CN116635373A - 酰胺衍生物及其应用 - Google Patents

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CN116635373A CN202280008515.9A CN202280008515A CN116635373A CN 116635373 A CN116635373 A CN 116635373A CN 202280008515 A CN202280008515 A CN 202280008515A CN 116635373 A CN116635373 A CN 116635373A
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Abstract

提供了一种式(I)的酰胺衍生物或者其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体、互变异构体及其氘代物，以及包含上述化合物的药物组合物，上述化合物或组合物可作为NLRP3抑制剂，式(I)中各取代基的定义与说明书的定义相同

Description

酰胺衍生物及其应用 技术领域
本申请属于药物化学领域，具体而言，涉及酰胺衍生物以及在其制备NLRP3抑制剂中的用途。
背景技术
核苷酸结合寡聚化结构域(nucleotide-binding oligomerization domain，NOD)的NOD样受体(NOD-Like Receptors，NLRs)是哺乳动物内细胞内一类位于细胞质的模式识别受体(Pattern Recognition receptors，PRRs)，在先天性免疫应答中起着十分重要的作用。NLRs是一组具有信号转导功能的胞质蛋白，广泛参与机体的炎症应答反应。NLRs家族包括NODs、NALPs(NLRPs)、CIITA(NLRA)与IPAF(NLRC)，其中NLRPs和NLRC亚家族是NOD样受体(NLRs)主要的两种类型，NLRPs可分为NLRP1、NLRP3、NLRP6、NLRP7和NLRP12等炎性小体成员。NLRP3炎性小体是一种多蛋白复合体，是由NLRP3蛋白本身、半胱天冬酶-1以及凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing CARD,ASC)组成，它能够识别多种病原微生物及应激相关内源性信号分子。经典的NLRP3炎性小体活化由两种信号共同刺激激活，第一信号激活TLR4(Toll like receptor4)信号通路，促进核转录因子κB入核，诱导IL-1β和IL-18等前体的产生。第二信号促进NLRP3/ASC/pro-caspase-1复合体形成，即在被激活时与含有半胱天冬酶活化和募集结构域的凋亡相关斑点样蛋白(ASC，Apoptosis-Associated Specklike Protein containing a CARD)聚合，ASC再与cysteine protease caspase-1相互作用形成称为炎性体的复合物，前体形式的半胱天冬酶(pro-caspase-1)自剪切成活化形式，(Wen,H.,Miao,E.A.&Ting,J.P.Mechanisms of NOD-like receptor-associated inflammasome activation.Immunity 39,432–441(2013))活化的半胱天冬酶-1(caspase-1)切割前体形式的促炎细胞因子IL-1β和IL-18，使其转化为活性形式的IL-1β和IL-18并释放到胞外，募集炎症细胞聚集，扩大炎症反应。ASC斑点样蛋白还可以募集并活化胱天蛋白酶-8(caspase-8),切割前体形式的IL-Ιβ和IL-18使其转变为成熟形式并引发细胞焦亡。非经典的NLRP3炎性小体活化不依赖于TLR4信号通路活化，它是由半胱天冬酶-11直接识别胞内的LPS，启动NLRP3炎性小体活化，促进Gasdermin D的活化与释放从而介导细胞死亡。(Lamkanfi,M.& Dixit,V.M.Mechanisms and functions of inflammasomes.Cell 157,1013–1022(2014))。
NLRP3炎症小体异常活化与遗传性CAPS疾病穆克尔-韦尔斯综合征(muckle-Wells syndrome)(mWS)、家族性寒冷性自身炎性综合征、新生儿发病多系统炎性疾病、阿尔兹海默症、帕金森、非酒精性脂肪肝、动脉粥样硬化、哮喘、肾病、肠炎、肿瘤、痛风、神经退行性疾病、糖尿病和肥胖等多种炎症性疾病的发生过程密切相关。
当前治疗NLRP3相关疾病药物包括重组IL-1受体拮抗剂anakinra、中和IL-1β抗体canakinumab和可溶性IL-1受体诱捕剂rilonacept，以上均是生物制品。近年Rebecca C Coll等报道了一种新的磺酰脲类小分子NLRP3抑制剂化合物MCC950，以纳摩尔级抑制NLRP3炎症体活性，其他小分子化合物显示可抑制NLRP3炎性小体，如：格列本脲、小白菊素(parthenolide)、3,4-亚甲基二氧基-β-硝基苯乙烯(He,Y.et al.3,4-Methylenedioxy-β-nitrostyrene inhibits NLRP3inflammasome activation by blocking assembly of the inflammasome.J.Biol.Chem.289,1142–1150(2014))和二甲基亚砜(DMSO)。然而上述药物或者小分子尚存在特异性不高或者活性较差等问题。因此，有必要开发新一代的具备高特异性及高活性的小分子NLRP3抑制剂，用于治疗由NLRP3突变导致的自身免疫病。
发明内容
本申请的目的是提供新型酰胺衍生物或者其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体、互变异构体及其氘代物，其药物组合物以及其在制备NLRP3抑制剂的用途。
本申请的一个或多个实施方式提供式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体、互变异构体及其氘代物：
其中
Q为5元杂芳基，所述5元杂芳基包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子，所述5元杂芳基任选地被1或2个R q0取代；
各个R q0相同或不同，各自独立地为C 1-6烷基或氰基，所述C 1-6烷基任选地被1个或多个OH取代；
W为O或NH；
Y为-(CR aR b)-；
R a、R b各自独立地为H或C 1-6烷基；
R和R 1各自独立地为H、卤素、氰基、C 1-6烷基、3至10元碳环基或4至10元杂环基，所述4至10元杂环基包含1或2个选自N、O和S的杂原子，其中所述C 1-6烷基、3至10元碳环基或4至10元杂环基任选地被1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或OH的取代基取代；
或者，R与R 1与其相连的原子一起形成4至5元环；
C为3至5元环烷基；
R 2为卤素或OH；
G 1、G 2、G 3各自独立地为N或CH；
q、r各自独立地为0、1或2；
n为0、1、2或3。
在一个或多个实施方式中：
Q为
为
W为O或NH。
在一个或多个实施方式中：
Q选自呋喃基、噻唑基或噻吩基，所述的呋喃基、噻唑基或噻吩基可被1个R q0取代；
R q0选自C 1-3烷基，所述的C 1-3烷基可以进一步被1个或者多个OH取代基所取代；
W选自NH；
Y选自-CH(CH 3)-；
R和R 1各自独立选自H或者卤素；或者，R与R 1可以与其相连的原子一起形成一个4至5元环；
C选自3至5元环烷基；
R 2选自H；
G 1、G 2、G 3各自独立选自CH；
q、r选自0或者1。
在一个或多个实施方式中：
Q选自
选自
在一个或多个实施方式中：本申请的化合物具有以下结构：
本申请的一个或多个实施方式提供药物组合物，所述药物组合物包含本申请的化合物或者其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体、互变异构体及其氘代物以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本申请的一个或多个实施方式提供本申请的化合物或者其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体、互变异构体及其氘代物或者本申请的药物组合物在制备用于治疗炎性疾病、自身免疫疾病、心血管系统疾病、癌症、肾系统疾病、胃肠道疾病、呼吸系统疾病、内分泌系统疾病或中枢神经系统疾病的药物中用途。
本申请的一个或多个实施方式提供本申请的化合物或者其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体、互变异构体及其氘代物或者本申请的药物组合物在制备用于治疗隐热蛋白相关周期综合征(CAPS)、穆克尔-韦尔斯综合征(MWS)、家族性寒冷性自身炎性综合征(FCAS)、新生儿发病多系统炎性疾病(NOMID)、家族性地中海热(FMF)、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病、移植物抗宿主病、多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎、1型糖尿病、2型糖尿病、牛皮癣、阿尔茨海默氏病、动脉粥样硬化、痛风或慢性肾疾病的药物中用途。
本申请的一个或多个实施方式提供本申请化合物或者其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体、互变异构体及其氘代物或者本申请的药物组合物在制备NLRP3抑制剂中的用途。
本申请的一个或多个实施方式提供通式(I’)所示的化合物或者其立体异构体：
其中：
Q选自5元杂芳基，所述的杂芳基可以含有1至3个选自N、O或者S的杂原子， 所述的杂芳基可被1个或者2个R q0取代；
R q0可以相同或者不同，各自独立选自C 1-6烷基或者氰基，所述的C 1-6烷基可以进一步被1个或者多个OH取代基所取代；
W选自O或者NH；
Y选自-(CR dR e)-；
R d、R e各自独立选自H或者C 1-6烷基；
R和R 1各自独立选自H、卤素、氰基、C 1-6烷基、3至10元碳环基或者4至10元杂环基，所述的杂环基可以含有1至2个选自N、O或者S的杂原子，其中所述的烷基、碳环或者杂环可以进一步被1至4个F、Cl、Br、I、氰基、C 1-6烷基或者C 1-6烷氧基的取代基所取代；
或者，R与R 1可以与其相连的原子一起形成一个4至5元环；
C选自3至5元环烷基；
R 2选自H、卤素或者OH；
G 1、G 2、G 3各自独立选自N或者CH；
q、r选自0、1或者2；
n选自0、1、2或者3。
在一个或多个实施方式中：
Q选自
选自
W选自O或者NH。
在一个或多个实施方式中，本申请的化合物选自以下结构之一：
本申请的一个或多个实施方式提供药物组合物，所述药物组合物包含本申请的化合物或其立体异构体和一种或者多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本申请的一个或多个实施方式本申请的药物组合物或者本申请的化合物或其立体异构体在制备NLRP3抑制剂中的用途。
在一个或多个实施方式途中，与NLRP3相关的疾病包括：炎性疾病、自身免疫疾病、心血管系统疾病、癌症、肾系统疾病、胃肠道疾病、呼吸系统疾病、内分泌系统疾病或者中枢神经系统疾病。
在一个或多个实施方式途中，与NLRP3相关的疾病包括：隐热蛋白相关周期综合征(CAPS)、穆克尔-韦尔斯综合征(MWS)、家族性寒冷性自身炎性综合征(FCAS)、新生儿发病多系统炎性疾病(NOMID)、家族性地中海热(FMF)、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病、移植物抗宿主病、多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎、1型糖尿病、2型糖尿病、牛皮癣、阿尔茨海默氏病、动脉粥样硬化、痛风、慢性肾疾病。
一个或多个实施方式提供本申请的化合物或者其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体、互变异构体及其氘代物和组合物，其用作药物。
一个或多个实施方式提供本申请的化合物或者其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体、互变异构体及其氘代物和组合物，其用于治疗与NLRP3相关的疾病的方法。
一个或多个实施方式提供本申请的化合物或者其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体、互变异构体及其氘代物和组合物，其用作NLRP3抑制剂。
一个或多个实施方式提供本申请的化合物或者其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体、互变异构体及其氘代物和组合物，其用于治疗炎性疾病、自身免疫疾病、心血管系统疾病、癌症、肾系统疾病、胃肠道疾病、呼吸系统疾病、内分泌系统疾病或中枢神经系统疾病的方法。
一个或多个实施方式提供本申请的化合物或者其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体、互变异构体及其氘代物和组合物，其用于治疗隐热蛋白相关周期综合征(CAPS)、穆克尔-韦尔斯综合征(MWS)、家族性寒冷性自身炎性综合征(FCAS)、新生儿发病多系统炎性疾病(NOMID)、家族性地中海热(FMF)、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病、移植物抗宿主病、多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎、1型糖尿病、2型糖尿病、牛皮癣、阿尔茨海默氏病、动脉粥样硬化、痛风或慢性肾疾病的方法。
一个或多个实施方式提供治疗/预防与NLRP3相关的疾病的方法，其包括将本申请的化合物或者其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体、互变异构体及其氘代物或者本申请的组合物给予有此需要的对象。
一个或多个实施方式提供治疗/预防疾病的方法，其包括将本申请的化合物或者其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体、互变异构体及其氘代物或者本申请的组合物给予有此需要的对象，所述疾病为治疗炎性疾病、自身免疫疾病、心血管系统疾病、癌症、肾系统疾病、胃肠道疾病、呼吸系统疾病、内分泌系统疾病或中枢神经系统疾病。
一个或多个实施方式提供治疗/预防疾病的方法，其包括将本申请的化合物或者其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体、互变异构体及其氘代物或者本申请的组合物给予有此需要的对象，所述疾病为隐热蛋白相关周期综合征(CAPS)、穆克尔-韦尔斯综合征(MWS)、家族性寒冷性自身炎性综合征(FCAS)、新生儿发病多系统炎性疾病(NOMID)、家族性地中海热(FMF)、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病、移植物抗宿主病、多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎、1型糖尿病、2型糖尿病、牛皮癣、阿尔茨海默氏病、动脉粥样硬化、痛风或慢性肾疾病。
一个或多个实施方式提供抑制NLRP3的方法，其包括将本申请的化合物或者其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体、互变异构体及其氘代物或者本申请的组合物给予有此需要的对象。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本申请所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它们的同位素情况，及本申请所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括 12C、 13C和 14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括 16O、 17O和 18O，硫的同位素包括 32S、 33S、 34S和 36S，氮的同位素包括 14N和 15N，氟的同位素包括 17F和 19F，氯的同位素包括 35Cl和 37Cl，溴的同位素包括 79Br和 81Br。
“烷基”是指1至20个碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃基，优选为1至8个(例如1、2、3、4、5、6、7、8个)碳原子的烷基，更优选为1至6个碳原子的烷基，进一步优选为1至4个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；当烷基被取代基时，可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。
“烷氧基”是指烷基中至少1个碳原子被氧原子取代所形成的基团。非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。所述的烷基定义与上文所述的“烷基”定义相同。
“烯基”是指含有1至10个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个)碳-碳双键，由2 至20个碳原子组成的直链或者支链不饱和脂肪族烃基，优选2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个)碳原子的烯基，更优选2至8个碳原子的烯基，进一步优选2至6个碳原子的烯基。非限制性实例包括乙烯基、丙烯-2-基、丁烯-2-基、丁烯-2-基、戊烯-2-基、戊烯-4-基、己烯-2-基、己烯-3基、庚烯-2-基、庚烯-3-基、庚烯-4-基、辛烯-3-基、壬烯-3-基、癸烯-4-基和十一烯-3-基。所述的烯基可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。
“炔基”是指含有1至10个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10个)碳-碳叁键，由2至20个碳原子组成的直链或者支链不饱和脂肪族烃基，优选2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)碳原子的炔基，更优选2至8个碳原子的炔基，进一步优选2至6个碳原子的炔基。非限制性实例包括乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、丁炔-3-基、3,3-二甲基丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、己炔-1-基、1-庚炔-1-基、庚炔-3-基、庚炔-4-基、辛炔-3-基、壬炔-3-基、癸炔-4-基、十一炔-3-基、十二炔-4-基。所述的炔基可以任选进一步被一至多个取代基所取代。
“芳基”是指是指取代的或未取代的芳香环，其可以是5至8元(例如5、6、7、8元)的单环、5至12元(例如5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，其可以是桥环或者螺环，非限制性实例包括苯基、萘基。所述的芳基可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。
“杂芳基”是指取代的或未取代的芳香环，其可以是3至8元(例如3、4、5、6、7、8元)的单环、5至12元(例如5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，且包含1至6个(例如1、2、3、4、5、6个)选自N、O或S的杂原子，优选5至8元杂芳基，杂芳基的环中选择性取代的1至4个(例如1、2、3、4个)N、S可被氧化成各种氧化态。杂芳基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂芳基可以是桥环或者螺环，非限制性实例包括环吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基。杂芳基任选进一步被1个或多个取代基所取代。
“碳环基”或“碳环”是指饱和或者不饱和的芳香环或者非芳香环。当为芳香环时，其定义与上文“芳基”的定义相同；当为非芳香环时，其可以是3至10元(例如3、4、5、6、7、8、9、10元)的单环、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，可以是桥环或者螺环，非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基、 所述的“碳环基”或“碳环”任选进一步被1个或者多个取代基所取代。
“杂环基”或“杂环”是指饱和或不饱和的芳香性杂环或者非芳香性杂环，当为芳香性杂环时，其定义与上文“杂芳基”定义相同；当为非芳香性杂环时，其可以是3至10元(例如3、4、5、6、7、8、9、10元)的单环、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，且包含1至4个(例如1、2、3、4个)选自N、O或S的杂原子，优选3至8元杂环基。“杂环基”或“杂环”的环中选择性取代的1至4个(例如1、2、3、4个)N、S可被氧化成各种氧化态；“杂环基”或“杂环”可以连接在杂原子或者碳原子上；“杂环基”或“杂环”可以为桥环或者螺环。“杂环基”或“杂环”的非限制性实例包括环氧乙基、环氧丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、硫杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、吡啶基、哌啶基、高哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌 嗪基、高哌嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、1,3-二噻烷基、二氢呋喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、氮杂双环[2.2.2]己基、3H-吲哚基喹嗪基、N-吡啶基尿素、1,1-二氧硫代吗啉基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基。所述的“杂环基”或“杂环”可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。
“环烷基”是指饱和的环烃基，其环可以为3至10元(例如3、4、5、6、7、8、9、10元)的单环、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至20元(例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20元)多环体系，环碳原子优选3至10个碳原子，进一步优选3至8个碳原子。“环烷基”非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、1,5-环辛二烯基、1,4-环己二烯基和环庚三烯基等。当环烷基被取代时，可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。
“杂环烷基”是指取代的或未取代的饱和非芳香环基，其可以是3至8元(例如3、4、5、6、7、8元)的单环、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，且包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子，优选3至8元杂环基。“杂环烷基”的环中选择性取代的1、2或3个N、S可被氧化成各种氧化态；“杂环烷基”可以连接在杂原子或者碳原子上；“杂环烷基”可以为桥环或者螺环。“杂环烷基”非限制性实例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、哌啶基、哌叮基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基。
当上文所述的“烷基”、“烷氧基”、“烯基”、“炔基”、“芳基”、“杂芳基”、“碳环基”、“碳环”、“杂环基”、“杂环”、“环烷基”、“杂环烷基”或者“杂环基”被取代时，可以选进一步被0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、C 1-6烷基氨基、＝O、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-NR q4R q5、＝NR q6、-C(＝O)OC 1-6烷基、-OC(＝O)C 1-6烷基、-C(＝O)NR q4R q5、C 3-8环烷基、C 3-8杂环烷基、C 6-10芳基、C 5-10杂芳基、-C(＝O)OC 6-10芳基、-OC(＝O)C 6-10芳基、-OC(＝O)C 5-10杂芳基、-C(＝O)OC 5-10杂芳基、-OC(＝O)C 3-8杂环烷基、-C(＝O)OC 3-8杂环烷基、-OC(＝O)C 3-8环烷基、-C(＝O)OC 3-8环烷基、-NHC(＝O)C 3-8杂环烷基、-NHC(＝O)C 6-10芳基、-NHC(＝O)C 5-10杂芳基、-NHC(＝O)C 3-8环烷基、-NHC(＝O)C 3-8杂环烷基、-NHC(＝O)C 2-6烯基或者-NHC(＝O)C 2-6炔基的取代基所取代，且其中所述的取代基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、C 3-8杂环烷基、C 6-10芳基、C 5-10杂芳基、-NHC(＝O)C 6-10芳基、-NHC(＝O)C 5-10杂芳基、-NHC(＝O)C 3-8杂环烷基或者-NHC(＝O)C 3-8环烷基任选进一步被1至3个选自OH、F、Cl、Br、I、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-NR q4R q5或者＝O的取代基所取代；R q1选自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或者C 6-10芳基；R q2、R q3选自H或者C 1-6烷基；其中，R q4、R q5选自H、C 1-6烷基、-NH(C＝NR q1)NR q2R q3、-S(＝O) 2NR q2R q3、-C(＝O)R q1或者-C(＝O)NR q2R q3，其中所述的C 1-6烷基任选进一步被1个或者多个选自OH、F、Cl、Br、I、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 6-10芳基、C 5-10杂芳基、C 3-8环烷基或者C 3-8杂环烷基的取代基所取代；或者R q4与R q5及N原子形成一个3至8元杂环，所述杂环可以含有 1个或者多个选自N、O或者S的杂原子。
卤素包括F、Cl、Br和I。
“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本申请化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”是指一种或多种本申请所述化合物、其药学上可接受的盐或前药和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。
“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。
“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“任选”或“任选地”或“选择性的”或“选择性地”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其中未发生的情况。例如，“选择性地被烷基取代的杂环基”是指该烷基可以但未必存在，该描述包括其中杂环基被烷基取代的情况，及其中杂环基未被烷基取代的情况。
附图说明
图1表明化合物15-1和对照例1的脑组织药物浓度。
具体实施方式
以下实施例详细说明本申请的技术方案，但本申请的保护范围包括但是不限于此。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10 -6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(dMSO-d 6)，氘代氯仿(CDCl 3)，氘代甲醇(CD 3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体；
本申请的己知起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司；
氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球；
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球；
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次；
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛下进行；
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液；
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，室温最适宜的反应温度，为20℃-30℃；
DCM：二氯甲烷；
EA：乙酸乙酯；
HCl：盐酸；
THF：四氢呋喃；
DMF：N,N-二甲基甲酰胺；
PE:石油醚；
TLC:薄层色谱；
SFC：超临界流体色谱法；
NCS：N-氯代丁二酰亚胺；
Pd(dppf)Cl 2：[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯；
AD-mix-β:氢化奎尼定1,4-二氮杂萘二基醚混合物；
(dHQD) 2AQN:氢化奎尼定(蒽醌‐1,4‐二基)二醚。
实施例
中间体int-1
(R)-5-(1-环丙基乙基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(中间体int-1)
(R)-5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
第一步:
(4-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)(环丙基)甲酮(int-1b)
(4-Amino-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)(cyclopropyl)methanone
氮气保护下，在500mL三口瓶中，将化合物int-1a(20.0g，150.16mmol)溶于1,2-二氯乙烷(200mL)中，冰盐浴降温至0℃，缓慢滴加三氯化硼(150mL,1M,150.16mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完毕，保持此温度反应10min后，加入三氯化铝(22.0g，165.20mmol)和环丙基腈(15.1g，225.24mmol)；反应体系升温至80℃反应4h，冷至室温，冰浴下加入160mL(2M HCl)，滴加完毕升温回流1h。反应结束，冷至室温，DCM(200mL×3)萃取，有机相用160mL的2M氢氧化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压移除有机溶剂，残留物通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)纯化得化合物int-1b，白色固体(17.1g，产率57.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.87(d,1H),6.90(br,2H),6.54(d,1H),2.84(t,2H),2.80-2.74(m,1H),2.67(t,2H),2.06-1.98(m,2H),0.96-0.87(m,4H)。
LC-MS m/z(ESI)＝202.1[M+1]。
第二步:
5-(1-环丙基乙烯基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(int-1c)
5-(1-Cyclopropylvinyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
氮气保护下，在500mL三口瓶中，将化合物甲基三苯基溴化磷(24.8g，69.6mmol)溶于THF(300mL)中，冰盐浴降温至0℃，缓慢加入叔丁醇钾(7.8g,69.6mmol)，保持此温度反应30min后，加入化合物int-1b(7.0g，34.8mmol)，室温反应4h，反应结束，加水淬灭，EA(100mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压移除有机溶剂，残留物通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝30:1)纯化得化合物int-1c，淡黄色油状物(6.4g，产率 92.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝6.64(d,1H),6.45(d,1H),5.15(d,1H),4.78(d,1H),4.37(br,2H),2.77(t,2H),2.64(t,2H),2.02-1.96(m,2H),1.62-1.57(m,1H),0.69-0.64(m,2H),0.40-0.36(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝200.1[M+1]。
第三步:
(R)-5-(1-环丙基乙基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(中间体int-1)
(R)-5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
中间体int-1的合成参考专利CN108017559进行制备。在500mL高压釜中，加入int-1c(8.3g，41.7mmol)和二氯甲烷(90mL)，加入催化剂[(R)-2,2'-双(二苯基膦)-1,11-联萘]二乙酸酸钌(1.8g，2.09mmol)，加完后将高压釜装置拧紧密封，用氢气置换3次，充入氢气，高压釜上的压力表显12atm,室温下反应30小时。减压浓缩除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚:乙酸乙酯＝30:1)得到中间体int-1，淡黄色油状物(8.2g，收率97.8％，97.74％ee,手性HPLC(CHIRALPAK AY-3(4.6×100mm)；流动相:甲醇；柱温:35℃；流动相:甲醇/正己烷＝15/85；柱压:2000psi；流速:2mL/min；检测器信号通道:215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起止波长:200～400nm；RT＝3.295min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝6.92(d,1H),6.45(d,1H),4.43(s,2H),2.75(t,2H),2.62(t,2H),2.26-2.20(m,1H),2.00-1.92(m,2H),1.14(d,3H),1.02-0.96(m,1H),0.50-0.44(m,1H),0.34-0.28(m,1H),0.17-0.11(m,1H),0.06-0.00(m,1H)。
LC-MS m/z(ESI)＝202.1[M+1]。
中间体int-2
(S)-5-(1-环丙基乙基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(中间体int-2)
(S)-5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
中间体int-2的合成参考专利CN108017559进行制备。在500mL高压釜中，加入int-1c(7.3g，36.7mmol)和二氯甲烷(80mL)，加入催化剂[(S)-2,2'-双(二苯基膦)-1,11-联萘]二乙酸酸钌(1.54g，1.83mmol),加完后将高压釜装置拧紧密封，用氢气置换3次，充入氢气，高压釜上的压力表压力显12atm，室温下反应30h。减压浓缩除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚:乙酸乙酯＝30:1)得到中间体int-2，淡黄色油状物(7.1g，收率96.3％，98.18％ee,手性HPLC(CHIRALPAK AY-3(4.6×100mm)；流动相:甲醇；柱温:35℃；流动相:甲醇/正己烷＝15/85；柱压:2000psi；流速:2mL/min；检测器信号通道:215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长:200～400nm；RT＝2.802min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝6.92(d,1H),6.46(d,1H),4.43(s,2H),2.75(t,2H),2.63(t,2H),2.26-2.20(m,1H),2.00-1.93(m,2H),1.15(d,3H),1.02-0.96(m,1H),0.50-0.44(m,1H),0.36-0.28(m,1H),0.17-0.11(m,1H),0.06-0.01(m,1H)。
LCMS m/z(ESI)＝202.1[M+1]。
中间体int-3
N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-4-(2-羟基丙-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(中间体int-3)
N-(tert-butyldimethylsilyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
第一步:
呋喃-3-甲酸乙酯(int-3b)
Ethyl furan-3-carboxylate
冰浴下将化合物int-3a(50g,0.446mol)溶解于300mL无水乙醇中，缓慢滴加氯化亚砜(65mL,0.892mol)，滴加完毕后升温到回流反应2h。TLC监控完全反应，减压浓缩除去溶剂和过量的氯化亚砜后，加入水(200mL)、乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯:石油醚＝1:50～1:10)得到化合物int-3b，浅棕色油状物(38.1g,产率61％)。
第二步:
4-甲酸乙酯-2-磺酰氯呋喃(int-3c)
Ethyl furan-2-sulfonyl chloride-4-formate
室温下将化合物int-3b(22.00g，0.157mol)溶解于250mL DCM中，冰盐浴降温至-15℃，缓慢滴加磺酰氯(23.31g，0.173mol)并控制温度不高于-10℃，滴加完毕，室温下反应12h；冰盐浴降温至-15℃以下缓慢滴加吡啶(13.66g，0.173mol)后再分批次加入五氯化磷(36.00g，0.137mol)并控制温度不超过-10℃，加完室温反应2h。TLC监控反应完全，将反应液加入200mL冰水中淬灭，用EA萃取(200mL×3)，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，得到化合物int-3c，棕色油状物(33.00g,产率90％)，未纯化直接投下一步。
第三步:
呋喃-2-磺酰胺-4-甲酸乙酯(int-3d)
Furan-2-sulfonamide-4-ethyl formate
室温下将化合物int-3c(33.00g，0.138mol)，溶解于350mL丙酮中，室温滴加饱和碳酸氢铵(49.74g，0.553mol)水溶液，室温下反应3h，TLC监控反应完全。用EA萃取(200mL×3)，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，得到化合物int-3d，棕色固体粉末(23g,产率77％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.64(s,1H),7.97(s,2H),7.13(s,1H),4.27(q,2H),1.28(t,3H)。
LCMS m/z＝218.2[M-l]。
第四步:
4-(2-羟基丙基)呋喃-2-磺酰胺(int-3e)
4-(2-Hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
室温下将化合物int-3d(23g，0.105mol)溶解于500mL干燥的THF中，冰盐浴降温到-15℃，缓慢滴加甲基溴化镁(140mL，0.418mol)并保持温度不超过0℃，滴加完毕室温下反应4h，TLC监控反应完全。将反应液倒入200mL冰水中淬灭，用EA萃取(200mL×3)，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗(100mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯:石油醚＝1:4～1:1)得到化合物int-3e，白色固体粉末(16g,产率76％)。
LCMS m/z＝204.2[M-l]。
第五步:
N-(叔丁基二甲基硅基)-4-(2-羟基丙基)呋喃-2-磺酰胺(int-3f)
N-(tert-butyldimethylsilyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonamide
室温下将化合物int-3e(5.0g，24.39mmol)溶解于50mL干燥的THF中，冰盐浴降温到-10℃，缓慢加入氢化钠(0.9g，36.58mmol)控制温度低于-10℃，再加入叔丁基二甲基氯硅烷(4.8g，31.70mmol)的THF(50mL)溶液，室温下反应12h，TLC监控反应完全。将反应液倒入20mL冰水中淬灭，用EA萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯:石油醚＝1:2～2:1)得到化合物int-3f，白色固体(5.1g,产率66％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.85(s,1H),7.68(s,1H),6.93(s,1H),5.07(s,1H),1.38(s,6H),0.88(s,9H),0.16(s,6H)。
LCMS m/z＝320.2[M+1]。
第六步:
N-(叔丁基二甲基硅基)-4-(2-羟丙基-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(中间体int-3)
N-(tert-butyldimethylsilyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
在250mL三口瓶中，氮气保护下，加入DCM(100mL)和三苯基二氯化膦(11.3g，33.86mmol)，冰浴降温至0℃，缓慢滴加二异丙基乙胺(5.8g，45.16mmol)，滴加完毕恢复至室温反应10min；反应体系降温至0℃，滴加int-3f(3.6g，11.29mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，滴加完毕保持0℃继续反应30min，向反应体系通氨气15min；恢复室温反应2h；TLC监控完全反应，减压浓缩除去溶剂，粗产品通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化得中间体int-3，白色固体(816mg，产率23％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.56(s,1H),6.86(s,2H),6.73(s,1H),5.01(s,1H),1.37(s,6H),0.85(s,9H),0.03(s,3H),0.01(s,3H)。
LCMS m/z＝319.2[M+1]。
中间体int-4
(R)-3-(1-环丙基乙基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺(中间体int-4)
(R)-3-(1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-amine
第一步：
2-(2,6-二溴苯基)乙-1-醇(int-4b)
2-(2,6-Dibromophenyl)ethan-1-ol
在1L的三口烧瓶中，加入int-4a(60.0g,0.2mol)和无水四氢呋喃(300mL)，氮气保护，于0℃缓慢滴加硼烷四氢呋喃溶液(300mL,1M)。滴加完毕后，升至80℃反应1h，TLC监测反应完全，冷却至室温。于冰水浴加入水(150mL)，稀盐酸(20mL,2N)淬灭反应。减压浓缩部分反应液，然后加入乙酸乙酯(100mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂，残留物通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)纯化得int-4b，白色固体(50.0g，收率88％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝7.52(d,2H),6.94(t,1H),3.88(t,2H),3.33(t,2H)。
第二步：
1,3-二溴-2-(2-溴乙基)苯(int-4c)
1,3-Dibromo-2-(2-bromoethyl)benzene
在1L的圆底烧瓶中，依次加入int-4b(50.0g,0.18mol)，N-溴代丁二酰亚胺(38.0g,0.2mmol)和二氯甲烷(400mL)，搅拌溶清后，至于冰水浴，缓慢加入三苯基膦(65g,0.2mol)，加完后，移至室温反应24h。TLC监测反应完全，加入叔丁基过氧化氢(8mL)反应2h除去过量的三苯基膦，加入饱和亚硫酸氢钠溶液(200mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取(200mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相至大量固体析出，加入正己烷打浆，抽滤，滤液浓缩后通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝50:1)纯化得int-4c，白色固体(60.0g，收率98％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝7.52(d,2H),6.97(t,1H),3.63-3.43(m,4H)。
第三步：
2-溴双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯(int-4d)
2-Bromobicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-triene
在250mL的三口瓶中，依次加入int-4c(5.0g,15mmol)和无水四氢呋喃(150mL),氮气保护，于-68℃缓慢滴加正丁基锂(5.5mL,2.5M)，滴加完毕，在-68℃反应2h，UPLC监测反应完全，缓慢滴加水(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(100mL×3),无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂得int-4d，淡黄色油状物(2.5g，收率90％)。
第四步：
叔丁基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基氨基甲酸酯(int-4e)
Tert-butyl bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-ylcarbamate
在250mL的圆底烧瓶中，依次加入int-4d(2.3g,0.013mol)，二氧六环(50mL)，氨基甲酸叔丁酯(2.2g,0.019mol)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(476mg,1mmol)， 碳酸铯(8.0g,0.025mol)，氮气保护下加入醋酸钯(132mg,6mmol)，移至100℃反应2h，TLC监测反应完全，冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂，粗产品通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)纯化得int-4e(2.3g，棕色油状物，收率83％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝7.27(d,1H),7.13(t,1H),6.76(d,1H),6.31(s,1H),3.27-3.16(m,2H),3.16-3.06(m,2H),1.52(s,9H)。
第五步：
双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺(int-4f)
Bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-amine
在100mL圆底烧瓶中，依次加入int-4e(2.3g,10.5mmol)，二氯甲烷(40mL)，三氟乙酸(6mL)，室温反应7h，TLC监测反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液(40mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂，粗产品通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化得int-4f，棕色油状物(1.0g，收率80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝7.02(dd，1H),6.51(dd,2H),3.11(dd,2H),3.04(dd,2H)。
第六步：
(2-氨基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)(环丙基)甲酮(int-4g)
(2-Aminobicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-3-yl)(cyclopropyl)methanone
在25mL三口烧瓶中依次加入int-4f(100mg,0.84mmol)，二氯乙烷(5mL)，溶清后至于冰水浴，于氮气保护下缓慢滴加三氯化硼甲苯溶液(900uL,1M)，10min后加入无水三氯化铝(123mg,0.9mmol)，再缓慢滴加环丁基腈(74uL,1mmol)。滴加完毕，于90℃反应3h，冷却至室温，加入稀盐酸溶液(1mL,2N)和水(5mL)，回流30min，分出有机相，饱和碳酸氢钠(10mL)洗至弱酸性，二氯甲烷萃取(10mL×3)，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂，粗产品通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)纯化得int-4g，棕色油状物(60mg，收率38％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝7.91(d,1H),6.51(d,1H),3.12-3.05(m,2H),3.04-2.95(m,2H),2.67-2.54(m,1H),1.19-1.10(m,2H),1.00-0.87(m,2H)。
第七步：
3-(1-环丙基乙烯基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺(int-4h)
3-(1-Cyclopropylvinyl)bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-amine
在25mL三口烧瓶中依次加入三苯基甲基溴化磷(8g,22mmol)，无水四氢呋喃(40mL)，溶清后至于冰水浴，于氮气保护下加入叔丁醇钾(2.5g,22mmol)，40min后加入int-4g(1.4g,7.5mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)，10min后于室温反应2h，加入水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂，残留物通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)纯化得int-4h(1.2g，棕色油状物，收率85％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝6.87(d,1H),6.49(d,1H),5.17(d,1H),4.91(d,1H),3.09(dd,2H),3.03(dd,2H),1.63(tt,1H),0.77-0.67(m,2H),0.54-0.44(m,2H)。
第八步：
(R)-3-(1-环丙基乙基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺(中间体int-4)
(R)-3-(1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-amine
在500mL高压釜中，加入int-4h(500mg，2.7mmol)和二氯甲烷(50mL)，加入催化剂[(R)-2,2'-双(二苯基膦)-1,11-联萘]二乙酸酸钌(113mg，0.14mmol),加完后将高 压釜装置拧紧密封，用氢气置换3次，充入氢气，高压釜上的压力表压力显14atm,室温下反应5h。减压浓缩除去溶剂，粗产品通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)纯化得中间体int-4，淡黄色油状物(470mg，收率94％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝6.95(d,1H),6.30(d,1H),2.88(s,4H),2.2(m,1H),1.23(d,3H),0.97(m,1H),0.46(m,1H),0.29(dt,1H),0.12(dt,1H),0.01(dt,1H)。
中间体int-5
(S)-3-(1-环丙基乙基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺(中间体int-5)
(S)-3-(1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-amine
在500mL高压釜中，加入int-4h(500mg，2.7mmol)和二氯甲烷(50mL)，加入催化剂[(S)-2,2'-双(二苯基膦)-1,11-联萘]二乙酸酸钌(113mg，0.14mmol),加完后将高压釜装置拧紧密封，用氢气置换3次，充入氢气，高压釜上的压力表压力显12atm，室温下反应5h。减压浓缩除去溶剂，粗产品通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)纯化得中间体int-5，淡黄色油状物(360mg，收率72％)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ＝7.04(d,1H),6.43(d,1H),3.00(s,4H),2.31-2.14(m,1H),1.24(d,3H),1.09-0.94(m,1H),0.62-0.46(m,1H),0.36(dt,1H),0.15(dt,1H),0.06(dt,1H)。
实施例1
(R)-4-氰基-N-((5-(1-环丙基乙基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(化合物1)
(R)-4-cyano-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-1-isopropyl-1H-pyrazole-3-sulfonamide
第一步：
3-氨基-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲腈(1B)
3-Amino-1-isopropyl-1H-pyrazole-4-carbonitrile
氮气保护下，在500mL圆底烧瓶中，依次加入1A(40.0g，370mmol)，DMF 200mL，碳酸钾(102.3g，740mmol),搅拌下加入溴代异丙烷(123.0g，50mmol)，80℃ 反应16h。冰浴冷却下加入500mL水，乙酸乙酯(200mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤(200mL×2)，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去有机溶剂，得到56.6g粗产品。向粗产品中加入95mL乙酸乙酯、190mL石油醚，升温到80℃回流，固体溶清后自然冷却到室温。过滤，滤饼用50mL溶剂(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)洗涤，干燥得到1B，白色固体(21.4g，收率38.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.10(s,1H),5.54(s,2H),4.23(hept,1H),1.33(d,6H)。
LC-MS m/z(ESI)＝151.1[M+1]。
第二步：
4-氰基-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(1C)
4-Cyano-1-isopropyl-1H-pyrazole-3-sulfonamide
室温下向3-氨基-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲腈1B(6.42g,42.7mmol)加入浓HCl(31mL,12mol/L)，冰浴冷却到-5℃。缓慢滴加亚硝酸钠(3.54g,51.3mmol)的水溶液1mL，控制内温0℃以下，滴毕，保持低温搅拌反应1h，得到中间体A溶液。将16.9mL二氯亚砜缓慢滴加至用冰盐水预冷的100mL水中，控制内温0℃以下，30min滴毕，冰盐浴降温至-10℃，加入氯化亚铜(231mg，mmol)，搅拌溶清。随后滴加中间体A溶液，控制内温0℃以下，40min滴毕，逐渐有固体析出，并伴随气体释放。保温0℃反应1h，过滤，滤饼用水洗2次，DCM溶清，无水硫酸钠干燥，旋干得到黄色固体磺酰氯。将得到的固体用100mL DCM溶清，降温至-20℃，搅拌下通入氨气。自然升至室温，继续搅拌反应1h，TLC监控反应终点，将反应液旋干得到1C(6.5g，收率71.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.81(s,1H),7.94(s,2H),4.63(hept,1H),1.45(d,6H)。
LC-MS m/z(ESI)＝215.0[M+1]。
第三步:
(R)-4-氰基-N-((5-(1-环丙基乙基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(化合物1)
(R)-4-cyano-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-1-isopropyl-1H-pyrazole-3-sulfonamide
在100mL圆底烧瓶中，氮气保护下，依次加入中间体int-1(201mg，1.0mmol)，三乙胺(118mg，1.2mmol)和四氢呋喃10mL,冰浴下加入三光气(118mg，0.40mmol)，升温回流反应2h，过滤移除固体，滤液中加入1C(205mg，1.0mmol)和甲醇钠(108mg，2.0mmol)，室温反应12h。TLC监控完全反应，反应液加水(100mL)淬灭，DCM(50mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，移除有机溶剂，残留物通过中压制备纯化得化合物1，黄色固体(164mg，产率37.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,1H),7.55(s,1H),7.08(d,1H),6.99(d,1H),4.53(hept,1H),2.79(t,2H),2.62(t,2H),2.32-2.20(m,1H),1.96-1.81(m,2H),1.41(d,6H),1.08(d,3H),1.00-0.80(m,1H),0.49-0.36(m,1H),0.24-0.12(m,1H),0.12-0.04(m,1H),0.03-0.06(m,1H)。
LC-MS m/z(ESI)＝442.20[M+1]。
实施例2
(S)-4-氰基-N-((5-(1-环丙基乙基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(化合物2)
(S)-4-cyano-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-1-isopropyl-1H-pyrazole-3-sulfonamide
在100mL圆底烧瓶中，氮气保护下，依次加入中间体int-2(100mg，0.50mmol)，三乙胺(59mg，0.6mmol)和四氢呋喃10mL,冰浴下加入三光气(59mg，0.20mmol)，升温回流反应2h，过滤移除固体，滤液中加入1C(103mg，0.5mmol)和甲醇钠(54mg，1.0mmol)，室温反应12h。TLC监控完全反应，反应液加水(100mL)淬灭，DCM(30mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，移除有机溶剂，残留物通过中压制备纯化得化合物2，黄色固体(100mg，产率45.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),7.73(s,1H),7.11(d,1H),7.03(d,1H),4.55(hept,1H),2.60(t,2H),2.63(t,2H),2.26-2.18(m,1H),2.00-1.84(m,2H),1.41(d,6H),1.09(d,3H),1.00-0.80(m,1H),0.49-0.40(m,1H),0.25-0.13(m,1H),0.13-0.035(m,1H),0.024-0.10(m,1H)。
LC-MS m/z(ESI)＝442.20[M+1]。
实施例3
4-氰基-N'-((5-((R)-1-环丙基乙基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰亚胺酰胺(化合物3-1和3-2)
4-Cyano-N'-((5-((R)-1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbam-oyl)-1-isopropyl-1H-pyrazole-3-sulfonimidamide
第一步：
N-(叔丁基二甲基硅基)-4-氰基-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(3A)
N-(tert-butyldimethylsilyl)-4-cyano-1-isopropyl-1H-pyrazole-3-sulfonamide
在100mL的三口烧瓶中，依次加入1C(2.00g,7.46mmol)、50mL二氯甲烷和咪唑(1.2g,14.92mmol)。氮气保护，于0℃下加入叔丁基二甲基氯硅烷(1.35g,8.96mmol)。室温搅拌反应16h，TLC监测反应完全。加入水(100mL)，二氯甲烷(100mL×2)萃取， 无水硫酸钠干燥，过滤，减压移除有机溶剂，残留物通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝8:1)纯化得3A，淡黄色固体(2.2g，收率90.1％)。
第二步：
N'-(叔丁基二甲基硅基)-4-氰基-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰亚胺酰胺(3B)
N'-(tert-butyldimethylsilyl)-4-cyano-1-isopropyl-1H-pyrazole-3-sulfonimidamide
在100mL圆底烧瓶中，氮气保护下依次加入三苯基磷(1.92g，7.31mmol)，六氯乙烷(2.02g，8.52mmol)和三氯甲烷20mL，85℃回流30min。TLC监控转化完全，冷却至室温。进一步冷却至-30℃，缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺(1.38g，10.65mmol)。搅拌10min，冰浴下缓慢滴加溶于三氯甲烷(5mL)的3A(2.00g，6.09mmol)，搅拌3h。-30℃下通氨气1h，缓慢升至室温反应过夜。TLC监控完全反应，反应结束。反应液倒入水中，将有机相萃取出，再用二氯甲烷(100mL×3)萃取。合并有机相,无水硫酸钠干燥，过滤，减压移除有机溶剂,粗产品通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1～3:1)纯化得3B，白色固体(1.28g，收率64.2％)。
第三步:
4-氰基-N'-((5-((R)-1-环丙基乙基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰亚胺酰胺(3C)
4-Cyano-N'-((5-((R)-1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-1-isopropyl-1H-pyrazole-3-sulfonimidamide
在25mL圆底烧瓶中，氮气保护下依次加入中间体int-1(156mg，0.774mmol)、干燥四氢呋喃3mL和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(197mg，0.93mmol)，搅拌反应30min，TLC监控转化完全。反应液加入水5mL，乙酸乙酯萃取(10mL×2),合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干。加入3mL干燥的四氢呋喃溶解为溶液A。在另一50mL三口瓶中加入3B(300mg，0.774mmol)和3mL干燥的四氢呋喃，冰浴下加入氢化钠(37mg，60％,0.925mmol)，搅拌反应1h。冰浴下缓慢滴加溶液A，室温反应1h，LC-MS监测反应完全，缓慢滴加三乙胺三氢氟酸盐(124mg,0.774mmol)。室温反应过夜，TLC监测反应结束，反应液倒入水中，加入乙酸乙酯(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，残留物通过中压制备(乙腈/水＝30/70)纯化纯化得3C,淡黄色固体(290mg，收率85.0％)。
LC-MS m/z(ESI)＝441.2[M+1]。
第四步:
4-氰基-N'-((5-((R)-1-环丙基乙基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰亚胺酰胺(化合物3-1和3-2)
4-Cyano-N'-((5-((R)-1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbam-oyl)-1-isopropyl-1H-pyrazole-3-sulfonimidamide
3C(270mg,0.613mmol)通过SFC拆分得到化合物3-1(134mg，收率49.6％，RT＝10.108min,100％ee)和化合物3-2(135mg，收率50.0％，RT＝13.733min,100％ee)。手性HPLC(AD)流动相:正己烷/乙醇＝90/10；柱温:35℃；柱压:80bar；流速:1mL/min；检测器信号通道:215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起止波长:200～400nm。
化合物3-1： 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.78(s,1H),8.23(s,1H),7.80(s,2H),7.11(d,1H),7.03(d,1H),4.62(hept,1H),2.80(t,2H),2.71-2.52(m,2H),2.28-2.16(m,1H),1.98-1.82(m,2H),1.45(dd,6H),1.09(d,3H),1.00-0.87(m,1H),0.50-0.38(m,1H),0.22-0.113(m,1H),0.11-0.021(m,1H),0.00-0.10(m,1H)。
LCMS m/z(ESI)＝441.2[M+1]。
化合物3-2： 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.77(s,1H),8.25(s,1H),7.80(s,2H),7.11 (d,1H),7.03(d,1H),4.61(hept,1H),2.80(t,2H),2.70-2.55(m,2H),2.29-2.17(m,1H),1.98-1.83(m,2H),1.44(dd,6H),1.04(d,3H),1.00-0.88(m,1H),0.50-0.39(m,1H),0.26-0.156(m,1H),0.142-0.053(m,1H),0.053-0.036(m,1H)。
LCMS m/z(ESI)＝441.2[M+1]。
实施例4
4-氰基-N'-((5-((S)-1-环丙基乙基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰亚胺酰胺(化合物4-1和4-2)
4-Cyano-N'-((5-((S)-1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbam-oyl)-1-isopropyl-1H-pyrazole-3-sulfonimidamide
第一步：
4-氰基-N'-((5-((S)-1-环丙基乙基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰亚胺酰胺(4A)
4-Cyano-N'-((5-((S)-1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbam-oyl)-1-isopropyl-1H-pyrazole-3-sulfonimidamide
4A的合成以中间体int-2代替中间体1参照3C的合成方法进行制备。
第二步：
4-氰基-N'-((5-((S)-1-环丙基乙基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰亚胺酰胺(化合物4-1和4-2)
4-Cyano-N'-((5-((S)-1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbam-oyl)-1-isopropyl-1H-pyrazole-3-sulfonimidamide
4A通过SFC拆分得到化合物4-1(RT＝26.856min,100％ee)和化合物4-2(RT＝30.435min,100％ee)。手性HPLC(AS)流动相:正己烷/乙醇＝95/5；柱温:35℃；柱压:80bar；流速:1mL/min；检测器信号通道:215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起止波长:200～400nm。
化合物4-1： 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.76(s,1H),8.24(s,1H),7.78(s,2H),7.11(d,1H),7.02(d,1H),4.60(hept,1H),2.80(t,2H),2.66-2.56(m,2H),2.28-2.17(m,1H),1.97-1.83(m,2H),1.44(d,6H),1.05(d,3H),1.00-0.87(m,1H),0.50-0.39(m,1H),0.25-0.16(m,1H),0.145-0.057(m,1H),0.054-0.030(m,1H)。
LCMS m/z(ESI)＝441.2[M+1]。
化合物4-2： 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.78(s,1H),8.22(s,1H),7.79(s,2H),7.11 (d,1H),7.03(d,1H),4.61(hept,1H),2.81(t,2H),2.70-2.54(m,2H),2.27-2.14(m,1H),1.98-1.83(m,2H),1.45(dd,6H),1.09(d,3H),0.98-0.87(m,1H),0.50-0.37(m,1H),0.22-0.12(m,1H),0.11-0.023(m,1H),-0.08-0.11(m,1H)。
LCMS m/z(ESI)＝441.2[M+1]。
实施例5
N-((3-((S)-1-环丙基乙基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(化合物5-1和5-2)
N-((3-((S)-1-cyclopropylethyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
第一步：
(6,7-二氢-5H-环戊基[b]吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(5B)
Tert-butyl(6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-4-yl)carbamate
在500mL三口瓶中依次加入5A(25g，162.75mmol)、氨基甲酸叔丁酯(28.7g，244.12mmol)、X-phos(CAS:564483-18-7)(7.8g，16.3mmol)、醋酸钯(1.83g，8.14mmol)、碳酸铯(105.8g，325.5mmol)和1,4-二氧六环(400mL)，氮气保护下100℃反应6h，TLC监测反应完成，冷至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压移除有机溶剂，粗产物通过乙酸乙酯(60mL)打浆得5B，淡黄色固体(24.1g，收率62.7％)。
LC-MS m/z(ESI)＝235.3[M+1]。
第二步：
(3-溴-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(5C)
Tert-butyl(3-bromo-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-4-yl)carbamate
在500mL圆底中依次加入5B(24g，102.13mmol)、NBS(27.3g，153.2mmol)和乙腈(200mL)，60℃反应8h，TLC监测反应完成，冷至室温，亚硫酸氢钠淬灭，乙酸乙酯萃取(200mL×3),无水硫酸钠干燥，过滤，减压移除有机溶剂，粗产物通过柱层析 (EA:PE＝1:10～1:2)纯化得化合物5C，淡黄色固体(35.2g，收率81.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.18(s,1H),8.41(s,1H),2.89(t,2H),2.82(t,2H),2.10-1.98(m,2H),1.46(d,9H)。
LC-MS m/z(ESI)＝314.2[M+1]。
第三步：
(3-(1-环丙基乙烯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(5D)
Tert-butyl(3-(1-cyclopropylvinyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-4-yl)carbamate
氮气保护下，在500mL圆底中依次加入5C(25g，79.87mmol)、2-(1-环丙基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(18.6g，95.85mmol)，Pd(dppf)Cl2(8.8g,11.98mmol)、磷酸钾(33.9g,159.74mmol)和1，4-二氧六环/水混合溶剂(200mL/50mL)，100℃反应8h，TLC监测反应完成，冷至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压移除有机溶剂，粗产物通过柱层析(EA:PE＝1:30～1:5)纯化得5D，白色固体(15.2g，收率63.3％)。
LC-MS m/z(ESI)＝301.2[M+1]。
第四步：
(3-(1-环丙基乙烯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(5E)
Tert-butyl(3-(1-cyclopropylvinyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-4-yl)carbamate
在500mL圆底中依次加入5D(15g，49.83mmol)、DCM(150mL)，缓慢滴加三氟化硼乙醚(28.4g，200mmol)，滴加完毕室温反应，TLC监测反应完成，加水淬灭，饱和碳酸氢钠溶液调节pH至中性，DCM萃取(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压移除有机溶剂，粗产物通过柱层析(EA:PE＝1:30～1:3)纯化得5E，褐色油状物(3g，收率30％)。
LC-MS m/z(ESI)＝201.1[M+1]。
第五步：
(S)-5-(1-环丙基乙基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(5F)
(S)-5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
5F的合成参考专利CN108017559进行制备。在250mL高压釜中，加入5E(820mg，4.1mmol)和二氯甲烷(30mL)，加入催化剂[(S)-2,2'-双(二苯基膦)-1,11-联萘]二乙酸酸钌(346mg，0.41mmol),加完后将高压釜装置拧紧密封，用氢气置换3次，充入氢气，高压釜上的压力表显30atm,室温下反应30h。减压浓缩除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(DCM:MeOH＝30:1～15:1)得到5F，淡黄色油状物(343mg，收率41.5％，92.70％ee,手性HPLC(CHIRALPAK AY-3(4.6×100mm)；流动相:甲醇；柱温:35℃；流动相:甲醇/正己烷＝15/85；柱压:2000psi；流速:2mL/min；检测器信号通道:215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起止波长:200～400nm；RT＝8.765min)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.88(s,1H),5.40(s,2H),2.70(t,2H),2.62(t,2H),2.22-2.18(m,1H),2.00-1.94(m,2H),1.17(d,3H),1.11-1.00(m,1H),0.54-0.45(m,1H),0.40-0.29(m,1H),0.19-0.09(m,1H),0.07-0.00(m,1H)。
LCMS m/z(ESI)＝202.1[M+1]。
第六步：
N-((3-((S)-1-环丙基乙基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(5G)
N-((3-((S)-1-cyclopropylethyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
氮气保护下，在100mL圆底烧瓶中，依次加入5F(230mg，1mmol)，四氢呋喃(10mL)，N,N-二异丙基乙胺(356μL，2.0mmol)和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(156μL，1.2mmol)，室温反应1h。加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压移除有机溶剂后，将其溶于四氢呋喃(10mL)，加入中间体int-3(340mg，1mmol)和氢化钠(36mg，1.5mmol)，室温反应2h。加入三乙胺氢氟酸盐(326mg,2mmol)，室温反应5h。TLC监控完全反应，反应液加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，移除有机溶剂，粗产品通过中压制备纯化得5G，白色固体(110mg，收率16.9％)。
第七步：
N-((3-((S)-1-环丙基乙基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(化合物5-1和5-2)
N-((3-((S)-1-cyclopropylethyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
5G(110mg)通过SFC拆分得到化合物5-1(48mg，收率43.6％，RT＝5.426min,100％ee)和化合物5-2(44mg，收率40.0％，RT＝6.372min,100％ee)。手性HPLC(AS)流动相:正己烷/乙醇＝90/10；柱温:35℃；柱压:80bar；流速:1mL/min；检测器信号通道:215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起止波长:200～400nm。
化合物5-1： 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),8.21(s,1H),8.12(s,1H),7.55(s,1H),6.39(s,1H),5.08(s,1H),3.77(m,2H),2.59(m,1H),2.53(m,2H),1.38(s,6H),1.20(dd,3H),1.02(m,1H),0.40(m,2H),0.15(m,2H)。
化合物5-2： 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.21(s,1H),8.12(s,1H),7.55(s,1H),6.39(s,1H),5.08(s,1H),3.77(m,2H),2.59(m,1H),2.53(m,2H),1.38(s,6H),1.20(dd,3H),1.02(m,1H),0.40(m,2H),0.15(m,2H)。
实施例6
N-((3-(环丁基甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(化合物6-1和6-2)
N-((3-(cyclobutylmethyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
第一步：
2-环戊二烯丙二腈(6B)
2-Cyclopentylidenemalononitrile
在500mL圆底烧瓶中，依次加入环戊酮6A(50g，594.38mmol)和丙二腈(39.3g，594.38mmol)，升温至100℃反应6h，TLC检测反应完成，冷至室温，得化合物6B，褐色油状物(81.3g，收率103％)，无需纯化直接用于下一步。
LCMS m/z(ESI)＝133.2[M+1]。
第二步：
2-(2-(((二甲基氨基)亚甲基)环戊叉)丙二腈(6C)
2-(2-((Dimethylamino)methylene)cyclopentylidene)malononitrile
在500mL圆底烧瓶中，依次加入6B(80g，606.1mmol)、醋酸酐(40mL)和DMF-DMA(50mL)，室温反应30min，反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯萃取(150mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压移除溶剂得粗产物，粗产物通过乙酸乙酯和石油醚打浆得6C，黄色固体(59g，收率52％)。
LCMS m/z(ESI)＝188.1[M+1]。
第三步：
3-氯-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-4-腈(6D)
3-Chloro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridine-4-carbonitrile
在500mL圆底烧瓶中，依次加入6C(58g，310.16mmol)、盐酸二氧六环溶液(4N,120mL)和醋酸(30mL)，55℃反应4h，TLC检测反应结束，冷至室温，加水淬灭，饱和碳酸氢钠调节pH至中性，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压移除有机溶剂得粗产物，粗产物通过乙酸乙酯和石油醚打浆得6D，灰色固体(35g，收率63.4％)。
LCMS m/z(ESI)＝179.0[M+1]。
第四步：
3-氯-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-4-羧酰胺(6E)
3-Chloro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridine-4-carboxamide
在500mL三口瓶中依次加入6D(33g，185.39mmol)、氢氧化钠(31.1g，556.18mmol)和水150mL，升温回流反应2h，TLC检测反应结束，冷至室温，稀盐酸调节pH 至中性，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压移除有机溶剂，粗产品通过乙酸乙酯和石油醚打浆得6E，灰白色固体(20g，54.7％)。
LCMS m/z(ESI)＝197.0[M+1]。
第五步：
3-氯-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-4-胺(6F)
3-Chloro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-4-amine
在250mL三口瓶中，依次加入6E(10g，51.02mmol)、NBS(45.4g，255.1mmol)、氢氧化钾(57.1g,102.0mmol)和甲醇150mL，升温回流至反应结束，冷至室温，亚硫酸氢钠淬灭反应，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压移除溶剂，粗产物通过柱层析(MeOH:DCM＝50:1～10:1)纯化得6F，黄色固体(5.9g，收率68.6％)。
LCMS m/z(ESI)＝169.1[M+1]。
第六步：
3-(环丁基甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-4-胺(6G)
3-(Cyclobutylmethyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-4-amine
氮气保护下，在100mL三口瓶中，依次加入6F(550mg,3.26mmol)、环丁基甲基三氟硼酸钾(1.15g，6.52mmol)、碳酸钾(1.35g，9.78mmol)、RuPhos Pd-G3(CAS:1445085-77-7)(277mg，0.33mmol)和甲苯/水混合溶剂(40mL/10mL)，升温回流反应5h，TLC检测反应结束，冷至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压移除有机溶剂，粗产物通过柱层析(DCM:MeOH＝50:1～20:1)纯化得6G，淡黄色固体(261mg，收率39.6％)。
LC-MS m/z(ESI)＝203.1[M+1]。
第七步：
N-((3-(环丁基甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(6H)
N-((3-(cyclobutylmethyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
氮气保护下，在100mL圆底烧瓶中，依次加入6G(230mg，1mmol)，四氢呋喃(10mL)，N,N-二异丙基乙胺(356μL，2.0mmol)和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(156μL，1.2mmol)，室温反应1h。加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压移除有机溶剂后，将其溶于四氢呋喃(10mL)，加入中间体int-3(340mg，1mmol)和氢化钠(36mg，1.5mmol)，室温反应2h。加入三乙胺氢氟酸盐(322mg,2mmol)，室温反应5h。TLC监控完全反应，反应液加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，移除有机溶剂，粗产品通过中压制备纯化得6H，白色固体(130mg，收率20.1％)。
第八步：
N-((3-(环丁基甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(化合物6-1和6-2)
N-((3-(cyclobutylmethyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
6H(130mg)通过SFC拆分得到化合物6-1(110mg，收率38.6％，RT＝4.884min,100％ee)和化合物6-2(115mg，收率41.8％，RT＝6.252min,100％ee)。手性HPLC(AS)流动相:正己烷/乙醇＝90/10；柱温:35℃；柱压:80bar；流速:1mL/min；检测器信号通道:215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起止波长:200～400nm。
化合物6-1： 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),8.12(s,1H),7.55(s,1H),6.98(s,1H),5.08(s,1H),2.85(t,J＝7.4Hz,2H),2.77(d,2H),2.66(s,3H),1.96(m,1H),1.92(m,2H),1.83-1.72(m,2H),1.65(m,2H),1.38(s,6H)。
化合物6-2： 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),8.12(s,1H),7.55(s,1H),6.98(s,1H),5.08(s,1H),2.85(t,2H),2.77(d,2H),2.66(s,3H),1.96(m,1H),1.92(m,2H),1.8-1.72(m,2H),1.65(m,2H),1.38(s,6H)。
实施例7
N-((3-(环丁基甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]哒嗪-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(化合物7-1和7-2)
N-((3-(cyclobutylmethyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridazin-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
第一步：
2-羟基-2-(2-氧代环戊基)丙二酸二乙酯(7B)
Diethyl 2-hydroxy-2-(2-oxocyclopentyl)malonate
在250mL圆底烧瓶中，依次加入7A(25g,143.55mmol)和环戊酮(12.1g,143.55mmol)升温至100℃反应过夜，反应结束，冷至室温，柱层析纯化(EA:PE＝1:100～1:30)得7B，淡黄色油状物(29g，收率78.1％)。
LC-MS m/z(ESI)＝259.2[M+1]。
第二步：
3-羟基-6,7-二氢-5H-环戊[c]哒嗪-4-羧酸乙酯(7C)
Ethyl 3-hydroxy-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridazine-4-carboxylate
在50mL圆底烧瓶中，依次加入7B(5.0g，19.36mmol)和醋酸20mL，升温至100℃反应3h，TLC监测反应结束，冷至室温，减压移除溶剂，粗产物通过柱层析纯化(EA:PE＝1:10～1:5)得7C，淡黄色固体(2.1g，收率52.1％)。
LC-MS m/z(ESI)＝209.1[M+1]。
第三步：
3-氯-6,7-二氢-5H-环戊[c]哒嗪-4-羧酸乙酯(7D)
Ethyl 3-chloro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridazine-4-carboxylate
在50mL圆底烧瓶中，依次加入7C(2.1g，10.08mmol)、三氯氧磷(3.1g，20.17mmol)和1,4-二氧六环(20mL)，升温至100℃反应6h，反应结束冷至室温，减压移除有机溶剂，加水淬灭，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压移除溶剂，粗产物通过柱层析(EA:PE＝1:10～1:6)纯化得7D，淡黄色固体(1.2g，收率52.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.88(s,1H),4.30-4.22(m,2H),2.87(t,2H),2.73(t,2H),2.08-1.93(m,2H),1.27(t,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝227.1[M+1]。
第四步：
3-氯-6,7-二氢-5H-环戊[c]哒嗪-4-羧酸(7E)
3-Chloro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridazine-4-carboxylic acid
在50mL圆底烧瓶中，将7D(1.2g，5.31mmol)和氢氧化锂(254mg，10.62mmol)溶于THF/H 2O混合溶剂中(10mL/10mL)，室温反应过夜，反应结束，加水淬灭，稀盐酸调节pH至酸性，过滤得7E，白色固体(764mg，收率72.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ14.45(s,1H),3.13(t,2H),3.04(t,2H),2.21-2.06(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝199.0[M+1]。
第五步：
(3-氯-6,7-二氢-5H-环戊[c]哒嗪-4-基)氨基甲酸叔丁酯(7F)
Tert-butyl(3-chloro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridazin-4-yl)carbamate
在50mL圆底烧瓶中，依次加入7E(764mg，3.85mmol)、三乙胺(777mg，7.69mmol)、叠氮磷酸二苯酯(1.17g，4.24mmol)和叔丁醇(10mL)，升温至80℃反应，TLC检测反应结束，冷至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压移除溶剂，粗产物通过柱层析纯化(EA:PE＝10:1)得7F，淡黄色固体(733mg，收率69.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.58(s,1H),3.10(t,2H),2.86(t,2H),2.17-2.00(m,2H),1.48(d,9H)。
LC-MS m/z(ESI)＝270.1[M+1]。
第六步：
(3-(环丁基甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]哒嗪-4-基)氨基甲酸叔丁酯(7G)
Tert-butyl(3-(cyclobutylmethyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridazin-4-yl)carbamate
氮气保护下，在100mL三口瓶中，依次加入7F(733mg,2.72mmol)、环丁基甲基三氟硼酸钾(957mg，5.44mmol)、碳酸钾(797mg，5.44mmol)、Ruphos-Pd-G3(CAS:1445085-77-7)(340mg，0.41mmol)和甲苯/水混合溶剂(40mL/10mL)，升温回流反应5h，TLC检测反应结束，冷至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压移除有机溶剂，粗产物通过柱层析(EA:PE＝1:20～1:5)纯化得7G，淡黄色油状物(531mg，收率64.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.19(s,1H),3.11-2.96(m,4H),2.77(t,2H),2.73-2.58(m,1H),2.09-1.98(m,2H),1.98-1.90(m,2H),1.85-1.75(m,2H),1.75-1.62(m,2H),1.46(s,9H)。
LC-MS m/z(ESI)＝304.2[M+1]。
第七步：
3-(环丁基甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]哒嗪-4-胺(7H)
3-(Cyclobutylmethyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridazin-4-amine
在50mL圆底烧瓶中，将7g(733mg，2.42mmol)溶于DCM(10mL)中，缓慢滴加TFA(1mL)，滴加完毕室温反应，反应结束，加水淬灭，饱和碳酸氢钠调节pH至中性，DCM萃取(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压移除溶剂，粗产物通过柱层析(DCM:MeOH＝100:1～15:1)纯化得7H，白色固体(330mg，收率67.1％)。
LC-MS m/z(ESI)＝204.1[M+1]。
第八步：
N-((3-(环丁基甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]哒嗪-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(7I)
N-((3-(cyclobutylmethyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridazin-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
在25mL圆底烧瓶中，氮气保护下依次加入7H(330mg，1.63mmol)、二异丙基乙胺(421mg，3.26mmol)干燥四氢呋喃10mL和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(414mg，1.95mmol)，搅拌反应30min，TLC监控转化完全。反应液加入水5mL，乙酸乙酯萃取(10mL×2),合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干。加入5mL干燥的四氢呋喃溶解为溶液B。在另一50mL三口瓶中加入中间体int-3(519mg，1.63mmol)和5mL干燥的四氢呋喃，冰浴下加入氢化钠(130mg，60％,3.26mmol)，搅拌反应1h。冰浴下缓慢滴加溶液B，室温反应1h，LC-MS监测反应完全，缓慢滴加三乙胺三氢氟酸盐(525mg,3.26mmol)。室温反应过夜，TLC监测反应结束，反应液倒入水中，加入乙酸乙酯(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，残留物通过中压制备(乙腈/水＝30/70)纯化得7I,淡黄色固体(117mg，收率16.5％)。
LC-MS m/z(ESI)＝434.2[M+1]。
第九步:
N-((3-(环丁基甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]哒嗪-4-基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(化合物7-1和7-2)
N-((3-(cyclobutylmethyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridazin-4-yl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
7I(117mg,027mmol)通过SFC拆分得到化合物7-1(52mg，收率44.4％，RT＝5.373min,99.24％ee)和化合物7-2(56mg，收率47.9％，RT＝6.068min,98.05％ee)。手性HPLC(AD)流动相:正己烷/乙醇＝90/10；柱温:35℃；柱压:80bar；流速:1mL/min；检测器信号通道:215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起止波长:200～400nm。
化合物7-1： 1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.98(s,1H),7.76(s,2H),7.72(s,1H),7.04(s,1H),5.12(s,1H),3.01(t,2H),2.97(s,1H),2.79-2.57(m,4H),2.02-1.87(m,5H),1.82-1.73(m,2H),1.69-1.61(m,2H),1.39(s,7H)。
LCMS m/z(ESI)＝434.2[M+1]。
化合物7-2： 1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.97(s,1H),7.71(s,1H),7.64(s,2H),7.03(s,1H),5.11(s,1H),3.01(t,2H),2.97(s,1H),2.73-2.64(m,3H),2.02-1.89(m,4H),1.85-1.77(m,2H),1.70-1.61(m,2H),1.39(s,6H)。
LCMS m/z(ESI)＝434.2[M+1]。
实施例8
N-(((2-(环丁基甲基)-4-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(化合物8-1和8-2)
N-((2-(cyclobutylmethyl)-4-fluoro-6-(2-methoxypyridin-4-yl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
第一步：
(2-氨基-3-溴-5-氟苯基)(环丁基)甲酮(8B)
(2-Amino-3-bromo-5-fluorophenyl)(cyclobutyl)methanone
在1L三口烧瓶中依次加入8A(40g,210.4mmol)，二氯乙烷(500mL)，溶清后至于冰水浴，于氮气保护下缓慢滴加三氯化硼甲苯溶液(252.8mL，1M)，10min后加入无水三氯化铝(33.6g，252mmol)，再缓慢滴加环丁基腈(59.2mL，632mmol)。滴加完毕，于90℃反应24h，冷却至室温，加入稀盐酸溶液(30mL,2N)，回流30min，分出有机相，饱和碳酸氢钠(50mL)洗至弱酸性，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压移除的粗产物8B，淡黄色油状物(4.8g，收率8.8％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ＝7.27(dd,1H),6.79(dd,1H),5.17(d,2H),4.14-4.10(m,1H),2.06-2.86(m,5H),1.82-1.68(m,1H)
第二步：
(2-氨基-3-溴-5-氟苯基)(环丁基)甲醇(8C)
(2-Amino-3-bromo-5-fluorophenyl)(cyclobutyl)methanol
在250mL圆底烧瓶中，依次加入8B(4.8g,17.3mmol)，无水甲醇(20mL)，硼氢化钠(2.0g，51.9mmol)，室温反应2h，TCL监测反应完全，缓慢滴加水(20mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压移除有机溶剂，粗产品通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝30:1)纯化得8C，白色粉末(2.6g，收率54％)。
1H NMR(400MHz DMSO)δ7.21(dd,1H),6.94(dd,1H),5.48(d,1H),5.03(s,2H), 4.54(dd,1H),2.74-2.62(m,2H),1.98-1.68(m,6H)。
第三步：
2-溴-6-(环丁基甲基)-4-氟苯胺(8D)
2-Bromo-6-(cyclobutylmethyl)-4-fluoroaniline
在50mL圆底烧瓶中，依次加入8C(850mg,3mmol)，二氯甲烷(20mL)，三乙基硅烷(1.4mL,9mmol)和三氟乙酸(1mL,9mmol)，室温反应2h，TLC监测反应完全，缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压移除有机溶剂，粗产品通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化得8D，棕色油状物(530mg，收率69％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.06(dd,1H),6.70(dd,1H),3.36(s,2H),2.65(dq,1H),2.58(d,2H),2.22-2.07(m,2H),1.98-1.81(m,2H),1.83-1.63(m,2H)。
第四步：
2-(环丁甲基)-4-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯胺(8E)
2-(Cyclobutylmethyl)-4-fluoro-6-(2-methoxypyridin-4-yl)aniline
在50mL圆底烧瓶中，依次加入8D(500mg,1.93mmol)，二氧六环(20mL)，碳酸钠(616mg,5.8mmol)，氮气保护下加入二氯二(三苯基磷)化钯(67.7mg,0.0965mmol)，2-甲氧基吡啶-4-硼酸(383mg,2.50mmol)于80℃反应24h，TLC监测反应完全。减压浓缩除去溶剂，粗产品通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化得8E，棕色油状物(350mg，收率63.3％)。
LCMS m/z(ESI)＝287.2[M+l]。
第五步：
N-(((2-(环丁基甲基)-4-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(8F)
N-((2-(cyclobutylmethyl)-4-fluoro-6-(2-methoxypyridin-4-yl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
氮气保护下，在100mL圆底烧瓶中，依次加入8E(429mg，1.5mmol)，四氢呋喃(10mL)，三光气(177.6mg，0.6mmol)和三乙胺(181.8mg，1.8mmol)，室温反应1h，过滤，加入中间体int-3(510mg，1.5mmol)和氢化钠(54mg，2.25mmol)，室温反应2h。加入三乙胺氢氟酸盐(484mg，3mmol)，室温反应1h。TLC监控完全反应，反应液加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，移除有机溶剂，粗产品通过中压制备纯化得8F，白色固体(260mg，收率30.1％)。
第六步：
N-(((2-(环丁基甲基)-4-氟-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(化合物8-1和8-2)
N-((2-(cyclobutylmethyl)-4-fluoro-6-(2-methoxypyridin-4-yl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
8F(260mg)通过SFC拆分得到化合物8-1(110mg，收率38.6％，RT＝3.786min,100％ee)和化合物8-2(115mg，收率41.8％，RT＝4.222min,100％ee)。手性HPLC(AS)流动相:正己烷/乙醇＝90/10；柱温:35℃；柱压:80bar；流速:1mL/min；检测器信号通道:215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起止波长:200～400nm。
LC-MS m/z(ESI)＝516.18[M+l]。
化合物8-1： 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),8.15(d,1H),7.66(s,1H), 7.63(s,2H),7.09(dd,1H),7.00(dd,1H),6.94(s,1H),6.74(s,1H),5.09(s,1H),3.88(s,3H),2.62-2.59(m,2H),1.99-1.91(m,2H),1.83-1.80(m 2H),1.73-1.67(m,2H),1.38(s,6H)。
化合物8-2： 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),8.17(d,1H),7.69(s,1H),7.63(s,2H),7.05(dd,1H),7.01(dd,1H),6.94(s,1H),6.78(s,1H),5.09(s,1H),3.88(s,3H),2.64-2.60(m,2H),1.99-1.90(m,2H),1.83-1.79(m 2H),1.73-1.65(m,2H),1.38(s,6H)。
实施例9
N-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-(环丁基甲基)-4-氟苯基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(化合物9-1和9-2)
N-((2-(2-cyanopyridin-4-yl)-6-(cyclobutylmethyl)-4-fluorophenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
第一步：
4-(2-氨基-3-(环丁基甲基)-5-氟苯基)吡啶腈(9A)
4-(2-Amino-3-(cyclobutylmethyl)-5-fluorophenyl)picolinonitrile
在100mL三口瓶中，加入8D(1.5g，5.8mol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶啉(2.01g，8.6mmol)，1,4二氧六环(30mL)，加入碳酸铯(1.54g，14.5mmol)和催化剂[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(424mg，0.58mmol)，氮气保护，90℃回流下反应8h。减压浓缩除去溶剂，粗产品通过柱层析(PE:EA＝8:1)纯化得9A，绿色固体(520mg，收率94％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,1H),7.66(s,2H),7.62(s,1H)7.63(m,2H),7.05(dd,1H),7.01(dd,1H),2.62-2.60(m,2H),2.53-2.51(m,1H)1.99-1.95(m,2H),1.83-1.80(m 2H),1.73-1.67(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝281.13.
第二步：
N-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-(环丁基甲基)-4-氟苯基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(9B)
N-((2-(2-cyanopyridin-4-yl)-6-(cyclobutylmethyl)-4-fluorophenyl)carbamoyl)-4-(2- hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
氮气保护下，在100mL圆底烧瓶中，依次加入9A(429mg，1.5mmol)，四氢呋喃(10mL)，三光气(177.6mg，0.6mmol)和三乙胺(181.8mg，1.8mmol)，室温反应1h，过滤，加入中间体int-3(510mg，1.5mmol)和氢化钠(54mg，2.25mmol)，室温反应2h。加入三乙胺氢氟酸盐(484mg,3mmol)，室温反应1h。TLC监控完全反应，反应液加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，移除有机溶剂，粗产品灭，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，移除有机溶剂，粗产品通过中压制备纯化得化合物9B，白色固体(220mg，收率28.6％)。
第三步：
N-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-(环丁基甲基)-4-氟苯基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(化合物9-1和9-2)
N-((2-(2-cyanopyridin-4-yl)-6-(cyclobutylmethyl)-4-fluorophenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
9B(220mg)通过SFC拆分得到化合物9-1(85mg，收率38.6％，RT＝2.463min,100％ee)和化合物9-2(92mg，收率41.8％，RT＝2.472min,100％ee)。手性HPLC(AS)流动相:正己烷/乙醇＝90/10；柱温:35℃；柱压:80bar；流速:1mL/min；检测器信号通道:215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起止波长:200～400nm。
LC-MS m/z(ESI)＝511.17[M+l]。
化合物9-1： 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),8.15(d,1H),7.66(s,1H),7.63(s,2H),7.05(dd,1H),7.01(dd,1H),6.94(s,1H),6.78(s,1H),5.09(s,1H),2.62-2.55(m,2H),1.99-1.95(m,2H),1.83-1.80(m 2H),1.73-1.67(m,2H),1.38(s,6H)。
化合物9-2： 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,1H),8.15(d,1H),7.68(s,1H),7.63(s,2H),7.05(dd,1H),7.01(dd,1H),6.91(s,1H),6.78(s,1H),5.05(s,1H),2.65-2.57(m,2H),2.02-1.98(m,2H),1.83-1.80(m 2H),1.73-1.66(m,2H),1.35(s,6H)。
实施例10
N-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-((S)-1-环丙基乙基)苯基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(化合物10-1和10-2)
N-((2-(2-cyanopyridin-4-yl)-6-((S)-1-cyclopropylethyl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
第一步：
(2-氨基-3-溴苯基)(环丙基)甲酮(10B)
(2-Amino-3-bromophenyl)(cyclopropyl)methanone
向1L三口瓶中加入10A(20g，116.27mmol)，并加入DCE(250mL)溶解，在氮气保护和冰浴(0℃)下，缓慢滴加三氯化硼(139.5mL，1M)甲苯溶液，滴加完毕后约10min溶液会变澄清，然后在加入三氯化铝(18.6g，139.52mmol)，室温搅拌约10min溶液会变黄色澄清，在冰浴(0℃)下加入环丙腈(13.2mL，174.40mmol)，加入完毕后移至100℃回流蒸出甲苯溶剂，蒸完后继续100℃反应约6h，TLC(PE:EA＝10:1)检测有成产物生成，再加入50mL的水煮亚胺(80℃)，澄清后为煮完，然后用DCM(30mL×3)萃取，有机相用饱和NaCl洗，用无水NaSO 4干燥，过滤，浓缩，减压蒸馏，拌样，柱层析(100％PE)得到10B，淡黄色油状物(7.5g，27％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.96(dd,1H),7.58(dd,1H),6.59(t,1H),2.62(m,1H),1.20(m,4H),0.99(m,4H)。
LCMS m/z(ESI)＝238.99[M+l]。
第二步：
2-溴-6-(1-环丙基乙烯基)苯胺(10C)
2-Bromo-6-(1-cyclopropylvinyl)aniline
向250mL三口瓶中加入甲基三苯基溴化膦(33.5g，93.71mmol)和叔丁醇钾(10.5g，93.71mmol)在氮气保护和冰浴(0℃)下加入THF(100mL)搅40min，用少量THF溶解10B(7.5g，31.24mmol)再加入到三口瓶中搅拌10min，然后移至室温反应4h，用TLC监测(PE:EA＝10:1)，反应结束后反应液用水(30mL)淬灭，然后用EA(20mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，减压蒸馏，拌样，柱层析(100％PE)得到10C，淡黄色油状物(6.8g，91％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.31(dd,1H),6.85(dd,1H),6.51(t,1H),5.22(s,2H),4.86(d,1H),4.73(s,1H),1.63(m,1H),0.69(m,4H),0.39(m,4H)。
LCMS m/z(ESI)＝237.02[M+l]。
第三步：
(S)-2-溴-6-(1-环丙基乙基)苯胺(10D)
(S)-2-bromo-6-(1-cyclopropylethyl)aniline
向250mL氢化釜加入化合物10C(9.0g，37.98mmol)加入110mL DCM，在称取[(S)-(-)-2,2'-双(二苯基)-1,1'联萘]钌(1.6g，5％)，加完后盖上釜，用氮气置换氢化釜气体，通入1.2MPa氢气，然后室温反应过夜。TLC(PE:EA＝10:1)监测，反应结束后反应液加硅胶粉拌样，旋干，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(PE:EA＝10:1)得到产物10D，淡黄色油状物(6.29g，67.3％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.22(dd,1H),7.18(dd,1H),6.52(t,1H),4.91(s,2H), 2.32(dd,1H),1.16(d,3H),1.03(m,1H),0.50(m,4H),0.36(m,4H)。
LCMS m/z(ESI)＝239.03[M+l]。
第四步：
(S)-4-(2-氨基-3-(1-环丙基乙基)苯基)吡啶腈(10E)
(S)-4-(2-amino-3-(1-cyclopropylethyl)phenyl)picolinonitrile
氮气保护下，在100mL三口烧瓶中，依次加入10D(500mg，2.5mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶腈(727mg，3.14mmol)，1,4二氧六环(30mL),加入碳酸铯(1.36g，4.18mmol)，催化剂[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(233mg，0.32mmol)；升温回流反应6h。TLC监控完全反应，反应液加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，移除有机溶剂，粗产品纯化得10E，浅绿色固体(535mg，收率18.5％)。
LCMS m/z＝263.14[M+l]。
第五步：
N-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-((S)-1-环丙基乙基)苯基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(10F)
N-((2-(2-cyanopyridin-4-yl)-6-((S)-1-cyclopropylethyl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
氮气保护下，在100mL圆底烧瓶中，依次加入10E(345mg，1.5mmol)，四氢呋喃(10mL)，N,N-二异丙基乙胺(534μL，3.0mmol)和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(234μL，1.65mmol)，室温反应1h。加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压移除有机溶剂后，将其溶于四氢呋喃(10mL)，加入中间体int-3(510mg，1.5mmol)和氢化钠(54mg，2.25mmol)，室温反应2h。加入三乙胺氢氟酸盐(484mg,3mmol)，室温反应5h。TLC监控完全反应，反应液加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，移除有机溶剂，粗产品通过中压制备纯化得10F，淡黄色油状物(420mg，收率56.3％)。
第六步
N-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-((S)-1-环丙基乙基)苯基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(化合物10-1和10-2)
N-((2-(2-cyanopyridin-4-yl)-6-((S)-1-cyclopropylethyl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
10F(420mg)通过SFC拆分得到化合物10-1(200mg，收率47.6％，RT＝8.738min,100％ee)和化合物10-2(198mg，收率47.0％，RT＝9.394min,100％ee)。手性HPLC(AS)流动相:正己烷/乙醇＝90/10；柱温:35℃；柱压:80bar；流速:1mL/min；检测器信号通道:215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起止波长:200～400nm。
LC-MS m/z(ESI)＝493.14.
化合物10-1： 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(dd,1H),8.41(s,1H),7.99(s,1H),7.66(s,1H),7.62(d,1H),7.56(d,2H),7.38(t,1H),7.23(dd,1H),6.89(s,1H),5.06(s,1H),2.31-2.28(m,1H),1.38(d,6H),1.19(dd,3H),1.04-1.01(m,1H),0.50-0.47(m,1H),0.25-0.19(m,1H),0.15-0.10(m,1H),0.02-0.01(m,1H)。
化合物10-2： 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(d,1H),8.42(s,1H),7.98(s,1H),7.66(d,1H),7.62(d,1H),7.55(d,2H),7.38(t,1H),7.23(dd,1H),6.89(s,1H),5.06(s,1H),2.36-2.25(m,1H),1.37(d,6H),1.13(s,3H),1.04-0.99(m,1H),0.51-0.47(m,1H),0.25-0.19(m,1H),0.17-0.13(m,1H),0.13-0.09(m,1H)。
实施例11
N-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-((R)-1-环丙基乙基)苯基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(化合物11-1和11-2)
N-((2-(2-cyanopyridin-4-yl)-6-((R)-1-cyclopropylethyl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
第一步：
(R)-2-溴-6-(1-环丙基乙基)苯胺(11A)
(R)-2-bromo-6-(1-cyclopropylethyl)aniline
向250mL氢化釜加入10C(9.0g，37.98mmol)加入110mL DCM，在称取[(R)-(-)-2,2'-双(二苯基)-1,1'联萘]钌(1.6g，5％)，加完后盖上釜，用氮气置换氢化釜气体，通入1.2MPa氢气，然后室温反应过夜。TLC(PE:EA＝10:1)监测，反应结束后反应液加硅胶粉拌样，旋干，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(PE:EA＝10:1)得到产物11A(5.29g，56.3％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.27-7.13(m,2H),6.52(t,1H),4.91(s,2H),2.39-2.25(m,1H),1.16(d,3H),1.08-0.97(m,1H),0.58-0.46(m,1H),0.38-0.32(m,1H),0.22-0.13(m,1H),0.10-0.01(m,1H)。
LCMS m/z(ESI)＝239.03[M+l]。
第二步：
(R)-4-(2-氨基-3-(1-环丙基乙基)苯基)吡啶腈(11B)
(R)-4-(2-amino-3-(1-cyclopropylethyl)phenyl)picolinonitrile
氮气保护下，在100mL三口烧瓶中，依次加入11A(500mg，2.5mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶腈(727mg，3.14mmol)，1,4-二氧六环(30mL)，加入碳酸铯(1.36g，4.18mmol)，催化剂[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(233mg，0.32mmol)；升温回流反应6h。TLC监控完全反应，反应液加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，移除有机溶剂，粗产品纯化得11B，浅绿色固体(535mg，收率99.3％)。
LC-MS m/z＝263.14[M+l]。
第三步：
N-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-((R)-1-环丙基乙基)苯基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(11C)
N-((2-(2-cyanopyridin-4-yl)-6-((R)-1-cyclopropylethyl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
氮气保护下，在100mL圆底烧瓶中，依次加入11B(345mg，1.5mmol)，四氢呋喃(10mL)，N,N-二异丙基乙胺(534μL，3.0mmol)和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(234μL，1.65mmol)，室温反应1h。加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压移除有机溶剂后，将其溶于四氢呋喃(10mL)，加入中间体int-3(510mg，1.5mmol)和氢化钠(54mg，2.25mmol)，室温反应2h。加入三乙胺氢氟酸盐(484mg,3mmol)，室温反应5h。TLC监控完全反应，反应液加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，移除有机溶剂，粗产品通过中压制备纯化得11C，淡黄色油状物(520mg，收率70.3％)。
第四步：
N-((2-(2-氰基吡啶-4-基)-6-((R-1-环丙基乙基)苯基)氨基甲酰基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺酰胺(化合物11-1和11-2)
N-((2-(2-cyanopyridin-4-yl)-6-((R)-1-cyclopropylethyl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
11C(520mg)通过SFC拆分得到化合物11-1(241mg，收率46.3％，RT＝6.496min,100％ee)和化合物11-2(238mg，收率45.8％，RT＝6.535min,100％ee)。手性HPLC(AS)流动相:正己烷/乙醇＝90/10；柱温:35℃；柱压:80bar；流速:1mL/min；检测器信号通道:215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起止波长:200～400nm。
LC-MS m/z(ESI)＝493.18.
化合物11-1： 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(d,1H),8.42(s,1H),7.98(s,1H),7.66(d,1H),7.62(d,1H),7.55(d,2H),7.38(t,1H),7.23(dd,1H),6.91(s,1H),5.06(s,1H),2.30(t,1H),1.37(s,6H),1.13(dd,3H),1.04-1.01(m,1H),0.51-0.48(m,1H),0.25-0.19(m,1H),0.17-0.13(m,1H),0.12-0.08(m,1H)。
化合物11-2： 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(d,1H),8.40(s,1H),7.99(s,1H),7.66(s,1H),7.62(d,1H),7.57(d,2H),7.38(t,1H),7.23(dd,1.5Hz,1H),6.89(s,1H),5.06(s,1H),2.28(t,1H),1.38(s,6H),1.19(dd,3H),1.03-0.99(m,1H),0.50-0.46(s,1H),0.25-0.18(m,1H),0.16-0.13(m,1H),0.12-0.07(m,1H)。
实施例12
(R)-N-((2-(环丁基甲基)-6-环丙基-4-氟苯基)氨甲酰)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺和(S)-N-((2-(环丁基甲基)-6-环丙基-4-氟苯基)氨甲酰)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺(化合物12-2和化合物12-1)
(R)-N-((2-(cyclobutylmethyl)-6-cyclopropyl-4-fluorophenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
(S)-N-((2-(cyclobutylmethyl)-6-cyclopropyl-4-fluorophenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
第一步：
2-(环丁基甲基)-6-环丙基-4-氟苯胺(12A)
2-(Cyclobutylmethyl)-6-cyclopropyl-4-fluoroaniline
在50mL圆底烧瓶中，依次加入8D(512mg，2mmol)，碳酸铯(1.63g，5mmol)以二氧六环(20mL)混悬；随后，氮气保护下向体系中加入二氯二(三苯基磷)合钯(294mg，0.4mmol)和环丙基硼酸(258mg，3mmol)。加毕，反应于100℃下搅拌反应5h，TLC监测反应完全。减压浓缩除去溶剂，残留物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)纯化得12A，为棕色油状物(90mg，收率30％)。
LCMS m/z(ESI)＝220.1[M+l]。
第二步：
N-((2-(环丁基甲基)-6-环丙基-4-氟苯基)氨甲酰)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺(化合物12)
N-((2-(cyclobutylmethyl)-6-cyclopropyl-4-fluorophenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
氮气保护下，在100mL圆底烧瓶中，依次加入中间体12A(90mg，0.41mmol)，四氢呋喃(10mL)，N，N-二异丙基乙胺(136μL，0.82mmol)和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(75μL，1.65mmol)。加毕，体系于室温下搅拌反应1h。待反应完全，以水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压移除有机溶剂后，将其溶于四氢呋喃(10mL)，加入中间体int-3(130mg，0.41mmol)和氢化钠(20mg，0.82mmol)，室温反应2h。加入四丁基氟化铵(1mL,1M)，室温反应5h。TLC监控完全反应，反应液加水(3mL)淬灭，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，移除有机溶剂，粗产品中压制备(乙腈:水＝55:45)纯化得化合物12，白色固体(80mg，收率68.3％)。
第三步：
(R)-N-((2-(环丁基甲基)-6-环丙基-4-氟苯基)氨甲酰)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺和(S)-N-((2-(环丁基甲基)-6-环丙基-4-氟苯基)氨甲酰)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺(化合物12-1和化合物12-2)
(R)-N-((2-(cyclobutylmethyl)-6-cyclopropyl-4-fluorophenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide and
(S)-N-((2-(cyclobutylmethyl)-6-cyclopropyl-4-fluorophenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
化合物12(500mg)通过SFC拆分得到化合物12-1(38mg，收率48.2％，RT＝11.624min,100％ee)和化合物12-2(35mg，收率47.5％，RT＝16.382min,100％ ee)。手性HPLC(AS)流动相:正己烷/乙醇＝90/10；柱温:35℃；柱压:80bar；流速:1mL/min；检测器信号通道:215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起止波长:200～400nm。
化合物12-1： 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),7.78-7.56(m,3H),6.99(d,1H),6.71(dd,1H),6.45(dd,1H),5.09(s,1H),2.57(d,2H),1.95(q,3H),1.86-1.72(m,2H),1.70-1.63(m,2H),1.38(d,6H),0.91-0.77(m,2H),0.62-0.50(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝450.18.
化合物12-2： 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),7.91-7.53(m,3H),6.99(d,1H),6.71(dd,1H),6.45(dd,1H),5.09(s,1H),2.61-2.52(m,2H),2.03-1.87(m,3H),1.83-1.76(m,2H),1.64(q,2H),1.38(d,6H),0.84(d,2H),0.59-0.51(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝450.18[M+l]。
实施例13
(R)-N-((2-(环丁基甲基)-4-氟-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基)氨甲酰)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺和(S)-N-((2-(环丁基甲基)-4-氟-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基)氨甲酰)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺(化合物13-1和化合物13-2)
(R)-N-((2-(cyclobutylmethyl)-4-fluoro-6-(3-hydroxyazetidin-1-yl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide and
(S)-N-((2-(cyclobutylmethyl)-4-fluoro-6-(3-hydroxyazetidin-1-yl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
第一步：
2-(3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-6-(环丁基甲基)-4-氟苯胺(13A)
2-(3-((Tert-butyldimethylsilyl)oxy)azetidin-1-yl)-6-(cyclobutylmethyl)-4-fluoroaniline
在50mL圆底烧瓶中，依次加入8D(256mg,1mmol)，碳酸铯(801mg,2.5mmol)，以二氧六环(20mL)混悬。随后，氮气保护下，依次加入醋酸钯(22.4mg,0.1mmol)和1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(124mg,0.2mmol)3-((叔丁基二甲基硅基)氧基)氮杂环丁烷(187mg,1mmol)。加毕反应于100℃反应2h，TLC监测反应完全。减压浓缩除去溶剂，残留物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)纯化得13A，棕色油状物(170mg，收 率52.0％)。
LCMS m/z(ESI)＝365.23[M+l]。
第二步：
N-((2-(环丁基甲基)-4-氟-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基)氨甲酰)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺(化合物13)
N-((2-(cyclobutylmethyl)-4-fluoro-6-(3-hydroxyazetidin-1-yl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
氮气保护下，在50mL圆底烧瓶中，依次加入中间体13A(180mg，0.5mmol)，四氢呋喃(10mL)，N，N-二异丙基乙胺(177μL，1mmol)和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(87μL，0.65mmol)，室温反应1h。待反应完全，加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压移除有机溶剂后。所得粗品，将其溶于四氢呋喃(10mL)，加入中间体int-3(156mg，0.5mmol)和氢化钠(24mg，1mmol)，室温反应2h。加入四丁基氟化铵(3mL，1M)，50℃反应3h。TLC监控完全反应，反应液加水(3mL)淬灭，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，移除有机溶剂，粗产品经中压制备(乙腈:水＝50:50)纯化得化合物13，白色固体(180mg，收率59.2％)。
LC-MS m/z(ESI)＝481.18.
第三步：
(R)-N-((2-(环丁基甲基)-4-氟-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基)氨甲酰)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺和(S)-N-((2-(环丁基甲基)-4-氟-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基)氨甲酰)-4-(2-羟基丙烷-2-基)呋喃-2-磺酰亚胺(化合物13-1和化合物13-2)
(R)-N-((2-(cyclobutylmethyl)-4-fluoro-6-(3-hydroxyazetidin-1-yl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide and
(S)-N-((2-(cyclobutylmethyl)-4-fluoro-6-(3-hydroxyazetidin-1-yl)phenyl)carbamoyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)furan-2-sulfonimidamide
化合物13(180mg)通过SFC拆分得到化合物13-1(85mg，收率48.2％，RT＝8.944min,100％ee)和化合物13-2(87mg，收率47.5％，RT＝12.047min,97.42％ee)。手性HPLC(AS)流动相:正己烷/乙醇＝90/10；柱温:35℃；柱压:80bar；流速:1mL/min；检测器信号通道:215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起止波长:200～400nm。
化合物13-1： 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84(s,1H),7.67-7.64(m,1H),7.62(s,1H),6.97(d,1H),6.21(dd,1H),5.99(dd,1H),5.50(d,1H),5.09(s,1H),4.47-4.36(m,1H),4.11-4.04(m,2H),3.59-3.51(s,2H),3.48-3.42(m,1H),2.47-2.38(m,2H),1.99-1.88(m,2H),1.82-1.73(m,2H),1.68-1.51(m,2H),1.38(s,6H)。
LC-MS m/z(ESI)＝481.18[M+1]。
化合物13-2： 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(s,1H),7.65(s,1H),7.62(s,1H),6.97(s,1H),6.21(dd 1H),5.99(dd,1H),5.50(d,1H),5.09(s,1H),4.42(q,1H),4.15-4.08(m,2H),3.57-3.51(m,2H),3.48-3.39(m,1H),2.47-2.40(m,2H),1.97-1.92(m,2H),1.79-1.69(m,2H),1.71-1.61(m,2H),1.38(s,6H)。
LC-MS m/z(ESI)＝481.18[M+1]。
实施例14
(R)-N-((3-((R)-1-环丙基乙基)双环[4.2.0]八-1,3,5-三烯-2-基)氨甲酰)-2-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺和(S)-N-((3-((R)-1-环丙基乙基)双环[4.2.0]八-1,3,5-三烯-2-基)氨甲酰)-2-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺(化合物14-1和14-2)
(R)-N-((3-((R)-1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-yl)carbamoyl)-2-(2- hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonimidamide and(S)-N-((3-((R)-1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-yl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonimidamide
第一步
2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)噻唑(14B)
2-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)thiazole
氮气保护下，在1L三口瓶中，将14A(50.0g，393.7mmol)溶于甲苯(600mL)中，室温加入一水合对甲苯磺酸(7.48g,39.3mmol)和乙二醇(50mL)，回流反应16h。反应结束，冷至室温，加入(200mL)水洗涤反应液，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，减压移除有机溶剂，得14B，淡黄色液体(62g，产率92％)。
1H NMR(400MHz，CD 3CN)δ＝7.78(d,1H),7.47(d,1H),4.09-4.05(m,2H),4.01-3.97(m,2H),1.76(s,3H)；LC-MS m/z(ESI)＝172.0[M+1]。
第二步
2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)噻唑-5-磺酰胺(14C)
2-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)thiazole-5-sulfonamide
氮气保护下，在1L三口瓶中，将14B(10.0g，58.48mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，干冰乙醇浴降温到-70℃，缓慢滴加正丁基锂(2.5M in THF,26mL,64.33mmol)，保持在-70℃反应30min后加入DABCO·(SO 2) 2(14.05g,58.48mmol),添加完毕，缓慢升到室温反应1h，再降温到0℃，缓慢加入NCS(23.43g,175.4mmol)室温下反应4h，再降温到-10℃以下，缓慢持续通入氨气1h。反应结束，升温至室温，加入(100mL)水洗涤反应液，DCM(100mL×3)萃取，合并有机相无水硫酸钠干燥、过滤，减压移除有机溶剂，粗品通过柱层析(PE:EA＝4:1)纯化得14C，黄色固体粉末(6g，产率41％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),7.94(s,2H),4.10-4.07(m,2H),3.99-3.96(m,2H),1.72(s,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝251.0[M+1]。
第三步
2-乙酰噻唑-5-磺酰胺(14D)
2-Acetylthiazole-5-sulfonamide
氮气保护下，在250mL三口瓶中，将14C(6g，24.00mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，搅拌下加入浓盐酸(2mL)，油浴回流4h。反应结束，冷至室温，缓慢加入碳酸氢钠水溶液(60mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥、过滤，减压移除有机溶剂，得1d，淡黄色固体粉末(4.4g，产率90％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,1H),8.17(s,2H),2.65(s,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝207.0[M+1]。
第四步
2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰胺(14E)
2-(2-Hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonamide
氮气保护下，在100mL三口瓶中，将14D(4.4g，21.35mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，冰盐浴降温-15℃，缓慢滴加甲基溴化镁(21mL,3M,64.08mmol)，滴加完毕恢复室温反应过夜，反应结束，加入饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并有机相无水硫酸钠干燥、过滤，减压移除有机溶剂，粗品通过柱层析(PE:EA＝2:1-1:2)纯化得14E，白色固体粉末(4g，产率85％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(s,1H),7.83(s,2H),6.30(s,1H),1.50(s,6H)。
LC-MS m/z(ESI)＝223.0[M+1]。
第五步
N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰胺(14F)
N-(tert-butyldimethylsilyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonamide
室温下将14E(3.1g，13.95mmol)溶解于40mL干燥的THF中，冰盐浴降温到-10℃，缓慢加入氢化钠(1.12g，27.89mmol)控制温度低于-10℃，再加入叔丁基二甲基氯硅烷(25.3g，16.74mmol)，室温下反应12h，TLC监控反应完全。将反应液倒入20mL冰水中淬灭，用EA萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，残留物用经乙酸乙酯:石油醚(1:10～1:5)打浆得到14F，白色固体(4.3g,产率91.4％)。
LCMS m/z＝337.1[M+l]。
第六步
N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺(14G)
N-(tert-butyldimethylsilyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonimidamide
在250mL三口瓶中，氮气保护下，将三苯基膦(4.7g，17.62mmol)和六氯乙烷(4.8g，20.46mmol)溶于氯仿，升温回流反应2h；2h后冰浴降温至-10℃，缓慢滴加二异丙基乙胺(3.0g，23.02mmol)，滴加完毕在此温度反应30min；30min后降温至-10℃，滴加14F(4.3g，12.79mmol)的氯仿(100mL)溶液，滴加完毕保持-10℃继续反应30min，向反应体系通氨气30min；恢复室温反应2h；TLC监控完全反应，减压浓缩除去溶剂，粗产品通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化得14G，淡黄色固体(1.5g，产率34.9％)
LCMS m/z＝336.1[M+l]。
第七步
N-((3-((R)-1-环丙基乙基)双环[4.2.0]八-1,3,5-三烯-2-基)氨甲酰)-2-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺(化合物14)
N-((3-((R)-1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-yl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonimidamide
氮气保护下，在50mL圆底烧瓶中，依次加入中间体int-4(300mg，1.61mmol)，四氢呋喃(10mL)，N,N-二异丙基乙胺(312mg，2.42mmol)和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(410mg，1.93mmol)，室温反应1h。加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂后，将其溶于四氢呋喃(20mL)，加入14G(540mg，1.61mmol)和氢化钠(129mg，3.22mmol)，室温反应2h。加入四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(3.2mL,1M)，室温反应5h。TLC监控完全反应，反应液加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥、过滤，移除有机溶剂，粗产品通过柱层析(PE:EA＝2：1)纯化得化合物14，白色固体(356mg，收率50.9％)。
第八步
(R)-N-((3-((R)-1-环丙基乙基)双环[4.2.0]八-1,3,5-三烯-2-基)氨甲酰)-2-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺和(S)-N-((3-((R)-1-环丙基乙基)双环[4.2.0]八-1,3,5-三烯-2-基)氨甲酰)-2-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺(化合物14-1和14-2)
(R)-N-((3-((R)-1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-yl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonimidamide and(S)-N-((3-((R)-1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-yl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonimidamide
化合物14通过SFC拆分得到化合物14-1(120mg，ee％：94.01％，手性HPLC(OZ)；流动相:甲醇；柱温:35；柱压:80bar；流速:2mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长:200nm；二极管阵列检测器终止波长:400nm):RT＝13.709min)和化合物14-2(100mg，ee％：96.44％,手性HPLC(OZ)；流动相:甲醇；柱温:35；柱压:80bar；流速:2mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长:200nm；二极管阵列检测器终止波长:400nm):RT＝9.954min)。
化合物14-1： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.33(s,1H),7.81(s,1H),7.58(s,1H),7.01(d,1H),6.63(d,1H),2.88(dd,2H),2.81(t,2H),2.29-2.19(m,1H),1.35(s,6H),1.02(d,3H),0.91-0.80(m,1H),0.39-0.28(m,1H),0.20-0.09(m,1H),0.00(t,1H),-0.05-0.13(m,1H)。
化合物14-2： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.86(s,1H),7.79(s,1H),7.12(d,1H),6.76(d,1H),6.07(s,1H),3.05-2.81(m,4H),2.41-2.27(m,1H),1.47(s,6H),1.11(d,3H),0.99-0.82(m,1H),0.51-0.34(m,1H),0.33-0.18(m,1H),0.18-0.07(m,1H),0.06-0.07(m,1H)。
实施例15
(R)-N-((5-溴-3-((R)-1-环丙基乙基)双环[4.2.0]八-1,3,5-三烯-2-基)氨甲酰)-2-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺和(S)-N-((5-溴-3-((R)-1-环丙基乙基)双环[4.2.0]八-1,3,5-三烯-2-基)氨甲酰)-2-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺(化合物15-1和15-2)
(R)-N-((5-bromo-3-((R)-1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-yl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonimidamide and(S)-N-((5-bromo-3-((R)-1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-yl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonimidamide
第一步
(R)-5-溴-3-(1-环丙基乙基)双环[4.2.0]八-1(6),2,4-三烯-2-胺(15A)
(R)-5-bromo-3-(1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-amine
氮气保护下,在100mL圆底烧瓶中,依次加入中间体int-4(300mg，1.60mmol)和二氯甲烷(10mL),冰浴下缓慢添加三溴化吡啶鎓(513mg，1.60mmol),添加完毕恢复至室温反应1h。反应结束，反应体系加入亚硫酸钠水溶液淬灭反应。二氯甲烷(10mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂.残留物通过柱层析(PE:EA＝50:1-20:1)纯化得15A,淡黄色油状物(298mg，收率69.9％)。
LCMS m/z＝266.0[M+l]。
第二步：
N-((5-溴-3-((R)-1-环丙基乙基)双环[4.2.0]八-1,3,5-三烯-2-基)氨甲酰)-2-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺(化合物15)
N-((5-bromo-3-((R)-1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-yl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonimidamide
氮气保护下，在50mL圆底烧瓶中，依次加入15A(298mg，1.12mmol)，四氢呋喃(10mL)，N,N-二异丙基乙胺(218mg，1.68mmol)和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(287mg，1.35mmol)，室温反应1h。加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂后，将其溶于四氢呋喃(20mL)，加入14G(379mg，1.12mmol)和氢化钠(91mg，2.25mmol)，室温反应2h。加入四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(2.2mL,1M)，室温反应5h。TLC监控完全反应，反应液加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥、过滤，移除有机溶剂，粗产品通过柱层析(PE:EA＝2:1)纯化得15，白色固体(345mg，收率62.7％)。
第三步
(R)-N-((5-溴-3-((R)-1-环丙基乙基)双环[4.2.0]八-1,3,5-三烯-2-基)氨甲酰)-2-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺和(S)-N-((5-溴-3-((R)-1-环丙基乙基)双环[4.2.0]八- 1,3,5-三烯-2-基)氨甲酰)-2-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺(化合物15-1和15-2)
(R)-N-((5-bromo-3-((R)-1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-yl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonimidamide and(S)-N-((5-bromo-3-((R)-1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-yl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonimidamide
化合物15通过SFC拆分得到化合物15-1(105mg，ee％：99.99％，手性HPLC(OZ)；流动相:甲醇；柱温:35；柱压:80bar；流速:2mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长:200nm；二极管阵列检测器终止波长:400nm):RT＝10.733min)和化合物15-2(117mg，ee％：99.99％,手性HPLC(OZ)；流动相:甲醇；柱温:35；柱压:80bar；流速:2mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长:200nm；二极管阵列检测器终止波长:400nm):RT＝13.613min)。
化合物15-1： 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,1H),8.05(s,1H),7.86(s,2H),7.27(s,1H),6.27(s,1H),2.94(s,4H),2.40-2.27(m,1H),1.50(s,6H),1.12(d,3H),0.99-0.86(m,1H),0.49-0.40(m,1H),0.29-0.18(m,1H),0.14-0.06(m,1H),0.04--0.09(m,1H)。
化合物15-2： 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.39(s,1H),8.04(s,1H),7.8(s,2H),7.27(s,1H),6.28(s,1H),3.04-2.84(m,4H),2.39-2.25(m,2H),1.50(s,6H),1.09(d,3H),1.01-0.87(m,2H),0.53-0.42(m,1H),0.31-0.22(m,1H),0.17-0.08(m,1H),0.06--0.04(m,1H)。
实施例16
(R)-N-((3-((S)-1-环丙基乙基)双环[4.2.0]八-1,3,5-三烯-2-基)氨甲酰)-2-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺和(S)-N-((3-((S)-1-环丙基乙基)双环[4.2.0]八-1,3,5-三烯-2-基)氨甲酰)-2-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺(化合物16-1和化合物16-2)
(R)-N-((3-((S)-1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-yl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonimidamide and
(S)-N-((3-((S)-1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-yl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonimidamide
以中间体int-5，14G为主要原料，参照实施例14的合成方法所制得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.31(s,1H),7.78(s,1H),7.56(s,1H),7.02(d,1H),6.64(d,1H),2.89(dd,2H),2.82(t,2H),2.29-2.19(m,1H),1.34(s,6H),1.01(d,3H),0.90-0.79(m,1H),0.40-0.29(m,1H),0.20-0.09(m,1H),0.00(t,1H),-0.04-0.11(m,1H)。
LCMS m/z＝435.1[M+1]。
实施例17
N-((2-(环丁基甲基)-6-环丙基-4-氟苯基)氨基甲酰基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺(化合物17)
N-((2-(cyclobutylmethyl)-6-cyclopropyl-4-fluorophenyl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonimidamide
以12A，14G为主要原料，参照实施例14的合成方法所制得。
LCMS m/z＝467.2[M+l]。
实施例18
(R)-N-((5-溴-3-((S)-1-环丙基乙基)双环[4.2.0]八-1,3,5-三烯-2-基)氨甲酰)-2-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺和(S)-N-((5-溴-3-((S)-1-环丙基乙基)双环[4.2.0]八-1,3,5-三烯-2-基)氨甲酰)-2-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺(化合物18-1和18-2)
(R)-N-((5-bromo-3-((S)-1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-yl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonimidamide and(S)-N-((5-bromo-3-((S)-1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-yl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonimidamide
第一步
(S)-5-溴-3-(1-环丙基乙基)双环[4.2.0]八-1(6),2,4-三烯-2-胺(18A)
(S)-5-bromo-3-(1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-amine
氮气保护下,在100mL圆底烧瓶中,依次加入中间体int-5(300mg，1.60mmol)和二氯甲烷(10mL),冰浴下缓慢添加三溴化吡啶鎓(513mg，1.60mmol),添加完毕恢复至室温反应1h。反应结束，反应体系加入亚硫酸钠水溶液淬灭反应。二氯甲烷(10mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂.残留物通过柱层析(PE:EA＝50:1-20:1)纯化得18A,淡黄色油状物(313mg，收率73.3％)。
LCMS m/z＝266.0[M+l]。
第二步：
N-((5-溴-3-((S)-1-环丙基乙基)双环[4.2.0]八-1,3,5-三烯-2-基)氨甲酰)-2-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺(化合物18)
N-((5-bromo-3-((S)-1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-yl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonimidamide
氮气保护下，在50mL圆底烧瓶中，依次加入18A(300mg，1.13mmol)，四氢呋喃(10mL)，N,N-二异丙基乙胺(218mg，1.69mmol)和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(288mg，1.36mmol)，室温反应1h。加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂后，将其溶于四氢呋喃(20mL)，加入14G(381mg， 1.13mmol)和氢化钠(92mg，2.26mmol)，室温反应2h。加入四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(2.3mL,1M)，室温反应5h。TLC监控完全反应，反应液加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥、过滤，移除有机溶剂，粗产品通过柱层析(PE:EA＝2:1)纯化得化合物18，白色固体(315mg，收率40.8％)。
LCMS m/z＝513.1[M+l]。
第三步
(R)-N-((5-溴-3-((R)-1-环丙基乙基)双环[4.2.0]八-1,3,5-三烯-2-基)氨甲酰)-2-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺和(S)-N-((5-溴-3-((R)-1-环丙基乙基)双环[4.2.0]八-1,3,5-三烯-2-基)氨甲酰)-2-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-5-磺酰亚胺酰胺(化合物18-1和18-2)
(R)-N-((5-bromo-3-((R)-1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-yl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonimidamide and(S)-N-((5-bromo-3-((R)-1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-yl)carbamoyl)-2-(2-hydroxypropan-2-yl)thiazole-5-sulfonimidamide
消旋体化合物18通过SFC拆分得到化合物18-1(116mg，ee％：99.99％，手性HPLC(OX-3)；流动相:甲醇；柱温:35；柱压:80bar；流速:2mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长:200nm；二极管阵列检测器终止波长:400nm):RT＝5.423min)和化合物18-2(108mg，ee％：99.99％,手性HPLC(OX-3)；流动相:甲醇；柱温:35；柱压:80bar；流速:2mL/min；检测器信号通道：215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长:200nm；二极管阵列检测器终止波长:400nm):RT＝8.213min)。
化合物18-1： 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),8.03(s,1H),7.86(s,2H),7.26(s,1H),6.27(s,1H),2.93(s,4H),2.40-2.27(m,1H),1.50(s,6H),1.12(d,3H),0.99-0.86(m,1H),0.49-0.40(m,1H),0.29-0.18(m,1H),0.14-0.06(m,1H),0.04--0.09(m,1H)。
化合物18-2： 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.39(s,1H),8.03(s,1H),7.81(s,2H),7.25(s,1H),6.27(s,1H),3.03-2.83(m,4H),2.38-2.23(m,2H),1.50(s,6H),1.09(d,3H),1.02-0.88(m,2H),0.54-0.42(m,1H),0.31-0.23(m,1H),0.18-0.07(m,1H),0.05-0.03(m,1H)。
生物测试例
1.THP-1细胞培养
人单核细胞系THP-1( TIB-202TM)培养于含10％FBS，1mM丙酮酸，0.05mMβ-巯基乙醇和1％双抗的RPMI-1640培养基，培养条件为37℃，5％CO 2。
2.THP-1细胞焦亡检测
通过细胞计数，按照每孔50000个THP-1细胞接种于96孔板，加入20nM PMA，在37℃下，用5％浓度的CO 2诱导48小时。弃培养基，加入100μL含1μg/ml浓度的LPS的无血清RPMI-1640培养基。加入5μL化合物或溶剂对照，由最高剂量10μM开始，3倍梯度稀释，共设置10个梯度浓度。在37℃下，用5％浓度的CO 2孵育3小时。孵育结束后，300g离心5分钟，弃培养基，进行焦亡分析( 1 Inflammasome Assay kit)，详细步骤参考试剂盒说明书进行。利用GraphPad Prism7.0软件计算IC 50，结果下表所示。
化合物 IC 50
1 B
3-1 B
5-2 B
6-2 B
14-1 A
15-1 A
15-2 B
注：A≤0.1uM，0.1uM＜B≤0.5uM，0.5uM＜C≤1uM，D>1uM。
结果表明：本申请的化合物能有效抑制人单核细胞系THP-1的焦亡。
3.人PBMC IL-1β释放分析
取来自健康供体的人类静脉全血的血液5mL置于Li-heparin试管中。使用PBMC分离(sigma,10771-100mL)试剂盒分离PBMC后，加入含10％FBS的RPMI-1640培养基重悬细胞，并将其稀释到2×10 6个/mL，置于培养皿中于37℃，5％CO 2培养箱中过夜培养。次日，加入含10ng/mL LPS的培养基，在培养箱中孵育3小时。以密度为1×10 5个/孔，将细胞铺于96孔板。每孔加入25μL化合物或溶剂对照，由最高剂量10μM开始，3倍梯度稀释，共设置8个梯度浓度，孵育0.5小时。每孔加入25μL终浓度5mM ATP，孵育1小时。孵育结束后，1500rpm离心20分钟，收集上清液利用ELISA(BD,Human IL-1βELISA Set II,Cat#557953)法检测IL-1β的表达量。利用GraphPad Prism7.0软件计算IC 50。
结果表明：本申请化合物可以显著抑制人PBMC IL-1β的释放。
4.人PBMC TNFα释放分析
取来自健康供体的人类静脉全血的血液5mL置于Li-heparin试管中。使用PBMC分离(sigma,10771-100mL)试剂盒分离PBMC后，加入含10％FBS的RPMI-1640培养基重悬细胞，并将其稀释到2×10 6个/mL，置于培养皿中于37℃，5％CO 2培养箱中过夜培养。次日，按照1×10 5个/孔，将细胞接种于96孔板中。随后，每孔加入25μL化合物或溶剂对照，由最高剂量10μM开始，5倍梯度稀释，共设置9个梯度浓度，在37℃，5％浓度的CO 2孵育24小时。每孔加入25μL终浓度100ng/mL的LPS。每孔加入25μL终浓度5mM ATP，孵育1.5小时。孵育结束后，1500rpm离心20分钟，收集上清液利用ELISA(BD,Human TNFαELISA Set II,Cat#555212)法检测TNFα的表达量。利用GraphPad Prism7.0软件计算IC 50。
结果表明：本申请的化合物对LPS诱导PBMC产生的TNFα表达量无下调作用。
5、化合物在大鼠脑组织分布检测
精密称取适量药物，使用5％DMSO和30％HP-β-CD将药物配制成1mg/mL的溶液。健康成年雄性SD大鼠禁食过夜后，灌胃给予待测药物(化合物15-1和对照例1)(10mg/kg)或空白溶剂，于给药后不同时间点，经眼眶静脉丛采血(EDTA-K2抗凝)，随后处死动物，收集脑组织样本。血液样本经4℃2000g离心10min分离得到血浆，所有样本于-80℃保存待测。采用LC-MS/MS法测定脑组织中化合物的药物浓度，脑组织样本检测前进行匀浆处理。使用Winnolin 8.2非房室模型计算主要药动学参数。脑组织药物浓度结果如图1所示。
其中，对照例1为1-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-茚满-4-基)-3-[4-(1-羟-1-甲基-乙基)-呋喃-2-磺酰基]脲(1-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)-3-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-furan-2-sulfonyl]urea)，参考Synthetic Communications(2003),33(12),2029-2043中的化合物1方法制备得到。
图1中的结果表明，以化合物15-1为代表的本申请的化合物相对于对照例1有更好的中枢神经透过性。
本申请说明书对具体实施方案进行了详细描述，本领域技术人员应认识到，上述实 施方案是示例性的，不能理解为对本申请的限制，对于本领域技术人员来说，在不脱离本申请原理的前提下，通过对本申请进行若干改进和修饰，这些改进和修饰获得技术方案也落在本申请的权利要求书的保护范围内。

Claims (9)

  1. 式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体、互变异构体及其氘代物：
    其中
    Q为5元杂芳基，所述5元杂芳基包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子，所述5元杂芳基任选地被1或2个R q0取代；
    各个R q0相同或不同，各自独立地为C 1-6烷基或氰基，所述C 1-6烷基任选地被1个或多个OH取代；
    W为O或NH；
    Y为-(CR aR b)-；
    R a、R b各自独立地为H或C 1-6烷基；
    R和R 1各自独立地为H、卤素、氰基、C 1-6烷基、3至10元碳环基或4至10元杂环基，所述4至10元杂环基包含1或2个选自N、O和S的杂原子，其中所述C 1-6烷基、3至10元碳环基或4至10元杂环基任选地被1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或OH的取代基取代；
    或者，R与R 1与其相连的原子一起形成4至5元环；
    C为3至5元环烷基；
    R 2为卤素或OH；
    G 1、G 2、G 3各自独立地为N或CH；
    q、r各自独立地为0、1或2；
    n为0、1、2或3。
  2. 根据权利要求1所述化合物或者其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体、互变异构体及其氘代物，其中
    Q为 或者
    为 或者
    W为O或NH。
  3. 根据权利要求1中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体、互变异构体及其氘代物，其中：
    Q选自呋喃基、噻唑基或噻吩基，所述的呋喃基、噻唑基或噻吩基可被1个R q0取代；
    R q0选自C 1-3烷基，所述的C 1-3烷基可以进一步被1个或者多个OH取代基所取代；
    W选自NH；
    Y选自-CH(CH 3)-；
    R和R 1各自独立选自H或者卤素；或者，R与R 1可以与其相连的原子一起形成一个4至5元环；
    C选自3至5元环烷基；
    R 2选自H；
    G 1、G 2、G 3各自独立选自CH；
    q、r选自0或者1。
  4. 根据权利要求3所述的化合物或者其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体、互变异构体及其氘代物，其中：
    Q选自 或者
    选自 或者
  5. 根据权利要求1至4所述化合物或者其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体、互变异构体及其氘代物，其中所述化合物具有以下结构：
  6. 药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至5中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体、互变异构体及其氘代物以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
  7. 权利要求1至5中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体、互变异构体及其氘代物或者权利要求6所述的药物组合物在制备用于治疗炎性疾病、自身免疫疾病、心血管系统疾病、癌症、肾系统疾病、胃肠道疾病、呼吸系统疾病、内分泌系统疾病或中枢神经系统疾病的药物中用途。
  8. 权利要求1至5中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体、互变异构体及其氘代物或者权利要求6所述的药物组合物在制备用于治疗隐热蛋白相关周期综合征(CAPS)、穆克尔-韦尔斯综合征(MWS)、家族性寒冷性自身炎性综合征(FCAS)、新生儿发病多系统炎性疾病(NOMID)、家族性地中海热(FMF)、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病、移植物抗宿主病、多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎、1型糖尿病、2型糖尿病、牛皮癣、阿尔茨海默氏病、动脉粥样硬化、痛风或慢性肾疾病 的药物中用途。
  9. 权利要求1至5中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体、互变异构体及其氘代物或者权利要求6所述的药物组合物在制备NLRP3抑制剂中的用途。
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