DE3917835A1 - Verfahren zur herstellung von 3,3,3-trifluoralanin sowie zwischenprodukte, die bei diesem verfahren auftreten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 3,3,3-trifluoralanin sowie zwischenprodukte, die bei diesem verfahren auftreten

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DE3917835A1 DE19893917835 DE3917835A DE3917835A1 DE 3917835 A1 DE3917835 A1 DE 3917835A1 DE 19893917835 DE19893917835 DE 19893917835 DE 3917835 A DE3917835 A DE 3917835A DE 3917835 A1 DE3917835 A1 DE 3917835A1
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3,3,3-Trifluoralanin sowie Zwischenprodukte, die bei diesem Verfahren auftreten.
2-Substituierte 3,3,3-Trifluoralanin-Derivate sind hochspezifische Enzyminhibitoren, insbesondere für solche Prozesse, bei denen Pyridoxalphosphat eine zentrale Rolle spielt, d. h. für Transaminierungen und Decarboxylierungen. Der Grundkörper dieser Substanzklasse, das 3,3,3-Trifluoralanin, inhibiert u. a. auch Alanin-Racemase, die aus Escherichia coli isoliert wurde. Während sich die Emzymblockierung mit 3,3-Difluoralanin als reversibel erwies, ist die Enzyminhibierung mit 3,3,3-Trifluoralanin irreversibel.
Es sind bereits mehrere Verfahren zur Herstellung von 3,3,3- Trifluoralanin bekannt (J. Fluorine Chem. 27 (1985) 327, Angew. Chem. 78 (1966) 640, Angew. Chem. 79 (1967), 822, Chem. Ber. 103 (1970) 1655). Diese sind jedoch präparativ aufwendig. Angesichts der steigenden Bedeutung von fluorierten Aminosäure-Derivaten bestand das Bedürfnis nach einem effizienteren Verfahren zur Herstellung von 3,3,3- Trifluoralanin. Mit dem vorliegenden Verfahren ist ein solches gefunden worden.
Erfindungsgegenstand ist demzufolge ein neues Verfahren zur Herstellung von 3,3,3-Trifluoralanin sowie dessen in 2-Stellung deuterierten oder tritiierten Derivaten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die folgenden Reaktionen durchgeführt werden:
  • a) die Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit einer Verbindung der Formel II zu einer Verbindung der Formel III und anschließend
  • b) die Umsetzung einer Verbindung der Formel III unter Zusatz von wasserentziehenden Reagenzien zu einer Verbindung der Formel IV und anschließend
  • c1) die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit SnCl₂ zu einer Verbindung der Formel V mit anschließender Hydrolyse zu einer Verbindung der Formel VI oder
  • c2) die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit einem Hydrid zu einer Verbindung der Formel VI oder
  • c3) die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit P(OR³)₃ zu einer Verbindung der Formel VII mit anschließender Hydrolyse zu einer Verbindung der Formel VI oder Erhitzen einer Verbindung der Formel VII unter Bildung einer Verbindung der Formel VIII die zu einer Verbindung der Formel VI hydrolysiert wird oder
  • c4) die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit Trimethylsilylcyanid zu einer Verbindung der Formel IX die zu der Verbindung der Formel X hydrolysiert wird oder die direkte Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit HCN zu einer Verbindung der Formel X, die durch Umsetzung mit H₂S in einem basischen Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel VI überführt wird und anschließend
  • d) unter Hydrolyse der Estergruppierung einer Verbindung der Formel VI und vorhergehender oder anschließender Abspaltung der Schutzgruppe -C(O)R² die Bildung des Trifluoralanins oder die Bildung des Hydrohalogenids des Trifluoralanins durch Umsetzung einer Verbindung der Formel X mit einer Halogenwasserstoffsäure, wobei in den obengenannten Formeln R¹ ein Schutzgruppenrest für die Carboxylgruppe ist, R² ein Schutzgruppenrest für die Aminogruppe ist und R³ (C₁-C₃)-Alkyl bedeutet und wobei das zur Hydrolyse verwendete Wasser bzw. das zur Reaktion verwendete Hydrid auch deuteriert oder tritiiert sein kann.
Für das erfindungsgemäße Verfahren sind Verbindungen geeignet, die mit in der Peptidchemie üblichen Schutzgruppen versehen sind. Entsprechende Schutzgruppen, sowie deren Einführung sind z. B. von E. Wünsch in Houben- Weyl, Herausgeber E. Müller, Band XV 1/2, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1974 und von A. Hubbuch und E. F. Büllesbach in Merck Kontakte (Informationsschrift der Firma Merck, Darmstadt) 31/79 und 11/80 beschrieben.
Bevorzugt Schutzgruppen R¹ der Carboxylgruppe sind verzweigte oder unverzweigte (C₁-C₄)-Alkylgruppen, besonders bevorzugt sind die Methyl- und die Ethylgruppe. Bevorzugte Schutzgruppenreste R² sind Aryl, Heteroaryl, Benzyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, Aryloxy, Benzyloxy oder Fluorenylmethyloxy (FMOC), die auch bis zu dreifach, vorzugsweise einfach substituiert sein können mit F, Cl, Br, NO₂, (C₁-C₃)-Alkoxy oder CF₃. Die Heteroarylreste enthalten vorzugsweise bis zu 3 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe N, O und/oder S, besonders bevorzugt ein N-Atom.
Ganz besonders bevorzugte Reste R² sind Phenyl, Benzyl, tert.-Butoxy, Benzyloxy, Cl₃C-C(CH₃)₂-O- oder FMOC, insbesondere tert.-Butoxy und Benzyloxy. Ein besonders bevorzugter Rest R³ ist Methyl.
Die Zwischenprodukte, die zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung gehören, enthalten vorzugsweise die zu den Substituenten R¹-R³ genannten Reste.
Das erfindungsgemäße Verfahren hat gegenüber denen des Standes der Technik den Vorteil, daß es unaufwendig ist, mit guten Ausbeuten abläuft und in beliebig großen Ansätzen durchgeführt werden kann. Darüber hinaus lassen sich mit seiner Hilfe annähernd mit beliebigen Schutzgruppen geschützte 3,3,3-Trifluoralanin-Derivate herstellen.
Besondere Bedeutung haben in diesem Zusammenhang die N-terminalen Urethan-Schutzgruppen. Weiterhin bietet das erfindungsgemäße Verfahren den Zugang zu 2-deuterierten und tritiierten Trifluoralanin und seinen Derivaten.
Die einzelnen Teilschritte des Herstellungsverfahrens laufen z. B. wie folgt ab:
Reaktion a), die Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit einer Verbindung der Formel II zu einer Verbindung der Formel III erfolgt vorzugsweise bei Raumtemperatur in wasserfreien Lösungsmitteln, die keine nucleophilen Eigenschaften besitzen.
Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Methylenchlorid und Diethylether. Es ist zweckmäßig, die Reagenzien in äquimolaren Mengen einzusetzen. Die Isolierung des erhaltenen Amids der Formel III kann z. B. erfolgen, indem das Reaktionsgemisch eingesetzt wird, wobei die genannte Verbindung ausfällt und anschließend z. B. durch Abfiltrieren abgetrennt werden kann.
Reaktion b), d. h. die Dehydratisierung der Verbindung der Formel III zu der Verbindung der Formel IV, verläuft vorzugsweise nach Lösen der Verbindung der Formel III in einem organischen Lösungsmittel wie z. B. Diethylether bei einer Temperatur von -20°C bis 30°C, vorzugsweise bei 0°C. Zur Durchführung der Reaktion sind verschiedene Entwässerungsmittel geeignet, besonders bevorzugt ist Trifluoressigsäureanhydrid/Pyridin. Es ist zweckmäßig, die entstandene Verbindung der Formel IV nach bekannten Methoden, z. B. durch fraktionierendes Destillieren zu reinigen.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel IV, d. h. die Reaktionen a) und b) gehören ebenfalls zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel IV mit zweckmäßigerweise wasserfreiem SnCl₂ zu der Verbindung der Formel VI gemäß Reaktion c1) läuft vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen -20°C und 30°C ab. Bevorzugte Lösungsmittel sind z. B. THF, Aceton, Xylol, Toluol sowie Gemische aus diesen Lösungsmitteln. Besonders bevorzugt ist ein Gemisch aus Xylol und THF. Es ist sinnvoll, das SnCl₂ in einem geringen Überschuß, vorzugsweise von ca. 20%, einzusetzen. Nach erfolgter Reaktion zu der Verbindung der Formel V, die sich beispielsweise durch ¹⁹F-NMR-Spektroskopie überwachen läßt, erfolgt die weitere Umsetzung zur Verbindung der Formel VI z. B. indem dem vorerwähnten Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt wird. Die hergestellte Verbindung der Formel VI wird vorzugsweise gereinigt, indem das Lösungsmittel abdestilliert wird und der Rückstand durch chromatographische Methoden und/oder Umkristallisation z. B. aus einem Chloroform/Hexan-Gemisch weiter gereinigt wird.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit einem Hydrid zu einer Verbindung der Formel VI gemäß Reaktion c2) erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen -20°C und 30°C, besonders bevorzugt bei ca. 0°C. Als Lösungsmittel eignen sich organische Lösungsmittel wie z. B. Diethylether oder THF, besonders bevorzugt ist Diethylether. Als Hydride können unterschiedliche Verbindungen eingesetzt werden; bevorzugt ist NaBH₄.
Zur Durchführung der Reaktion ist es zweckmäßig, die Reagenzien in äquimolaren Mengen einzusetzen. Nach Beendigung der Reaktion wird eventuell überschüssiges Hydrid durch Zusatz von Wasser hydrolysiert. Die organische Phase, die das Reaktionsprodukt der Formel VI enthält, wird vorzugsweise aufgearbeitet, indem das Lösungsmittel abdestilliert wird und der Rückstand z. B. durch Umkristallisation bzw. durch chromatographische Methoden weiter gereinigt wird.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit einem Trialkylphosphit insbesondere Trimethylphosphit gemäß Reaktion c3) erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -20°C und 10°C, insbesondere bei ca. 0°C. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. Pentan, Hexan, Cyclohexan, Toluol usw. Es ist zweckmäßig, die Reaktionspartner in äquimolaren Mengen einzusetzen. Das Zwischenprodukt der Formel VII ist erhältlich z. B. durch Abkühlen des Reaktionsgemisches, wobei die Verbindung der Formel VII ausfällt und anschließend abgetrennt werden kann. Die Reinigung dieser Verbindung kann nach bekannten Methoden, z. B. durch Umkristallisation, vorzugsweise durch Lösen in Chloroform und Ausfällen mit Hexan erfolgen. Durch Hydrolyse der Verbindung der Formel VII ist die Verbindung der Formel VI erhältlich, die nach bekannten Methoden gereinigt werden kann.
Das Erhitzen der Verbindung der Formel VII auf Temperatur von ca. 50°C führt zur Bildung der Verbindung der Formel VIII, die vorzugsweise mittels chromatographischer Methoden weiter gereinigt wird. Die Verbindung der Formel VIII kann in die Verbindung der Formel VI überführt werden, z. B. indem man die Verbindung der Formel VIII in HBr/Eisessig erhitzt.
Die Umsetzung gemäß Reaktion c4), d. h. die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit Trimethylsilylcyanid findet vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 60°C und 100°C, insbesondere bei ca. 80°C statt. Es kann zweckmäßig sein, Trimethylsilylcyanid in einem bis zu 30%igen Überschuß einzusetzen. Nach Beendigung der Reaktion sollte überschüssiges Trimethylsilylcyanid entfernt werden, und das Produkt der Formel IX kann z. B. durch Filtration an Kieselgel zur Verbindung der Formel X hydrolysiert werden. Das Produkt der Formel X wird vorzugsweise durch chromatographische Methoden weiter gereinigt. Eine direkte Umsetzung der Verbindung der Formel IV mit Cyanwasserstoffsäure zu einer Verbindung der Formel X findet vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -20°C und 10°C, insbesondere bei ca. 0°C in einem organischen Lösungsmittel wie z. B. Pentan, Hexan oder Cyclohexan statt. Zu einem Äquivalent der Verbindung der Formel IV gibt man zweckmäßigerweise 2 Äquivalente Cyanwasserstoffsäure. Die erhaltene Verbindung der Formel X kann z. B. mittels Filtration mit Kieselgel gereinigt werden.
Das bei der Reaktion c3) auftretende Zwischenprodukt, d. h. die Verbindung der Formel VII
sowie das Verfahren zu ihrer Herstellung aus der Verbindung der Formel IV gehört ebenfalls zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Verbindung der Formel VIII
auf die sich die vorliegende Erfindung ebenfalls richtet, wird durch Erhitzen der Verbindung der Formel VII hergestellt.
Die weiterhin als Zwischenprodukt auftretende Verbindung der Formel VI
und das Verfahren zu ihrer Herstellung aus einer Verbindung der Formel IV mit einem Hydrid gemäß Reaktion c2), oder durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit SnCl₂ und anschließender Hydrolyse oder durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel VII oder der Formel VIII, gehört ebenso zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Das zur Reaktion verwendete Hydrid bzw. das zur Hydrolyse verwendete Wasser kann dabei auch deuteriert oder tritiiert sein.
Der Reaktionsschritt d), d. h. die Hydrolyse der Verbindung der Formel VI bzw. die Abspaltung der Schutzgruppe findet vorzugsweise in saurem Medium statt. Besonders bevorzugt ist die Abspaltung durch Behandlung mit einem Gemisch aus HBr und Eisessig, mit 6n HCl oder mit Trifluoressigsäure.
Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren sind literaturbekannt. Die Herstellung von Verbindungen der Formel I wird z. B. von Pasetti et al. in Gazz. Chim. Ital. 98, S. 277, 1968 oder J. L. Knunjants et al. in Dokl. Akad. Nauk SSSR, 169, 594, 1966 beschrieben. Die Herstellung von Verbindungen der Formel II ist Lehrbuchwissen.
Durch die nachfolgenden Ausführungsbeispiele soll die vorliegende Erfindung näher erläutert werden.
Beispiele
Schmp.: Schmelzpunktapparatur nach Tottoli (Fa. Büchi)
unkorr. Säulenchromatographie an Kieselgel (Fa. Merck: Korngröße 0,063-0,2 mm).
Beispiel 1 2-Acylamino-2-hydroxy-3,3,3-trifluorpropionsäureester (III)
a) aus Amiden:
Zu einer gut gerührten Suspension von 10 mmol eines Amids II in 40 ml Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur 10 mmol Trifluorbrenztraubensäureester I getropft. Das Amid geht langsam in Lösung. Nach ca. zweistündigem Rühren wird die Reaktionslösung eingeengt, dabei fallen die Produkte analysenrein an; Daten siehe Tabelle 1.
b) aus Carbamaten:
10 mmol eines Carbamats II werden in möglichst wenig Methylenchlorid gelöst und anschließend mit 10 mmol Trifluorbrenztraubensäureester I versetzt. Die Addukte fallen in der Regel sofort als kristalline Festsubstanzen analysenrein an; Daten siehe Tabelle 1.
Beispiel 2 2-Acylimino-3,3,3-trifluorpropionsäureester IV
10 mmol der entsprechenden Hydroxyverbindung III werden in 50 ml wasserfreiem Ether gelöst und im Verlaufe einer Stunde bei 0°C unter intensivem Rühren gleichzeitig mit 10 mmol (2,1 g) Trifluoressigsäureanhydrid und 20 mmol (1,58 g) Pyridin versetzt. Es wird eine weitere Stunde bei 0°C gerührt, das ausgefallene Pyridiniumtrifluoracetat abgetrennt und schließlich das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in wasserfreiem Hexan aufgenommen, filtriert und franktionierend destilliert; Daten siehe Tabelle 2.
Beispiel 3 N-Acyl- und N-Carbamoyl-3,3,3-trifluoralaninester VI
Die Lösung von 10 mmol eines entsprechenden Acylimins IV in einem Lösungsmittelgemisch aus 8 ml Xylol/2 ml Tetrahydrofuran wird mit 12 mmol (2,28 g) wasserfreiem Zinn- (II)-chlorid so lange bei Raumtemperatur gerührt, bis ¹⁹F-NMR-spektroskopisch kein IV mehr nachgewiesen werden kann. Anschließend setzt man 2 ml H₂O zu. Nach beendeter Reaktion (¹⁹F-NMR-Analyse) destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab und reinigt das Aminosäurederivat durch Säulenchromatographie (Eluent: Chloroform) und/oder Umkristallisation aus Chloroform/Hexan (1 : 1); Daten siehe Tabelle 3.
Beispiel 4 2,2-Dihydro-1,4,2-oxazaphospholene-4 VII
Zur Lösung von 10 mmol eines Acylimins IV in 40 ml Hexan tropft man langsam bei 0°C 10 mmol (1,24 g) Trimethylphosphit. Das 2,2-Dihydro-1,4,2-oxazaphospholen-4 VII fällt beim Kühlen der Reaktionslösung auf -10°C kristallin an. Das Produkt wird durch Umlösen aus Chloroform/Hexan gereinigt.
Beispiel 5 N-Acyl- und N-Carbamoyl-3,3,3-trifluoralaninester VI durch NaBH₄-Reduktion aus 2-Acylimino-3,3,3-trifluorpropion­ säureester IV
Zu einer gut gerührten Suspension von 10 mmol (0,38 g) NaBH₄ in 20 ml wasserfreiem Ether tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 10 mmol IV in 20 ml wasserfreiem Ether.
Nach 16stündigem Rühren wird das nicht umgesetzte NaBH₄ durch Zusatz von Wasser zerstört und die Reaktionslösung mit verdünnter Salzsäure neutralisiert. Die Etherphase wird zweimal mit Wasser gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Der nach dem Entfernen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt (Eluent: Chloroform); Daten siehe Tabelle 3.
Beispiel 6 5-Alkoxy-4-trifluormethyloxazole VIII
5 mmol der Verbindung der Formel VIII werden 2 Stunden auf 50°C erhitzt. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt mittels Säulenchromatographie (Laufmittel: Chloroform).
Die Charakterisierung der Verbindungen der nachfolgenden Beispiele erfolgte auf folgender Weise:
Die Schmelzpunkte (nicht korrigiert) wurden mit einem Gerät nach Tottoli (Fa. Büchi) bestimmt. Die IR-Spektren wurden mit den Perkin-Elmer-Geräten 167G bzw. 257, die ¹H-NMR-Spektren mit den Geräten JEOL JMN-PMX 60 (60 MHz), BRUKER WP 200 (200 MHz) und BRUKER AM 360 (360 MHz) aufgenommen (Tetramethylsilan als interner Standard). Die ¹³C-NMR-Spektren wurden mit den Geräten JEOL FX 90 Q (22,5 MHz) und BRUKER AM 360 (90,6 MHz) (Tetramethylsilan als interner Standard) und die ¹⁹F-NMR-Spektren mit den Geräten JEOL C 60 HL (56,5 MHz), JEOL FX 90 Q (84,3 MHz) und BRUKER AM 360 (338,8 MHz) (Trifluoressigsäure als externer Standard, tieffeldverschobene Signale erhalten ein positives Vorzeichen) gemessen. Die Massenspektren wurden mit einem Varian-Gerät MAT CH5 (Ionisierungsenergie 70 eV) aufgenommen.
Beispiel 7 (N-Benzyloxycarbonyl)-2-cyano-3,3,3-trifluoralaninalkyl­ ester X Allgemeine Arbeitsvorschrift: Variante A
Zu 10 mmol des Acylimins IV werden bei 80°C 12 mmol Trimethylsilylcyanid getropft. Die Reaktion wird ¹⁹F-NMR-spektroskopisch verfolgt und ist im allgemeinen nach etwa 1 Stunde beendet. Überschüssiges Trimethylsilylcyanid wird im Vakuum abgezogen; der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und mittels Filtration durch Kieselgel (Eluent: Chloroform) hydrolysiert und vorgereinigt. Nach Säulenchromatographie (Eluent: Hexan/Essigester 5 : 1) fällt das Produkt analysenrein als Öl an, welches sehr langsam kristallisiert.
Variante B
Zu 10 mmol des Acylinims IV in 30 ml Hexan werden bei 0°C zwei Äquivalente Cyanwasserstoffsäure sowie einige Tropfen Triethylamin gegeben. Nach zwei Stunden bei Raumtemperatur werden überschüssiges HCN und das Solvens im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mittels Filtration durch Kieselgel (Eluent: Chloroform) gereinigt.
Beispiel 8 (N-Benzyloxycarbonyl)-2-cyano-3,3,3-trifluoralaninmethyl­ ester X
Ausbeute: 2,4 g (75%) - Schmp. 56°C
IR (KBr): ν = 3355; 3280; 3250; 1770; 1755; 1735; 1705; 1530 cm-1.
¹H-NMR (D₆-Aceton): δ = 3,90 (s, 3H, OCH3); 5,16 (2, 2H, PhCH₂O); 7,31-7,37 (m, 5H, Aromaten-H); 8,68 (s, breit, 1H, NH) ppm.
¹³C-NMR (D₆-Aceton): δ = 55,84 (OCH₃); 62,34 (q, ²J¹³C¹⁹F{¹H}) = 32,5 Hz, C-2); 68,72 (PhCH₂O; 112,37 (CN); 121,42 (q, ¹J(¹³C¹⁹F{¹H}) = 32,5 Hz, CF₃); 155,74 (breit, OCONH); 161,16 (CO₂CH₃); 128,97, 129,21, 129,30, 136,43 (Aromaten-C) ppm.
¹⁹F-NMR (D₆-Aceton): δ = 4,6 (s) ppm.
MS: m/e = 316 [M]⁺; 257 [M-CO₂CH₃]⁺; [PhCH₂OH]⁺; 91 [C₇H₇]⁺.
C₁₃H₁₁F₃N₂O₄ [316,24]
berechnet: C 49,38 H 3,51 N 8,86
gefunden: C 49,62 H 3,55 N 9,02
Beispiel 9 (N-Benzyloxycarbonyl)-2-cyano-3,3,3-trifluoralaninethyl­ ester X
Schmp.: 52°C
IR (KBr): ν = 3330; 2990; 1775; 1765; 1740; 1725; 1530 cm-1.
¹H-NMR (D₆-Aceton); δ = 1,29 (t, 3H, OCH₂CH₃); 4,40 (q, breit, 2H, OCH₂CH₃); 5,17 und 5,21 (2×d, je ein diastereotopes H, PhCH₂O); 7,35-7,40 (m, 5H, Aromaten-H); 8,72 (s, breit, 1H, NH) ppm.
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 13,9 (CH₂CH₃); 62,59 (q, ²J(¹³C¹⁹F{¹H}) = 32,3 Hz, C-2); 65,95 (PhCH₂O); 68,62 (OCH₂CH₃); 112,47 (CN); 121,48 (q, ¹J¹³C¹⁹F{¹H}) = 286,5 Hz, CF₃); 155,69 (OCONH); 160,51 (COO); 129,00, 129,19, 129,31, 136,56 (Aromaten-C) ppm.
¹⁹F-NMR (D₆-Aceton): δ = 4,53 (s) ppm.
MS: m/e = 330 [M]⁺; 257 [M-CO₂Et]⁺; 108 [PhCH₂OH]⁺; 91 [C₇H₇]⁺.
C₁₄H₁₃F₃N₂O₄ [330.26]
berechnet: C 50,92, H 3,97, N 8,48
gefunden: C 50,93, H 4,03, N 8,57
Beispiel 10 N-Benzyloxycarbonyl-trifluoralaninmethylester VI
3,16 g (N-Benzyloxycarbonyl)-2-cyano-3,3,3-trifluoralanin­ methylester (10 mmol) werden in 7 ml abs. Pyridin gelöst und mit 0,6 ml Triethylamin versetzt. Durch die Lösung wird ca. 5 Stunden in schwachem Strom Schwefelwasserstoff geleitet. Danach wird im Vakuum das Lösungsmittel entfernt und das Produkt durch Säulenchromatographie gereinigt (Eluent: Chloroform).
Schmp.: 91°C.
IR (KBr): ν = 3310; 2980; 1755; 1540; 1440 cm-1.
¹H-NMR (D₆-Aceton): δ 3.81 (s, 3H, OCH₃); 5.15 (s, 2H, PhCH₂O); 5.18 (dq, 1H, ³JHF = 8,1 Hz, HC-2); 7.31-7.40 (m, 5H, Aromaten-H); 7,51 (d, breit, 1H, NH) ppm.
¹³C-NMR (D₆-Aceton): δ = 53,65 (OCH₃); 56,70 (q, ²J(¹³C¹⁹F{¹H}) = 32,0 Hz, C-2); 67,78 (PhCH₂O); 124,02 (q, ¹J(¹³C¹⁹F{¹H}) = 281,5 Hz, CF₃); 156,82 (OCONH); 165,74 (q, ³J(¹³C¹⁹F{¹H}) = 2 Hz, CO₂CH₃); 128,79, 128,90, 129,26, 137,41 (Aromaten-C) ppm.
¹⁹F-NMR (D₆-Aceton): δ = 5,1 (d, ³JFH = 8,5 Hz) ppm.
MS: m/e = 291 [M]⁺; 108 [PhCH₂OH]⁺; 91 [C₇H₇]⁺.
C₁₂H₁₂F₃NO₄ [291,23]
Beispiel 11 3,3,3-Trifluoralanin-hydrochlorid
3,3 g (N-Benzyloxycarbonyl)-2-cyano-3,3,3-trifluoralanin­ ethylester (10 mmol) werden 8 Stunden mit konz. Salzsäure bei 80°C behandelt. Nach dem Erkalten werden mit Ether Zersetzungsprodukte aus der Wasserphase entfernt. Nach dem Abziehen des Wassers im Vakuum und Trocknen im Exsiccator bleibt das Produkt zurück.
IR (KBr): ν = 3400-3000 (breit); 1740; 1600; 1500; 1410; 1350 cm-1.
¹H-NMR (D₄-Methanol): δ = 5,15 (q, ³JHF = 8,0 Hz) ppm.
¹³C-NMR (D₄-Methanol): δ = 55,39 (q, ²J(¹³C¹⁹F{¹H}) = 32,8 Hz, C-2); 123,22 (q, ¹J(¹³C¹⁹F{¹H}) = 280,8 Hz, CF₃; 163,97 (COOH) ppm.
¹⁹F-NMR (D₄-Methanol): δ = 6,8 (d, ³JFH = 8,5 Hz) ppm.
Tabelle 1
Daten der dargestellten Verbindungen der Formel III
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Tabelle 2
Daten der dargestellten Verbindungen der Formel IV
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Tabelle 3
Daten der dargestellten Verbindungen der Formel VI
Tabelle 3
Fortsetzung

Claims (12)

1. Verfahren zur Herstellung von 3,3,3-Trifluor­ alanin, das in 2-Stellung auch deuteriert oder tritiiert sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß folgende Reaktionen durchgeführt werden:
  • a) Die Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit einer Verbindung der Formel II zu einer Verbindung der Formel III und anschließend
  • b) die Umsetzung einer Verbindung der Formel III unter Zusatz von Entwässerungsmittel zu einer Verbindung der Formel IV und anschließend
  • c1) die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit SnCl₂ zu einer Verbindung der Formel V mit anschließender Hydrolyse zu einer Verbindung der Formel VI oder
  • c2) die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit einem Hydrid zu einer Verbindung der Formel VI oder
  • c3) die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit P(OR³)₃ zu einer Verbindung der Formel VII mit anschließender Hydrolyse zu einer Verbindung der Formel VI oder Erhitzen einer Verbindung der Formel VII unter Bildung einer Verbindung der Formel VIII die zu einer Verbindung der Formel VI hydrolysiert oder
  • c4) die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit Trimethylsilylcyanid zu einer Verbindung der Formel IX die zu der Verbindung der Formel X hydrolysiert wird oder die direkte Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit HCN zu einer Verbindung der Formel X, die durch Umsetzung mit H₂S in einem basischen Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel VI überführt wird und anschließend
  • d) unter Hydroylse der Estergruppierung einer Verbindung der Formel VI und vorhergehender oder anschließender Abspaltung der Schutzgruppe -C(O)R² die Bildung des Trifluoralanins oder die Bildung des Trifluoralanins durch Umsetzung einer Verbindung der Formel X mit einer Halogenwasserstoffsäure, wobei in den obengenannten Formeln R¹ ein Schutzgruppenrest für die Carboxylgruppe ist und R² ein Schutzgruppenrest für die Aminogruppe ist und wobei das zur Hydrolyse verwendete Wasser bzw. das zur Reaktion verwendete Hydrid auch deuteriert oder tritiiert sein kann.
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel IV dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I mit einer Verbindung der Formel II zu einer Verbindung der Formel III umgesetzt wird und anschließend die Verbindung der Formel III unter Zusatz von wasserentziehenden Reagenzien zu einer Verbindung der Formel IV umgesetzt wird.
3. Verbindungen der Formel VII in der die Substituenten R¹ und R² die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben und R³ (C₁-C₃)-Alkyl ist.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel VII gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel IV mit P(OR³)₃ umgesetzt wird.
5. Verbindungen der Formel VIII in der die Substituenten die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel VIII gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel VII erhitzt wird.
7. Verbindungen der Formel IX in der die Substituenten R¹ und R² die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IX gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel IV mit Trimethylsilylnitril umgesetzt wird.
9. Verbindungen der Formel X in der die Substituenten R¹ und R² die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben.
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel X gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel IX hydrolysiert wird oder daß eine Verbindung der Formel IV mit HCN umgesetzt wird.
11. Verbindung der Formel VI in der die Substituenten R¹ und R² die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben und die in 2-Position auch deuteriert oder tritiiert sein können.
12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel VI gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel IV mit einem Hydrid umgesetzt wird oder daß eine Verbindung der Formel IV mit SnCl₂ umgesetzt und anschließend hydrolysiert wird oder daß eine Verbindung der Formel VII oder der Formel VIII hydrolysiert wird, wobei das Hydrid bzw. das zur Hydrolyse benötigte Wasser auch deuteriert oder tritiiert sein kann.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN111004076A (zh) * 2019-12-16 2020-04-14 云南民族大学 一种以重水为氘源制备氘代氨基酸酯的方法
CN111233685A (zh) * 2020-02-09 2020-06-05 滨海瀚鸿生化有限公司 一种外消旋d/l-叔亮氨酸的制备方法

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