DE2532975A1

DE2532975A1 - Verfahren zur herstellung von alkoxylierten derivaten von antibiotischen beta-lactam-verbindungen

Info

Publication number: DE2532975A1
Application number: DE19752532975
Authority: DE
Inventors: Akiko Ando; Masami Fukushima; Hideo Nakao; Hiroaki Yanagisawa
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1974-07-24
Filing date: 1975-07-23
Publication date: 1976-02-05
Also published as: US4051320A; DK334875A; CA1059503A; DK151025B; FR2279752B1; NL181732B; JPS5113788A; CH616426A5; SE7508384L; DE2532975C2; NL7508868A; GB1482392A; JPS5538953B2; NL181732C; FR2279752A1; DK151025C

Description

Verfahren zur Herstellung von alkoxylierten Derivaten von antibiotischen ß-Lactam-Verbindungen

Erfindungesgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung von alkoxylierten Derivaten von antibiotischen ß-Lactam-Verbindungen geschaffen, die als Zwischenprodukte für verschiedene Cephalosporin- oder Penicillin-Derivate wertvoll sind. Das Verfahren umfaßt die Umsetzung von 7-Benzylidenaminocephem- oder 6-Benzylidenaminopenam-Verbindungen mit einer ein Halogen-Kation erzeugenden Verbindung in Gegenwart eines Alkohols und einer Base, die dazu fähig ist, ein Salz mit einer phenolischen Hydroxylgruppe zu bilden oder eine phenolische Hydroxylgruppe in ein Phenolat-Ion zu überführen.

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von alkoxylierten Derivaten von antibiotischen ß-Lactam-Verbindungen. Insbesondere betrifft sie ein neues Verfahren zur Einführung einer Alkoxygruppe in einen Cephem-Kern in 7-Stellung oder einen Penam-Kern in 6-Stellung. Insbesondere betrifft die Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung eines alkoxylierten Derivats einer antibiotischen ß-Lactatn-Verbindung der Formel

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worin

CH = N

?^H

CH

A ^oder b - A

bedeutet,

1 5

A und R bis R Gruppen darstellen, die an der Reaktion

nicht teilnehmen bzw. ihr gegenüber inert sind,

eine Alkoxygruppe, vorzugsweise mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt und

1 oder 2 ist,

das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der
Formel

CH = N

(Z)

-N.

1 5
worin Z, A, R bis R und η die vorstehende Bedeutung haben, mit einer ein Halogen-Kation bildenden bzw. erzeugenden Ver bindung in Gegenwart eines Alkohols und einer Base, die in
der Lage ist, mit einer phenolischen Hydroxylgruppe ein Salz zu bilden oder eine phenolische Hydroxylgruppe in das Phenolat-Ion zu überführen, umsetzt.

Zur Einführung einer Alkoxygruppe in einen Cephem-Kern in
7-Stellung oder in einen Penam-Kern in 6-Stellung wurden
die folgenden Verfahren vorgeschlagen:

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a). Ei-η Verfahren unter Diazotierung von 7-Aminocephalosporansäure und anschließender Umwandlung in dasentsprechende Alkoxy-Derivat [japanische Offenlegungsschrift 93l/l972; Journal of the American Chemical Society, Band 94, S.1408 (1972)].

b) Ein Verfahren unter Thioalkylierung oder Fluorierung und Acylierung einer 6- oder 7-Benzylidenamino-Verbindung und anschließender Umwandlung in die alkoxylierte Verbindung [Journal of Organic Chemistry, Band 3 8, S. 943 und 2857 (1973)].

c) Ein Verfahren unter Umsetzung einer 7-Benzylidenamino-Varbindung mit einer Dialkylperoxy-Verbindung (japanische Offenlegungsschrift 4269l/l9 72).

d) Ein Verfahren, bei eine 7-Acylaminocephem-Verbindung oder eine 6-Acylaminopenam-Verbindung der N-Chlorierung unterworfen wird und in die entsprechende Acylimino-Verbindung überführt wird, wonach Methanol addiert wird [Journal of the American Chemical Society, Band 95, S. 2401 und 24O3 (19 73)].

Jedoch besitzen die vorstehenden Verfahren des Stands der Technik einige Nachteile insofern, als viele Reaktionsstufen und komplizierte Verfahrensweisen notwendig sind und darüber hinaus die Ausbeuten schlecht sind.

Es wurde nunmehr überraschenderweise bezüglich der Alkoxylierung eines Cephem-Kerns in 7-Stellung oder eines Penam-Kerns in 6-Stellung ein einfaches Verfahren gefunden, welches sich gänzlich von den Verfahren des Stands der Technik unterscheidet und sich durch eine Kombination eines Ausgangsmaterials vom Typ der Schiff'sehen Base mit der Oxydation mit einer Halogen-Verbindung und Alkoxylierung auszeichnet.

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Es ist daher Ziel der Erfindung, ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung von alkoxylierten Derivaten von antibiotisehen ß-Lactam-Verbindungen (I) zu schaffen.

Andere Ziele und Vorteile der Erfindung gehen aus der nachstehenden Beschreibung hervor.

Die Verbindungen I, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden können, sind neue Verbindungen und als Zwischenprodukte für die Synthese von verschiedenen Cephalosporin- oder Penicillin-Derivaten, die jeweils ein breites antibakterielles Spektrum aufweisen, wertvoll.

Beispielsweise können die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen mit einem Acylierungsmittel direkt umgesetzt werden oder nach bekannten Verfahrensstufen weiterverarbeitet werden, z.B. durch die Einwirkung von 2,4-Dinitrophenylhydrazin und p-Toluolsulfonsäure zur Bildung eines T-Amino-V-methoxycephalosporin-Derivats, welches dann mit einem Acylierungsmittel zur Bildung eines 7-Methoxy-7-acylaminocephalosporin-Derivats umgesetzt wird, wonach die Schutzgruppe der Carboxylgruppe in 4-Stellung in üblicher Weise entfernt wird und so eine Verbindung mit einer starken antibakteriellen Aktivität erzeugt wird.

Insbesondere sollen die Ausgangsverbindungen (II), die im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden, die folgenden zwei Gruppen von Verbindungen umfassen: die Cephem-Verbindungen der Formel

CH = N

1 5
worin A, R bis R und η die vorstehende Bedeutung haben;

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und die Penam-Verbindungen der Formel

CH = N-

1 5
worin R bis R und n die vorstehende Bedeutung haben.

Ί In den vorstehenden Formeln Ha und Hb können A und R bis R jede Gruppe sein, die an der erfindungsgemäßen Reaktion nicht teilnimmt bzw. ihr gegenüber inert ist. Die durch A dargestellte Gruppe ist beispielsweise der Substituent in 3-Stellung einer üblichen natürlichen oder synthetischen Cephem-Verbindung und beispielsweise Wasserstoff; die Methylgruppe; die Cyanomethylgruppe; die Azidomethylgruppe; eine Acyloxymethylgruppe, z.B. eine Alkanoyloxymethylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl oder Pivaloyloxymethyl, oder eine Aroyloxymethylgruppe, wie Benzoyloxymethyl; eine Carbamoyloxymethylgruppe; eine Alkoxymethylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methoxymethyl, Äthoxymethyl oder Butyloxymethyl; eine Alkylthiomethylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methylthiomethyl, Äthylthiomethyl oder Propylthiomethyl; eine heterocyclische Thiomethylgruppe, wie 2-Pyridylthiomethyl, 2-(1,3,5-Triazolyl)-thiomethyl, 2-Pyridyl-N-oxidothiomethyl, 3-Pyrazolylthiomethyl, 1-Imidazolylthiomethyl, 5-Methyll,3,4-thiadiazolyl-2-thiomethyl oder (1-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl; und ähnliches. Die durch R dargestellte Gruppe ist eine Gruppe, die an der Reaktion des erfindungsgemäßen Verfahrens nicht teilnimmt, und umfaßt eine geschützte Carboxylgruppe, die in die Carboxylgruppe überführt werden kann, ohne den Cephem-Kern oder den Penam-Kern zu spalten, und eine Gruppe, die als Produkt ohne jegliche Umwandlung verwendet werden kann. Solche Carboxyl-Schutzgruppensind beispielsweise die Gruppen, die mit den Carbon-

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säuren Ester bilden, und umfassen eine gerad- oder verzweigtkettige Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl, und eine Niedrigalkoxymethylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyloxymethylgruppe, wie Methoxymethyl, Äthoxymethyl, Benzyloxymethyl oder p-Nitrobenzyloxymethyl; eine Niedrigalkanoyloxy-niedrigalkyl-Gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, 1-Acetoxyäthyl, 1-Acetoxypropyl oder 1-Pivaloyloxyäthyl; eine Benzoyloxymethylgruppe; eine Cyanomethylgruppe, eine 2,2,2-Trichloräthylgruppe; eine Phthalimidomethylgruppe; eine Benzylgruppe, wie Benzyl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl oder p-Acyloxybenzyl; eine Benzhydrylgruppe; eine Phenacylgruppe, wie Phenacyl, p-Bromphenacyl, p-Methoxyphenacyl oder p-Nitrophenacyl; eine ToIuolsulfonyläthylgruppe; eine Tri-niedrig-alkylsilylgruppe, wie Trimethylsilyl, und ähnliches. Ein anderes Beispiel für eine Carboxyl-Schutzgruppe ist eine Amidogruppe, wie die Sacchari-

midogruppe ( ~CON\ Ij)' ^und ähnliches.

2 5

Beispiele für die durch R bis R dargestellten Gruppen umfassen das Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtkettige Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, tert.-Pentyl oder tert.-Hexyl; eine Niedrigalkoxygruppe mit

1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy oder tert.-Butoxy; ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom; eine Cyanogruppe; eine Niedrigalkoxycarbonylgruppe mit

2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl oder tert.-Butoxycarbonyl; eine Phenylgruppe; eine Niedrigalkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Pivaloyl; eine Aroylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, wie Benzoyl, Toluoyl oder

2 3 4 5 Naphthoyl, und ähnliches. R und R , und R und R können miteinander unter Bildung eines carbocyclischen oder hetero-

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cyclischen Rings, der an den Benzolring, an den sie gebunden' sind, ankondensiert ist, verbunden sein. Solche polycyclischen Verbindungen umfassen Naphthalin, Anthracen, Indan, Chinolin, Benzofuran, Indol, 2,3-Dihydrobenzofuran, Tetrahydronaphthalxn und ähnliches, η ist 1 oder 2, so daß Biphenyl, Binaphthalin oder p-(4-Naphthyl)-benzol gebildet wird, wenn η 2 ist. Im allgemeinen ist es bevorzugt, eine Phenylgruppe zu verwenden, die in ortho-Stellung zur Hydroxylgruppe eine sterisch gehinderte Alkylgruppe, wie tert.-Butyl, aufweist.

Unter den vorstehenden Ausgangsverbindungen Ha und Hb sind folgenden drei Gruppen von Verbindungen bevorzugt:

R-

HIa

R-

10

CH=N

HIa'

CH=N-

.S .«Η,

HIb

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In den vorstehenden Formeln bedeutet R eine Methylgruppe, eine Halogenmethylgruppe, wie Brommethyl oder Chlormethyl; eine Niedrigalkanoyloxymethylgruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Acetoxymethyi oder Propionyloxymethyl; eine Azidomethylgruppe; eine heterocyclische Thiömethylgruppe, wie (l-Methyl-lH-tetrazol-5-yD-thiomethyl, 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl-thiomethyl oder N-Oxy-2-pyridylthiomethyl;

8 oder eine Carbamoyloxyraethylgruppe. R bedeutet eine Pivalo— yloxymethyloxycarbonylgruppe, eine 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonylgruppe, eine Benzhydryloxycarbonylgruppe, eine p-Bromphenacyloxycarbonylgruppe, eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, eine p.-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe oder eine

9 IO p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe. R und R , die gleiche oder verschiedene Gruppen sein können, stellen eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl oder tert.—Pentyl, dar.

Unter den vorstehenden Ausgangsverbindungen HIa, lila' und HIb sind die Verbindungen der folgenden Formeln besonders bevorzugt:

HO-/ \-CH

IVa

IVa¹

SO 9 886/1168

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CH =

ITb

11
worin R eine Methylgruppe, Acetoxymethylgruppe, (1-MethyllH-tetrazol-5-yl)-thiomethylgruppe oder 5-Methyl-l,3,4-Thia-

12 diazol-2-yl-thiomethylgruppe darstellt und R eine tert,-Butoxycarbonylgruppe, Benzhydryloxycarbonylgruppe, p-Bromphenacyloxycarbonylgruppe, p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe oder 2,2,2-Trichloräthylöxycarbonylgruppe darstellt.

Ausgehend von jeglicher der besonders aufgeführten Verbindungen der vorstehenden Formeln Ha, Hb, IHa, HIa¹, IHb, IVa, IVa¹ und IVb, kann das erfindungsgemäße Verfahren in derselben Weise wie mit den Ausgangsverbindungen II durchgeführt werden, um die entsprechenden 7- bzw. 6-alkoxylier— ten Derivate zu erhalten.

Wie bereits erwähnt, sind die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen I als Zwischenprodukte für die Synthese von verschiedenen Cephalosporin- oder Penicillin-Derivaten wertvoll, und diejenigen Verbindungen I, worin R eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methoxygruppe, darstellt, sind besonders wertvoll. Am bevorzugtesten sind die Verbindungen der Formel

OCH

11 12
worin R und R die vorstehende Bedeutung haben.

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Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann eine bevorzugte Ausführungsform das Auflösen des Ausgangsmaterials in einem geeigneten Lösungsmittel, die Zugabe von Alkohol und dann die Zugabe einer Base, die mit Phenol ein Salz bilden oder Phenolat-Ionen erzeugen kann, und die anschließende Zugabe einer ein Halogenid-Kation bildenden Verbindung umfassen.

Es kann eine Vielzahl von Halogenverbindungen, die üblicherweise als Halogenierungs— oder Oxydierungsmittel verwendet werden können, als Halögenid-Kation-bildende Verbindung im erfindungsgemaßen Verfahren ohne besondere Einschränkungen verwendet werden. Solche Verbindungen umfassen eine einfactie Halogen-Substanz, wie Chlor oder Brom; ein N-Halogenimid oder -amid einer Carbonsäure, wie N-Chlorsuccinimid, N-Bro»- succinimid, N^Chloracetamid, N-Chlorphthalimid, N-Bromphthalimid; ein N-Halogenamid einer Sulfonsäure, wie N-Chlirbenzolsuifonamid, N-Brombenzolsulfonamid, N-Ch lor-p-toluol*· sulfonamid oder N-Brofn-p-toluolsulfonamid; eine N~halogenaromatische Stickstoff-enthaltende heterocyclische Verbin-* dung, z.B. ein N-Halogenbenzotriazol, wie 1-Brombenzotriazöl, ein N-Halogentriazin, wie 1-Chlortriazin, oder ein Halogen» hydantoin, wie Ν,Ν-Dibromhydantoin; und ein organisches Hypohalogenit, z.B. ein Niedrxgalkylhypohalogenit, wie tert*- Butylhypochlorit oder tert.-Butylhypojodit. Solche Niedrigalkylhypohalogenite werden vorzugsweise eingesetzt, und im allgemeinen wird tert*~Butylhypochlorit verwendet*

Eine basische metallische Verbindung bzw. eine basische Meta Il verbindung und eine basische Stickstoff-enthaltende Verbindung können im erfindungsgemäßen Verfahren als Base verwendet werden, die in der Lage ist, ein Salz einer phenolischen Hydroxylgruppe zu bilden oder eine phenolische Hydroxylgruppe in das Phenolat-Ion zu überführen. Solche basischen Metallverbindungen umfassen Alkalimetallverbindungen und Erdaikalimetallverbindungen, z.B. die Hydroxyde, wie Kaliumhydroxyd und Lithiumhydroxyd; die Alkoxyde, wie

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Lithiummethoxyd, Natriummethoxyd, Kaliummethoxyd, Lithiumäthoxyd, Natriumäthoxyd, Kaliumäthoxyd, Calciumäthoxyd, Kalium-tert.-butoxyd, Lithiumcyclopropoxyd, Lithiumpropargyloxyd, Lithiumbenzyloxyd und Natriumbenzyloxyd; die Hydrid— verbindungen, wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid und Calciumhydrid; die Metall-Kohlenwasserstoffe, wie Butyllithiutn und Phenyllithium; und ähnliches. Die basischen Stickstoff-enthaltenden Verbindungen umfassen verschiedene Arten von Aminen, vorzugsweise tertiäre Amine, z.B. tertiäre Alkylamine, wie Trimethylamin, Triäthylamin und Tributylamin; alicyclische Amine, wie N-Methylpiperidin, Ν,Ν'-Dimethylpiperadin, N-Methylpyrrolidin und 1, 8-Diazabicyclo[5.4.O]-7-undecen; aromatische heterocyclische Amine, wie Pyridin und Picolin. Solche Alkalimetallalkoxyde werdenvorzugsweise verwendet, und die Alkoxyde mit der einzuführenden Alkoxygruppe werden besonders bevorzugt eingesetzt.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Alkohole sind diejenigen Alkohole, die die entsprechenden einzuführenden Alkoxygruppen aufweisen, und es können eingesetzt Werden ein aliphatischer Alkohol, ein aromatischer Alkohol, ein alicyclischer Alkohol und ein araliphatischer Alkohol· Bevorzugte Gruppen von solchen Alkoholen umfassen ein Nied— rigalkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder Isobutanol; einen ungesättigten Ketten—Alkohol mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Allylalkohol, Propargylalkohol, 2-Butenol oder-2-Butinol; einen 3-bis 7-gliedrigen alicyclischen Alkohol, wie Cyclopropylalkohol, Cyclopentylalkohol, Cyclohexylalkohol oder Cycloheptylalkohol; und einen araliphatischen Alkohol mit einer Kohlenstoffkette von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, gebunden an den Phenylring, wie Benzylalkohol, Phenetyl-alkohol, Phenylpropylalkohol oder Zimtalkohol. Methanol wird im erfindungsgemäßen Verfahren am bevorzugtesten eingesetzt.

Die bei der erfindungsgemäßen Reaktion verwendbaren Lösungsmittel unterliegen keiner besonderen Einschränkung, es sei

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denn, sie nehmen an der Reaktion teil, und sie können verschiedenartige inerte organische Lösungsmittel sein, Beispiele für solche Lösungsmittel umfassen einen Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Athylenglykoldimethylather oder Diäthylenglykoldimethyläther; und ein Niedrig-fettsäureamid, wie Dimethylformamid oder Dimethy!acetamid. Im allgemeinen wird vorzugsweise Tetrahydrofuran eingesetzt. Der als Reagens in der Reaktion eingesetzte Alkohol kann auch als Lösungsmittel dafür dienen, wenn er im Überschuß verwendet wird.

Die Reaktion kann unter Verwendung stöchiometrischer Mengen der an der Reaktion teilnehmenden Verbindungen durchgeführt werden. Es ist jedoch bevorzugt, für 1 Äquivalent der Ausgangsverbindung die Halogenid-Kation erzeugende Verbindung in einem gewissen Überschuß zu verwenden, vorzugsweise in einer Menge von etwa 1,1 bis 4 Äquivalenten. Es ist bevorzugt, die Base in der äquivalenten oder gar in einer überschüssigen Menge, vorzugsweise etwa 1,1 bis 2 Äquivalente, bezogen auf die Menge der Halogenid-Kation erzeugenden Verbindung, zu verwenden. Der Alkohol kann im allgemeinen in einem großen Überschuß eingesetzt werden. Die Reaktionstemperatur unterliegt keinen besonderen Beschränkungen, es ist jedoch bevorzugt, daß sie relativ niedrig ist, um Nebenreaktionen zu vermeiden. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Raumtemperatur oder darunter, insbesondere bei Temperaturen von 0 bis etwa -7o°C, durchgeführt. Die Reaktion kann besonders bevorzugt bei einer Temperatur von -30 bis -70 C durchgeführt werden, z.B. bei einer Temperatur, die mit einer Alkohol(oder Aceton)-Trockeneis-Kühlmischung geschaffen wird. Die für die Reaktion benötigte Zeit hängt hauptsächlich von der Art der verwendeten Ausgangsverbindungen, Reagentien, Alkoholen und Lösungsmitteln und der Reaktionstemperatur ab und liegt im allgemeinen im Bereich von -einigen Minuten bis einigen Stunden.

Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Produkt aus der Reaktionsmischung nach einem üblichen Verfahren

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isoliert werden. Z.B. kann das reine gewünschte Produkt durch Entfernung des Lösungsmittels aus der Reaktionsmischung und Unterwerfen des Rückstands der Abtrennung und Reinigung nach üblichen Methoden, wie Säulenchromatographie unter Verwendung von Siliciumdioxydgel, erhalten werden. Das reine Produkt kann auch durch Neutralisation der Reaktionsmischung auf ein nicht stark alkalisches Ausmaß und unmittelbar anschließendes Gießen in Wasser, Extraktion des Produktes mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, Entfernung des Lösungsmittels aus dem Extrakt und anschließende Reinigung des Rückstands nach üblichen Verfahren, wie Säulenchromatographie unter Verwendung von Siliciumdioxydgel, erhalten werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.

Beispiel 1

7ß-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-7g-roethoxy-3—acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester

In einer Mischung aus 9 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Methanol wurden 330 mg 3-Acetoxymethyl-7-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-3—cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester aufgelöst. Die Lösung wurde von außen gut mit einer Alkohol/ Trockeneis-Mischung gekühlt, und es wurde tropfenweise eine Lithiummethylatlösung, hergestellt aus 4 mg Lithiummetall und 1 ml Methanol, zugegeben, wonach der Mischung eine Lösung von 65 mg tert.-Butylhypochlorit in 1 ml Tetrahydrofuran zugegeben wurde. Es wurde 40 Minuten nach der Zugabe gerührt, und anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie unter Verwendung von etwa 10 g trockenem Siliciumdioxydgel (hergestellt durch Trocknen bei etwa bis 130 C während 3 Stunden im Vakuum) und einer Mischung aus Cyclohexan/Äthylacetat (5:1) als Entwickler unterworfen. Durch Entfernung des Lösungsmittels aus dem Eluat unter vermindertem Druck wurden 210 mg des gewünschten Produkts als gelbes Pulver erhalten.

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NMR-Spektrum (CDCl₃):

δ : ppm

1,45 (Singulett, C(CH₃J₃)

1,98 (Singulett, CH₂OCOCH₃ in 3-Stellung)

(Quartett, y/ in 2-Stellung)

5,55 (Singulett, OCH₃ in 7-Stellung)

4,80 (Quartett, -CH₂OCOCH₃ in 3-Stellung)

E 5,03 (Singulett, „i^S^ in 6-Stellung)

-N-

5,50 (Singulett, HO-

6,97 (Singulett, -COOCH(G.Hc^ ⁱⁿ 4-Stellung) 7,30 (Singulett, -CCX)CH(CgH^) in 4-Stellung)

7,63 (Singulett, HO

8,45 (Singulett, -CH = N - )

Dünns chich tchr oma tographie (Siliciutndioxydgel) Entwickler: n-Hexan/Äthylacetat (3/l) R_f-Wert: 0,4

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Dieselbe Reaktion und Behandlung wie vorstehend wurden wiederholt, wobei jedoch die Lösung aus 76 mg 1,8-Diazabicyclo-[5.4.o]-7-undecen (DBU), gelöst in 1 ml Tetrahydrofuran anstelle der Lithxummethylatlosung aus 4 mg Lithiummetall, verwendet wurde, um dasselbe vorstehende Produkt zu erhalten,

Ferner wurde dieselbe Reaktion und Behandlung wie im vorstehenden Beispiel wiederholt, wobei jedoch die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 3°C c
ähnliche Ergebnisse erhalten wurden.

bei einer Temperatur von 0 bis 3°C durchgeführt wurde und

Beispiel 2

7ß-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester

In einer Mischung aus 7 ml Tetrahydrofuran und 3 ml Methanol wurden 3 30 mg 3-Acetoxymethyl-7-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester gelöst. Die Lösung wurde mit einer Alkohol/Trockeneis-Mischung von außen gekühlt, und dann wurde tropfenweise unter Rühren eine Lithxummethylatlosung, hergestellt aus 4 mg Lithiummetall und 1 ml Methanol, gefügt, wonach der Reaktionsmischung eine Lösung aus 90 mg N-Bromsuccinimid, gelöst in 2 ml Tetrahydrofuran, zugegeben wurde. Es wurde 2,5 Stunden nach der Zugabe gerührt, und anschließend wurde das Lösungsmittel aus der Mischung unter vermindertem Druck entfernt. Durch Behandeln des Rückstandes in derselben Weise wie in Beispiel 1 wurden 200 mg des gewünschten Produktes erhalten. Das Produkt weist dieselben physikalisch-chemischen Konstanten wie diejenigen des Produktes von Beispiel 1 auf.

Dieselbe Reaktion und Behandlung wie vorstehend wurden wiederholt, wobei jedoch 75 mg N-Chlorsuccinimid, 70 mg N-Bromacetamid oder 80 mg Brom anstelle von N-Bromsuccinimid verwendet wurden und dasselbe vorstehende Produkt erhalten wurde.

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Beispiel 3

7ß-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenami.no)-7g-methoxy-3~methyl-3-cephem-4-carbonsäure~2,2,2-trichloräthylester

In einer Mischung aus 7 ml Tetrahydrofuran und 3 ml Methanol wurden 281 mg 7-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino )-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester gelöst. Die Lösung wurde mit einer Alkohol/Trockeneis-Mischung von außen gekühlt, und es wurde tropfenweise unter Rühren eine Lithiummethylatlösung, hergestellt aus 4 mg Lithiummetall und 1 ml Methanol, zugefügt, wonach der Reaktionsmischung eine Lösung aus 65 mg tert.-Butylhypochlorit, gelöst in 1 ml Tetrahydrofuran zugegeben wurde. Es wurde 60 Minuten nach der Zugabe gerührt, und anschließend wurde das Lösungsmittel aus der Mischung unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie unter Verwendung von etwa 10 g trockenem Siliciumdioxydgel und einer Cyclohexan/Äthylacetat-Mischung (8/l) als Entwickler unterworfen. Durch Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck aus dem Eluat wurden 220 mg des gewünschten Produktes als gelbes Pulver erhalten.

NMR

-Spektrum (CDCl₃), 6 ppm:

1,45

2_;21 3,35

3_;60 4.9O

5_;06

(Singulett, (Singulett,

■ ■ ·

(Quartett,

(Singulett, (Quartett,

(Singulett,

) 3)

in 3-Stellung)

ⁱⁿ 2-Stellung)

OCH, in 7-Stellung) -COOCH₂CCl₅ in 4-Stellung)

JL

-^ in 6-Stellung)

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5,55 (Singulett,
7,65 (Singulett,HO

8,55 (Singulett, -CH^ = N- )

Dünnschichtchromatographie (Siliciumdioxydgel): Entwickler: Cyclohexan/Ather (2/l)
R_f-Wert: 0,5

Beispiel 4

7ß-(4-Hydroxy-3_t5-di-tert.-butylbenzylidenamino )-7a-methoxy-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester

In einer Mischung aus 7 ml Tetrahydrofuran und 3 ml Methanol wurden 356 mg 7-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester aufgelöst. Die Lösung wurde mit einer Alkohol/Trockeneis-Mischung gekühlt, und es wurde tropfenweise unter Rühren eine Lithiummethylatlösung, hergestellt aus 4 mg Lithiummetall und 1 ml Methanol, zugefügt, wonach der Reaktionsmischung eine Lösung aus 65 mg tert.-Butylhypochlorit, gelöst in 1 ml Dichloräthan, zugegeben wurde. Es wurde weitere 50 Minuten nach der Zugabe gerührt, und anschließend wurde das Lösungsmittel aus der Mischung unter vermindertem Druck entfernt. Anschließend wurde der Rückstand der Säulenchromatographie unter Verwendung von etwa 10 g trockenem Siliciumdioxydgel und einer Cyclohexan/Äthylacetat-Mischung (4/l) als Entwickler unterworfen. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck aus dem Eluat wurden 296 mg des gewünschten Produktes als gelbes Pulver erhalten.

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NMR-Spektrum (CDCl₃), 6 ppm:

1,45 (Singulett, C-(CfL₃J₃)

3,58 (Singulett, -OCH₅ in 7-Stellung)

_ς H 3,61 (Singulett, Jx^ in 2-Stellung)

3,79 (Singulett, - S-I N in 3-Stellung)

4»31 (Quartett, -CH₉-S-^ in 3-Stellung)

H 5»O9 (Singulett, —V^^S^1 in 6-Stellung)

5,63 (Singulett,JiO-/ \-) 6,98 (Singulett, -COOCH(C₆Hc)₂ in 4-Stellung) .7,38 (Singulett, -C00CH(C₆H₅)₂ in 4-Stellung)

7,72 (Singulett, ^

8,60 (Singulett,-CH = N - )

Dünnschichtchromatographie (Siliciumdioxydgel) Entwickler: Benzol/Äthylacetat-Mischung (lO/l) R_f-Wert: 0,4

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Beispiel 5

6ß-'(4-Hydroxy-3_T 5-di-tert .-butylbenzy] idenamino )-6g-methoxypenicillansäure~2,2,2-trichloräthylester

In einer Mischung aus 7 ml Tetrahydrofuran und 3 ml Methanol wurden 282 mg 6-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-penicillansäure-2,2, 2-trichlora'thylester gelöst. Die Lösung wurde in einem Äthanol/Trockeneis-Bad gekühlt, und es wurde unter Rühren eine Lösung aus 3,5 mg Lithium in 1 ml Methanol zugegeben. Nach dem Rühren während 10 Minuten wurde der Mischung eine Lösung aus 65 mg tert.-Butylhypochlorit in 1 ml Dichloräthan zugegeben, wonach 1 Stunde gerührt wurde. Durch Konzentrieren der Reaktionsflüssigkeit und Reinigung des erhaltenen Rückstands durch Chromatographie unter Verwendung von trockenem Siliciumdioxydgel wurden 136 mg 6ß-(3_?5-Ditert.-butyl-4-hydroxybenzylidenamino)-6a-methoxypenicillansäure-2,2,2-trichloräthylester erhalten.

IR-Ab sorption s Spektrum in Nujol, ν _Γ: 3650, 1770, 1690, 1635 cm"¹

NMR-Spektrum (CDCl₃), ippm:

8,47 (IH, Singulett, CH=N in 6-Stellung)

7,66 (2H, Singulett, H am Benzolring)

5,99 (IH, Singulett, H in 5-Stellung)

4,78 (2H, Singulett, CH₂CCl₃)

4,55 (IH, Singulett, H in 3-Stellung)

3,55 (3H, Singulett, OCH₃ in 6-Stellung)

1,66 (3H, Singulett, CH₃ in 2-Stellung)

1,53 (3H, Singulett, CH₃ in 2-Stellung)

1,43 (18H, Singulett, tert.-Butyl)

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Beispiel 6

7ß-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-7g-methoxy-3-methyl-2-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester

In einer Mischung aus 20 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Methanol wurde 1 g 7ß-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-3-methyl-2-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester gelöst. Die Lösung wurde in ein Äthanol/Trockeneis-Bad gelegt, und es wurde unter Rühren eine Lösung aus 14 mg Lithium in 3 ml Methanol zugefügt und dann eine Lösung aus 216 mg tert.-Butylhypochlorit in 3 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach dem Rühren der Reaktionsmischung während 30 Minuten und dem Konzentrieren wurde der so erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie (3 χ 33 cm, Äthylacetat/Cyclohexan-l/S) unter Verwendung von trockenem Siliciumdioxydgel gereinigt. Es wurden so 100 mg 7ß-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-7a-methoxy-3-methyl-2-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester erhalten.

IR-Spektrum (CHCIo) V _m :

3650, 1765, 1745,1690, 1660, 1630 cm"¹

NMR-Spektrurn (CDCl₃), S ppm:

8,42 (IH, Singulett, CH_ = N )

7,60 (2H, Singulett, H in der 7-Stellung am Benzolring)

7,24 (1OH, Singulett, COOCH(C₆H₅)₂)

6,83 (IH, Singulett, COOCH(C₆H₅)₂)

5,83 (IH, breit, £ in 2-Stellung)

5,54 (IH, Singulett, 0H_ am Benzolririg)

5,26 (IH, Singulett, JH[ in 6-Stellung)

4,81 (IH, bxeit, H_in 4-Stellung)

3,45 (3H, Singulett, OCH₃ in 7-Stellung)

1,73 (3H, Singulett, CH₃ in 2-Stellung)

1,38 (18H, Singulett, tert.-Butyl)

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Beispiel 7

3-Acetoxymethyl-7ß-(3, 5-di-tert .-butyl^-hydroxybenzylidenamino )~7g-methoxy-2-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester

Es wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 6 vorgegangen xjnter Verwendung des 3-Acetoxymethyl-7ß-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylidenamino)-2-cephem-4-carbonsäurebenzhydryiesters. Es wurde so 3-Acetoxymethyl-7ß-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylidenamino)~7oc-roeth oxy-2-cephem-4-carbon säurebenzhydry1-ester in einer Ausbeute von 31 % erhalten.

IR-Absorptionsspektrum (CHCIo) V _m : 3650, 1770, 1745, 1635 cm"¹

NMR-Spektrum (CDCl₃), J ppm:

8,43 (IH, Singulett, CH = N )

7,62 (2H, Singulett, Benzolring mit H_ in 7-Stellung)

7,24 (1OH, Singulett, COOCH(Cf-H₁- ) ₀ )

6,83 (IH,Singulett, COOCH(C₆H₅)₂)

6,26 (IH, breit, £ in 2-Stellung)

5,51 (IH, Singulett, Benzolring - OH)

5,17 (IH, Singulett, H in 6-Stellung)

5,08 (IH,breit, J£ in 4-Stellung)

4,47 (2H, Singulett, -CH₀O- in 3-Stellung)

3,39 (3H, Singulett, OCH₃ in 7-Stellung)

1,85 (3H, Singulett, OCOCH.)

1,37 (18H, Singulett, tert.-Butyl)

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Beispiel 8

7ß-(4-Hydroxy-3,5-diisopropylbenzylidenamino)-7ct-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester

In einer Mischung aus 5 ml Tetrahydrofuran und 3 ml Methanol wurden 206 mg 7-(4-Hydroxy-3,5-diisopropylbenzylidenamino )-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester aufgelöst. Die Lösung wurde mit einem Alkohol/Trockeneis-Gemisch gekühlt, und es wurde tropfenweise unter Rühren eine Lithiummethylatlösung, hergestellt aus 2,5 mg Lithiumtnetall und 0,7ml Methanol, zugegeben, und anschließend wurde der Reaktionsmischung eine Lösung aus 43 mg tert.-Butylhypochlorit in 0,7 ml Dichloräthan zugegeben. Es wurde 60 Minuten nach der Zugabe gerührt, und anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Durch Behandeln des so erhaltenen Rückstands, wie in Beispiel 1 beschrieben, wurden 84 mg des gewünschten Produkts erhalten.

NMR-Spektrum (CDCl₃) J ppm:

1,30 (Dublett, CH(CH₃J₂)

2,00 (Quartett, -CH₂OCOCH, in 3-Stellung)

3,1-4- (Multiplett, CH_-(₃₂

S H

3,42 (Quartett, "Xf~ ⁱⁿ 2-Stellung)

/ H

3 61 (Singulett, - OCH, in 7-Stellung)

4,88 (Quartett, -CH₂OCOCH₅ in 3-Stellung)

US 5,13 (Singulett, —^"* in 6-Stellung)

7,03 (Singulett _f-C0OC,H(C₆Hc)₂ in 4-Stellung)

7,41 (Singulett,-COOCH(C₆H₅)₂ in 4-Stellung)

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7,61 (Singulett, HO-

8,60 (Singulett, -CH = N-)

Dünnschichtchromatoqraphie (Siliciurndioxydgel): Entwickler: Cyclohexan/Äthylacetat (3/l) R_f-Wert: 0,3

Beispiel 9

7ß-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-7g-methoxy-3-L 2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester

Dieselbe Reaktion und dieselbe Behandlung wie im vorstehenden Beispiel 4 wurden wiederholt, wobei jedoch 300 mg 7-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-3-[2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester verwendet wurden und 75 mg des gewünschten Produktes als schwachgelbes Pulver erhalten wurden.

NMR-Spektrum (CDCl₃) <5ppm:

1,44 (Singulett, C(CH₃J₃)

2,66 (Singulett, CH₃ in 5-Stellung des 3-Thiazols)

3,57 (Singulett, H₂ in 2-Stellung, OCH₃ in 7-Stellung)

4.32 (Quartett, -CH₃S- in 3-Stellung) 5,06 (Singulett, H in 6-Stellung) 5,60 (Singulett, phenolisches OH) 6,95 (Singulett, COOCH(C₆H₅ )₂)'

7.33 (Singulett, COOCH(C₆H₅)₂)

7,66 (Singulett, H in 2,6-Stellung am Benzolring) 8,53 (Singulett, -CH = N-)

Dünnschichtchromatoqraphie (Siliciumdioxydgel):

Entwickler: Cyclohexan/Äthylacetat (2/l) R_f-Wert: 0,4

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Bezugsbeispiel

In 5 ml Dichloräthan wurden 200 mg 7ß-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenaraino)-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-cerbonsäurebenzhydrylester, erhalten in Beispiel Ί, aufgelöst, wonach der Lösung 100 mg Thienylacetylchlorid zugegeben wurden. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zur Trennung der Dünnschichtchromatographie unterworfen [siliciumdioxydgel: 20 χ 20 cm, 0,2 cm stark, Entwickler: Äthylacetat/Benzol (l/4)] mit anschließender Extraktion der in der Nachbarschaft des R^-Wertes von 0,45 absorbierten Verbindung unter Verwendung von Äthylacetat. Durch Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck aus dem Extrakt wurden 60 mg 7ß-(2-Thienylacetamid)-7a-methoxy-3-acetoxymethy1-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester erhalten. Die so erhaltene Verbindung wurde in 0,6 ml Anisol gelöst, wonach der Lösung 0,3 ml Trifluoressigsäure zugegeben wurden und 30 Minuten unter Eiskühlung gerührt wurde. Überschüssige Trifluoressigsäure wurde unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur entfernt. Der Rückstand wurde mit 3 ml Äthylacetat versetzt, wonach mit einer 10%-igen wäßrigen Dikaliumhydrogenphosphat-Lösung extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit Äthylacetat gewaschen, auf einen ρ -Wert von 2 mit Chlorwasserstoffsäure eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser wurde der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden 30 mg 7ß-(2-Thienylacetamido )-7oc-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

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Claims

₂ CH J |

_A oder | _ _A darstellt,

1 5
A und R bis R an der Reaktion nicht teilnehmende bzw.

inerte Gruppen darstellen,

R eine Alkoxygruppe darstellt und

η 1 oder 2 ist,

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Ausgangsverbindung der Formel

CH = N ( (_Z)

1 5
worin Z, A, R bis R und η die vorstehende Bedeutung haben, mit einer ein Halogenid-Kation erzeugenden Verbindung in Gegenwart eines Alkohols und einer Base, die zur Bildung eines Salzes mit einer phenolischen Hydroxylgruppe oder zur Umwandlung einer phenolischen Hydroxylgruppe zum Phenolat-Ion befähigt ist, umsetzt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausgangsverbindung eine Verbindung der Formel

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CH = N

1 5
ist, worin A und R bis R Gruppen darstellen, die an der Reaktion nicht teilnehmen bzw. die inert sind, und η 1 oder 2 ist.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausgangsverbindung eine Verbindung der Formel

CH-

CH =

CH-

-N-

1 5

ist, worin R bis R Gruppen darstellen, die an der Reaktion nicht teilnehmen bzw. die inert sind, und η 1 oder 2 ist.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausgangsverbindung eine Verbindung der Formel

HO

CH = N

ist, worin R eine Methylgruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Niedrigalkanoyloxymethylgruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Azidomethylgruppe, eine heterocyclische Thiomethylguppe oder Carbamoyloxymethylgruppe darstellt,

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R eine Pivaloyloxymethyl-oxycarbonylgruppe, eine 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonylgruppe, eine Benzhydryloxycarbonylgruppe, eine p-Bromphenacyloxycarbonylgruppe, eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, eine p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe oder eine p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe darstellt

9 Ί 0
und R und R , die gleich oder verschieden sein können, eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen.
5. Verfahren gemäß Ansprudi 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausgangsverbindung eine Verbindung der Formel

7
ist, worin R eine Methylgruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Niedrigalkanoyloxymethylgruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Azidomethylgruppe, eine heterocyclische Thiorn ethyl gruppe oder Carbamoyloxymethylgruppe darstellt,

R eine Pivaloyloxymethyl-oxycarbonylgruppe, eine 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonylgruppe, eine Benzhydryloxycarbonylgruppe, eine p-Bromphenacyloxycarbonylgruppe, eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, eine p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe oder eine p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe darstellt

9 10 -

und R und R , die gleich oder verschieden sein können, eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen.
6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausgangsverbindung eine Verbindung der Formel

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■ΒΩ—f \— CH <= H-E¹⁰

^ S,8

ist,worin R eine Pivaloyloxymethyl-oxycarbonylgruppe, eine 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonylgruppe, eine Benzhydryloxycarbonylgruppe, eine p-Bromphenacyloxycarbonylgruppe, eine tert*-Butoxycarbonylgruppe, eine p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe oder p-Nitrobenzyloxycarbonyl-

9 10

gruppe darstellt und R und R , die gleich oder verschieden sein können, eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen.
7. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausgangsverbindung eine Verbindung der Formel

11
ist, worin R eine Methylgruppe, Acetoxymethylgruppe, (l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl- oder 5-Methyll,3,4-thiadiazol-2-yl-thiomethyl-Gruppe darstellt und

12
R eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, Benzhydryloxycarbonylgruppe, p-Brorttphenacyloxycarbonylgruppe, p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe oder 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonylgruppe darstellt.
8. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausgangsverbindung eine Verbindung der Formel

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253297b

HO

CH =

11
ist, worin R eine Methylgruppe, Acetoxymethylgruppe, (l-Methyl-lH-tetrazol-5-yD-thiomethyl- oder 5-Methyll,3,4-thiadiazol-2-yl-thiomethyl-Gruppe darstellt und

12
R eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, Benzhydryloxycarbonylgruppe, p-Bromphenacyloxycarbonylgruppe, p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe oder 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonylgruppe darstellt.
9. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausgangsverbindung eine Verbindung der Formel

CH = N

12
ist, worin R eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, Benz— hydryloxycarbonylgruppe, p-Bromphenacyloxycarbonylgruppe, p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe. oder 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonylgruppe darstellt.
10. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Halogenid-Kation bildenden Verbindung eine einfache Halogen-Substanz bzw. einfach Halogen, ein N-Halogenimid oder -amid einer Carbonsäure, ein N-Halogenamid einer Sulfonsäure, eine N-halogenaroma.tische Stickstoff-enthaltende heterocyclische Verbindung oder ein organisches Hypohalogenit ist.

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253297b
11. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Halogenid-Kation bildende Verbindung ein Niedrig— alkylhypohalogenit ist.
12. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Halogenid-Kation bildende Verbindung tert.-Butylhypochlorit ist.
13. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Base ein Alkalimetall·- oder Erdalkalimetall-hydroxyd oder -alkoxyd; ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydrid; ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Kohlenwasserstoff; ein tertiäres Alkylamin; ein alicyclisches Amin oder ein aromatisch-heterocyclisches Amin ist.
14. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Base ein Alkalimetallalkoxyd ist.
15. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Base ein Alkalimetallmethylat ist.
16. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkohol ein aliphatischer Alkohol, ein aromatischer Alkohol, ein alicyclischer Alkohol oder ein araliphatischer Alkohol ist.
17. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkohol ein Niedrigalkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
18. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkohol Methanol ist.
19. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß . die Reaktion
geführt wird.

die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis -70°C durch-

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20. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Halogen-Kation bildende Verbindung tert.-Butylhypochlorit ist, die Base Lithiummethylat ist, der Alkohol Methanol ist und die Reaktion bei einer Temperatur von -30 bis -70 C durchgeführt wird.
21. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Halogenid-Kation bildende Verbindung in einer Menge von 1,1 bis 4 Äquivalenten pro Äquivalent der Ausgangsverbindung verwendet wird.
22. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Base in einer Menge von 1,1 bis 2 Äquivalenten pro Äquivalent der Ausgangsverbindung verwendet wird.

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