CN117865960A - 一种具有对映选择性合成l-5-甲基四氢叶酸钙的方法 - Google Patents
一种具有对映选择性合成l-5-甲基四氢叶酸钙的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及有机合成技术领域,具体为一种具有对映选择性合成L‑5‑甲基四氢叶酸钙的方法。利用Fe/Zn/Ni,特别偏好铁(Fe)和氯化铵作为氢源,在醇介质中系统合成高纯度的四氢叶酸(混合物)。使用甲基卤化物,对合成的四氢叶酸进行甲基化,随后选择性地分离5‑甲基四氢叶酸(混合物),以分离出所需的L‑5‑甲基四氢叶酸,分离过程采用D‑(±)‑二苯甲酰酒石酸。此外,加入氯化钙形成钙盐,生成L‑5‑甲基四氢叶酸钙。本发明操作简单,同时可以实现D‑(±)‑二苯甲酰酒石酸从反应混合物中回收,并成功地使用酸再生,降低了生产成本,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域,具体涉及一种具有对映选择性合成L-5-甲基四氢叶酸钙的方法。
背景技术
L-5-甲基四氢叶酸(N-(5-甲基)-6(S)-5,6,7,8-四氢蝶酰基-L-谷氨酸,(6S)-5-甲基四氢叶酸,简称L-5-MTHF或(6S)-5-MTHF),是叶酸的生物活性和功能的形式,普通叶酸只有转换为L-5-甲基四氢叶酸才能参与甲基化过程以及DNA合成,是一种必需的B族维生素。这种化合物在人体内的各种生化过程中起着重要的甲基供体作用。与叶酸(一种合成叶酸常见于补充剂和强化食品中的合成形式)不同,(6S)-5-甲基四氢叶酸是人体自然存在并能够被充分利用的活性形式。其生物利用度高,并且能够轻松穿过血脑屏障,因此在许多生理功能中都扮演着关键角色,包括DNA合成、氨基酸代谢和神经递质的产生。
L-5-甲基四氢叶酸的钙盐形式通常用于膳食补充剂和药物中,因其稳定性和生物利用度。这些配方的使用旨在解决叶酸缺乏问题,特别是在叶酸代谢受损或叶酸需求增加的人群中,例如孕妇或具有影响叶酸吸收或利用的某些基因变异的个体。
目前通常采用酶法合成类似L-5-甲基四氢叶酸的化合物,酶法具有许多优势,但也存在一些局限性。如依赖特定的酶,这些酶可能在底物特异性和选择性方面存在局限性,某些酶可能无法高效催化特定底物或在特定条件下的反应,限制了它们的适用性;酶通常需要特定的反应条件,如最佳温度、pH和辅因子,这些条件可能并不总是与工业规模的生产过程相一致,或者可能对变化敏感,影响了酶法合成的可扩展性和稳健性;酶对温度、pH和储存条件可能较为敏感,在储存或长时间反应过程中保持酶的稳定性可能存在挑战,影响其效率和寿命;酶法反应在工业生产放大时可能面临挑战,酶的成本、产率和反应动力学等因素可能影响使用酶法路线进行大规模合成的可行性;酶法合成通常依赖于特定底物或起始材料的可获得性,底物的供应有限或成本高可能会阻碍酶法合成在工业尺度上的实用性;酶法反应可能产出所需产品的数量较少,此外,要获得高纯度的最终产品可能需要额外的纯化步骤,增加了流程的复杂性和成本。
有鉴于此,化学合成为合成类似L-5-甲基四氢叶酸的化合物提供了一些优势和应对酶法合成所面临的某些限制的策略。
WO2008031284A1公开了合成L-5-甲基四氢叶酸的几种方法。其中一种方法涉及利用有机碱如α-苯乙胺或其对映体来分离(6R,S)-5-甲基四氢叶酸的混合物。这种分离得到了L-5-甲基四氢叶酸。此外,碱土金属氢氧化物,特别是氢氧化钙,在过程中被用于形成L-5-甲基四氢叶酸的相应钙盐。
US5547202A公开了一种使用N-乙基-2-氨甲基吡咯烷或其光学异构体作为分离剂,从(6R,S)-5-甲基四氢叶酸的混合物中分离出(6S)-5-甲基四氢叶酸的方法。此方法还包括合成5-甲基四氢叶酸及其钙盐衍生物的程序。
WO2013025203A公开了生产(6S)-5-甲基四氢叶酸的逐步方法。首先,使用氢硼化还原叶酸以获得四氢叶酸,随后通过甲醛进行还原胺化反应以获得N-5-A-四氢叶酸。后续步骤包括使用N-烷基-D-葡萄糖胺将N-5-A-四氢叶酸分解为(6S)-5-甲基四氢叶酸和(6R)-5-甲基四氢叶酸。最后,将(6S)-5-甲基四氢叶酸转化为其钙盐衍生物,得到所需的最终产物。
CN103214487A公开了合成(6S)-5-甲基四氢叶酸的过程。这包括一系列细致的步骤:从将化合物悬浮在水中开始,经过后续反应、过滤和处理,产生类似四氢叶酸和钙5-甲基四氢叶酸的中间产物。
CN108358928A公开了一种合成(6S)-5-甲基四氢叶酸的方法,专门利用硼氢化钠来还原过程中的双键。此外,使用S-(-)-N-乙基-2-氨甲基吡咯烷分离异构体,阐明了这些化合物在合成过程中的战略使用。
但上述专利的技术效果并不十分理想,L-5-甲基四氢叶酸钙的合成历来面临异构体分离的挑战,此项技术显著影响产量和产品纯度。上述专利中间体的对映异构体选择性不佳,收率偏低,需要多次纯化才能制备纯度在99%以上的样品,因此导致生产成本增加。此外,这些方法无法充分适应高效的工业规模操作。因此,迫切需要一种操作简单、具有成本优势、异构体分离效果更好、适合工业化生产的L-5-甲基四氢叶酸钙的合成方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种有对映选择性、操作简单、具有成本优势、异构体分离效果更好、适合工业化生产的L-5-甲基四氢叶酸钙的合成方法。
为解决上述技术问题,本发明采用了以下技术方案:
一种具有对映选择性合成L-5-甲基四氢叶酸钙的方法,包括以下步骤:
S1:在溶剂1中加入叶酸,在催化剂存在的条件,氮气保护下反应,反应结束抽滤淋洗收集滤液,预设温度下将滤液减压浓缩至固体析出,抽滤淋洗干燥后得到四氢叶酸;
S2:在溶剂2中加入S1制得的四氢叶酸,搅拌悬浮;
S3:将甲基卤化物溶于溶剂3中,氮气保护下,在预设温度下将所述甲基卤化物溶液滴加至S2制得的溶液中,保温反应后,抽滤,真空干燥至恒重,得到5-甲基四氢叶酸;
S4:在溶剂4中,将S3制得的5-甲基四氢叶酸与D-(±)-二苯甲酰酒石酸在预设温度下混合后分离固体产物,洗涤滤饼,将过滤得到的固体溶解在二氯甲烷中,调节溶液的pH,分离有机层和水层,萃取水层浓缩后得到L-5-甲基四氢叶酸;
S5:将S4制得的L-5-甲基四氢叶酸加入到氯化钙溶液中,室温下搅拌过滤,向滤液中加入溶剂5,室温下二次搅拌后在氮气条件下过滤,真空干燥后得到L-5-甲基四氢叶酸钙;
S6:将硫酸加入到S4萃取后的水层中,调节溶液的pH值,在预设温度下静置后过滤、洗涤、干燥,得到再生D-(±)-二苯甲酰酒石酸。
优选的,S1所述溶剂1为无水乙醇,所述催化剂为Fe、Zn、Ni和氯化铵中的一种或几种,所述催化剂与叶酸重量比为0.2~0.9:1,所述预设温度为20~30℃。
更优选的,所述催化剂与叶酸重量比为0.2~0.5:1。
优选的,S2所述溶剂2为乙醇和/或四氢呋喃。
优选的,S3所述甲基卤化物为溴甲烷,所述溶剂3为四氢呋喃,所述预设温度为10~15℃,反应时间为3~5h。
优选的,S4所述溶剂4为异丙醇,所述预设温度为25~30℃,混合时间为10h,所述pH值为9.5~10,所述萃取步骤采用的萃取剂为二氯甲烷。
优选的,S5中搅拌时间为2h,所述溶剂5为无水乙醇、甲醇、异丙醇中的一种或几种,所述溶剂5与过滤后的L-5-甲基四氢叶酸氯化钙溶液体积比为5:1,二次搅拌时间为0.5~1.5h。优选的,S6所述酸为盐酸、硝酸、硫酸中的一种或几种,所述pH值为0.5~1.5h,所述预设温度为25~30℃,所述静置时间为1~3h。
上述技术方案中提供的L-5-甲基四氢叶酸钙的合成方法,操作简单,原料易得,D-(±)-二苯甲酰酒石酸作为催化剂表现出卓越的选择性,能有效地将(6S)异构体与其它成分分离,从而大幅增加产量并提高最终产品的质量。
此外,D-(±)-二苯甲酰酒石酸可回收利用,能够进行多次使用循环,不仅通过减少试剂消耗降低了生产成本,还符合环保意识的实践,减少了废物产生,促进了L-5-甲基四氢叶酸钙更可持续的合成方法。
附图说明
图1为本发明反应示意图。
具体实施方式
为了使本发明的目的及优点更加清楚明白,以下结合实施例对本发明进行具体说明。应当理解,以下文字仅仅用以描述本发明的一种或几种具体的实施方式,并不对本发明具体请求的保护范围进行严格限定。
实施例1
本发明采取的技术方案如图1所示,一种具有对映选择性合成L-5-甲基四氢叶酸钙的方法操作步骤如下:
步骤1:四氢叶酸的合成:向5L烧瓶中加入4L无水乙醇,搅拌下加入500g(1.15mol)叶酸,氮气保护下,控制反应液温度20~30℃,向反应液中加入200g铁粉和123g(2.29mol)氯化铵。加毕,保温反应2~3小时,反应过程保持氮气保护。反应结束后,抽滤,乙醇淋洗滤饼,并收集滤液。滤液在50℃减压浓缩至大量固体析出后,抽滤,乙醇淋洗滤饼,真空干燥,得480g四氢叶酸。
步骤2:5-甲基四氢叶酸的合成:向5L烧瓶中依次加入2L四氢呋喃、300g(0.7mol)四氢叶酸,搅拌悬浮,称取81g(0.84mol)溴甲烷,溶于1L四氢呋喃中,氮气保护下,将溴甲烷四氢呋喃溶液缓慢加入5L烧瓶中,滴加过程控温10~15℃,加毕,保温反应3h,反应结束后,抽滤,收集滤液,减压浓缩至大量固体析出,抽滤,真空干燥至恒重,得到205g 5-甲基四氢叶酸。
步骤3:L-5-甲基四氢叶酸的分离和纯化:在装有250mL异丙醇的烧瓶中,将249g(0.5mol)5-甲基四氢叶酸和122g(1.5mol)D-(±)-二苯甲酰酒石酸混合。在25~30℃的温度范围内保持混合物10小时后,使用吸力过滤将混合物过滤,以分离固体产物。用异丙醇洗涤滤饼,确保彻底纯化。将过滤得到的固体溶解在50mL二氯甲烷中。使用氨水调节溶液的pH值到9.5~10范围。让有机层和水层分离。使用二氯甲烷多次萃取水层,直到水层中不再含有产物。此步骤旨在将尽量多的产物萃取到有机相中,浓缩二氯甲烷溶液得到产物155g L-5-甲基四氢叶酸,收率为62.2%。
步骤4:L-5-甲基四氢叶酸钙的合成:取步骤3得到的固体,向其中加入1L 10%的氯化钙溶液。在室温下搅拌混合物2小时。搅拌后,过滤混合物以分离不溶物。然后向滤液中加入五倍体积的无水乙醇,在室温下搅拌1小时。氮气保护下过滤,对收集的物料进行真空干燥。最终得到产物L-5-甲基四氢叶酸钙161.5g,纯度为99.52%。
步骤5:将D-(±)-二苯甲酰酒石酸铵转化为D-(±)-二苯甲酰酒石酸:取步骤3得到的水层,将硫酸逐渐加入水层中,缓慢而小心地进行以控制pH,直至pH达到1。在25-30℃的温度范围内保持调整后的pH混合物2小时。2小时后,过滤酸处理得到的固体。用水多次洗涤固体,去除残留的酸或杂质,淋洗后的湿品干燥;回收率可达80%~85%。
通过这个过程得到的干燥固体可成功地重复使用相同反应的连续5个批次。在后续使用过程中妥善存储并小心处理。
实施例2
除以下技术方案外,其余步骤均与实施例1相同:
步骤3:利用苯乙胺对L-5-甲基四氢叶酸进行分离和纯化:称量100g(0.22mol)的L-5-甲基四氢叶酸和48.8g(0.4mol)的苯乙胺。分别加入一个含有3L乙醇的烧瓶中。将反应液加热至回流1小时,冷却至室温,抽滤,使用无水乙醇重结晶。重结晶之后的样品溶于水中,氮气保护下,加入盐酸调节溶液pH 2。冰浴降温至0℃,抽滤真空干燥后,得到L-5-甲基四氢叶酸48g,收率为48%。
实施例3
除以下技术方案外,其余步骤均与实施例1相同:
步骤3:利用S(-)-N-乙基-2-氨甲基吡咯烷对L-5-甲基四氢叶酸进行分离和纯化:称量100g(0.22mol)的L-5-甲基四氢叶酸溶于水中。向溶液中加入336g(1.14mol)的EDTA和320g(2.49mol)的S-(-)-N-乙基-2-氨甲基吡咯烷。将溶液温度升至85℃并搅拌1小时。降温至55℃并搅拌1小时,抽滤,去除R对映异构体。将滤液冷却至25℃,抽滤,得到S型对映体。加水溶解后,用浓盐酸调节溶液pH至7.5,降温至0℃析晶8小时,抽滤真空干燥后,得到L-5-甲基四氢叶酸46.2g,收率为46.2%。
实施例4
除以下技术方案外,其余步骤均与实施例1相同:
步骤3:利用N-辛基-D-葡萄糖胺对L-5-甲基四氢叶酸进行分离与纯化:将100g(0.22mol)的5-甲基-四氢叶酸和500mL水加入到1000mL圆底烧瓶中,温度控制在25~30℃。保温条件下,向烧瓶中加入122g(0.41mol)的N-辛基-D-葡萄糖胺,加毕,反应液呈混悬状。反应液加热至65~70℃搅拌溶清,然后缓慢降温,50~55℃时开始有固体析出,继续降温至20℃,抽滤,用水淋洗滤饼。滤饼用170mL水溶解后加入烧瓶中,在25~30℃条件下加入浓盐酸调节pH至5.0~5.3,搅拌6小时,抽滤,水洗滤饼。滤饼用135mL水溶解后加入1000mL烧瓶中,加入叔丁胺调节溶液pH至9.0~9.5,搅拌3小时,逐渐有固体析出,抽滤,水洗滤饼,滤液检测pH 8.9,将滤液转移至500mL烧瓶中,加入盐酸调节溶液pH至5.5,搅拌析晶2~3小时。过滤,水洗滤饼,真空干燥3~4小时,得到L-5-甲基四氢叶酸30g,收率为30%。
通过实施例1与实施例2~4收率对比可以得出,在其余条件不变的情况下,采用D-(±)-二苯甲酰酒石酸作为催化剂可以有效提高L-5-甲基四氢叶酸的收率,同时,其可回收利用、可进行多次循环使用的特性降低了生产成本,符合环保意识的实践,减少了废物产生,促进了L-5-甲基四氢叶酸钙更可持续的合成方法。
上面结合附图对本发明的实施方式作了详细说明,但是本发明并不限于上述实施方式,对于本技术领域的普通技术人员来说,在获知本发明中记载内容后,在不脱离本发明原理的前提下,还可以对其作出若干同等变换和替代,这些同等变换和替代也应视为属于本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种具有对映选择性合成L-5-甲基四氢叶酸钙的方法,其特征在于:所述方法包括以下步骤:
S1:在溶剂1中加入叶酸,在催化剂存在的条件,处理后得到四氢叶酸;
S2:在溶剂2中加入S1制得的四氢叶酸,搅拌悬浮;
S3:将甲基卤化物溶于溶剂3中,氮气保护下,将所述甲基卤化物溶液滴加至S2制得的溶液中,保温反应后,抽滤,真空干燥至恒重,得到5-甲基四氢叶酸;
S4:在溶剂4中,将S3制得的5-甲基四氢叶酸与D-(±)-二苯甲酰酒石酸在预设温度下混合后分离固体产物,洗涤滤饼,将过滤得到的固体溶解在萃取剂中,萃取水层浓缩后得到L-5-甲基四氢叶酸;
S5:将S4制得的L-5-甲基四氢叶酸加入到氯化钙溶液中,搅拌过滤,向滤液中加入溶剂5,二次搅拌后过滤并真空干燥,即得L-5-甲基四氢叶酸钙。
2.根据权利要求1所述的L-5-甲基四氢叶酸钙的合成方法,其特征在于:S1所述溶剂1为无水乙醇,所述催化剂为Fe、Zn、Ni和氯化铵中的一种或几种,所述催化剂与叶酸重量比为0.2~0.9:1,反应温度为20~30℃。
3.根据权利要求1所述的L-5-甲基四氢叶酸钙的合成方法,其特征在于:S2所述溶剂2为乙醇和/或四氢呋喃。
4.根据权利要求1所述的L-5-甲基四氢叶酸钙的合成方法,其特征在于:S3所述甲基卤化物为溴甲烷,所述溶剂3为四氢呋喃,反应温度为10~15℃,反应时间为3~5h。
5.根据权利要求1所述的L-5-甲基四氢叶酸钙的合成方法,其特征在于:S4所述溶剂4为异丙醇,反应温度为25~30℃,混合时间为8~12h,pH值为9.5~10,萃取剂为二氯甲烷。
6.根据权利要求1所述的L-5-甲基四氢叶酸钙的合成方法,其特征在于:S5中搅拌时间为2h,所述溶剂5为无水乙醇、甲醇和异丙醇中的一种或几种,二次搅拌时间为0.5~1.5h。
7.根据权利要求1所述的L-5-甲基四氢叶酸钙的合成方法,其特征在于,还包括步骤:
将酸加入到S4萃取后的水层中,调节溶液的pH值,在预设温度下静置后过滤、洗涤、干燥,得到再生D-(±)-二苯甲酰酒石酸。
8.根据权利要求7所述的L-5-甲基四氢叶酸钙的合成方法,其特征在于:所述酸为盐酸、硝酸、硫酸中的一种或几种,pH值为0.5~1.5h,预设温度为25~30℃,静置时间为1~3h。
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