體的產生。第二信號促進NLRP3/ASC/pro-caspase-1複合體形成，即在被啟動時與含有半胱天冬酶活化和募集結構域的凋亡相關斑點樣蛋白 (ASC，Apoptosis-Associated Specklike Protein containing a CARD) 聚合，ASC再與cysteine protease caspase-1相互作用形成稱為炎性體的複合物，前体形式的半胱天冬酶 (pro-caspase-1) 自剪切成活化形式，(Wen, H., Miao, E.A. & Ting, J.P. Mechanisms of NOD-like receptor-associated inflammasome activation. Immunity 39, 432–441(2013)) 活化的半胱天冬酶-1(caspase-1) 切割前體形式的促炎細胞因子IL-1β和IL-18，使其轉化為活性形式的IL-1β和IL-18並釋放到胞外，募集炎症細胞聚集，擴大炎症反應。ASC斑點樣蛋白還可以募集並活化胱天蛋白酶-8 (caspase-8)，切割前體形式的IL-Ιβ和IL-18使其轉變為成熟形式並引發細胞焦亡。非經典的NLRP3炎性小體活化不依賴於TLR4信號通路活化，它是由半胱天冬酶-11直接識別胞內的LPS，啟動NLRP3炎性小體活化，促進Gasdermin D的活化與釋放從而介導細胞死亡。(Lamkanfi, M. & Dixit, V.M. Mechanisms and functions of inflammasomes. Cell 157,1013–1022 (2014))。
NLRP3炎症小體異常活化與遺傳性CAPS疾病穆克爾-威爾斯症候群 (muckle-Wells syndrome) (mWS)、家族性寒冷性自身炎性症候群、新生兒發病多系統炎性疾病、阿茲海默症、帕金森、非酒精性脂肪肝、動脈粥狀硬化、哮喘、腎病、腸炎、腫瘤、痛風、神經退行性疾病、糖尿病和肥胖等多種炎症性疾病的發生過程密切相關。
當前治療NLRP3相關疾病藥物包括重組IL-1受體拮抗劑anakinra、中和IL-1β抗體canakinumab和可溶性IL-1受體誘捕劑rilonacept，以上均是生物製品。近年Rebecca C Coll等報導了一種新的磺醯脲類小分子NLRP3抑制劑化合物MCC950，以納摩爾級抑制NLRP3炎症體活性，其他小分子化合物顯示可抑制NLRP3炎性小體，如：格列本脲、小白菊素 (parthenolide)、3,4-亞甲基二氧基-β-硝基苯乙烯(He, Y. et al. 3,4-Methylenedioxy-β-nitrostyrene inhibits NLRP3 inflammasome activation by blocking assembly of the inflammasome. J. Biol. Chem. 289, 1142-1150 (2014))和二甲基亞碸 (DMSO)。然而上述藥物或者小分子尚存在特異性不高或者活性較差等問題。因此，有必要開發新一代的具備高特異性及高活性的小分子NLRP3抑制劑，用於治療由NLRP3突變導致的自身免疫病。
本發明的目的是提供新型醯胺衍生物或者其藥學上可接受的鹽或其所有的立體異構物、互變異構物及其氘代物，其藥物組合物以及其在製備NLRP3抑制劑的用途。
本發明的一個或多個實施方式提供式(I)的化合物或者其藥學上可接受的鹽或其所有的立體異構物、互變異構物及其氘代物：
Figure 02_image001
(I) 其中： Q為5元雜芳基，所述5元雜芳基包含1、2或3個選自N、O和S的雜原子，所述5元雜芳基任選地被1或2個R q0取代； 各個R q0相同或不同，各自獨立地為C 1-6烷基或氰基，所述C 1-6烷基任選地被1個或多個OH取代； W為O或NH； Y為-(CR aR b)-； R a、R b各自獨立地為H或C 1-6烷基； R和R 1各自獨立地為H、鹵素、氰基、C 1-6烷基、3至10元碳環基或4至10元雜環基，所述4至10元雜環基包含1或2個選自N、O和S的雜原子，其中所述C 1-6烷基、3至10元碳環基或4至10元雜環基任選地被1、2、3或4個選自F、Cl、Br、I、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或OH的取代基取代； 或者，R與R 1與其相連的原子一起形成4至5元環； C為3至5元環烷基； R 2為鹵素或OH； G 1、G 2、G 3各自獨立地為N或CH； q、r各自獨立地為0、1或2； n為0、1、2或3。
在一個或多個實施方式中： Q為
Figure 02_image003
、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
或者
Figure 02_image009
；
Figure 02_image011
為
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
或者
Figure 02_image039
； W為O或NH。
在一個或多個實施方式中： Q選自呋喃基、噻唑基或噻吩基，所述的呋喃基、噻唑基或噻吩基可被1個R q0取代； R q0選自C 1-3烷基，所述的C 1-3烷基可以進一步被1個或者多個OH取代基所取代； W選自NH； Y選自-CH(CH 3)-; R和R 1各自獨立選自H或者鹵素；或者，R與R 1可以與其相連的原子一起形成一個4至5元環； C選自3至5元環烷基； R 2選自H； G 1、G 2、G 3各自獨立選自CH； q、r選自0或者1。
在一個或多個實施方式中： Q選自
Figure 02_image003
或者
Figure 02_image009
；
Figure 02_image011
選自
Figure 02_image023
、
Figure 02_image037
或者
Figure 02_image039
。
在一個或多個實施方式中：本發明的化合物具有以下結構：
Figure 02_image042
、
Figure 02_image044
、
Figure 02_image046
、
Figure 02_image048
、
Figure 02_image050
、
Figure 02_image052
、
Figure 02_image054
、
Figure 02_image056
、
Figure 02_image058
、
Figure 02_image060
、
Figure 02_image062
、
Figure 02_image064
、
Figure 02_image066
、
Figure 02_image068
、
Figure 02_image070
、
Figure 02_image072
或
Figure 02_image074
。
本發明的一個或多個實施方式提供藥物組合物，所述藥物組合物包含本發明的化合物或者其藥學上可接受的鹽或其所有的立體異構物、互變異構物及其氘代物以及一種或多種藥學上可接受的載體和/或賦形劑。
本發明的一個或多個實施方式提供本發明的化合物或者其藥學上可接受的鹽或其所有的立體異構物、互變異構物及其氘代物或者本發明的藥物組合物在製備用於治療炎性疾病、自身免疫疾病、心血管系統疾病、癌症、腎系統疾病、胃腸道疾病、呼吸系統疾病、內分泌系統疾病或中樞神經系統疾病的藥物中用途。
本發明的一個或多個實施方式提供本發明的化合物或者其藥學上可接受的鹽或其所有的立體異構物、互變異構物及其氘代物或者本發明的藥物組合物在製備用於治療隱熱蛋白相關週期症候群(CAPS)、穆克爾-威爾斯症候群 (MWS)、家族性寒冷性自身炎性症候群 (FCAS)、新生兒發病多系統炎性疾病(NOMID)、家族性地中海熱(FMF)、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病、移植物抗宿主病、多發性硬化(MS)、類風濕性關節炎、1型糖尿病、2型糖尿病、牛皮癬、阿茲海默症、動脈粥狀硬化、痛風或慢性腎疾病的藥物中用途。
本發明的一個或多個實施方式提供本發明化合物或者其藥學上可接受的鹽或其所有的立體異構物、互變異構物及其氘代物或者本發明的藥物組合物在製備NLRP3抑制劑中的用途。
本發明的一個或多個實施方式提供通式(I’)所示的化合物或者其立體異構物：
Figure 02_image076
(I’) 其中： Q選自5元雜芳基，所述的雜芳基可以含有1至3個選自N、O或者S的雜原子，所述的雜芳基可被1個或者2個R q0取代； R q0可以相同或者不同，各自獨立選自C 1-6烷基或者氰基，所述的C 1-6烷基可以進一步被1個或者多個OH取代基所取代； W選自O或者NH； Y選自-(CR dR e)-; R d、R e各自獨立選自H或者C 1-6烷基； R和R 1各自獨立選自H、鹵素、氰基、C 1-6烷基、3至10元碳環基或者4至10元雜環基，所述的雜環基可以含有1至2個選自N、O或者S的雜原子，其中所述的烷基、碳環或者雜環可以進一步被1至4個F、Cl、Br、I、氰基、C 1-6烷基或者C 1-6烷氧基的取代基所取代； 或者，R與R 1可以與其相連的原子一起形成一個4至5元環； C選自3至5元環烷基； R 2選自H、鹵素或者OH； G 1、G 2、G 3各自獨立選自N或者CH； q、r選自0、1或者2； n選自0、1、2或者3。
在一個或多個實施方式中： Q選自
Figure 02_image003
、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
或者
Figure 02_image009
；
Figure 02_image011
選自
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image037
或者
Figure 02_image039
； W選自O或者NH。
在一個或多個實施方式中，本發明的化合物選自以下結構之一：
Figure 02_image042
、
Figure 02_image044
、
Figure 02_image046
、
Figure 02_image048
、
Figure 02_image050
、
Figure 02_image052
、
Figure 02_image054
、
Figure 02_image056
、
Figure 02_image058
、
Figure 02_image060
、
Figure 02_image062
、
Figure 02_image064
、
Figure 02_image066
、
Figure 02_image068
、
Figure 02_image070
、
Figure 02_image072
或者
Figure 02_image074
。
本發明的一個或多個實施方式提供藥物組合物，所述藥物組合物包含本發明的化合物或其立體異構物和一種或者多種藥學上可接受的載體和/或賦形劑。
本發明的一個或多個實施方式本發明的藥物組合物或者本發明的化合物或其立體異構物在製備NLRP3抑制劑中的用途。
在一個或多個實施方式途中，與NLRP3相關的疾病包括：炎性疾病、自身免疫疾病、心血管系統疾病、癌症、腎系統疾病、胃腸道疾病、呼吸系統疾病、內分泌系統疾病或者中樞神經系統疾病。
在一個或多個實施方式途中，與NLRP3相關的疾病包括：隱熱蛋白相關週期症候群 (CAPS)、穆克爾-威爾斯症候群 (MWS)、家族性寒冷性自身炎性症候群 (FCAS)、新生兒發病多系統炎性疾病 (NOMID)、家族性地中海熱 (FMF)、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病、移植物抗宿主病、多發性硬化 (MS)、類風濕性關節炎、1型糖尿病、2型糖尿病、牛皮癬、阿茲海默症、動脈粥狀硬化、痛風、慢性腎疾病。
一個或多個實施方式提供本發明的化合物或者其藥學上可接受的鹽或其所有的立體異構物、互變異構物及其氘代物和組合物，其用作藥物。
一個或多個實施方式提供本發明的化合物或者其藥學上可接受的鹽或其所有的立體異構物、互變異構物及其氘代物和組合物，其用於治療與NLRP3相關的疾病的方法。
一個或多個實施方式提供本發明的化合物或者其藥學上可接受的鹽或其所有的立體異構物、互變異構物及其氘代物和組合物，其用作NLRP3抑制劑。
一個或多個實施方式提供本發明的化合物或者其藥學上可接受的鹽或其所有的立體異構物、互變異構物及其氘代物和組合物，其用於治療炎性疾病、自身免疫疾病、心血管系統疾病、癌症、腎系統疾病、胃腸道疾病、呼吸系統疾病、內分泌系統疾病或中樞神經系統疾病的方法。
一個或多個實施方式提供本發明的化合物或者其藥學上可接受的鹽或其所有的立體異構物、互變異構物及其氘代物和組合物，其用於治療隱熱蛋白相關週期症候群(CAPS)、穆克爾-威爾斯症候群(MWS)、家族性寒冷性自身炎性症候群(FCAS)、新生兒發病多系統炎性疾病(NOMID)、家族性地中海熱(FMF)、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病、移植物抗宿主病、多發性硬化(MS)、類風濕性關節炎、1型糖尿病、2型糖尿病、牛皮癬、阿茲海默症、動脈粥狀硬化、痛風或慢性腎疾病的方法。
一個或多個實施方式提供治療/預防與NLRP3相關的疾病的方法，其包括將本發明的化合物或者其藥學上可接受的鹽或其所有的立體異構物、互變異構物及其氘代物或者本發明的組合物給予有此需要的對象。
一個或多個實施方式提供治療/預防疾病的方法，其包括將本發明的化合物或者其藥學上可接受的鹽或其所有的立體異構物、互變異構物及其氘代物或者本發明的組合物給予有此需要的物件，所述疾病為治療炎性疾病、自身免疫疾病、心血管系統疾病、癌症、腎系統疾病、胃腸道疾病、呼吸系統疾病、內分泌系統疾病或中樞神經系統疾病。
一個或多個實施方式提供治療/預防疾病的方法，其包括將本發明的化合物或者其藥學上可接受的鹽或其所有的立體異構物、互變異構物及其氘代物或者本發明的組合物給予有此需要的物件，所述疾病為隱熱蛋白相關週期症候群(CAPS)、穆克爾-威爾斯症候群(MWS)、家族性寒冷性自身炎性症候群(FCAS)、新生兒發病多系統炎性疾病(NOMID)、家族性地中海熱(FMF)、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病、移植物抗宿主病、多發性硬化(MS)、類風濕性關節炎、1型糖尿病、2型糖尿病、牛皮癬、阿爾茨海默氏病、動脈粥狀硬化、痛風或慢性腎疾病。
一個或多個實施方式提供抑制NLRP3的方法，其包括將本發明的化合物或者其藥學上可接受的鹽或其所有的立體異構物、互變異構物及其氘代物或者本發明的組合物給予有此需要的對象。
除非有相反的陳述，在說明書和專利申請範圍中使用的術語具有下述含義。
本發明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它們的同位素情況，及本發明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫或氮任選進一步被一個或多個它們對應的同位素所替代，其中碳的同位素包括 12C、 13C和 14C，氫的同位素包括氕 (H)、氘 (D，又叫重氫)、氚 (T，又叫超重氫)，氧的同位素包括 16O、 17O和 18O，硫的同位素包括 32S、 33S、 34S和 36S，氮的同位素包括 14N和 15N，氟的同位素包括 17F和 19F，氯的同位素包括 35Cl和 37Cl，溴的同位素包括 79Br和 81Br。
「烷基」是指1至20個碳原子的直鏈或支鏈飽和脂肪族烴基，優選為1至8個(例如1、2、3、4、5、6、7、8個)碳原子的烷基，更優選為1至6個碳原子的烷基，進一步優選為1至4個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基及其各種支鏈異構物；當烷基被取代基時，可以任選進一步被1個或者多個取代基所取代。
「烷氧基」是指烷基中至少1個碳原子被氧原子取代所形成的基團。非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、環丙氧基和環丁氧基。所述的烷基定義與上文所述的「烷基」定義相同。
「烯基」是指含有1至10個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個)碳-碳雙鍵，由2至20個碳原子組成的直鏈或者支鏈不飽和脂肪族烴基，優選2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個)碳原子的烯基，更優選2至8個碳原子的烯基，進一步優選2至6個碳原子的烯基。非限制性實例包括乙烯基、丙烯-2-基、丁烯-2-基、丁烯-2-基、戊烯-2-基、戊烯-4-基、己烯-2-基、己烯-3基、庚烯-2-基、庚烯-3-基、庚烯-4-基、辛烯-3-基、壬烯-3-基、癸烯-4-基和十一烯-3-基。所述的烯基可以任選進一步被1個或者多個取代基所取代。
「炔基」是指含有1至10個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10個)碳-碳參鍵，由2至20個碳原子組成的直鏈或者支鏈不飽和脂肪族烴基，優選2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個)碳原子的炔基，更優選2至8個碳原子的炔基，進一步優選2至6個碳原子的炔基。非限制性實例包括乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、丁炔-3-基、3,3-二甲基丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、己炔-1-基、1-庚炔-1-基、庚炔-3-基、庚炔-4-基、辛炔-3-基、壬炔-3-基、癸炔-4-基、十一炔-3-基、十二炔-4-基。所述的炔基可以任選進一步被一至多個取代基所取代。
「芳基」是指是指取代的或未取代的芳香環，其可以是5至8元(例如5、6、7、8元)的單環、5至12元(例如5、6、7、8、9、10、11、12元)雙環或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三環體系，其可以是橋環或者螺環，非限制性實例包括苯基、萘基。所述的芳基可以任選進一步被1個或者多個取代基所取代。
「雜芳基」是指取代的或未取代的芳香環，其可以是3至8元(例如3、4、5、6、7、8元)的單環、5至12元(例如5、6、7、8、9、10、11、12元)雙環或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三環體系，且包含1至6個(例如1、2、3、4、5、6個)選自N、O或S的雜原子，優選5至8元雜芳基，雜芳基的環中選擇性取代的1至4個(例如1、2、3、4個)N、S可被氧化成各種氧化態。雜芳基可以連接在雜原子或者碳原子上，雜芳基可以是橋環或者螺環，非限制性實例包括環吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、哌啶基苯並咪唑基、苯並吡啶基、吡咯並吡啶基。雜芳基任選進一步被1個或多個取代基所取代。
「碳環基」或「碳環」是指飽和或者不飽和的芳香環或者非芳香環。當為芳香環時，其定義與上文「芳基」的定義相同；當為非芳香環時，其可以是3至10元(例如3、4、5、6、7、8、9、10元)的單環、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)雙環或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三環體系，可以是橋環或者螺環，非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊基-1-烯基、1-環戊基-2-烯基、1-環戊基-3-烯基、環己基、1-環己基-2-烯基、1-環己基-3-烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基、環十二烷基、
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、
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、
Figure 02_image092
、
Figure 02_image094
。所述的「碳環基」或「碳環」任選進一步被1個或者多個取代基所取代。
「雜環基」或「雜環」是指飽和或不飽和的芳香性雜環或者非芳香性雜環，當為芳香性雜環時，其定義與上文「雜芳基」定義相同；當為非芳香性雜環時，其可以是3至10元(例如3、4、5、6、7、8、9、10元)的單環、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)雙環或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三環體系，且包含1至4個(例如1、2、3、4個)選自N、O或S的雜原子，優選3至8元雜環基。「雜環基」或「雜環」的環中選擇性取代的1至4個(例如1、2、3、4個)N、S可被氧化成各種氧化態；「雜環基」或「雜環」可以連接在雜原子或者碳原子上；「雜環基」或「雜環」可以為橋環或者螺環。「雜環基」或「雜環」的非限制性實例包括環氧乙基、環氧丙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、硫雜環丁基、1,3-二氧戊環基、1,4-二氧戊環基、1,3-二氧六環基、氮雜環庚基、氧雜環庚基、硫雜環庚基、氧氮雜卓基、二氮雜卓基、硫氮雜卓基、吡啶基、哌啶基、高哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、咪唑基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻噁烷基、1,3-二噻烷基、二氫呋喃基、二噻戊環基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫吡喃基、苯並咪唑基、苯並吡啶基、吡咯並吡啶基、苯並二氫呋喃基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧雜環己基、1,3-二氧戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氫噻吩基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚基、氮雜雙環[2.2.2]己基、3H-吲哚基喹嗪基、N-吡啶基尿素、1,1-二氧硫代嗎啉基、氮雜二環[3.2.1]辛烷基、氮雜二環[5.2.0]壬烷基、氧雜三環[5.3.1.1]十二烷基、氮雜金剛烷基和氧雜螺[3.3]庚烷基。所述的「雜環基」或「雜環」可以任選進一步被1個或者多個取代基所取代。
「環烷基」是指飽和的環烴基，其環可以為3至10元(例如3、4、5、6、7、8、9、10元)的單環、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)雙環或者10至20元(例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20元)多環體系，環碳原子優選3至10個碳原子，進一步優選3至8個碳原子。「環烷基」非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、1,5-環辛二烯基、1,4-環己二烯基和環庚三烯基等。當環烷基被取代時，可以任選進一步被1個或者多個取代基所取代。
「雜環烷基」是指取代的或未取代的飽和非芳香環基，其可以是3至8元(例如3、4、5、6、7、8元)的單環、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)雙環或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三環體系，且包含1、2或3個選自N、O或S的雜原子，優選3至8元雜環基。「雜環烷基」的環中選擇性取代的1、2或3個N、S可被氧化成各種氧化態；「雜環烷基」可以連接在雜原子或者碳原子上；「雜環烷基」可以為橋環或者螺環。「雜環烷基」非限制性實例包括環氧乙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、1,3-二氧戊環基、1,4-二氧戊環基、1,3-二氧六環基、氮雜環庚基、哌啶基、哌叮基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,3-二噻烷基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫吡喃基、氮雜二環[3.2.1]辛烷基、氮雜二環[5.2.0]壬烷基、氧雜三環[5.3.1.1]十二烷基、氮雜金剛烷基和氧雜螺[3.3]庚烷基。
當上文所述的「烷基」、「烷氧基」、「烯基」、「炔基」、「芳基」、「雜芳基」、「碳環基」、「碳環」、「雜環基」、「雜環」、「環烷基」、「雜環烷基」或者「雜環基」被取代時，可以選進一步被0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10個選自F、Cl、Br、I、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、C 1-6烷基氨基、=O、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-NR q4R q5、=NR q6、-C(=O)OC 1-6烷基、-OC(=O)C 1-6烷基、-C(=O)NR q4R q5、C 3-8環烷基、C 3-8雜環烷基、C 6-10芳基、C 5-10雜芳基、-C(=O)OC 6-10芳基、-OC(=O)C 6-10芳基、-OC(=O)C 5-10雜芳基、-C(=O)OC 5-10雜芳基、-OC(=O)C 3-8雜環烷基、-C(=O)OC 3-8雜環烷基、-OC(=O)C 3-8環烷基、-C(=O)OC 3-8環烷基、-NHC(=O)C 3-8雜環烷基、-NHC(=O)C 6-10芳基、-NHC(=O)C 5-10雜芳基、-NHC(=O)C3-8環烷基、-NHC(=O)C 3-8雜環烷基、-NHC(=O)C 2-6烯基或者-NHC(=O)C 2-6炔基的取代基所取代，且其中所述的取代基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基、C 3-8雜環烷基、C 6-10芳基、C 5-10雜芳基、-NHC(=O)C 6-10芳基、-NHC(=O)C 5-10雜芳基、-NHC(=O)C 3-8雜環烷基或者-NHC(=O)C 3-8環烷基任選進一步被1至3個選自OH、F、Cl、Br、I、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-NR q4R q5或者=O的取代基所取代；R q1選自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或者C 6-10芳基；R q2、R q3選自H或者C 1-6烷基；其中，R q4、R q5選自H、C 1-6烷基、-NH(C=NR q1)NR q2R q3、-S(=O) 2NR q2R q3、-C(=O)R q1或者-C(=O)NR q2R q3，其中所述的C 1-6烷基任選進一步被1個或者多個選自OH、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 6-10芳基、C 5-10雜芳基、C 3-8環烷基或者C 3-8雜環烷基的取代基所取代；或者R q4與R q5及N原子形成一個3至8元雜環，所述雜環可以含有1個或者多個選自N、O或者S的雜原子。
鹵素包括F、Cl、Br和I。
「藥學上可接受的鹽」或者「其藥學上可接受的鹽」是指本發明化合物保持游離酸或者游離鹼的生物有效性和特性，且所述的游離酸通過與無毒的無機鹼或者有機鹼，所述的游離鹼通過與無毒的無機酸或者有機酸反應獲得的鹽。
「藥物組合物」是指一種或多種本發明所述化合物、其藥學上可接受的鹽或前藥和其它化學組分形成的混合物，其中，「其它化學組分」是指藥學上可接受的載體、賦形劑和/或一種或多種其它治療劑。
「載體」是指不會對生物體產生明顯刺激且不會消除所給予化合物的生物活性和特性的材料。
「賦形劑」是指加入到藥物組合物中以促進化合物給藥的惰性物質。非限制性實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、糖、澱粉、纖維素衍生物(包括微晶纖維素)、明膠、植物油、聚乙二醇類、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏合劑和崩解劑。
「立體異構物」是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產生的異構物，包括順反異構物、對映異構物和構象異構物。
「任選」或「任選地」或「選擇性的」或「選擇性地」是指隨後所述的事件或狀況可以但未必發生，該描述包括其中發生該事件或狀況的情況及其中未發生的情況。例如，「選擇性地被烷基取代的雜環基」是指該烷基可以但未必存在，該描述包括其中雜環基被烷基取代的情況，及其中雜環基未被烷基取代的情況。
以下實施例詳細說明本發明的技術手段，但本發明的保護範圍包括但是不限於此。
化合物的結構是通過核磁共振(NMR)和/或質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10 -6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用 (Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300) 核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸 (dMSO-d 6)，氘代氯仿 (CDCl 3)，氘代甲醇 (CD 3OD)，內標為四甲基矽烷 (TMS)； MS的測定用(Agilent 6120B (ESI)和Agilent 6120B (APCI))； HPLC的測定使用Agilent 1260DAD高壓液相色譜儀 (Zorbax SB-C18 100×4.6 mm, 3.5 μM)； 薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法 (TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15 mm-0.20 mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4 mm-0.5 mm； 柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200-300目矽膠為載體。
本發明的己知起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買於泰坦科技、安耐吉化學、上海德默、成都科龍化工、韶遠化學科技、百靈威科技等公司。
氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氮氣氣球； 氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球； 氫化反應通常抽真空，充入氫氣，反復操作3次； 實施例中無特殊說明，反應在氮氣氛下進行； 實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液； 實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，室溫最適宜的反應溫度，為20°C - 30°C。
DCM：二氯甲烷； EA：乙酸乙酯； HCl：鹽酸； THF：四氫呋喃； DMF：N,N-二甲基甲醯胺； PE: 石油醚； TLC: 薄層色譜； SFC：超臨界流體色譜法； NCS：N-氯代丁二醯亞胺； Pd(dppf)Cl 2：[1,1'-雙(二苯基膦) 二茂鐵]二氯化鈀； AD-mix-β: 氫化奎尼定1,4-二氮雜萘二基醚混合物；(dHQD) 2AQN: 氫化奎尼定(蒽醌‐1,4‐二基)二醚。
實施例
中間體 int-1(R)-5-(1-環丙基乙基)-2,3-二氫-1H-茚-4-胺 ( 中間體 int-1)(R)-5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
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第一步: (4-氨基-2,3-二氫-1H-茚-5-基) (環丙基)甲酮 (int-1b)(4-Amino-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) (cyclopropyl)methanone 氮氣保護下，在500 mL三口瓶中，將化合物 int-1a(20.0 g，150.16 mmol)溶於1,2-二氯乙烷 (200 mL)中，冰鹽浴降溫至0 °C，緩慢滴加三氯化硼 (150 mL, 1M, 150.16 mmol) 的二氯甲烷溶液，滴加完畢，保持此溫度反應10 min後，加入三氯化鋁 (22.0 g，165.20 mmol) 和環丙基腈(15.1 g，225.24 mmol)；反應體系升溫至80 °C反應4 h，冷至室溫，冰浴下加入160 mL (2M HCl)，滴加完畢升溫回流1 h。反應結束，冷至室溫，DCM (200 mL×3) 萃取，有機相用160 mL的2M氫氧化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓移除有機溶劑，殘留物通過柱層析 (石油醚:乙酸乙酯=20:1) 純化得化合物 int-1b，白色固體 (17.1 g，產率57.2%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.87 (d, 1H), 6.90 (br, 2H), 6.54 (d, 1H), 2.84 (t, 2H), 2.80-2.74 (m, 1H), 2.67 (t, 2H), 2.06-1.98 (m, 2H), 0.96-0.87 (m, 4H). LC-MS m/z (ESI) = 202.1 [M+1].
第二步: 5-(1-環丙基乙烯基)-2,3-二氫-1H-茚-4-胺 ( int-1c) 5-(1-Cyclopropylvinyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine 氮氣保護下，在500 mL三口瓶中，將化合物甲基三苯基溴化磷 (24.8 g，69.6 mmol) 溶於THF (300 mL)中，冰鹽浴降溫至0 °C，緩慢加入叔丁醇鉀 (7.8 g, 69.6 mmol)，保持此溫度反應30 min後，加入化合物 int-1b(7.0 g，34.8 mmol)，室溫反應4 h，反應結束，加水淬滅，EA (100 mL×3) 萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓移除有機溶劑，殘留物通過柱層析 (石油醚:乙酸乙酯=30:1) 純化得化合物 int-1c，淡黃色油狀物 (6.4 g，產率92.3%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 6.64 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 5.15 (d, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.37 (br, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.62-1.57 (m, 1H), 0.69-0.64 (m, 2H), 0.40-0.36 (m, 2H). LC-MS m/z (ESI) = 200.1 [M+1].
第三步: (R)-5-(1-環丙基乙基)-2,3-二氫-1H-茚-4-胺 ( 中間體 int-1) (R)-5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine 中間體 int-1的合成參考專利CN108017559進行製備。在500 mL高壓釜中，加入 int-1c(8.3 g，41.7 mmol) 和二氯甲烷 (90 mL)，加入催化劑[(R)-2,2'-雙 (二苯基膦)-1,11-聯萘]二乙酸酸釕 (1.8 g，2.09 mmol)，加完後將高壓釜裝置擰緊密封，用氫氣置換3次，充入氫氣，高壓釜上的壓力錶顯12 atm, 室溫下反應30小時。減壓濃縮除去溶劑，殘留物用矽膠柱色譜分離提純 (石油醚:乙酸乙酯=30:1) 得到 中間體 int-1，淡黃色油狀物 (8.2 g，收率97.8%， 97.74% ee, 手性HPLC (CHIRALPAK AY-3 (4.6×100 mm)；流動相: 甲醇；柱溫: 35 °C; 流動相: 甲醇/正己烷=15/85; 柱壓: 2000 psi; 流速: 2 mL/min; 檢測器信號通道: 215 nm@4.8 nm; 二極體陣列檢測器起止波長: 200~400 nm; RT = 3.295 min)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 6.92 (d, 1H ), 6.45 (d, 1H), 4.43 (s, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.26-2.20 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.14 (d, 3H),1.02-0.96 (m, 1H), 0.50-0.44 (m, 1H), 0.34-0.28 (m, 1H), 0.17-0.11 (m, 1H), 0.06-0.00 (m, 1H). LC-MS m/z (ESI) = 202.1 [M+1].
中間體 int-2(S)-5-(1-環丙基乙基)-2,3-二氫-1H-茚-4-胺 ( 中間體 int-2) (S)-5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
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Figure 02_image102
中間體 int-2的合成參考專利CN108017559進行製備。在500 mL高壓釜中，加入 int-1c(7.3 g，36.7 mmol) 和二氯甲烷 (80 mL)，加入催化劑 [(S)-2,2'-雙 (二苯基膦)-1,11-聯萘]二乙酸酸釕 (1.54 g，1.83 mmol), 加完後將高壓釜裝置擰緊密封，用氫氣置換3次，充入氫氣，高壓釜上的壓力錶壓力顯12 atm，室溫下反應30 h。減壓濃縮除去溶劑，殘留物用矽膠柱色譜分離提純 (石油醚:乙酸乙酯=30:1) 得到 中間體 int-2，淡黃色油狀物 (7.1 g，收率96.3%， 98.18% ee, 手性HPLC (CHIRALPAK AY-3 (4.6×100 mm); 流動相: 甲醇; 柱溫: 35 °C; 流動相: 甲醇/正己烷=15/85; 柱壓: 2000 psi; 流速: 2 mL/min; 檢測器信號通道: 215 nm@4.8 nm; 二極體陣列檢測器起始波長: 200~400 nm; RT = 2.802 min)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 6.92 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 4.43 (s, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.63 (t, 2H),2.26-2.20 (m, 1H),2.00-1.93 (m, 2H),1.15 (d, 3H),1.02-0.96 (m, 1H), 0.50-0.44 (m, 1H), 0.36-0.28 (m, 1H), 0.17-0.11 (m, 1H), 0.06-0.01 (m, 1H). LCMS m/z (ESI) = 202.1 [M+1].
中間體 int-3N-(叔丁基二甲基甲矽烷基)-4-(2-羥基丙-2-基)呋喃-2-磺醯亞胺醯胺 ( 中間體 int-3) N-(tert-butyldimethylsilyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
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Figure 02_image106
第一步: 呋喃-3-甲酸乙酯 ( int-3b) Ethyl furan-3-carboxylate 冰浴下將化合物 int-3a(50 g, 0.446 mol) 溶解於300 mL無水乙醇中，緩慢滴加氯化亞碸 (65 mL, 0.892 mol)，滴加完畢後升溫到回流反應2 h。TLC監控完全反應，減壓濃縮除去溶劑和過量的氯化亞碸後，加入水 (200 mL)、乙酸乙酯萃取 (150 mL×3)，合併有機相。有機相用飽和食鹽水洗滌 (100 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，殘留物用矽膠柱色譜分離提純 (乙酸乙酯:石油醚=1: 50~1: 10) 得到化合物 int-3b，淺棕色油狀物 (38.1 g, 產率61%)。
第二步: 4-甲酸乙酯-2-磺醯氯呋喃 ( int-3c) Ethyl furan-2-sulfonyl chloride-4-formate 室溫下將化合物 int-3b(22.00 g，0.157 mol) 溶解於250 mL DCM中，冰鹽浴降溫至-15 ℃，緩慢滴加磺醯氯 (23.31 g，0.173 mol) 並控制溫度不高於-10 ℃，滴加完畢，室溫下反應12 h；冰鹽浴降溫至-15 ℃以下緩慢滴加吡啶 (13.66 g，0.173 mol)後再分批次加入五氯化磷 (36.00 g，0.137 mol) 並控制溫度不超過-10 ℃，加完室溫反應2 h。TLC監控反應完全，將反應液加入200 mL冰水中淬滅，用EA萃取 (200 mL×3)，合併有機相。有機相用飽和食鹽水洗滌 (100 mL)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮除去溶劑，得到化合物 int-3c，棕色油狀物 (33.00 g, 產率90 %)，未純化直接投下一步。
第三步: 呋喃-2-磺醯胺-4-甲酸乙酯 ( int-3d) Furan-2-sulfonamide-4-ethyl formate 室溫下將化合物 int-3c(33.00 g，0.138 mol)，溶解於350 mL丙酮中，室溫滴加飽和碳酸氫銨 (49.74 g，0.553 mol) 水溶液，室溫下反應3 h，TLC監控反應完全。用EA萃取 (200 mL×3)，合併有機相。有機相用飽和食鹽水洗滌 (100 mL)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮除去溶劑，得到化合物 int-3d，棕色固體粉末 (23 g, 產率77 %)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ = 8.64 (s, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.13 (s, 1H), 4.27 (q, 2H), 1.28 (t, 3H). LCMS m/z = 218.2 [M-l].
第四步: 4-(2-羥基丙基)呋喃-2-磺醯胺 ( int-3e) 4-(2-Hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide 室溫下將化合物 int-3d(23 g，0.105 mol) 溶解於500 mL乾燥的THF中，冰鹽浴降溫到-15 ℃，緩慢滴加甲基溴化鎂 (140 mL，0.418 mol) 並保持溫度不超過0 ℃，滴加完畢室溫下反應4 h，TLC監控反應完全。將反應液倒入200 mL冰水中淬滅，用EA萃取 (200 mL×3)，合併有機相。有機相用飽和食鹽水洗 (100 mL)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮除去溶劑，殘留物用矽膠柱色譜分離提純 (乙酸乙酯:石油醚=1:4~1:1) 得到化合物 int-3e，白色固體粉末 (16 g, 產率76%)。 LCMS m/z = 204.2 [M-l].
第五步: N-(叔丁基二甲基矽基)-4-(2-羥基丙基)呋喃-2-磺醯胺 ( int-3f) N-(tert-butyldimethylsilyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide 室溫下將化合物 int-3e(5.0 g，24.39 mmol) 溶解於50 mL乾燥的THF中，冰鹽浴降溫到-10 ℃，緩慢加入氫化鈉 (0.9 g，36.58 mmol) 控制溫度低於-10 ℃，再加入叔丁基二甲基氯矽烷 (4.8 g，31.70 mmol) 的THF (50 mL) 溶液，室溫下反應12 h，TLC監控反應完全。將反應液倒入20 mL冰水中淬滅，用EA萃取 (50 mL×3)，合併有機相，有機相用飽和食鹽水洗 (50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮除去溶劑，殘留物用矽膠柱色譜分離提純 (乙酸乙酯:石油醚=1:2~2:1) 得到化合物 int-3f，白色固體 (5.1 g, 產率66%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.85 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 1.38 (s, 6 H), 0.88 (s, 9H), 0.16 (s, 6H). LCMS m/z = 320.2 [M+1].
第六步: N-(叔丁基二甲基矽基)-4-(2-羥丙基-2-基)呋喃-2-磺醯亞胺醯胺 ( 中間體 int-3) N-(tert-butyldimethylsilyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide 在250 mL三口瓶中，氮氣保護下，加入DCM (100 mL) 和三苯基二氯化膦 (11.3 g，33.86 mmol)，冰浴降溫至0 ℃，緩慢滴加二異丙基乙胺 (5.8 g，45.16 mmol)，滴加完畢恢復至室溫反應10 min；反應體系降溫至0 ℃，滴加 int-3f(3.6 g，11.29 mmol)的二氯甲烷 (10 mL) 溶液，滴加完畢保持0 ℃繼續反應30 min，向反應體系通氨氣15 min；恢復室溫反應2 h；TLC監控完全反應，減壓濃縮除去溶劑，粗產品通過柱層析 (石油醚:乙酸乙酯=2:1) 純化得 中間體 int-3，白色固體 (816 mg，產率 23%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.56 (s, 1H), 6.86 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 1.37 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.03 (s, 3H), 0.01 (s, 3H). LCMS m/z = 319.2 [M+1].
中間體 int-4(R)-3-(1-環丙基乙基)雙環[4.2.0]辛-1 (6),2,4-三烯-2-胺 ( 中間體 int-4) (R)-3-(1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1 (6),2,4-trien-2-amine
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第一步： 2-(2,6-二溴苯基)乙-1-醇 ( int-4b) 2-(2,6-Dibromophenyl)ethan-1-ol 在1 L的三口燒瓶中，加入 int-4a(60.0 g, 0.2 mol) 和無水四氫呋喃 (300 mL)，氮氣保護，於0 ℃緩慢滴加硼烷四氫呋喃溶液 (300 mL, 1 M)。滴加完畢後，升至80 ℃反應1 h，TLC監測反應完全，冷卻至室溫。于冰水浴加入水 (150 mL)，稀鹽酸 (20 mL, 2 N) 淬滅反應。減壓濃縮部分反應液，然後加入乙酸乙酯 (100 mL×3) 萃取，無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓移除有機溶劑，殘留物通過柱層析 (石油醚：乙酸乙酯=5：1) 純化得 int-4b，白色固體 (50.0 g，收率88%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.52 (d, 2H), 6.94 (t, 1H), 3.88 (t, 2H), 3.33 (t, 2H).
第二步： 1,3-二溴-2-(2-溴乙基)苯 ( int-4c) 1,3-Dibromo-2-(2-bromoethyl)benzene 在1 L的圓底燒瓶中，依次加入 int-4b(50.0 g, 0.18 mol)，N-溴代丁二醯亞胺 (38.0 g, 0.2 mmol) 和二氯甲烷 (400 mL)，攪拌溶清後，至於冰水浴，緩慢加入三苯基膦 (65 g, 0.2 mol)，加完後，移至室溫反應24 h。TLC監測反應完全，加入叔丁基過氧化氫 (8 mL) 反應2 h除去過量的三苯基膦，加入飽和亞硫酸氫鈉溶液 (200 mL) 淬滅反應，二氯甲烷萃取 (200 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮有機相至大量固體析出，加入正己烷打漿，抽濾，濾液濃縮後通過柱層析 (石油醚：乙酸乙酯=50:1) 純化得 int-4c，白色固體 (60.0 g，收率98%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.52 (d, 2H), 6.97 (t, 1H), 3.63-3.43 (m, 4H).
第三步： 2-溴雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯 ( int-4d) 2-Bromobicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-triene 在250 mL的三口瓶中，依次加入 int-4c(5.0 g, 15 mmol) 和無水四氫呋喃 (150 mL),氮氣保護，於-68 ℃緩慢滴加正丁基鋰 (5.5 mL, 2.5M)，滴加完畢，在-68℃反應2 h，UPLC監測反應完全，緩慢滴加水 (20 mL) 淬滅反應，乙酸乙酯萃取 (100 mL×3), 無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓移除有機溶劑得 int-4d，淡黃色油狀物(2.5 g，收率90%)。
第四步： 叔丁基雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基氨基甲酸酯 ( int-4e) Tert-butyl bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-ylcarbamate 在250 mL的圓底燒瓶中，依次加入 int-4d(2.3 g, 0.013 mol)，二氧六環 (50 mL)，氨基甲酸叔丁酯 (2.2 g, 0.019 mol)，2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯 (476 mg, 1 mmol)，碳酸銫 (8.0 g, 0.025 mol)，氮氣保護下加入醋酸鈀 (132 mg, 6 mmol)，移至100 ℃反應2 h，TLC監測反應完全，冷卻至室溫後，加入飽和碳酸氫鈉 (50 mL) 淬滅反應，乙酸乙酯萃取 (50 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓移除有機溶劑，粗產品通過柱層析 (石油醚：乙酸乙酯=20：1) 純化得 int-4e(2.3 g，棕色油狀物，收率83%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.27 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.27-3.16 (m, 2H), 3.16-3.06 (m, 2H), 1.52 (s, 9H).
第五步： 雙環[4.2.0]辛-1 (6),2,4-三烯-2-胺 ( int-4f) Bicyclo[4.2.0]octa-1 (6),2,4-trien-2-amine 在100 mL圓底燒瓶中，依次加入 int-4e(2.3 g,10.5 mmol)，二氯甲烷 (40 mL)，三氟乙酸 (6 mL)，室溫反應7 h，TLC監測反應完全，加入飽和碳酸氫鈉溶液 (40 mL) 淬滅反應，二氯甲烷萃取 (50 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓移除有機溶劑，粗產品通過柱層析 (石油醚：乙酸乙酯=10:1) 純化得 int-4f，棕色油狀物 (1.0 g，收率80%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.02 (dd,1H), 6.51 (dd, 2H), 3.11 (dd, 2H), 3.04 (dd, 2H).
第六步： (2-氨基雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基) (環丙基)甲酮 ( int-4g) (2-Aminobicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-3-yl) (cyclopropyl)methanone 在25 mL三口燒瓶中依次加入 int-4f(100 mg, 0.84 mmol)，二氯乙烷 (5 mL)，溶清後至於冰水浴，於氮氣保護下緩慢滴加三氯化硼甲苯溶液 (900 uL, 1 M)，10 min後加入無水三氯化鋁 (123 mg, 0.9 mmol)，再緩慢滴加環丁基腈 (74 uL, 1 mmol)。滴加完畢，於90℃反應3 h，冷卻至室溫，加入稀鹽酸溶液 (1 mL, 2N) 和水 (5 mL)，回流30 min，分出有機相，飽和碳酸氫鈉 (10 mL) 洗至弱酸性，二氯甲烷萃取 (10 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓移除有機溶劑，粗產品通過柱層析 (石油醚：乙酸乙酯=10：1) 純化得 int-4g，棕色油狀物 (60 mg，收率38%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.91 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 3.12-3.05 (m, 2H), 3.04-2.95 (m, 2H), 2.67-2.54 (m, 1H), 1.19-1.10 (m, 2H), 1.00-0.87 (m, 2H).
第七步： 3-(1-環丙基乙烯基)雙環[4.2.0]辛-1 (6),2,4-三烯-2-胺 ( int-4h) 3-(1-Cyclopropylvinyl)bicyclo[4.2.0]octa-1 (6),2,4-trien-2-amine 在25 mL三口燒瓶中依次加入三苯基甲基溴化磷 (8 g, 22 mmol)，無水四氫呋喃 (40 mL)，溶清後至於冰水浴，於氮氣保護下加入叔丁醇鉀 (2.5 g, 22 mmol)，40 min後加入 int-4g(1.4 g, 7.5 mmol)的四氫呋喃溶液 (20 mL)，10 min後於室溫反應2 h，加入水 (20 mL) 淬滅，乙酸乙酯 (20 mL×3) 萃取，無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓移除有機溶劑，殘留物通過柱層析 (石油醚：乙酸乙酯=10：1) 純化得 int-4h(1.2 g，棕色油狀物，收率85%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.87 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.91 (d, 1H), 3.09 (dd, 2H), 3.03 (dd, 2H), 1.63 (tt, 1H), 0.77-0.67 (m, 2H), 0.54-0.44 (m, 2H).
第八步： (R)-3-(1-環丙基乙基)雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺 ( 中間體 int-4) (R)-3-(1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-amine 在500 mL高壓釜中，加入 int-4h(500 mg，2.7 mmol) 和二氯甲烷 (50 mL)，加入催化劑[(R)-2,2'-雙 (二苯基膦)-1,11-聯萘]二乙酸酸釕 (113 mg，0.14 mmol), 加完後將高壓釜裝置擰緊密封，用氫氣置換3次，充入氫氣，高壓釜上的壓力錶壓力顯14 atm,室溫下反應5 h。減壓濃縮除去溶劑，粗產品通過柱層析 (石油醚：乙酸乙酯=10：1) 純化得 中間體 int-4，淡黃色油狀物 (470 mg，收率94%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 6.95 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 2.88 (s, 4H), 2.2 (m, 1H), 1.23 (d, 3H), 0.97 (m, 1H), 0.46 (m, 1H), 0.29 (dt, 1H), 0.12 (dt, 1H), 0.01 (dt, 1H).
中間體 int-5(S)-3-(1-環丙基乙基)雙環[4.2.0]辛-1 (6),2,4-三烯-2-胺 ( 中間體 int-5) (S)-3-(1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1 (6),2,4-trien-2-amine
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在500 mL高壓釜中，加入 int-4h(500 mg，2.7 mmol) 和二氯甲烷 (50 mL)，加入催化劑[( S)-2,2'-雙 (二苯基膦)-1,11-聯萘]二乙酸酸釕 (113 mg，0.14 mmol), 加完後將高壓釜裝置擰緊密封，用氫氣置換3次，充入氫氣，高壓釜上的壓力錶壓力顯12 atm，室溫下反應5 h。減壓濃縮除去溶劑，粗產品通過柱層析 (石油醚：乙酸乙酯=10：1) 純化得中間體 int-5，淡黃色油狀物 (360 mg，收率72%)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ = 7.04 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 3.00 (s, 4H), 2.31-2.14 (m, 1H), 1.24 (d, 3H), 1.09-0.94 (m, 1H), 0.62-0.46 (m, 1H), 0.36 (dt, 1H), 0.15 (dt, 1H), 0.06 (dt, 1H).
實施例 1(R)-4-氰基-N-((5-(1-環丙基乙基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)氨基甲醯基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-磺醯胺 ( 化合物 1) (R)-4-cyano-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-1-isopropyl-1H-pyrazole-3-sulfonamide
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第一步： 3-氨基-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲腈 ( 1B) 3-Amino-1-isopropyl-1H-pyrazole-4-carbonitrile 氮氣保護下，在500 mL圓底燒瓶中，依次加入 1A(40.0 g，370 mmol)，DMF 200 mL，碳酸鉀 (102.3 g，740 mmol), 攪拌下加入溴代異丙烷 (123.0 g，50 mmol)，80 °C反應16 h。冰浴冷卻下加入500 mL水，乙酸乙酯 (200 mL×3) 萃取。合併有機相，飽和食鹽水洗滌 (200 mL×2)，有機相通過無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓除去有機溶劑，得到56.6 g粗產品。向粗產品中加入95 mL乙酸乙酯、190 mL石油醚，升溫到80 °C回流，固體溶清後自然冷卻到室溫。過濾，濾餅用50 mL溶劑 (石油醚:乙酸乙酯=2:1) 洗滌，乾燥得到 1B，白色固體 (21.4 g，收率38.5%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.10 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.23  (hept, 1H), 1.33 (d, 6H). LC-MS m/z (ESI) = 151.1 [M+1].
第二步： 4-氰基-1-異丙基-1H-吡唑-3-磺醯胺 (1C) 4-Cyano-1-isopropyl-1H-pyrazole-3-sulfonamide 室溫下向3-氨基-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲腈 1B(6.42 g, 42.7 mmol)加入濃HCl (31 mL, 12mol/L)，冰浴冷卻到-5 °C。緩慢滴加亞硝酸鈉 (3.54 g, 51.3 mmol)的水溶液1 mL，控制內溫0 °C以下，滴畢，保持低溫攪拌反應1 h，得到中間體A溶液。將16.9 mL二氯亞碸緩慢滴加至用冰鹽水預冷的100 mL水中，控制內溫0 °C以下，30 min滴畢，冰鹽浴降溫至-10 °C，加入氯化亞銅 (231 mg， mmol)，攪拌溶清。隨後滴加中間體A溶液，控制內溫0 °C以下，40 min滴畢，逐漸有固體析出，並伴隨氣體釋放。保溫0 °C反應1 h，過濾，濾餅用水洗2次，DCM溶清，無水硫酸鈉乾燥，旋乾得到黃色固體磺醯氯。將得到的固體用100 mL DCM溶清，降溫至-20 °C，攪拌下通入氨氣。自然升至室溫，繼續攪拌反應1 h，TLC監控反應終點，將反應液旋乾得到 1C(6.5 g，收率71.0%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 4.63  (hept, 1H), 1.45 (d, 6H). LC-MS m/z (ESI) = 215.0 [M+1].
第三步: (R)-4-氰基-N-((5-(1-環丙基乙基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)氨基甲醯基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-磺醯胺 ( 化合物 1)(R)-4-cyano-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-1-isopropyl-1H-pyrazole-3-sulfonamide 在100 mL圓底燒瓶中，氮氣保護下，依次加入 中間體 int-1(201 mg，1.0 mmol)，三乙胺 (118 mg，1.2 mmol) 和四氫呋喃10 mL，冰浴下加入三光氣 (118 mg，0.40 mmol)，升溫回流反應2 h，過濾移除固體，濾液中加入1C (205 mg，1.0 mmol) 和甲醇鈉 (108 mg，2.0 mmol)，室溫反應12 h。TLC監控完全反應，反應液加水 (100 mL) 淬滅，DCM (50 mL×3) 萃取，有機相通過無水硫酸鈉乾燥，過濾，移除有機溶劑，殘留物通過中壓製備純化得 化合物 1，黃色固體 (164 mg，產率37.2%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.53 (hept, 1H), 2.79 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.32-2.20 (m, 1H), 1.96-1.81 (m, 2H), 1.41 (d, 6H), 1.08 (d, 3H), 1.00-0.80 (m, 1H), 0.49-0.36 (m, 1H), 0.24-0.12 (m, 1H), 0.12-0.04 (m, 1H), 0.03-0.06 (m, 1H). LC-MS m/z (ESI) = 442.20 [M+1].
實施例 2(S)-4-氰基-N-((5-(1-環丙基乙基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)氨基甲醯基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-磺醯胺 ( 化合物 2) (S)-4-cyano-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-1-isopropyl-1H-pyrazole-3-sulfonamide
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在100 mL圓底燒瓶中，氮氣保護下，依次加入 中間體 int-2(100 mg，0.50 mmol)，三乙胺 (59 mg，0.6 mmol) 和四氫呋喃10 mL, 冰浴下加入三光氣 (59 mg，0.20 mmol)，升溫回流反應2 h，過濾移除固體，濾液中加入 1C(103 mg，0.5 mmol) 和甲醇鈉 (54 mg，1.0 mmol)，室溫反應12 h。TLC監控完全反應，反應液加水 (100 mL) 淬滅，DCM (30 mL×3) 萃取，有機相通過無水硫酸鈉乾燥，過濾，移除有機溶劑，殘留物通過中壓製備純化得 化合物 2，黃色固體 (100 mg，產率45.3%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.70 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.55 (hept, 1H), 2.60 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.26-2.18 (m, 1H), 2.00-1.84 (m, 2H), 1.41 (d, 6H), 1.09 (d, 3H), 1.00-0.80 (m, 1H), 0.49-0.40 (m, 1H), 0.25-0.13 (m, 1H), 0.13-0.035 (m, 1H), 0.024-0.10 (m, 1H). LC-MS m/z (ESI) = 442.20 [M+1].
實施例 34-氰基-N'-((5-((R)-1-環丙基乙基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)氨基甲醯基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺 ( 化合物 3-1 和 3-2) 4-Cyano-N'-((5-((R)-1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbam-oyl)-1-isopropyl-1H-pyrazole-3-sulfonimidamide
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Figure 02_image126
第一步： N-(叔丁基二甲基矽基)-4-氰基-1-異丙基-1H-吡唑-3-磺醯胺 ( 3A) N-(tert-butyldimethylsilyl)-4-cyano-1-isopropyl-1H-pyrazole-3-sulfonamide 在100 mL的三口燒瓶中，依次加入1C (2.00 g, 7.46 mmol)、50 mL二氯甲烷和咪唑 (1.2 g, 14.92 mmol)。氮氣保護，於0 ℃下加入叔丁基二甲基氯矽烷 (1.35 g, 8.96 mmol)。室溫攪拌反應16 h，TLC監測反應完全。加入水 (100 mL)，二氯甲烷 (100 mL×2) 萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓移除有機溶劑，殘留物通過柱層析 (石油醚:乙酸乙酯= 8:1) 純化得 3A，淡黃色固體 (2.2 g，收率90.1%)。
第二步： N'-(叔丁基二甲基矽基)-4-氰基-1-異丙基-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺 ( 3B) N'-(tert-butyldimethylsilyl)-4-cyano-1-isopropyl-1H-pyrazole-3-sulfonimidamide 在100 mL圓底燒瓶中，氮氣保護下依次加入三苯基磷 (1.92 g，7.31 mmol)，六氯乙烷 (2.02 g，8.52 mmol) 和三氯甲烷 20 mL，85 ℃回流30 min。TLC監控轉化完全，冷卻至室溫。進一步冷卻至-30 ℃，緩慢滴加N,N-二異丙基乙胺 (1.38 g，10.65 mmol)。攪拌10 min，冰浴下緩慢滴加溶於三氯甲烷 (5 mL) 的 3A(2.00 g，6.09 mmol)，攪拌3 h。-30℃下通氨氣1 h，緩慢升至室溫反應過夜。TLC監控完全反應，反應結束。反應液倒入水中，將有機相萃取出，再用二氯甲烷 (100 mL×3) 萃取。合併有機相, 無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓移除有機溶劑, 粗產品通過柱層析 (石油醚:乙酸乙酯=4:1~3:1) 純化得 3B，白色固體 (1.28 g，收率 64.2 %)。
第三步: 4-氰基-N'-((5-((R)-1-環丙基乙基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)氨基甲醯基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺 ( 3C) 4-Cyano-N'-((5-((R)-1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-1-isopropyl-1H-pyrazole-3-sulfonimidamide 在25 mL圓底燒瓶中，氮氣保護下依次加入 中間體 int-1(156 mg，0.774 mmol)、乾燥四氫呋喃 3 mL和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯 (197 mg，0.93 mmol)，攪拌反應30 min，TLC監控轉化完全。反應液加入水5 mL，乙酸乙酯萃取 (10 mL×2), 合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，旋乾。加入3 mL乾燥的四氫呋喃溶解為溶液A。在另一50 mL三口瓶中加入 3B(300 mg，0.774 mmol) 和3 mL乾燥的四氫呋喃，冰浴下加入氫化鈉 (37 mg，60%, 0.925 mmol)，攪拌反應1 h。冰浴下緩慢滴加溶液A，室溫反應1 h，LC-MS監測反應完全，緩慢滴加三乙胺三氫氟酸鹽 (124 mg, 0.774 mmol)。 室溫反應過夜，TLC監測反應結束，反應液倒入水中，加入乙酸乙酯 (20 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮除去溶劑，殘留物通過中壓製備 (乙腈/水=30/70) 純化純化得 3C,淡黃色固體 (290 mg，收率85.0%)。 LC-MS m/z (ESI) = 441.2 [M+1].
第四步: 4-氰基-N'-((5-((R)-1-環丙基乙基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)氨基甲醯基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺 ( 化合物 3-1 和 3-2) 4-Cyano-N'-((5-((R)-1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbam-oyl)-1-isopropyl-1H-pyrazole-3-sulfonimidamide 3C (270 mg, 0.613 mmol) 通過SFC拆分得到 化合物 3-1(134 mg，收率49.6 %，RT = 10.108 min, 100% ee) 和 化合物 3-2(135 mg，收率50.0%，RT = 13.733 min, 100% ee)。手性HPLC (AD)流動相: 正己烷/乙醇=90/10; 柱溫: 35 °C; 柱壓: 80 bar; 流速: 1 mL/min; 檢測器信號通道: 215 nm@4.8 nm; 二極體陣列檢測器起止波長: 200~400 nm。 化合物 3-1: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.78 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.62 (hept, 1H), 2.80 (t, 2H), 2.71-2.52 (m, 2H), 2.28-2.16 (m, 1H), 1.98-1.82 (m, 2H), 1.45 (dd, 6H), 1.09 (d, 3H), 1.00-0.87 (m, 1H), 0.50-0.38 (m, 1H), 0.22-0.113 (m, 1H), 0.11-0.021 (m, 1H), 0.00-0.10 (m, 1H). LCMS m/z (ESI) = 441.2 [M+1]. 化合物 3-2: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.77 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.61 (hept, 1H), 2.80 (t, 2H), 2.70-2.55 (m, 2H), 2.29-2.17 (m, 1H), 1.98-1.83 (m, 2H), 1.44 (dd, 6H), 1.04 (d, 3H), 1.00-0.88 (m, 1H), 0.50-0.39 (m, 1H), 0.26-0.156 (m, 1H), 0.142-0.053 (m, 1H), 0.053-0.036 (m, 1H). LCMS m/z (ESI) = 441.2 [M+1].
實施例 44-氰基-N'-((5-((S)-1-環丙基乙基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)氨基甲醯基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺 ( 化合物 4-1 和 4-2) 4-Cyano-N'-((5-((S)-1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbam-oyl)-1-isopropyl-1H-pyrazole-3-sulfonimidamide
Figure 02_image128
Figure 02_image130
第一步： 4-氰基-N'-((5-((S)-1-環丙基乙基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)氨基甲醯基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺 ( 4A) 4-Cyano-N'-((5-((S)-1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbam-oyl)-1-isopropyl-1H-pyrazole-3-sulfonimidamide 4A的合成以 中間體 int-2代替 中間體 1參照 3C的合成方法進行製備。
第二步： 4-氰基-N'-((5-((S)-1-環丙基乙基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)氨基甲醯基)-1-異丙基-1H-吡唑-3-磺醯亞胺醯胺 ( 化合物 4-1 和 4-2) 4-Cyano-N'-((5-((S)-1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbam-oyl)-1-isopropyl-1H-pyrazole-3-sulfonimidamide 4A通過SFC拆分得到 化合物 4-1(RT = 26.856 min, 100% ee) 和 化合物 4-2(RT = 30.435 min, 100% ee)。手性HPLC (AS)流動相: 正己烷/乙醇=95/5; 柱溫: 35 °C; 柱壓: 80 bar; 流速: 1 mL/min; 檢測器信號通道: 215 nm@4.8 nm; 二極體陣列檢測器起止波長: 200~400 nm。 化合物 4-1： 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.76 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.60 (hept, 1H), 2.80 (t, 2H), 2.66-2.56 (m, 2H), 2.28-2.17 (m, 1H), 1.97-1.83 (m, 2H), 1.44 (d, 6H), 1.05 (d, 3H), 1.00-0.87 (m, 1H), 0.50-0.39 (m, 1H), 0.25-0.16 (m, 1H), 0.145-0.057 (m, 1H), 0.054-0.030 (m, 1H). LCMS m/z (ESI) = 441.2 [M+1]. 化合物 4-2： 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.78 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.61 (hept, 1H), 2.81 (t, 2H), 2.70-2.54 (m, 2H), 2.27-2.14 (m, 1H), 1.98-1.83 (m, 2H), 1.45 (dd, 6H), 1.09 (d, 3H), 0.98-0.87 (m, 1H), 0.50-0.37 (m, 1H), 0.22-0.12 (m, 1H), 0.11-0.023 (m, 1H), -0.08-0.11 (m, 1H). LCMS m/z (ESI) = 441.2 [M+1].
實施例 5N-((3-((S)-1-環丙基乙基)-6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-4-基)氨基甲醯基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)呋喃- 2-磺醯亞胺醯胺 ( 化合物 5-1 和 5-2) N-((3-((S)-1-cyclopropylethyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
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Figure 02_image134
第一步： (6,7-二氫-5H-環戊基[b]吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯 ( 5B) Tert-butyl (6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-4-yl)carbamate 在500 mL三口瓶中依次加入 5A(25 g，162.75 mmol)、氨基甲酸叔丁酯 (28.7 g，244.12 mmol)、X-phos (CAS: 564483-18-7) (7.8 g，16.3 mmol)、醋酸鈀 (1.83 g，8.14 mmol)、碳酸銫 (105.8 g，325.5 mmol) 和1,4-二氧六環 (400 mL)，氮氣保護下100 °C反應6 h，TLC監測反應完成，冷至室溫，加水淬滅，乙酸乙酯萃取 (200 mL 　3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓移除有機溶劑，粗產物通過乙酸乙酯 (60 mL) 打漿得 5B，淡黃色固體 (24.1 g，收率62.7%)。 LC-MS m/z (ESI) = 235.3 [M+1].
第二步： (3-溴-6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯 ( 5C) Tert-butyl (3-bromo-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-4-yl)carbamate 在500 mL圓底中依次加入 5B(24 g，102.13 mmol)、NBS (27.3 g，153.2 mmol) 和乙腈 (200 mL)，60 °C反應8 h，TLC監測反應完成，冷至室溫，亞硫酸氫鈉淬滅，乙酸乙酯萃取 (200 mL×3),無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓移除有機溶劑，粗產物通過柱層析 (EA:PE=1:10~1:2) 純化得化合物 5C，淡黃色固體 (35.2 g，收率81.3%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.18 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 2.89 (t, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.10-1.98 (m, 2H), 1.46 (d, 9H). LC-MS m/z (ESI) = 314.2 [M+1].
第三步： (3-(1-環丙基乙烯基)-6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯 ( 5D) Tert-butyl (3-(1-cyclopropylvinyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-4-yl)carbamate 氮氣保護下，在500 mL圓底中依次加入 5C(25 g，79.87 mmol)、2-(1-環丙基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷 (18.6 g，95.85 mmol)，Pd (dppf)Cl2 (8.8 g,11.98 mmol)、磷酸鉀 (33.9 g, 159.74 mmol) 和1，4-二氧六環/水混合溶劑 (200 mL/50 mL)，100 °C反應8 h，TLC監測反應完成，冷至室溫，加水淬滅，乙酸乙酯萃取 (200 mL 　3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓移除有機溶劑，粗產物通過柱層析 (EA:PE=1:30~1:5) 純化得 5D，白色固體 (15.2 g，收率63.3%)。 LC-MS m/z (ESI) = 301.2 [M+1].
第四步： (3-(1-環丙基乙烯基)-6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯 ( 5E) Tert-butyl(3-(1-cyclopropylvinyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-4-yl)carbamate 在500 mL圓底中依次加入 5D(15 g，49.83 mmol)、DCM (150 mL)，緩慢滴加三氟化硼乙醚 (28.4 g，200 mmol)，滴加完畢室溫反應，TLC監測反應完成，加水淬滅，飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至中性，DCM萃取 (100 mL 　3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓移除有機溶劑，粗產物通過柱層析 (EA:PE=1:30~1:3) 純化得 5E，褐色油狀物 (3 g，收率30%)。 LC-MS m/z (ESI) = 201.1 [M+1].
第五步： (S)-5-(1-環丙基乙基)-2,3-二氫-1H-茚-4-胺 ( 5F) (S)-5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine 5F的合成參考專利CN108017559進行製備。在250 mL高壓釜中，加入 5E(820 mg，4.1 mmol) 和二氯甲烷 (30 mL)，加入催化劑[(S)-2,2'-雙 (二苯基膦)-1,11-聯萘]二乙酸酸釕 (346 mg，0.41 mmol), 加完後將高壓釜裝置擰緊密封，用氫氣置換3次，充入氫氣，高壓釜上的壓力錶顯30 atm, 室溫下反應30 h。減壓濃縮除去溶劑，殘留物用矽膠柱色譜分離提純 (DCM:MeOH=30:1~15:1) 得到 5F，淡黃色油狀物 (343 mg，收率41.5%，92.70% ee, 手性HPLC (CHIRALPAK AY-3 (4.6×100 mm)；流動相: 甲醇; 柱溫: 35 °C; 流動相: 甲醇/正己烷=15/85; 柱壓: 2000 psi; 流速: 2 mL/min; 檢測器信號通道: 215 nm@4.8 nm; 二極體陣列檢測器起止波長: 200~400 nm; RT = 8.765 min)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.88 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.22-2.18 (m, 1H), 2.00-1.94 (m, 2H), 1.17 (d, 3H), 1.11-1.00 (m, 1H), 0.54-0.45 (m, 1H), 0.40-0.29 (m, 1H), 0.19-0.09 (m, 1H), 0.07-0.00 (m, 1H). LCMS m/z (ESI) = 202.1 [M+1].
第六步： N-((3-((S)-1-環丙基乙基)-6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-4-基)氨基甲醯基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)呋喃- 2-磺醯亞胺醯胺 ( 5G) N-((3-((S)-1-cyclopropylethyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide 氮氣保護下，在100 mL圓底燒瓶中，依次加入 5F(230 mg，1 mmol)，四氫呋喃 (10 mL)，N,N-二異丙基乙胺 (356 μL，2.0 mmol) 和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯 (156 μL，1.2 mmol)，室溫反應1 h。加水 (10 mL) 淬滅，乙酸乙酯 (20 mL×3) 萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓移除有機溶劑後，將其溶於四氫呋喃 (10 mL)，加入 中間體 int-3(340 mg，1 mmol) 和氫化鈉 (36 mg，1.5 mmol)，室溫反應2 h。加入三乙胺氫氟酸鹽 (326 mg, 2 mmol)，室溫反應5 h。TLC監控完全反應，反應液加水 (20 mL) 淬滅，乙酸乙酯 (30 mL×3) 萃取，有機相通過無水硫酸鈉乾燥，過濾，移除有機溶劑，粗產品通過中壓製備純化得 5G，白色固體 (110 mg，收率16.9%)。
第七步： N-((3-((S)-1-環丙基乙基)-6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-4-基)氨基甲醯基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)呋喃- 2-磺醯亞胺醯胺 ( 化合物 5-1 和 5-2) N-((3-((S)-1-cyclopropylethyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide 5G(110 mg)通過SFC拆分得到 化合物 5-1(48 mg，收率43.6%，RT = 5.426min, 100% ee) 和 化合物 5-2(44 mg，收率40.0%，RT = 6.372 min, 100% ee)。手性HPLC (AS)流動相: 正己烷/乙醇=90/10; 柱溫: 35 °C; 柱壓: 80 bar; 流速: 1 mL/min; 檢測器信號通道: 215 nm@4.8 nm; 二極體陣列檢測器起止波長: 200~400 nm。 化合物 5-1： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 3.77 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.53 (m, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.20 (dd, 3H), 1.02 (m, 1H), 0.40 (m, 2H), 0.15 (m, 2H). 化合物 5-2： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 3.77 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.53 (m, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.20 (dd, 3H), 1.02 (m, 1H), 0.40 (m, 2H), 0.15 (m, 2H).
實施例 6N-((3-(環丁基甲基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-4-基)氨基甲醯基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)呋喃-2-磺醯亞胺醯胺 ( 化合物 6-1 和 6-2) N-((3-(cyclobutylmethyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
Figure 02_image136
Figure 02_image138
第一步： 2-環戊二烯丙二腈 ( 6B) 2-Cyclopentylidenemalononitrile 在500 mL圓底燒瓶中，依次加入環戊酮 6A(50 g，594.38 mmol) 和丙二腈 (39.3 g，594.38 mmol)，升溫至100 °C反應6 h，TLC檢測反應完成，冷至室溫，得化合物 6B，褐色油狀物 (81.3 g，收率103%)，無需純化直接用於下一步。 LCMS m/z (ESI) = 133.2 [M+1].
第二步： 2-(2-(((二甲基氨基)亞甲基)環戊叉)丙二腈 ( 6C) 2-(2-((Dimethylamino)methylene)cyclopentylidene)malononitrile 在500 mL圓底燒瓶中，依次加入 6B(80 g，606.1 mmol)、醋酸酐 (40 mL) 和DMF-DMA (50 mL)，室溫反應30 min，反應結束，加水淬滅，乙酸乙酯萃取 (150 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓移除溶劑得粗產物，粗產物通過乙酸乙酯和石油醚打漿得 6C，黃色固體 (59 g，收率52%)。 LCMS m/z (ESI) = 188.1 [M+1].
第三步： 3-氯-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-4-腈 ( 6D) 3-Chloro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridine-4-carbonitrile 在500 mL圓底燒瓶中，依次加入 6C(58 g，310.16 mmol)、鹽酸二氧六環溶液 (4N, 120 mL) 和醋酸 (30 mL)，55 °C反應4 h，TLC檢測反應結束，冷至室溫，加水淬滅，飽和碳酸氫鈉調節pH至中性，乙酸乙酯萃取 (100 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓移除有機溶劑得粗產物，粗產物通過乙酸乙酯和石油醚打漿得 6D，灰色固體 (35 g，收率63.4%)。 LCMS m/z (ESI) = 179.0 [M+1].
第四步： 3-氯-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-4-羧醯胺 ( 6E) 3-Chloro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridine-4-carboxamide 在500 mL三口瓶中依次加入 6D(33 g，185.39 mmol)、氫氧化鈉 (31.1 g，556.18 mmol) 和水150 mL，升溫回流反應2 h，TLC檢測反應結束，冷至室溫，稀鹽酸調節pH至中性，乙酸乙酯萃取 (200 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓移除有機溶劑，粗產品通過乙酸乙酯和石油醚打漿得 6E，灰白色固體 (20 g，54.7%)。 LCMS m/z (ESI) = 197.0 [M+1].
第五步： 3-氯-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-4-胺 ( 6F) 3-Chloro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-4-amine 在250 mL三口瓶中，依次加入 6E(10 g，51.02 mmol)、NBS (45.4 g，255.1 mmol)、氫氧化鉀 (57.1 g, 102.0 mmol) 和甲醇150 mL，升溫回流至反應結束，冷至室溫，亞硫酸氫鈉淬滅反應，乙酸乙酯萃取 (100 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓移除溶劑，粗產物通過柱層析 (MeOH:DCM=50:1~10:1) 純化得 6F，黃色固體 (5.9 g，收率68.6%)。 LCMS m/z (ESI) = 169.1 [M+1].
第六步： 3-(環丁基甲基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-4-胺 ( 6G) 3-(Cyclobutylmethyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-4-amine 氮氣保護下，在100 mL三口瓶中，依次加入 6F(550 mg, 3.26 mmol)、環丁基甲基三氟硼酸鉀 (1.15 g，6.52 mmol)、碳酸鉀 (1.35 g，9.78 mmol)、RuPhos Pd-G3 (CAS: 1445085-77-7) (277 mg，0.33 mmol) 和甲苯/水混合溶劑 (40 mL/10 mL)，升溫回流反應5 h，TLC檢測反應結束，冷至室溫，加水淬滅，乙酸乙酯萃取 (20 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓移除有機溶劑，粗產物通過柱層析 (DCM:MeOH=50:1~20:1) 純化得 6G，淡黃色固體 (261 mg，收率39.6%)。 LC-MS m/z (ESI) = 203.1 [M+1].
第七步： N-((3-(環丁基甲基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-4-基)氨基甲醯基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)呋喃-2-磺醯亞胺醯胺 ( 6H) N-((3-(cyclobutylmethyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide 氮氣保護下，在100 mL圓底燒瓶中，依次加入 6G(230 mg，1 mmol)，四氫呋喃 (10 mL)，N,N-二異丙基乙胺 (356 μL，2.0 mmol) 和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯 (156 μL，1.2 mmol)，室溫反應1 h。加水 (10 mL) 淬滅，乙酸乙酯 (20 mL×3) 萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓移除有機溶劑後，將其溶於四氫呋喃 (10 mL)，加入 中間體 int-3(340 mg，1 mmol) 和氫化鈉 (36 mg，1.5 mmol)，室溫反應2 h。加入三乙胺氫氟酸鹽 (322 mg, 2 mmol)，室溫反應5 h。TLC監控完全反應，反應液加水 (20 mL) 淬滅，乙酸乙酯 (30 mL×3) 萃取，有機相通過無水硫酸鈉乾燥，過濾，移除有機溶劑，粗產品通過中壓製備純化得 6H，白色固體 (130 mg，收率20.1%)。
第八步： N-((3-(環丁基甲基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-4-基)氨基甲醯基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)呋喃-2-磺醯亞胺醯胺 ( 化合物 6-1 和 6-2) N-((3-(cyclobutylmethyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide 6H(130 mg)通過SFC拆分得到 化合物 6-1(110 mg，收率38.6%，RT = 4.884min, 100% ee) 和 化合物 6-2(115 mg，收率41.8%，RT = 6.252 min, 100% ee)。手性HPLC(AS)流動相: 正己烷/乙醇=90/10; 柱溫: 35 °C; 柱壓: 80 bar; 流速: 1 mL/min; 檢測器信號通道: 215 nm@4.8 nm; 二極體陣列檢測器起止波長: 200~400 nm。 化合物 6-1： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 2.85 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.77 (d, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.83-1.72 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.38 (s, 6H). 化合物 6-2 ： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 2.85 (t, 2H), 2.77 (d, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.8-1.72 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.38 (s, 6H).
實施例 7N-((3-(環丁基甲基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]噠嗪-4-基)氨基甲醯基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)呋喃-2-磺醯亞胺醯胺 ( 化合物 7-1 和 7-2) N-((3-(cyclobutylmethyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridazin-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
Figure 02_image140
Figure 02_image142
第一步： 2-羥基-2-(2-氧代環戊基)丙二酸二乙酯 ( 7B) Diethyl 2-hydroxy-2-(2-oxocyclopentyl)malonate 在250 mL圓底燒瓶中，依次加入 7A(25 g, 143.55 mmol) 和環戊酮 (12.1 g, 143.55 mmol) 升溫至100 °C反應過夜，反應結束，冷至室溫，柱層析純化 (EA:PE=1:100~1:30) 得 7B，淡黃色油狀物 (29 g，收率78.1%)。 LC-MS m/z (ESI) = 259.2 [M+1].
第二步： 3-羥基-6,7-二氫-5H-環戊[c]噠嗪-4-羧酸乙酯 ( 7C) Ethyl 3-hydroxy-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridazine-4-carboxylate 在50 mL圓底燒瓶中，依次加入 7B(5.0 g，19.36 mmol) 和醋酸20 mL，升溫至100 °C反應3 h，TLC監測反應結束，冷至室溫，減壓移除溶劑，粗產物通過柱層析純化(EA:PE=1:10~1:5) 得 7C，淡黃色固體 (2.1 g，收率52.1%)。 LC-MS m/z (ESI) = 209.1 [M+1].
第三步： 3-氯-6,7-二氫-5H-環戊[c]噠嗪-4-羧酸乙酯 ( 7D) Ethyl 3-chloro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridazine-4-carboxylate 在50 mL圓底燒瓶中，依次加入 7C(2.1 g，10.08 mmol)、三氯氧磷 (3.1 g，20.17 mmol) 和1,4-二氧六環 (20 mL)，升溫至100 °C反應6 h，反應結束冷至室溫，減壓移除有機溶劑，加水淬滅，乙酸乙酯萃取 (20 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓移除溶劑，粗產物通過柱層析 (EA:PE=1:10~1:6) 純化得 7D，淡黃色固體 (1.2 g，收率52.6%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.88 (s, 1H), 4.30-4.22 (m, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.08-1.93 (m, 2H), 1.27 (t, 3H). LC-MS m/z (ESI) = 227.1 [M+1].
第四步： 3-氯-6,7-二氫-5H-環戊[c]噠嗪-4-羧酸 ( 7E) 3-Chloro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridazine-4-carboxylic acid 在50 mL圓底燒瓶中，將 7D(1.2 g，5.31 mmol) 和氫氧化鋰 (254 mg，10.62 mmol)溶於THF/H 2O混合溶劑中 (10 mL/10 mL)，室溫反應過夜，反應結束，加水淬滅，稀鹽酸調節pH至酸性，過濾得 7E，白色固體 (764 mg，收率72.7%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.45 (s, 1H), 3.13 (t, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.21-2.06 (m, 2H). LC-MS m/z (ESI) = 199.0 [M+1].
第五步： (3-氯-6,7-二氫-5H-環戊[c]噠嗪-4-基)氨基甲酸叔丁酯 ( 7F) Tert-butyl (3-chloro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridazin-4-yl)carbamate 在50 mL圓底燒瓶中，依次加入 7E(764 mg，3.85 mmol)、三乙胺 (777 mg，7.69 mmol)、疊氮磷酸二苯酯 (1.17 g，4.24 mmol) 和叔丁醇 (10 mL)，升溫至80 °C反應，TLC檢測反應結束，冷至室溫，加水淬滅，乙酸乙酯萃取 (10 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓移除溶劑，粗產物通過柱層析純化 (EA:PE=10:1) 得 7F，淡黃色固體 (733 mg，收率69.8%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.58 (s, 1H), 3.10 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.17-2.00 (m, 2H), 1.48 (d, 9H). LC-MS m/z (ESI) = 270.1 [M+1].
第六步： (3-(環丁基甲基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]噠嗪-4-基)氨基甲酸叔丁酯 ( 7G) Tert-butyl (3-(cyclobutylmethyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridazin-4-yl)carbamate 氮氣保護下，在100 mL三口瓶中，依次加入 7F(733 mg, 2.72 mmol)、環丁基甲基三氟硼酸鉀 (957 mg，5.44 mmol)、碳酸鉀 (797 mg，5.44 mmol)、Ruphos-Pd-G3 (CAS: 1445085-77-7) (340 mg，0.41 mmol) 和甲苯/水混合溶劑 (40 mL/10 mL)，升溫回流反應5 h，TLC檢測反應結束，冷至室溫，加水淬滅，乙酸乙酯萃取 (20 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓移除有機溶劑，粗產物通過柱層析 (EA:PE=1:20~1:5) 純化得 7G，淡黃色油狀物 (531 mg，收率64.4%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.19 (s, 1H), 3.11-2.96 (m, 4H), 2.77 (t, 2H), 2.73-2.58 (m, 1H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.75-1.62 (m, 2H), 1.46 (s, 9H). LC-MS m/z (ESI) = 304.2 [M+1].
第七步: 3-(環丁基甲基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]噠嗪-4-胺 ( 7H) 3-(Cyclobutylmethyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridazin-4-amine 在50 mL圓底燒瓶中，將 7G(733 mg，2.42 mmol)溶於DCM (10 mL)中，緩慢滴加TFA (1 mL)，滴加完畢室溫反應，反應結束，加水淬滅，飽和碳酸氫鈉調節pH至中性，DCM萃取 (10 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓移除溶劑，粗產物通過柱層析 (DCM:MeOH=100:1~15:1) 純化得 7H，白色固體 (330 mg，收率67.1%)。 LC-MS m/z (ESI) = 204.1 [M+1].
第八步： N-((3-(環丁基甲基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]噠嗪-4-基)氨基甲醯基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)呋喃-2-磺醯亞胺醯胺 ( 7I) N-((3-(cyclobutylmethyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridazin-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide 在25 mL圓底燒瓶中，氮氣保護下依次加入 7H(330 mg，1.63 mmol)、二異丙基乙胺 (421 mg，3.26 mmol)乾燥四氫呋喃 10 mL和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯 (414 mg，1.95 mmol)，攪拌反應30 min，TLC監控轉化完全。反應液加入水5 mL，乙酸乙酯萃取 (10 mL×2), 合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，旋乾。加入5 mL乾燥的四氫呋喃溶解為溶液B。在另一50 mL三口瓶中加入 中間體 int-3(519 mg，1.63 mmol) 和5 mL乾燥的四氫呋喃，冰浴下加入氫化鈉 (130 mg，60%, 3.26 mmol)，攪拌反應1 h。冰浴下緩慢滴加溶液B，室溫反應1 h，LC-MS監測反應完全，緩慢滴加三乙胺三氫氟酸鹽 (525 mg, 3.26 mmol)。室溫反應過夜，TLC監測反應結束，反應液倒入水中，加入乙酸乙酯 (20 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮除去溶劑，殘留物通過中壓製備 (乙腈/水=30/70) 純化得 7I, 淡黃色固體 (117 mg，收率16.5%)。 LC-MS m/z (ESI) = 434.2 [M+1].
第九步: N-((3-(環丁基甲基)-6,7-二氫-5H-環戊[c]噠嗪-4-基)氨基甲醯基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)呋喃-2-磺醯亞胺醯胺 ( 化合物 7-1 和 7-2) N-((3-(cyclobutylmethyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridazin-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide 7I(117 mg, 027 mmol)通過SFC拆分得到 化合物 7-1(52 mg，收率44.4 %，RT = 5.373 min, 99.24% ee) 和 化合物 7-2(56 mg，收率47.9%，RT = 6.068 min, 98.05% ee)。手性HPLC (AD) 流動相: 正己烷/乙醇=90/10; 柱溫: 35 °C; 柱壓: 80 bar; 流速: 1 mL/min; 檢測器信號通道: 215 nm@4.8 nm; 二極體陣列檢測器起止波長: 200~400 nm。 化合物 7-1： 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.98 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 3.01 (t, 2H), 2.97 (s, 1H), 2.79-2.57 (m, 4H), 2.02-1.87 (m, 5H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 2H), 1.39 (s, 7H). LCMS m/z (ESI) = 434.2 [M+1]. 化合物 7-2： 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.97 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.01 (t, 2H), 2.97 (s, 1H), 2.73-2.64 (m, 3H), 2.02-1.89 (m, 4H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.70-1.61 (m, 2H), 1.39 (s, 6H). LCMS m/z (ESI) = 434.2 [M+1].
實施例 8N-(((2-(環丁基甲基)-4-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲醯基)-4-(2-羥基丙-2-基)呋喃-2-磺醯亞胺醯胺 ( 化合物 8-1 和 8-2) N-((2-(cyclobutylmethyl)-4-fluoro-6-(2-methoxypyridin-4-yl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
Figure 02_image144
Figure 02_image146
第一步： (2-氨基-3-溴-5-氟苯基) (环丁基)甲酮 ( 8B) (2-Amino-3-bromo-5-fluorophenyl) (cyclobutyl)methanone 在1 L三口燒瓶中依次加入 8A(40 g, 210.4 mmol)，二氯乙烷 (500 mL)，溶清後至於冰水浴，於氮氣保護下緩慢滴加三氯化硼甲苯溶液 (252.8 mL，1M)，10 min後加入無水三氯化鋁 (33.6 g，252 mmol)，再緩慢滴加環丁基腈 (59.2 mL，632 mmol)。滴加完畢，於90 ℃反應24 h，冷卻至室溫，加入稀鹽酸溶液 (30 mL, 2N)，回流30 min，分出有機相，飽和碳酸氫鈉 (50 mL)洗至弱酸性，二氯甲烷萃取 (50 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓移除的粗產物 8B，淡黃色油狀物 (4.8 g，收率8.8%)。 1H NMR (400 MHz DMSO) δ = 7.27 (dd, 1H), 6.79 (dd, 1H), 5.17 (d, 2H), 4.14-4.10 (m, 1H), 2.06-2.86 (m, 5H), 1.82-1.68 (m, 1H).
第二步： (2-氨基-3-溴-5-氟苯基) (環丁基)甲醇 ( 8C) (2-Amino-3-bromo-5-fluorophenyl) (cyclobutyl)methanol 在250 mL圓底燒瓶中，依次加入 8B(4.8 g, 17.3 mmol)，無水甲醇 (20 mL)，硼氫化鈉 (2.0 g，51.9 mmol)，室溫反應2 h，TCL監測反應完全，緩慢滴加水 (20 mL) 淬滅反應，二氯甲烷萃取 (20 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓移除有機溶劑，粗產品通過柱層析 (石油醚:乙酸乙酯=30:1) 純化得 8C，白色粉末 (2.6 g，收率54%)。 1H NMR (400 MHz DMSO) δ 7.21 (dd, 1H), 6.94 (dd, 1H), 5.48 (d, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.54 (dd, 1H), 2.74-2.62 (m, 2H), 1.98-1.68 (m, 6H).
第三步： 2-溴-6-(環丁基甲基)-4-氟苯胺 ( 8D) 2-Bromo-6-(cyclobutylmethyl)-4-fluoroaniline 在50 mL圓底燒瓶中，依次加入 8C(850 mg, 3 mmol)，二氯甲烷 (20 mL)，三乙基矽烷 (1.4 mL, 9 mmol) 和三氟乙酸 (1 mL, 9 mmol)，室溫反應2 h，TLC監測反應完全，緩慢滴加飽和碳酸氫鈉溶液 (20 mL) 淬滅反應，二氯甲烷萃取 (20 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓移除有機溶劑，粗產品通過柱層析 (石油醚:乙酸乙酯=10:1) 純化得 8D，棕色油狀物 (530 mg，收率69%)。 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.06 (dd, 1H), 6.70 (dd, 1H), 3.36 (s, 2H), 2.65 (dq, 1H), 2.58 (d, 2H), 2.22-2.07 (m, 2H), 1.98-1.81 (m, 2H), 1.83-1.63 (m, 2H).
第四步： 2-(環丁甲基)-4-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯胺 ( 8E) 2-(Cyclobutylmethyl)-4-fluoro-6-(2-methoxypyridin-4-yl)aniline 在50 mL圓底燒瓶中，依次加入 8D(500 mg, 1.93 mmol)，二氧六環 (20 mL)，碳酸鈉 (616 mg, 5.8 mmol)，氮氣保護下加入二氯二(三苯基磷)化鈀 (67.7 mg, 0.0965 mmol)，2-甲氧基吡啶-4-硼酸 (383 mg, 2.50 mmol) 於80 ℃反應24 h，TLC監測反應完全。減壓濃縮除去溶劑，粗產品通過柱層析 (石油醚:乙酸乙酯=5:1) 純化得 8E，棕色油狀物 (350 mg，收率63.3%)。 LCMS m/z (ESI) = 287.2 [M+l].
第五步： N-(((2-(環丁基甲基)-4-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲醯基)-4-(2-羥基丙-2-基)呋喃-2-磺醯亞胺醯胺 ( 8F) N-((2-(cyclobutylmethyl)-4-fluoro-6-(2-methoxypyridin-4-yl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide 氮氣保護下，在100 mL圓底燒瓶中，依次加入 8E(429 mg，1.5 mmol)，四氫呋喃 (10 mL)，三光氣 (177.6 mg，0.6 mmol) 和三乙胺 (181.8 mg，1.8 mmol)，室溫反應1 h，過濾，加入 中間體 int-3(510 mg，1.5 mmol) 和氫化鈉 (54 mg，2.25 mmol)，室溫反應2 h。加入三乙胺氫氟酸鹽 (484 mg，3 mmol)，室溫反應1 h。TLC監控完全反應，反應液加水 (20 mL) 淬滅，乙酸乙酯 (30 mL×3) 萃取，有機相通過無水硫酸鈉乾燥，過濾，移除有機溶劑，粗產品通過中壓製備純化得 8F，白色固體 (260 mg，收率30.1%)。
第六步： N-(((2-(環丁基甲基)-4-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲醯基)-4-(2-羥基丙-2-基)呋喃-2-磺醯亞胺醯胺 ( 化合物 8-1 和 8-2) N-((2-(cyclobutylmethyl)-4-fluoro-6-(2-methoxypyridin-4-yl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide 8F(260 mg)通過SFC拆分得到 化合物 8-1(110 mg，收率38.6%，RT = 3.786 min, 100% ee) 和 化合物 8-2(115 mg，收率41.8%，RT = 4.222 min, 100% ee)。手性 HPLC(AS)流動相: 正己烷/乙醇=90/10; 柱溫: 35 °C; 柱壓: 80 bar; 流速: 1 mL/min; 檢測器信號通道: 215 nm@4.8 nm; 二極體陣列檢測器起止波長: 200~400 nm。 LC-MS m/z (ESI) = 516.18 [M+l]. 化合物 8-1： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.09 (dd, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.62-2.59 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.83-1.80 (m 2H), 1.73-1.67 (m, 2H), 1.38 (s, 6H). 化合物 8-2： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.05 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.64-2.60 (m, 2H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.83-1.79 (m 2H), 1.73-1.65 (m, 2H), 1.38 (s, 6H).
實施例 9N-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-(環丁基甲基)-4-氟苯基)氨基甲醯基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)呋喃-2-磺醯亞胺醯胺 ( 化合物 9-1 和 9-2) N-((2-(2-cyanopyridin-4-yl)-6-(cyclobutylmethyl)-4-fluorophenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
Figure 02_image148
Figure 02_image150
第一步： 4-(2-氨基-3-(環丁基甲基)-5-氟苯基)吡啶腈 ( 9A) 4-(2-Amino-3-(cyclobutylmethyl)-5-fluorophenyl)picolinonitrile 在100 mL三口瓶中，加入 8D(1.5 g，5.8mol) 和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶啉 (2.01 g，8.6 mmol)，1,4二氧六環 (30 mL)，加入碳酸銫 (1.54 g，14.5 mmol) 和催化劑[1,1'-雙 (二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀 (424 mg，0.58 mmol)，氮氣保護，90 °C回流下反應8 h。減壓濃縮除去溶劑，粗產品通過柱層析 (PE:EA=8:1) 純化得 9A，綠色固體 (520 mg，收率94%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, 1H), 7.66 (s, 2H),7.62 (s,1H) 7.63 (m, 2H), 7.05 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H), 2.62-2.60 (m, 2H),2.53-2.51 (m,1H) 1.99-1.95 (m, 2H), 1.83-1.80 (m 2H), 1.73-1.67 (m, 2H). LC-MS m/z (ESI) = 281.13.
第二步： N-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-(環丁基甲基)-4-氟苯基)氨基甲醯基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)呋喃-2-磺醯亞胺醯胺 ( 9B) N-((2-(2-cyanopyridin-4-yl)-6-(cyclobutylmethyl)-4-fluorophenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide 氮氣保護下，在100 mL圓底燒瓶中，依次加入 9A(429 mg，1.5 mmol)，四氫呋喃 (10 mL)，三光氣 (177.6 mg，0.6 mmol) 和三乙胺 (181.8 mg，1.8 mmol)，室溫反應1 h，過濾，加入 中間體 int-3(510 mg，1.5 mmol) 和氫化鈉 (54 mg，2.25 mmol)，室溫反應2 h。加入三乙胺氫氟酸鹽 (484 mg, 3 mmol)，室溫反應1 h。TLC監控完全反應，反應液加水 (20 mL) 淬滅，乙酸乙酯 (30 mL×3) 萃取，有機相通過無水硫酸鈉乾燥，過濾，移除有機溶劑，粗產品滅，乙酸乙酯 (30 mL×3) 萃取，有機相通過無水硫酸鈉乾燥，過濾，移除有機溶劑，粗產品通過中壓製備純化得化合物 9B，白色固體 (220 mg，收率28.6%)。
第三步： N-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-(環丁基甲基)-4-氟苯基)氨基甲醯基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)呋喃-2-磺醯亞胺醯胺 ( 化合物 9-1 和 9-2) N-((2-(2-cyanopyridin-4-yl)-6-(cyclobutylmethyl)-4-fluorophenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide 9B(220 mg)通過SFC拆分得到 化合物 9-1(85 mg，收率38.6%，RT = 2.463min, 100% ee) 和 化合物 9-2(92 mg，收率41.8%，RT = 2.472 min, 100% ee)。手性HPLC (AS)流動相: 正己烷/乙醇=90/10; 柱溫: 35 °C; 柱壓: 80 bar; 流速: 1 mL/min; 檢測器信號通道: 215 nm@4.8 nm; 二極體陣列檢測器起止波長: 200~400 nm。 LC-MS m/z (ESI) = 511.17 [M+l]. 化合物 9-1： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.05 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 2.62-2.55 (m, 2H), 1.99-1.95 (m, 2H), 1.83-1.80 (m 2H), 1.73-1.67 (m, 2H), 1.38 (s, 6H). 化合物 9-2： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.05 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 2.65-2.57 (m, 2H), 2.02-1.98 (m, 2H), 1.83-1.80 (m 2H), 1.73-1.66 (m, 2H), 1.35 (s, 6H).
實施例 10N-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-((S)-1-環丙基乙基)苯基)氨基甲醯基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)呋喃-2-磺醯亞胺醯胺 ( 化合物 10-1 和 10-2) N-((2-(2-cyanopyridin-4-yl)-6-((S)-1-cyclopropylethyl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
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第一步： (2-氨基-3-溴苯基) (環丙基)甲酮 ( 10B) (2-Amino-3-bromophenyl) (cyclopropyl)methanone 向1L三口瓶中加入 10A(20 g，116.27 mmol)，並加入DCE (250 mL) 溶解，在氮氣保護和冰浴 (0 ℃)下，緩慢滴加三氯化硼 (139.5 mL，1M)甲苯溶液，滴加完畢後約10 min溶液會變澄清，然後在加入三氯化鋁 (18.6 g，139.52 mmol)，室溫攪拌約10min溶液會變黃色澄清，在冰浴 (0 ℃)下加入環丙腈 (13.2 mL，174.40 mmol)，加入完畢後移至100 ℃回流蒸出甲苯溶劑，蒸完後繼續100 ℃反應約6 h，TLC (PE:EA=10:1) 檢測有成產物生成，再加入50 mL的水煮亞胺 (80 ℃)，澄清後為煮完，然後用DCM (30 mL×3) 萃取，有機相用飽和NaCl洗，用無水NaSO4乾燥，過濾，濃縮，減壓蒸餾，拌樣，柱層析 (100% PE) 得到 10B，淡黃色油狀物 (7.5 g，27%收率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 6.59 (t, 1H), 2.62 (m, 1H), 1.20 (m, 4H), 0.99 (m, 4H). LCMS m/z (ESI) = 238.99 [M+l].
第二步： 2-溴-6-(1-環丙基乙烯基)苯胺 ( 10C) 2-Bromo-6-(1-cyclopropylvinyl)aniline 向250 mL三口瓶中加入甲基三苯基溴化膦 (33.5 g，93.71 mmol) 和叔丁醇鉀 (10.5 g，93.71 mmol)在氮氣保護和冰浴 (0 ℃)下加入THF (100 mL)攪40 min，用少量THF溶解 10B(7.5 g，31.24 mmol)再加入到三口瓶中攪拌10 min，然後移至室溫反應4 h，用TLC監測 (PE:EA=10:1)，反應結束後反應液用水 (30 mL) 淬滅，然後用EA (20 mL×3) 萃取，有機相用飽和氯化鈉洗，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，減壓蒸餾，拌樣，柱層析 (100% PE) 得到 10C，淡黃色油狀物 (6.8 g，91%收率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.31 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.51 (t, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.86 (d, 1H), 4.73 (s, 1H), 1.63 (m, 1H), 0.69 (m, 4H), 0.39 (m, 4H). LCMS m/z (ESI) = 237.02 [M+l].
第三步： (S)-2-溴-6-(1-環丙基乙基)苯胺 ( 10D) (S)-2-bromo-6-(1-cyclopropylethyl)aniline 向250 mL氫化釜加入化合物 10C(9.0 g，37.98 mmol)加入110 mL DCM，在稱取[(S)-(-)- 2,2'-雙 (二苯基)-1,1'聯萘]釕 (1.6 g，5%)，加完後蓋上釜，用氮氣置換氫化釜氣體，通入1.2 MPa氫氣，然後室溫反應過夜。TLC (PE:EA=10:1) 監測，反應結束後反應液加矽膠粉拌樣，旋乾，殘留物用矽膠柱色譜分離提純 (PE:EA=10:1) 得到產物 10D，淡黃色油狀物 (6.29 g， 67.3%收率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.22 (dd, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.52 (t, 1H), 4.91 (s, 2H), 2.32 (dd, 1H), 1.16 (d, 3H), 1.03 (m, 1H), 0.50 (m, 4H), 0.36 (m, 4H). LCMS m/z (ESI) = 239.03 [M+l].
第四步： (S)-4-(2-氨基-3-(1-環丙基乙基)苯基)吡啶腈 ( 10E) (S)-4-(2-amino-3-(1-cyclopropylethyl)phenyl)picolinonitrile 氮氣保護下，在100 mL三口燒瓶中，依次加入 10D(500 mg，2.5 mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶腈 (727 mg，3.14 mmol)，1,4二氧六環 (30 mL),加入碳酸銫 (1.36 g，4.18 mmol)，催化劑[1,1'-雙 (二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀 (233 mg，0.32 mmol)；升溫回流反應6 h。TLC監控完全反應，反應液加水 (20 mL) 淬滅，乙酸乙酯 (30 mL×3) 萃取，有機相通過無水硫酸鈉乾燥，過濾，移除有機溶劑，粗產品純化得 10E，淺綠色固體 (535 mg，收率18.5%)。 LCMS m/z = 263.14 [M+l].
第五步： N-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-((S)-1-環丙基乙基)苯基)氨基甲醯基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)呋喃-2-磺醯亞胺醯胺 ( 10F) N-((2-(2-cyanopyridin-4-yl)-6-((S)-1-cyclopropylethyl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide 氮氣保護下，在100 mL圓底燒瓶中，依次加入 10E(345 mg，1.5 mmol)，四氫呋喃 (10 mL)，N,N-二異丙基乙胺 (534 μL，3.0 mmol) 和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯 (234 μL，1.65 mmol)，室溫反應1 h。加水 (10 mL) 淬滅，乙酸乙酯 (20 mL×3) 萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓移除有機溶劑後，將其溶於四氫呋喃 (10 mL)，加入 中間體 int-3(510 mg，1.5 mmol) 和氫化鈉 (54 mg，2.25 mmol)，室溫反應2 h。加入三乙胺氫氟酸鹽 (484 mg, 3 mmol)，室溫反應5 h。TLC監控完全反應，反應液加水 (20 mL) 淬滅，乙酸乙酯 (30 mL×3) 萃取，有機相通過無水硫酸鈉乾燥，過濾，移除有機溶劑，粗產品通過中壓製備純化得 10F，淡黃色油狀物 (420 mg，收率56.3%)。
第六步 N-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-((S)-1-環丙基乙基)苯基)氨基甲醯基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)呋喃-2-磺醯亞胺醯胺 ( 化合物 10-1 和 10-2) N-((2-(2-cyanopyridin-4-yl)-6-((S)-1-cyclopropylethyl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide 10F(420 mg)通過SFC拆分得到 化合物 10-1(200 mg，收率47.6%，RT = 8.738min, 100% ee) 和 化合物 10-2(198 mg，收率47.0%，RT = 9.394 min, 100% ee)。手性HPLC (AS)流動相: 正己烷/乙醇=90/10; 柱溫: 35 °C; 柱壓: 80 bar; 流速: 1 mL/min; 檢測器信號通道: 215 nm@4.8 nm; 二極體陣列檢測器起止波長: 200~400 nm。 LC-MS m/z (ESI) = 493.14. 化合物 10-1： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (dd, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 2.31-2.28 (m, 1H), 1.38 (d, 6H), 1.19 (dd, 3H), 1.04-1.01 (m, 1H), 0.50-0.47 (m, 1H), 0.25-0.19 (m, 1H), 0.15-0.10 (m, 1H), 0.02-0.01 (m, 1H). 化合物 10-2： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 2.36-2.25 (m, 1H), 1.37 (d, 6H), 1.13 (s, 3H), 1.04-0.99 (m, 1H), 0.51-0.47 (m, 1H), 0.25-0.19 (m, 1H), 0.17-0.13 (m, 1H), 0.13-0.09 (m, 1H).
實施例 11N-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-((R)-1-環丙基乙基)苯基)氨基甲醯基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)呋喃-2-磺醯亞胺醯胺 ( 化合物 11-1 和 11-2) N-((2-(2-cyanopyridin-4-yl)-6-((R)-1-cyclopropylethyl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
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Figure 02_image158
第一步： (R)-2-溴-6-(1-環丙基乙基)苯胺 ( 11A) (R)-2-bromo-6-(1-cyclopropylethyl)aniline 向250 mL氫化釜加入 10C(9.0 g，37.98 mmol)加入110 mL DCM，在稱取[(R)-(-)- 2,2'-雙 (二苯基)-1,1'聯萘]釕 (1.6 g，5%)，加完後蓋上釜，用氮氣置換氫化釜氣體，通入1.2 MPa氫氣，然後室溫反應過夜。TLC (PE:EA=10:1) 監測，反應結束後反應液加矽膠粉拌樣，旋乾，殘留物用矽膠柱色譜分離提純 (PE:EA=10:1) 得到產物 11A(5.29 g， 56.3%收率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.27-7.13 (m, 2H), 6.52 (t, 1H), 4.91 (s, 2H), 2.39-2.25 (m, 1H), 1.16 (d, 3H), 1.08-0.97 (m, 1H), 0.58-0.46 (m, 1H), 0.38-0.32 (m, 1H), 0.22-0.13 (m, 1H), 0.10-0.01 (m, 1H). LCMS m/z (ESI) = 239.03 [M+l].
第二步： (R)-4-(2-氨基-3-(1-環丙基乙基)苯基)吡啶腈 ( 11B) (R)-4-(2-amino-3-(1-cyclopropylethyl)phenyl)picolinonitrile 氮氣保護下，在100 mL三口燒瓶中，依次加入 11A(500 mg，2.5 mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶腈 (727 mg，3.14 mmol)，1,4-二氧六環 (30 mL)，加入碳酸銫 (1.36 g，4.18 mmol)，催化劑[1,1'-雙 (二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀 (233 mg，0.32 mmol)；升溫回流反應6 h。TLC監控完全反應，反應液加水 (20 mL) 淬滅，乙酸乙酯 (30 mL×3) 萃取，有機相通過無水硫酸鈉乾燥，過濾，移除有機溶劑，粗產品純化得 11B，淺綠色固體 (535 mg，收率99.3%)。 LC-MS m/z = 263.14 [M+l].
第三步： N-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-((R)-1-環丙基乙基)苯基)氨基甲醯基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)呋喃-2-磺醯亞胺醯胺 ( 11C) N-((2-(2-cyanopyridin-4-yl)-6-((R)-1-cyclopropylethyl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide 氮氣保護下，在100 mL圓底燒瓶中，依次加入 11B(345 mg，1.5 mmol)，四氫呋喃 (10 mL)，N,N-二異丙基乙胺 (534 μL，3.0 mmol) 和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯 (234 μL，1.65 mmol)，室溫反應1 h。加水 (10 mL) 淬滅，乙酸乙酯 (20 mL×3) 萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓移除有機溶劑後，將其溶於四氫呋喃 (10 mL)，加入 中間體 int-3(510 mg，1.5 mmol) 和氫化鈉 (54 mg，2.25 mmol)，室溫反應2 h。加入三乙胺氫氟酸鹽 (484 mg, 3 mmol)，室溫反應5 h。TLC監控完全反應，反應液加水 (20 mL) 淬滅，乙酸乙酯 (30 mL×3) 萃取，有機相通過無水硫酸鈉乾燥，過濾，移除有機溶劑，粗產品通過中壓製備純化得 11C，淡黃色油狀物 (520 mg，收率70.3%)。
第四步： N-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-((R-1-環丙基乙基)苯基)氨基甲醯基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)呋喃-2-磺醯亞胺醯胺 ( 化合物 11-1 和 11-2) N-((2-(2-cyanopyridin-4-yl)-6-((R)-1-cyclopropylethyl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide 11C(520 mg)通過SFC拆分得到 化合物 11-1(241 mg，收率46.3%，RT = 6.496min, 100% ee) 和 化合物 11-2(238 mg，收率45.8%，RT = 6.535 min, 100% ee)。手性HPLC (AS) 流動相: 正己烷/乙醇=90/10; 柱溫: 35 °C; 柱壓: 80 bar; 流速: 1 mL/min; 檢測器信號通道: 215 nm@4.8 nm; 二極體陣列檢測器起止波長: 200~400 nm。 LC-MS m/z (ESI) = 493.18. 化合物 11-1： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 2.30 (t, 1H), 1.37 (s, 6H), 1.13 (dd, 3H), 1.04-1.01 (m, 1H), 0.51-0.48 (m, 1H), 0.25-0.19 (m, 1H), 0.17-0.13 (m, 1H), 0.12-0.08 (m, 1H). 化合物 11-2： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.23 (dd, 1.5 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 2.28 (t, 1H), 1.38 (s, 6H), 1.19 (dd, 3H), 1.03-0.99 (m, 1H), 0.50 -0.46 (s, 1H), 0.25-0.18 (m, 1H), 0.16-0.13 (m, 1H), 0.12-0.07 (m, 1H).
實施例 12(R)-N-((2-(環丁基甲基)-6-環丙基-4-氟苯基)氨甲醯)-4-(2-羥基丙烷-2-基)呋喃-2-磺醯亞胺 和 (S)-N-((2-(環丁基甲基)-6-環丙基-4-氟苯基)氨甲醯)-4-(2-羥基丙烷-2-基)呋喃-2-磺醯亞胺 ( 化合物 12-2 和化合物 12-1) (R)-N-((2-(cyclobutylmethyl)-6-cyclopropyl-4-fluorophenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide (S)-N-((2-(cyclobutylmethyl)-6-cyclopropyl-4-fluorophenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
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Figure 02_image162
第一步： 2-(環丁基甲基)-6-環丙基-4-氟苯胺( 12A) 2-(Cyclobutylmethyl)-6-cyclopropyl-4-fluoroaniline 在50 mL圓底燒瓶中，依次加入 8D(512 mg，2 mmol)，碳酸銫 (1.63 g，5 mmol)以二氧六環 (20 mL) 混懸；隨後，氮氣保護下向體系中加入二氯二(三苯基磷)合鈀 (294 mg，0.4 mmol) 和環丙基硼酸 (258 mg，3 mmol)。加畢，反應於100 ℃下攪拌反應5 h，TLC監測反應完全。減壓濃縮除去溶劑，殘留物經柱層析 (石油醚：乙酸乙酯=8：1) 純化得 12A，為棕色油狀物 (90 mg，收率30%)。 LCMS m/z (ESI) = 220.1 [M+l].
第二步： N-((2-(環丁基甲基)-6-環丙基-4-氟苯基)氨甲醯)-4-(2-羥基丙烷-2-基)呋喃-2-磺醯亞胺 ( 化合物 12) N-((2-(cyclobutylmethyl)-6-cyclopropyl-4-fluorophenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide 氮氣保護下，在100 mL圓底燒瓶中，依次加入 中間體 12A(90 mg，0.41 mmol)，四氫呋喃 (10 mL)，N，N-二異丙基乙胺 (136 μL，0.82 mmol) 和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯 (75 μL，1.65 mmol)。加畢，體系於室溫下攪拌反應1 h。待反應完全，以水 (10 mL)淬滅，乙酸乙酯 (20 mL×3) 萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓移除有機溶劑後，將其溶於四氫呋喃 (10 mL)，加入 中間體 int-3(130 mg，0.41 mmol) 和氫化鈉 (20 mg，0.82 mmol)，室溫反應2 h。加入四丁基氟化銨 (1 mL, 1 M)，室溫反應5 h。TLC監控完全反應，反應液加水 (3 mL) 淬滅，乙酸乙酯 (10 mL×3) 萃取，有機相通過無水硫酸鈉乾燥，過濾，移除有機溶劑，粗產品中壓製備 (乙腈:水 = 55:45) 純化得 化合物 12，白色固體 (80 mg，收率68.3%)。
第三步： (R)-N-((2-(環丁基甲基)-6-環丙基-4-氟苯基)氨甲醯)-4-(2-羥基丙烷-2-基)呋喃-2-磺醯亞胺 和 (S)-N-((2-(環丁基甲基)-6-環丙基-4-氟苯基)氨甲醯)-4-(2-羥基丙烷-2-基)呋喃-2-磺醯亞胺 ( 化合物 12-1 和化合物 12-2) (R)-N-((2-(cyclobutylmethyl)-6-cyclopropyl-4-fluorophenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide and (S)-N-((2-(cyclobutylmethyl)-6-cyclopropyl-4-fluorophenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide 化合物 12(500 mg) 通過SFC拆分得到 化合物 12-1(38 mg，收率48.2%，RT = 11.624 min, 100% ee) 和 化合物 12-2(35 mg，收率47.5%，RT = 16.382 min, 100% ee)。手性HPLC (AS)流動相: 正己烷/乙醇=90/10; 柱溫: 35 °C; 柱壓: 80 bar; 流速: 1 mL/min; 檢測器信號通道: 215 nm@4.8 nm; 二極體陣列檢測器起止波長: 200~400 nm。 化合物 12-1： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 7.78-7.56 (m, 3H), 6.99 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.45 (dd, 1H), 5.09 (s, 1H), 2.57 (d, 2H), 1.95 (q, 3H), 1.86-1.72 (m, 2H), 1.70-1.63 (m, 2H), 1.38 (d, 6H), 0.91-0.77 (m, 2H), 0.62-0.50 (m, 2H). LC-MS m/z (ESI) = 450.18. 化合物 12-2： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 7.91-7.53 (m, 3H), 6.99 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.45 (dd, 1H), 5.09 (s, 1H), 2.61-2.52 (m, 2H), 2.03-1.87 (m, 3H), 1.83-1.76 (m, 2H), 1.64 (q, 2H), 1.38 (d, 6H), 0.84 (d, 2H), 0.59-0.51 (m, 2H). LC-MS m/z (ESI) = 450.18 [M+l].
實施例 13(R)-N-((2-(環丁基甲基)-4-氟-6-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)苯基)氨甲醯)-4-(2-羥基丙烷-2-基)呋喃-2-磺醯亞胺 和 (S)-N-((2-(環丁基甲基)-4-氟-6-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)苯基)氨甲醯)-4-(2-羥基丙烷-2-基)呋喃-2-磺醯亞胺 ( 化合物 13-1 和化合物 13-2) (R)-N-((2-(cyclobutylmethyl)-4-fluoro-6-(3-hydroxyazetidin-1-yl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide and (S)-N-((2-(cyclobutylmethyl)-4-fluoro-6-(3-hydroxyazetidin-1-yl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
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第一步： 2-(3-((叔丁基二甲基矽基)氧基)氮雜環丁烷-1-基)-6-(環丁基甲基)-4-氟苯胺( 13A) 2-(3-((Tert-butyldimethylsilyl)oxy)azetidin-1-yl)-6-(cyclobutylmethyl)-4-fluoroaniline 在50 mL圓底燒瓶中，依次加入 8D(256 mg, 1 mmol)，碳酸銫 (801 mg, 2.5 mmol)，以二氧六環 (20 mL) 混懸。隨後，氮氣保護下，依次加入醋酸鈀 (22.4 mg,0.1 mmol) 和1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦 (124 mg, 0.2 mmol)3-((叔丁基二甲基矽基)氧基)氮雜環丁烷 (187 mg, 1 mmol)。加畢反應於100 ℃反應2 h，TLC監測反應完全。減壓濃縮除去溶劑，殘留物經柱層析 (石油醚：乙酸乙酯=8：1) 純化得 13A，棕色油狀物 (170 mg，收率52.0%)。 LCMS m/z (ESI) = 365.23 [M+l].
第二步： N-((2-(環丁基甲基)-4-氟-6-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)苯基)氨甲醯)-4-(2-羥基丙烷-2-基)呋喃-2-磺醯亞胺 ( 化合物 13) N-((2-(cyclobutylmethyl)-4-fluoro-6-(3-hydroxyazetidin-1-yl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide 氮氣保護下，在50 mL圓底燒瓶中，依次加入 中間體 13A(180 mg，0.5 mmol)，四氫呋喃 (10 mL)，N，N-二異丙基乙胺 (177 μL，1 mmol) 和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯 (87 μL，0.65 mmol)，室溫反應1 h。待反應完全，加水 (10 mL) 淬滅，乙酸乙酯 (20 mL×3) 萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓移除有機溶劑後。所得粗品，將其溶於四氫呋喃(10 mL)，加入 中間體 int-3(156 mg，0.5 mmol) 和氫化鈉 (24 mg，1 mmol)，室溫反應2 h。加入四丁基氟化銨 (3 mL，1 M)，50 ℃反應3 h。TLC監控完全反應，反應液加水 (3 mL) 淬滅，乙酸乙酯 (10 mL×3) 萃取，有機相通過無水硫酸鈉乾燥，過濾，移除有機溶劑，粗產品經中壓製備 (乙腈:水=50:50) 純化得 化合物 13，白色固體 (180 mg，收率59.2%)。 LC-MS m/z (ESI) = 481.18.
第三步： (R)-N-((2-(環丁基甲基)-4-氟-6-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)苯基)氨甲醯)-4-(2-羥基丙烷-2-基)呋喃-2-磺醯亞胺 和 (S)-N-((2-(環丁基甲基)-4-氟-6-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)苯基)氨甲醯)-4-(2-羥基丙烷-2-基)呋喃-2-磺醯亞胺 ( 化合物 13-1 和化合物 13-2) (R)-N-((2-(cyclobutylmethyl)-4-fluoro-6-(3-hydroxyazetidin-1-yl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide and (S)-N-((2-(cyclobutylmethyl)-4-fluoro-6-(3-hydroxyazetidin-1-yl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide 化合物 13(180 mg) 通過SFC拆分得到 化合物 13-1(85 mg，收率48.2%，RT = 8.944 min, 100% ee) 和 化合物 13-2(87 mg，收率47.5%，RT = 12.047 min, 97.42% ee)。手性HPLC (AS) 流動相: 正己烷/乙醇=90/10; 柱溫: 35 °C; 柱壓: 80 bar; 流速: 1 mL/min; 檢測器信號通道: 215 nm@4.8 nm; 二極體陣列檢測器起止波長: 200~400 nm。 化合物 13-1： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.21 (dd, 1H), 5.99 (dd, 1H), 5.50 (d, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.47-4.36 (m, 1H), 4.11-4.04 (m, 2H), 3.59-3.51 (s, 2H), 3.48-3.42 (m, 1H), 2.47-2.38 (m, 2H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.68-1.51 (m, 2H), 1.38 (s, 6H). LC-MS m/z (ESI) = 481.18 [M+1]. 化合物 13-2： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.21 (dd 1H), 5.99 (dd, 1H), 5.50 (d, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.42 (q, 1H), 4.15-4.08 (m, 2H), 3.57-3.51 (m, 2H), 3.48-3.39 (m, 1H), 2.47-2.40 (m, 2H), 1.97-1.92 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.71-1.61 (m, 2H), 1.38 (s, 6H). LC-MS m/z (ESI) = 481.18 [M+1]。
實施例 14(R)-N-((3-((R)-1-環丙基乙基)雙環[4.2.0]八-1,3,5-三烯-2-基)氨甲醯)-2-(2-羥基丙烷-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺 和 (S)-N-((3-((R)-1-環丙基乙基)雙環[4.2.0]八-1,3,5-三烯-2-基)氨甲醯)-2-(2-羥基丙烷-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺 ( 化合物 14-1 和 14-2) (R)-N-((3-((R)-1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-yl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonimidamide and (S)-N-((3-((R)-1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-yl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonimidamide
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第一步 2-(2-甲基-1,3-二氧戊環-2-基)噻唑 ( 14B) 2-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)thiazole 氮氣保護下，在1 L三口瓶中，將 14A(50.0 g，393.7 mmol)溶於甲苯(600 mL)中，室溫加入一水合對甲苯磺酸 (7.48 g, 39.3 mmol) 和乙二醇 (50 mL)，回流反應16 h。反應結束，冷至室溫，加入 (200 mL)水洗滌反應液，乙酸乙酯 (100 mL×3) 萃取，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥、過濾，減壓移除有機溶劑，得 14B，淡黃色液體(62 g，產率92 %)。 1H NMR (400 MHz,CD3CN) δ = 7.78 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 4.09-4.05 (m, 2H), 4.01-3.97 (m, 2H), 1.76 (s, 3H); LC-MS m/z (ESI) = 172.0 [M+1].
第二步 2-(2-甲基-1,3-二氧戊環-2-基)噻唑-5-磺醯胺 ( 14C) 2-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)thiazole-5-sulfonamide 氮氣保護下，在1 L 三口瓶中，將 14B(10.0 g，58.48 mmol) 溶於四氫呋喃 (100 mL) 中，乾冰乙醇浴降溫到-70℃，緩慢滴加正丁基鋰 (2.5 M in THF, 26 mL, 64.33 mmol)，保持在-70 ℃反應30 min後加入DABCO.(SO2)2  (14.05 g, 58.48 mmol)，添加完畢，緩慢升到室溫反應1 h，再降溫到0 ℃，緩慢加入NCS (23.43 g, 175.4 mmol) 室溫下反應4 h，再降溫到-10 ℃以下，緩慢持續通入氨氣1 h。反應結束，升溫至室溫，加入 (100 mL) 水洗滌反應液，DCM (100 mL×3) 萃取，合併有機相無水硫酸鈉乾燥、過濾，減壓移除有機溶劑，粗品通過柱層析 (PE:EA=4:1) 純化得 14C，黃色固體粉末 (6 g，產率41 %)。 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 4.10-4.07 (m, 2H), 3.99-3.96 (m, 2H), 1.72 (s, 3H)。 LC-MS m/z (ESI) = 251.0 [M+1]。
第三步 2-乙醯噻唑-5-磺醯胺 ( 14D) 2-Acetylthiazole-5- sulfonamide 氮氣保護下，在250 mL 三口瓶中，將 14C(6 g，24.00 mmol) 溶於四氫呋喃 (50 mL)中，攪拌下加入濃鹽酸 (2 mL)，油浴回流4 h。反應結束，冷至室溫，緩慢加入碳酸氫鈉水溶液 (60 mL) 淬滅反應，乙酸乙酯 (50 mL×3) 萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥、過濾，減壓移除有機溶劑，得1d，淡黃色固體粉末 (4.4 g，產率90 %)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 2.65 (s, 3H). LC-MS m/z (ESI) = 207.0 [M+1].
第四步 2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯胺 ( 14E) 2-(2-Hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonamide 氮氣保護下，在100 mL 三口瓶中，將 14D(4.4 g，21.35 mmol)溶於四氫呋喃 (50 mL) 中，冰鹽浴降溫-15℃，緩慢滴加甲基溴化鎂 (21 mL, 3 M, 64.08 mmol)，滴加完畢恢復室溫反應過夜，反應結束，加入飽和氯化銨水溶液 (50 mL) 淬滅反應，乙酸乙酯 (40 mL×3) 萃取，合併有機相無水硫酸鈉乾燥、過濾，減壓移除有機溶劑，粗品通過柱層析 (PE:EA=2:1-1:2) 純化得 14E，白色固體粉末 (4 g，產率85 %)。 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H), 7.83 (s, 2H), 6.30 (s, 1H), 1.50 (s, 6H). LC-MS m/z (ESI) = 223.0 [M+1].
第五步 N-(叔丁基二甲基甲矽烷基)-2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯胺 ( 14F) N-(tert-butyldimethylsilyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonamide 室溫下將 14E(3.1 g，13.95 mmol) 溶解於40 mL乾燥的THF中，冰鹽浴降溫到-10 ℃，緩慢加入氫化鈉 (1.12 g，27.89 mmol)控制溫度低於-10 ℃，再加入叔丁基二甲基氯矽烷 (25.3 g，16.74 mmol)，室溫下反應12 h，TLC監控反應完全。將反應液倒入20 mL冰水中淬滅，用EA萃取 (50 mL×3)，合併有機相，有機相用飽和食鹽水洗 (50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮除去溶劑，殘留物用經乙酸乙酯:石油醚 (1:10~1: 5)打漿得到 14F，白色固體 (4.3 g, 產率91.4%)。 LCMS m/z =337.1 [M+l].
第六步 N-(叔丁基二甲基甲矽烷基)-2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺( 14G) N-(tert-butyldimethylsilyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonimidamide 在250 mL三口瓶中，氮氣保護下，將三苯基膦 (4.7 g，17.62 mmol) 和六氯乙烷 (4.8 g，20.46 mmol)溶於氯仿，升溫回流反應2 h；2h後冰浴降溫至-10 ℃，緩慢滴加二異丙基乙胺 (3.0 g，23.02 mmol)，滴加完畢在此溫度反應30 min；30 min後降溫至-10 ℃，滴加 14F(4.3 g，12.79 mmol)的氯仿 (100 mL)溶液，滴加完畢保持-10 ℃繼續反應30 min，向反應體系通氨氣30 min；恢復室溫反應2 h；TLC監控完全反應，減壓濃縮除去溶劑，粗產品通過柱層析 (石油醚:乙酸乙酯=3:1) 純化得 14G，淡黃色固體 (1.5 g，產率34.9%) LCMS m/z =336.1 [M+l].
第七步 N-((3-((R)-1-環丙基乙基)雙環[4.2.0]八-1,3,5-三烯-2-基)氨甲醯)-2-(2-羥基丙烷-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺( 化合物 14) N-((3-((R)-1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-yl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonimidamide 氮氣保護下，在50 mL圓底燒瓶中，依次加入 中間體 int-4(300 mg，1.61 mmol)，四氫呋喃 (10 mL)，N,N-二異丙基乙胺 (312 mg，2.42 mmol)和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯 (410 mg，1.93 mmol)，室溫反應1 h。加水 (10 mL) 淬滅，乙酸乙酯 (20 mL×3) 萃取，無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓移除有機溶劑後，將其溶於四氫呋喃 (20 mL)，加入14G (540 mg，1.61 mmol) 和氫化鈉 (129 mg，3.22 mmol)，室溫反應2 h。加入四丁基氟化銨四氫呋喃溶液 (3.2 mL, 1 M)，室溫反應5 h。TLC監控完全反應，反應液加水 (20 mL) 淬滅，乙酸乙酯 (30 mL×3) 萃取，有機相通過無水硫酸鈉乾燥、過濾，移除有機溶劑，粗產品通過柱層析 (PE:EA=2：1) 純化得 化合物 14，白色固體 (356 mg，收率50.9%)。
第八步 (R)-N-((3-((R)-1-環丙基乙基)雙環[4.2.0]八-1,3,5-三烯-2-基)氨甲醯)-2-(2-羥基丙烷-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺和(S)-N-((3-((R)-1-環丙基乙基)雙環[4.2.0]八-1,3,5-三烯-2-基)氨甲醯)-2-(2-羥基丙烷-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺 ( 化合物 14-1 和 14-2) (R)-N-((3-((R)-1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-yl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonimidamide and (S)-N-((3-((R)-1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-yl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonimidamide 化合物 14通過SFC拆分得到 化合物 14-1(120 mg，ee%：94.01%，手性 HPLC (OZ); 流動相: 甲醇; 柱溫: 35; 柱壓: 80 bar; 流速: 2 mL/min; 檢測器信號通道：215 nm@4.8 nm ;二極體陣列檢測器起始波長: 200 nm; 二極體陣列檢測器終止波長: 400 nm): RT =13.709 min) 和 化合物 14-2(100 mg，ee%：96.44%,手性 HPLC (OZ); 流動相: 甲醇; 柱溫: 35; 柱壓: 80bar; 流速: 2 mL/min; 檢測器信號通道：215 nm@4.8 nm ;二極體陣列檢測器起始波長: 200 nm; 二極體陣列檢測器終止波長: 400 nm): RT = 9.954 min)。 化合物 14-1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 2.88 (dd, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.29-2.19 (m, 1H), 1.35 (s, 6H), 1.02 (d, 3H), 0.91-0.80 (m, 1H), 0.39-0.28 (m, 1H), 0.20-0.09 (m, 1H), 0.00 (t, 1H), -0.05-0.13 (m, 1H). 化合物 14-2: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.07 (s, 1H), 3.05-2.81 (m, 4H), 2.41-2.27 (m, 1H), 1.47 (s, 6H), 1.11 (d, 3H), 0.99-0.82 (m, 1H), 0.51-0.34 (m, 1H), 0.33-0.18 (m, 1H), 0.18-0.07 (m, 1H), 0.06-0.07 (m, 1H).
實施例 15(R)-N-((5-溴-3-((R)-1-環丙基乙基)雙環[4.2.0]八-1,3,5-三烯-2-基)氨甲醯)-2-(2-羥基丙烷-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺 和 (S)-N-((5-溴-3-((R)-1-環丙基乙基)雙環[4.2.0]八-1,3,5-三烯-2-基)氨甲醯)-2-(2-羥基丙烷-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺 ( 化合物 15-1 和 15-2) (R)-N-((5-bromo-3-((R)-1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-yl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonimidamide and (S)-N-((5-bromo-3-((R)-1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-yl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonimidamide
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Figure 02_image174
第一步 (R)-5-溴-3-(1-環丙基乙基)雙環[4.2.0]八-1(6),2,4-三烯-2-胺 ( 15A) (R)-5-bromo-3-(1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1 (6),2,4-trien-2-amine 氮氣保護下, 在100 mL圓底燒瓶中,依次加入 中間體 int-4(300 mg，1.60 mmol) 和二氯甲烷 (10 mL), 冰浴下緩慢添加三溴化吡啶鎓 (513 mg，1.60 mmol), 添加完畢恢復至室溫反應1 h。反應結束，反應體系加入亞硫酸鈉水溶液淬滅反應。二氯甲烷 (10 mL×3) 萃取，無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓移除有機溶劑.殘留物通過柱層析 (PE:EA=50:1-20:1) 純化得 15A，淡黃色油狀物 (298 mg，收率69.9%)。 LCMS m/z =266.0 [M+l].
第二步： N-((5-溴-3-((R)-1-環丙基乙基)雙環[4.2.0]八-1,3,5-三烯-2-基)氨甲醯)-2-(2-羥基丙烷-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺 ( 化合物 15) N-((5-bromo-3-((R)-1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-yl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonimidamide 氮氣保護下，在50 mL圓底燒瓶中，依次加入 15A(298 mg，1.12 mmol)，四氫呋喃 (10 mL)，N,N-二異丙基乙胺 (218 mg，1.68 mmol) 和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯 (287 mg，1.35 mmol)，室溫反應1 h。加水 (10 mL) 淬滅，乙酸乙酯 (20 mL×3) 萃取，無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓移除有機溶劑後，將其溶於四氫呋喃 (20 mL)，加入 14G(379 mg，1.12 mmol) 和氫化鈉 (91 mg，2.25 mmol)，室溫反應2 h。加入四丁基氟化銨四氫呋喃溶液 (2.2 mL, 1 M)，室溫反應5 h。TLC監控完全反應，反應液加水 (20 mL) 淬滅，乙酸乙酯 (30 mL×3) 萃取，有機相通過無水硫酸鈉乾燥、過濾，移除有機溶劑，粗產品通過柱層析 (PE:EA=2:1) 純化得 15，白色固體 (345 mg，收率62.7%)。
第三步 (R)-N-((5-溴-3-((R)-1-環丙基乙基)雙環[4.2.0]八-1,3,5-三烯-2-基)氨甲醯)-2-(2-羥基丙烷-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺 和 (S)-N-((5-溴-3-((R)-1-環丙基乙基)雙環[4.2.0]八-1,3,5-三烯-2-基)氨甲醯)-2-(2-羥基丙烷-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺 ( 化合物 15-1 和 15-2) (R)-N-((5-bromo-3-((R)-1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-yl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonimidamide and (S)-N-((5-bromo-3-((R)-1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-yl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonimidamide 化合物 15通過SFC拆分得到 化合物 15-1(105 mg，ee%：99.99%，手性 HPLC (OZ)；流動相：甲醇；柱溫：35；柱壓：80 bar；流速：2 mL/min；檢測器信號通道：215 nm@4.8 nm；二極體陣列檢測器起始波長：200 nm；二極體陣列檢測器終止波長：400 nm)：RT =10.733 min) 和 化合物 15-2(117 mg，ee%：99.99%，手性 HPLC (OZ)；流動相：甲醇；柱溫：35；柱壓：80bar；流速：2 mL/min；檢測器信號通道：215 nm@4.8 nm；二極體陣列檢測器起始波長：200 nm；二極體陣列檢測器終止波長：400 nm)：RT =13.613 min)。 化合物 15-1： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 2.94 (s, 4H), 2.40-2.27 (m, 1H), 1.50 (s, 6H), 1.12 (d, 3H), 0.99-0.86 (m, 1H), 0.49-0.40 (m, 1H), 0.29-0.18 (m, 1H), 0.14-0.06 (m, 1H), 0.04--0.09 (m, 1H). 化合物 15-2： 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.39 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.8 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.04-2.84 (m, 4H), 2.39-2.25 (m, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.09 (d, 3H), 1.01-0.87 (m, 2H), 0.53-0.42 (m, 1H), 0.31-0.22 (m, 1H), 0.17-0.08 (m, 1H), 0.06--0.04 (m, 1H).
實施例 16(R)-N-((3-((S)-1-環丙基乙基)雙環[4.2.0]八-1,3,5-三烯-2-基)氨甲醯)-2-(2-羥基丙烷-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺 和 (S)-N-((3-((S)-1-環丙基乙基)雙環[4.2.0]八-1,3,5-三烯-2-基)氨甲醯)-2-(2-羥基丙烷-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺 ( 化合物 16-1 和化合物 16-2) (R)-N-((3-((S)-1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-yl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonimidamide and (S)-N-((3-((S)-1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-yl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonimidamide
Figure 02_image176
以 中間體 int-5 ， 14G 為主要原料，參照 實施例 14的合成方法所制得。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.31 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 2.89 (dd, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.29-2.19 (m, 1H), 1.34 (s, 6H), 1.01 (d, 3H), 0.90-0.79 (m, 1H), 0.40-0.29 (m, 1H), 0.20-0.09 (m, 1H), 0.00 (t, 1H), -0.04-0.11 (m, 1H). LCMS m/z = 435.1 [M+1].
實施例 17N-((2-(環丁基甲基)-6-環丙基-4-氟苯基)氨基甲醯基)-2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺 ( 化合物 17) N-((2-(cyclobutylmethyl)-6-cyclopropyl-4-fluorophenyl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonimidamide
Figure 02_image178
以 12A ， 14G 為主要原料，參照 實施例 14的合成方法所制得。 LCMS m/z = 467.2 [M+l].
實施例 18(R)-N-((5-溴-3-((S)-1-環丙基乙基)雙環[4.2.0]八-1,3,5-三烯-2-基)氨甲醯)-2-(2-羥基丙烷-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺 和 (S)-N-((5-溴-3-((S)-1-環丙基乙基)雙環[4.2.0]八-1,3,5-三烯-2-基)氨甲醯)-2-(2-羥基丙烷-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺 ( 化合物 18-1 和 18-2) (R)-N-((5-bromo-3-((S)-1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-yl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonimidamide and (S)-N-((5-bromo-3-((S)-1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-yl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonimidamide
Figure 02_image180
Figure 02_image182
第一步 (S)-5-溴-3-(1-環丙基乙基)雙環[4.2.0]八-1(6),2,4-三烯-2-胺 ( 18A) (S)-5-bromo-3-(1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-amine 氮氣保護下, 在100 mL圓底燒瓶中,依次加入 中間體 int-5(300 mg，1.60 mmol) 和二氯甲烷 (10 mL), 冰浴下緩慢添加三溴化吡啶鎓 (513 mg，1.60 mmol), 添加完畢恢復至室溫反應1 h。反應結束，反應體系加入亞硫酸鈉水溶液淬滅反應。二氯甲烷 (10 mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓移除有機溶劑.殘留物通過柱層析 (PE:EA=50:1-20:1) 純化得 18A，淡黃色油狀物 (313 mg，收率73.3%)。 LCMS m/z =266.0 [M+l].
第二步： N-((5-溴-3-((S)-1-環丙基乙基)雙環[4.2.0]八-1,3,5-三烯-2-基)氨甲醯)-2-(2-羥基丙烷-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺 ( 化合物 18) N-((5-bromo-3-((S)-1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-yl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonimidamide 氮氣保護下，在50 mL圓底燒瓶中，依次加入 18A(300 mg，1.13 mmol)，四氫呋喃 (10 mL)，N,N-二異丙基乙胺 (218 mg，1.69 mmol) 和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯 (288 mg，1.36 mmol)，室溫反應1 h。加水 (10 mL) 淬滅，乙酸乙酯 (20 mL×3) 萃取，無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓移除有機溶劑後，將其溶於四氫呋喃 (20 mL)，加入 14G(381 mg，1.13 mmol) 和氫化鈉 (92 mg，2.26 mmol)，室溫反應2 h。加入四丁基氟化銨四氫呋喃溶液 (2.3 mL, 1 M)，室溫反應5 h。TLC監控完全反應，反應液加水 (20 mL) 淬滅，乙酸乙酯 (30 mL×3) 萃取，有機相通過無水硫酸鈉乾燥、過濾，移除有機溶劑，粗產品通過柱層析 (PE:EA=2:1) 純化得 化合物 18，白色固體 (315 mg，收率40.8%)。 LCMS m/z =513.1 [M+l].
第三步 (R)-N-((5-溴-3-((R)-1-環丙基乙基)雙環[4.2.0]八-1,3,5-三烯-2-基)氨甲醯)-2-(2-羥基丙烷-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺 和 (S)-N-((5-溴-3-((R)-1-環丙基乙基)雙環[4.2.0]八-1,3,5-三烯-2-基)氨甲醯)-2-(2-羥基丙烷-2-基)噻唑-5-磺醯亞胺醯胺 ( 化合物 18-1 和 18-2) (R)-N-((5-bromo-3-((R)-1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-yl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonimidamide and (S)-N-((5-bromo-3-((R)-1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-yl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonimidamide 消旋體 化合物 18通過SFC拆分得到 化合物 18-1(116 mg，ee%：99.99%，手性 HPLC(OX-3); 流動相: 甲醇; 柱溫: 35; 柱壓: 80 bar; 流速: 2 mL/min; 檢測器信號通道：215 nm@4.8 nm ;二極體陣列檢測器起始波長: 200 nm; 二極體陣列檢測器終止波長: 400 nm): RT =5.423 min) 和 化合物 18-2(108 mg，ee%：99.99%,手性 HPLC(OX-3); 流動相: 甲醇; 柱溫: 35; 柱壓: 80bar; 流速: 2 mL/min; 檢測器信號通道：215 nm@4.8 nm ;二極體陣列檢測器起始波長: 200 nm; 二極體陣列檢測器終止波長: 400 nm): RT =8.213 min)。 化合物 18-1： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 2.93 (s, 4H), 2.40-2.27 (m, 1H), 1.50 (s, 6H), 1.12 (d, 3H), 0.99-0.86 (m, 1H), 0.49-0.40 (m, 1H), 0.29-0.18 (m, 1H), 0.14-0.06 (m, 1H), 0.04--0.09 (m, 1H). 化合物 18-2： 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.39 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.03-2.83 (m, 4H), 2.38-2.23 (m, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.09 (d, 3H), 1.02-0.88 (m, 2H), 0.54-0.42 (m, 1H), 0.31-0.23 (m, 1H), 0.18-0.07 (m, 1H), 0.05-0.03 (m, 1H).
生物測試例
1. THP-1 細胞培養人單核細胞系THP-1 (ATCC® TIB-202TM)培養於含10% FBS，1 mM丙酮酸，0.05 mM β-巰基乙醇和1%雙抗的RPMI-1640培養基，培養條件為37°C，5% CO 2。
2. THP-1 細胞焦亡檢測通過細胞計數，按照每孔50000個THP-1細胞接種于96孔板，加入20 nM PMA，在37 °C下，用5%濃度的CO 2誘導48小時。棄培養基，加入100 μL含1 μg/ml濃度的 LPS的無血清RPMI-1640培養基。加入5 μL化合物或溶劑對照，由最高劑量10 μM開始，3倍梯度稀釋，共設置10個梯度濃度。在37 °C下，用5%濃度的CO 2孵育3小時。孵育結束後，300g離心5分鐘，棄培養基，進行焦亡分析 (Caspase-Glo® 1 Inflammasome Assay kit)，詳細步驟參考試劑盒說明書進行。利用GraphPad Prism7.0軟體計算IC 50，結果下表所示。
化合物 IC 50
1 B
3-1 B
5-2 B
6-2 B
14-1 A
15-1 A
15-2 B
註：A≤ 0.1uM，0.1 uM＜B ≤ 0.5uM，0.5uM＜C ≤ 1uM，D ＞ 1uM。 結果表明：本發明的化合物能有效抑制人單核細胞系THP-1的焦亡。
3. 人 PBMC IL-1β 釋放分析取來自健康供體的人類靜脈全血的血液5 mL置於Li-heparin試管中。使用PBMC分離 (sigma,10771-100mL) 試劑盒分離PBMC後，加入含10%FBS的RPMI-1640培養基重懸細胞，並將其稀釋到2×10 6個/mL，置於培養皿中於37℃，5% CO 2培養箱中過夜培養。次日，加入含10 ng/ mL LPS的培養基，在培養箱中孵育3小時。以密度為1×10 5個/孔，將細胞鋪于96孔板。每孔加入25 μL化合物或溶劑對照，由最高劑量10 μM開始，3倍梯度稀釋，共設置8個梯度濃度，孵育0.5小時。每孔加入25 μL終濃度5 mM ATP，孵育1小時。孵育結束後，1500 rpm離心20分鐘，收集上清液利用ELISA (BD, Human IL-1β ELISA Set II, Cat#557953) 法檢測IL-1β的表達量。利用GraphPad Prism7.0軟體計算IC 50。 結果表明：本發明化合物可以顯著抑制人PBMC IL-1β的釋放。
4. 人 PBMC TNF α釋放分析取來自健康供體的人類靜脈全血的血液5 mL置於Li-heparin試管中。使用PBMC分離 (sigma,10771-100mL) 試劑盒分離PBMC後，加入含10%FBS的RPMI-1640培養基重懸細胞，並將其稀釋到2×10 6個/mL，置於培養皿中於37℃，5%CO2培養箱中過夜培養。次日，按照1×10 5個/孔，將細胞接種于96孔板中。隨後，每孔加入25 μL化合物或溶劑對照，由最高劑量10 μM開始，5倍梯度稀釋，共設置9個梯度濃度，在37 ℃，5%濃度的CO2孵育24小時。每孔加入25 μL終濃度100 ng/ mL的LPS。每孔加入25 μL終濃度5mM ATP，孵育1.5小時。孵育結束後，1500 rpm離心20分鐘，收集上清液利用ELISA (BD, Human TNF 　 ELISA Set II, Cat#555212) 法檢測TNF 　的表達量。利用GraphPad Prism7.0軟體計算IC 50。 結果表明：本發明的化合物對LPS誘導PBMC產生的TNF表達量無下調作用。
5 、化合物在大鼠腦組織分佈檢測精密稱取適量藥物，使用5%DMSO和30%HP-β-CD將藥物配製成1 mg/mL的溶液。健康成年雄性SD大鼠禁食過夜後，灌胃給予待測藥物 (化合物15-1和對照例1) (10 mg/kg) 或空白溶劑，於給藥後不同時間點，經眼眶靜脈叢采血 (EDTA-K2抗凝)，隨後處死動物，收集腦組織樣本。血液樣本經4 ℃ 2000 g離心10 min分離得到血漿，所有樣本於-80 °C保存待測。採用LC-MS/MS法測定腦組織中化合物的藥物濃度，腦組織樣本檢測前進行勻漿處理。使用Winnolin 8.2非房室模型計算主要藥動學參數。腦組織藥物濃度結果如圖1所示。 其中， 對照例 1為1-(1,2,3,5,6,7-六氫-s-茚滿-4-基)-3-[4-(1-羥-1-甲基-乙基)-呋喃-2-磺醯基]脲（1-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)-3-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-furan-2-sulfonyl]urea），参考Synthetic Communications (2003), 33(12), 2029-2043中的 化合物 1方法製備得到。 圖1中的結果表明，以 化合物 15-1為代表的本發明的化合物相對於 對照例 1有更好的中樞神經透過性。
本發明說明書對具體實施方案進行了詳細描述，本領域技術人員應認識到，上述實施方案是示例性的，不能理解為對本發明的限制，對於本領域技術人員來說，在不脫離本發明原理的前提下，通過對本發明進行若干改進和修飾，這些改進和修飾獲得技術方案也落在本發明的發明專利申請的保護範圍內。
圖1表明化合物 15-1和對照例 1的腦組織藥物濃度。
Figure 111117559-A0101-11-0002-1

Claims (9)

  1. 一種式(I)的化合物或者其藥學上可接受的鹽，或其所有的立體異構物、互變異構物及其氘代物：
    Figure 03_image001
    (I) 其中， Q為5元雜芳基，所述5元雜芳基包含1、2或3個選自N、O和S的雜原子，所述5元雜芳基任選地被1或2個R q0取代； 各個R q0相同或不同，各自獨立地為C 1-6烷基或氰基，所述C 1-6烷基任選地被1個或多個OH取代； W為O或NH； Y為-(CR aR b)-； R a、R b各自獨立地為H或C 1-6烷基； R和R 1各自獨立地為H、鹵素、氰基、C 1-6烷基、3至10元碳環基或4至10元雜環基，所述4至10元雜環基包含1或2個選自N、O和S的雜原子，其中所述C 1-6烷基、3至10元碳環基或4至10元雜環基任選地被1、2、3或4個選自F、Cl、Br、I、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或OH的取代基取代； 或者，R與R 1與其相連的原子一起形成4至5元環； C為3至5元環烷基； R 2為鹵素或OH； G 1、G 2、G 3各自獨立地為N或CH； q、r各自獨立地為0、1或2；以及 n為0、1、2或3。
  2. 如請求項1所述的化合物或者其藥學上可接受的鹽，或其所有的立體異構物、互變異構物及其氘代物，其中 Q為
    Figure 03_image003
    、
    Figure 03_image005
    、
    Figure 03_image007
    或者
    Figure 03_image009
    ；
    Figure 03_image011
    為
    Figure 03_image013
    、
    Figure 03_image015
    、
    Figure 03_image017
    、
    Figure 03_image019
    、
    Figure 03_image021
    、
    Figure 03_image023
    、
    Figure 03_image025
    、
    Figure 03_image027
    、
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image031
    、
    Figure 03_image033
    、
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image037
    或者
    Figure 03_image039
    ；以及 W為O或NH。
  3. 如請求項1所述的化合物或者其藥學上可接受的鹽或其所有的立體異構物、互變異構物及其氘代物，其中： Q選自呋喃基、噻唑基或噻吩基，所述的呋喃基、噻唑基或噻吩基可被1個R q0取代； R q0選自C 1-3烷基，所述的C 1-3烷基可以進一步被1個或者多個OH取代基所取代； W選自NH； Y選自-CH(CH 3)-； R和R 1各自獨立選自H或者鹵素；或者，R與R 1可以與其相連的原子一起形成一個4至5元環； C選自3至5元環烷基； R 2選自H； G 1、G 2、G 3各自獨立選自CH；以及 q、r選自0或者1。
  4. 如請求項3所述的化合物或者其藥學上可接受的鹽，或其所有的立體異構物、互變異構物及其氘代物，其中： Q選自
    Figure 03_image003
    或者
    Figure 03_image009
    ；以及
    Figure 03_image011
    選自
    Figure 03_image023
    、
    Figure 03_image037
    或者
    Figure 03_image039
    。
  5. 如請求項1至4中任一項所述的化合物或者其藥學上可接受的鹽，或其所有的立體異構物、互變異構物及其氘代物，其中所述化合物具有以下結構：
    Figure 03_image042
    、
    Figure 03_image044
    、
    Figure 03_image046
    、
    Figure 03_image048
    、
    Figure 03_image050
    、
    Figure 03_image052
    、
    Figure 03_image054
    、
    Figure 03_image056
    、
    Figure 03_image058
    、
    Figure 03_image060
    、
    Figure 03_image062
    、
    Figure 03_image064
    、
    Figure 03_image066
    、
    Figure 03_image068
    、
    Figure 03_image070
    、
    Figure 03_image072
    或
    Figure 03_image074
    。
  6. 一種藥物組合物，所述藥物組合物包含請求項1至5中任一項所述的化合物或者其藥學上可接受的鹽，或其所有的立體異構物、互變異構物及其氘代物以及一種或多種藥學上可接受的載體和/或賦形劑。
  7. 請求項1至5中任一項所述的化合物或者其藥學上可接受的鹽或其所有的立體異構物、互變異構物及其氘代物或者請求項6所述的藥物組合物在製備用於治療炎性疾病、自身免疫疾病、心血管系統疾病、癌症、腎系統疾病、胃腸道疾病、呼吸系統疾病、內分泌系統疾病或中樞神經系統疾病的藥物中用途。
  8. 請求項1至5中任一項所述的化合物或者其藥學上可接受的鹽或其所有的立體異構物、互變異構物及其氘代物或者請求項6所述的藥物組合物在製備用於治療隱熱蛋白相關週期症候群(CAPS)、穆克爾-威爾斯症候群(MWS)、家族性寒冷性自身炎性症候群(FCAS)、新生兒發病多系統炎性疾病(NOMID)、家族性地中海熱(FMF)、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病、移植物抗宿主病、多發性硬化(MS)、類風濕性關節炎、1型糖尿病、2型糖尿病、牛皮癬、阿茲海默症、動脈粥狀硬化、痛風或慢性腎疾病的藥物中用途。
  9. 請求項1至5中任一項所述的化合物或者其藥學上可接受的鹽或其所有的立體異構物、互變異構物及其氘代物或者請求項6所述的藥物組合物在製備NLRP3抑制劑中的用途。
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