DE2709292A1

DE2709292A1 - Verfahren zur herstellung der freien carbonsaeuren in der reihe der cephalosporine und ihrer analogen

Info

Publication number: DE2709292A1
Application number: DE19772709292
Authority: DE
Inventors: Shoichi Hirai; Takahiro Kataoka; Takashi Maeda; Wataru Nagata; Yuji Sendo; Teruji Tsuji; Mitsuru Yoshioka
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1976-03-03
Filing date: 1977-03-03
Publication date: 1977-09-08
Also published as: FR2342974A1; JPS52106891A; NL188411C; CA1069886A; NL7702242A; DE2709292C2; BE852054A; GB1569040A; NL188411B; US4223132A; FR2342974B1; SE7702307L; CH630333A5; SE443563B

Description

u.Z.: M 128

Case: F 2890 TW

SHIONOGI & CO., LTD.,
Osaka, Japan

w Verfahren zur Herstellung der freien Carbonsäuren in der Reihe der Cephalosporine und ihrer Analogen ^M

In der Chemie der Cephalosporine werden an der Carboxylgruppe geschützte Verbindungen eingesetzt, um eine Spaltung des ß-Lactamringes zu vermeiden. Typische Beispiele für Carboxylschutzgruppen sind Benzylester, die nach Durchführung der entsprechenden Umsetzungen durch katalytische Hydrierung abgespalten werden. Dieses Abspaltungsverfahren ist für die technische Herstellung der freien Carbonsäuren wenig befriedigend. Unsubstituierte Benzylester sind darüber hinaus durch katalytische Hydrierung schwierig zu spalten und wurden zur Herstellung von ß-Lactam-Antibiotica bisher nicht eingesetzt.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren zur Abspaltung einer Carboxylschutzgruppe aus ß-Lactam-Antibiotica zu schaffen. Die Lösung dieser Aufgabe beruht auf dem überraschenden Befund, daß sich die 4-Carbonsäure-

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Γ Π

benzylester oder die am Benzolkern der Benzylgruppe substituierten Ester von Cephalosporinen und ihren Analogen leicht mittels Lewis-Säuren zu den entsprechenden freien Carbonsäuren spalten lassen.

Die Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft nach folgendem Reaktionsschema:

Lewis-Säure γ

(H)

Der Rest A kann einen beliebigen Rest einer Seitenkette von natürlichen oder synthetischen Penicillinen oder Cephalosporinen darstellen, beispielsweise einen organischen oder anorganischen Acylamino-, Acylimino-, Kohlenwasserstoff amino-, Sulfenylamino- oder Silylaminorest_/oder das Salz der Aminotjruppe mit einer Säure.

Beispiele für Acylreste A werden nachstehend aufgeführt: 1) C₁_₁Q-Alkanoylreste; 2) C,_c-Halogenalkanoylreste;

3) die Azidoacetyl- und Cyanacetylgruppe;

4) Acylreste der allgemeinen Formel

Ar-CQQ«-CO-

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in der Q und Q¹ Wasserstoffatome oder Methylgruppen darstellen und Ar eine Phenyl- oder Dihydrophenyl gruppe oder einen monocyclischen heteroaromatischen Rest mit 1

bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen . bedeutet

als RingatomenV wobei diese Reste gegebenenfalls durch einen inerten Rest substituiert sind, beispielsweise einen C₁ ^-Alkyl-, C₁ ,-Alkoxy-, C_1-10-ACyIoXy- oder Cy_-1Q-ATaIkOXyTeSt, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Trifluormethyl-, Cyano-, Aminomethyl-, gegebenenfalls geschützte Carboxymethylthio-, Hydroxyl- oder Nitrogruppe;

5) die (4-Pyridon-1-yl)-acetyl- und (2-Iminothiazolin-4-yl)-acetylgruppe;

6) Acylreste der allgemeinen Formel
Ar-G-CQQ¹-CO-in der Ar, Q und Q* die vorstehend angegebene Bedeutung haben und G ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt;

7) Acylreste der allgemeinen Formel

Ar-CHT-CO-

in der Ar die vorstehend angegebene Bedeutung hat und T entweder

a) eine Hydroxylgruppe oder einen C_1-10-ACyIoXyTeSt oder

b) eine Carboxylgruppe, einen C₉ «-Alkoxycarbonyl-,

¹ ' ^C""i*-J ^Z-'|b2W. C₇-17- J

C_2-1 c-^:<Äralkoxycarbonyl-» C₁ _^ p-^Aryloxycarbonyl- oder C₁ «-Alkanoy10Xy-C₁ ,-alkoxycarbonylrest, eine Cyano- oder Carbamoylgruppe oder

c) eine Sulfonsäuregruppe oder einen C₁_y-Alkoxysulfonyl- rest bedeutet;

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8) Acylreste der allgemeinen Formel

Ar-CH-CO-

J
W-N-W

in der Ar die vorstehend angegebene Bedeutung hat und VT und W¹ jeweils Wasserstoff atome oder einen Aminosubstituent darstellen, beispielsweise einen Cg^Q nyl-, C, ₁₀-Cycloalkyl-C2_3-alkoxycarbonyl-_f alkoxycarbonyl-, C₁ ^-Alkylsulfonyl-C,. ^-alkoxycarbonyl-, -C₁ ,-alkoxycarbonyl-, C_{1 1 f}-4Arallcoxycarbonyl-,

i!»^w'Ch3

C-j_₁₀-Alkanoyl- oder C_2- -j eHÄroyxrest, jeweils gegebenenfalls substituiert durch einen inerten Rest, beispielsweise eine Hydroxylgruppe, einen C₁ _=-Alkyl-, C_1-1Q-Alkanoyloxy- oder C₁ ,-Hydroxyalkylrest, eine Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom, eine Pyroncarbonyl-, Thiopyroncarbonyl-, Pyridoncarbonyl-, Carbamoyl- oder Guanidinocarbonylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Ureidocarbonylgruppe, beispielsweise eine 3-Methyl-2-oxoimidazolidin-1-ylcarbonyl-, 3-Methansulfonyl-2-oxoimidazolidin-1-ylcarbonyl-, 3-Methylureidocarbonyl- oder 1-Methylureidocarbonylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminooxalylcarbamoylgruppe, beispielsweise eine 4-Methyl-2,3-dioxopiperazin-1-ylcarbonyl- oder 4-Äthyl-2,3-dioxopiperazin-i-ylcarbonylgruppe, gegebenenfalls substituierte Thioureidocarbonyl-Äquivalente der vorgenannten Ureidocarlxmyl- oder Aminooxalylcarbamoylgruppe, oder W und W* bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Phthalimido-, Maleinimido- oder Enaminogruppe, die sich von enolisierbaren Carbonyl-

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verbindungen ableitet, beispielsweise einem Cc_-10-Acetessigsäureester, einem C^_-10-Acetessigsäureamid, Acetoacetanilid, Acetylaceton, Acetoacetonitril, a-Acetyl-ybutyrolacton oder 1,3-Cyclopentadion; 9) Acylreste der allgemeinen Formel

Ar-C-CO-

NOE

in der Ar die vorstehend angegebene Bedeutung hat und E ein Wasserstoffatom oder einen Cjc-Alkylrest darstellt; 10) eine 5-Aminoadipoylgruppe oder eine N-geschützte

5-Aminoadipoylgruppe, die beispielsweise durch einen

ybzw C_R y \bzw C₇, -y

C_1-10-Alkanoyl-, C_1-10JÄraikanoyl-, C_2-11>AroyI-, C_1-C-Halogenalkanoyl- oder C_2-11-Alkoxycarbonylrest geschützt ist, oder eine an der Carboxylgruppe geschützte

5-Aminoadipoylgruppe, die beispielsweise durch einen
ti LA iV7 l^bz y· ^c7-io7

kylsilyl- oder C^e-Dialkyl-C^e-alkoxysilylrest geschützt ist, und wobei die Amino- oder Carboxylschutzgruppe gegebenenfalls durch einen C_1-C-Alkyl- oder C_1-C-AIkOXyTeSt, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe substituiert ist, und 11) Acylreste der allgemeinen Formel

L-O-CO in der L eine leicht abspaltbare und gegebenenfalls sub-

stituierte C_1-10-Kohlenwasserstoffgruppe, beispielsweise eine tert.-Butyl-, 1,1-Dimethylpropyl-, Cyclopropylmethyl-, 1-Methylcyclohexyl-, Isobornyl-, 2-C_1-2-Alkoxytert.-butyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, Benzyl-, Naphthyl-

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^Γ -ο-

methyl-, p-Methoxybenzyl-, Pyridylmethyl- oder Diphenylmethylgruppe bedeutet.

Typische Beispiele für den Rest Ar sind die Furyl-, Thienyl-, Pyrryl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Oxadiazolyl-, Oxatriazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Thiadiazolyl-, Thiatriazolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Triazinyl- und Dihydrophenylgruppe, die gegebenenfalls durch Halogenatome, C₁ e-Alkylreste, Hydroxylgruppen, C^^-Acyloxyreste, C^^e-Aralkoxyreste, beispielsweise eine Benzyloxy-, Methoxybenzyloxy- oder Aminobenzyloxygruppe, Aminomethyl-, C₁ e-Alkoxyreste oder O, ^-Aralkoxycarbonylreste substituiert sind.

A kann auch einen Diacylaminorest bedeuten, der sich von einer C^_-1 ^mehrbasischen Carbonsäure ableitet.

Weitere Aminosubstituenten A sind gegebenenfalls substituierte C₁_₂₀-Kohlenwasserstoffreste, beispielsweise eine 1-Carbathoxy-1-propen-2-yl-, 1-Carbamoyl-1-propen-2-yl-, 1-N-Phenylcarbamoyl-1-propen-2-yl-, 1-Propen-2-yl-, i-Phenyl-i-penten-2-yl-, Methyl-, tert.-Butyl- oder Tritylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C^_₁c-Kohlenwasserstoffylidengruppe, beispielsweise eine Methyliden-, Xthyliden-, 1-Halogen-2-phenylmethyliden-, 1-C_1-8-AIkOXyäthyliden-, 3,5-Di-tert. -butyl-4-hyclroxybenzyliden- oder o-Hydroxybenzylidengruppe, und organische Silylreste mit 3

L- _

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Γ Π

bis 10 Kohlenstoffatomen, wie die Trimethylsilyl-, Methoxydimethylsilyl- und Dimethoxymethylsilylgruppe, sowie organische Stannylverbindungen mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie die Trimethylstannylgmippe.

Der Rest A kann auch eine in eine Amino- oder Amidogruppe Uberführbare Gruppe sein, beispielsweise eine Azido-, Isocyanato- oder Isocyanogruppe.

Zwei Aminogruppen im Rest A können unter Bildung eines Ringes miteinander verbunden sein.

Reaktionsfähige Reste A können geschützt und nach beendeter Umsetzung in an sich bekannter Weise wieder von den Schutzgruppen befreit werden.

Sofern die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Verbindungen darstellen, können die Substituenten der substituierten Aminogruppe A gewöhnlich auf Jeder geeigneten Stufe der Herstellung abgespalten werden. Diese Reste unterliegen keiner Beschränkung.

Der Rest X bedeutet ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Methylengruppe. Das Schwefel- und Sauerstoffatom sind bevorzugt.

Der Rest Y bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe.

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Der Rest Z bedeutet ein Wasserstoffatom, einen C^c rest, wie die Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe, eine nucleophile Gruppe, beispielsweise ein Halogenatom, wie ein Chlor- oder Bromatom, einen C-j_g-Alkoxyrest, wie die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, Pentyloxy-, Cyclopentyloxy-, Hexyloxy-, Cyclohexyloxy- oder Cyclopropylmethoxygruppe, einen Aralkoxyrest, wie die Benzyloxy-, Methoxybenzyloxy- oder Aminobenzyloxygruppe, einen C_1-C-Alkyl thiorest, wie die Methylthio-, Äthylthio-, Propylthio- und sek- -Butylthiogruppe, einen C₁ ^₁ Q-jaryitniorest, wie die Phenylthio-, Furylthio-, Thienylthio-, Pyrrylthio-, Oxazolylthio-, Isoxazolylthio-, Oxadiazolylthio-, Oxatriazolylthio-, Thiazolylthio-, Isothiazolylthio-, Thiadiazolylthio-, Thiatriazolylthio-, Pyrazolylthio-, Imidazolylthio-, Triazolyl- thio-, Tetrazolylthio-, Pyridylthio-, Pyrimidylthio-, Pyrazinyl thio-, Pyridazinylthio- oder Triazinylthiogruppe, die jeweils durch Halogenatome, C₁ ,-Alkylreste, Hydroxylgruppen, C- o-Acyloxyreste, C₁ c-Alkoxyreste, C^^-Aralkoxyreste, beispielsweise eine Benzyloxy- oder Methoxybenzyloxygruppe, Aminomethylgruppen oder substituierte C₁_c-Alkylreste, einschließlich Carboxymethyl-, Carboxyäthyl-, Sulfoäthyl-, Hydroxymethyl-, Carbamoyläthyl- oder Halogenpropylgruppen substituiert sind, Acylthioreste, beispielsweise eine Formimidothio-, Acetylthio- oder Benzoylthiogruppe, substituierte Aminogruppen, beispielsweise eine Methylamino-, Dimethylamino-, Oiäthylamino-, Methyläthylamino-, Phenylamino-, Nitrophenylamino-, Morpholino- oder Piperidinogruppe, eine Azido- oder Thiocyanatogruppe, oder C-j^^-Alkylreste, die

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r π

durch diese nucleophilen Gruppen substituiert sind.

Eine reaktionsfähige Gruppe Z kann vor der Umsetzung geschützt und danach in an sich bekannter Weise auf jeder geeigneten Herstellungsstufe wieder in Freiheit gesetzt werden.

Im erfindungsgemäßen Verfahren wird der Benzylester mit der Lewis-Säure in einem Lösungsmittel umgesetzt. Danach wird das Produkt erforderlichenfalls hydrolysiert und das Endprodukt in an sich bekannter Weise isoliert. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen vi
re bei 0 bis 40⁰C durchgeführt.

vorzugsweise bei Temperaturen von -10 bis 100⁰C, insbesonde-

Beispiele für verwendbare Lewis-Säuren sind Bortrihalogenide, wie BortriChlorid, Bortribromid und Bortrifluorid, Titantetrahalogenide, wie Titantetrachlorid und Titantetrabromid, Zirkontetrahalogenide, wie Zirkontetrachlorid und Zirkontetrabromid, Zinntetrahalogenide, wie Zinntetrachlorid und

Zinntetrabromid, Antimonhalogenide, wie Antimontrichlorid und Antimonpentachlorid, Wismuttrichlorid, Aluminiumtrihalogenide, wie Aluminiumtrichlorid und Aluminiumtribromid, Zinkhalogenide, wie Zinkchlorid und Zinkbromid, Eisen(III)-halogenide, wie Eisen(III)-chlorid und Eisen(III)-bromid, Zinksulfat, Trifluoressigsäure und p-Toluolsulfonsäure.

Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind aprotische Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Pentan,

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Γ Π

Hexan, Petroläther, Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan, Trichloräthan und Chlorbenzol, Schwefelkohlenstoff, nitrierte Kohlenwasserstoffe, wie Nitromethan, Nitrobenzol und Nitrotoluol, und Äther, wie Diäthyläther, Methylisobutyläther, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Dioxan, Diphenyläther und Anisol, oder Gemische aus mindestens zwei dieser Lösungsmittel.

Nebenreaktionen werden auf ein Mindestmaß beschränkt, wenn die Umsetzung in einem Nitroalkan, Schwefelkohlenstoff, einem halogenierten Kohlenwasserstoff oder einem Äther oder einem Gemisch aus mindestens zwei dieser Lösungsmittel durchgeführt wird. Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Methylenchlorid, Anisol oder ein Gemisch von Methylenchlorid und Nitromethan oder Anisol.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird beschleunigt und läuft glatter in Gegenwart eines Carboniumionen-Acceptors. Speziel Ie Beispiele für diese Beschleuniger sind nucleophile Verbindungen, wie Anisol, Phenol, Nitrophenole und Thiophen.

Im erfindungsgemäßen Verfahren werden vorzugsweise 1,5 bis 10 Moläquivalente der Lewis-Säure, insbesondere Aluminiumtrichlorid, mit 1,5 bis 10 Moläquivalenten eines Carboniumionen-Acceptors, insbesondere Anisol, und 1 Moläquivalent eines Benzylesters der allgemeinen Formel I in einem Gemisch aus einem Nitroalkan, insbesondere Nitromethan, oder

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einem Aryloxyalkan, insbesondere Anisol, oder einem Halogenalkan, insbesondere Methylenchlorid (Mischungsverhältnis 5 ϊ 1 bis 1 : 10, insbesondere 1 : 1 bis 1 : A) bei Raumtemperatur und während eines Zeitraumes von 2 bis 7 Stunden umgesetzt.

Die Reaktionsgeschwindigkeit hängt im wesentlichen von der Konzentration des eingesetzten Benzylesters, der Lewis-Säure, dem Carboniumionen-Acceptor, der Temperatur und dem Lösungsmittel ab. Unter günstigen Bedingungen ist die Umsetzung innerhalb 1 bis 24 Stunden beendet. Bei Raumtemperatur und in Gegenwart eines Carboniumionen-Acceptors ist die Umsetzung gewöhnlich innerhalb 1 bis 12 Stunden beendet.

Sofern das Reaktionsprodukt in Form eines Salzes oder als metallorganischer Ester vorliegt, wird es mit einer Säure, beispielsweise einer Mineralsäure, Carbonsäure, Sulfonsäure oder einem Kationenharzaustauscher in der Säureform, oder mit einer Base, beispielsweise einem Alkalimetallhydroxid oder -carbonat oder einem Anionenharzaustauscher in der Basenform, und vorzugsweise in Gegenwart von Wasser hydrolysiert. Bei Verwendung eines Carboniumionen-Acceptors liegt das Produkt in der Salzform vor. In Abwesenheit eines Carboniumionen-Acceptors kann das Produkt in Form eines metallorganischen Esters vorliegen. Beide Verbindungen werden zweckmäßig mit einer wäßrigen Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure, hydrolysiert.

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Die erfindungsgemäß hergestellte freie Carbonsäure kann aus

dem Reaktionsgemisch nach üblichen Methoden abgetrennt wer-

durch den, beispielsweise\Einstellung des pH-Wertes, Extraktion, ümkristallisation, Adsorption, Konzentration oder Ausfällung. Sodann kann das Produkt durch Ümkristallisation, Umfällung, Chromatographie, Waschen und Trocknen gereinigt werden.

Eines der speziellen Probleme des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die Abtrennung der nicht-umgesetzten Lewis-Säure aus dem Reaktionsgemisch. Gewöhnlich lösen sich Lewis-Säuren oder ihre Derivate in Wasser unter Zersetzung, und sie bilden Fällungen, Emulsionen oder ein Sol. In diesem Fall kann das Reaktionsgemisch mit einer Säure versetzt werden, um Feststoffe aufzulösen, oder zur Adsorption der erfindungsge maß hergestellten freien Säuren kann ein stark poröses Poly mer verwendet werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch gleichzeitig zur Abspaltung einiger Gruppen dienen, beispielsweise einer *° tert.-Butoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe, sofern sie in der erfindungsgemäß umzusetzenden Benzylesterverbindung vorliegen. Auch diese AusfUhrungsformen v/erden erfindungsgemäß beansprucht.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind Antibiotica sowie wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Antibiotica.

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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Eine Lösung von 1,0 g 7ß-Phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzylester in 20 ml Methylenchlorid wird unter Eiskühlung mit einer Lösung von 961 mg Aluminiumtrichlorid in 20 ml Nitromethan versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit Äthylacetat verdünnt, mit verdünnter Salzsäure gewaschen und mit 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der wäßrige Extrakt wird mit Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 1,03 g eines Rückstandes, der aus einem Gemisch von Aceton und Pentan wird
umkristallisiert/T Es wird in 93,9pro ζ entiger Ausbeute die 7ß-Phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure vom F. 175 bis 177,5⁰C erhalten.

Beispiel 2

Eine Lösung von 507 mg 7ß-Phenylacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzylester in 10 ml Methylenchlorid wird auf O⁰C abgekühlt, mit 0,79 ml Anisol vermischt und mit einer Lösung von 483 mg Aluminiumtrichlorid in 10 ml Nitromethan versetzt. Das Gemisch wird 4 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit 50 ml Äthylacetat und 20 ml verdünnter Salzsäure versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der wäßrige Extrakt wird mit Salzsäure angesäuert

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und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird

mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 362 mg eines Rückstands erhalten, der aus 10 ml n-Pentan umkristallisiert wird. Ausbeute 343 mg (86,1 % d. Th.) 7ß-Phenylacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure vom F. 193 bis 196 C.

Beispiel 3 Eine Lösung von 1,2 g 7ß-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzylester und 5,2 ml Anisol in 100 ml Methylenchlorid wird unter Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung von 3,11 g Aluminiumtrichlorid in 40 ml Nitromethan versetzt. Das Gemisch wird 4 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit 40 ml Wasser versetzt und mit 1 η Salzsäure auf einen pH-Wert von 0,3 eingestellt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, mit 30 ml Äthylacetat gewaschen, mit Natronlauge auf einen pH-Wert von 2,4 eingestellt und 15 Stunden bei O⁰C stehengelassen. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 757 mg (89,6 % ά. Th.) 7ß-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure. Das Produkt ist im NMR- und IR-Spektrum identisch mit einer authentischen Probe.

Beispiel 4

Eine Lösung von 1,2 g 7ß-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzylester und 5»2 ml Anisol in 100 ml Methylenchlorid wird unter Eiskühlung mit einer Lösung von 2,6 g Titantetrachlorid in 40 ml Nitromethan versetzt und 9 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktions-

L j

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gemisch mit 70 ml verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 oder darunter eingestellt, mit Äthylacetat gewaschen und mit 6 η Natronlauge neutralisiert. Das entstandene Titanhydroxid wird abfiltriert und das Filtrat bei einer Temperatür unterhalb 50⁰C unter vermindertem Druck eingedampft. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 270 mg (32 % d. Th.) 7ß-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure. Das Produkt ist im NMR- und IR-Spektrum identisch mit einer authentischen Probe.
10

Beispiel 5

Eine Lösung von 480 mg Cefalotinbenzylester und 650 mg Anisol in 50 ml Methylenchlorid wird mit einer Lösung von 400 mg Aluminiumtrichlorid in 20 ml Schwefelkohlenstoff versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt, mit verdünnter Salzsäure gewaschen und mit 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der wäßrige Extrakt wird mit Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert. Ausbeute 227 mg (57 % d. Th.) Cefalotin als freie Säure.

Beispiele

544 mg Cefazolinbenzylester werden in einem Gemisch von 50 ml Methylenchlorid und 50 ml Nitrobenzol in Gegenwart von 650 mg Anisol mit 400 mg Aluminiumtrichlorid gemäß Beispiel 5

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Γ Π

umgesetzt. Es ,werden 348 mg (77 % d. Th.) Cefazolin als freie Säure erhalten.

Beispiel 7

Eine Lösung von 1,07 g N-Benzyloxycarbonylcefalexinbenzylester in 40 ml Nitromethan und 20 ml Methylenchlorid wird mit 6 Moläquivalenten Aluminiumtrichlorid und 6 Moläquivalenten Anisol 2 Stunden umgesetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,5 eingestellt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, mit Äthylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird auf eine mit einem stark porösen Harz (Diaion HP-20) als Adsorptionsmittel gefüllte Säule aufgesetzt. Das Adsorptionsmittel wird mit Wasser gewaschen und mit wäßrigem Äthanol eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Der kristalline Rückstand wird abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 0,64 g (88 % d. Th.) Cef alexin.

Beispiele

Ein Gemisch von 0,5 g 7-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure-p-methoxybenzylester in 10 ml Nitromethan und . 10 ml Methylenchlorid wird mit 0,5 g Aluminiumtrichlorid 5 Stunden gemäß Beispiel 7 umgesetzt und danach aufgearbei-

tet. Ausbeute 0,43 g 7-Phenylacetamidodesacetoxycephalospo- ransäure vom F. 193 bis 196°C.

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Beispiel 9

Ein Gemisch von 0,5 g 7-Phenoxyacetamidodesacetoxycephalosporansäure-p-chlorbenzylester, 20 ml Nitrobenzol und 40 ml Schwefelkohlenstoff wird mit 0,42 g Aluminiumtrichlorid gemaß Beispiel 8 umgesetzt. Ausbeute 0,33 g (89 % d. Th.) 7-Phenoxyacetamidocephalosporansaure vom F. 175 bis 177,5°C.

Beispiel 10 Eine Lösung von Triethylamin und 0,32 g Penicillin V-1-oxid (hergestellt aus Penicillin V mit Peressigsäure) in 3 ml Dimethylformamid wird mit 0,51 g Benzylbromid versetzt, 8 Stunden umgesetzt und sodann mit Wasser verdünnt. Der auskristallisierte Benzylester des Penicillin V-1-oxids wird abfiltriert. Ausbeute 1,05 g. 1,0 g der Verbindung werden mit 20 mg Methansulfonsäure 4 Stunden in einem Gemisch von 8 ml Benzol und 6 ml Dimethylacetamid unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Aufarbeiten werden 0,64 g 7-Phenoxyacetamidodesacetoxycephalosporansäurebenzylester vom F. 159 bis

160,2⁰C erhalten.
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Eine Lösung von 0,60 g des Benzylesters in einem Gemisch von 36 ml Benzol und 0,15 g Pyridin wird bei 55⁰C mit 0,45 g Phosphorpentachlorid versetzt und 2 Stunden gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 70 ml Methanol verdünnt, 1 Stunde gerührt, mit 9 ml Wasser versetzt und weitere 3 Stunden gerührt. Aus der wäßrigen Phase wird das Methanol abdestilliert und die wäßrige Lösung neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird ein-

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gedampft und mit 0,27 g p-Toluolsulfonsäure versetzt. Ausbeute 0,57 g 7-Aminodesacetoxycephalosporansäurebenzylesterp-toluolsulfonat vom F. 152 bis 156⁰C. 0,50 g des Salzes und 0,11 g Triäthylamin werden in 6 ml Methylenchlorid gelöst, mit 0,29 g i-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-i,2-dihydrochinolin und 0,27 g N-tert.-Butoxycarbonylphenylglycin versetzt und 7 Stunden gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in einem Gemisch von Äthylacetat und 1 η Salzsäure gelöst. Die organische Phase wird abgetrennt, mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute 0,48 g 7ß-(N-tert.-Butoxycarbonylphenylglycinamido)-desacetoxycephalosporansäure-

benzylester vom F. 145 bis 149°C.
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Der erhaltene Benzylester wird in einem Gemisch von 4,5 ml Methylenchlorid und 9 ml Nitromethan gelöst, mit 0,58 g Anisol sowie unter Eiskühlung mit 0,72 g Aluminiumtrichlorid versetzt und 8 Stunden gerührt. Danach wird das Reaktionsge-

misch mit 32 ml Wasser verdünnt, auf einen pH-Wert von 1,5 eingestellt und die organische Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wird mit Äthylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand (25 ml) wird auf ein stark poröses Polymer (Diaion HP-20) aufgesetzt und mit einem Gemisch von 14 ml Methanol und 26 ml Wasser eluiert. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 0,29 g rohes Cefalexin. Das Rohprodukt wird in verdünnter Salzsäure gelöst und unter Erwärmen bei 60⁰C mit

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Γ

wäßrigem Ammoniak auf einen pH-Wert von 4 eingestellt, 5 Stunden gerührt und danach abgekühlt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 0,26 g Cefalexin-monohydrat vom F. 192⁰C.

Beispiel 11

Beispiel 10 wird mit Penicillin G-1-oxid wiederholt. Es wird ebenfalls das Cefalexin-monohydrat erhalten.

Beispiel 12

Sine Lösung von 1,10 g 7ß-(oc-Phenyl-a-p-methoxybenzyloxycarbonylacetamido)-3-methyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurebenzylester in 24 ml Methylenchlorid wird mit 2,4 ml Anisol sowie bei 0°C mit einer Lösung von 2,58 g Aluminiumtrichlorid in 12 ml Nitromethan versetzt. Nach 15minütigem Rühren bei O⁰C wird das Reakti ons gemisch in 100 ml einer eiskalten 5prozentigen Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die ausgefällten Feststoffe werden abfiltriert. Das Filtrat wird zweimal mit 100 ml Methylenchlorid gewaschen, mit 2 η SaIzsäure auf einen pH-Wert von 2,6 angesäuert und auf eine mit 60 ml eines stark porösen Polymers (Diaion HP-20) als Adsorptionsmittel gefüllte Säule aufgesetzt. Die Säule wird mit 300 ml Wasser gewaschen und mit Methanol eluiert. Das Eluat wird eingedampft, der Rückstand in Methanol gelöst, mit Aktivkohle behandelt und erneut eingedampft. Es hinterbleiben 573 mg 7ß-(a-Phenyl-a-carboxyacetamido)-3-methyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure als farbloses Pulver, das bei 115 bis 120⁰C unter Zersetzung schmilzt.

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Beispiel 13

Eine Lösung von 295 mg 7ß-(a-Phenyl-oc-carbobenzoxyaminoacetamido)-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäurebenzylester in 6 ml Methylenchlorid wird unter Eiskühlung mit einer Lösung von 267 mg Aluminiumtrichlorid in 3 ml Nitromethan versetzt. Nach 2stUndigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt, mit verdünnter Salzsäure gewaschen und mit 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der wäßrige Extrakt wird mit Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 167 mg (91,4 % d. Th.) 7ß-(a-Phenylglycinamido)-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure.

Beispiel 14

(a) Ein Genisch von 13,0 g Natriumhydroxid in 14,2 g Wasser und 300 ml Benzol wird mit 45,0 g D-Phenylglycin versetzt und 10 Minuten unter Rühren auf 76⁰C erwärmt. Sodann wird das Gemisch bei 60⁰C mit 45 ml a-Acetyl-y-butyrolacton versetzt und unter Abtrennung des Reaktionswassers 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 300 ml Aceton gelöst und innerhalb 30 Minuten in 5 Liter eiskalten Diäthyläther eingetropft. Nach 10 Minuten werden die entstandenen Kristalle abfiltriert, mit 500 ml Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Ausbeute 82,42 g (97,74 % d. Th.) des Enamins von Phenylglycin mit a-Acetyl-y-butyrolacton.

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(b) Eine Lösung von 50 g 7ß-Phenoxyacetamidodesacetoxy cephalosporansäurebenzylester in 1,5 Liter Benzol wird bei 50⁰C unter Stickstoff als Schutzgas mit 16,05 ml Pyridin und 35,6 g Phosphorpentachlorid versetzt. Nach 2stündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser abgekühlt und mit 750 ml kaltem Isobutanol versetzt. Nach istUndigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch auf 10⁰C abgekühlt, mit 750 ml kaltem Wasser verdünnt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand in einem Gemisch von 400 ml Benzol und 100 ml Wasser gelöst und durchgeschüttelt. Die Benzolphase wird zweimal mit 50 ml 2 η Salzsäure angesäuert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit 200 ml Benzol gewaschen. Sodann wird die wäßrige Phase mit 1 Liter Äthylacetat überschichtet, mit 2 η Natronlauge auf einen pH-Wert von 6,5 eingestellt und durchgeschüttelt. Danach werden die Schichten getrennt. Die organische Phase wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit 70 ml Toluol versetzt und filtriert. Es werden 32,06 g (92,37 % d. Th.) 7ß-Aminodesacetoxycephalosporansäurebenzylester vom F. 129 bis 130⁰C erhalten.

(c) Eine Lösung von 20,0 g des Produkts von (b) in 150 ml Methylenchlorid wird bei -33⁰C mit einer Lösung des gemischten Anhydrids von Phenylglycin (hergestellt aus 29,72 g des

Enamins von D-Phenylglycin und cc-Acetyl-y-butyrolacton und

8,64 ni Chlorameisensäureäthylester in 225 ml Äthylacetat in Gegenwart von 0,435 ml N-Methylmorpholin bei -35°C während 10 Minuten) versetzt, 1 Stunde bei -33⁰C, 1 Stunde bei O⁰C ^L 709836/0945 ^J

und 30 Hinuten bei 20⁰C stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 150 ml Äthylacetat bei 55°C gelöst und die Lösung auf 3°C abgekühlt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit 90 ml kaltem Äthylacetat und Wasser gewaschen und getrocknet. Es wird der Cefalexinbenzylester erhalten, dessen Aminogruppe in Form des Enamins mit a-Acetyl-y-butyrolacton geschützt ist. Ausbeute 34,28 g (95,27 % d. Th.) vom

F. 232 bis 238⁰C (Zers.).
10

(d) Eine Lösung des Produkts von (c) in 112,5 ml Anisol wird bei 3°C mit 21,9 g pulverisiertem Aluminiumtrichlorid versetzt und 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser abgekühlt und tropfenweise mit 415 ml Wasser versetzt. Hierauf wird das Gemisch mit 10 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, durch eine Schicht Kieselgur filtriert und aus dem Filtrat die wäßrige Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wird mit 100 ml Methylenchlorid gewaschen, mit 4 η Natronlauge auf einen pH-Wert von 3.0 eingestellt und auf eine mit 500 ml eines stark porösen Polymers (Diaion HP-20) als Adsorptionsmittel gefüllte Säule aufgesetzt. Zunächst wird die Säule mit Wasser gewaschen, bis das Eluat frei von Aluminiumionen ist. Hierauf wird die Säule mit 30prozentigern wäßrigem Aceton gewaschen, das mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt worden ist. Insgesamt werden 850 ml verwendet. Die Cefalexin enthaltenden Eluate werden unterhalb 30⁰C eingedampft. Der Rückstand

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(30 g) wird mit 100 ml Dimethylformamid versetzt und mit

2.8 ml konzentriertem wäßrigem Ammoniak auf einen pH-Wert von

6.9 eingestellt. Danach wird das Gemisch 30 Minuten mit Eiswasser gekühlt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit 20 ml Dimethylformamid und zweimal mit 25 ml Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Es wird ein Komplex aus Dimethylformamid und Cefalexin (2:1) erhalten. Ausbeute 12,30 g (60,65 % d.Th.).

Bei einem weiteren Versuch wird Cefalexin in 84,7prozentiger Ausbeute im Reaktionsgemisch erhalten. Nach Umkristallisation beträgt die Ausbeute 77,5 % d* Th..

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Claims

10

" Verfahren zur Herstellung der freien Carbonsäuren in der Reihe der Cephalosporine und ihrer Analogen "

Priorität: 3. 3. 1976, Japan, Nr. 23 602/76

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung der freien Carbonsäuren in der Reihe der Cephalosporine und ihrer Analogen, dadurch gekennzeichnet, daß man den entsprechenden 4-Carbonsäurebenzylester oder einen am Benzol kern der Benzylgruppe substituierten Ester mit einer Lewis-Säure umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt anschließend hydrolysiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen 4-Carbonsäurebenzylester der allgemeinen Formel I

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ORIGINAL INSPECTED

(D

einsetzt, in der A eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe,

R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen C₁ c-Alkyl-, C_1-C-AIkOXy-, C₁_^-Alkylamino-, C_C-1q-Aryloxy-, C_1-12 oxy-, C_1-8-Acylamino- oder C_2-6-Carbalkoxyrest, eine Hydroxyl-, Amino-, Carboxyl- oder Carbamoylgruppe, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Methylengruppe, Y ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe und Z ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen C_1-,-Alkyl- oder C₁ G-Alkoxyrest, eine Hydroxyl-, Arylthio-, C_1-10-substituierte Amino- oder C_1-1Q-substituierte Methylgruppe bedeutet, und die gestrichelte Linie die Gegenwart einer Doppelbindung in der 2- oder 3-Stellung anzeigt.

3· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man einen 2- oder 3-Cephem-4-carbonsäurebenzylester einsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lewis-Säure Aluminiumtrichlorid, Titantetrachlorid, Zinntetrachlorid, Bortrifluorid oder Zinkchlorid einsetzt.

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5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als substituierten Benzylester einen Chlorbenzylester, Brombenzylester, C^^-Alkoxybenzylester oder einen C₁*-Al-

kylbenzylester einsetzt. 5

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem Nitroalkan, Schwefelkohlenstoff, einem halogenierten Kohlenwasserstoff oder einem Äther oder einem Gemisch aus mindestens zwei dieser Lösungs»

™ mittel durchführt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Methylenchlorid oder einem Gemisch von

Methylenchlorid oder Anisol und Nitromethan durchfuhrt. 15

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines Carbonlumionen-Acceptors durchführt.

9· Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Carboniuraionen-Acceptor Anisol verwendet.

10. Verfahren nach Anspruch 1 bis 9» dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Temperaturen von 0 bis 40°C durch führt.

11. Verfahren nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse mit einer wäßrigen Mineralsäure

_L durchführt. 709836/0945 ^J