CN113105335A - 一种稳定氘标记的美利曲辛盐酸盐的合成方法 - Google Patents

一种稳定氘标记的美利曲辛盐酸盐的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN113105335A
CN113105335A CN202110390276.5A CN202110390276A CN113105335A CN 113105335 A CN113105335 A CN 113105335A CN 202110390276 A CN202110390276 A CN 202110390276A CN 113105335 A CN113105335 A CN 113105335A
Authority
CN
China
Prior art keywords
labeled
reaction
solvent
melitracen
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202110390276.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113105335B (zh
Inventor
张帅
胡永铸
刘春�
樊高骏
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tlc Nanjing Pharmaceutical Research And Development Co ltd
Original Assignee
Tlc Nanjing Pharmaceutical Research And Development Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tlc Nanjing Pharmaceutical Research And Development Co ltd filed Critical Tlc Nanjing Pharmaceutical Research And Development Co ltd
Priority to CN202110390276.5A priority Critical patent/CN113105335B/zh
Publication of CN113105335A publication Critical patent/CN113105335A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113105335B publication Critical patent/CN113105335B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
    • C07C209/06—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of halogen atoms
    • C07C209/08—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of halogen atoms with formation of amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
    • C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/24—Anthracenes; Hydrogenated anthracenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种稳定氘标记的美利曲辛盐酸盐的合成方法，属于药物稳定同位素标记领域，提供一种工艺设计合理，可操作性强，得率高，可高效的将同位素标记的原料转化为标记目标产物，可实现工业化生产同位素标记的美利曲辛盐酸盐的合成方法。本发明以氘6标记的甲胺盐酸盐为起始原料，经四步反应合成得到，通过大量实验筛选出最优的制备步骤和反应条件，整个工艺设计合理，可操作性强，可高效的将标记的原料转化为标记目标产物，本发明制备得到的标记的美利曲辛盐酸盐，化学纯度可达98.5％以上，并且标记同位素丰度>98.5％。

Description

一种稳定氘标记的美利曲辛盐酸盐的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，尤其涉及一种稳定氘标记的美利曲辛盐酸盐的合成方法。
背景技术
盐酸美利曲辛又名盐酸美利蒽，是一种抗精神病药物，其化学名称为3-[10,10-二甲基-9(10H)-蒽亚基]-N,N-二甲基丙胺盐酸盐；3-[10,10-二甲基-9(10H)-亚蒽基]-N,N-二甲基丙胺盐酸盐；具有较强的抗精神病作用，临床上比氯普噻吨强4～8倍，而镇静作用较弱。同时还有抗焦虑、抗抑郁作用。适用于急、慢性精神分裂症、忧郁症及忧郁性神经官能症。本品易吸收，有首过效应，经肝、肾脏代谢。片剂国内尚无厂家生产，但已有进口。胶囊尚未上市。原料药只在国外上市，国内尚无厂家生产。盐酸氟哌噻吨美利曲辛片、盐酸氟哌噻吨和盐酸美利曲辛原料药皆由丹麦灵北制药公司研制。
随着时代的进步、科技水平的提高，人们对药品上市前必须对药品进行质量、安全性和效能科学评价的重要性等有了更加充分的认识，同位素标记的美利曲辛盐酸盐能够为美利曲辛药物的代谢机理研究提供同位素标准品，可用于探究该药物在生物体内的代谢过程，在临床药代动力学研究中具有极大的应用研究价值。现有文献报道的都是非标记美利曲辛盐酸盐的合成方法，和本发明的所用方法不一样；目前还没有文献报道同位素标记的美利曲辛盐酸盐的合成方法。
发明内容
本发明提供了一种稳定氘标记的美利曲辛盐酸盐的合成方法，解决了现有技术的不足，提供一种工艺设计合理，可操作性强，得率高，可高效的将同位素标记的原料转化为标记目标产物，可实现工业化生产同位素标记的美利曲辛盐酸盐的合成方法。
为实现以上目的，本发明采用以下技术方案：
一种稳定氘标记的美利曲辛盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
(1)将10,10-二甲基蒽酮I溶于干燥的溶剂中，再加入环丙基卤化镁反应，待反应完成后，然后用饱和氯化铵水溶液淬灭，萃取浓缩，柱色谱提纯得到中间体II；
Figure BDA0003016423470000021
(2)将步骤(1)制备得到的中间体II溶于溶剂中，冰浴条件下缓慢加入氢卤酸反应，待反应完成后，萃取浓缩，柱色谱提纯得到中间产物III；
Figure BDA0003016423470000022
(3)将步骤(2)得到的中间产物III溶于溶剂中，冰浴条件下加入化合物IV和一定量的碱反应，待反应完成后，萃取浓缩，柱色谱提纯，得到中间产物V；
Figure BDA0003016423470000023
(4)将步骤(3)得到的中间产物V加入溶剂中，冰浴条件下再加入盐酸，最后结晶得到目标产物VI；
Figure BDA0003016423470000024
以上所述步骤中，步骤(1)中所述干燥溶剂为干燥乙醚，或者干燥的四氢呋喃，优选干燥乙醚；所用环丙基卤化镁为市售的环丙基氯化镁或环丙基溴化镁，优选环丙基溴化镁；反应温度为0℃-60℃，优选35度；反应时间为0-48小时，优选12小时；
步骤(2)中所述溶剂为甲醇，乙醇，四氢呋喃，甲酸，乙酸，DMF等，优选甲酸；
步骤(2)中所述的氢卤酸，可以是市售的盐酸，氢溴酸，氢碘酸，可以是市售不同浓度的酸，优选氢溴酸，浓度为48％；反应温度为0℃-100℃，优选60度；反应时间为6-24小时，优选8小时。
步骤(3)中所述溶剂为甲醇，乙醇，四氢呋喃，乙腈等，优选甲醇。
步骤(3)中所述的碱为碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾，钠氢等，优选碳酸钠。
步骤(3)中所述反应温度为0℃-60℃，优选40度；反应时间为8-24小时，优选24小时。
步骤(4)中所述的溶剂为丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、或1,4-二氧六环等，优选丙酮。
步骤(4)中所述的粗产物成盐结晶提纯，结晶温度为0℃-50℃下反应，优选0-5度，搅拌时长为1-12小时，优选1小时，静置12小时。
有益效果：本发明提供了一种稳定氘标记的美利曲辛盐酸盐的合成方法，合成方法路线短，工艺设计合理，可操作性强，可高效的将标记的原料转化为标记目标产物，制备得到的同位素标记的美利曲辛盐酸盐，测试液相结果显示化学纯度可达98.5％以上，并且核磁和质谱都显示标记同位素丰度>98.5％。本发明制备得到的同位素标记的美利曲辛盐酸盐为美利曲辛盐药物的代谢机理研究提供稳定的同位素标准品，可用于探究该药物在生物体内的代谢过程，在临床药代动力学研究中具有极大的应用研究价值。通过实施例1～3相比，当X＝Br的反应收率最好。
附图说明
图1为本发明合成方法线路图；
图2为本发明实施例1产物VI的核磁图；
图3为本发明实施例1产物VI的液相图。
图4为本发明实施例1产物VI的质谱图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明：
实施例1
如图1所示，一种稳定氘标记的美利曲辛盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
(1)取20.0g市售的10,10-二甲基蒽酮I，加入500mL的圆底烧瓶中，用100mL干燥的乙醚溶解，加入市售的环丙基溴化镁(1M in THF)，滴加完毕后，35度反应12小时；TLC板监控原料反应完全，处理提纯，得到21.2g中间体II，MS：265.2[M+1]+，收率89.25％；
Figure BDA0003016423470000041
(2)取20.0g中间体II溶解在80mL甲酸中，冰浴条件下，缓慢加入48％的氢溴酸，然后60℃下反应8小时，TLC板监控原料反应完全，处理出来，柱色谱提纯，得到22.0g中间体III，收率为88.86％(X＝Br)；中间体III的1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.57-7.48(m,3H),7.42-7.39(m,1H),7.30-7.23(m,4H),7.37-7.28(m,4H),6.03-5.99(t,1H),3.55-3.51(t,2H),3.20-3.15(m,2H),1.60(s,6H).)
Figure BDA0003016423470000042
(3)取5.0g中间体III(X＝Br)溶解在甲醇中，冰浴条件下，依次加入碳酸钠，氘6标记的二甲胺盐酸盐IV，搅拌均匀，TLC板监控原料反应完全，处理纯化，得到3.80g中间体V，收率为83.61％；中间体V的MS：298.3[M+1]+。
Figure BDA0003016423470000051
(4)取2.0g中间体V溶解于丙酮中，用盐酸成盐，抽滤出固体，得到2.1g产物VI，继续重结晶纯化，得到1.92g精致产物VI，收率为85.52％；如图3，HPLC：99.4220％，同位素丰度100％；核磁如图2所示，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.19(brs,1H),7.63-7.61(m,1H),7.56-7.50(m,3H),7.37-7.28(m,4H),6.03-5.99(t,1H),3.29-3.26(m,2H),2.97-2.92(m,2H),1.53(s,6H)；质谱如图4所示，MS:298.3[M+1]+。
Figure BDA0003016423470000052
实施例2
如图1所示，一种稳定氘标记的美利曲辛盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
(1)取20.0g市售的10,10-二甲基蒽酮I，加入500mL的圆底烧瓶中，用100mL干燥的四氢呋喃溶解，滴加市售的环丙基氯化镁(1M in THF)130mL，滴加完毕后，油浴锅60度反应6小时；TLC板监控原料反应完全，淬灭反应，柱色谱提纯，得到18.0g中间体II，为浅棕色油状物，收率75.78％；中间体II结构如下，MS：265.2[M+1]+。
Figure BDA0003016423470000061
(2)取10.0g中间体II溶解在40mL乙酸中，冰浴条件下，缓慢加入15mL市售浓度为36％的浓盐酸，然后100℃下反应12小时，TLC板监控原料反应完全，柱色谱提纯，得到7.80g中间体III，为浅棕色油状物，收率为73.17％(X＝Cl)；
Figure BDA0003016423470000062
(3)取4.0g中间体III(X＝Cl)溶解在40mL乙醇中，冰浴条件下，依次加入氢氧化钠，氘6标记的二甲胺盐酸盐IV，搅拌均匀，50度反应12小时，TLC板监控原料反应完全，柱色谱提纯，得到3.08g中间体V，为黄色油状物，收率为73.03％；
Figure BDA0003016423470000063
(4)取2.0g中间体V溶解于40mL乙醇中，然后加入浓盐酸，调pH到3，有固体析出，过滤出来，得到1.85g产物VI，为浅黄色固体，收率为82.40％；将1.85g产物，继续重结晶，得到1.66g精致产物VI，为白色固体，收率为73.94％；HPLC：99.2010％，同位素丰度100％。产物VI结构如下，其H-NMR数据同实施例1，MS:298.3[M+1]+。
Figure BDA0003016423470000071
实施例3
如图1所示，一种稳定氘标记的美利曲辛盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
(1)取20.0g市售的10,10-二甲基蒽酮I，加入500mL的圆底烧瓶中，用100mL干燥的四氢呋喃溶解，滴加市售的环丙基溴化镁(1M in THF)120mL，滴加完毕后，放油浴锅50度反应8小时；TLC板监控原料反应完全，淬灭反应，柱色谱提纯，得到19.2g中间体II，为浅棕色油状物，收率80.83％；中间体II结构如同实施例1，MS：265.2[M+1]+。
Figure BDA0003016423470000072
(2)取15.0g中间体II溶解在75mL乙醇中，冰浴条件下，缓慢加入15mL市售浓度为55％的氢碘酸，然后60℃下反应24小时，TLC板监控原料反应完全，柱色谱提纯，得到13.8g中间体III，为红棕色油状物，收率为64.98％(X＝I)；
Figure BDA0003016423470000073
(3)取5.0g中间体III(X＝I)溶解在50mL甲醇中，冰浴条件下，依次加入碳酸氢钠，市售的氘6标记的二甲胺盐酸盐IV，搅拌均匀，30度反应16小时，TLC板监控原料反应完全，经柱色谱提纯，得到2.95g中间体V，为黄色油状物，收率为74.23％；
Figure BDA0003016423470000081
(4)取1.50g中间体V溶解于30mL二氧六环中，冰浴条件下，然后加入浓盐酸成盐酸盐，有固体析出，过滤出来，得到1.485g产物VI，为浅黄色固体，收率为88.19％；将1.485g产物，继续重结晶提纯，得到1.41g精致产物VI，为白色固体，收率为83.74％；HPLC：99.0360％，同位素丰度100％。产物VI结构如同实施例1，其H-NMR数据同实施例1，MS:298.3[M+1]+。
Figure BDA0003016423470000082
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种稳定氘标记的美利曲辛盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将10,10-二甲基蒽酮I溶于干燥的溶剂中，再加入环丙基卤化镁反应，待反应完成后，然后用饱和氯化铵水溶液淬灭，萃取浓缩，柱色谱提纯得到中间体II；
Figure FDA0003016423460000011
(2)将步骤(1)制备得到的中间体II溶于溶剂中，冰浴条件下缓慢加入氢卤酸反应，待反应完成后，萃取浓缩，柱色谱提纯得到中间产物III；
Figure FDA0003016423460000012
(3)将步骤(2)得到的中间产物III溶于溶剂中，冰浴条件下加入化合物IV和一定量的碱反应，待反应完成后，萃取浓缩，柱色谱提纯，得到中间产物V；
Figure FDA0003016423460000013
(4)将步骤(3)得到的中间产物V加入溶剂中，冰浴条件下再加入盐酸，最后结晶得到目标产物VI；
Figure FDA0003016423460000021
2.根据权利要求1所述的一种稳定氘标记的美利曲辛盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述干燥溶剂为干燥乙醚或者干燥的四氢呋喃；10,10-二甲基蒽酮I和环丙基卤化镁的物质的量比(1:1)-(1:3)，所用环丙基卤化镁为市售的环丙基氯化镁或环丙基溴化镁，反应温度为0℃-60℃，反应时间为12-48小时。
3.根据权利要求1所述的一种稳定氘标记的美利曲辛盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲酸、乙酸、DMF；所述的氢卤酸为盐酸、氢溴酸或氢碘酸，中间体II和氢卤酸的物质的量比是(1:2)-(1:10)，反应温度为0℃-100℃，反应时间为6-24小时。
4.根据权利要求1所述的一种稳定氘标记的美利曲辛盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(3)中所述化合物IV为市售的氘6标记的二甲胺盐酸盐；所述溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙腈；所述的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或钠氢。
5.根据权利要求1所述的一种稳定氘标记的美利曲辛盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(3)中间体III、化合物IV和碱的物质的量比为1:1:1-1:2:4，反应温度为0℃-60℃，反应时间为8-24小时。
6.根据权利要求1所述的一种稳定氘标记的美利曲辛盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(4)中所述的溶剂为丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、或1,4-二氧六环。
7.根据权利要求1所述的一种稳定氘标记的美利曲辛盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(4)中中间产物V和盐酸物质的量比是(1:1)-(1:3)，所述的粗产物成盐结晶提纯，结晶温度为0℃-50℃下反应，搅拌时长为1-12小时。
CN202110390276.5A 2021-04-12 2021-04-12 一种稳定氘标记的美利曲辛盐酸盐的合成方法 Active CN113105335B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110390276.5A CN113105335B (zh) 2021-04-12 2021-04-12 一种稳定氘标记的美利曲辛盐酸盐的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110390276.5A CN113105335B (zh) 2021-04-12 2021-04-12 一种稳定氘标记的美利曲辛盐酸盐的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113105335A true CN113105335A (zh) 2021-07-13
CN113105335B CN113105335B (zh) 2022-03-18

Family

ID=76715768

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110390276.5A Active CN113105335B (zh) 2021-04-12 2021-04-12 一种稳定氘标记的美利曲辛盐酸盐的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113105335B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114539106A (zh) * 2022-03-15 2022-05-27 梯尔希（南京）药物研发有限公司 一种稳定同位素标记的牛磺酰胺盐酸盐的合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103877088A (zh) * 2012-12-19 2014-06-25 H.隆德贝克有限公司 一种安全性高的美利曲辛药物组合物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103877088A (zh) * 2012-12-19 2014-06-25 H.隆德贝克有限公司 一种安全性高的美利曲辛药物组合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MICHAEL J. PEDERSEN等: "Redesign of a Grignard-Based Active Pharmaceutical Ingredient (API) Batch Synthesis to a Flow Process for the Preparation of Melitracen HCl", 《ORGANIC PROCESS RESEARCH&DEVELOPMENT》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114539106A (zh) * 2022-03-15 2022-05-27 梯尔希（南京）药物研发有限公司 一种稳定同位素标记的牛磺酰胺盐酸盐的合成方法
CN114539106B (zh) * 2022-03-15 2023-05-02 梯尔希（南京）药物研发有限公司 一种稳定同位素标记的牛磺酰胺盐酸盐的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN113105335B (zh) 2022-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3077375B1 (en) Process for large scale production of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1h-indole dimesylate monohydrate
CN109400556B (zh) 一种d-(-)-泛解酸内酯的合成方法
US11427589B2 (en) Compositions comprising folic acid derivatives, their preparations and methods of use
CN113105335B (zh) 一种稳定氘标记的美利曲辛盐酸盐的合成方法
CN116874387A (zh) 氧代吡啶类化合物的新型制备方法及关键中间体
EP2197273B1 (en) Process for preparing r-gossypol l-phenylalaninol dienamine
CN105693606A (zh) 一种光学纯(r)/(s)-羟氯喹的不对称合成方法
CN113549075A (zh) 一种枸橼酸托法替布非对映异构体杂质的合成方法
CN111675710B (zh) 度维尼西的制备方法
CN112778193B (zh) 一种(s)-3-(4-氯苯基)-哌啶的合成方法
CN114315866B (zh) 一种盐酸左旋咪唑的合成方法
CN113121413B (zh) 一种jak3酶抑制剂关键中间体的制备方法
KR101085170B1 (ko) (ｓ)-리바스티그민의 제조방법
KR950005737B1 (ko) 징코라이드 혼합물로부터 단성분의 분리방법
KR100297802B1 (ko) 2-(3-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산2-(n-몰포린)에틸의제조방법.
CN117447387A (zh) 一种利特昔替尼关键中间体的制备方法
CN1329373C (zh) （2s.3r）－n－苄氧羰基－3－氨基－1－氯－4－苯硫基－2－丁醇的生产方法
KR100474228B1 (ko) 파크리탁셀의분리방법
CN112724129A (zh) 一种化合物b的手性纯化方法
EP2051963B1 (en) Process for resolving chiral piperidine alcohol and process for synthesis of pyrazolo [1,5-a]pyrimidine derivatives using same
CN117865960A (zh) 一种具有对映选择性合成l-5-甲基四氢叶酸钙的方法
KR20050035692A (ko) 신남알데하이드 유도체의 새로운 합성방법
CN114805220A (zh) 一种喹唑啉酮类化合物的制备方法
CN112778263A (zh) 一种替格瑞洛及其中间体杂质、制备方法
CN110885315A (zh) 左西孟旦药重要中间体的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant