CN105622469A - 含氮、氟烷基磺酰氯的制备方法 - Google Patents

含氮、氟烷基磺酰氯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含氮、氟烷基磺酰氯的制备方法，以含氮/氟烷基醇为原料，在碱性条件下和甲磺酰氯反应生成相应的含氮/氟烷基磺酸酯，然后含氮/氟烷基磺酸酯与硫代乙酸钾发生亲和取代反应生成含氮/氟烷基硫代乙酸酯，再经氯气处理得到含氮/氟烷基磺酰氯。本发明合成了一类含氮（氟）烷基磺酰氯，该系列化合物是多种药物、农药研发和生产的重要医药中间体，该类化合物的合成制备丰富了烷基磺酰氯医药中间体数据库，可以向市场提供烷基磺酰氯合成片段。本发明所用的原料均为市售化学试剂，成本低廉、合成路线短、产率高、得到的化学产品纯度高，为市场提供了高纯度产品，从而获得较高的经济效益。

Description

含氮、氟烷基磺酰氯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种含氮、氟烷基磺酰氯的制备方法，属于医药中间体有机合成技术领域。
背景技术
含氮(氟)烷基磺酰氯是一种重要的医药中间体及化工产品,广泛应用于多种药物的研发和生产,近年来，含氮(氟)烷基磺酰氯成为国内外重点发展的医药中间体，其主要应用于磺胺类药物，杀虫剂，表面活性剂等药物的酯化磺化改性。WO2009067108A1报道了二氟乙磺酰胺修饰的芳杂环能显著提高对HCVNS5B酶的抑制活性，且毒性较低。WO2010110685A2报道了吡硌烷基甲磺酰胺修饰的芳杂环对癌症及对PI3K通道疾病具有一定的治疗作用。
发明内容
目的：为了克服现有技术中存在的不足，本发明提供一种含氮、氟烷基磺酰氯的制备方法，提供一系列的含(氮、氟)烷基磺酰氯合成片断，丰富了磺酰氯医药中间体数据库，为各种药物和农药及化工产品的研发和生产提供了更多的修饰选择。
技术方案：为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
一种含氮、氟烷基磺酰氯的制备方法，所述含氮、氟烷基磺酰氯的化学通式为：
其中，R为含氮烷基或含氟烷基；
合成路线如下：
制备方法为：以含氮/氟烷基醇为原料，在碱性条件下和甲磺酰氯反应生成相应的含氮/氟烷基磺酸酯，然后含氮/氟烷基磺酸酯与硫代乙酸钾发生亲和取代反应生成含氮/氟烷基硫代乙酸酯，再经氯气处理得到含氮/氟烷基磺酰氯。
作为优选方案，所述含氮、氟烷基磺酰氯为2-氟丙基-1-磺酰氯、2-氟乙基磺酰氯、N-叔丁氧羰基吖丁啶-3-磺酰氯、N-叔丁氧羰基哌啶-4-甲磺酰氯、N,N-二叔丁氧羰基-2-氨基乙磺酰氯或N,N-二叔丁氧羰基-3-氨基丙磺酰氯。
以上结构的磺酰氯能够用来研发和生产磺胺类药物，杀虫剂，表面活性剂等活性药物分子及化工产品。
当含氮、氟烷基磺酰氯为N,N-二叔丁氧羰基-2-氨基乙磺酰氯或N,N-二叔丁氧羰基-3-氨基丙磺酰氯时，以N，N-二叔丁氧羰基氨基乙/丙醇为原料，所述N，N-二叔丁氧羰基氨基乙/丙醇的合成路线为：
当含氮、氟烷基磺酰氯为2-氟丙基-1-磺酰氯，以硫代乙酸2-氟丙酯为原料；所述硫代乙酸2-氟丙酯的合成方法为：以2-氟丙醇为原料制得2-氟丙磺酸酯，再以2-氟丙磺酸酯为原料制得。
当含氮、氟烷基磺酰氯为2-氟乙基磺酰氯，以硫代乙酸-2-氟乙醇酯为原料；所述硫代乙酸-2-氟乙醇酯的合成方法为：以2-氟乙醇为原料制得2-氟乙基甲磺酸酯，再以2-氟乙基甲磺酸酯为原料制得。
当含氮、氟烷基磺酰氯为N-叔丁氧羰基吖丁啶-3-磺酰氯；以N-叔丁氧羰基-3-乙酰巯甲基-吖丁啶为原料；所述N-叔丁氧羰基-3-乙酰巯甲基-吖丁啶的合成方法为：以N-叔丁氧羰基-3-羟基吖丁啶为原料制得N-叔丁氧羰基吖丁啶-3-甲磺酸酯，再以N-叔丁氧羰基吖丁啶-3-甲磺酸酯为原料制得N-叔丁氧羰基-3-乙酰巯甲基-吖丁啶。
当含氮、氟烷基磺酰氯为N-叔丁氧羰基哌啶-4-甲磺酰氯；以N-叔丁氧羰基-4-(硫代乙酰氧甲基)哌啶为原料；所述N-叔丁氧羰基-4-(硫代乙酰氧甲基)哌啶的合成方法为：以N-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醇为原料制得N-叔丁氧羰基-4-(甲磺酰氧甲基)哌啶，再以N-叔丁氧羰基-4-[(硫代乙酰基)甲基]哌啶为原料制得N-叔丁氧羰基-4-(硫代乙酰氧甲基)哌啶。
有益效果：本发明提供的含氮、氟烷基磺酰氯的制备方法，合成了一类含氮(氟)烷基磺酰氯，该系列化合物是多种药物、农药研发和生产的重要医药中间体，该类化合物的合成制备丰富了烷基磺酰氯医药中间体数据库，可以向市场提供烷基磺酰氯合成片段。本发明所用原料为含氮(氟)直链(环)烷基醇为首次用来合成磺酰氯；所用的原料2-氟乙醇，N-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醇、N-叔丁氧羰基-3-羟基吖丁啶、氨基乙醇，氨基丙醇均为市售化学试剂，价格低廉，容易获得，成本低廉、合成路线短、产率高、且合成方法简单，易操作，得到的化学产品纯度高，为市场提供了高纯度产品，从而获得较高的经济效益。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明。
本发明含氮、氟烷基磺酰氯的合成路线：
实施例1：N,N-二叔丁氧羰基-O-叔丁基二甲基硅基-氨基乙醇的合成：
氮气保护下，在带有搅拌器的三口反应瓶中加入50克N-叔丁氧羰基-O-叔丁基二甲基硅基氨基乙醇和500毫升无水四氢呋喃(THF)中，体系置换氮气三次，体系降温至零下78度，然后向溶液中缓慢滴加113毫升正丁基锂(1.6MinHexane)，滴加约60分钟，控制内温低于零下70度，滴加完毕，在此零下78度继续搅拌30分钟，然后向反应体系中缓慢滴加31克羰基二叔丁酯的100毫升无水四氢呋喃溶液，滴加约60分钟，滴加过程中控制内温低于零下70度，滴加完毕，在零下70-78度继续搅拌30-60分钟，TLC中控显示反应完毕，将反应液倒入冰水中淬灭，然后通过乙酸乙酯萃取、有机相用水洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩，粗产品经硅胶柱层析，石油醚/乙酸乙酯(v/v＝99:1)洗脱，得55克N,N-二叔丁氧羰基-O-叔丁基二甲基硅基-氨基乙醇，收率81％，HPLC纯度97.0A％。
实施例2：N,N-二叔丁氧羰基-氨基乙醇的合成：
在带有搅拌器的三口反应瓶中加入50克N,N-二叔丁氧羰基-O-叔丁基二甲基硅基氨基乙醇和500毫升二氯甲烷(DCM)中，然后向溶液中加入30克2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ)，在20-25度搅拌16小时至反应完全，向上述体系中加入200毫升水，然后通过二氯甲烷萃取、有机相用水洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩，粗产品经硅胶柱层析，石油醚/乙酸乙酯(v/v＝90:10)洗脱，得21克N,N-二叔丁氧羰基-氨基乙醇，收率60％，HPLC纯度98.0A％。
实施例3：N,N-二叔丁氧羰基-O-叔丁基二甲基硅基-氨基丙醇的合成：
参照实施例1，以100克N-叔丁氧羰基-O-叔丁基二甲基硅基氨基丙醇[参考文献Bioorganic&MedicinalChemistryLetters(2009),19(11),3072-3077，以氨基丙醇为原料制备]为原料制得115克N,N-二叔丁氧羰基-O-叔丁基二甲基硅基-氨基丙醇，收率84.7％，HPLC纯度98.0A％。
实施例4：N,N-二叔丁氧羰基-氨基丙醇的合成：
参照实施例2，以100克N,N-叔丁氧羰基-O-叔丁基二甲基硅基-氨基丙醇为原料制得39克N,N-二叔丁氧羰基-氨基丙醇，收率55％，HPLC纯度98.0A％.
实施例5：2-氟乙基-甲磺酸酯的合成：
在带有搅拌器的三口反应瓶中加入20克2-氟乙醇和200毫升二氯甲烷(DCM)，然后向溶液中加入47.4克三乙胺和39.3克甲磺酰氯，在20-25度搅拌16小时至反应完全，向上述体系中加入水，然后通过二氯甲烷萃取、有机相用水洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩，粗产品经硅胶柱层析，石油醚/乙酸乙酯(v/v＝90:10)洗脱，得35.4克2-氟乙基-甲磺酸酯，收率90％，HPLC纯度97.8A％。
实施例6：硫代乙酸-2-氟乙醇酯的合成：
在带有搅拌器的三口反应瓶中加入20克2-氟乙基甲磺酸酯和200毫升N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，然后向溶液中加入19.3克硫代乙酸钾，在20-25℃度搅拌16小时至反应完全，向上述体系中加入200毫升水，然后通过乙酸乙酯萃取、有机相用水洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩，粗产品经硅胶柱层析，石油醚/乙酸乙酯(v/v＝99:1)洗脱，得12克硫代乙酸-2-氟乙醇酯，收率70％，HPLC纯度99.0A％。
实施例7：2-氟乙基磺酰氯的合成：
在带有搅拌器的三口反应瓶中加入10克硫代乙酸-2-氟乙醇酯和200毫升二氯甲烷和水(v/v＝1/1)混合溶剂中，体系降温至零度，然后向溶液中通入氯气至溶液呈绿色且颜色不再退去，停止通氯气，在零度下继续搅拌1-2小时，中控反应完全，分出二氯甲烷相，10％亚硫酸氢钠洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩，得8.6克2-氟乙基磺酰氯，收率72％，HNMR纯度98.0A％。
实施例8：N,N-二叔丁氧羰基-氨基乙基-甲磺酸酯的合成：
参照实施例5，以50克N,N-二叔丁氧羰基-氨基乙醇为原料制得57克N,N-二叔丁氧羰基-氨基乙基-甲磺酸酯，收率88％，HPLC纯度97.0A％。
实施例9：硫代乙酸-2-(N,N-二叔丁氧羰基氨基)-乙酯的合成：
参照实施例6，以30克N,N-二叔丁氧羰基-氨基乙基-甲磺酸酯为原料制得19.2克硫代乙酸-2-(N,N-二叔丁氧羰基氨基)-乙酯，收率68％，HPLC纯度98.0A％。
实施例10：N,N-二叔丁氧羰基-氨基乙磺酰氯的合成：
参照实施例6，以10克硫代乙酸-2-(N,N-二叔丁氧羰基氨基)乙酯为原料制得2克N,N-二叔丁氧羰基-氨基乙磺酰氯，收率20％，HNMR纯度97.0A％。
实施例11：N,N-二叔丁氧羰基氨基丙磺酸酯的合成：
参照实施例5，以100克N,N-二叔丁氧羰基氨基丙醇为原料制得117克N,N-二叔丁氧羰基氨基丙磺酸酯，收率91％，HPLC纯度96.9A％。
实施例12：硫代乙酸-2-(N,N-二叔丁氧羰基氨基)丙酯的合成：
参照实施例6，以50克N,N-二叔丁氧羰基氨基丙磺酸酯为原料制得30.7克硫代乙酸-2-(N,N-二叔丁氧羰基氨基)丙酯，收率65％，HPLC纯度97.4A％。
实施例13：N,N-二叔丁氧羰基-氨基丙磺酰氯的合成：
参照实施例6，以10克硫代乙酸-2-(N,N-二叔丁氧羰基氨基)丙酯为原料制得1.9克N,N-二叔丁氧羰基-氨基丙磺酰氯，收率18％，HNMR纯度98.0A％。
实施例14：2-氟丙磺酸酯的合成：
参照实施例5，以50克2-氟丙醇为原料制得85克2-氟丙磺酸酯，收率85％，HPLC纯度97.0A％。
实施例15：硫代乙酸2-氟丙酯的合成：
参照实施例6，以50克2-氟丙磺酸酯为原料制得31克硫代乙酸2-氟丙酯，收率71％，HPLC纯度97.0A％。
实施例16：2-氟丙基-1-磺酰氯的合成：
参照实施例7，以10克硫代乙酸2-氟丙酯为原料制得9.7克2-氟丙基-1-磺酰氯，收率82％，HPLC纯度97.0A％。
实施例17：N-叔丁氧羰基-4-(甲磺酰氧甲基)哌啶的合成：
参照实施例5，以50克N-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醇为原料制得62.7克N-叔丁氧羰基-4-(甲磺酰氧甲基)哌啶，收率92％，HPLC纯度97.5A％。
实施例18：N-叔丁氧羰基-4-(乙酰巯甲基)哌啶的合成：
参照实施例6，以60克N-叔丁氧羰基-4-(甲磺酰氧甲基)哌啶为原料制得37.5克N-叔丁氧羰基-4-[(硫代乙酰基)甲基]哌啶，收率67％，HPLC纯度96.5A％。
实施例19：N-叔丁氧羰基哌啶-4-甲基磺酰氯的合成：
参照实施例7，以10克N-叔丁氧羰基-4-(硫代乙酰氧甲基)哌啶为原料制得3.8克N-叔丁氧羰基哌啶-4-甲基磺酰氯，收率35％，HPLC纯度97.0A％。
实施例20：N-叔丁氧羰基吖丁啶-3-甲磺酸酯的合成：
参照实施例5，以50克N-叔丁氧羰基-3-羟基吖丁啶为原料制得61.7克N-叔丁氧羰基吖丁啶-3-甲磺酸酯，收率85％，HPLC纯度97.9A％。
实施例21：N-叔丁氧羰基-3-乙酰巯甲基-吖丁啶的合成：
参照实施例6，以55克N-叔丁氧羰基吖丁啶-3-甲磺酸酯为原料制得31.8克N-叔丁氧羰基-3-乙酰巯甲基-吖丁啶，收率63％，HPLC纯度96.5A％。
实施例22：N-叔丁氧羰基-吖丁啶-3-磺酰氯的合成：
参照实施例7，以10克N-叔丁氧羰基-3-乙酰巯甲基-吖丁啶为原料制得3.5克N-叔丁氧羰基-吖丁啶-3-磺酰氯，收率32％，HPLC纯度97.0A％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种含氮、氟烷基磺酰氯的制备方法，所述含氮、氟烷基磺酰氯的化学通式为：
其中，R为含氮烷基或含氟烷基；
合成路线如下：
制备方法为：以含氮/氟烷基醇为原料，在碱性条件下和甲磺酰氯反应生成相应的含氮/氟烷基磺酸酯，然后含氮/氟烷基磺酸酯与硫代乙酸钾发生亲和取代反应生成含氮/氟烷基硫代乙酸酯，再经氯气处理得到含氮/氟烷基磺酰氯。
2.根据权利要求1所述的含氮、氟烷基磺酰氯的制备方法，其特征在于：所述含氮、氟烷基磺酰氯为2-氟丙基-1-磺酰氯、2-氟乙基磺酰氯、N-叔丁氧羰基吖丁啶-3-磺酰氯、N-叔丁氧羰基哌啶-4-甲磺酰氯、N,N-二叔丁氧羰基-2-氨基乙磺酰氯或N,N-二叔丁氧羰基-3-氨基丙磺酰氯。
3.根据权利要求1所述的含氮、氟烷基磺酰氯的制备方法，其特征在于：当含氮、氟烷基磺酰氯为N,N-二叔丁氧羰基-2-氨基乙磺酰氯或N,N-二叔丁氧羰基-3-氨基丙磺酰氯时，以N，N-二叔丁氧羰基氨基乙/丙醇为原料，所述N，N-二叔丁氧羰基氨基乙/丙醇的合成路线为：
4.根据权利要求1所述的含氮、氟烷基磺酰氯的制备方法，其特征在于：当含氮、氟烷基磺酰氯为2-氟丙基-1-磺酰氯，以硫代乙酸2-氟丙酯为原料；
所述硫代乙酸2-氟丙酯的合成方法为：以2-氟丙醇为原料制得2-氟丙磺酸酯，再以2-氟丙磺酸酯为原料制得。
5.根据权利要求1所述的含氮、氟烷基磺酰氯的制备方法，其特征在于：当含氮、氟烷基磺酰氯为2-氟乙基磺酰氯，以硫代乙酸-2-氟乙醇酯为原料；
所述硫代乙酸-2-氟乙醇酯的合成方法为：以2-氟乙醇为原料制得2-氟乙基甲磺酸酯，再以2-氟乙基甲磺酸酯为原料制得。
6.根据权利要求1所述的含氮、氟烷基磺酰氯的制备方法，其特征在于：当含氮、氟烷基磺酰氯为N-叔丁氧羰基吖丁啶-3-磺酰氯；以N-叔丁氧羰基-3-乙酰巯甲基-吖丁啶为原料；
所述N-叔丁氧羰基-3-乙酰巯甲基-吖丁啶的合成方法为：以N-叔丁氧羰基-3-羟基吖丁啶为原料制得N-叔丁氧羰基吖丁啶-3-甲磺酸酯，再以N-叔丁氧羰基吖丁啶-3-甲磺酸酯为原料制得N-叔丁氧羰基-3-乙酰巯甲基-吖丁啶。
7.根据权利要求1所述的含氮、氟烷基磺酰氯的制备方法，其特征在于：当含氮、氟烷基磺酰氯为N-叔丁氧羰基哌啶-4-甲磺酰氯；以N-叔丁氧羰基-4-(硫代乙酰氧甲基)哌啶为原料；
所述N-叔丁氧羰基-4-(硫代乙酰氧甲基)哌啶的合成方法为：以N-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醇为原料制得N-叔丁氧羰基-4-(甲磺酰氧甲基)哌啶，再以N-叔丁氧羰基-4-[(硫代乙酰基)甲基]哌啶为原料制得N-叔丁氧羰基-4-(硫代乙酰氧甲基)哌啶。
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