DE2708219A1 - Verfahren zur herstellung von 7-oxocephalosporansaeure- und 6-oxopenicillansaeure-verbindungen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 7-oxocephalosporansaeure- und 6-oxopenicillansaeure-verbindungen

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DE2708219A1
DE2708219A1 DE19772708219 DE2708219A DE2708219A1 DE 2708219 A1 DE2708219 A1 DE 2708219A1 DE 19772708219 DE19772708219 DE 19772708219 DE 2708219 A DE2708219 A DE 2708219A DE 2708219 A1 DE2708219 A1 DE 2708219A1
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Kenneth George Holden
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Description

u.Z.i M 060
Case: HOLDEN CASE 18
SMITHKLINE CORPORATION
Philadelphia, Pa., V.St.A.
η Verfahren zur Herstellung von 7-Oxocephalosporansäure- und 6-Oxopenicillansäure-Verbindungen w
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Der Ausdruck leicht abspaltbare Carboxylschutzgruppe hat in der Chemie der Penicilline und Cephalosporine sowie der Peptide eine bestimmte Bedeutung erlangt. Es sind zahlreiche Gruppen bekannt, die zum Schutz der Carboxylgruppe währenc nachfolgender chemischer Umsetzungen verwendet werden und die später nach an sich bekannten Methoden unter Freisetzung der Carboxylgruppe wieder abgespalten werden. Beispiele für übliche Carboxylschutzgruppen sind die 2,2-TrichloräthyI-gruppe, tertiäre Alkylreste mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, tertiäre Alkenylreste mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, tertiäre Alkinylreste mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkanoylmethylgruppen mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine N-Phthal-
imidomethyl-, Benzoylmethyl-, Halogenbenzoylmethyl-, Methylbenzoylmethyl-, Methansulfonylbenzoylmethyl-, Phenylbenzoylmethyl-, Benzyl-, Nitrobenzyl-, Methoxybenzyl-, Benzyloxymethyl-, Nitrophenyl-, Methoxyphenyl-, Benzhydryl-, Trityl-, Trimethylsilyl- und Triäthylsilylgruppe. Die Art der verwendeten Carboxylschutzgruppe hängt unter anderem von den nachfolgenden Reaktionsbedingungen ab, denen die Gruppe widerstehen muß, sowie den Reaktionsbedingungen, unter denen die Schutzgruppe abgespalten werden soll. Da die vorliegende Erfindung die Oxidation der Aminogruppe am ß-Lactamring betrifft, ist die Art der Schutzgruppe nicht von entscheidender Bedeutung.
Vorzugsweise bedeutet R eine leicht abspaltbare Carboxyl-
schutzgruppe. Vorzugsweise ist die Gruppe R ein Wasserstoff-
atom, eine Acetoxygruppe oder eine Grunne der allgemeinen Formel SHet und Het eine geqebenenfalls methylsub-
stituierte 1,2,3-Triazolyl-, 1,2,4-Triazolyl-, 1,2,3,4-Tetrazolyl-, 1,3,4-Oxadiäzolyl-, 1,3,4-Thiadiazolyl- oder 1,2,4-Thiadiazolylgruppe.
20
Die 7-Oxocephalosporansäure-und 6-Oxopenicillansäure-Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, können durch Hydrolyse der entsprechenden Verbindungen hergestellt werden, in der R eine leicht abspaltbare Carboxylschutzgruppe bedeutet. Zur Hydrolyse kann beispielsweise eine Säure verwendet werden. Die freien Säuren können beispielsweise mit basischen Alkali-, Ammonium- oder Erdalkalimetall-Verbindungen Salze bilden.
L -I
7 0 Γ : Γ- / '"■ '■' S U
Im erfindungsgemäßen Verfahren wird die Verbindung der allgemeinen Formel II mit dem Oxidationsmittel in äquimolaren Mengen und in Gegenwart eines hydroxylgruppenfreien Lösungsmittels umgesetzt. Die verwendbaren Oxidationsmittel sind in Anspruch 1 genannt. Bevorzugt ist.3»5-Di-tert.-butyl-1,2-benzochinon. Erfindungsgemäß können noch andere Aldehyde und Chinone als Oxidationsmittel eingesetzt werden, die eine Aminogruppe in der 7-Stellung der Cephalosporansäure-Verbindung oder in der 6-Stellung der Penicillansäure-Verbindung zur entsprechenden Carbonylgruppe oxidieren.
Die bevorzugten hydroxylgruppenfreien Lösungsmittel sind in Anspruch 4 aufgeführt. Vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie wasserfreies Magnesiumsulfat oder Molekularsiebe, bei Temperaturen von etwa O0C bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels, nämlich von etwa O bis 19O°C, vorzugsweise von etwa O bis 25°C, und während eines Zeitraumes von etwa 1 bis 72 Stunden, vorzugsweise etwa 12 bis 72 Stunden, durchgeführt. Das Wasser kann auch durch azeotrope Destillation abgetrennt werden. In diesem Fall wird die Umsetzung bei der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Außerdem kann im erfindungsgemäßen Verfahren ein basischer Katalysator, beispielsweise ein tertiäres Amin, verwendet werden, um die Überführung der anfänglich aus dem Carbonylgruppen enthaltenden Oxidationsmittel gebildeten Schiff-Base zur Oxo-Verbindung zu beschleunigen.
709835/CS54
Vorzugsweise wird das Reaktionsgemisch dadurch aufgearbeitet, daß man zunächst das Dehydratisierungsmittel abtrennt bzw. abfiltriert, sofern dieses eingesetzt worden ist, und anschließend die Lösung mit einer verdünnten wäßrigen Säure, wie Oxalsäure oder Salzsäure behandelt, um die Schiff-Base zu hydrolysieren. Sodann wird die Verbindung der allgemeinen Formel I mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert. Wenn der Rest R eine Estergruppe darstellt, kann die Verbindung der allgemeinen Formel I beispielsweise mit Trifluoressigsaure zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I hydrolysiert werden, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet. Das Produkt wird nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Chromatographie oder Umkristallisation, gereinigt.
Die Oxidation primärer Amine zu Ketonen mit Carbonylgruppen enthaltenden Oxidationsmitteln ist für Alkylamine, Cycloalkylamine, Benzhydrylamin, Benzylamin, phenylsubstituierte Alkylamine und 2-exo-Bornylamin bekannt; vgl. Corey und Achiwa, J. Am. Chem. Soc.,3d. 91 (1969), S. 1429,und Cal6 u. Mitarb., J. Chem. Soc. (1972), S. 1652. Von Yanagisawa u. Mitarb., Tetrahedron Letters, Bd. 31 (1975), S. 2705, ist die Umsetzung von 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzaldehyd mit 7-Aminocephalosporansäurediphenylmethylester und die anschließende Oxidation mit Bleidioxid zu einer Schiff-Base beschrieben, die ohne Hydrolyse zur 7-Oxoverbindung unmittelbar zur Herstellung von 7<x-Methoxycephalosporinen eingesetzt wird. Die Herstellung eines
U _j
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- ίο -
6-OxopenicillIns durch Oxidation der entsprechenden 6cc-Hydroxyverbindung ist von Lo und Sheehan, J. Am. Chem. Soc, Bd. 94 (1972), S. 8253t beschrieben. Die Oxidation der Arainogruppe in der 7-Stellung eines Cephalosporins oder in der 6-Stellung eines Penicillins zu den entsprechenden 7- bzw. 6-Oxoverbindungen ist bisher in der Literatur nicht beschrieben.
Die erfindungsgemäß herstellbaren 7-Oxocephalosporansäure- und 6-Oxopenicillansäure-Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von 7ß-Acyloxycephalosporinen und 6ß-Acyloxypenicillinert. Beispielsweise liefert die Reduktion einer7-Oxocephalosporansäure- oder 6-Oxopenicillansäure-Verbindung der allgemeinen Formel I mit beispielsweise einem Metallhydrid, wie Natriumborhydrid, die entsprechende 7ß-Hydroxycephalosporansäure- oder 6ß-Hydroxypenicillansäure-Verbindung, die nach üblichen Methoden in eine 7ß-Acyloxycephalosporansäure- oder 6ß-Acyloxypenicillansäure-Verbindung überführt wird, beispielsweise durch Umsetzung mit einer ^ entsprechenden Säure oder einem anderen Veresterungsmittel und anschließender Abspaltung gegebenenfalls vorhandener
p
Schutzgruppen. Wenn der Rest R der 7ß-Hydroxyverbindung eine Acetoxygruppe bedeutet, wird durch Substitution mit einem heterocyclischen Thiol der allgemeinen Formel HSHet, in der Het die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, das entsprechende Cephalosporin erhalten, in der R die Gruppe SHet bedeutet. Diese Substitution kann auch an der 7-0xoverbindung mit anschließender Reduktion der Oxogruppe auf die
L _l
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- 1i -
vorstehend beschriebene Weise durchgeführt werden. Die 7ß-Hydroxy- und 7ß-Acyloxycephalosporine sind in der DT-OS 2 627 126 beschrieben. Ein 6ß-Acyloxypenicillin wurde von Sheehan und Lo in J. Org. Chem., Bd. 38 (1973), S. 3227,
5 beschrieben.
Häufig werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Hydrate der allgemeinen Formel I-a isoliert
10 HO·
(I-a)
in der A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat. Die Hydrate können in die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Erhitzen unter vermindertem Druck überführt werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispieli
7-Oxodesacetoxvcephalosporansäure-tert.-butvlester Eine Lösung von 13,5 g (50 mMol) 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure-tert.-butylester und 11,0 g (50 mMol) 3,5-Ditert.-butyl-1,2-benzochinon in 150 ml Tetrahydrofuran, das 20 g eines 5A-Molekularsiebs enthält, wird 72 Stunden bei 4°C stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch filtriert, das FiItrat mit 15 g Oxalsäure und 50 ml Wasser versetzt und die Lösung 12 Stunden bei A0C stehengelassen. Hierauf wird
L J
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das Tetrahydrofuran abdestilliert und der wäßrige Rückstand zwischen Benzol und Wasser (1 : 1) ausgeschüttelt. Unlösliche Stoffe werden abfiltriert. Die Schichten werden getrennt, und die organische Phase wird mit Hexan verdünnt und mit Wa sser extrahiert. Die wäßrigen Phasen werden vereinigt, mit Kochsalzlösung versetzt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet und fast zur Trockene eingedampft. Nach Zusatz von Benzol und wasserhaltigem Hexan kristallisiert das 7-Oxodesacetoxycephalosporansäure-tert.-butylester-hydrat aus. Durch Erhitzen des kristallinen Hydrats auf 560C unter vermindertem Druck wird die Titelverbindung als öl erhalten.
C12H15NO4S.O,75 H2O; CHNS ber.: 50,96 5,88 4,95 11,34 gef.: 50,94 5,68 4,82 11,06.
Beispiel 2
7-0xocephalosporansäure-tert.-butvlester Eine Lösung von 3,28 g (10 mMol) 7-Aminocephalosporansäure-
2Q tert.-butylester und 2,20 g (10 mMol) 3,5-Di-tert.-butyl-1,2-benzochinon in 50 ml Tetrahydrofuran wird in Gegenwart von 5 g 5A-MoIekularsieb 12 Stunden bei 40C stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Es wird das 7-0xocephalosporansäure-tert.-butylesterhydrat erhalten. Durch Erhitzen des Hydrats auf 56°C unter vermindertem Druck wiiädie Titelverbindung als öl erhalten. C14H17NO6S . H2O; C H N
ber.: 48,69 5,55 4,06 gef.: 48,70 5,76 3,89. L -J
709835/0^54
Beispiel3
7-Oxocephalosporansäure
Eine Lösung von 0,15 g (0,4 inMol) 7-Oxocephalosporansäuretert.-butylester in 20 ml eines Gemisches von Trifluoressigsäure und Methylenchlorid (1 : 4), das 0,1 g Anisol enthält, wird 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wird die Lösung unter vermindertem Druck und unterhalb Raumtemperatur eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit feuchtem Diäthyläther digeriert. Die entstandene Fällung von 7-Oxocephalosporansäure-hydrat wird abfiltriert. Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 2 hergestellt.
Beispiel 4 7-0xodesacetoxyce"phalosOoransäure
Eine Lösung von 2,14 g (10 mMol) 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure und 2,20 g (10 mMol) 3,5-Di-tert.-butyl-1,2-benzochinon in 75 ml Acetonitril und 1,4 ml (10 mMol) Triäthylamin wird in Gegenwart von 5,0 g wasserfreiem Magnesiumsulfat 20 Stunden bei 4°C stehengelassen. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 5 g Oxalsäure und 15 ml Wasser versetzt und weitere 16 Stunden bei 4°C stehengelassen. Hierauf wird der größte Teil des Lösungsmittels unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand zwischen wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Äthylacetat ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird nochmals mit Äthylacetat extrahiert und sodann mit konzentrierter Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 3,5 eingestellt. Danach wird die angesäuerte Lösung mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetat-
L- -J
70903b/"05 4
extrakt wird zur Trockene eingedampft. Es hinterbleibt das 7-Oxodesacetoxycephalosporansäure-hydrat, das gemäß Beispiel 1 in die Titelverbindung überführt wird.
Nachstehend wird die Herstellung der Ausgangsverbindungen erläutert:
A) 7ß-Hydroxvcet>haIosporansäure
Eine Lösung von 1,38 g (4 mMol) 7-Oxocephalosporansäuretert.-butylester-hydrat in 50 ml Isopropanol und 3 ml Wasser wird im Eisbad auf 00C abgekühlt und unter Rühren mit 0,150 g (4 mMol) Natriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 Minuten gerührt und sodann mit Essigsäure zersetzt. Hierauf wird das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan umkristallisiert. Es wird der 7ß-HydroxycephaIosporansäuretert.-butylester erhalten.
C14H19NO6S . 0,25 H2O; Q R „
ber.: 50,36 5,89 4,20 gef.: 50,64 5,95 4,02
1,0 g 7ß-Hydroxycephalosporansäure-tert.-butylester wird mit 10 ml Trifluoressigsäure, das 1 % Anisol enthält,
2 Stunden bei 25°C zerrührt. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit einem Gemisch von Diäthyläther und Hexan digeriert und die ent-
L -I
709Ü3Ü/ÜQS4
standene Fällung abfiltriert und aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Hexan umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung erhalten.
C10H11NO6S . 0,66 C4H8O . 0,5 H£0; c H N
ber.; 46,03 5,29 4,26
gef.: 46,38 5,12 3,90.
B) 7ß-(D-a-Aminophenvlacetoxy)-cephalosporansäure Eine Lösung von 0,126 g (0,5 mMol) D-N-tert.-Butoxycarbonylphenylglycin in 10 ml Tetrahydrofuran wird bei -150C unter Stickstoff als Schutzgas mit 0,075 ml (0,5 mMol) Triäthylamin und sodann mit 0,039 ml (0,5 mMol) Chlorameisensäureäthylester versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten gerührt, sodann langsam mit einer Lösung von 0,165 g (0,5 mMol) 7ß-Hydroxycephalosporansäure-tert.-butylester in 25 ml Tetrahydrofuran versetzt, 1 Stunde bei O0C und weitere 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mehrmals mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Das Eluat wird eingedampft. Es wird der 7ß-(D-<x-N-tert.-Butoxycarbonylaminophenylacetoxy)-cephalosporansäure-tert.-butylester erhalten.
0,2 g dieser Verbindung werden 3 Stunden bei 250C mit einer 20prozentigen Lösung von Trifluoressigsäure in Methylen-
L· J
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chlorid, die Anisol enthält, verrührt. Danach wird die Lösung zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Hexan gewaschen. Hierauf wird der Rückstand mit Diäthylather versetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
5 C18H18N2O7S .0,3 CF3COOH ;
COOH ; 46 C . 3 H N
ber.: 50 ,16 4 ,68 5,38
gef.: ,81 ,30 6,35.
C) 7ß-"Trifluormethvlthioacetoxvcephalosporansäure * Eine Lösung von 0,40 g (2,5 mMol) Trifluormethylthioessigsäure und 0,35 g (2,75 mMol) Oxalylchlorid in 3 ml Benzol wird auf 00C abgekühlt und unter Argon als Schutzgas mit 0,20 g Pyridin in 1 ml Benzol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten gerührt und sodann filtriert. Das Filtrat wird unter Rühren bei O0C in eine Lösung von 0,66 g (2,0 mMol) Tß-Hydroxycephalosporansäure-tert.-butylester in 80 ml Diäthyläther eingetropft, die 0,15 ml Pyridin enthält. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 30 Minuten bei 250C gerührt und sodann mit Eiswasser versetzt. Hierauf
M werden die Schichten getrennt. Die wäßrige Phase wird mit Diäthyläther erschöpfend extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, ge trocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Das Eluat wird eingedampft. Es wird der Tß-Trifluormethylthioacetoxycephalosporansäure-tert.-butylester erhalten.
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0,4 g dieser Verbindung werden 3 Stunden bei 250C in 10 ml Trifluoressigsäure unter Rühren umgesetzt. Sodann wird die Lösung zur Trockene eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.
C13H12F3NO7S; C H .N
ber.: 37,59 3,06 3,37 gef.: 37,67 3,06 3,00
D) 7ß-Phenoxyacetoxvcephalosporansäure Eine Lösung von 0,448 g (1,35 mMol) 7ß-Hydroxycephalosporan säure-tert.-butylester und 0,1 ml Pyridin in 60 ml wasserfreiem Diäthyläther wird bei O0C mit 0,24 g (1,4 mMol) Phenoxyacetylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde in der Kälte und weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit kaltem Wasser versetzt, die Schichten werden getrennt, und die wäßrige Phase wird mehrmals mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Das Eluat wird eingedampft. Es wird der 7ß-Phenoxyacetoxycephalosporansäure-tert.-butylester erhalten.
C22H25NO8S; c H.N ber.: 57,01 5,44 3,02 gef.: 57,48 5,54 2,60.
709335/C954
Die erhaltene Verbindung wird auf die vorstehend beschriebene Weise mit Trifluoressigsäure zur Titelverbindung umgesetzt.
C18H17NO8S;
ber.: 53,07 4,21 3,44 gef.: 53,12 4,30 3,24.
E) 7ß- (D-cc-Hvdroxyphenvlacetoxv)-ceT)halosporansäure Eine Lösung von 0,659 g (2,0 mMol) 7ß-Hydroxycephalosporansäure-tert.-butylester in 0,16 ml Pyridin und 60 ml Methylenchlorid wird bei 00C unter Stickstoff als Schutzgas mit einer Lösung von 0,60 g (2,2 mMol) D-O-Dichloracetylmandeloylchlorid in 10 ml Methylenchlorid versetzt. Danach wird das Gemisch 30 Minuten in der Kälte gerührt und sodann auf Raumtemperatur erwärmt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen. Die wäßrige Phase wird mit Methylenchlorid erschöpfend extrahiert, die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Das Eluat wird eingedampft. Es hinterbleibt der 7ß-(D-cc-Dichloracetoxyphenylacetoxy )-cephalosporansäure-tert. -butylester.
0,60 g der erhaltenen Verbindung werden 2 Stunden bei 25°C in 50 ml einer anisolhaltigen 20prozentigen Lösung von Trifluoressigsäure in Methylenchlorid unter Rühren umgesetzt. Danach wird die Lösung zur Trockene eingedampft, der Rück-
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stand mit Hexan gewaschen und an Kieselgel mit einer 1prozentigen Lösung von Essigsäure in einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Das Eluat wird eingedampft. Es wird die 76-(D-ot-Dichloracet-
5 oxyphenylacetoxyj-cephalosporansäure erhalten.
0,330 g der erhaltenen Verbindung werden in Aceton gelöst und tropfenweise mit einem 3 s 1-Gemisch von 0,01 m Na2HPO^ und 0,1 m NaHgPO^-Puffer bis zu einem pH-Wert von
7,2 versetzt. Die Lösung wird 20 Minuten stehengelassen, sodann abgekühlt und mit verdünnter Phosphorsäure bis zu einem pH-Wert von 1,5 angesäuert. Die angesäuerte Lösung wird mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung erhalten.
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Claims (7)

  1. DIPL-CHEM. DR. VOLKER VOSSIUS PATENTANWALT
    5 u.Z.: M 060 (Vo/kä) Case: HOLDEN CASE
    SMITHIiLINE CORPORATION Philadelphia, Pa., V.St.A.
    MÜNCHEN 86.
    3IEBERTSTRASSE
    P.O. BOX 86 07 67
    PHONE: (O 89) 47 40
    CABLE ADDRESS: BENZOLPATENT MÖNCHEN
    TELEX 5-29453 VOPAT D
    " Verfahren zur Herstellung von 7-0xocephalosporansäure- und 6-Oxopenicillansäure-Verbindungen "
    Priorität: 25- 2. 1976, V.St.A., Nr. 661 230
    Patentansprüche
    : χ/ Verfahren zur Herstellung von 7-0xocephalosporansäure- und 6-Oxopenicillansäure-Verbindungen der allgemeinen Formel I
    0T-TS
    20 JI, A (I)
    in der A eine Gruppierung der allgemeinen Formel
    CH2
    oder
    Γ Α
    COOR1
    y cooR1
    darstellt, wobei R ein Wasserstoffatom oder eine leicht abspaltbare Carboxylschutzgruppe und R ein Wasserstoffatom,
    709835/0854
    ORIGINAL INSPECTED
    -2- 270821h
    eine Acetoxygruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel SHet bedeutet und Het einen gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-^-Alkyl-, C1-Zf-Alkoxy-C1 _^-alkyl- oder Trifluormethylgruppen substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen als Heteroringatomen sowie Kohlenstoffringatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 7-Aminocephalosporansäure- oder 6-Aminopenicillansäure-Verbindung der allgemeinen Formel II
    H2Nv /S-^
    1 2
    in der A, R und R die vorstehende Bedeutung haben, in Gegenwart eines hydroxylgruppenfreien Lösungsmittels mit Mesitylglyoxal, 3-Nitromesitylglyoxal, 3,5-Dinitromesitylglyoxal, Benzothiazol-2-carboxaldehyd, 6-Nitrobenzothiazol-2-carboxaldehyd, 3,5-Diisopropyl-i,2-benzochinon, 3-Methyl-5-isopropyl-1,2-benzochinon, Tetrachlor-1,2-benzochinon, Tetrabrom-1,2-benzochinon, 2,6-Di-tert.-butyl-1,4-benzochinon oder 3t5-Di-tert.-butyl-1,2-benzochinon oxidiert.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II einsetzt, in der R eine Benzhydryl-, tert.-Butyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, Benzyl-, Benzyloxymethyl-, p-Nitrophenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-Nitrobenzyl- oder p-Methoxybenzylgruppe bedeutet.
    7 0 Γ :: r / " '" 5
    chnet, daß
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet man eine Verbindung der allgemeinen Formel II einsetzt, in
    der R ein Wasserstoffatom, eine Acetoxygruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel SHet und Het eine gegebenenfalls methylsubstituierte 1,2,3-Triazolyl-, 1»2,4-Triazolyl-, 1,2,3,4-Tetrazolyl-, 1,3,4-Oxadiazolyl-, 1,3,4-Thiadiazolyl- oder 1,2,4-Thiadiazolylgruppe bedeutet.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Tetrahydrofuran, Dioxan, Chlorofom, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Toluol, Xylol, Äthylacetat, Diäthyläther, Acetonitril, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid durchführt.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxidationsmittel 3,5-Di-tert.-butyl-1,2-benzochinon verwendet.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel II und das Oxidationsmittel in äquimolaren Mengen einsetzt.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels
    durchführt.
    25
    8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung unter Abtrennung von Wasser durch azeotrope Destillation durchführt.
    L- J
    70n"° r / ri " S U
    9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung basenkatalysiert durchführt.
    10. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung während eines Zeitraumes von 1 bis 72 Stunden bei Temperaturen von O bis 19O°C durchführt.
    11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung während eines Zeitraumes von 12 bis 72 Stunden bei Temperaturen von O bis 25°C durchführt.
    12. Verfahren nach Anspruch 11 zur Herstellung von 7-Oxocephalosporansäure-tert.-butylester, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Aminocephalosporansäure-tert.-butylester mit 3,5-Di-tert.-butyl-1,2-benzochinon in Tetrahydrofuran und in Gegenwart eines Molekularsiebs als Dehydratisierungsmittel 12 Stunden bei 40C umsetzt.
    13. Verfahren nach Anspruch 11 zur Herstellung von 7-0xodes-
    acetoxycephalosporansäure-tert.-butylester, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure-tert.-butylester und 3,5-Di-tert.-butyl-1,2-benzochinon in Tetrahydrofuran und in Gegenwart eines Molekularsiebs als Dehydratisierungsmittel 72 Stunden bei 4°C umsetzt.
    14. Verfahren nach Anspruch 11 zur Herstellung von 7-0xodesacetoxycephalosporansäure, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure mit 3,5-Di-tert.-bu-
    709C25/0054
    tyl-1,2-benzochinon in Acetonitril und in Gegenwart von wasserfreiem Magnesiumsulfat als Dehydratisierungsmittel 20 Stunden bei 40C umsetzt.
    15· Verfahren nach Anspruch 11 zur Herstellung von 6-Oxopenicillansäurebenzylester, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Aminopenicillansäurebenzylester mit 3f5-Di-tert.-butyl-1,2-benzochinon in Tetrahydrofuran und in Gegenwart eines Molekularsiebs als Dehydratisierungsmittel 16 Stunden bei 40C umsetzt.
    7 0 9 3 3 S / 0 M 5
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0050805A1 (de) * 1980-10-24 1982-05-05 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Beta-Lactame, Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel
WO1999033837A1 (en) * 1997-12-29 1999-07-08 Research Corporation Technologies, Inc. PROCESS FOR THE PREPARATION OF α-OXOLACTAMS
US6156745A (en) * 1997-12-29 2000-12-05 Research Corporation Technologies, Inc. 2β-substituted-6-alkylidene penicillanic acid derivatives as β-lactamase inhibitors
US6906054B2 (en) 1999-04-15 2005-06-14 Research Corporation Technologies, Inc. Compositions for inhibiting beta-lactamase
US6916801B2 (en) 2001-07-24 2005-07-12 Alamx, Llc 7-Alkylidene-3-substituted-3-cephem-4-carboxylates as β-lactamase inhibitors
US7022691B2 (en) 2002-04-04 2006-04-04 John D. Buynak Inhibitors of serine and metallo-β-lactamases

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4361514A (en) * 1978-09-27 1982-11-30 Massachusetts Institute Of Technology Carbon analogs of penicillin
US4272437A (en) * 1978-12-18 1981-06-09 Bristol-Myers Company Antibacterial agents, and 4-thio azetidinone intermediates
US4269771A (en) * 1979-04-06 1981-05-26 Farmitalia Carlo Erba Total synthesis of 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptane-2-carboxyl derivatives useful as β-lactamase inhibitors and antibacterial agents
US4287181A (en) * 1979-10-22 1981-09-01 Pfizer Inc. Derivatives of 6β-hydroxyalkylpenicillanic acids as β-lactamase inhibitors
EP0043546B1 (de) * 1980-07-04 1986-01-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Oxo-cephalosporine und 6-Oxo-penicilline, ihre Analoge und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4647457A (en) * 1983-12-16 1987-03-03 Hoffmann-La Roche Inc. Penicillanic acid derivatives
IT1227462B (it) * 1988-11-04 1991-04-11 Glaxo Spa Procedimento di preparazione di 6-ossopenicillanati
JPH0290264U (de) * 1988-12-28 1990-07-17
JPH0299768U (de) * 1989-01-30 1990-08-08
JPH0256488A (ja) * 1989-07-13 1990-02-26 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd オキソ基を有するアゼチジノン化合物もしくはその塩類またはその水化物

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0050805A1 (de) * 1980-10-24 1982-05-05 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Beta-Lactame, Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel
WO1999033837A1 (en) * 1997-12-29 1999-07-08 Research Corporation Technologies, Inc. PROCESS FOR THE PREPARATION OF α-OXOLACTAMS
US6156745A (en) * 1997-12-29 2000-12-05 Research Corporation Technologies, Inc. 2β-substituted-6-alkylidene penicillanic acid derivatives as β-lactamase inhibitors
US6255479B1 (en) 1997-12-29 2001-07-03 Research Corporation Technologies, Inc. Process for the preparation of α-oxolactams
US6436398B2 (en) 1997-12-29 2002-08-20 Research Corporation Technologies, Inc. 2 β-substituted-6-alkylidene penicillanic acid derivatives as β-lactamase inhibitors
US6770759B2 (en) 1997-12-29 2004-08-03 Research Corporation Technologies, Inc. Penicillanic acid derivative compounds and methods of making
US7125986B2 (en) 1997-12-29 2006-10-24 Southern Methodist University Foundation For Research Penicillanic acid derivative compounds and methods of making
US6906054B2 (en) 1999-04-15 2005-06-14 Research Corporation Technologies, Inc. Compositions for inhibiting beta-lactamase
US6916801B2 (en) 2001-07-24 2005-07-12 Alamx, Llc 7-Alkylidene-3-substituted-3-cephem-4-carboxylates as β-lactamase inhibitors
US7488724B2 (en) 2001-07-24 2009-02-10 Southern Methodist University Foundation For Research 7-alkylidene-3-substituted-3-cephem-4-carboxylates as beta-lactamase inhibitors
US7022691B2 (en) 2002-04-04 2006-04-04 John D. Buynak Inhibitors of serine and metallo-β-lactamases

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