CN110041288A - 一种稳定同位素氘标记2-甲基-4-异噻唑-3-酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种稳定同位素氘标记2‑甲基‑4‑异噻唑‑3‑酮的合成方法，包括以下步骤：步骤1：以3,3'‑二巯基二丙酸和二氯亚砜为原料，经催化剂催化反应得到3,3'‑二巯基二丙酰氯；步骤2：向氘代甲胺盐酸盐中依次加入碱和碳酸盐后，然后加入步骤1得到的3,3'‑二巯基二丙酰氯，反应得到氘代酰胺；步骤3：将步骤2得到的氘代酰胺中加入反应溶剂和磺酰氯，反应体系在0℃中持续搅拌反应1小时，然后在室温下持续搅拌反应15小时，反应得到稳定同位素氘标记2‑甲基‑4‑异噻唑‑3‑酮，所述氘代酰胺和磺酰氯的摩尔比为1:3。本发明反应收率可达34%，目标产物的纯度达98%，氘代率>99%。
Description
技术领域
本发明涉及同位素氘标记化合物合成的技术领域，具体涉及一种稳定同位素氘标记2-甲基-4-异噻唑-3-酮的合成方法。
背景技术
2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮(MIT)是一种高效、广谱、配伍性好的杀菌剂，被广泛用于制浆造纸、化妆品、个人护理品、涂料、胶粘剂、油墨和制革等行业产品的防腐杀菌。MIT通常与5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮(CMI)按质量比1：3的比例配伍使用，其商品名为凯松或卡松(Kathon CG)。杀菌剂MIT是一类致敏剂，它与皮肤接触会发生过敏或皮炎等症状，且具有一定的细胞毒性和神经毒性。国内外食品接触材料、玩具、化妆品等日用品中相关异噻唑啉酮类杀菌剂的使用有严格的限制。我国和欧盟化妆品法规均规定杀菌剂MIT的质量百分比不得超过0.01％。
近年来随着仪器发展，质谱仪器的灵敏度越来越高至ng级别，以及质谱与液相和气相等仪器的联用，使化合物含量的定性和定量的检测更加灵敏。为了进一步提高检测的灵敏度，排除仪器以及人为主观的影响，稳定同位素稀释法(稳定同位素作为内标)受到分析员越来越多的关注。稳定同位素稀释质谱法IDMS(Isotope Dilution MassSpectrometry)是采用与被测物质具有相同分子结构的稳定同位素标记的化合物作为内标物质，用高分辨液相色谱－质谱联用仪(LC/MS)进行检测，通过质谱仪测量相应质量数的离子的比值，并与标准的比值比较，进而达到准确定量的目的。采用同位素内标可以有效消除样品在化学和物理的前处理步骤中所引起的回收率差异，从而避免因为样品处理过程的损失对检测结果造成的偏差。稳定同位素稀释质谱法的这种特性与LC/MS的高灵敏度和处理复杂样品的能力结合起来，使得色谱/同位素稀释质谱技术被公认为是一种测量微量及痕量有机物的基准方法。
目前，我国氘标记2-甲基-4-异噻唑-3-酮(MIT-d3)全部依赖进口，国内外均未见公开其合成路线，本发明对稳定同位素标记MIT内标(MIT-d3)的开发成功，将为更准确定性和定量MIT提供标准试剂，完善我国检测技术体系，打破了国外对氘代化合物的技术封锁。
发明内容
本发明提供一种稳定同位素氘标记2-甲基-4-异噻唑-3-酮的合成方法，以解决目前未有文献公开氘标记2-甲基-4-异噻唑-3-酮的合成路线的问题。
本发明采用以下技术方案：
一种稳定同位素氘标记2-甲基-4-异噻唑-3-酮的合成方法，包括以下步骤：
步骤1：以3,3'-二巯基二丙酸和二氯亚砜为原料，经催化剂催化反应得到3,3'-二巯基二丙酰氯；
步骤2：向氘代甲胺盐酸盐中加入碱，然后再加入步骤1得到的3,3'-二巯基二丙酰氯，反应得到氘代酰胺；
步骤3：将步骤2得到的氘代酰胺中加入反应溶剂和磺酰氯，反应体系在0℃中持续搅拌反应1小时，然后在室温条件下持续搅拌反应15小时，反应得到稳定同位素氘标记2-甲基-4-异噻唑-3-酮，所述氘代酰胺和磺酰氯的摩尔比为1:2～3。
进一步地，步骤1中所述催化剂为N,N-二甲基甲酰胺。
进一步地，步骤1中所述3,3'-二巯基二丙酸和二氯亚砜的摩尔比为1:2。
进一步地，步骤1的反应在惰性气体氛围下进行。
进一步地，步骤1所述反应是在30℃条件下剧烈搅拌反应12小时。
进一步地，步骤2中所述氘代甲胺盐酸盐和3,3'-二巯基二丙酰氯的摩尔比为3:1。
进一步地，步骤2所述反应是在0℃条件下搅拌反应2小时。
进一步地，步骤2中所述氘代甲胺盐酸盐和碱中的OH-的摩尔比为1:1，所述碱为氢氧化钠。
进一步地，步骤2在加入碱后再加入缚酸剂，缚酸剂以中和反应中生成的酸，步骤3在反应15小时后加入缚酸剂以中和反应生成的酸；所述缚酸剂选择碳酸盐。
进一步地，步骤3所述溶剂为二氯甲烷。
与现有技术相比，本发明具有以下技术效果：
本发明所述氘代酰胺和磺酰氯的摩尔比为1:3，使用3当量磺酰氯时，则生成本发明的目标产物氘标记2-甲基-4-异噻唑-3-酮，而如果磺酰氯的量大于3当量，过量的磺酰氯会跟氘标记2-甲基-4-异噻唑-3-酮继续发生氯代反应，生成5-氯-2-甲基-4-异噻唑-3-酮。本发明反应收率可达34％，目标产物的纯度达98％，氘代率>99％。
附图说明
图1是本发明实施例1制备的氘标记2-甲基-4-异噻唑-3-酮的氢谱图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明进一步说明。
实施例1
一种稳定同位素氘标记2-甲基-4-异噻唑-3-酮的合成方法，包括以下步骤：
步骤1：选取100mL的schlenk管放置火焰吹风机上，在真空条件下干燥反应管，在氮气氛围下冷却反应管。然后在氮气氛围下加入搅拌子和3,3'-二巯基二丙酸(6.3g，30mmol)，用5毫升的注射器吸取二氯亚砜(4.4 mL,60 mmol)快速注入到反应液中，并且向反应液中滴加6滴(约0.3mL)N,N-二甲基甲酰胺作为催化剂，加快反应的进行。将反应管置于油浴锅中，油浴稳定控制在30℃下，剧烈搅拌12小时，反应溶液由无色缓慢的变为黄色。将反应体系降至室温，用油泵在真空的环境中将溶液中的易挥发物除去，得到干燥的粗产物3,3'-二巯基二丙酰氯，产物无需进一步纯化，可以直接用于下一步反应。
步骤1的反应方程式如下：
步骤2：用天平称取氘代甲胺盐酸盐(201 mg，3 mmol)，放入25 mL的圆底烧瓶中，将圆底烧瓶放置于冰水浴中，向烧瓶中缓慢滴加3 mL浓度为1M的氢氧化钠，另外称取碳酸钾(138 mg，1 mmol)倒入到反应体系中以中和反应中生成的酸，反应体系在冰水浴中持续搅拌约20分钟。搅拌结束后称取之前制备的3,3'-二巯基二丙酰氯(247 mg，1 mmol)，在冰水浴中以3mL/min的速率缓慢滴加至反应体系中，若加入速度过快，则生成大量副产物影响产物收率。滴加完后反应体系继续搅拌反应2小时，此时的反应体系成白色悬浊液状态。将反应体系中的水用旋转蒸发仪除去，得到白色固体，此时的固体中包含氯化钠等无机盐。加入5mL乙醇充分搅拌，使有机物能够充分溶解到乙醇中，将此悬浊液过滤，滤渣再用10mL乙醇洗涤两次并过滤，将有机相合并并用旋转蒸发仪将乙醇旋干，此时可得产物氘代酰胺，氘代酰胺为白色固体，产物无需进一步纯化，可以直接用于下一步反应。
步骤2的反应方程式如下：
步骤3：将氘代酰胺(242mg，1mmol)置于25mL的圆底烧瓶中，向反应瓶中加入3mL二氯甲烷溶剂。将圆底烧瓶放置于冰水浴中，向烧瓶中以3mL/min的速率缓慢滴加磺酰氯(405mg，3mmol)，此时体系中的固体缓慢溶解，呈现比较均匀的悬浊液。反应体系在冰水浴中持续搅拌约1小时，然后在室温条件下持续搅拌反应15小时，此时反应体系成白色悬浊液，向反应体系中加入碳酸钾至无气泡，加入碳酸钾是为了中和反应中生成的酸，并继续搅拌10分钟。向反应体系中加入硅胶(2g,200-300m)，用旋转蒸发仪将体系中的易挥发物除去，并且使圆底烧瓶中的硅胶旋至颗粒状。选用合适尺寸大小的柱层析柱子，在柱子中填充薄层层析硅胶(HG/T2354-2010，H级，化学纯)，用重蒸石油醚润湿硅胶，拌好样的硅胶转移到柱层析柱子上层的硅胶上，然后加入一层石英砂。首先使用石油醚与乙酸乙酯体积比为4:1的混合溶剂作为洗脱剂，对样品通过柱色谱进行分离，此洗脱组分为杂质，弃去不用。然后改用乙酸乙酯作为洗脱剂，收集洗脱样品。将洗脱样品放入试管中，然后用TLC薄层层析板和紫外灯检测试管中的样品，直到把所有样品过完。将含有目标产物的试管倒入圆底烧瓶，然后用旋转蒸发仪将易挥发的有机物除去，得到目标产物MIT-d3(40mg)，反应收率34％，目标产物的纯度为98％，氘代率>99％。
步骤3的反应方程式如下：
实施例2
一种稳定同位素氘标记2-甲基-4-异噻唑-3-酮的合成方法，步骤1和步骤2同实施例1，不同之处在于：步骤3：将氘代酰胺(242mg，1mmol)置于25mL的圆底烧瓶中，向反应瓶中加入3mL二氯甲烷溶剂。将圆底烧瓶放置于冰水浴中，向烧瓶中缓慢滴加磺酰氯(270mg，2mmol)，此时体系中的固体缓慢溶解，呈现比较均匀的悬浊液。反应体系在冰水浴中持续搅拌约1小时，然后在室温下再继续搅拌约15小时，此时反应体系成白色悬浊液，向反应体系中加入碳酸钾至无气泡，并继续搅拌10分钟。向反应体系中加入硅胶(2g,200-300m)，用旋转蒸发仪将体系中的易挥发物除去，并且使圆底烧瓶中的硅胶旋至颗粒状。选用合适尺寸大小的柱层析柱子，在柱子中填充薄层层析硅胶(HG/T2354-2010，H级，化学纯)，用重蒸石油醚润湿硅胶，拌好样的硅胶转移到柱层析柱子上层的硅胶上，然后加入一层石英砂。首先使用石油醚与乙酸乙酯体积比为4:1的混合溶剂作为洗脱剂，对样品通过柱色谱进行分离，此洗脱组分为杂质，弃去不用。然后改用乙酸乙酯作为洗脱剂，收集洗脱样品。将洗脱样品放入试管中，然后用TLC薄层层析板和紫外灯检测试管中的样品，直到把所有样品过完。将含有目标产物的试管倒入圆底烧瓶，然后用旋转蒸发仪将易挥发的有机物除去，得到目标产物MIT-d3(24mg)，反应收率为21％，目标产物的纯度为98％，氘代率>99％。
以上所述之实施例，只是本发明的较佳实施例而已，仅仅用以解释本发明，并非限制本发明实施范围，对于本技术领域的技术人员来说，当然可根据本说明书中所公开的技术内容，通过置换或改变的方式轻易做出其它的实施方式，故凡在本发明的原理及工艺条件所做的变化和改进等，均应包括于本发明申请专利范围内。
Claims (10)
1.一种稳定同位素氘标记2-甲基-4-异噻唑-3-酮的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：以3,3'-二巯基二丙酸和二氯亚砜为原料，经催化剂催化反应得到3,3'-二巯基二丙酰氯；
步骤2：向氘代甲胺盐酸盐中加入碱，然后再加入步骤1得到的3,3'-二巯基二丙酰氯，反应得到氘代酰胺；
步骤3：将步骤2得到的氘代酰胺中加入反应溶剂和磺酰氯，反应体系在0℃中持续搅拌反应1小时，然后在室温条件下持续搅拌反应15小时，反应得到稳定同位素氘标记2-甲基-4-异噻唑-3-酮，所述氘代酰胺和磺酰氯的摩尔比为1:2～3。
2.根据权利要求1所述的一种稳定同位素氘标记2-甲基-4-异噻唑-3-酮的合成方法，其特征在于，步骤1中所述催化剂为N,N-二甲基甲酰胺。
3.根据权利要求1所述的一种稳定同位素氘标记2-甲基-4-异噻唑-3-酮的合成方法，其特征在于，步骤1中所述3,3'-二巯基二丙酸和二氯亚砜的摩尔比为1:2。
4.根据权利要求1所述的一种稳定同位素氘标记2-甲基-4-异噻唑-3-酮的合成方法，其特征在于，步骤1的反应在惰性气体氛围下进行。
5.根据权利要求1所述的一种稳定同位素氘标记2-甲基-4-异噻唑-3-酮的合成方法，其特征在于，步骤1所述反应是在30℃条件下剧烈搅拌反应12小时。
6.根据权利要求1所述的一种稳定同位素氘标记2-甲基-4-异噻唑-3-酮的合成方法，其特征在于，步骤2中所述氘代甲胺盐酸盐和3,3'-二巯基二丙酰氯的摩尔比为3:1。
7.根据权利要求1所述的一种稳定同位素氘标记2-甲基-4-异噻唑-3-酮的合成方法，其特征在于，步骤2所述反应是在0℃条件下搅拌反应2小时。
8.根据权利要求1所述的一种稳定同位素氘标记2-甲基-4-异噻唑-3-酮的合成方法，其特征在于，步骤2中所述氘代甲胺盐酸盐和碱中的OH-的摩尔比为1:1，所述碱为氢氧化钠。
9.根据权利要求1所述的一种稳定同位素氘标记2-甲基-4-异噻唑-3-酮的合成方法，其特征在于，步骤2在加入碱后再加入缚酸剂，步骤3在反应15小时后加入缚酸剂。
10.根据权利要求1所述的一种稳定同位素氘标记2-甲基-4-异噻唑-3-酮的合成方法，其特征在于，步骤3所述溶剂为二氯甲烷。
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