CN108774173B - 一种生物正交实验e型烯烃八元环标记物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种生物正交实验E型烯烃八元环标记物的合成方法，它包括以下步骤：（a）将化合物A溶于四氢呋喃，降温至≤0℃；随后加入3‑丁烯‑1‑醇、三苯基膦以及偶氮二甲酸二乙酯进行搅拌反应，浓缩后过柱纯化得化合物II；（b）将所述化合物II溶于二氯甲烷中，加入Grubbs 1st催化剂进行搅拌反应，浓缩后过柱纯化得化合物III；（c）将所述化合物III加入正庚烷中，随后加入间苯二甲酸二乙酯以及AgNO3/SiO2吸附剂，在280 nm UV灯照射下进行反应，随后通过AgNO3/SiO2吸附硅胶柱层析纯化即可。通过采用特定的合成路线而只需要三步即可实现对E型烯烃八元环的合成，具有高的产率和纯度。

Description

一种生物正交实验E型烯烃八元环标记物的合成方法
技术领域
本发明属于生物检测标记领域，涉及一种E型烯烃八元环，具体涉及一种生物正交实验E型烯烃八元环标记物的合成方法。
背景技术
对活体生物大分子进行特异性标记是一项具有挑战性的工作，它要求这类化学反应能够在生理条件下高效特异地进行，不会与生物体系中存在的各种活性物质发生副反应。
最近十几年开发的生物正交反应能够比较好地满足这些要求。它们在生物分子标记方面的应用拓展了科研工作者对细胞内生物体系的理解，即通过位点特异性引入生物正交官能团来进行选择性标记细胞内目标蛋白质以用于实现对细胞内生物体系的研究。E型烯烃八元环是上述选择性标记细胞内目标蛋白质的常用物质，因此有必要设计能够缩短E型烯烃八元环的反应路线以获得高产率的E型烯烃八元环。
发明内容
本发明目的是为了克服现有技术的不足而提供一种生物正交实验E型烯烃八元环标记物的合成方法。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种生物正交实验E型烯烃八元环标记物的合成方法，它包括以下步骤：
(a)将化合物A溶于四氢呋喃，降温至≤0℃；随后加入3-丁烯-1-醇、三苯基膦以及偶氮二甲酸二乙酯进行搅拌反应，浓缩后过柱纯化得化合物II；
(b)将所述化合物II溶于二氯甲烷中，加入Grubbs 1st催化剂进行搅拌反应，浓缩后过柱纯化得化合物III；
(c)将所述化合物III加入正庚烷中，随后加入间苯二甲酸二乙酯以及AgNO3/SiO2吸附剂，在280nm UV灯照射下进行反应，随后通过AgNO3/SiO2吸附硅胶柱层析纯化即可。
优化地，步骤(a)中，所述偶氮二甲酸二乙酯以其甲苯溶液的形式加入，其浓度为30～50wt％。
进一步地，步骤(c)中，反应后加入氨水进行分层，用乙醚提取有机相多次，无水硫酸钠干燥并浓缩得到粗品；将所述粗品通过AgNO3/SiO2吸附硅胶柱层析纯化。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：本发明生物正交实验E型烯烃八元环标记物的合成方法，通过采用特定的合成路线而只需要三步即可实现对E型烯烃八元环的合成，具有高的产率和纯度。
附图说明
附图1为本发明生物正交实验E型烯烃八元环标记物的合成方法的流程图。
具体实施方式
如图1所示的生物正交实验E型烯烃八元环标记物的合成方法，它包括以下步骤：(a)将化合物A溶于四氢呋喃，降温至≤0℃；随后加入3-丁烯-1-醇、三苯基膦以及偶氮二甲酸二乙酯进行搅拌反应，浓缩后过柱纯化得化合物II；(b)将所述化合物II溶于二氯甲烷中，加入Grubbs 1st催化剂进行搅拌反应，浓缩后过柱纯化得化合物III；(c)将所述化合物III加入正庚烷中，随后加入间苯二甲酸二乙酯以及AgNO3/SiO2吸附剂，在280nm UV灯照射下进行反应，随后通过AgNO3/SiO2吸附硅胶柱层析纯化即可。通过采用特定的合成路线而只需要三步即可实现对E型烯烃八元环的合成，具有高的产率和纯度。
步骤(a)中，上述偶氮二甲酸二乙酯以其甲苯溶液的形式加入(即加入偶氮二甲酸二乙酯溶液)，其浓度优选为30～50wt％，以降低反应的激烈程度。步骤(c)中，反应后加入氨水进行分层，用乙醚提取有机相多次，无水硫酸钠干燥并浓缩得到粗品；将所述粗品通过AgNO3/SiO2吸附硅胶柱层析纯化，这样有利于提高产品的产率和纯度。
下面将结合对本发明优选实施方案进行详细说明：
实施例1
本实施例提供一种生物正交实验E型烯烃八元环标记物的合成方法，它包括以下步骤：
(a)在250mL的三口瓶中加入化合物A(7g，29.3mmol)和THF(100ml)，使化合物A溶于THF(即四氢呋喃)，降温至0℃；随后加入3-丁烯-1-醇(2.73mL，32.2mmol)、三苯基膦(9.2g，35.1mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(16mL，40wt％甲苯溶液，35.1mmol)，在室温下搅拌4小时，TLC显示反应完全；用水泵浓缩，过柱纯化得到4.8g化合物II(纯度为99.2％)，核磁解析为：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.70(d,J＝8.1Hz,2H),7.30(d,J＝8.1Hz,2H),5.85-5.66(m,2H),5.10-4.97(m,4H),3.21-3.11(m,4H),2.43(s,3H),2.43-2.26(m,2H),2.10-2.03(m,2H),1.74-1.63(m,2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):143.0,137.4,136.9,134.7,129.6,127.1,117.0,115.2,47.9,47.8,33.3,30.7,27.8,21.4.IR(neat,cm–1):2928,1641,1598,1494,1455,1340,1157,1091,994,916,815,732,656.。化合物A的合成参考文献“Fluorine-18Radiolabeling and Radiopharmacological Characterization ofa Benzodioxolylpyrimidine-based Radiotracer Targeting the Receptor TyrosineKinase EphB4,ChemMedChem,7(11),1991-2003,S1991/1-S1991/14；2012”。
(b)在1000mL的单口瓶中加入化合物II(1.7g，5.8mmol)和CH2Cl2(580mL)，使化合物II溶于CH2Cl2；加入Grubbs 1st催化剂(48mg，5.8×10-2mmol)，在室温下搅拌36小时，TLC显示反应完全；用水泵浓缩，过柱纯化得到1.5g化合物III(纯度为99.5％)；核磁解析为：1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.67(d,J＝8.1Hz,2H),7.27(d,J＝8.1Hz,2H),5.72-5.67(m,2H),3.16-3.06(m,4H),2.40(s,3H),2.30-2.21(m,4H),1.78-1.71(m,2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):143.0,137.0,131.5,129.7,128.4,126.9,50.9,48.4,29.5,28.2,23.4,21.5.IR(neat,cm–1):3434,2934,1599,1494,1454,1334,1155,992,892,815,694,642.；
(c)在100mL的三口瓶中，加入化合物III(265mg，1.0mmol)、正庚烷50mL、间苯二甲酸二乙酯(444mg,2.0mmol)以及1g AgNO3/SiO2吸附硅胶，在280nm UV灯照射下反应3天；反应液加入氨水50mL进行分层，有机相用乙醚提取2次；无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品；粗品再通过AgNO3/SiO2吸附硅胶柱层析纯化得到147mg化合物I(纯度为99.6％)；核磁解析为：1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.72(d,J＝8.1Hz,2H),7.32(d,J＝8.1Hz,2H),5.65-5.53(m,2H),3.24-3.11(m,4H),2.42(s,3H),2.27-2.23(m,4H),1.79-1.74(m,2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):144.1,138.0,132.6,130.6,129.4,127.9,49.9,48.8,29.3,28.5,22.7,20.8.IR(neat,cm–1):3479,2879,1603,1501,1432,1314,1115,990,886,808,676,631。
实施例2
本实施例提供一种生物正交实验E型烯烃八元环标记物的合成方法，它与实施例1中的基本一致，不同的是：步骤(c)中，未进行以下操作：反应液加入氨水50mL进行分层，有机相用乙醚提取2次，最终获得122mg化合物I(纯度为98.6％)。
实施例3
本实施例提供一种生物正交实验E型烯烃八元环标记物的合成方法，它与实施例1中的基本一致，不同的是：步骤(a)中，直接加入8mL偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)，过柱纯化得到4.2g化合物II(纯度为99.5％)。
实施例4
本实施例提供一种生物正交实验E型烯烃八元环标记物的合成方法，它与实施例1中的基本一致，不同的是：步骤(c)中，未使用氨水进行分层得到140mg化合物I(纯度为99.2％)。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.一种生物正交实验E型烯烃八元环标记物的合成方法，所述生物正交实验E型烯烃八元环标记物的化学结构式为
Figure FDA0002946985020000011
其特征在于，它包括以下步骤：
(a)将化合物A溶于四氢呋喃，降温至≤0℃；随后加入3-丁烯-1-醇、三苯基膦以及偶氮二甲酸二乙酯进行搅拌反应，浓缩后过柱纯化得化合物II；所述偶氮二甲酸二乙酯以其甲苯溶液的形式加入，其浓度为30～50wt％；所述化合物A的化学结构式为
Figure FDA0002946985020000012
所述化合物II的化学结构式为
Figure FDA0002946985020000013
(b)将所述化合物II溶于二氯甲烷中，加入Grubbs 1st催化剂进行搅拌反应，浓缩后过柱纯化得化合物III；所述化合物III的化学结构式为
Figure FDA0002946985020000014
所述Grubbs 1st催化剂的结构式为
Figure FDA0002946985020000015
(c)将所述化合物III加入正庚烷中，随后加入间苯二甲酸二乙酯以及AgNO3/SiO2吸附剂，在280nm UV灯照射下进行反应，随后通过AgNO3/SiO2吸附硅胶柱层析纯化即可；反应后加入氨水进行分层，用乙醚提取有机相多次，无水硫酸钠干燥并浓缩得到粗品；将所述粗品通过AgNO3/SiO2吸附硅胶柱层析纯化。
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