CN102675197A - 一种制备索拉非尼中间体4-氯-n-甲基吡啶-2-甲酰胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备索拉非尼中间体4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I)的方法。本方法以吡啶-2-甲酸(III)为初始原料经与二氯亚砜反应生成4-氯吡啶-2-甲酰氯盐酸盐(IV)、化合物(IV)与醇发生酯化反应生成4-氯吡啶-2-甲酸甲酯盐酸盐(V)、化合物(V)与甲胺水溶液反应生成目标产物4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I)。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备索拉非尼中间体4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I)的方法。
背景技术
索拉非尼(II)是一种多激酶抑制剂，由德国拜耳制药公司研制成功。它是一种新型多靶点抗肿瘤药物，具有双重抗肿瘤效应，既可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。
目前有不少文献与专利介绍了索拉非尼的合成，在这些合成路线中，都将4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I)作为索拉非尼的一个重要中间体。
例如CN 1721397A、US 2002165394、US 2003105091、US 2003144278、US 2009068146、Organic Process Research and Development，2002，777等描述了化合物(II)的制备方法，该方法可用下面的方案表示：
上述文献同时也报道了化合物(I)的合成，可以分为两种方法：方法一在制备(I)的反应中使用甲胺的有机溶液，反应在得到正常产物化合物(I)外，甲胺同时会进攻化合物(V)中的氯原子，从而生成明显的杂质--4-甲氨基吡啶-2-甲酰(N-甲基)胺，此外反应过程中大量有机溶剂的使用，不仅增加了生产成本，而且对环境也不友好；方法二虽然使用了廉价的甲胺水溶液，但是化合物(IV)易在水溶液中发生水解反应，从而导致副产物酸的出现，而化合物(I)是一种熔点较低的固体，不容易对其进行提纯，从而大大影响了对该化合物合成的收率和纯度。综上所述，按照现有技术制备的化合物(I)不仅收率低，而且纯度不好，从而很大程度影响了制备索拉非尼(II)产品的收率和质量。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的缺陷，提供了一种制备4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I)的方法。本发明的方法具有成本低、环境友好，且操作简便、收率高、纯度高等优点，适合工业化生产。
本发明方法以吡啶-2-甲酸(III)为初始原料与二氯亚砜反应生成4-氯吡啶-2-甲酰氯盐酸盐(IV)，随后化合物(IV)与醇发生酯化反应生成4-氯吡啶-2-甲酸甲酯盐酸盐(V)，所得化合物(V)在不添加有机溶剂的情况下与甲胺水溶液反应生成4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I)。
本发明所涉及到的反应可以用如下的反应式来表示：
式中R表示C1-C4的直链或者支链的烷基或者苄基，该方法包含如下步骤：
(1)吡啶-2-甲酸(III)与二氯亚砜反应生成4-氯吡啶-2-甲酰氯盐酸盐(IV)；
(2)化合物(IV)未经提纯即与醇发生酯化反应生成4-氯吡啶-2-甲酸酯盐酸盐(V)；
(3)化合物(V)在不添加有机溶解的情况下与甲胺水溶液反应生成4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I)。
本发明所述从吡啶-2-甲酸(III)与二氯亚砜制备4-氯-吡啶-2-甲酰氯盐酸盐(IV)的反应是在N，N-二甲基甲酰胺存在下进行的，反应温度为0～100℃，其中优选为50～90℃。
本发明所述从4-氯吡啶-2-甲酰氯盐酸盐(IV)制备4-氯吡啶-2-甲酸酯盐酸盐(V)的反应中，所使用的化合物(IV)来自上一步反应后的粗品而无需进行纯化。
本发明所述从4-氯吡啶-2-甲酰氯盐酸盐(IV)制备4-氯吡啶-2-甲酸酯盐酸盐(V)的反应所选用的醇为C1-C4的直链或者支链的醇或者苄醇，其中优选为甲醇。
本发明所述从4-氯吡啶-2-甲酰氯盐酸盐(IV)制备4-氯吡啶-2-甲酸酯盐酸盐(V)的反应所用的溶剂选自甲苯、四氢呋喃、乙腈、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷，其中优选为甲苯。
本发明所述从4-氯-吡啶-2-甲酰氯盐酸盐(IV)制备4-氯吡啶-2-甲酸酯盐酸盐(V)的反应温度为为0～100℃，其中优选为0～40℃。
本发明所述从4-氯吡啶-2-甲酸酯盐酸盐(V)制备4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I)的反应中，化合物(I)是通过化合物(V)与甲胺水溶液进行反应得到的，其中所选用甲胺水溶液的浓度为1％～40％，其中优选为30～40％。
本发明所述从4-氯吡啶-2-甲酸酯盐酸盐(V)制备4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I)的反应中无需添加有机溶剂。
本发明所述从4-氯吡啶-2-甲酸酯盐酸盐(V)制备4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I)的反应中，化合物(V)与甲胺水溶液的反应温度为0～100℃，其中优选的温度为0～40℃。
本发明描述了一种制备索拉非尼中间体4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I)的方法，其特征在于由化合物(V)制备化合物(I)的反应中所用的甲胺化试剂为甲胺水溶液。
本发明的优点在于通过简单的操作，使用廉价且环境友好的试剂，高收率制备了高纯度的4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I)。相比于其它路线，该路线不仅成本低廉，环境友好且大大提高了产物收率和纯度，适合工业化生产。
具体实施方式
下面以具体实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。
实施例一4-氯吡啶-2-甲酰氯盐酸盐(IV)的合成
将2.7L二氯亚砜与90mL N，N-二甲基甲酰胺加入反应瓶中，充分搅拌。随后加入1.5Kg吡啶-2-甲酸(III)，升温至75℃，反应24小时，减压蒸馏除去二氯亚砜，得到4-氯吡啶-2-甲酰酰氯盐酸盐(IV)粗品，直接用于下一步反应。
实施例二4-氯吡啶-2-甲酸甲酯盐酸盐(Va)的合成
将1L甲苯加入至以上化合物(IV)粗品中，加热至50℃，搅拌下，加入1L甲醇，滴加完毕后，过滤得固体，固体经甲苯洗涤后烘干，得2.2Kg淡黄色固体4-氯吡啶-2-甲酸甲酯盐酸盐(Va)，两步反应收率87％。
实施例三4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I)的合成
将2.2Kg 4-氯吡啶-2-甲酸甲酯盐酸盐(Va)溶解在7L水中，随后加入2.3Kg 30％甲胺水溶液，室温下搅拌2小时。反应结束后，用每次5L乙酸乙酯共萃取3次反应液，合并有机相，用5L饱和食盐水洗涤一次，有机相经干燥后，减压除去有机溶剂得1.77Kg 4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I)，收率98％，纯度98％。
实施四4-氯吡啶-2-甲酸乙酯盐酸盐(Vb)的合成
将100mL甲苯加入至由150g吡啶-2-甲酸(III)所制备的化合物(IV)粗品中(见实施例一)，加热至60度，搅拌下加入120mL乙醇，滴加完毕后，过滤得固体，固体经甲苯洗涤后烘干，得210g淡黄色固体4-氯吡啶-2-甲酸乙酯盐酸盐(Vb)，两步反应收率78％。
实施例五4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I)的合成
将210g 4-氯吡啶-2-甲酸乙酯盐酸盐(Vb)溶解在700mL水中，随后加入230g 30％甲胺水溶液，室温下搅拌5小时。反应结束后用每次500mL乙酸乙酯共萃取3次反应液，合并有机相用500mL饱和食盐水洗涤一次，有机相经干燥后，减压除去有机溶剂得145g 4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I)，收率90％，纯度98％。
Claims (10)
1.一种制备索拉非尼中间体4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I)的方法，
包括以下步骤：
(1)吡啶-2-甲酸(III)与二氯亚砜反应生成4-氯吡啶-2-甲酰氯盐酸盐(IV)，
(2)化合物(IV)与醇发生酯化反应生成4-氯吡啶-2-甲酸酯盐酸盐(V)，
式中R表示C1-C4的直链或者支链的烷基或者苄基；
(3)化合物(V)与甲胺水溶液反应生成4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I)，
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于步骤(1)是在N，N-二甲基甲酰胺存在下进行的，反应温度为0～100℃，其中优选为50～90℃。
3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于化合物(IV)未经纯化直接用于化合物(V)的制备。
4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于步骤(2)是在醇存在下进行的，所选用的醇为C1-C4的直链或者支链的醇或者苄醇，其中优选为甲醇。
5.根据权利要求1、3、4所述，其特征在于步骤(2)所用的溶剂为选自：甲苯、四氢呋喃、乙腈、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷，其中优选为甲苯。
6.根据权利要求1、3、4所述，其特征在于步骤(2)的反应温度为0～100℃，其中优选为0～40。
7.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于步骤(3)中所选用甲胺水溶液的浓度为1％～40％，其中优选为30～40％。
8.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于步骤(3)的反应中无需使用有机溶剂。
9.根据权利要求1、7、8所述的方法，其特征在于步骤(3)的反应温度为0～100℃，其中优选为0～40℃。
10.一种制备索拉非尼中间体4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I)的方法，其特征在于与4-氯吡啶-2-甲酸酯盐酸盐(V)反应的甲胺化化试剂为甲胺水溶液。
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