JPH06341980A - ビタミンｄ３誘導体の定量法 - Google Patents
ビタミンｄ３誘導体の定量法Info
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- JPH06341980A JPH06341980A JP5803393A JP5803393A JPH06341980A JP H06341980 A JPH06341980 A JP H06341980A JP 5803393 A JP5803393 A JP 5803393A JP 5803393 A JP5803393 A JP 5803393A JP H06341980 A JPH06341980 A JP H06341980A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 ビタミンＤ3誘導体を精度よく定量する。
【構成】 ビタミンＤ3誘導体をエーテル化後，この変
換化合物を定量する方法において，重水素化ビタミンＤ
3を内部標準物質として用い，ガスクロマトグラフイー
質量分析を行い，ビタミンＤ3誘導体の量を求める。
換化合物を定量する方法において，重水素化ビタミンＤ
3を内部標準物質として用い，ガスクロマトグラフイー
質量分析を行い，ビタミンＤ3誘導体の量を求める。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はビタミンＤ3誘導体の定
量法に関する。詳しくは １分子あたり２ー４個の重水
素化ビタミンＤ3誘導体を内部標準物質として用いるこ
とを特徴とするビタミンＤ3誘導体の定量法に関する。
量法に関する。詳しくは １分子あたり２ー４個の重水
素化ビタミンＤ3誘導体を内部標準物質として用いるこ
とを特徴とするビタミンＤ3誘導体の定量法に関する。
【０００２】
【従来の技術】ビタミンＤ3誘導体の定量は高感度を必
要とするため，従来からビタミンＤ3結合タンパク質あ
るいはレセプターとの結合を指標とした生化学法が用い
られてきた。しかしこれらの方法は，定量される物質の
放射性誘導体の合成あるいは煩雑な前処理を必要とし，
再現性が劣る等の欠点があった。近年質量分析計を検出
器として用いたガスクロマトグラフイーであるガスクロ
マトグラフイー質量分析法の高度化と簡易操作化が進
み，この方法を用いて生体内物質であるビタミンＤ3誘
導体の定量法が提案されている （ＣＬＩＮ．ＣＨＥ
Ｍ．，３０／７，１１９３ー１１９８（１９８４））。
要とするため，従来からビタミンＤ3結合タンパク質あ
るいはレセプターとの結合を指標とした生化学法が用い
られてきた。しかしこれらの方法は，定量される物質の
放射性誘導体の合成あるいは煩雑な前処理を必要とし，
再現性が劣る等の欠点があった。近年質量分析計を検出
器として用いたガスクロマトグラフイーであるガスクロ
マトグラフイー質量分析法の高度化と簡易操作化が進
み，この方法を用いて生体内物質であるビタミンＤ3誘
導体の定量法が提案されている （ＣＬＩＮ．ＣＨＥ
Ｍ．，３０／７，１１９３ー１１９８（１９８４））。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】上記文献はビタミンＤ
3誘導体をアルキルシリルエーテル及び有機ホウ酸エー
テル化後，ガスクロマトグラフイー質量分析に付した分
析法である。そこで用いられている内部標準物質は２６
位及び２７位の６個の水素を重水素に置換した同位体標
識化合物である。しかしこの同位体標識化合物の合成は
９ステップ以上の工程を必要とし，原料からの収率も低
い。同位体標識化合物は定量される物質とまったく同じ
性質を持つという仮定のもとに，サンプル調製の段階か
ら添加され，回収率や誘導化の反応率の変動にかかわり
なく高精度の定量が出来る。しかし重水素原子標識化合
物は同位体効果が無視出来ない。即ちガスクロマトグラ
フイー質量分析法において同位体標識化合物はその非標
識化合物よりも早く流出する。この現象は，テーリング
を起こしたり，異常な挙動を示したりして誤差を生ずる
要因となる（立松， 他，医学と薬学のためのマススペ
クトロメトリー；講談社；１９７５，ｐｐ２７３ー２７
５）。生体内の微量なビタミンＤ3誘導体を精度良く定
量するための内部標準物質が求められていた。
3誘導体をアルキルシリルエーテル及び有機ホウ酸エー
テル化後，ガスクロマトグラフイー質量分析に付した分
析法である。そこで用いられている内部標準物質は２６
位及び２７位の６個の水素を重水素に置換した同位体標
識化合物である。しかしこの同位体標識化合物の合成は
９ステップ以上の工程を必要とし，原料からの収率も低
い。同位体標識化合物は定量される物質とまったく同じ
性質を持つという仮定のもとに，サンプル調製の段階か
ら添加され，回収率や誘導化の反応率の変動にかかわり
なく高精度の定量が出来る。しかし重水素原子標識化合
物は同位体効果が無視出来ない。即ちガスクロマトグラ
フイー質量分析法において同位体標識化合物はその非標
識化合物よりも早く流出する。この現象は，テーリング
を起こしたり，異常な挙動を示したりして誤差を生ずる
要因となる（立松， 他，医学と薬学のためのマススペ
クトロメトリー；講談社；１９７５，ｐｐ２７３ー２７
５）。生体内の微量なビタミンＤ3誘導体を精度良く定
量するための内部標準物質が求められていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは微量なビタ
ミンＤ3誘導体を精度良く定量する為の内部標準物質に
ついて検討した。ビタミンＤ3誘導体をアルキルシリル
エーテル及び／又は有機ホウ酸エーテル化した置換化合
物を定量する方法において，１分子あたり２ー４個の，
好ましくは３個の重水素で置換されたビタミンＤ3誘導
体を内部標準物質として用い，ガスクロマトグラフイー
質量分析（以下ＧＣ／ＭＳ分析と略称）を行う事によ
り，精度良く，ビタミンＤ3誘導体を定量することが出
来ることを見いだした。本発明はこうした知見に基ずく
ものである。
ミンＤ3誘導体を精度良く定量する為の内部標準物質に
ついて検討した。ビタミンＤ3誘導体をアルキルシリル
エーテル及び／又は有機ホウ酸エーテル化した置換化合
物を定量する方法において，１分子あたり２ー４個の，
好ましくは３個の重水素で置換されたビタミンＤ3誘導
体を内部標準物質として用い，ガスクロマトグラフイー
質量分析（以下ＧＣ／ＭＳ分析と略称）を行う事によ
り，精度良く，ビタミンＤ3誘導体を定量することが出
来ることを見いだした。本発明はこうした知見に基ずく
ものである。
【０００５】ビタミンＤ3誘導体はいずれのビタミンＤ3
誘導体であってもよい。たとえば，２４，２５ージヒド
ロキシービタミンＤ3（２４，２５ー（ＯＨ）2ーＶＤ3
と称する。以下のものについても同様に略称する），
２４Ｒ，２５−（ＯＨ）2ーＶＤ3， ２４Ｓ，２５ー
（ＯＨ）2ーＶＤ3， ２５，２６ー（ＯＨ）2ーＶＤ3，
１α，２５ー（ＯＨ）2ーＶＤ3， １α，２４ー（Ｏ
Ｈ）2ーＶＤ3，１α，２４，２５ー（ＯＨ）3ーＶＤ3，
１αー（ＯＨ）ーＶＤ3， ２５ー（ＯＨ）ーＶＤ3，
及び２４ー（ＯＨ）ーＶＤ3等である。しかし ２４
Ｒ，２５ー（ＯＨ）2ーＶＤ3が好ましい。
誘導体であってもよい。たとえば，２４，２５ージヒド
ロキシービタミンＤ3（２４，２５ー（ＯＨ）2ーＶＤ3
と称する。以下のものについても同様に略称する），
２４Ｒ，２５−（ＯＨ）2ーＶＤ3， ２４Ｓ，２５ー
（ＯＨ）2ーＶＤ3， ２５，２６ー（ＯＨ）2ーＶＤ3，
１α，２５ー（ＯＨ）2ーＶＤ3， １α，２４ー（Ｏ
Ｈ）2ーＶＤ3，１α，２４，２５ー（ＯＨ）3ーＶＤ3，
１αー（ＯＨ）ーＶＤ3， ２５ー（ＯＨ）ーＶＤ3，
及び２４ー（ＯＨ）ーＶＤ3等である。しかし ２４
Ｒ，２５ー（ＯＨ）2ーＶＤ3が好ましい。
【０００６】内部標準物質は１分子あたり２ー４個の，
好ましくは３個の重水素原子で置換されたビタミンＤ3
であればいずれのものでもよいが，上記のビタミンＤ3
誘導体の置換化合物が好ましい。内部標準物質は定量さ
れるビタミンＤ3誘導体と同じ物が好ましい。
好ましくは３個の重水素原子で置換されたビタミンＤ3
であればいずれのものでもよいが，上記のビタミンＤ3
誘導体の置換化合物が好ましい。内部標準物質は定量さ
れるビタミンＤ3誘導体と同じ物が好ましい。
【０００７】ビタミンＤ3誘導体のエーテル化はアルキ
ルシリル化合物及び／又は有機ホウ酸化合物を，好まし
くはＴＨＦ等の溶液にして，ビタミンＤ3誘導体に加
え，２０乃至６５℃で３０分乃至３時間反応させる。ア
ルキルシリル化合物はＮ，Ｏービス（トリメチルシリ
ル）トリフルオロアセトアミド，トリメチルクロロシラ
ン，ヘキサメチルジシラザン，及びエチルジメチルクロ
ロシラン等があげられる。有機ホウ酸化合物はホウ酸メ
チル，ホウ酸ブチル，及びホウ酸フェ ニル等があげられ
る。この重水素化ビミンＤ3誘導体は，例えば特開平２
ー７８６５７に記載されている方法で得られる。この方
法は重水素化ビタミンＤ3を３ステップで誘導してい
る。この重水素化ビタミンＤ3の添加量は定量される試
料に含有されているビタミンＤ3誘導体の０．０５乃至
２０倍量用いる。 生体試料は含有ビタミンＤ3誘導体
をエーテル化する前に処理するのが好ましい。この処理
はカラム処理，塩析，溶媒，沈澱などによることができ
る。
ルシリル化合物及び／又は有機ホウ酸化合物を，好まし
くはＴＨＦ等の溶液にして，ビタミンＤ3誘導体に加
え，２０乃至６５℃で３０分乃至３時間反応させる。ア
ルキルシリル化合物はＮ，Ｏービス（トリメチルシリ
ル）トリフルオロアセトアミド，トリメチルクロロシラ
ン，ヘキサメチルジシラザン，及びエチルジメチルクロ
ロシラン等があげられる。有機ホウ酸化合物はホウ酸メ
チル，ホウ酸ブチル，及びホウ酸フェ ニル等があげられ
る。この重水素化ビミンＤ3誘導体は，例えば特開平２
ー７８６５７に記載されている方法で得られる。この方
法は重水素化ビタミンＤ3を３ステップで誘導してい
る。この重水素化ビタミンＤ3の添加量は定量される試
料に含有されているビタミンＤ3誘導体の０．０５乃至
２０倍量用いる。 生体試料は含有ビタミンＤ3誘導体
をエーテル化する前に処理するのが好ましい。この処理
はカラム処理，塩析，溶媒，沈澱などによることができ
る。
【０００８】以下実施例によって本発明を具体的に説明
する。
する。
【実施例１】２４Ｒ，２５ー（ＯＨ）2ーＶＤ3が１バイ
アル４０μｌあたり０，５，１０，２６，５２，又は１
０３ｎｇと内部標準物質として特開平 ２ー７８６５７
の方法で合成した２４Ｒ，２５−（ＯＨ）2ー［６，１
９，１９ー2Ｈ］ーＶＤ3 ６０ｎｇを含む各試料を０．
１％のホウ 酸ブチルを含むＴＨＦの溶液で４０℃，３
０分間処理した。窒素気流中で溶媒を乾固した後に，
Ｎ，Ｏービス（トリメチルシリル）トリフルオロアセト
アミドで６０℃，１時間処理してエーテル化した。固有
の分子質量数 ５５４（２４Ｒ，２５ー（ＯＨ）2ーＶ
Ｄ3），５５７（２４Ｒ，２５ー（ＯＨ）2-[６，１９，
１９ー2Ｈ]ーＶＤ3）を指標としてガスクロマトグラフ
イー質量分析計ＨＥＷＬＥＴＴ−ＰＡＣＫＡＲＤ社製Ｈ
Ｐ５８９０＋ＨＰ５９７０Ｂ型（ＨＥＷＬＥＴＴ−ＰＡ
ＣＫＡＲＤ社製ＵＬＴＲＡ２カラムを使用し，カラムの
温度条件は１６０℃で１分間保持した。その後１分間に
３０℃の割合で３１０℃まで昇温し１０分間保持した）
で分析した。２４Ｒ，２５ー（ＯＨ）2ーＶＤ3の量と両
者の面積比との関係を求め第１図のグラフを得た。
アル４０μｌあたり０，５，１０，２６，５２，又は１
０３ｎｇと内部標準物質として特開平 ２ー７８６５７
の方法で合成した２４Ｒ，２５−（ＯＨ）2ー［６，１
９，１９ー2Ｈ］ーＶＤ3 ６０ｎｇを含む各試料を０．
１％のホウ 酸ブチルを含むＴＨＦの溶液で４０℃，３
０分間処理した。窒素気流中で溶媒を乾固した後に，
Ｎ，Ｏービス（トリメチルシリル）トリフルオロアセト
アミドで６０℃，１時間処理してエーテル化した。固有
の分子質量数 ５５４（２４Ｒ，２５ー（ＯＨ）2ーＶ
Ｄ3），５５７（２４Ｒ，２５ー（ＯＨ）2-[６，１９，
１９ー2Ｈ]ーＶＤ3）を指標としてガスクロマトグラフ
イー質量分析計ＨＥＷＬＥＴＴ−ＰＡＣＫＡＲＤ社製Ｈ
Ｐ５８９０＋ＨＰ５９７０Ｂ型（ＨＥＷＬＥＴＴ−ＰＡ
ＣＫＡＲＤ社製ＵＬＴＲＡ２カラムを使用し，カラムの
温度条件は１６０℃で１分間保持した。その後１分間に
３０℃の割合で３１０℃まで昇温し１０分間保持した）
で分析した。２４Ｒ，２５ー（ＯＨ）2ーＶＤ3の量と両
者の面積比との関係を求め第１図のグラフを得た。
【図１】この図から明らかのようにビタミンＤ3誘導体
の定量を高感度で行うことができる。
の定量を高感度で行うことができる。
【実施例２】
【０００９】２４Ｒ，２５−（ＯＨ）2-ＶＤ3 が１０n
ｇ，又は２５nｇ添加されている各ラットの血清１ｍｌ
に２４Ｒ，２５ー（ＯＨ）2ー［６，１９，１９ー2Ｈ］
ーＶＤ3 １００nｇを添加した試料を，ＴＨＦ ０．５
ｍｌで除蛋白し，酢酸エチル２ｍｌで３回有機質を抽出
した。有機相に無水硫酸ナトリウムを加えて脱水し，濾
過し，乾固した。この乾固物にヘキサン：イソプロパノ
ール２４：１の溶媒を加えて混和し固相抽出カラム（Ｓ
ＥＰーＰＡＣシリカ）に添加した。その溶媒で洗浄し，
ヘキサン：イソプロパノール ４：１ ８ｍｌで溶出し
た。その後実施例１と同様にホウ酸ブチルで， 次に
Ｎ，Ｏービス（トリメチルシリル）トリフルオロアセト
アミドでエーテル化し，ガスクロマトグラフイー質量分
析にかけた。各々９ｎｇ（変動係数３．０％，ｎ＝
９），２５ｎｇ（変動係数１．６％，ｎ＝９）と分析さ
れた。なお内部標準物質として２４Ｒ，２５ー（ＯＨ）
2ー［２６，２６，２６，２７，２７，２７ー2Ｈ］ーＶ
Ｄ3 １００ｎｇを用いて２４Ｒ，２５ー（ＯＨ）2-Ｖ
Ｄ3 ２６ｎｇを同様に定量して２５ｎｇ（変動係数
５．７％，ｎ＝９）を得た。
ｇ，又は２５nｇ添加されている各ラットの血清１ｍｌ
に２４Ｒ，２５ー（ＯＨ）2ー［６，１９，１９ー2Ｈ］
ーＶＤ3 １００nｇを添加した試料を，ＴＨＦ ０．５
ｍｌで除蛋白し，酢酸エチル２ｍｌで３回有機質を抽出
した。有機相に無水硫酸ナトリウムを加えて脱水し，濾
過し，乾固した。この乾固物にヘキサン：イソプロパノ
ール２４：１の溶媒を加えて混和し固相抽出カラム（Ｓ
ＥＰーＰＡＣシリカ）に添加した。その溶媒で洗浄し，
ヘキサン：イソプロパノール ４：１ ８ｍｌで溶出し
た。その後実施例１と同様にホウ酸ブチルで， 次に
Ｎ，Ｏービス（トリメチルシリル）トリフルオロアセト
アミドでエーテル化し，ガスクロマトグラフイー質量分
析にかけた。各々９ｎｇ（変動係数３．０％，ｎ＝
９），２５ｎｇ（変動係数１．６％，ｎ＝９）と分析さ
れた。なお内部標準物質として２４Ｒ，２５ー（ＯＨ）
2ー［２６，２６，２６，２７，２７，２７ー2Ｈ］ーＶ
Ｄ3 １００ｎｇを用いて２４Ｒ，２５ー（ＯＨ）2-Ｖ
Ｄ3 ２６ｎｇを同様に定量して２５ｎｇ（変動係数
５．７％，ｎ＝９）を得た。
【００１０】
【発明の効果】ＶＤ3誘導体のアルキルシリル及び／又
は有機ホウ酸によるエーテル化化合物の定量において，
重水素化ビタミンＤ3誘導体を内部標準物質として用い
てガスクロマトグラフイー質量分析を行うことにより，
精度よくビタミンＤ3誘導体の含有量を求めることがで
きる。
は有機ホウ酸によるエーテル化化合物の定量において，
重水素化ビタミンＤ3誘導体を内部標準物質として用い
てガスクロマトグラフイー質量分析を行うことにより，
精度よくビタミンＤ3誘導体の含有量を求めることがで
きる。
【００１１】
第１図はビタミンＤ3の濃度と内部標準を基準としたビ
タミンＤ3固有の分子イオン面積比との関係を示したグ
ラフである。
タミンＤ3固有の分子イオン面積比との関係を示したグ
ラフである。
Claims (7)
- 【請求項１】 ビタミンＤ3誘導体をエーテル化後，こ
の置換化合物を定量する方法において，１分子あたり２
ー４個の重水素で置換されたビタミンＤ3誘導体を内部
標準物質として用い，ガスクロマトグラフイー 質量分
析を行う事を特徴とするビタミンＤ3誘導体の定量法。 - 【請求項２】 １分子あたり３個の重水素で置換された
ビタミンＤ3誘導体を内部標準物質として用い，ガスク
ロマトグラフイー 質量分析を行う事を特徴とする請求
項１項記載のビタミンＤ3誘導体の定量法。 - 【請求項３】 重水で置換されたビタミンＤ3誘導体が
２４，２５ージヒドロキシー［６，１９，１９ー2Ｈ］
ービタミンＤ3であることを特徴とする請求項１項又は
２項記載のビタミンＤ3誘導体の定量法。 - 【請求項４】 ２４，２５ージヒドロキシー[６，１
９，１９ー2Ｈ］ビタミンＤ3誘導体が２４Ｒ，２５ージ
ヒドロキシー［６，１９，１９ー2Ｈ］ービタミンＤ3で
あることを特徴とする請求項３項記載のビタミンＤ3誘
導体の定量法。 - 【請求項５】 ビタミンＤ3誘導体が２４，２５ージヒ
ドロキシービタミンＤ3である事を特徴とする請求項１
項記載のビタミンＤ3誘導体の定量法。 - 【請求項６】 ２４，２５ー ジヒドロキシービタミン
Ｄ3が２４Ｒ，２５ージヒドロキシービタミンＤ3である
ことを特徴とする請求項５項記載のビタミンＤ3誘導体
の定量法。 - 【請求項７】 エーテルがアルキルシリルエーテル及び
／または有機ホウ酸エーテルであることを特徴とする請
求項１項記載のビタミンＤ3誘導体の定量法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5803393A JPH06341980A (ja) | 1993-02-24 | 1993-02-24 | ビタミンｄ３誘導体の定量法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5803393A JPH06341980A (ja) | 1993-02-24 | 1993-02-24 | ビタミンｄ３誘導体の定量法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06341980A true JPH06341980A (ja) | 1994-12-13 |
Family
ID=13072635
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5803393A Withdrawn JPH06341980A (ja) | 1993-02-24 | 1993-02-24 | ビタミンｄ３誘導体の定量法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06341980A (ja) |
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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-
1993
- 1993-02-24 JP JP5803393A patent/JPH06341980A/ja not_active Withdrawn
Cited By (25)
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