CN108976179B - 一种以重水作为氘源制备氘代化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种以重水作为氘源制备氘代化合物的制备方法，所述的以重水作为氘源制备氘代化合物的制备方法包括反应体系制备、主反应和后处理步骤。本发明在可见光催化下，以重水为氘源的磺酰亚胺的转移氘化反应。本发明提供一种操作简便、耐官能团性好、温和、高效、普适的氘代化合物的合成方法。
Description
技术领域
本发明属于化工技术领域，具体涉及一种以重水作为氘源制备氘代化合物的制备方法。
背景技术
氘（deuterium）是氢（H）的一种稳定同位素，也称为重氢，元素符号为D或2H。氘代化合物是一类重要的高附加值化学品，除了作为溶剂广泛应用于核磁共振波谱分析领域外，在探究药物代谢、揭示有机反应机理和改善材料性能等方面也有着重要的应用。特别是在药物化学中，氘标记的作用日渐凸显，成为一种理想的药物修饰方法。相比于13C和14C，氘是更廉价易得的示踪原子，在药物分子的非代谢位点和非作用位点引入氘，可以在不影响药物作用的情况下对药物分子的吸收、分布、代谢和排泄等进行研究，同时对药物活性位点进行氘代可以封闭代谢位点，达到延长药物半衰期、降低剂量的目的。近年来氘代药物技术也成为新药研发的新动向。相比于非氘代药物，氘代药物的稳定性和生物半衰期具有明显优势，代谢毒副产物减少，因此氘代药物技术也被认为是一种简单有效的药物开发模式。通俗的说，氘代药物技术是通过化学合成的方法将化合物的部分氢原子换成氘原子，目前有许多报道[(a) Science, 2017, 358, 1182; Chem. Commun., 2014, 50, 15726; Nat. Commun., 2018, 9, 80; J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 155]。美国食品药品监督管理局（FDA）在2017年正式批准了第一例氘代药物（Deutetrabenazine），它作为囊泡单胺转运蛋白2的阻断剂，可以有效地治疗亨丁顿舞蹈症。氘代药物具有巨大的市场价值，仅仅是福泰（Vertex）制药公司向Concert制药公司收购用于治疗囊状纤维化的CTP-656就分别花费了1.6亿和9千万美金用于前期研发与市场推广。据统计，目前大约有5~10%的传统药物有望实现氘代改性。近年来，许多药物生产商已经开始对传统的药物分子进行选择性氘代。遗憾的是，药物分子中通常含有敏感的官能团，氘代数目、氘代位点不可控，面临选择性和针对性氘代的难题。因此传统的氢氘交换方法难以满足氘代药物的合成需求，故简化合成路线，降低工艺成本，寻找一种温和、高效、普适的氘代策略具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以重水作为氘源制备氘代化合物的制备方法。
本发明的目的是这样实现的，所述的以重水为氘源制备氘代化合物的制备方法包括反应体系制备、主反应和后处理步骤，具体包括：
A、反应体系制备：将避光保存的可见光催化剂溶解到四氢呋喃中搅拌2~4min得到反应体系a；
B、主反应：在反应体系a中依次加入黄酰亚胺、助催化剂、还原剂和四氢呋喃溶剂，再加入重水得到主反应混合物b；将主反应混合物b置于蓝光LED光源下，并在环境温度15~20℃下搅拌反应12~72小时得到反应物c；
C、后处理：除去反应物c中的挥发性物质，然后经洗脱、纯化得到目标物氘代化合物。
本发明提供一种操作简便、耐官能团性好、温和、高效、普适的氘代化合物的合成方法，以实现工业化生产和满足社会医疗的需求。
可见光催化剂，有[Ru(bpy)3]Cl2, [Ru(bpy)3]Cl2·6H2O，Ir(ppy)3，Rhodamine B，Dansyl chloride其分子骨架结构式是：
所述的磺酰亚胺的分子结构是：
本发明采用的技术方案与现有技术相比具有如下优点:
1、本发明利用采用可见光光催化的策略，以D2O作为氘源，制备磺酰亚胺的系列氘代化合物，可大大降低生产成本，具有显著的社会效益和经济效益。
2、本发明合成路线简化，操作简便、耐官能团性好。
3、本发明可以实现氘代数目、氘代位点可控，选择性和针对性能够很好地解决。
附图说明
图1为本发明实施例 1 制备得到的氘代产物1H-NMR谱图；
图2为本发明实施例 3 制备得到的氘代产物1H-NMR谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明教导所作的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。
本发明所述的以重水为氘源制备氘代化合物的制备方法包括反应体系制备、主反应和后处理步骤，具体包括：
A、反应体系制备：将避光保存的可见光催化剂溶解到四氢呋喃中搅拌2~4min得到反应体系a；
B、主反应：在反应体系a中依次加入黄酰亚胺、助催化剂、还原剂和四氢呋喃溶剂，再加入重水得到主反应混合物b；将主反应混合物b置于蓝光LED光源下，并在环境温度15~20℃下搅拌反应12~72小时得到反应物c；
C、后处理：除去反应物c中的挥发性物质，然后经洗脱、纯化得到目标物氘代化合物。
所述的黄酰亚胺、光催化剂、还原剂、助催化剂和重水的质量比为（0.1~0.3）：（0.03~0.05）：（0.005~0.015）:（0.07~0.09）：（15~25）。
所述的黄酰亚胺、光催化剂、还原剂、助催化剂和重水的质量比为0.2：0.04：0.01:0.08：20。
所述的光催化剂为Ru(II), Ir(III)与有机小分子的络合物 [Ru(bpy)3]Cl2, [Ru(bpy)3]Cl2-6H2O，Ir(ppy)3或大分子共轭结构Rhodamine B，Dansyl chloride。
所述的起始原料黄酰亚胺为直链的醛磺酰亚胺、直链的酮磺酰亚胺、环状的醛磺酰亚胺、环状的酮磺酰亚胺、芳香类的磺酰亚胺、脂肪类的磺酰亚胺或磺酰亚胺酸酯。
所述的还原剂为三甲胺、三乙胺、三丙胺、二异丙基乙胺、三乙烯二胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯或单质金属。
所述的还原剂为二异丙基乙胺。
所述的单质金属为铁粉、锌粉或锰粉。
所述的助催化剂为二苯基二硫醚或二环己基二硫醚。所述的蓝光LED光源为30W蓝光LED。
所述的洗脱是采用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂进行洗脱。
下面以具体实施案例对本发明做进一步说明：
实施例1
在手套箱中，将避光保存的可见光催化剂[Ru(bpy)3]Cl2（0.04mmol）准确称量并装入到有搅拌子的史奈克反应管中，加入1 mL四氢呋喃溶解后，并室温中电磁搅拌2 min。然后在上述磺酰亚胺（0.2mmol），二异丙基乙胺（0.1mmol），二苯基硫醚（0.08 mmol），再加入1mL四氢呋喃，塞上胶塞移除手套箱。然后使用干燥的微型注射器注入重水（20 mmol），混合物置于蓝光LED光源下并在环境温度（15-20℃）下搅拌。该使用TLC监测反应进程。反应结束后，关闭光源，打开反应器并在减压下使用旋转蒸发器除去挥发性物质，用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂，通过柱层析纯化。将反应溶剂减压浓缩，之后进行柱层析纯化，得到氘代磺酰亚胺化合物 (99% yield, 93% D)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (dd, J = 5.8, 3.0 Hz, 1H), 7.63 – 7.52(m, 2H), 7.40 (d, J = 4.2 Hz, 5H), 7.20 – 7.11 (m, 1H), 5.74 (d, 0.07H), 5.14(d, J = 3.2 Hz, 1H).
实施例2
在手套箱中，将避光保存的可见光催化剂Ir(ppy)3（0.04 mmol）准确称量并装入到有搅拌子的史奈克反应管中，加入1 mL四氢呋喃溶解后，并室温中电磁搅拌2 min。然后在上述磺酰亚胺（0.2 mmol），二异丙基乙胺（0.1 mmol），二苯基硫醚（0.08 mmol），再加入1mL四氢呋喃，塞上胶塞移除手套箱。然后使用干燥的微型注射器注入重水（20 mmol），混合物置于蓝光LED光源下并在环境温度（15-20℃）下搅拌。该使用TLC监测反应进程。反应结束后，关闭光源，打开反应器并在减压下使用旋转蒸发器除去挥发性物质，用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂，通过柱层析纯化。将反应溶剂减压浓缩，之后进行柱层析纯化，得到氘代磺酰亚胺化合物 (99% yield, 93% D)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (dd, J = 5.8, 3.0 Hz, 1H), 7.63 – 7.52(m, 2H), 7.40 (d, J = 4.2 Hz, 5H), 7.20 – 7.11 (m, 1H), 5.74 (d, 0.07H), 5.14(d, J = 3.2 Hz, 1H).
实施例3
在手套箱中，将避光保存的可见光催化剂Ir(ppy)3（0.04mmol）准确称量并装入到有搅拌子的史奈克反应管中，加入1 mL四氢呋喃溶解后，并室温中电磁搅拌2 min。然后在上述磺酰亚胺（0.2 mmol），二异丙基乙胺（0.1 mmol），二苯基硫醚（0.08 mmol），再加入1mL四氢呋喃溶剂，塞上胶塞移除手套箱。然后使用干燥的微型注射器注入重水（20 mmol），混合物置于蓝光LED光源下并在环境温度（15-20℃）下搅拌。该使用TLC监测反应进程。反应结束后，关闭光源，打开反应器并在减压下使用旋转蒸发器除去挥发性物质，用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂，通过柱层析纯化。将反应溶剂减压浓缩，之后进行柱层析纯化，得到氘代磺酰亚胺化合物 (98% yield, 92% D)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 – 7.73 (m, 1H), 7.62 – 7.48 (m, 2H),7.33 – 7.20 (m, 2H), 7.13 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.68(d, 0.08H), 5.00 (s, 1H), 3.80 (s, 3H).
实施例4
在手套箱中，将避光保存的可见光催化剂Ir(ppy)3（0.04 mmol）准确称量并装入到有搅拌子的史奈克反应管中，加入1 mL四氢呋喃溶解后，并室温中电磁搅拌2 min。然后在上述磺酰亚胺（0.2 mmol），二异丙基乙胺（0.1 mmol），二苯基硫醚（0.08 mmol），再加入1mL四氢呋喃，塞上胶塞移除手套箱。然后使用干燥的微型注射器注入重水（20 mmol），混合物置于蓝光LED光源下并在环境温度（15-20℃）下搅拌。该使用TLC监测反应进程。反应结束后，关闭光源，打开反应器并在减压下使用旋转蒸发器除去挥发性物质，用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂，通过柱层析纯化。将反应溶剂减压浓缩，之后进行柱层析纯化，得到氘代磺酰亚胺化合物 (98% yield, 92% D)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (dd, J = 6.2, 2.5 Hz, 1H), 7.59 – 7.51(m, 2H), 7.38 – 7.31 (m, 2H), 7.08 (ddd, J = 15.2, 8.4, 1.9 Hz, 3H), 5.72 (d,0.08H), 5.20 (d, J = 3.3 Hz, 1H).
实施例5
在手套箱中，将避光保存的可见光催化剂Rhodamine B (0.04mmol）准确称量并装入到有搅拌子的史奈克反应管中，加入1 mL四氢呋喃溶解后，并室温中电磁搅拌2 min。然后在上述磺酰亚胺（0.2 mmol），二异丙基乙胺（0.1 mmol），二苯基硫醚（0.08 mmol），再加入1mlL四氢呋喃溶剂，塞上胶塞移除手套箱。然后使用干燥的微型注射器注入重水（20mmol），混合物置于蓝光LED光源下并在环境温度（15-20℃）下搅拌。该使用TLC监测反应进程。反应结束后，关闭光源，打开反应器并在减压下使用旋转蒸发器除去挥发性物质，用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂，通过柱层析纯化。将反应溶剂减压浓缩，之后进行柱层析纯化，得到氘代磺酰亚胺化合物 (99% yield, 90% D)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (dd, J = 5.8, 3.0 Hz, 1H), 7.63 – 7.52(m, 2H), 7.40 (d, J = 4.2 Hz, 5H), 7.20 – 7.11 (m, 1H), 5.74 (d, 0.10H), 5.14(d, J = 3.2 Hz, 1H).
实施例6
在手套箱中，将避光保存的可见光催化剂Dansyl chloride（0.04 mmol）准确称量并装入到有搅拌子的史奈克反应管中，加入1 mL四氢呋喃溶解后，并室温中电磁搅拌2min。然后在上述磺酰亚胺（0.2 mmol），二异丙基乙胺（0.1 mmol），二苯基硫醚（0.08mmol），再加入1mL四氢呋喃溶剂，塞上胶塞移除手套箱。然后使用干燥的微型注射器注入重水（20 mmol），混合物置于蓝光LED光源下并在环境温度（15-20℃）下搅拌。该使用TLC监测反应进程。反应结束后，关闭光源，打开反应器并在减压下使用旋转蒸发器除去挥发性物质，用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂，通过柱层析纯化。将反应溶剂减压浓缩，之后进行柱层析纯化，得到氘代磺酰亚胺化合物 (53% yield, 90% D)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (dd, J = 5.8, 3.0 Hz, 1H), 7.63 – 7.52(m, 2H), 7.40 (d, J = 4.2 Hz, 5H), 7.20 – 7.11 (m, 1H), 5.74 (d, 0.10H), 5.14(d, J = 3.2 Hz, 1H)。
Claims (5)
1.一种以重水作为氘源制备氘代化合物的制备方法，其特征在于反应物磺酰亚胺的分子结构是：
制备方法包括反应体系制备、主反应和后处理步骤，具体为：
A、反应体系制备：将避光保存的可见光催化剂溶解到四氢呋喃中，搅拌2~4min得到反应体系a，可见光催化剂为[Ru(bpy)3]Cl2、Ir(ppy)3或Rhodamine B；
B、主反应：在反应体系a中依次加入磺酰亚胺、助催化剂、还原剂和四氢呋喃溶剂，再加入重水得到主反应混合物b；助催化剂为二苯基二硫醚，还原剂为二异丙基乙胺；将主反应混合物b置于蓝光LED光源下，并在环境温度15~20℃下搅拌反应12~72小时得到反应物c；
C、后处理：除去反应物c中的挥发性物质，然后经洗脱、纯化得到目标物3- 位氘代化合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述磺酰亚胺、可见光催化剂、还原剂、助催化剂和重水的质量比为（0.1~0.3）:（0.03~0.05）:（0.005~0.015）:（0.07~0.09）:（15~25）。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述磺酰亚胺、可见光催化剂、还原剂、助催化剂和重水的质量比为0.2:0.04:0.01:0.08:20。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述蓝光LED光源为30W蓝光LED。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述洗脱是采用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂进行洗脱。
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