CN112326851A - 基于同位素或其二级质谱离子同位素丰度分布的质谱定量分析方法 - Google Patents
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Abstract
一种基于同位素或其二级质谱离子同位素丰度分布的质谱定量分析方法,属于分析检测技术领域。其分别步骤是确定待测物与工作对照品的同位素分布情况及多反应监测离子对;利用一级质谱同位素分布规律或二级离子同位素分布规律计算工作对照品中各个同位素峰或MRM离子对对应的浓度;利用工作对照品母离子同位素峰([M+n+X]i+)或MRM离子对的峰面积与对应的浓度绘制校正曲线;将待测物的同位素峰面积或MRM对应峰面积带入上述校正曲线,计算得出待测物浓度。本发明使得校正曲线,质控样品与实际样品的基质环境完全相同,同时无需额外准备校正曲线样品,极大提高分析的效率及检测结果准确度与可靠性。
Description
技术领域:
本发明属于分析检测技术领域,涉及一种利用质谱技术的定量分析方法。
背景技术:
质谱技术已成为分析领域最强有力的分析工具之一。但目前利用质谱技术的分析方法存在如下两个缺陷:
(一)不能真实反映未知样品的基质环境,即校正曲线样品与实际样品的基质环境有很大差别。待测物存在于各种复杂的基质中,如生物样品,食物等。现有质谱分析方法的校正曲线和质控样品都是用空白生物基质与待测物混合配制而成,这种做法只能粗略地模拟未知样品的基质环境。以血浆为例,服药后的血浆与健康人空白血浆成分之间差距很大,如服药后造成机体内环境变化,会使血浆中的某些应急蛋白含量增多,药物的赋形剂,稳定剂等也都是空白血浆所没有的。此外,血浆成分是随时间动态变化的,代谢组学研究结果表明即使是健康人,同一个体每天血液中的成分也不是始终不变的。如人的血糖浓度,会随情绪变化而变化,进餐前后也有明显不同。这些成分的差异都可能对分析结果造成影响。因此用空白血浆做校正曲线分析实际样品必然会存在潜在的误差。
(二)现有的分析方法基本上都需要先制备校正曲线样品(6~8个浓度点)和QC样品(低、中、高浓度),然后才能对待测物进行定量分析,对于零散发生的样品无疑会大大降低检测效率,尤其对于临床检测的情况,时间就是生命,错过了最佳治疗,抢救的时机,会有生命危险。
发明内容:
本发明要解决的技术问题是公开一种基于同位素或二级质谱离子同位素丰度分布的质谱定量分析方法。
本发明是基于同位素或二级质谱离子同位素丰度分布的质谱定量分析新方法,其步骤如下:
1、确定待测物与工作对照品(同位素标记的待测物)的同位素分布情况及多反应监测离子对;
2、利用一级质谱同位素分布规律或二级离子同位素分布规律计算工作对照品中各个同位素峰或MRM离子对对应的浓度;
3、利用工作对照品母离子同位素峰([M+n+X]i+)或MRM离子对的峰面积与对应的浓度绘制校正曲线;
4、将待测物的同位素峰面积或MRM对应峰面积带入上述校正曲线,计算得出待测物浓度;
其中MRM表示多反应监测(Multiple Reaction Monitoring,MRM),[M+n+X]i+中的M表示母离子分子量,n为1,2,3……;i表示离子所带电荷数,可以取值1,2,3……,X表示氢质子,铵根离子,金属离子等常见质谱加和物。
所述的同位素标记系指稳定性同位素标记,包括但不限于13C、2H、15N、18O、37Cl、81Br、34S。
该质谱法利用同位素分布包括天然同位素分布和人工合成的同位素分布规律或其二级质谱同位素分布规律。
该方法特点在于充分利用对照品或者同位素标记对照品的同位素分布规律或二级质谱的同位素分布规律,并结合质谱的多通道检测能力,实现了完全利用样品基质准备校正曲线和质控(QC)样品,且只需待测样品本身作为校正曲线和质控样品。
该方法不仅适用于上述MRM模式,也适用于SIM(Single Ion Monitoring),SRM(Selective Reaction Monitoring)模式,同样适用于负离子模式下的上述质谱定量分析方法。
本发明从全新的角度出发,提出全新的定量分析方式,用实际样品本身的基质制备校正曲线样品和质控样品。使得校正曲线,质控样品与实际样品的基质环境完全相同,同时无需额外准备校正曲线样品,极大提高分析的效率及检测结果准确度与可靠性。
附图说明
附图为基于同位素或二级质谱离子同位素丰度分布的质谱定量分析方法原理示意图。
具体实施方式
实施案例一液相色谱质谱联用法分析免疫抑制剂依维莫司含量
液相条件
流动相A:0.1%甲酸的水溶液(含5mM乙酸铵)
流动相B:0.1%甲酸的甲醇溶液
色谱柱:ZORBAX SB C18(2.1mm×100mm,3.5μm)
进样量:10μl;柱温:25℃;流速:0.30ml/min
梯度洗脱程序为
质谱条件
依维莫司和氘代依维莫司(依维莫司-D4)都以正电离模式检测。依维莫司使用铵加合物[M+NH4]+作为前体离子;依维莫司-D4分别使用铵加合物[M+NH4]+、[M+1+NH4]+、[M+2+NH4]+、[M+3+NH4]+、[M+4+NH4]+作为母离子。
依维莫司MRM离子对为m/z 975.6→908.5;
依维莫司-D4 MRM离子对为m/z 979.6→912.5、980.6→913.5、981.6→914.5、982.6→915.5、983.6→916.5。
样品制备
全血样本在室温下解冻,吸取100μL待测样品或低、中、高三个浓度的质控(QC)样品(依维莫司的浓度分别为2、50、180ng/mL)至1.5mL离心管中,加入100μL依维莫司-D4(200ng/ml),涡旋振荡10s,加入乙腈0.2mL,涡流混合2min,离心10min(15000rpm),分取上清液至另一试管中,加0.6mL叔丁基甲醚,涡流混合2min,往复振荡5min,离心10min(8000rpm),分取上层有机相至另一试管中,常温减压蒸干,残留物加入100μL流动相溶解,涡流混合,离心1min(15000rpm),取上清液10μL进行LC-MS/MS分析。记录色谱图。
以依维莫司-D4不同MRM离子对浓度X(ng/mL)为横坐标,不同MRM离子对应色谱峰面积Y为纵坐标,用加权(W=1/X2)最小二乘法进行回归运算得到校正曲线方程,将依维莫司样品的色谱峰面积带入本身样品的校正曲线方程,计算得到浓度值。
各个浓度质控样品的平均回收率为90.6%~110.5%;日内、日间RSD均小于15%;精密度、准确度与传统LC-MS定量分析方法无统计学差异。单个样品分析时间小于4分钟。比传统分析方法效率提高至少5倍。
实施案例二液相色谱质谱联用法分析血清中金刚烷胺含量
液相条件
流动相A:0.1%甲酸的水溶液(含5mM乙酸铵)
流动相B:0.1%甲酸的乙腈溶液
色谱柱:Agilent Poroshell 120SB-C18(4.6mm×50mm,2.7μm)
进样量:10μl;柱温:40℃;流速:0.6ml/min
梯度洗脱程序
质谱条件
金刚烷胺和氘代金刚烷胺(金刚烷胺-D15)都以正电离模式检测。金刚烷胺使用[M+H]+作为前体离子。金刚烷胺-D15使用[M+H]+、[M+1+H]+、[M+2+H]+、[M+3+H]+分别作为母离子
金刚烷胺MRM离子对为m/z 152.1→135.2;
金刚烷胺-D15 MRM离子对为m/z 167.1→150.2、168.1→151.2、169.1→152.2、170.1→153.2。
样品制备
取1.5mL EP管,精密吸取50μL待测血浆样本或低、中、高三个浓度的质控(QC)样品(金刚烷胺的血浆浓度分别为200、500、1500ng/mL),加入50μL金刚烷胺-D15工作溶液(1600ng/mL),加入1mL乙腈,涡旋混合1min,室温放置10min,以15000rpm转速离心5min;取10μL上清液于另一干净编号的EP管中,加入900μL 0.1%甲酸水-乙腈(10/90,v/v),涡混30s,吸取10μL进行LC-MS/MS分析,记录色谱图。
以金刚烷胺-D15不同MRM离子对浓度X(ng/mL)为横坐标,不同MRM离子对应色谱峰面积Y为纵坐标,用加权(W=1/X2)最小二乘法进行回归运算得到校正曲线方程,将金刚烷胺样品的色谱峰面积带入本身样品的校正曲线方程,计算得到浓度值。
各个浓度质控样品的平均回收率为91.8%~109.6%;日内、日间RSD均小于15%;精密度、准确度与传统LC-MS定量分析方法无统计学差异。单个样品分析时间小于8分钟。比传统分析方法效率提高至少5倍。
显然,上述实施例仅仅是为了清楚的说明所做的举例,而并非对实施方式的限定。对于所属领域的技术人员来说,在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围内。
Claims (3)
1.一种基于同位素或其二级质谱离子同位素丰度分布的质谱定量分析方法,其特征在于包括如下步骤:
(1)确定待测物与工作对照品的同位素分布情况及多反应监测离子对;
(2)利用一级质谱同位素分布规律或二级离子同位素分布规律计算工作对照品中各个同位素峰或MRM离子对对应的浓度;
(3)利用工作对照品母离子同位素峰([M+n+X]i+)或MRM离子对的峰面积与对应的浓度绘制校正曲线;
(4)将待测物的同位素峰面积或MRM对应峰面积带入上述校正曲线,计算得出待测物浓度;
其中MRM表示多反应监测(Multiple Reaction Monitoring,MRM),[M+n+X]i+中的M表示母离子分子量,n为1,2,3……;i表示离子所带电荷数,取值1,2,3……,X表示氢质子,铵根离子,金属离子质谱加和物,同位素标记系指稳定性同位素标记。
2.根据权利要求1所述的颗粒剂的分析方法,其特征在于:同位素标记系包括13C、2H、15N、18O、37Cl、81Br、34S。
3.根据权利要求1所述的颗粒剂的分析方法,其特征在于:质谱法利用同位素分布包括天然同位素分布和人工合成的同位素分布规律或其二级质谱同位素分布规律。
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WO2022193697A1 (zh) * | 2021-03-18 | 2022-09-22 | 裕菁科技(上海)有限公司 | 一种用于定量样品中目标分析物的天然同位素校准曲线法 |
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