CN111004076A - 一种以重水为氘源制备氘代氨基酸酯的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种以重水为氘源制备氘代氨基酸酯的方法，是以亚胺酸酯化合物、重水为反应原料，以路易斯酸为催化剂，于有机溶剂中在还原剂下反应合成得到目标物氘代氨基酸酯化合物，其反应通式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
式中：R1,R3=aryl,R2=alkyl。本发明提供了一种操作简单、温和、高效、绿色、高水平氘掺入的氘代氨基酸酯的制备方法。

Description

一种以重水为氘源制备氘代氨基酸酯的方法
技术领域
本发明属于化学技术领域，具体涉及一种以重水为氘源制备氘代氨基酸酯的方法。
背景技术
氘(D或2H)是氢(H)的同位素，原子质量是氢的二倍，也被称为重氢。氘，无毒、无放射性。氘代化合物是一类非常重要的高附加值的化学品。目前，氘代化合物的制备方法主要有氢-氘交换、直接氘化和脱卤氘化等方法(J.Am.Chem.Soc.2019,141,1467-1472；J.Am.Chem.Soc.2018,140,10970-10974；Adv.Synth.Catal.2018,360,637-641.)。在药物化学领域，氘代化合物的作用日益凸显。当药物分子中某一位置或者几个位置的C-H键被替换成C-D键后依然可保持药物的选择性和活性不变。而且C-D键相对于C-H键，振动频率更低，键能更大，在生物体内断裂更难，通过动力学同位素效应，氘代药物不仅能直接影响药物的吸收、代谢途位而且可提高药物作用时间、耐受性、减少有毒活性代谢产物。2017年，美国食品药品监督管理局(FDA)正式批准第一例氘代药物—Deutetrabenazine上市，它可以有效地治疗亨丁顿舞蹈症。目前，氘代药物具有巨大的市场价值和应用价值。
氘代氨基酸是最具应用价值的一种氘代化合物。氘代氨基酸与普通氨基酸结构一致、性质相似，氘代氨基酸可作为示踪剂和内标物被广泛应用。在临床医学中，氘代氨基酸可以用于人与动物、植物、微生物的一些生理机制以及揭示生物细胞内理化过程的研究。在生物学研究中，氘代氨基酸可用于监测单位时间内某种游离的同位素标记的氨基酸经多聚核糖体装配形成蛋白质的比率来测得蛋白质的合成率。氘代氨基酸是研制创新药物必不可少的手段之一，很多新药都用同位素标记的氨基酸，以确定其在体内的转移、转变、疗效、作用机制及毒副作用等，为药物的研究、疗效以及给药提供重要的依据。同时，氘代氨基酸可用于果蔬、啤酒、中药材等食品中氨基酸营养成分的分析及含量测定。更重要的是，氘代氨基酸可用于新生儿氨基酸代谢异常疾病的筛查。
目前，氘代氨基酸的合成并不发达其合成步骤复杂或合成条件苛刻，同时不能够选择性的氘化(J.Biol.Chem,1937,120,531-536；BBA-Gen Subject,1977,497,1-13；Biochim Biophys Acta,1976,446,479-485.)。因此，传统的氘代氨基酸的合成已无法满足其巨大的应用价值和市场价值。故开发一种温和、高效、经济、普适、高水平氘掺入的氘代氨基酸合成方法具有十分重要的价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以重水为氘源制备氘代氨基酸酯的方法。
本发明的目的是这样实现的，是以亚胺酸酯化合物、重水为反应原料，以路易斯酸为催化剂，于有机溶剂中在还原剂下反应合成得到目标物氘代氨基酸酯化合物，其反应通式如下：
Figure BDA0002320434910000021
式中：R1,R3＝aryl,R2＝alkyl。
路易斯酸为HB(C6F5)2,BF3,ZnI2,ZnBr2,ZnCl2,ZnF2,AgOTf,AgBF4,CuCl,Zn(OTf)2,Cu(OTf)2,FeCl3,AlCl3等，优选Cu(OTf)2。
路易斯酸的用量为亚胺酸酯化合物摩尔百分比0.01％-100％，优选0.01％。
金属单质还原剂为Fe,Al,Mg,Cu,Zn,Mn,In等金属单质，优选Mn。
还原剂的用量为亚胺酸酯化合物摩尔百分比50％-500％，优选300％。
溶剂为甲苯、四氢呋喃、四氢吡喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等有机溶剂，优选四氢呋喃。
溶剂的用量为亚胺酸酯化合物摩尔浓度0.1mol/L-10mol/L，优选1.0mol/L。
温度为25℃-140℃，优选60℃。
重水的用量为亚胺酸酯化合物摩尔百分比100％-500％，优选100％。
本发明的优点：本发明提供了一种操作简单、温和、高效、绿色、高水平氘掺入的氘代氨基酸酯的制备方法。
附图说明
图1为本发明实施例2氘代化合物的1H NMR(核磁共振)谱图，根据1H NMR谱可以计算出化合物的氘掺入率；
图2为本发明实施例5氘代化合物的1H NMR(核磁共振)谱图，根据1H NMR谱可以计算出化合物的氘掺入率。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明教导所作的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。
本发明所述的以重水为氘源制备氘代氨基酸酯的方法，是以亚胺酸酯化合物、重水为反应原料，以路易斯酸为催化剂，于有机溶剂中在还原剂下反应合成得到目标物氘代氨基酸酯化合物，其反应通式如下：
Figure BDA0002320434910000031
式中：R1,R3＝aryl,R2＝alkyl。
所述的路易斯酸为HB(C6F5)2、BF3、ZnI2、ZnBr2、ZnCl2、ZnF2、AgOTf、AgBF4、CuCl、Zn(OTf)2、Cu(OTf)2、FeCl3或AlCl3。
所述的路易斯酸的用量为亚胺酸酯化合物摩尔百分比0.01％-100％。
所述的有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、四氢吡喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
所述的有机溶剂的用量为亚胺酸酯化合物摩尔浓度0.1mol/L-10mol/L。
所述的重水的用量为亚胺酸酯化合物摩尔百分比50％-500％。
所述的还原剂为无机还原剂、有机还原剂或金属单质还原剂。
所述的金属单质还原剂为Fe、Al、Mg、Cu、Zn、Mn或In。
所述的还原剂的用量为亚胺酸酯化合物摩尔百分比50％～500％。
反应合成的温度为25℃～140℃。
下面以具体实施例对本发明做进一步说明：
实施例1
Figure BDA0002320434910000041
在氩气氛围下的无水无氧手套箱中，将HB(C6F5)2(0.002mmol)、Zn(0.6mmol)和亚胺酸酯(0.2mmol)依次加入到10mL的反应管中，然后加入2ml THF(四氢呋喃)，再加入重水(0.2mmol)送出手套箱。于60℃油浴中反应，TLC监测及I2显色方式检测反应，待反应完成后，浓缩，用硅胶过柱得白色固体，产率为98％，97％氘掺入率。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.49-7.44(m,2H),7.38-7.29(m,3H),6.74-6.71(m,2H),6.55-6.51(m,2H),5.01(s,0.03H),4.66(s,1H),3.71(d,J＝7.16Hz,6H)。
实施例2
Figure BDA0002320434910000051
在氩气氛围下的无水无氧手套箱中，将BF3(0.02mmol)、Mn(1.0mmol)和亚胺酸酯(0.2mmol)依次加入到10mL的反应管中，然后加入2ml 1,4-Dioxane(二氧六环)，再加入重水(0.5mmol)送出手套箱。于110℃油浴中反应，TLC监测及I2显色方式检测反应，待反应完成后，浓缩，用硅胶过柱得白色固体，产率为95％,98％氘掺入率。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.48-7.45(m,2H),7.38-7.29(m,3H),7.07-7.03(m,2H),6.48-6.44(m,2H),5.02(s,0.02H),4.99(s,1H),3.73(s,3H)。
实施例3
Figure BDA0002320434910000052
在氩气氛围下的无水无氧手套箱中，将ZnI2(0.2mmol)、Fe(0.1mmol)和亚胺酸酯(0.2mmol)依次加入到10mL的反应管中，然后加入2ml四氢吡喃，再加入重水(1.0mmol)送出手套箱。于70℃油浴中反应，TLC监测及I2显色方式检测反应，待反应完成后，浓缩，用硅胶过柱得黄色油状液体，产率为98％,96％氘掺入率。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.49-7.47(m,2H),7.37-7.22(m,3H),6.45(d,J＝0.8Hz,1H),6.29-6.24(m,2H),5.10(s,1H),5.03(s,0.04H),3.85(s,3H),3.70(d,J＝5.8Hz,6H)。
实施例4
Figure BDA0002320434910000061
在氩气氛围下的无水无氧手套箱中，将Zn(OTf)2(0.005mmol)、Mg(0.5mmol)和亚胺酸酯(0.2mmol)依次加入到10mL的反应管中，然后加入2ml 1,2-二氯乙烷，再加入重水(0.1mmol)送出手套箱。于50℃油浴中反应，TLC监测及I2显色方式检测反应，待反应完成后，浓缩，用硅胶过柱得白色固体，产率为90％,97％氘掺入率。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.50-7.47(m,2H),7.37-7.25(m,3H),7.14-7.09(m,2H),6.72-6.68(m,1H),6.57-6.55(m,2H),5.08(s,0.03H),4.93(s,1H),3.73(s,3H)。
实施例5
Figure BDA0002320434910000062
在氩气氛围下的无水无氧手套箱中，将Cu(OTf)2(0.01mmol)、Cu(0.3mmol)和亚胺酸酯(0.2mmol)依次加入到10mL的反应管中，然后加入2ml DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，再加入重水(1.0mmol)送出手套箱。于140℃油浴中反应，TLC监测及I2显色方式检测反应，待反应完成后，加水萃取、浓缩有机相，用硅胶过柱得亮黄色油状液体，产率为97％,>99％氘掺入率。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.49-7.46(m,2H),7.36-7.26(m,3H),6.73-6.69(m,2H),6.55-6.51(m,2H),5.07-4.97(s,1H),4.65(s,1H),3.69(s,3H),1.25(d,J＝6.3Hz,3H),1.07(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例6
Figure BDA0002320434910000071
在氩气氛围下的无水无氧手套箱中，将FeCl3(0.002mmol)、Al(1.0mmol)和亚胺酸酯(0.2mmol)依次加入到10mL的反应管中，然后加入2ml甲基叔丁基醚，再加入重水(0.2mmol)送出手套箱。于80℃油浴中反应，TLC监测及I2显色方式检测反应，待反应完成后，浓缩，用硅胶过柱得亮黄色油状液体，产率为94％,98％氘掺入率。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.45-7.41(m,2H),7.33-7.30(m,2H),6.73-6.69(m,2H),6.51-6.47(m,2H),4.98(s,0.02H),4.69(s,1H),3.85(s,3H),3.71(d,J＝9.2Hz,6H)。
实施例7
Figure BDA0002320434910000072
在氩气氛围下的无水无氧手套箱中，将AlCl3(0.002mmol)、In(0.8mmol)和亚胺酸酯(0.2mmol)依次加入到10mL的反应管中，然后加入2ml甲苯，再加入重水(0.2mmol)送出手套箱。于100℃油浴中反应，TLC监测及I2显色方式检测反应，待反应完成后，浓缩，用硅胶过柱得亮黄色油状液体，产率为96％,94％氘掺入率。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(dd,J＝5.1,1.2Hz,1H),7.16–7.09(m,1H),6.97(dd,J＝5.1,3.6Hz,1H),6.79–6.70(m,2H),6.66–6.56(m,2H),5.28(s,0.02H),4.65(s,1H),3.77(s,3H),3.71(s,3H)。
实施例8
Figure BDA0002320434910000081
在氩气氛围下的无水无氧手套箱中，将AgOTf(0.002mmol)、Fe(1.0mmol)和亚胺酸酯(0.2mmol)依次加入到10mL的反应管中，然后加入2ml二氯甲烷，再加入重水(0.2mmol)送出手套箱。于25℃油浴中反应，TLC监测及I2显色方式检测反应，待反应完成后，浓缩，用硅胶过柱得白色固体，产率为85％,90％氘掺入率。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09–7.97(m,1H),7.86–7.70(m,1H),7.66–7.53(m,2H),7.55–7.42(m,2H),7.39–7.28(m,3H),7.25–7.14(m,2H),6.33(dd,J＝7.0,1.5Hz,1H),5.77(s,1H),5.24(s,0.1H),3.76(s,3H)。
实施例9
Figure BDA0002320434910000082
在氩气氛围下的无水无氧手套箱中，将AgBF4(0.002mmol)、Mn(1.0mmol)和亚胺酸酯(0.2mmol)依次加入到10mL的反应管中，然后加入2ml二甲基亚砜，再加入重水(0.2mmol)送出手套箱。于120℃油浴中反应，TLC监测及I2显色方式检测反应，待反应完成后，加水萃取、浓缩有机相，用硅胶过柱得亮黄色油状液体，产率为92％,96％氘掺入率。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54–7.43(m,2H),7.37–7.24(m,6H),7.21–7.08(m,2H),6.76–6.64(m,2H),6.60–6.43(m,2H),5.18(d,J＝12.4Hz,0.04H),5.13–5.01(m,2H),4.67(s,1H),3.68(s,3H)。
实施例10
Figure BDA0002320434910000091
在氩气氛围下的无水无氧手套箱中，将CuCl(0.002mmol)、Mn(0.6mmol)和亚胺酸酯(0.2mmol)依次加入到10mL的反应管中，然后加入2ml THF(四氢呋喃)，再加入重水(0.2mmol)送出手套箱。于60℃油浴中反应，TLC监测及I2显色方式检测反应，待反应完成后，浓缩，用硅胶过柱得亮黄色油状液体，产率为80％，89％氘掺入率。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46–7.35(m,2H),6.93–6.82(m,2H),6.77–6.63(m,2H),6.59–6.45(m,2H),4.96(s,0.11H),4.62(s,1H),3.79(s,3H),3.71(d,J＝4.5Hz,6H)。
实施例11
Figure BDA0002320434910000092
在氩气氛围下的无水无氧手套箱中，将ZnCl2(0.002mmol)、Mn(0.6mmol)和亚胺酸酯(0.2mmol)依次加入到10mL的反应管中，然后加入2ml THF(四氢呋喃)，再加入重水(0.2mmol)送出手套箱。于60℃油浴中反应，TLC监测及I2显色方式检测反应，待反应完成后，浓缩，用硅胶过柱得白色固体，产率为83％，95％氘掺入率。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49–7.43(m,2H),7.40–7.26(m,3H),7.22–7.11(m,2H),6.49–6.32(m,2H),5.02(s,1.05H),3.72(s,3H)。
实施例12
Figure BDA0002320434910000101
在氩气氛围下的无水无氧手套箱中，将ZnBr2(0.002mmol)、Mn(0.6mmol)和亚胺酸酯(0.2mmol)依次加入到10mL的反应管中，然后加入2ml THF(四氢呋喃)，再加入重水(0.2mmol)送出手套箱。于60℃油浴中反应，TLC监测及I2显色方式检测反应，待反应完成后，浓缩，用硅胶过柱得亮黄色油状液体，产率为95％，95％氘掺入率。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(dt,J＝3.3,2.0Hz,2H),7.40–7.28(m,3H),5.80(s,2H),5.04(s,0.05H),4.90(s,1H),3.72(d,J＝5.0Hz,12H)。
实施例13
Figure BDA0002320434910000102
在氩气氛围下的无水无氧手套箱中，将ZnF2(0.002mmol)、Mn(0.6mmol)和亚胺酸酯(0.2mmol)依次加入到10mL的反应管中，然后加入2ml THF(四氢呋喃)，再加入重水(0.2mmol)送出手套箱。于60℃油浴中反应，TLC监测及I2显色方式检测反应，待反应完成后，浓缩，用硅胶过柱得亮黄色油状液体，产率为65％，97％氘掺入率。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52–7.42(m,2H),7.39–7.26(m,3H),5.86(t,J＝2.1Hz,1H),5.74(d,J＝2.1Hz,2H),5.05(s,0.03H),5.01(s,1H),3.70(d,J＝15.2Hz,9H)。
实施例14
Figure BDA0002320434910000111
在氩气氛围下的无水无氧手套箱中，将Cu(OTf)2(0.01mmol)、Mn(0.6mmol)和亚胺酸酯(0.2mmol)依次加入到10mL的反应管中，然后加入2ml THF(四氢呋喃)，再加入重水(0.2mmol)送出手套箱。于60℃油浴中反应，TLC监测及I2显色方式检测反应，待反应完成后，浓缩，用硅胶过柱得亮黄色油状液体，产率为89％，92％氘掺入率。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,J＝8.1Hz,2H),7.15(d,J＝7.8Hz,2H),6.79–6.60(m,2H),6.60–6.41(m,2H),4.98(s,0.08H),4.64(s,1H),3.70(d,J＝4.2Hz,6H),2.32(s,3H)。

Claims (10)

1.一种以重水为氘源制备氘代氨基酸酯的方法，其特征在于是以亚胺酸酯化合物、重水为反应原料，以路易斯酸为催化剂，于有机溶剂中在还原剂下反应合成得到目标物氘代氨基酸酯化合物，其反应通式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
式中：R1, R3 = aryl, R2 = alkyl。
2.根据权利要求1所述的以重水为氘源制备氘代氨基酸酯的方法，其特征在于所述的路易斯酸为HB(C6F5)2、 BF3、ZnI2、ZnBr2、ZnCl2、ZnF2、AgOTf、 AgBF4、CuCl、 Zn(OTf)2、 Cu(OTf)2、FeCl3或AlCl3。
3.根据权利要求1或2所述的以重水为氘源制备氘代氨基酸酯的方法，其特征在于所述的路易斯酸的用量为亚胺酸酯化合物摩尔百分比0.01%-100%。
4.根据权利要求1所述的以重水为氘源制备氘代氨基酸酯的方法，其特征在于所述的有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、四氢吡喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N, N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
5.根据权利要求1或4所述的以重水为氘源制备氘代氨基酸酯的方法，其特征在于所述的有机溶剂的用量为亚胺酸酯化合物摩尔浓度0.1mol/L-10mol/L。
6.根据权利要求1所述的以重水为氘源制备氘代氨基酸酯的方法，其特征在于所述的重水的用量为亚胺酸酯化合物摩尔百分比50%-500%。
7.根据权利要求1所述的以重水为氘源制备氘代氨基酸酯的方法，其特征在于所述的还原剂为无机还原剂、有机还原剂或金属单质还原剂。
8.根据权利要求7所述的以重水为氘源制备氘代氨基酸酯的方法，其特征在于所述的金属单质还原剂为Fe、Al、Mg、Cu、Zn、Mn或In。
9.根据权利要求1或7所述的以重水为氘源制备氘代氨基酸酯的方法，其特征在于所述的还原剂的用量为亚胺酸酯化合物摩尔百分比50%~500%。
10.根据权利要求1所述的以重水为氘源制备氘代氨基酸酯的方法，其特征在于反应合成的温度为25℃~140℃。
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