CN114539106B - 一种稳定同位素标记的牛磺酰胺盐酸盐的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种稳定同位素标记的牛磺酰胺盐酸盐的合成方法。本发明以氘化铝锂或者硼氘化钠和15N标记的氨水为起始原料，经五步反应合成得到同位素标记的牛磺酰胺盐酸盐。通过大量实验筛选出最优的制备步骤和反应条件，整个工艺设计合理，可操作性强，可高效的将标记的原料转化为标记目标产物可实现工业化生产同位素标记的牛磺酰胺盐酸盐。本发明制备得到的标记的牛磺酰胺盐酸盐，化学纯度可达99.4%以上，并且标记同位素丰度>98%。

Description

一种稳定同位素标记的牛磺酰胺盐酸盐的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，尤其涉及一种稳定同位素标记的牛磺酰胺盐酸盐的合成方法。
背景技术
牛磺罗定是在欧洲发现的一种新的抗菌药，用来预防那些患有多种与导尿管相关的血流感染病人的菌血症。牛磺罗定被证实可能是预防与导尿管相关的血流感染的复发的一种有效、安全的抗生药物。牛磺罗定[双(1，1-二氧-4氢-1，2，4-噻二嗪)甲烷]是一种广谱的抗菌，抗真菌和抗内毒素的药物。
随着时代的进步、科技水平的提高，药品上市前必须对药品进行质量、安全性和效能进行科学评价。牛磺酰胺是牛黄罗定的代谢物；同位素标记的牛黄酰胺能够为牛黄罗定药物的代谢机理研究提供标准品，可用于探究该药物在生物体内的代谢过程，在临床药代动力学研究中具有极大的应用研究价值。
目前文献报道的都是非标记牛黄酰胺的合成方法，还没有文献报道同位素标记的牛磺酰胺的合成方法。
非标记产物的合成方法总共有以下两种方法：
第一种方法是US5889183报道的；这个方法用半胱氨盐酸盐作为原料，用氯气氧化，得到磺酰氯，然后磺酰氯和叠氮化钠反应，得到氨基磺酰叠氮化合物，最后再加入钯碳，氢化得到牛磺酰胺。
第二种方法是Journal of Medicinal Chemistry,2016,vol.59,#11,p.5462-5470报道的；这个方法用牛磺酸作为原料，先用邻苯二甲酸酐保护氨基，然后把磺酸转化成钠盐，用五氯化磷做成磺酰氯，把磺酰氯用氨水胺解变成磺酰胺，最后盐酸脱保护，得到产物。
本发明一开始尝试用比较便宜的1,2-二溴乙烷-d4，参照非标记的方法来合成牛磺酰胺-d4产物。但是通过大量的实验，发现在合成磺酰氯的时候，砜连的亚甲基上两个氘会出现明显丢氘现象。尝试了许多条件均没有办法避免丢氘，所以最终导致目标产物的氘丰度比较低。后来尝试用氘交换的方法，也没有得到氘丰度高的目标产物。这些都增加了合成稳定同位素标记产物的难度。
本发明通过大量的实验，发现非标记的方法不能用于标记产物的合成。最终通过用氘标记另外一个亚甲基上的两个氢，用15N同位素标记磺酰胺的氮，可以得到三个原子标定的稳定的同位素标记物。
发明内容
本发明提供了一种稳定同位素标记的牛磺酰胺盐酸盐的合成方法，填补了现有技术空缺，提供一种工艺设计合理，可操作性强，收率高，可高效地将同位素标记的原料转化为标记目标产物，可实现工业化生产同位素标记的牛磺酰胺的合成方法。
为实现以上目的，本发明采用以下技术方案：
一种稳定同位素标记的牛磺酰胺盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
(1)将原料I溶于溶剂中，加入氘标记的还原剂还原，待反应完成后，淬灭反应，萃取浓缩，柱色谱提纯得到中间体II；
Figure BDA0003546467560000021
(2)将步骤(1)制备得到的中间体II溶于溶剂中，冰浴条件下，加入氨基保护基试剂，然后加入碱反应，待反应完成后，萃取浓缩，柱色谱提纯得到中间产物III；
Figure BDA0003546467560000022
(3)将步骤(2)得到的中间产物III溶于溶剂中，冰浴冷却，加入氧化剂氧化，然后加入酸反应，TLC监控，待反应完成后，加入水淬灭，萃取浓缩，得到中间产物IV；
Figure BDA0003546467560000023
(4)将步骤(3)得到的中间产物IV加入溶剂溶解，再加入15N标记的氨水氨解，待反应完成后，浓缩，柱色谱提纯得到中间体V；
Figure BDA0003546467560000031
(5)将步骤(4)得到的中间产物V溶于溶剂中，然后再加入催化当量的钯碳，在一定氢气压力下脱保护，待原料反应完全后，过滤除去催化剂，反应液加入盐酸调pH到强酸性，浓缩，然后加入合适溶剂重结晶，得到目标产物VI。
Figure BDA0003546467560000032
本发明的原料(I)可以参考Dalton Transactions,2004,#21,p.3604-3610这篇文献来合成。
以上所述步骤中，步骤(1)中所述溶剂为干燥的THF、干燥乙醚、干燥甲苯等，优选干燥的THF。
步骤(1)中所述的同位素标记的还原剂为氘化铝锂还原剂，氘代硼烷的THF溶液或者硼氘化钠+路易酸体系。路易酸可以是三氯化铝，三氟化硼乙醚络合物等。还原剂优选硼氘化钠+路易酸体系；路易酸优选三氟化硼乙醚络合物；
步骤(1)中所述反应温度为0℃-80℃，优选50℃，反应时间为2-24小时，优选12小时。
步骤(2)中所述氨基保护试剂可以是氯甲酸苄酯或者苄氧羰酰琥珀酰亚胺，优选氯甲酸苄酯。
步骤(2)中所述溶剂为二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃或乙腈等，优选二氯甲烷；所述的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺等，优选三乙胺；
步骤(2)中所述，反应时间为2-48小时，优选8小时；反应温度为0℃-60℃，优选45℃。
步骤(3)中所述的氧化剂为亚碘酰苯或者1,3-二氯-5,5-二甲基海因等，优选1,3-二氯-5,5-二甲基海因；所述酸为盐酸或者醋酸，优选醋酸；所述溶剂为四氢呋喃，乙醚，乙酸乙酯，1,4-二氧六环等，优选乙醚。
步骤(3)中所述的反应温度为0℃-60℃，优选30度；反应时间为2-12小时，优选4小时。
步骤(4)中所述的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、或1,4-二氧六环等溶剂，优选1,4-二氧六环；
步骤(4)中所述的反应时间为4-48小时，优选6小时；反应温度为0℃-60℃，优选60℃。
步骤(5)中所述的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯等，优选四氢呋喃；
步骤(5)中所述的反应温度为0℃-60℃，优选50度；反应时间为6-48小时，优选24小时。重结晶的溶剂为甲醇、乙醇或丙醇及其它们混合溶剂。
有益效果：本发明提供了一种稳定同位素标记的牛磺酰胺盐酸盐的合成方法，合成方法路线短，工艺设计合理，可操作性强，可高效地将标记的原料转化为标记目标产物，制备得到的同位素标记的牛磺酰胺盐酸盐，测试液相结果显示化学纯度可达98.5％以上，并且核磁和质谱都显示标记同位素丰度>98％。本发明制备得到的同位素标记的牛磺酰胺盐酸盐为牛黄罗定药物的代谢机理研究提供稳定的同位素标准品，可用于探究该药物在生物体内的代谢过程，在临床药代动力学研究中具有极大的应用研究价值。
附图说明
图1为本发明合成方法线路图；
图2为本发明实施例1产物VI的核磁图；
图3为本发明实施例1产物VI的液相图。
图4为本发明实施例1产物VI的质谱图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明：
实施例1
如图1所示，一种稳定同位素标记的牛磺酰胺盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
(1)取10g原料I，加入500mL的圆底烧瓶中，用200mL干燥的THF溶解，冰浴条件下，加入硼氘化钠4.63g，然后三氟化硼乙醚15.7g，50度反应12小时；TLC板监控原料反应完全，反应加入10mL氘水淬灭，然后加入100mL水稀释，萃取浓缩，柱色谱提纯(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得到8.0g中间体II，收率83.69％；
Figure BDA0003546467560000051
(2)取8.0g中间体II溶解在80mL二氯甲烷中，冰浴条件下，依次加入氯甲酸苄酯7.89g，三乙胺6.3g，然后45℃下反应8小时，TLC板监控原料反应完全，萃取浓缩，柱色谱提纯(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，得到11.2g中间体III，质谱MS:394.2[M+H]+，416.2[M+Na]+，收率为92.28％；
Figure BDA0003546467560000052
(3)取5.0g中间体III溶解在100mL乙醚中，冰浴条件下，依次加入1,3-二氯-5,5-二甲基海因7.51g，醋酸20mL，搅拌均匀，30℃反应4小时，TLC板监控原料反应完全，加水稀释，萃取，干燥，浓缩得到4.60g中间体IV，收率为97.89％；
Figure BDA0003546467560000053
(4)取2.0g中间体IV溶解于20mL的1,4-二氧六环中，冰浴条件下，加入氮十五标记的氨水4.1mL(3.3N in H2O,2.5eq)，然后60℃反应6小时，TLC板监控原料反应完全，萃取，浓缩，柱色谱提纯(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到1.5g中间体V，质谱MS:350.1[M-H]-，收率为78.94％；
Figure BDA0003546467560000061
(5)取1.0g中间体V溶解于20mL的四氢呋喃中，加入催化当量的钯碳，在氢气压力0.5Mpa，然后50℃反应24小时，TLC板监控原料反应完全，过滤，滤液用盐酸调pH到1-3，浓缩，加入甲醇-乙醇混合溶剂重结晶，得到0.35g目标产物VI，收率为75.17％；如图3，HPLC：99.4455％，同位素丰度98.0％；核磁如图2所示，1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.10(brs,3H),7.29(s,1H),7.09(s,1H),3.33(m,2H)；质谱如图4所示，MS:128.2[M+1]+。
Figure BDA0003546467560000062
实施例2
如图1所示，一种稳定同位素标记的牛磺酰胺盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
(1)取10g原料I，加入500mL的圆底烧瓶中，用100mL干燥的THF溶解，冰浴条件下，加入氘化铝锂2.32g，然后60度反应8小时；TLC板监控原料反应完全，反应加入5mL氘水淬灭，加入200mL水稀释，萃取浓缩，柱色谱(洗脱条件同实施例1)提纯得到6.8g中间体II，收率71.13％；
Figure BDA0003546467560000063
(2)取6.0g中间体II溶解在60mL四氢呋喃中，冰浴条件下，依次加入氯甲酸苄酯5.9g，三乙胺6.0g，然后60℃下反应12小时，TLC板监控原料反应完全，萃取浓缩，柱色谱提纯(洗脱条件同实施例1)，得到7.2g中间体III(质谱检测同实施例1)，收率为79.10％；
Figure BDA0003546467560000071
(3)取5.0g中间体III溶解在100mL四氢呋喃中，冰浴条件下，依次加入亚碘酰苯5.6g，浓盐酸20mL，搅拌均匀，50度反应8小时，TLC板监控原料反应完全，加水稀释，萃取，干燥，浓缩得到4.2g中间体IV，收率为89.38％；
Figure BDA0003546467560000072
(4)取2.0g中间体IV溶解于20mL的甲醇中，冰浴条件下，加入氮十五标记的氨水4.9mL(3.3N in H2O,3eq)，然后40度反应8小时，TLC板监控原料反应完全，萃取，浓缩，柱色谱提纯(洗脱条件同实施例1)，得到1.4g中间体V(质谱检测同实施例1)，收率为73.67％；
Figure BDA0003546467560000073
(5)取0.5g中间体V溶解于20mL的甲醇中，加入催化当量的钯碳，在氢气压力0.6Mpa，然后40度反应28小时，TLC板监控原料反应完全，过滤，滤液用盐酸调pH到1-3，浓缩，加入甲醇-乙醇混合溶剂重结晶，得到0.15g目标产物VI，收率为64.43％；HPLC：99.3508％，同位素丰度98.3％；MS:128.2[M+1]+。
1H-NMR同实施例1；
Figure BDA0003546467560000074
实施例3
如图1所示，一种稳定同位素标记的牛磺酰胺盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
(1)取10g原料I，加入500mL的圆底烧瓶中，用100mL干燥的THF溶解，冰浴条件下，加入44.2mL氘代硼烷THF溶液(1M，1.2eq)，70度反应6小时；TLC板监控原料反应完全，缓慢加入10mL氘甲醇淬灭，然后加入150mL水稀释，萃取浓缩，柱色谱提纯(洗脱条件同实施例1)，得到5.8g中间体II，收率60.68％；
Figure BDA0003546467560000081
(2)取5.0g中间体II溶解在50mL二氯甲烷中，冰浴条件下，依次加入苄氧羰酰琥珀酰亚胺7.2g，N,N-二异丙基乙胺4.98g，然后50℃反应8小时，TLC板监控原料反应完全，萃取浓缩，柱色谱提纯(洗脱条件同实施例1)，得到5.3g中间体III(质谱检测同实施例1)，收率为69.87％；
Figure BDA0003546467560000082
(3)取5.0g中间体III溶解在100mL四氢呋喃中，冰浴条件下，依次加入亚碘酰苯5.6g，醋酸20mL，搅拌均匀，60度反应4小时，TLC板监控原料反应完全，加水稀释，萃取，干燥，浓缩得到4.0g中间体IV，收率为85.1％；
Figure BDA0003546467560000083
(4)取2.0g中间体IV溶解于20mL的乙醇中，冰浴条件下，加入氮十五标记的氨水3.3mL(3.3N in H2O,2eq)，然后30度反应12小时，TLC板监控原料反应完全，萃取，浓缩，柱色谱提纯(洗脱条件同实施例1)，得到1.2g中间体V(质谱检测同实施例1)，收率为63.15％；
Figure BDA0003546467560000091
(5)取0.5g中间体V溶解于20mL的乙醇中，加入催化当量的钯碳，在氢气压力0.3Mpa，然后30度反应48小时，TLC板监控原料反应完全，过滤，滤液用盐酸调pH到1-3，浓缩，加入乙醇溶剂重结晶，得到0.16g目标产物VI，收率为68.73％；同位素丰度98.1％，HPLC：99.2122％，MS:128.2[M+1]+，1H-NMR同实施例1。
Figure BDA0003546467560000092
通过以上实施例1～3对比可以看出，不同的反应条件，反应产率是明显不同的，相比实施例2和实施例3，实施例1的总得率最高，取得了很好的技术进步。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种稳定同位素标记的牛磺酰胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将原料I溶于溶剂中，加入氘标记的还原剂还原，待反应完成后，淬灭反应，萃取浓缩，柱色谱提纯得到中间体II；
Figure FDA0004141487810000011
(2)将步骤(1)制备得到的中间体II溶于溶剂中，冰浴条件下，加入氨基保护基试剂，然后加入碱反应，待反应完成后，萃取浓缩，柱色谱提纯得到中间产物III；
Figure FDA0004141487810000012
(3)将步骤(2)得到的中间产物III溶于溶剂中，冰浴冷却，加入氧化剂氧化，然后加入酸反应，TLC监控，待反应完成后，加入水淬灭，萃取浓缩，得到中间产物IV；
Figure FDA0004141487810000013
(4)将步骤(3)得到的中间产物IV加入溶剂溶解，再加入15N标记的氨水氨解，待反应完成后，浓缩，柱色谱提纯得到中间体V；
Figure FDA0004141487810000014
(5)将步骤(4)得到的中间产物V溶于溶剂中，然后再加入催化当量的钯碳，在一定氢气压力下脱保护，待原料反应完全后，过滤除去催化剂，反应液加入盐酸调pH到强酸性，浓缩，然后加入合适溶剂重结晶，得到目标产物
VI；
Figure FDA0004141487810000021
步骤(1)中所述溶剂为干燥的THF、干燥乙醚，干燥甲苯；所述的同位素标记的还原剂为氘化铝锂还原剂，氘代硼烷的THF溶液或者硼氘化钠+路易酸体系，路易酸为三氯化铝，三氟化硼乙醚络合物；
步骤(3)中所述的氧化剂为亚碘酰苯或者1,3-二氯-5,5-二甲基海因；所述酸为盐酸或者醋酸；所述溶剂为四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯或1,4-二氧六环；
步骤(5)中所述的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙酸乙酯，重结晶溶剂为甲醇、乙醇或它们的混合溶剂。
2.根据权利要求1所述的一种稳定同位素标记的牛磺酰胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(1)中原料I和还原剂的物质的量比是1:1-1:5，反应温度为0℃-80℃，反应时间为2-24小时。
3.根据权利要求1所述的一种稳定同位素标记的牛磺酰胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述氨基保护试剂为氯甲酸苄酯或者苄氧羰酰琥珀酰亚胺；所述溶剂为二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃或乙腈；所述的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺。
4.根据权利要求1所述的一种稳定同位素标记的牛磺酰胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(2)中间体(II)、氨基保护试剂和碱的物质的量比为1:1:1-1:2:4，反应时间为2-48小时，反应温度为0℃-60℃。
5.根据权利要求1所述的一种稳定同位素标记的牛磺酰胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(3)中间体III、氧化剂的物质的量比为1:1-1:6，反应温度为0℃-60℃，反应时间为2-12小时。
6.根据权利要求1所述的一种稳定同位素标记的牛磺酰胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(4)中所述的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或1,4-二氧六环；中间体(IV)和15N标记氨水的物质的量比为1:1-1:5，反应时间为4-48小时，反应温度为0℃-60℃。
7.根据权利要求1所述的一种稳定同位素标记的牛磺酰胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(5)中钯碳的用量为催化当量，所用氢气的压力为0.3Mpa-0.6Mpa，反应温度为0℃-60℃，反应时间为6-48小时。
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