CH616426A5

CH616426A5 -

Info

Publication number: CH616426A5
Application number: CH958975A
Authority: CH
Inventors: Hiroaki Yanagisawa; Akiko Ando; Masami Fukushima; Hideo Nakao
Original assignee: Sankyo Co
Priority date: 1974-07-24
Filing date: 1975-07-22
Publication date: 1980-03-31
Also published as: DE2532975C2; DK151025B; DK334875A; JPS5538953B2; NL7508868A; DK151025C; SE7508384L; NL181732C; CA1059503A; GB1482392A; JPS5113788A; DE2532975A1; US4051320A; FR2279752B1; FR2279752A1; NL181732B

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren für die Herstellung von alkoxylierten Derivaten von einen ß-Lactamring enthaltenden Antibiotika durch Einführung einer Alkoxygruppe in einen Cephemkern, und zwar in die 7-Stellung davon, oder in einen Penamkern, und zwar in die 6-Stellung davon.

Das erfindungsgemässe Verfahren ermöglicht die Herstellung von Verbindungen der Formel

15

20

worin das Symbol Z eine der drei folgenden Formeln, nämlich oder

"ch i!

c a ,

Cil

(z) (i)

■ R

35

bedeutet, das Symbol A das Wasserstoffatom, die Methylgruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Alkanoyloxymethylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, die Azidomethyl-40 gruppe, eine heterocyclische Thiomethylgruppe oder die Carbamoyloxymethylgruppe bedeutet, R1 eine geschützte Carboxylgruppe darstellt und R3 und R5 gleiche oder verschiedene Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, das Symbol R einen Alkoxyrest darstellt und das Sym-45 bol n die Zahl 1 oder die Zahl 2 darstellt.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

50

ch = n

(II)

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6

worin die Symbole Z, A, R1, R3, R5 und n die obigen Bedeutungen haben, mit einer ein Halogenkation erzeugenden Verbindung in Gegenwart eines Alkanols der Formel RH und einer Base, welche mit einer phenolischen Hydroxylgruppe ein Salz zu bilden vermag oder eine phenolische Hydroxylgruppe in ein Phenolation überzuführen vermag, umsetzt.

Zur Einführung einer Alkoxygruppe in einen Cephemkern in der 7-Stellung davon oder in einen Penamkern in die 6-Stellung davon wurden bisher die folgenden Verfahren vorgeschlagen.

a) Ein Verfahren, gemäss welchem man 7-Aminocephalo-sporansäure diazotiert und hierauf die so erhaltene Verbindung in ein entsprechendes Alkoxyderivat überführt [vgl. japanische Offenlegungsschrift 931/1972; Journal of the American Chemical Society, Bd. 94, S. 1408 (1972)].

b) Ein Verfahren, gemäss welchem man eine 6- oder 7-Benzylidenaminoverbindung alkylthioliert oder fluoriert und acyliert und hierauf die erhaltene Verbindung in eine alkoxy-lierte Verbindung überführt [vgl. Journal of Organic Che-mistry, Bd. 38, S. 943 und 2857 (1973)].

c) Ein Verfahren, gemäss welchem man eine 7-Benzyli-denaminoverbindung mit einer Dialkylperoxyverbindung umsetzt (vgl. japanische Offenlegungsschrift 42691/1972).

d) Ein Verfahren, gemäss welchem man eine 7-Acyl-aminocephemverbindung oder eine 6-Acylaminopenamver-bindung N-chloriert und hierauf die so erhaltene Verbindung in eine entsprechende Acyliminoverbindung überführt, worauf man Methanol hinzugibt [vgl. Journal of the American Chemical Society, Bd. 95, S. 2401 und 2403 (1973)].

Die bisher bekannten oben erwähnten Verfahren haben aber verschiedene Nachteile, indem sie beispielsweise mehrere Reaktionsstufen und/oder komplizierte Massnahmen bedingen, wobei man überdies noch schlechte Ausbeuten erzielt.

Aufgrund von ausgedehnten Versuchen zur Alkoxylie-rung eines Cephemkernes in der 7-Stellung davon oder eines Penamkerns in der 6-Stellung davon wurde nun eine verbesserte und einfachere Methode entwickelt, welche sich von 5 den bisherigen Methoden grundsätzlich unterscheidet und sich dadurch auszeichnet, dass man in geeigneter Weise eine Schiff'sche Base als Ausgangsmaterial verwendet und in Gegenwart einer Halogenverbindung oxydiert und alkoxy-liert.

io Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung eines neuen und besseren Verfahrens für die Herstellung von alkoxylierten Derivaten von einen ß-Lactamring enthaltenden Antibiotika der Formel I.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der 15 Formel I sind neue, in der Literatur noch nicht beschriebene Substanzen und sind wertvoll als Zwischenprodukte für die Synthese von verschiedenen Cephalosporin- oder Penicillinderivaten, welche jeweils ein breites antibakterielles Spektrum aufweisen.

So kann man beispielsweise die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen direkt mit einem Acylierungsmittel umsetzen oder durch bekannte Arbeitsstufen aufarbeiten, beispielsweise durch Umsetzung von 2,4-Dinitrophenylhydrazin mit p-Toluolsulfonsäure unter Bildung eines 7-Amino-7--methoxycephalosporinderivates, welches hierauf unter Bildung eines 7-Methoxy-7-acylaminocephalosporinderivates mit einem Acylierungsmittel umgesetzt wird, worauf man die für die Carboxylgruppe in der 4-Stellung vorhandene Schutzgruppe in bekannter Weise entfernt, wodurch man eine Verbindung mit starker antibakterieller Wirkung erhält.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II, welche man erfindungsgemäss verwenden kann, sollen die beiden Verbindungsgruppen der nachstehend definierten Art umfassen, nämlich die Cephemverbindungen der Formel

(IIa)

(Hb)

worin die Symbole R1, R3, R5 und n die obigen Bedeutungen 65 haben.

In den obigen Formeln IIa und IIb kann das Symbol A z.B. eine Alkanoyloxymethylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, d.h. die Acetoxymethyl- oder Propionyloxy-

20

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\

/

n

\

/

n ch = n ■

fr o

•n r-

A.

worin die Symbole A, R1, R3, R5 und n die obigen Bedeutungen haben, und die Penamverbindungen der folgenden 50 Formel ch = n-

rY

ch-

ch_,

-n-

r-

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methylgruppe oder eine heteroeyclische Thiomethylgnippe, wie der 2-Pyridylthiomethyl-, 2-(l,3,5-Triazolyl)-thiomethyl-, 2-Pyridyl-N-oxydothiomethyl-, 3-Pyrazolylthiomethyl-, 1-Imidazolylthiomethyl-, 5-Methyl-l,3,4-thiadiazolyl-2-thio-methyl- oder (l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethylrest, usw. bedeuten. Die durch das Symbol R1 wiedergegebene geschützte Carboxylgruppe umfasst insbesondere solche Gruppen, welche man ohne Beschädigung des Cephemkernes oder des Penamkernes in die Carboxylgruppe überführen kann. Solche die Carboxylgruppe schützende Gruppen sind Gruppen, welche mit den Carbonsäuren Ester bilden, wie geradkettige oder verzweigte Niederalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopro-pyl- oder Butylgruppen, und Niederalkoxymethylreste mit 2 bis Kohlenstoffatomen der Benzyloxymethylgruppen, wie der Methoxymethyl-, Äthoxymethyl-, Benzyloxymethyl-oder p-Nitrobenzyloxymethylrest, Niederalkanoyloxy-nieder-alkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie die Acet-oxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, 1-Acetoxyäthyl-, 1-Acet-oxypropyl- oder 1-Pivaloyloxyäthylgruppe, die Benzoyloxy-methylgruppe, die Cyanomethylgruppe, die 2,2,2-Trichlor-äthylgruppe, die Phthalimidomethylgruppe, eine Benzyl-gruppe, wie die Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl-oder p-Acyloxybenzylgruppe, die Benzhydrylgruppe, eine Phenacylgruppe, wie die Phenacyl-, p-Bromphenacyl-, p-

Methoxyphenacyl- oder p-Nitrophenacylgruppe, die Toluol-sulfonyläthylgruppe, Tri-niederalkylsilylgruppen, wie die Tri-methylsilylgruppe, usw. Als weitere die Carboxylgruppe schützende Gruppe kann eine Amidogruppe, z.B. die Sacchar-imidogruppe, d.h.

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oder dergleichen genannt werden. Beispiele für die Gruppen 15 der Symbole R3 und R5 sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl- und tert.-Pentylreste.

Das Symbol n, welches die Zahlen 1 oder 2 bedeutet,

kann in jenen Fällen, in denen es sich um die Zahl 2 handelt, den Biphenyl-, Binaphthalin- oder p-(4-Naphthyl)-benzolrest 20 bilden. Im allgemeinen wird man vorzugsweise eine Phenyl-gruppe verwenden, welche in der o-Stellung der Hydroxylgruppe eine sterisch gehinderte Alkylgruppe, z.B. die tert.-Butylgruppe, aufweist.

Unter den oben erwähnten Ausgangsverbindungen der 25 Formeln IIa und IIb werden die drei folgenden Verbindungsgruppen der nachstehenden Formeln bevorzugt:

ch ==n

(IHa)

ch=n

0

^ N

(IHa')

(Ulb)

65

In den obigen Formeln bedeutet RT die Methylgruppe, eine Halogenmethylgruppe, z.B. die Brommethyl- oder Chlormethylgruppe, eine Alkanoyloxymethylgruppe mit 3 oder 4

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Kohlenstoffatomen, d.h. die Acetoxymethyl- oder Propionyl-oxymethylgruppe, die Azidomethylgruppe, eine heterocyclische Thiomethylgruppe, wie die (1-Methyl-lH-tetrazol-5--yl)-thiomethyI-, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-thiomethyl-oder N-Oxy-2-pyridylthiomethyl- oder Carbamoyloxymethylgruppe. R8 bedeutet die Pivaloyloxymethyl-oxycarbonyl-, 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl-, Benzhydryloxycarbonyl-, p-Bromphenacyloxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl- oder p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe.

Unter den oben erwähnten Ausgangsverbindungen der Formeln (Illa), (Illa') und (Illb) werden die Verbindungen der folgenden Formeln besonders bevorzugt:

10

(ch3)3c ho ch ==n

(ch3)3C

(IVa)

(ch3)3C

(IV a')

(ch3)3c

(cii3)3c ho

(ch3)3c ch:

ch,

(IVb)

worin R11 die Methylgruppe, die Acetoxymethylgruppe, die (l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl- oder die 5-Methyl--l,3,4-thiadiazol-2-yl-thiomethylgruppe bedeutet. Das Symbol R12 bedeutet die tert.-Butoxycarbonyl-, Benzhydryloxycarbonyl-, p-Bromphenacyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl- oder 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonylgruppe.

Wenn man von irgendeiner beliebigen der oben besonders erwähnten Verbindungen der Formeln (IIa), (IIb), (lila), (Illa'), (Illb), (IVa), (IVa') und (IVb) ausgeht, lässt sich das erfindungsgemässe Verfahren in der gleichen Weise wie bei den Ausgangsverbindungen der Formel II durchführen, wobei man die entsprechenden 7- bzw. 6-alkoxylierten Derivate erhält.

Wie bereits oben erwähnt worden ist, sind die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen der Formel I wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese von verschiedenen Cephalosporin- oder Penicillinderivaten,

wobei jene Verbindungen der Formel I, in welchen das Symbol R einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere den Methoxyrest, bedeutet, besonders wertvoll 55 sind. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der folgenden Formel

60

65

9

€16426

(ch,)vc" ) 3 \

ho (' n) ch

(ch3)3C

worin die Symbole R11 und R12 die obigen Bedeutungen haben.

Gemäss einer besonderen Ausführungsform des vorliegenden Verfahrens kann man das Ausgangsmaterial in einem geeigneten Lösungsmittel lösen, dieser Lösung das Alkanol zusetzen und hierauf die Base, welche ein Salz bilden oder mit dem Phenol Phenolationen bilden kann, hinzufügen, worauf man die ein Halogenkation erzeugende Verbindung hinzugibt.

Als das Halogenkation erzeugende Verbindungen können beim vorliegenden Verfahren beliebige Halogenverbindungen, welche üblicherweise als Halogenierungsmittel oder Oxydationsmittel verwendet werden, zur Anwendung gelangen. Solche Verbindungen sind beispielsweise gewöhnliche Halogene, wie Chlor oder Brom, N-Halogenimide oder -amide einer Carbonsäure, wie N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccin-imid, N-Chloracetamid, N-Chlorphthalimid oder N-Brom-phthalimid, N-Halogenamide einer Sulfonsäure, wie z.B. N-Chlorbenzolsulfonamid, N-Brombenzolsulfonamid, N-Chlor--p-toluolsulfonamid oder N-Brom-p-toluolsulfonamid, stickstoffhaltige, heterocyclische aromatische, am Stickstoffatom halogenhaltige Verbindungen, wie N-Halogenbenzotriazole, wie z.B. 1-Brombenzotriazol, N-Halogentriazine, wie z.B. 1-Chlortriazin, oder Halogenhydantoine, wie z.B. N,N-Di-bromhydantoin, und organische Hypohalogenite, wie z.B. Niederalkylhypohalogenite, wie tert.-Butylhypochlorit oder tert.-Butylhypojodit. Niederalkylhypohalogenite werden bevorzugt und zwar insbesondere das tert.-Butylhypochlorit.

Beim erfindungsgemässen Verfahren kann man eine basische Metallverbindung und eine basische stickstoffhaltige Verbindung als Base, welche ein Salz einer phenolischen Hydroxylgruppe zu bilden vermag oder eine phenolische Hydroxylgruppe in ein Phenolation überzuführen vermag, verwenden. Solche basische Metallverbindungen sind beispielsweise Alkalimetallverbindungen und Erdalkalimetallverbindungen, z.B. die Hydroxyde, wie Kaliumhydroxyd oder Lithiumhydroxyd, die Alkoxyde, wie z.B. Lithiummethoxyd, Natriummethoxyd, Kaliummethoxyd, Lithiumäthoxyd, Na-triumäthoxyd, Kaliumäthoxyd, Calciumäthoxyd, Kalium--tert.-butoxyd, Lithiumcyclopropoxyd, Lithiumpropargyl-oxyd, Lithiumbenzyloxyd und Natriumbenzyloxyd, ferner die Hydridverbindungen, wie z.B. Lithiumhydrid, Natriumhydrid und Calciumhydrid, die Metallkohlenwasserstoffe, wie z.B. Butyllithium und Phenyllithium, usw. Als basische stickstoffhaltige Verbindungen kommen verschiedene Arten von Aminen, vorzugsweise tertiäre Amine, wie tertiäre Alkylamine, z.B. Trimethylamin, Triäthylamin und Tributylamin; alicy-clische Amine, wie N-Methylpiperidin, N,N'-Dimethylpiper-azin, N-Methylpyrrolidin und l,8-Diazabicyclo[5,4,0]-7-un-decen, aromatische heterocyclische Amine, wie Pyridin und Picolin, in Frage. Die Alkalimetallalkoxyde und zwar insbesondere die Aîkoxyde, welche die einzuführende Alkoxy-gruppe aufweisen, werden bevorzugt.

Bevorzugte, beim vorliegenden Verfahren verwendeten Alkanole sind Niederalkanole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

och-

wie z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, n-Buta-nol oder Isobutanol.

Beim vorliegenden Verfahren wird man vorzugsweise Methanol verwenden.

Die bei der vorliegenden Umsetzung verwendeten Lösungsmittel können beliebige Lösungsmittel sein, vorausgesetzt, dass sie an der Umsetzung nicht teilnehmen. Man kann daher verschiedene Arten von inerten organischen Lösungsmitteln verwenden. Beispiele solcher Lösungsmittel sind Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Äthylenglycol-dimethyläther oder Diäthylenglycoldimethyläther, sowie Nie-derfettsäureamide, wie Dimethylformamid oder Dimethyl-acetamid. Im allgemeinen wird man vorzugsweise Tetrahydrofuran verwenden. Der bei der Umsetzung verwendete Alkohol kann auch als Lösungsmittel wirken, wenn er im Überschuss verwendet wird.

Die Umsetzung kann unter Verwendung von stöchiome-trischen Mengen der Verbindungen, welche an der Umsetzung teilnehmen, durchgeführt werden. Vorzugsweise wird man indessen 1 Äquivalent der Ausgangsverbindung und einen gewissen Überschuss an das Halogenkation erzeugender Verbindung, vorzugsweise eine Menge von ungefähr 1,1 bis 4 Äquivalenten, verwenden. Vorzugsweise wird man die Base in äquivalenter Menge oder in einem Überschuss, vorzugsweise in einer Menge von ungefähr 1,1 bis 2 Äquivalenten, bezogen auf die Menge an das Halogenkation erzeugender Verbindung, verwenden. Der Alkohol kann im allgemeinen in einem grossen Überschuss verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht von Bedeutung, doch wird man vorzugsweise bei relativ niedriger Temperatur arbeiten, um Nebenreaktionen zu verhindern. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei Zimmertemperatur oder bei niedrigerer Temperatur und insbesondere bei einer Temperatur zwischen 0°C und ungefähr —70°C. Die Umsetzung kann auch bei einer Temperatur zwischen —30°C und —70°C, z.B. bei einer solchen Temperatur durchgeführt werden, welche mit Hilfe eines Alkohols oder Acetons und einem Trockeneisgefriergemisch erzielt wird. Die Reaktionsdauer hängt zur Hauptsache von der Art der Ausgangsverbindungen, der Reaktionsteilnehmer, der Alkohole, der Lösungsmittel und der Reaktionstemperatur ab. Im allgemeinen liegt sie zwischen einigen Minuten und einigen Stunden.

Nach erfolgter Umsetzung kann man das gewünschte Produkt in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch gewinnen. So kann man beispielsweise das reine Produkt dadurch erhalten, dass man das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch entfernt und hierauf den Rückstand in an sich bekannter Weise, z.B. durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Kieselgel, trennt und reinigt. Das reine Produkt kann auch dadurch erhalten werden, dass man das Reaktionsgemisch in einem solchen Ausmasse neutralisiert, dass es nicht allzu alkalisch wird, worauf man unmittelbar in Wasser giesst, das Produkt mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel extrahiert, das Lösungsmittel aus dem Extrakt entfernt und hierauf den Rückstand in an sich bekannter

■n

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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Weise, z.B. durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Kieselgel, reinigt.

Die vorliegende Erfindung sei durch die folgenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1

7(j-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-7a-meth-oxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester

In einem Gemisch von 9 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Methanol löst man 330 mg 3-Acetoxymethyl-7-(4-hydroxy--3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-3-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester. Diese Lösung wird durch Aussenkühlung mit einem Alkohol-Trockeneisgefriergemisch kräftig gekühlt und dann tropfenweise unter Rühren mit einer Lithium-methoxydlösung, welche aus 4 mg metallischem Lithium und 1 ml Methanol erhalten worden ist, versetzt, worauf man dem Gemisch eine Lösung von 65 mg tert.-Butylhypochlorit in 1 ml Tetrahydrofuran zugibt. Dann wird während 40 Minuten weiter gerührt und hierauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aus dem Gemisch entfernt. Der Rückstand wird der Säulenchromatographie unterworfen, wobei man ungefähr 10 g trockenes Kieselgel (hergestellt durch Trocknen bei ungefähr 120 bis 130°C während 3 Stunden im Vakuum) verwendet und mit einer Mischung von Cyclohexan und Äthylacetat (Mischungsverhältnis 5 : 1) eluiert. Durch Entfernen des Lösungsmittels aus dem Eluat unter vermindertem Druck erhält man 210 mg eines gelben Pulvers, welches das gewünschte Produkt darstellt.

Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) 5 ppm:

1,45 (Singulett, C(CH3)3),

1,98 (Singulett, 3-Stellung -CH2OCOCH3),

3,35 (Quartett, 2-StelIung h

h

3,55 (Singulett, 7-Stellung OCH3), 4,80 (Quartett, 3-Stellung -CH2OCOCH3),

5,03 (Singulett, 6-Stellung

5,50 (Singulett, ho

6,97 [Singulett, 4-Stellung -COOCH(C0H5)2], 7,30 [Singulett, 4-Stellung -COOCH(C0H5)2],

h

7,63 (Singulett, jjq // \ ),

8,45 (Singulett, -CH = N —).

Dünnschichtchromatographie (Kieselgel):

Entwickler: Mischung von n-Hexan und Äthylacetat 5 (Mischungsverhältnis 3:1)

RrWert: 0,4.

Man wiederholt die obige Umsetzung und die oben er-10 wähnte Behandlung mit dem Unterschied, dass man eine Lösung von 76 mg l,8-Diazabicyclo[5,4,0]-7-indecen (DBU), gelöst in 1 ml Tetrahydrofuran, anstelle der Lithiumäthoxyd-lösung, welche aus 4 mg metallischem Lithium erhalten worden ist, verwendet, wobei man zum gleichen Produkt gelangt, 15 wie dies im obigen Absatz beschrieben worden ist.

Man wiederholt die obige Umsetzung und die obige Behandlung mit dem Unterschied, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 0 und 3°C durchführt. Dabei gelangt man zu ähnlichen Resultaten.

20

Beispiel 2

7ß-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-7a-meth-oxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäu.rebenzhydrylester

In einem Gemisch von 7 ml Tetrahydrofuran und 3 ml Methanol löst man 330 mg 3-Acetoxymethyl-7-(4-hydroxy--3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-3-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester. Diese Lösung wird mit einer Alkohol-Trok-30 keneisgefriermischung von aussen gekühlt und dann tropfenweise unter Rühren mit einer Lithiummethoxydlösung versetzt, welche aus 4 mg metallischem Lithium und 1 ml Methanol hergestellt worden ist. Dann wird das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 90 mg N-Bromsuccinimid, ge-35 löst in 2 ml Tetrahydrofuran, versetzt. Nach erfolgter Zugabe wird während weiteren 2% Stunden gerührt und hierauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aus dem Gemisch entfernt. Durch Behandeln des Rückstandes in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 erhält man 200 mg des gewünschten 40 Produktes. Dieses Produkt zeigt die gleichen physiko-chemi-schen Konstanten wie das Produkt gemäss Beispiel 1.

Man wiederholt die gleiche Reaktion und die gleiche Behandlung wie oben mit dem Unterschied, dass man 75 mg N-Chlorsuccinimid, 70 mg N-Bromacetamid bzw. 80 mg 45 Brom anstelle von N-Bromsuccinimid verwendet. Dabei erhält man das gleiche Produkt.

Beispiel 3

7 ß-f4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-7 a-meth-50 oxy-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester

In einem Gemisch von 7 ml Tetrahydrofuran und 3 ml Methanol löst man 281 mg 7-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butyl-benzylidenamino)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-2,2,2-55 -trichloräthylester. Die so erhaltene Lösung wird von aussen mit einer Alkohol-Trockeneisgefriermischung gekühlt und dann tropfenweise unter Rühren mit einer Lithiummethoxydlösung, erhalten aus 4 mg metallischem Lithium und 1 ml Methanol, versetzt, worauf man das Reaktionsge-60 misch mit einer Lösung von 65 mg tert.-Butylhypochlorit, das in 1 ml Tetrahydrofuran gelöst ist, versetzt. Dann wird nach erfolgter Zugabe während weiteren 60 Minuten gerührt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aus dem Gemisch entfernt. Der Rückstand wird der Säulenchromato-65 graphie unter Verwendung von ungefähr 10 g trockenem Kieselgel und einer Mischung von Cyclohexan und Äthylacetat (Mischungsverhältnis 8 : 1) als Entwickler unterworfen.

Durch Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem

11

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Druck erhält man aus diesem Eluat 220 mg eines gelben Pulvers des gewünschten Produktes.

Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC1;3) § ppm: 1,45 [Singulett, C • (CH3)3],

2,21 (Singulett, 3-Stellung- -CH3),

3,35 (Quartett, 2-Stellung h

■ii

3,60 (Singulett, 7-Stellung OCH3), 4,90 (Quartett, 4-Stellung -COOCH2CCI3),

h.

5,06 (Singulett, 6-Stellung

5,55 (Singulett, ii

Wickler zur Anwendung bringt. Durch Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck aus dem Eluat erhält man 296 mg eines gelben Pulvers des gewünschten Produktes.

5 Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) 5 ppm:

1,45 [Singulett, C-(CHS)3],

3,58 (Singulett, 7-Stellung -OCH3),

10

3,61 (Singulett, 2-Stellung

15

h h

20

3,79 (Singulett, 3-Stellung -s-

-n

-n-

ch-

-n),

25 -3

4,31 (Quartett, 3-Stellung -CH2-S-<),

h

30

5,09 (Singulett, 6-Stellung h

7,65 (Singulett, ^0 ^ ^ ),

iL

8,55 (Singulett, -CH = N-).

Dünnschichtchromatographie (Kieselgel):

Entwickler: Mischung von Cyclohexan und Äther (Mischungsverhältnis 2 : 1)

R£-Wert: 0,5.

Beispiel 4

7ß-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-7a-meth-oxy-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4--carbonsäurebenzhydrylester

In einer Mischung von 7 ml Tetrahydrofuran und 3 ml Methanol löst man 356 mg 7-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butyl-benzylidenamino)-3 -( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5 -yl)-thiomethyl--3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester. Die so erhaltene Lösung wird mit einer Alkohol-Trockeneisgefriermischung gekühlt und tropfenweise unter Rühren mit einer Lithiummeth-oxydlösung versetzt, welche man aus 4 mg metallischem Lithium und 1 ml Methanol erhalten hat. Hierauf versetzt man das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 65 mg tert.-Butylhypochlorit, gelöst in 1 ml Dichloräthan. Nach dieser Zugabe wird während weiteren 50 Minuten gerührt und das Lösungsmittel hierauf unter vermindertem Druck aus dem Gemisch entfernt. Hierauf wird der Rückstand der Säulenchromatographie unterworfen, wobei man ungefähr 10 g trockenes Kieselgel verwendet und eine Mischung von Cyclohexan und Äthylacetat (Mischungsverhältnis 4 : 1) als Ent-

-s-

n-

35 V—>

5,63 (Singulett, ho <( y ),

~p"

40 6,98 [Singulett, 4-Stellung -COOCH(C6H5)2], 7,38 [Singulett, 4-Stellung -COOCH(C6H5)2],

h

45 7,72 (Singulett, H0~ >

),

h

50

8,60 (Singulett, -CH=N—).

Dünnschichtchromatographie (Kieselgel):

55 Entwickler: Mischung von Benzol und Äthylacetat (Mischungsverhältnis 10 : 1)

RrWert: 0,4.

60 Beispiel 5

6$-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-6a.-meth-oxypenicillansäure-2,2,2-trichloräthylester

In einem Gemisch von 7 ml Tetrahydrofuran und 3 ml 65 Methanol löst man 282 mg 6-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butyl-benzylidenamino)-penicillansäure-2,2,2-trichloräthylester. Diese Lösung wird in einem Äthanol-Trockeneisbad gekühlt und dann unter Rühren mit einer Lösung von 3,5 mg Li

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thium und 1 ml Methanol versetzt. Nach 10 minütigem Rühren wird das Gemisch mit einer Lösung von 65 mg tert.-Butylhypochlorit in 1 ml Dichloräthan versetzt, worauf man während 1 Stunde rührt. Durch Einengen der Reaktionsflüssigkeit und durch Reinigen des entstandenen Rückstandes durch Chromatographie unter Verwendung von trockenem Kieselgel erhält man 136 mg 6ß-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxy-benzylidenamino)-6a-methoxypenicillansäure-2,2,2-trichlor-äthylester.

Infrarotabsorptionsspektrum Nujol v max cm-1: 3650, 1770, 1690, 1635.

Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) 5 ppm: 8,47 (1H, Singulett, 6-Stellung CH=N), 7,66 (2H, Singulett, Benzolring H),

5.59 (1H, Singulett, 5-Stellung H),

4,78 (2H, Singulett, CH2CC13),

4,55 (1H, Singulett, 3-Stellung H),

3,55 (3H, Singulett, 6-Stellung OCH3),

1,66 (3H, Singulett, 2-Stellung CH3),

« 1,53 (3H, Singulett, 2-Stellung CH3),

1,43 (18H, Singulett, tert.-Butyl).

Beispiel 6

7{i-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-7a-meth-

oxy-3-methyl-2-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester

In einem Gemisch von 20 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Methanol löst man 1 g 7ß-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butyl-benzyIidenamino)-3-methyl-2-cephem-4-carbonsäurebenzhy-drylester. Diese Lösung wird in ein Äthanol-Trockeneisbad eingebracht und unter Rühren mit einer Lösung von 14 mg Lithium und 3 ml Methanol versetzt, worauf man eine Lösung von 216 mg tert.-Butylhypochlorit in 3 ml Tetrahydrofuran hinzugibt. Nach dem Rühren des Reaktionsgemisches während 30 Minuten und anschliessendem Einengen wird der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie (3 X 33 cm, Mischung von Äthylacetat und Cyclohexan im Mischungsverhältnis von 1 : 5) unter Verwendung von trok-kenem Kieselgel gereinigt. Auf diese Weise erhält man 100 mg 7ß-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-7a-meth-oxy-3-methyl-2-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester.

Infrarotabsorptionsspektrum (CHC13) v max cm-1: 3650, 1765, 1745, 1690, 1660, 1630.

Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) 5 ppm: 8,42 (1H, Singulett, CH=N),

7.60 (2H, Singulett, 7-Stellung Benzolring H),

7,24 [10H, Singulett, COOCH(CeH5)2],

6,83 [1H, Singulett, COOCH(C0H5)2],

5,83 (1H, breit, 2-Stellung H),

5,54 (1H, Singulett, Benzolring OH),

5,26 (1H, Singulett, 6-Stellung H),

4,81 (1H, breit, 4-Stellung H),

3,45 (3H, Singulett, 7-Stellung OCH3),

1,73 (3H, Singulett, 2-Stellung CH,),

1,38 (18H, Singulett, tert.-Butyl).

Beispiel 7

3-A cetoxymethyl-7 ß-f3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyliden-amino)-7cc-methoxy-2-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester

Gemäss der in Beispiel 6 erwähnten Methode wird ein Versuch durchgeführt, wobei man 3-Acetoxymethyl-7ß-(3,5--di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylidenamino)-2-cephem-4-car-bonsäurebenzhydrylester verwendet. Auf diese Weise erhält man 3-Acetoxymethyl-7ß-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxy- . benzylidenamino)-7a-methoxy-2-cephem-4-carbonsäurebenz-hydrylester in einer Ausbeute von 31%.

Infrarotabsorptionsspektrum (CHC13) v max cm-1: 3650, 1770, 1745, 1635.

Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCla) S ppm: 8,43 (1H, Singulett, CH=N),

7,62 (2H, Singulett, 7-Stellung Benzolring H),

7,24 [10H, Singulett, COOCH(CcH,)2], 6,83 [1H, Singulett, COOCH(C0HÖ)2],

6,26 (1H, breit, 2-Stellung H),

5,51 (1H, Singulett, Benzolring OH),

5,17 (1H, Singulett, 6-Stellung H),

5,08 (1H, breit, 4-Stellung H),

4,47 (2H, Singulett, 3-Stellung CH20),

3,39 (3H, Singulett, 7-Stellung OCH3),

1,85 (3H, Singulett, OCOCH3),

1,37 (18H, Singulett, tert.-Butyl).

Beispiel 8

7ß-(4-Hydroxy-3,5-diisopropylbenzylidenamiiio)-7a-meth-oxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester

In einem Gemisch von 5 ml Tetrahydrofuran und 3 ml Methanol löst man 206 mg 7-(4-Hydroxv-3,5-diisopropyl-benzylidenamino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester. Die so erhaltene Lösung wird mit Hilfe einer Alkohol-Trockeneisgefriermischung gekühlt und dann tropfenweise unter Rühren mit einer Lithiummethoxydlösung, welche aus 2,5 mg metallischem Lithium und 0,7 ml Methanol hergestellt worden ist, versetzt, worauf man dem Reaktionsgemisch eine Lösung von 43 mg tert.-Butylhypochlorit, gelöst in 0,7 ml Dichloräthan, hinzugibt. Nach erfolgter Zugabe wird während weiteren 60 Minuten gerührt und das Lösungsmittel anschliessend unter vermindertem Druck aus dem Gemisch entfernt. Durch Behandeln des so erhaltenen Rückstandes in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 gelangt man zu 84 mg des gewünschten Produktes.

Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) 6 ppm:

1,30 [Dublett, CH(CH3)2],

2,00 (Quartett, 3-Stellung -CH2OCOCH3),

3,14 [Multiplett, (CH(CH3)2],

s h

3,42 (Quartett, 2-Stellung ),

3,61 (Singulett, 7-Stellung -OCH3),

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13

616426

4,88 (Quartett, 3-Stellung (CH2OCOCH8),

5,13 (Singulett, 6-Stellung

7,03 [Singulett, 4-Stellung -COOCH(C6H5)2], 7,41 [Singulett, 4-Stellung -COOCH(C6H5)2],

/h

7,61 (Singulett, HO

8,60 (Singulett, -CH=N-).

Dünnschichtchromatographie (Kieselgel):

Entwickler: Mischung von Cyclohexan und Äthylacetat

(Mischungsverhältnis 3 : 1)

RrWert: 0,3.

Beispiel 9

7ß-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-7a-meth-oxy-3-[2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem--4-carbonsäurebenzhydrylester

Man arbeitet in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 mit dem Unterschied, dass man 300 mg 7-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.--butylbenzylidenamino)-3- [2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)--thiomethyl] -3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester verwendet. Auf diese Weise erhält man 75 mg des gewünschten Produktes in Form eines blassgelben Pulvers.

Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) 5 ppm: 1,44 [Singulett, C(CH3)3L 2,66 (Singulett, 5-Stellung CH3 von 3-Thiazol), 3,57 (Singulett, 2-Stellung H2,7-Stellung OCH3), 4,32 (Quartett, 3-Stellung -CH2S-),

5,06

(Singulett,

6-Stellung H),

5,60

(Singulett,

phenolisches OH),

6,95

[Singulett,

COOCH(C6Hs)2],

7,33

[Singulett,

COOCH(C6H5)2],

7,66

(Singulett,

2,6-StelIung H in Benzol),

8,53

(Singulett,

-CH=N-).

10

15

Dünnschichtchromatographie (Kieselgel):

Entwickler: Mischung von Cyclohexan und Äthylacetat (Mischungsverhältnis 2 : 1)

R£-Wert: 0,4.

Bezugsbeispiel In 5 ml Dichloräthan werden 200 mg 7ß-(4-Hydroxy--3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-7a-methoxy-3-acetoxy--methyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester, welches ge-20 mäss Beispiel 1 erhalten worden ist, gelöst, worauf man der Lösung 100 mg Thienylacetylchlorid hinzugibt. Dann wird das Reaktionsgemisch während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und anschliessend der Dünnschichtchromatographie (Kieselgel: 20 X 20 cm, 0,2 cm dick; Entwickler: 25 Mischung von Äthylacetat und Benzol (Mischungsverhältnis 1 : 4)] unterworfen, worauf man die in unmittelbarer Nähe des RrWertes = 0,45 absorbierte Verbindung unter Verwendung von Äthylacetat extrahiert. Durch Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 60 mg 30 7 ß-(2-Thienylacetamido)-7a~methoxy-3-acetoxymethyl-3--cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester. Die so erhaltene Verbindung wird in 0,6 ml Anisol gelöst und dann die Lösung mit 0,3 ml Trifluoressigsäure versetzt und während 30 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Die überschüssige Tri-35 fluoressigsäure wird unter vermindertem Druck bei Zimmertemperatur entfernt. Der Rückstand wird mit 3 ml Äthylacetat versetzt und hierauf mit einer 10%igen wässrigen Di-kaliumhydrogenphosphatlösung extrahiert. Der Extrakt wird mit Äthylacetat gewaschen, durch Zugabe von Salzsäure auf 40 einen pH-Wert von 2 eingestellt und hierauf mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser wird der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 30 mg 7ß-(2-Thienylacetamido)-7a-methoxy-3-acetoxy-45 methyl-3-cephem-4-carbonsäure.

Claims

616426

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

GH = N-

R

0

worin das Symbol Z eine der drei folgenden Formeln, nämlich

C"

- c(ch3)2> y

■ A

oder

'CH

C A

20

25

30

bedeutet, das Symbol A das Wasserstoffatom, die Methylgruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Alkanoyloxyme-thylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, die Azidome-thylgruppe, eine heterocyclische Thiomethylgnippe oder die Carbamoyloxymethylgruppe bedeutet, R1 eine geschützte Carboxylgruppe darstellt und R3 und Rö gleiche oder verschiedene Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, das Symbol R einen Alkoxyrest darstellt und das Symbol n die Zahl 1 oder die Zahl 2 darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

35

40

45

CH =

worin die Symbole Z, A, R1, R3, R5 und n die obigen Bedeutungen haben, in Gegenwart eines Alkanols der Formel RH und einer Base, welche mit einer phenolischen Hydroxylgruppe ein Salz zu bilden oder eine phenolische Hydroxylgruppe in ein Phenolation überzuführen vermag, mit einer ein Halogenkation erzeugenden Verbindung umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung eine Verbindung der folgenden Formel verwendet:

616426

—CH==N

worin R7 die Methylgruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Alkanoyloxymethylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, die Azidomethylgruppe, eine heterocyclische Thiomethyl-gruppe oder die Carbamoyloxymethylgruppe, R8 die Piva-loyloxymethyloxycarbonyl-, 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl-, Benzhydryloxycarbonyl-, p-Bromphenacyloxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl- oder p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe und R3 und R5 die obigen Bedeutungen haben.
>3

20

worin RT die Methylgruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Alkanoyloxymethylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, die Azidomethylgruppe, eine heterocyclische Thiomethylgnippe oder die Carbamoyloxymethylgruppe, R8 die Pivaloyl-oxymethyl-oxycarbonyl-, 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl-, Benzhydryloxycarbonyl-, p-Bromphenacyloxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl- oder p-Nitro-benzyloxycarbonylgruppe und R3 und R5 die obigen Bedeutungen haben.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung eine Verbindung der folgenden Formel verwendet:
4

(ch3)3c

(ch3)30

worin R11 die Methyl-, Acetoxymethyl-, (1-Methyl-lH-tetra-zol-5-yl)-thiomethyl- oder 5-Methy 1-1,3,4-thiadiazol-2-yl--thiomethylgruppe und R12 die tert.-Butoxycarbonyl-, Benzhydryloxycarbonyl-, p-Bromphenacyloxycarbonyl-, p-Meth-oxybenzyloxycarbonyl- oder 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl-gruppe bedeuten.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung eine Verbindung der folgenden Formel verwendet:

40

45

CII

worin R8 die Pivaloyloxymethyl-oxycarbonyl-, 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl-, Benzhydryloxycarbonyl-, p-Bromphenacyloxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl- oder p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe und R3 und R5 die obigen Bedeutungen haben.
5

616426

tert.-Butylhypochlorit, als Base Lithiummethoxyd und als Alkohol Methanol verwendet und die Umsetzung bei einer Temperatur im Bereiche zwischen — 30°C und —70°C durchführt.

14. Verfahrennach Anspruch 1, dadurch gekennzeich- s net, dass man die das Halogenkation erzeugende Verbindung in einer Menge von 1,1 bis 4 Äquivalenten und vorzugsweise in einer Menge von 1,1 bis 2 Äquivalenten pro Äquivalent der Ausgangsverbindung verwendet.

5. Verfahrennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung eine Verbindung der folgenden Formel verwendet:

65

616426
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung eine Verbindung der folgenden Formel verwendet:

(ch3)3c

15

20

h0-

(ch3)3

worin R11 die Methyl-, Acetoxymethyl-, (1-Methyl-lH-tetra-zol-5-yl)-thiomethyl- oder 5-MethyI-l,3,4-thiadiazol-2-yl-thiomethylgruppe und R12 die tert.-Butoxycarbonyl-, Benzhydryloxycarbonyl-, p-Bromphenacyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl- oder 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl-gruppe bedeuten.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung eine Verbindung der folgenden Formel verwendet:

(ch3)3g ch = n

n

•r

11

r12

35

40

(ch3)3c worin R12 die tert.-Butoxycarbonyl-, Benzhydryloxycarbonyl-, p-Bromphenacyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl-oder 2,2,2-TrichloräthyIoxycarbonylgruppe bedeutet.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als ein Halogenkation erzeugende Verbindung ein Halogen, ein N-Halogenimid oder -amid einer Carbonsäure, ein N-Halogenamid einer Sulfonsäure, eine stickstoffhaltige, heterocyclische, aromatische Verbindung, welche am Stickstoffatom ein Halogenatom aufweist oder ein organisches Hypohalogenit, z.B. ein Niederalkylhypohalogenit, wie tert-Butylhypochlorit, verwendet.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd oder -alkoxyd, ein Alkalimetall- oder Erdalkalime-

53 tallhydrid, einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallkohlenwasserstoff, ein tertiäres Alkylamin, ein alicyclisches Amin oder ein aromatisches heterocyclisches Amin verwendet.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkalimetallalkoxyd ein Alkalimetall-

60 methoxyd verwendet.

11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkanol ein niederes Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methanol, verwendet.

12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich-65 net, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen

0 und — 70°C durchführt.

13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als ein Halogenkation erzeugende Verbindung
10