CN107586267A - 一种牛磺酰胺盐酸盐(2‑氨基乙基磺酰胺盐酸盐)的合成方法 - Google Patents
一种牛磺酰胺盐酸盐(2‑氨基乙基磺酰胺盐酸盐)的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种牛磺酰胺盐酸盐(2‑氨基乙基磺酰胺盐酸盐)的合成方法，牛磺酰胺盐酸盐(2‑氨基乙基磺酰胺盐酸盐)是重要的基础药用原料，其制备方法，属于药物化学的合成领域。利用式(I)化合物(2‑溴乙基磺酰氯)为起始原料，以氨气为亲核试剂，亲核取代磺酰氯上的氯原子和乙基2位的溴原子，再在乙醇中与盐酸作用形成式(II)化合物牛磺酰胺盐酸盐(2‑氨基乙基磺酰胺盐酸盐)，如下反应式所示。所述方法路线简单、后处理简便、副反应少、收率高，符合工业化生产的要求。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种牛磺酰胺盐酸盐(2-氨基乙基磺酰胺盐酸盐)的合成方法。
背景技术
牛磺酰胺盐酸盐(2-氨基乙基磺酰胺盐酸盐)是重要的基础药用原料，其制备方法，属于药物化学的合成领域。目前，牛磺酰胺盐酸盐(2-氨基乙基磺酰胺盐酸盐)的合成方法有：
1)Toshiaki Hara,Stewart R.Durell等曾合成牛黄酰胺盐酸盐，先用Cbz-Cl保护氨基，磺酸进行氯化反应，再进行胺化反应，最后采用Pd/C催化氢气进行脱保护还原，工业生产成本高并且比较危险，其反应方程式如下反应式(2)所示(J.Am.Chem.Soc.,2006,128(6),pp 1995–2004)：
反应式(2)
2)Li,Ling et al等，采用乙酸酐保护，同样先氯化再胺化反应，采用水合肼进行肼解，但是胺化和肼解部分工艺时长太长，效率低下，并且水分不易除去，后处理费时并且收率不高，其反应条件如下反应式(3)所示:
反应式(3)
发明内容
为了克服现有技术中的上述缺陷，本发明提出了一种牛磺酰胺盐酸盐(2-氨基乙基磺酰胺盐酸盐)的合成方法。利用式(I)化合物2-溴乙基磺酰氯为起始原料，以氨气为亲核试剂，发生亲核取代反应，然后在乙醇中与盐酸的作用下形成式(II)化合物牛磺酰胺盐酸盐(2-氨基乙基磺酰胺盐酸盐)。所述方法路线简单、后处理简便、副反应少、收率高，符合工业化生产的要求。
本发明牛磺酰胺盐酸盐(2-氨基乙基磺酰胺盐酸盐)的合成方法，包括步骤：
a)在第一溶剂中，利用式(I)化合物(2-溴乙基磺酰氯)为起始原料，与亲核试剂发生亲核取代反应，亲核取代式(I)化合物2-溴乙基磺酰氯的磺酰氯上的氯原子和乙基2位的溴原子，合成中间体2-氨基乙基磺酰胺。
b)在第二溶剂中，将步骤a)合成的中间体与盐酸进行成盐反应，合成式(II)化合物牛磺酰胺盐酸盐(2-氨基乙基磺酰胺盐酸盐)(2-氨基乙基磺酰胺盐酸盐/牛磺酰胺盐酸盐)，如下反应式(1)所示。
反应式(1)
其中，步骤a)中，
所述的亲核试剂为氨气，式(I)化合物(2-溴乙基磺酰氯)与亲核试剂氨气发生亲核取代反应，亲核取代磺酰氯上的氯原子和乙基2位的溴原子，再与等摩尔量的盐酸作用，生成式(II)化合物(2-氨基乙基磺酰胺盐酸盐/牛黄酰胺盐酸盐)；
所述的溶剂为干燥的四氢呋喃、干燥的乙腈、防止引入水分导致中间体变质，优选地，为干燥四氢呋喃。
所述的亲核取代反应中，所用氨气与原料2-溴乙基磺酰氯的摩尔比为大于等于20，优选地为20；氨气环境为大于等于1.0个大气压，优选地为1.0个大气压。
所述的亲核取代反应的温度是0℃～30℃，优选地，为20℃～30℃。
所述亲核取代反应的时间为2-3小时，优选地，为3小时。
优选地，所述亲核取代反应1完成后，还可以包括步骤：反应结束后蒸干溶剂，得到淡黄色油固体，加入饱和碳酸氢钠溶液调至PH在7～8之间，加入二氯甲烷多次萃取，减少产物损失，无水硫酸钠干燥，并蒸干，再用乙酸乙酯打浆提高纯度，抽滤得到白色中间产物的固体；其中，所述多次萃取是指4-6次。
其中，步骤b)中，
所述第二溶剂为乙醇。
所述盐酸与步骤a)合成的中间体为等摩尔量。
所述成盐反应的温度是20℃～25℃。
所述成盐反应的时间为0.3-1.0小时，优选地为0.5小时。
优选地，成盐反应完毕后，还可以包括步骤有：蒸干乙醇和水分，用乙腈在70℃～80℃打浆，趁热抽滤得到白色粉末状固体。
本发明的反应机理如下所示，为：一份子氨气作为亲核试剂，进攻磺酰氯上的硫原子，发生电子转移，氯离子离去得到2-溴乙基磺酰胺；再一份子的氨气进攻2-溴乙基磺酰胺的2位上的碳原子，发生电子转移，溴离子离去得到中间体2-氨基乙基磺酰胺；中间体2-氨基乙基磺酰胺再在乙醇中与盐酸作用形成式(II)化合物牛磺酰胺盐酸盐(2-氨基乙基磺酰胺盐酸盐)。直接用氨气作为步骤a)中两个取代反应的亲核试剂，路线简单、后处理简便。
本发明的有益效果在于，利用式(I)化合物(2-溴乙基磺酰氯)为起始原料，廉价易得；以干燥的四氢呋喃或者干燥的乙腈为溶剂，避免使用致癌物质二氧六环；以氨气为亲核试剂，亲核取代磺酰氯上的氯原子和乙基2位的溴原子，避免使用氢气催化还原或者是水合肼肼解过程，反应处理简单，不引入水分，收率较高82％-94.3％；再在乙醇中与盐酸作用形成式(II)化合物(2-氨基乙基磺酰胺盐酸盐/牛磺酰胺盐酸盐)。所述方法路线简单、后处理简便、副反应少、收率高，符合工业化生产的要求。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例1
1.1化合物(2-氨基乙基磺酰胺盐酸盐/牛黄酰胺盐酸盐)的制备
冰水浴下，50ml三颈瓶中加入10ml重蒸的四氢呋喃，搅拌，体系抽真空置换氨气，使其处于1.0个大气压的氨气环境，1.5g化合物(2-溴乙基磺酰氯)溶于10ml干燥的四氢呋喃中，10min内通过恒压滴液漏斗滴加进入体系，可以观察到体系中有白色固体生成，冰水浴下，继续搅拌反应2h，溶液澄清，底部有白色结块生成。
30℃下，蒸干溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液调至PH在7～8之间，加入二氯甲烷多次萃取，无水硫酸钠干燥，并蒸干，再用乙酸乙酯打浆，抽滤得到白色固体；缓慢滴加1M盐酸乙醇溶液7.2ml，确保在20℃～25℃下，反应0.5小时；
蒸干乙醇和水分，用乙腈在70℃～80℃打浆，趁热抽滤得到1.04白色粉末状固体，收率为91.0％。。
核磁数据如下：
1H NMR:(300MHz,d6-DMSO)8.23(3H,bs,NH3Cl),7.20(2H,bs,SO2NH2),3.36(2H,m,NHCH2),3.15(2H,m,CH2SO2)；LRMS(ESI-MS m/z):Calcd for C2H9N2O2S[M+H]+＝125.0andC4H12N3O2S[M+H+CH3CN]+＝166.1；Found 125.0(5％)and 166.1(base peak)。
1.2化合物(2-氨基乙基磺酰胺盐酸盐/牛黄酰胺盐酸盐)的制备
室温下，50ml三颈瓶中加入10ml重蒸的四氢呋喃，搅拌，体系抽真空置换氨气，使其处于1.0个大气压的氨气环境，1.5g化合物(2-溴乙基磺酰氯)溶于10ml干燥的四氢呋喃中，10min内通过恒压滴液漏斗滴加进入体系，可以观察到体系中有白色固体生成，继续搅拌反应2h，溶液澄清，底部有白色结块生成。
30℃下，蒸干溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液调至PH在7～8之间，加入二氯甲烷多次萃取，无水硫酸钠干燥，并蒸干，再用乙酸乙酯打浆，抽滤得到白色固体；缓慢滴加1M盐酸乙醇溶液7.2ml，确保在20℃～25℃下，反应0.5小时；
蒸干乙醇和水分，用乙腈在70℃～80℃打浆，趁热抽滤得到1.07白色粉末状固体，收率为92.3％。
核磁数据如下：
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1.3化合物(2-氨基乙基磺酰胺盐酸盐/牛黄酰胺盐酸盐)的制备
冰水浴下，50ml三颈瓶中加入10ml重蒸的乙腈，搅拌，体系抽真空置换氨气，使其处于1.0个大气压的氨气环境，1.5g化合物(2-溴乙基磺酰氯)溶于10ml干燥的四氢呋喃中，10min内通过恒压滴液漏斗滴加进入体系，可以观察到体系中有白色固体生成，继续搅拌反应2h，溶液澄清，底部有白色结块生成。
30℃下，蒸干溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液调至PH在7～8之间，加入二氯甲烷多次萃取，无水硫酸钠干燥，并蒸干，再用乙酸乙酯打浆，抽滤得到白色固体；缓慢滴加1M盐酸乙醇溶液7.2ml，确保在20℃～25℃下，反应0.5小时；
蒸干乙醇和水分，用乙腈在70℃～80℃打浆，趁热抽滤得到0.95g白色粉末状固体，收率为82.0％。
核磁数据如下：
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1.4化合物(2-氨基乙基磺酰胺盐酸盐/牛黄酰胺盐酸盐)的制备
室温下，50ml三颈瓶中加入10ml重蒸的乙腈，搅拌，体系抽真空置换氨气，使其处于1.0个大气压的氨气环境，1.5g化合物(2-溴乙基磺酰氯)溶于10ml干燥的四氢呋喃中，10min内通过恒压滴液漏斗滴加进入体系，可以观察到体系中有白色固体生成，继续搅拌反应2h，溶液澄清，底部有白色结块生成。
30℃下，蒸干溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液调至PH在7～8之间，加入二氯甲烷多次萃取，无水硫酸钠干燥，并蒸干，再用乙酸乙酯打浆，抽滤得到白色固体；缓慢滴加1M盐酸乙醇溶液7.2ml，确保在20℃～25℃下，反应0.5小时；
蒸干乙醇和水分，用乙腈在70℃～80℃打浆，趁热抽滤得到0.99g白色粉末状固体，收率为85.6％。
核磁数据如下：
1H NMR:(300MHz,d6-DMSO)8.23(3H,bs,NH3Cl),7.20(2H,bs,SO2NH2),3.36(2H,m,NHCH2),3.15(2H,m,CH2SO2)；LRMS(ESI-MS m/z):Calcd for C2H9N2O2S[M+H]+＝125.0andC4H12N3O2S[M+H+CH3CN]+＝166.1；Found 125.0(5％)and 166.1(base peak)。
1.5化合物(2-氨基乙基磺酰胺盐酸盐/牛黄酰胺盐酸盐)的制备
室温下，50ml三颈瓶中加入10ml重蒸的四氢呋喃，搅拌，体系抽真空置换氨气，使其处于1.0个大气压的氨气环境，1.5g化合物(2-溴乙基磺酰氯)溶于10ml干燥的四氢呋喃中，10min内通过恒压滴液漏斗滴加进入体系，可以观察到体系中有白色固体生成，继续搅拌反应3h，溶液澄清，底部有白色结块生成。
30℃下，蒸干溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液调至PH在7～8之间，加入二氯甲烷多次萃取，无水硫酸钠干燥，并蒸干，再用乙酸乙酯打浆，抽滤得到白色固体；缓慢滴加1M盐酸乙醇溶液7.2ml，确保在20℃～25℃下，反应0.5小时；蒸干乙醇和水分，用乙腈在70℃～80℃打浆，趁热抽滤得到1.10白色粉末状固体，收率为94.3％。
核磁数据如下：
1H NMR:(300MHz,d6-DMSO)8.23(3H,bs,NH3Cl),7.20(2H,bs,SO2NH2),3.36(2H,m,NHCH2),3.15(2H,m,CH2SO2)；LRMS(ESI-MS m/z):Calcd for C2H9N2O2S[M+H]+＝125.0andC4H12N3O2S[M+H+CH3CN]+＝166.1；Found 125.0(5％)and 166.1(base peak)。
综上所述，本发明所述方法路线简单、后处理简便、副反应少、收率高，符合工业化生产的要求。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
Claims (10)
1.一种牛磺酰胺盐酸盐(2-氨基乙基磺酰胺盐酸盐)的合成方法，其特征在于，包括下列步骤：
a)在第一溶剂中，式(I)化合物(2-溴乙基磺酰氯)与亲核试剂发生亲核取代反应，合成中间体2-氨基乙基磺酰胺；
b)在第二溶剂中，步骤a)合成的中间体与盐酸进行成盐反应，合成式(II)化合物牛磺酰胺盐酸盐(2-氨基乙基磺酰胺盐酸盐)；
反应过程如反应式(1)所示：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤a)中，所述第一溶剂为干燥的四氢呋喃、干燥的乙腈。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤a)中，所述亲核试剂为氨气。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所用氨气与原料2-溴乙基磺酰氯的摩尔比为大于等于20，氨气环境为大于等于1.0个大气压。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤a)中，所述亲核取代反应的温度为0℃-30℃，反应时间为2-3小时。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤a)中，所述亲核取代反应完成后，还可以包括步骤：蒸干溶剂，得到淡黄色油固体，加入饱和碳酸氢钠溶液调至PH在7～8之间，加入二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，并蒸干，再用乙酸乙酯打浆，抽滤得到白色固体。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤b)中，所述第二溶剂为乙醇。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤b)中，所述盐酸与步骤a)合成的中间体为等摩尔量。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤b)中，所述成盐反应的温度是20℃～25℃，所述成盐反应的时间为0.3-1.0小时。
10.根据权利要求1所述的的合成方法，其特征在于，步骤b)中，成盐反应完毕后，还可以包括步骤：蒸干乙醇和水分，用乙腈在70℃～80℃打浆，抽滤得到白色粉末状固体牛磺酰胺盐酸盐(2-氨基乙基磺酰胺盐酸盐)。
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