DE2725519A1

DE2725519A1 - Verfahren zur herstellung freier carbonsaeuren durch esterspaltung

Info

Publication number: DE2725519A1
Application number: DE19772725519
Authority: DE
Inventors: Shoichi Hirai; Takahiro Kataoka; Takashi Maeda; Wataru Nagata; Yuji Sendo; Teruji Tsuji; Mitsuru Yoshioka
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1977-06-06
Filing date: 1977-06-06
Publication date: 1978-12-21
Also published as: NL188749C; BE856444A; FR2396737B1; NL188749B; DE2725519C2; CH637909A5; FR2396737A1; NL7707240A

Description

Verfahren zur Herstellung freier Carbonsäuren durch
Esterspaltung " In sehr verschiedenen Gebieten der organischen Chemie ist es oft erforderlich, Carboxylgruppen mit Schutzgruppen zu blockieren, die in einem späteren Verfahrensstadium wieder abgespalten werden sollen. Es gibt jedoch Verbindungen mit Carboxylgruppen, die nur schwer von ihren Schutzgruppen befreit werden können, ohne den übrigen Molekülteil der Verbindung zu verändern. Derartige Verbindungen, von denen Schutzgruppen nur unter relativ milden Bedingungen abgespalten werden können, sind beispielsweise Penicilline oder Cephalosporine. In der Chemie der Cephalosporine werden an der Carboxylgruppe geschützte Verbindungen eingesetzt, um eine Spaltung des ß-Lactamringes zu vermeiden. Typische Beispiele für Carboxylschutzgruppen sind Benzylester, die nach Durchführung der entsprechenden Umsetzungen durch katalytische Hydrierung abgespalten werden. Dieses Abspaltungsverfahren ist für die technische Herstellung der freien Carbonsäuren wenig befriedigend. Unsubstituierte Benzylester sind darüber hinaus durch katalytische Hydrierung schwierig zu spalten und wurden zur Herstellung von ß-Lactam-Antibiotica bisher nicht eingesetzt.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren zur Herstellung freier Carbonsäuren unter Abspaltung einer Carboxylschutzgruppe zu schaffen. Die Lösung dieser Aufgabe beruht auf dem überraschenden Befund, daß sich Carbonsäurebenzylester oder die entsprechenden am Benzolkern der Benzylgruppe substituierten Ester leicht mittels Lewis-Säuren zu den entsprechenden freien Säuren spalten lassen.
Die Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft nach folgendem Reaktionsschema: in dem R'-CO- und R die vorstehende Bedeutung haben.
Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft bei Anwendung auf entsprechende Cephalosporine nach folgendem Reaktionsschema: Der Rest A kann einen beliebigen Rest einer Seitenkette von natürlichen oder synthetischen Penicillinen oder Cephalosporinen darstellen, beispielsweise einen organischen oder anorganischen Acylamino-, Acylimino-, Kohlenwasserstoffamino-, Sulfenylamino- oder Silylaminorestloder das Salz der Aminogruppe mit einer Säure.
Beispiele für Acylreste A werden nachstehend aufgeführt: 1) C110-Älkanoylreste; 2) C1 5-Halogenalkanoylreste; 3) die Azidoacetyl- und Cyanacetylgruppe; 4) Acylreste der allgemeinen Formel Ar-CQQ' -CO-in der Q und Q' Wasserstoffatome oder Methylgruppen darstellen und Ar eine Phenyl- oder Dihydrophenylgruppe oder einen monocyclischen heteroaromatischen Rest mit 1 bis 4 Stickstoff~, Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen bedeutet als RingatomenÇ wobei diese Reste gegebenenfalls durch einen inerten Rest substituiert sind, beispielsweise einen C1-5-Alkyl-,C1-3-Alkoxy-, C1-10-Acyloxy- oder C7-10-Aralkoxyrest, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Trifluormethyl-, Cyano-, Aminomethyl-, gegebenenfalls geschützte Carboxymethylthio-, Hydroxyl- oder Nitrogruppe; 5) die (4-Pyridon-l-yl)-acetyl- und (2-Iminothiazolin-4-yl) acetylgruppe; 6) Acylreste der allgemeinen Formel Ar-G-CQQ' -CO-in der Ar, Q und Q' die vorstehend angegebene Bedeutung haben und G ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt; 7) Acylreste der allgemeinen Formel Ar- CHT- CO-in der Ar die vorstehend angegebene Bedeutung hat und T entweder a) eine Hydroxylgruppe oder einen C1 10-Acyloxyrest oder b) eine CarbcoxylgJruppe, einen C2-7-Alkoxycarbonyl-, C2:15 bzw. C8-15- alkoxycarbonyl-, C1-12 bzw. Aryloxycarbonyl- oder C1 7-Alkanoyloxy-C1 alkoxycarbonylrest, eine Cyano-oder Carbamoylgruppe oder c) eine Sulfonsäuregruppe oder einen C1-7-Alkoxysulfonylrest bedeutet; 8) Acylreste der allgemeinen Formel in der Ar die vorstehend angegebene Bedeutung hat und W und d' Jeweils Wasserstoffatome oder einen Aminosubstituent darstellen, beispielsweise einen C2 10-Alkoxycarbonyl-, C3-10-Cycloalkyl-C2-3-alkoxycarbonyl-, C5-8-Cycloalkoxycarbonyl-, C1-4-Alkylsulfonyl-C-1-4-alkoxycarbonyl-, Halogen-C1-3-alkoxycarbonyl-, C1-15bzw.C8-15-Aralkoxycarbonyl-, C1-10-Alkanoyl- oder C2-15-Aroylrest, jeweils gegebenenfalls substituiert durch einen inerten Rest, beispielsweise eine Hydroxylgruppe, einen C1 5-Alkyl-, C110-Alkanoyloxy- oder C1 3-Hydroxyalkylrest, eine Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom, eine Pyroncarbonyl-, Thiopyroncarbonyl-, Pyridoncarbonyl-, Carbamoyl- oder Guanidinocarbonylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Ureidocarbonylgruppe, beispielsweise eine 3-Methyl-2-oxoimidazolidin-1-ylcarbonyl-, 3-Methansulfonyl-2-oxoimidazolidin-7-ylcarbonyl-, 3-Methylureidocarbonyl- oder 1-Methylureidocarbonylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminooxalylcarbamoylgruppe, beispielsweise eine 4-Methyl-2,3-dioxopiperazin-1 -ylcarbonyl- oder 4-Äthyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonylgruppe, gegebenenfalls substituierte Thioureidocarbonyl-Äquivalente der vorgenannten Ureidocarbonyl- oder Aminooxalylcarbamoylgruppe, oder W und W' bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Phthalimido-, Maleinimido-oder Enaminogruppe, die sich von enolisierbaren Carbonylverbindungen ableitet, beispielsweise einem C5 10-Acetessigsäureester, einem C410-Acetessigsäureamid, Acetoacetanilid, Acetylaceton, Acetoacetonitril, α-Acetyl-γ-butyrolacton oder 1,3-Cyclopentandion; 9) Acylreste der allgemeinen Formel in der Ar die vorstehend angegebene Bedeutung hat und E ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt; 10) eine 5-Aminoadipoylgruppe oder eine N-geschützte 5-Aminoadipovlgruppe. die beispielsweise durch einen C1-10-Alkanoyl-, C1-10bzw.C8-10-Aralkanoyl-, C2-11bzw.Aroyl C7-11-,C1-5-Halogenalkanoyl- oder C2 11-Alkoxycarbonylrest geschützt ist, oder eine an der Carboxylgruppe geschützte 5-Aminoadipoylgruppe' die beispielsweise durch einen C1-5-Alkyl-, C2-21bzw.C7-21-Aralkyl-, C 1-10bzw.C7-10--Aroyl-, C2-10-Trialkylsilyl- oder C2-5-Dialkyl-C1-5-alkoxysilylrest geschützt ist, und wobei die Amino- oder Carboxylschutzgruppe gegebenenfalls durch einen C1 5-Alkyl- oder C1-5-Alkoxyrest, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe substituiert ist, und 11) Acylreste der allgemeinen Formel L-O-CO in der L eine leicht abspaltbare und gegebenenfalls substituierte C1-10-Kohlenwasserstoffgruppe, beispielsweise eine tert.-Butyl-, 1,1 -Dimethylpropyl-, Cyclopropylmethyl-, 1-Methylcyclohexyl- Isobornyl-, 2-C1 2-Alkoxytert.-butyl., 2,2, 2-Trichloräthyl- , Benzyl-, Naphthyl- methyl-, p-Methoxybenzyl-, Pyridylmethyl oder Diphenylmethylgruppe bedeutet.
Typische Beispiele für den Rest Ar sind die Furyl-, Thienyl-, Pyrryl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Oxadiazolyl-, Oxatriazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Eiadiazolyl-, Thiatriazolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Triazolyl-, ,Tetrazolyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Triazinyl-und Dihydrophenylgruppe, die gegebenenfalls durch Halogenatome, C1 -Alkylreste, Hydroxylgruppen, Cl 5-Acyloxyreste, C7 15-Aralkoxyreste, beispielsweise eine Benzyloxy-, Methoxybenzyloxy- oder Aminobenzyloxygruppe, Aminomethyl-, C1 5-Alkoxyreste oder C71 12-Aralkoxycarbonylreste substituiert sind.
A kann auch einen Diacylaminorest bedeuten, der sich von einer C4-10-mehrbasischen Carbonsäure ableitet.
Weitere Aminosubstituenten A sind gegebenenfalls substituierte C1-20-Kohlenwasserstoffreste, beispielsweise ebne 1 -Carbäthoxy-l propen-2-yl-, 1-Carbamoyl-1-propen-2-yl-, 1-N-Phenylcarbamoyl-1-propen-2-yl-, 1-Propen-2-yl-, l-Phenyl-l-penten-2-yl-, Methyl-, tert.-Butyl- oder Tritylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C115-Kohlenwasserstoffylidengruppe, beispielsweise eine Methyliden-, Äthyliden-, 1-Halogen-2-phenylmethyliden-, 1-C1 8-Alkoxyäthyliden-, 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyliden- oder o-Hydroxybenzylidengruppe, und organische Silylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie die Trimethylsilyl-, Methoxydimethylsilyl- und Dimethoxymethylsilylgruppe, sowie organische Stannylverbindungen mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie die Trimethylstannylgruppe.
Der Rest A kann auch eine.in eine Amino- oder Amidogruppe ilberführbare Gruppe sein, beispielsweise eine Azido-, Isocyanato- oder Isocyanogruppe.
Zwei Aminogruppen im Rest A können unter Bildung eines Ringes miteinander verbunden sein.
Reaktionsfähige Reste A können geschützt und nach beendeter Umsetzung in an sich bekannter Weise wieder von den Schutzgruppen befreit werden.
Sofern die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Verbindungen darstellen, können die Substituenten der substituierten Aminogruppe A gewöhnlich auf jeder geeigneten Stufe der Herstellung abgespalten werden. Diese Reste unterliegen keiner Beschränkung.
Der Rest X bedeutet ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Methylengruppe. Das Schwefel- und Sauerstoffatom sind bevorzugt.
Der Rest Y bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe.
Der Rest Z bedeutet ein Wasserstoffatom, einen C1 5-Alkylrest, wie die Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe, eine nucleophile Gruppe, beispielsweise ein Halogenatom, wie ein Chlor- oder Bromatom, einen C1 6-Alkoxyrest, wie die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, Pentyloxy-, Cyclopentyloxy-, Hexyloxy-, Cyclohexyloxy- oder Cyclopropylmethoxygruppe, einen Aralkoxyrest, wie die Benzyloxy-, Methoxybenzyloxy- oder Aminobenzyloxygruppe, einen C1 5-Alkylthiorest, wie die Methylthio-, Äthylthio-, Propylthio-und sek.-Butylthiogruppe, einen C1-10bzw.C6-10-Arylthiorest, wie die Phenylthio-, Furylthio-, Thienylthio-, Pyrrylthio-, Oxazolylthio-, Isoxazolylthio-, Oxadiazolylthio-, Oxatriazolylthio-, Thiazolylthio-, Isothiazolylthio-, Thiadiazolylthio-, Thiatriazolylthio-, P.yrazolylthio-, Imidazolylthio-, Triazolylthio-, Tetrazolylthio-, Pyridylthio-, Pyrimidylthio-, Pyrazinylthio-, Pyridazinylthio- oder Triazinylthiogruppe, die jeweils durch Halogenatome, C1 3-Alkylreste, Hydroxylgruppen, C16-Acyloxyreste, CAlkoxyreste, C710-Aralkoxyreste, beispielsweise eine Benzyloxy- oder Methoxybenzyloxygruppe, Aminomethylgruppen oder substituierte C15-Alkylreste, einschließlich Carboxymethyl-, Carboxyäthyl-, Sulfoäthyl-, Hydroxymethyl-, Carbamoyläthyl- oder Ha lo genpropyl gruppen substituiert sind, Acylthioreste, beispielsweise eine Formimidothio-, Acetylthio- oder Benzoylthiogruppe, substituierte Aminogruppen, beispielsweise eine Methylamino-, Dimethylamino-, Diäthylamino-, Methyläthylamino-, Phenylamino-, Nitrophenylamino-, Morpholino- oder Piperidinogruppe, eine Azido- oder Thiocyanatogruppe, oder C1 -Alkylreste, die durch diese nucleophilen Gruppen substituiert sind.
Eine reaktionsfähige Gruppe Z kann vor der Umsetzung geschützt und danach in an sich bekannter Weise auf jeder geeigneten Herstellungsstufe wieder in Freiheit gesetzt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich vorzugsweise auch zur Esterspaltung bei N-tert. -Butoxycarbonyl-L-phenylalaninbenzylester, 2-p-Isobutylphenylpropionsäurebenzylester, 3-3-Phenylacetamido-l - (a-benzyloxycarbonyl-p-hydroxybenzyl )-azetidin-2-on und Phenylessigsäurebenzylester einsetzen.
Im erfindungsgemäßen Verfahren wird der Benzylester mit der Lewis-Säure in einem Lösungsmittel umgesetzt. Danach wird das Produkt erforderlichenfalls hydrolysiert und das Endprodukt in an sich bekannter Weise isoliert. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen von -10 bis 1000C, insbesondere bei 0 bis 400C durchgeführt.
Beispiele für verwendbare Lewis-Säuren sind Bortrihalogenide, wie Bortrichlorid, Bortribromid und Bortrifluorid, Titantetrahalogenide, wie Titantetrachlorid und Titantetrabromid, Zirkontetrahalogenide, wie Zirkontetrachlorid und Zirkontetrabromid, Zinntetrahalogenide, wie Zinntetrachlorid und Zinntetrabromid, Antimonhalogenide, wie Antimontrichlorid und Antimonpentachlorid, Wismuttrichlorid, Aluminiumtrihalogenide, wie Aluminiumtrichlorid und Aluminiumtribromid, Zinkhalogenide, wie Zinkchlorid und Zinkbromid, Eisen(III)-halogenide, wie Eisen(III)-chlorid und Eisen(III)-bromid, Zinksulfat, Trifluoressigsäure und p-ToluolsulfonsSure.
Beispiele filr verwendbare Lösungsmittel sind aprotische Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Pentan, Hexan, Petroläther, Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan, Trichloräthan und Chlorbenzol, Schwefelkohlenstoff, nitrierte Kohlenwasserstoffe, wie Nitromethan, Nitrobenzol und Nitrotoluol, und Äther, wie Diäthyläther, Methylisobutyläther, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Dioxan, Diphenyläther und Anisol, oder Gemische aus mindestens zwei dieser Lösungsmittel.
Nebenreaktionen werden auf ein Mindestmaß beschränkt, wenn die Umsetzung in einem Nitroalkan, Schwefelkohlenstoff, einem halogenierten Kohlenwasserstoff oder einem Äther oder einem Gemisch aus mindestens zwei dieser Lösungsmittel durchgeführt wird. Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Methylenchlorid, Anisol oder ein Gemisch von Methylenchlorid und Nitromethan oder Anisol.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird beschleunigt und läuft glatter in Gegenwart eines Carboniumionen-Acceptors. Spezielle Beispiele für diese Beschleuniger sind nucleophile Verbindungen, wie Anisol, Phenol, Nitrophenole und Thiophen.
Im erfindungsgemäßen Verfahren werden vorzugsweise 1,5 bis 10 Moläquivalente der Lewis-Säure, insbesondere Aluminiumtrichlorid, mit 1,5 bis 10 Moläquivalenten eines Carboniumionen-Acceptors, insbesondere Anisol, und 1 Moläquivalent eines Benzylesters der allgemeinen Formel I in einem Gemisch aus einem Nitroalkan, insbesondere Nitromethan, oder einem Aryloxyalkan, insbesondere Anisol, oder einem Halogenalkan, insbesondere Methylenchlorid (Mischungsverhältnis 5 : 1 bis 1 : 10, insbesondere 1 : 1 bis 1 : 4) bei Raumtemperatur und während eines Zeitraumes von 2 bis 7 Stunden umgesetzt.
Die Reaktionsgeschwindigkeit hängt im wesentlichen von der Konzentration des eingesetzten Benzylesters, der Lewis-Säure, dem Carboniumionen-Acceptor, der Temperatur und dem Lösungsmittel ab. Unter günstigen Bedingungen ist die Umsetzung innerhalb 1 bis 24 Stunden beendet. Bei Raumtemperatur und in Gegenwart eines Carboniumionen-Acceptors ist die Umsetzung gewöhnlich innerhalb 1 bis 12 Stunden beendet.
Sofern das Reaktionsprodukt in Form eines Salzes oder als metallorganischer Ester vorliegt, wird es mit einer Säure, beispielsweise einer Mineralsäure, Carbonsäure, Sulfonsäure oder einem Kationenharzaustauscher in der Säureform, oder mit einer Base, beispielsweise einem Alkalimetallhydroxid oder -carbonat oder einem Anionenharzaustauscher in der Basenform, und vorzugsweise in Gegenwart von Wasser hydrolysiert. Bei Verwendung eines Carboniumionen-Acceptors liegt das Produkt in der Salzform vor. In Abwesenheit eines Carboniumionen-Acceptors kann das Produkt in Form eines metallorganischen Esters vorliegen. Beide Verbindungen werden zweckmäßig mit einer wäßrigen Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure, hydrolysiert.
Die erfindungsgemäß hergestellte freie Carbonsäure kann aus dem Reaktionsgemisch nach üblichen Methoden abgetrennt werden, beispielsweise durch Einste 1 lung des pH-Wertes, Extraktion, Umkristallisation, Adsorption, Konzentration oder Ausfällung. Sodann kann das Produkt durch Umkristallisation, Umfällung, Chromatographie, Waschen und Trocknen gereinigt werden.
Eines der speziellen Probleme des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die Abtrennung der nicht-umgesetzten Lewis-Säure aus dem Reaktionsgemisch. Gewöhnlich lösen sich Lewis-Säuren oder ihre Derivate in Wasser unter Zersetzung, und sie bilden Fällungen, Emulsionen oder ein Sol. In diesem Fall kann das Reaktionsgemisch mit einer Säure versetzt werden, um Feststoffe aufzulösen, oder zur Adsorption der erfindungsgemäß hergestellten freien Säuren kann ein stark poröses Polymer verwendet werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch gleichzeitig zur Abspaltung einiger Gruppen dienen, beispielsweise einer tert.-Butoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe, sofern sie in der erfindungsgemäß umzusetzenden Benzylesterverbindung vorliegen. Auch diese Ausführungsformen werden erfindungsgemäß beansprucht.
Bei der Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist zu beachten, daß Verbindungen, wie Penam-Verbindungen, die sich unter den Reaktionsbedingungen dieses Verfahrens oder den Bedingungen der nachfolgenden Aufarbeitung des Reaktionsprodukts zersetzen können, nur eingesetzt werden können, wenn die genannten Bedingungen modifiziert werden und eine Zersetzung der Verbindungen dadurch unterdrückt wird.
Soweit beim erfindungsgemäßen Verfahren entsprechende Cephalosporine als Ester eingesetzt werden, werden Antibiotica sowie wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Antibiotica erhalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 Eine Lösung von 1,0 g 7ß-Phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzylester in 20 ml Methylenchlorid wird unter Eiskühlung mit einer Lösung von 961 mg Aluminiumtrichlorid in 20 ml Nitromethan versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit Äthylacetat verdünnt, mit verdünnter Salzsäure gewaschen und mit 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der wäßrige Extrakt wird mit Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 1,03 g eines Rückstandes, der. aus einem Gemisch von Aceton und Pentan wird umkristallisiertt Es wird in 93,9prozentiger Ausbeute die 7ß-Phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure vom F. 175 bis 177,50C erhalten.
Beispiel 2 Eine Lösung von 507 mg 7ß-Phenylacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzylester in 10 ml Methylenchlorid wird auf OoC abgekühlt, mit 0,79 ml Anisol vermischt und mit einer Lösung von 483 mg Aluminiumtrichlorid in 10 ml Nitromethan versetzt;. Das Gemisch wird 4 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerUhrt, sodann mit 50 ml Äthylacetat und 20 ml verdünnter Salzsäure versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Sprozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der wäßrige Extrakt wird mit.Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Athylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 362 mg eines Rückstands erhalten, der aus 10 ml n-Pentan umkristallisiert wird. Ausbeute 343 mg (86,1 , d. Th.) 7ß-Phenylacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure vom F. 193 bis 196 C.
B e i 5 p i e 1 3 Eine Lösung von 1,2 g 7ß-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzylester und 5,2 ml Anisol in 100 ml Methylenchlorid wird unter Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung von 3,11 g Aluminiumtrichlorid in 40 ml Nitromethan versetzt.
Das Gemisch wird 4 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit 40 ml Wasser versetzt und mit 1 n Salzsäure auf einen pH-Wert von 0,3 eingestellt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, mit 30 ml Äthylacetat gewaschen, mit Natronlauge auf einen pH-Wert von 2,4 eingestellt und 15 Stunden bei ooC stehengelassen. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 757 mg (89,6 5' d. Th.) 7ß-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure. Das Produkt ist im NER- und IR-Spektrum identisch mit einer authentischen Probe.
Beispiel 4 Eine Lösung von 1,2 g 7ß-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbon säurebenzylester und 5,2 ml Anisol in 100 ml Methylenchlorid wird unter Eiskühlung mit einer Lösung von 2,6 g Titantetrachlorid in 40 ml Nitromethan versetzt und 9 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach.wird das Reaktions- gemisch mit 70 ml verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 oder darunter eingestellt, mit Äthylacetat gewaschen und mit 6 n Natronlauge neutralisiert. Das entstandene Titanhydroxid wird abfiltriert und das Filtrat bei einer Temperatur unterhalb 500C unter vermindertem Druck eingedampft.
Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 270 mg (32 , d. Th.) 7ß-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure. Das Produkt ist im NMR- und IR-Spektrum identisch mit einer authentischen Probe.
B ei 6 p.i e 1 5 Eine Lösung von 480 mg Cefalotinbenzylester und 650 mg Anisol in 50 ml Methylenchlorid wird mit einer Lösung von 400 mg Aluminiumtrichlorid in 20 ml Schwefelkohlenstoff versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt, mit verdünnter Salzsäure gewaschen und mit 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der wäßrige Extrakt wird mit Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert. Ausbeute 227 mg (57 % d. Th.) Cefalotin als freie Säure.
Beispiel 6 544 mg Cefazolinbenzylester werden in einem Gemisch von 50 ml Methylenchlorid und 50 ml Nitrobenzol in Gegenwart von 650 mg Anisol mit 400 mg Aluminiumtrichlorid gemäß Beispiel 5 umgesetzt. Es werden 348 mg (77 % d. Th.) Cefazolin als freie Säure erhalten.
Beispiel 7 Eine Lösung von 1,07 g N-Benzyloxycarbonylcefalexinbenzylester in 40 ml Nitromethan und 20 ml Methylenchlorid wird mit 6 Moläquivalenten Aluminiumtrichlorid und 6 Moläquivalenten Anisol 2 Stunden umgesetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdUnnt und mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,5 eingestellt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, mit Äthylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird auf eine mit einem stark porösen Harz (Diaion HP-20) als Adsorptionsmittel gefüllte Säule aufgesetzt. Das Adsorptionsmittel wird mit Wasser gewaschen und mit wäßrigem Äthanol eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Der kristalline Rückstand wird abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 0,64 g (88 °ó d. Th.) Cefalexin.
Beispiel 8 Ein Gemisch von 0,5 g 7-Phenylacetamidodesacetoxycephalo sporansäure-p-methoxybenzylester in 10 ml Nitromethan und 10 ml Methylenchlorid wird mit 0,5 g Aluminiumtrichlorid 5 Stunden gemäß Beispiel 7 umgesetzt und danach aufgearbeitet. Ausbeute 0,43 g 7-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure vom F. 193 bis 1960C.
B e i s p i e l 9 Ein Gemisch von 0,5 g 7-Phenoxyacetamidodesacetoxycephalosporansäure-p-chlorbenzylester, 20 ml Nitrobenzol und 40 ml Schwefelkohlenstoff wird mit 0,42 g Aluminiumtrichlorid gemäß Beispiel 8 umgesetzt. Ausbeute 0,33 g (89 % d. Th.) 7-Phenoxyacetamidocephalosporansäure vom F. 175 bis 177,50C.
B e i 8 p i e 1 10 Eine Lösung von Triäthylamin und 0,32 g Penicillin V-1-oxid (hergestellt aus Penicillin V mit Peressigsäure) in 3 ml Dimethylformamid wird mit 0,51 g Benzylbromid versetzt, 8 Stunden umgesetzt und sodann mit Wasser verdünnt. Der auskristallisierte Benzylester des Penicillin V-1-oxids wird abfiltriert. Ausbeute 1,05 g. 1,0 g der Verbindung werden mit 20 mg Methansulfonsäure 4 Stunden in einem Gemisch von 8 ml Benzol und 6 ml Dimethylacetamid unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Aufarbeiten werden 0,64 g 7-Phenoxyacetamidodesacetoxycephalosporansäurebenzylester vom F. 159 bis 160,20C erhalten.
Eine Lösung von 0,60 g des Benzylestersin einem Gemisch von 36 ml Benzol und 0,15 g Pyridin wird bei 550C mit 0,45 g Phosphorpentachlorid versetzt und 2 Stunden gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 70 ml Methanol verdünnt, 1 Stunde gerührt, mit 9 ml Wasser versetzt und weitere 3 Stunden gerührt. Aus der wäßrigen Phase wird das Methanol abdestilliert und die wäßrige Lösung neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird ein- gedampft und mit 0,27 g p-Toluolsulfonsäure versetzt. Ausbeute 0,57 g 7-Aminodesacetoxycephalosporansäurebenzylesterp-toluolsulfonat vom F. 152 bis 1560C. 0,50 g des Salzes und 0,11 g Triäthylamin werden in 6 ml Methylenchlorid gelöst, mit 0,29 g 1-thoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydrochinolin und 0,27 g N-tert.-Butoxycarbonylphenylglycin versetzt und 7 Stunden gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in einem Gemisch von Äthylacetat und 1 n Salzsäure gelöst. Die organische Phase wird abgetrennt, mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute 0,48 g 7ß-(N-tert.-Butoxycarbonylphenylglycinamido)-desacetoxycephalosporansäurebenzylester vom t. 145 bis 1490C.
Der erhaltene Benzylester wird in einem Gemisch von 4,5 ml Methylenchlorid und 9 ml Nitromethan gelöst, mit 0,58 g Anisol sowie unter Eiskühlung mit 0,72 g Aluminiumtrichlorid versetzt und 8 Stunden gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 32 ml Wasser verdünnt, auf einen pH-Wert von 1,5 eingestellt und die organische Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wird mit Äthylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand (25 ml) wird auf ein stark poröses Polymer (Diaion HP-20) aufgesetzt und mit einem Gemisch von 14 ml Methanol und 26 ml Wasser eluiert.
Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 0,29 g rohes Cefalexin. Das Rohprodukt wird in verdünnter Salzsäure gelöst und unter Erwärmen bei 600C mit wäßrigem Ammoniak auf einen pH-Wert von 4 eingestellt, 5 Stunden gerührt und danach abgekühlt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 0,26 g Cefalexin-monohydrat vom F. 1920C.
B e i s p i e 1 11 Beispiel 10 wird mit Penicillin G-1-oxid wiederholt. Es wird ebenfalls das Cefalexin-monohydrat erhalten.
B e i 5 p i e 1 12 Eine Lösung von 1,10 g 7ß-(a-Phenyl-a-p-methoxybenzyloxy carbonylacetamido)-3-methyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurebenzylester in 24 ml Methylenchlorid wird mit 2,4 ml Anisol sowie bei OOC mit einer Lösung von 2,58 g Aluminiumtrichlorid in 12 ml Nitromethan versetzt. Nach 15minUtigem Rühren bei OOC wird das Reaktionsgemisch in 100 ml einer eiskalten Sprozentigen Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die ausgefällten Feststoffe werden abfiltriert. Das Filtrat wird zweimal mit 100 ml Methylenchlorid gewaschen, mit 2 n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,6 angesäuert und auf eine mit 60 ml eines stark porösen Polymers (Diaion HP-20) als Adsorptionsmittel gefüllte Säule aufgesetzt. Die Säule wird mit 300 ml Wasser gewaschen und mit Methanol eluiert. Das Eluat wird eingedampft, der RUckstand in Methanol gelöst, mit Aktivkohle behandelt und erneut eingedampft. Es hinterbleiben 573 mg 7ß- (a-Phenyl-a-carboxyacetamido )-3-methyl-1 -oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure als farbloses Pulver, das bei 115 bis 1200C unter Zersetzung schmilzt.
B e i 5 p 1 e 1 13 Eine Lösung von 295 mg 7ß-(a-Phenyl-a-carbobenzoxyaminoacet amido ) -3-chlor- 3- c ephem-4 carbonsäurebenzyles ter in 6 ml Methylenchlorid wird unter Eiskühlung mit einer Lösung von 267 mg Aluminiumtrichlorid in 3 ml Nitromethan versetzt. Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt, mit verdünnter Salzsäure gewaschen und mit Sprozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert.. Der wäßrige Extrakt wird mit Salzsäure angesäuert und mit ethylacetat extrahiert. Der thylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 167 mg (91,4 5o' d. Th.) 7B-(a-Phenylglycinamido)-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure.
B e 1 s p i e 1 14 (a) Ein Gemisch von 13,0 g Natriumhydroxid in.14,2 g Wasser und 300 ml Benzol wird mit 45,0 g D-Phenylglycin versetzt und 10 Minuten unter Rühren auf 760C erwärmt. Sodann wird das Gemisch bei 600C mit 45 ml a-Acetyl-y-butyrolacton versetzt und unter Abtrennung des Reaktionswassers 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 300 ml Aceton gelöst und innerhalb 30 Minuten in 5Liter eiskalten Diäthyläther eingetropft. Nach 10 Minuten werden die entstandenen Kristalle abfiltriert, mit 500 ml Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Ausbeute 82,42 g (97,74 % d. Th.) des Enamins von Phenylglycin mit a-Acetyl-y-butyrolacton.
(b) Eine Lösung von 50 g 7ß-Phenoxyacetamidodesacetoxycephalosporansäurebenzylester in 1,5 Liter Benzol wird bei 50°C unter Stickstoff als Schutzgas mit 16,05 ml Pyridin und 35,6 g Phosphorpentachlorid versetzt. Nach 2stündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser abgekühlt und mit 750 ml kaltem Isobutanol versetzt. Nach Istündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch auf 100C abgekühlt, mit 750 ml kaltem Wasser verdünnt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand in einem Gemisch von 400 ml Benzol und 100 ml Wasser gelöst und durchgeschüttelt. Die Benzolphase wird zweimal mit 50 ml 2 n Salzsäure angesäuert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit 200 ml Benzol gewaschen. Sodann wird die wäßrige:Phase mit 1 Liter Äthylacetat überschichtet, mit 2 n Natronlauge auf einen pH-Wert von 6,5 eingestellt und durchgeschüttelt. Danach werden die Schichten getrennt.
Die organische Phase wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit 70 ml Toluol versetzt und filtriert.
Es werden 32,06 g (92,37 % d. Th.) 7f3-ÄJninodesacetoxycephalosporansäurebenzylester vom F. 129 bis 1300C erhalten.
(c) Eine Lösung von 20,0 g des Produkts von (b) in 150 ml Methylenchlorid wird bei -330C mit einer Lösung des gemischten Anhydrids von Phenylglycin (hergestellt aus 29,72 g des Enamins von D-Phenylglycin und a-Acetyl-y-butyrolacton und 8,64 nl Chlorameisensäureäthylester in 225 ml Äthylacetat in Gegenwart von 0,435 ml N-Methylmorpholin bei -350C während 10 Minuten) versetzt, 1 Stunde bei -33°C, 1 Stunde bei OOC und 30 Minuten bei 200C stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 150 ml Äthylacetat bei 550C gelöst und die Lösung auf 30 C abgekühlt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit 90 ml kaltem Äthylacetat und Wasser gewaschen und getrocknet. Es wird der Cefalexinbenzylester erhalten, dessen Aminogruppe in Form des Enamins mit a-Acetyl-y-butyrolacton geschützt ist. Ausbeute 34,28 g (95,27 % d. Th.) vom F. 232 bis 2380C (Zers.).
(d) Eine Lösung des Produkts von (c) in 112,5 ml Anisol wird bei 30C mit 21,9 g pulverisiertem Aluminiumtrichlorid versetzt und 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser abgekühlt und tropfen.eise mit 415 ml Wasser versetzt. Hierauf wird das Gemisch mit 10 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, durch eine Schicht Kieselgur filtriert und aus dem Filtrat die wäßrige Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wird mit 100 ml Methylenchlorid gewaschen, mit 4 n Natronlauge auf einen pH-Wert von 3,0 eingestellt und auf eine mit 500 ml eines stark porösen Polymers (Diaion HP-20) als Adsorptionsmittel gefüllte Säule aufgesetzt. Zunächst wird die Säule mit wasser gewaschen, bis das Eluat frei von Aluminiumionen ist. Hierauf wird die Säule mit 30prozentigem wäßrigem Aceton gewaschen, das mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt worden ist. Insgesamt werden 850 ml verwendet. Die Cefalexin enthaltenden Eluate werden unterhalb 300C eingedampft. Der Rückstand (30 g) wird mit 100 ml Dimethylformamid versetzt und mit 2,8 ml konzentriertem wäßrigem Ammoniak auf einen pH-Wert von 6,9 eingestellt. Danach wird das Gemisch 30 Minuten mit Eiswasser gekUhlt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit 20 ml Dimethylformamid und zweimal mit 25 ml Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Es wird ein Komplex aus Dimethylformamid und Cefalexin (2 : 1) erhalten. Ausbeute 12,30 g (60,65 , d.Th.).
Bei einem weiteren Versuch wird Cefalexin in 84,7prozentiger Ausbeute im Reaktionsgemisch erhalten. Nach Umkristallisation beträgt die Ausbeute 77,5 % d. Th..
3 e i 5 p i e 1 15 Eine Lösung von 1 g N-tert.-Butoxyearbonyl-L-phenylalaninbenzylester in 10 ml Methylenchlorid wird mit einem Gemisch aus 1 g Aluminiumchlorid und 12 ml Anisol versetzt. Nach 2stündigem Rühren des Gemisches bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in eine wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung eingetragen und das erhaltene Gemisch filtriert. Das Filtrat wird mit Methylenchlorid gewaschen, dann mit Salzsäure auf einen pH:ert von 2,5 eingestellt und anschließend an hochporösem Polymerisat HP-20 (Hersteller Mitsubishi Chemical Co., Ltd.) adsorbiert. Das Polymerisat mit dem adsorbierten Reaktionsprodukt wird mit Wasser und dann mit Methanol gewaschen. Anschließend wird das Polymerisat mit Methanol eluiert und das Eluat eingeengt. Man erhält 0,3 g kristallisiertes L-Phenylalanin vom F. 270°C. Ausbeute 54 Só.
B e i 5 p i e 1 16 Eine Lösung von 3 g 2-p-Isobutylphenylpropionsäurebenzylester in 18 ml Methylenchlorid wird bei OOC mit einer Lösung von 4 g Aluminiumchlorid in einem Gemisch von 50 ml Nitromethan und 3 ml Anisol versetzt. Das Gemisch wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit Äthylacetat verdünnt, mit Salzsäure und anschließend mit Wasser gewaschen, getrocknet und schließlich eingedampft. Der Rückstand wird aus n-Hexan umkristallisiert. Ausbeute 186 mg (91 ) 2-p-Isobutylphenylpropionsaure vom F. 75 bis 77,50C.
3 e i 5 p i e 1 17 Ein Gemisch von 15 mg 3-Phenylacetamido-1-(a-benzyloxycarbonyl-p-hydroxybenzyl)-azetidin-2-on, 0,5 ml Methylenchlorid, 12 mg Aluminiumchlorid und 0,2 ml Anisol wird 8 Stunden auf einer Temperatur von -200C gehalten. Das Reaktionsgem.isch wird dann mit Äthylacetat verdünnt, mit verdünnter Salzsäure und anschließend mit wasser gewaschen, dann getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 9 mg (75 Só) 3-Phenylacetamido-1-(a-carboxyp-hydroxybenzyl)-azetidin-2-on vom F. 134 bis 1410C.
3 e i s p i e 1 18 Ein Gemisch von 218 mg Phenylessigsäurebenzylester, 2 ml Methylenchlorid, 357 mg Aluminiumchlorid und 1 ml Nitromethan wird unter Eiskühlung 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wird dann mit kalter verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit 5prozentiger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Der erhaltene wäßrige Extrakt wird mit Salzsäure angesäuert und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die hierbei erhaltene organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute 114 mg (87 ) Phenylessigsäure vom F. 770C.

Claims

n Verfahren zur Herstellung freier Carbonsäuren durch Esterspaltung " Patentansprüche Verfahren zur Herstellung freier Carbonsäuren durch Esterspaltung, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß man einen Carbonsäurebenzylester oder einen entsprechenden am Benzolkern der Benzylgruppe substituierten Ester mit einer Lewis-Säure umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt anschließend hydrolysiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ester eine Verbindung der allgemeinen Formel I einsetzt in der R'-CO einen Acylrest und R ein Wasserstoff-oder Halogenatom, einen C1~5-Alkyl-, C15-Alkoxy-, C1~5 Al kylamino-, C510-Aryloxy-, C,2-Acyloxy-, C1 8-Acylamino-oder C2 6-Carbalkoxyrest, eine Hydroxyl-, Amino-, Carboxyl-oder Carbamoylgruppe bedeuten.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man einen 4-Carbonsäurebenzylester der allgemeinen Formel II einsetzt, in der A eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Methylengruppe, Y ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe und Z ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen C1 3-Alkyl- oder C1 5-Alkoxyrest, eine Hydroxyl-, Arylthio-, C110-substituierte Amino- oder C1 10-substituierte Methylgruppe bedeutet, die gestrichelte Linie die Gegenwart einer Doppelbindung in der 2- oder 3-Stellung anzeigt und R die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man einen 2- oder 3-Cephem-4-carbonsäurebenzylester einsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lewis-Säure Aluminiumtrichlorid, Titantetrachlorid, Zinntetrachlorid, Bortrifluorid oder Zinkchlorid einsetzt.
6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als substituierten Benzylester einen Chlorbenzylester, Brombenzylester, C1 3-Alkoxybenzylester oder einen C1 3-Alkylbenzylester einsetzt.
7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem Nitroalkan, Schwefelkohlenstoff, einem halogenierten Kohlenwasserstoff oder einem Äther oder einem Gemisch aus mindestens zwei dieser Lösungsmittel durchfUhrt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Methylenchlorid oder einem Gemisch von Methylenchlorid oder Anisol und Nitromethan durchführt.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines Carboniumionen-Acceptors durchfUhrt.
1C. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als Carboniurnionen-Acceptor Anisol verwendet.
11. Verfahren nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Temperaturen von 0 bis 400C durchführt.
12. Verfahren nach Anspruch 1 bis 11 } dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse mit einer wäßrigen Mineralsäure durchfUhrt. g
13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ester N-tert,-Butoxycarbonyl-L,phenylalaninbenzylester, 2-p-Isobutylphenylpropionsäurebenzylester, 3-Phenylacetamido-1 - (a-benzyloxycarbonyl-p-hydroxybenzyl)-azetidin-2-on oder Phenylessigsäurebenzylester einsetzt.