DE2442540C2

DE2442540C2 - Verfahren zur Herstellung von 6-Alkoxy-6-benzylidenaminopenam-und 7-Alkoxy-7-benzylidenaminocephemverbindungen

Info

Publication number: DE2442540C2
Application number: DE2442540A
Authority: DE
Inventors: Akiko Ando; Masami Tokyo Fukushima; Hideo Yokohama Kanagawa Nakao; Hiroaki Yokohama Kanagawa Yanagisawa
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1973-09-07
Filing date: 1974-09-05
Publication date: 1982-12-02
Also published as: JPS5050394A; DK153845B; DK471474A; JPS554115B2; CH609986A5; FR2243198B1; NL7411970A; DK153845C; FR2243198A1; SE7411221L; SE421127B; CA1052373A; DE2442540A1; GB1469830A; NL180010C; US4016155A; NL180010B

Description

CH=N-

R⁴

-N

COOR¹

in der Z eine der Gruppen \

CH

I CH₂

-C(CHj)₂. I oder I!

C — R⁶ C — R⁶

R eine Methyl- oder Äthylgruppe, R¹ eine übliche Carboxylschutzgruppe, R² bis R⁵ die gleich oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte niedere Alkylgruppe, Alkoxygruppe, ein Halogenatom, eine Cyangruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe bedeuten, und R² unU R³ und R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Benzolring, an den sie gebunden sind, einen Naphthalinoder Anthracenrest bilden können. R⁶ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Cyanmethyl-, Acyloxymethyl-, Carbamoyloxymethyl-, Alkoxymethyl-, Alkylthlomethylgruppe oder eine heterocyclische Thlomethylgruppe und η eine ganze Zahl von 2 oder 2 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)

HO

CH = N

COOR'

In einem Inerten Lösungsmittel mit Bleidioxid. Mangandioxid, Dlchlordlcyanbenzochlnon oder Chloranll behandelt und anschließend mit Methanol oder Äthanol umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man mit Methanol umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch I oder 2. dadurch gekennzeichnet, daß man mit Bleidioxid behandelt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3. dadurch gekennzeichnet, daß man als Inertes Lösungsmittel Benzcl verwendet.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5. dadurch gekennzeichnet, daß man mit Dlchlordlcyanben/ochlnon behandelt.

/.ur Ilnliihr.ing einer Alk:i\ygruppe In die 7.Stellung eines C'enhetn-Kerns oder In die d-Stellung eines Pcnam-Kerns wurden bereits die nachstehend genannten Verfahren beschrieben:

a) Ein Verfahren, bei dem 7-Aminocephalosporansäure diazotlert und anschließend in das entsprechende Alkoxyderivat übergeführt wird (JP-AS 931/1972, Journal of the American Chemical Society, Band 94, S. 1408 [1972]).

b) Ein Verfahren, bei dem ein 6- oder 7-Benzylidenamlnoderivat der Alkylthlolierung oder Fluorierung

ίο und Acylierung unterworfen wird und die Verbindung anschließend In die alkoxylierte Verbindung übergeführt wird (Journal of Organic Chemistry, Band 38, S. 943 und 2857 [1973]).

c) Ein Verfahren, bei dem ein 7-BenzylidenamIno-Derivat mit einer Dialkylperoxyverblndung umge setzt wird (JP-AS 42 691/1972).

d) Ein Verfahren, bei dem ein 7-Acylarnlnocephem-Derivat oder ein 6-Acylaminopenam-derivat der N-Chlorierung unterworfen wird und in die entspre- chende Acyllmlnoverbindung übergeführt wird, wonach Methanol angelagert wird (Journal of the American Chemical Society, Band 95, S. 2401 und 2403 [1973]).

Die vorstehend beschriebenen bekannten Verfahren haben jedoch mehrere Nachteile, die beispielsweise darin bestehen, daß zahlreiche Reaktionsstufen und komplizierte Verfahrensschritte erforderlich sind, wobei das vorstehend genannte Verfahren a) zu schlechten Ausbeuten führt und die Verfahren b) bis d) in technischer Hinsicht nachteilig sind, beispielsweise aufgrund der erforderlichen tiefen Temperaturen.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von antiblotisch wirksamen ß-Lactamen zur Verfügung zu stellen, das die Nachtelle der bekannten Verfahren nicht aufweist.

Diese Aufgabe wird durch das in den Patentansprüchen beschriebene Verfahren gelöst, das den Gegenstand der Erfindung darstellt.

Der Erfindung Heger, gründliche Untersuchungen über

die Alkoxylierung eines Cephem-Kerns in der 7-Stellung oder eines Penam-Kerns in der 6-Stellung zugrunde, wobei ein verbessertes und einfaches Verfahren entwik- kelt wurde, das sich von den bekannten Methoden grundlegend unterscheidet und bei dem kaum Nebenpro dukte gebildet werden und während der Reaktlonsstufen keine niederen Temperaturen erforderlich sind.

Die Verbindungen der anspruchsgemäßen Formel I. die mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellt werden können, sind wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese von verschiedenen Cephalosporin- oder Penicillin-Derivaten, die jeweils ein jreltes antibakterielles Spektrum haben.

So können beispielsweise die mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellten Verbindungen direkt mit einem Acyllerungsmlttel umgesetzt werden oder mit Hilfe bekannter Verfahrensstufen weiterverarbeitet werden, beispielsweise durch Einwirkung von 2.4-Dlnltrophenylhydrazln und p-Toluolsulfonsäure. unter Bildung eines 7-Amlno-7-methoxycephalosporln-Derlvats. das bo dann mit einem Acyllerungsmittel unter Bildung eines 7-Methoxy-7-acylaniinocephalosporln-Derlvats umgesetzt wird, worauf die Entfernung der Schutzgruppe der Carbonsäure in 4-Sicllung In üblicher Welse erfolgt. Dabei wird eine Verbindung mit starker antibakterieller Aktlvih"> tilt gebildet.

Cicmäß einer speziellen vorteilhaften Ausfürmingsform der Erfindung wird ein Verfahren /ur Herstellung einer Verbindung der Formel

(ΠΙ)

OR

CH=N

bei dem eine Cephemverblndung der Formel R³ R²,

CH=N-

COOR¹

rf

) N

COOR¹

zur Verfügung gestellt, worin R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁰ die anspruchsgemäße Bedeutung aufweisen, bei dem

der erfindungsgemäßen Verfahrensweise unterworfen wird.

Gemäß einer bevorzugten Variante dieser Ausführungöform wird ein Verfahren zur Herstellung einer

Verbindung der Formel CH=N-T-^n _(v._a)

eine Cephemverbindung der Formel

R² R³,

HO

COOR¹

OCH₃

-CH=N

der erfindungsgemäßen Verfahrenswelse unterworfen

wird. 25 !

Gemäß einer besonders bevorzugte Variante dieser COOR

Ausführungsform wird ein Verfahren zur Herstellung zugänglich, bei dem eine Verbindung der Formel einer Verbindung der Formel

/ t-Bu

(m-a)

OCH₃

CH = N

HO

CH=N

t-Bu

, COOR¹

COO R*

der erfindungsgemäßen Verfahrensweise unter Umset-

zugängllch, In der t-Bu eine tert.-Butylgruppe bedeutet, 40 zung mit Methanol unterworfen wird, bei dem eine Verbindung der Formel Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung

wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der (IV-a) Formel

t-Bu

CH = N

COOR¹

als Ausgangsmaterlal dient, und in der abschließenden zugänglich, In der R, R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ die Stufe mit Methanol umgesetzt wird. ' anspruchsgemäße Bedeutung haben, bei dem eine

Eine weitere spezielle Ausführungsform der Erfindung 55 Penamverblndung der Formel Ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der (VIII)

Formel

R³ R¹ \

CH,

(V)

HO

-ClI = N

CH,

C)

COOR¹

ι η S η J /

O COOK¹

der erfindungsgemäßen Verfahrenswelse unterworfen wird.

Gemäß einer bevorzugten Variante dieser Ausführungsform wird ein Verführen zur Herstellung einer Verbindung der Formel

OCH₃

CH=N-

•ca

COOP.¹

zugänglich. In der t-Bu eine tert.-Butylgruppe bedeutet, bei dem eine Verbindung der Formel

(Vm-a) CH₃

CH=N

COOR¹

der erflndungsgemäßen Verfahrensweise unter Reaktion mit Methanol unterworfen wird.

Das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzte Ausgangsmaterial II 1st eine 7-Benzylidenamlnocephem- oder 6-Benzylidenaminopenam-Verblndung, die befähigt Ist, durch Oxidation In Ihre chinoide Form überzugehen, nämlich eine Schiffsche Base, die P-¹It Hilfe eines Formylderlvats des Benzols oder von Naphthalin, Anthracen oder Diphenyl, und einer 7-Amlnocephem- oder 6-AmInopenam-Verblndung gebildet wurde, wobei In dem Benzolring oder In dem mehrkernigen Kohlenwasserstoff Hydroxygruppen in Konjugation mit der Formylgruppe vorliegen.

Zu den Beispielen für diese Formylverbindung gehören p-Hydroxybenzaldehyd, 4-Formyl-l -naphthol, 5-Formyl-1-naphthol, 9-Formyl-lO-hydroxyanthracen und 4-{4-HydroxyphenyD-benzaldehyd. Die Benzylldenarr.inogruppe In 7- oder 6-Stellung des Cephem- oder Penam-Kerns kann sich In oc- oder /!-Konfiguration befinden.

In den vorstehend angegebenen Formeln können die Reste R¹ bis R⁶ beliebige der anspruchsgemäßen Gruppen sein, die nicht an der erflndungsgemäßen Umsetzung teilnehmen. Zu Beispielen für die Gruppe R⁶ gehören die Substltuenten, welche die 3-Stellung In bereits bekannten natürll-hen und synthetischen Cephemderivaten einnehmen. Repräsentative Beispiele für Acyloxymethylgruppen sind eine Alkanoyloxymethylgruppe, zum Beispiel eine Acrtoxymethyl-, Proplonyloxymethyl-, Plvaloyloxymethylgmppe oder eine Aroyloxymethylgruppe, zum Beispiel eine Benzoyloxymethylgruppe; Beispiele für Alko:;ymethylgruppen sind eine Methoxymethyl-, Äthoxymethyl- und Butyloxymethylgruppe; Beispiele für Alkylthiomethylgruppen sind die Methylthlomethyl-, Äthylthlomethyl- und Propylthlomethylgruppe; Beispiele für heterocyclisch*· Thlomethylgruppen sind die 2-Pyrldylthlomethyl-, 2-( 1,3,5-Trlazolo)-thlomethylgruppe, 3-Pynzolothlomethyl·, I-Imldazollnyl-thlomethyl-, 5-Methyl-l^-thladlazolyl^-thlomethyl- und 1-MethyllH-tetrazol-5-yl-thlomethyl-Gruppe.

Die Gruppe R¹ ist eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe bei der Durchführung des erflndungsgemäßen Verfahrens, die eine Gruppe darstellt, welche.In einer nachfolgenden Verfahrensstufe leicht abspaltbar Ist, ohne daß der Cephem- oder Penam-Kern beeinträchtigt wird, oder die auch eine Gruppe sein kann, die In dem Endprodukt verbleibt.

Zu Beispielen für derartige Schutzgruppen gehören geradekettlge oder verzweigte niedere Alkylgruppen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl- und substituierte Methylgruppen, wie nledcr-Akoxymethyl- oder Benzyloxymethylgruppen, zum Beispiel Methoxymethyl-, -,thoxymethyl-, Benzyloxymethyl-, p-(Vn-a) Nitrüb,?nzy!oxymethylgruppen, nleder-Alkanoyloxy-nle-_CHj der-aikylgruppen, zum Beispiel Aiictoxymelhyl-, Plvalo-

yloxymethyl-, l-Acetcxyaihy!-, I-AcewxypTopyl-, 1-Plvahyloxyäthyl-Gruppeii, JIe ftenToyiü^yme.thyigruppe; Cyanmethylgruppe, 2,2,2-Trlchlorälhylgruppe, eint Phthallmiuomethylgrupoe, Benzylgruppen oder substituierte Bepzylgruppen, wie die Benzyl-, p-Melhoxybenzyl-, p-Nltrobenzylgruppe; die Benzhydrylgruppe; Phenaeyigruppen, wie die Phenacyl-, p-Bromphenacyi-, p-Methoxyphenacyl-, p-Nitrophenacylgruppe, und Trl-nlederalkyl-sllylgruppen, wie die Trlmethylsllylgruppe.

Die Gruppen R¹ bis R⁵ können beliebige der anspruchsgemäßen Gruppen sein, welche den Übergang der Verbindung der Formel II in Ihre chinoide Form nicht beeinträchtigen. Zu Beispielen für geradkettlge oder verzweigte niedere Alkylgruppen gehören Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- und tert.-Butylgruppen; Beispiele für niedere Alkoxygruppen sind Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- und tert.-Butoxy-Gruppen; Beispiele für Halogenalome sind Chlor und Brom; Beispiele für verwendbare niedere Alkoxycarbonylg;uppen sind Methoxycarbonyl-, Ä-.-jxycarbonyl- und tert.-Butoxycarbonylgruppen. Wenn η (ί.ί 2 steht, kann beispielsweise eine Diphenyl-, Dlnaphthalin- oder p-(4-Naphthyl)-benzolgruppe gebildet werden. Gewöhnlich kann eine Phenylgruppe, die eine sterlsch gehinderte Alkylgruppe, zum Beispiel eine tert.-Butylgruppe in ortho-Stellung zu der Hydroxygruppe aufweist, In geeigneter Welse vorliegen.

Ais Oxidationsmittel, die sich für das erfindungsgemäße Verfahren eignen, sind im Hinblick auf die leichte Zugänglichkeit und Wirtschaftlichkeit sowie auf die gute Reaktivität Bleidioxid und Dlchlordicyanbenzochinon besonders vorteilhaft.

Das Lösungsmittel, das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden kann, unterliegt keiner speziellen Beschränkung, soweit es nicht an der Reaktion teilnimmt, und es eignen sich daher verschiedene Inerte Lösungsmittel. Zu Beispielen für derartige Lösungsmittel gehören aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Halogenkohlenwasserstoffe wie Chloroform, Methylenchlorld und Äther, wie Dloxan, Tetrahydrofuran. Gewöhnlich können aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, eingesetzt werden. Die Reaktion kann unter Verwendung des Oxidationsmittels in einer stöchlometrlschen Menge erfolgen, es wird jedoch gewöhnlich bevorzugt, zum Erzielen einer raschen Reaktion einen Überschuß des Oxidationsmittels (etwa die 1,5- bis lOfache molare Menge) zu verwenden. Die Reaktionstemperatur Ist nicht besonders kritisch, die Reaktion kann jedoch gewöhnlich bei einer Temperatur von Raumtemperasur bis etwa 8O⁰C vorgenommen werden. Es Ist jedoch zu berücksichtigen, daß die Reaktion auch bei höheren oder niedrigeren Temperaturen abläuft.
Die zur Durchführung der Reaktion erforderliche Zeit variiert hauptsächlich in Abhängigkeit von der Ausgangsverbindung, der Art des Oxidationsmittels, der Art des Lösungsmittels und der Reaktionstemperatur. Die Reaktion kann jedoch gewöhnlich etwa 10 Minuten bis mehrere Stunden erfordern. Die Verbindung der vorstehend angegebenen Formel II, die als Ausgangsverbindung dem erfindungsgemäßen Verfahren unterworfen werden kann, kann In situ durch Umse.zung einer 7-Amlnocephalosporln- oder 6-Aminopenlcllllnverblndung mit einem Arylaldehyd vor der Durchführung des erflndu'ii .gemäßer Verfahrens hergestellt wer<le;i unJ In der erhaltenen Form der erflndungsgemäßen Reaktion unterworfen werden.

Das durch die Oxidation gebildete Produkt kann In üblicher Welse gewonnen werden So wird beispielsweise das Oxidationsmittel aus dem Reaktionsgemisch abflltrlert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck von dem Flltrat abdestllllert. um das Produkt zu erhalten. Dieses Produkt kann mit Hilfe einer üblichen Methode gereinigt werden, beispielsweise durch Säulenchromatographie. Das Produkt kann jedoch auch vorzugsweise als solches ohne Isolierung und Reinigung als Ausgangsverbindung in Form einer Lösung In die n anschließende Verfahrensstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens eingesetzt werden.

Die Alkoxyllerungsstufe kann In einfacher Welse vorgenommen werden. Indem eine Lösung der angegebenen Ausgangsverbindung mit Methanol oder Äthanol In ι Berührung gebracht wird. Die Reaktion kann unter Verwendung einer stöchlometrlschen Menge des Alkanols vorgenommen werden, zur Durchführung einer raschen Reaktion wird jedoch gewöhnlich und vorzugsweise ein Überschuß des Alkanols verwendet, der etwa die 10- bis :i lOOfache molare Menge beträgt. Die Reaktionstemperatur Ist nicht besonders kritisch und die Reaktion kann gewöhnlich bei Raumtemperatur vorgenommen werden. Die Reaktion kann jedoch auch bei höheren oder niedrigeren Temperaturen ablaufen Da die Reaktion durch y, Erhitzen beschleunigt werden kann, wird sie In gewissen Fällen unter Erwärmen auf etwa 40 bis 50" C durchgeführt. Die für die Reaktion erforderliche Zelt kann hauptsächlich In Abhängigkeit von der Art der Ausgangsverbindung, der Art des niederen Alkanols und der v< Reaktionstemperatur variieren, sie beträgt jedoch etwa 0,5 Stunde bis mehrere Stunden.

Das Alkoxyllerungsprodukt kann aus dem Reaktionsgemisch In üblicher Weise gewonnen werden. So werden beispielsweise das Lösungsmittel und überschüssiges π Alkanol aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert, wobei In dieser Stuic das amorphe Endprodukt erhalten wird, welches dann mit Hilfe einer üblichen Methode gereinigt werden kann. z. B. durch Säulenchromalographie.

■in Beispiel 1

2.2.2-Trichloräthyl-7;r-methoxy-7/i-(4-hydroxy-3.5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-3-methyl-

3-cephem-4-carboxylat j-

Stufe A 2.2.2-Trichloräthyl-7/?-(4-hydroxy-3.5-di-tert.-butylbenzyIldenamino)-3-methyl-3-cephem-

4-carboxylat (Ausgangsstoff)

Zu 10 g 2,2,2-Trichloräthyl-7/!-amino-3-methyl- --,.> 3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid wurden etwa 70 ml Wasser gegeben. Dazu wurden etwa 2.5 g Natriumbicarbonat zugefügt und nachdem einige Zeit gerührt worden war, wurde das resultierende Produkt mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natri- 5i umsulfat getrocknet und bei einer Temperatur unter 35" C konzentriert. Die so erhaltene freie Base wurde in ml Methanol gelöst und zu der Lösung wurden 5 g 4-Hydroxy-3.5-di-tert.-butyIbenzaldehyd zugesetzt und das Rühren wurde bei Raumtemperatur weitere 4 S:d. fortgesetzt. Das ungelöste Material wurde durch kurzes Erhitzen aufgelöst und das Reaktionsgemisch wurde auf die Hälfte konzentriert. Das Konzentrat wurde dann abgekühlt, wobei kristalline Substanzen abgeschieden wurden. Die abgeschiedenen Substanzen wurden durch Filtration gewonnen und mit kaltem Methanol gewaschen, wobei 2,2.2-TrichIoräthyl-7/!-(4-hydroxy-3.5-ditert.-butyIbenzylidenamino)-3-methyI-3-cephem-4-carb- oxylat erhalten wurde. Ausbeute 7 g. Das Produkt wurde aus einer geringen Menge Methanol umkristallisiert, wobei das reine Produkt In Form leicht gelb gefärbter Kristalle erhalten wurde. F. 94" C.

' Analyse fUr C,<H,,O₄ N₂SCI,
berechnet: C 53,43; H 5.56; N 4.99 Gefunden. C 53.51; H 5.61; N 5.08

„ Sture B 2.2.2-Trichloräthyl-77-methoxy-7/j-(4-hydroxy-3.5-dl-tert.-but\lbenzylldenamlno)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat

Ein Gemisch aus I g 2,2,2-Trlchloräthyl-7/i-(4-hydroxy-3,5-dl-tert.-butylbenzylldenamlno)-3-methy!-3-cephem-

> 4-carboxylat und 5 g Bleidioxid In 75 ml Benzol wurde unter Rühren 15 bis 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden unlösliche Bestandteile abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Das Flltrat wurde mit den Waschflüsslgkelten kombiniert und unter vermlndertem Druck auf etwa 20 ml eingedampft. Dann wurden etwa 10 ml absolutes Methanol zu dem Rückstand gegeben Nach dem Stehenlassen bei Raumtemperatur während einer Stunde wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert, wobei das

■ gewünschte Produkt erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an getrocknetem Slllcagel (das bei 110ⁿC unter vermindertem Druck mehrere Stunden ^trocknet war) und Elutlon mit einem Lösungsmittelsystem aus Cylohexan und Äthylacetat (3:1) gereinigt, wobei 2,2,2-Trlchluräthyl-7ar-methoxy-7/J-(4 -hydroxy -3,5 -dl -tert.-butylbenzyUdenam I no)-3-methylO-cephern^-carboxylat als blaß-braunes Pulver erhalten wurde. Ausbeute 700 mg.

Das Produkt zeigt Im Massenspektrum M* 590.

NMR-Spektrum (CDCI,) fi ppm·

1.45 (C (CHj),, Slngulett),

2.21 (CHj In 3-Stellung. Singulett).

3.35 (H₂ Ir, 2-Stellung, Quadruplett),

3.60 (OCH, In 7-Stellung. Singulett),

4.90 (CO₂CH₂CCIj. Quadruplett),

5.06 (H in 6-Stellung, Slngulett).

5,55 (OH in 4-Stellung zum Benzol-OH, Singulett),

7.65 (Benzol-Η, Slngulett),

8.55 (CH = H-. Slngulett),

Dünnschichtchromatographie (DSC) an Silicagel: Entwicklungslösungsmlttel Cyclohexan/Äther (2 : 1) K, = 0.5

Beispiel 2

Benzhydryl-73r-methoxy-7/J-(4-hydroxy-3,5-dl-tert.-butylbenzy!ldenamino)-3-acetoxymethyl-

3-cephem-4-carboxlat

Ein Gemisch aus 880 mg Benzhydryl-7-aminocephalosporanat und 460 mg 4-Hydroxy-3.5-dI-tert.-butyl-benzaldehyd wurde i.5 bis 2 Std. in 50 ml Benzol unter Rückfluß erhitzt, wobei das Wasser unter Verwendung eines Wasserabscheiders entfernt wurde. Dabei wurde die Schiffsche Base (Ausgangsstoff) in situ gebildet, die dann in der anschließenden Reaktion ohne Anwendung von Isolationsstufen verwendet wurde. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 5 g Bleidioxid zugefügt und das Gemisch wurde während 15 Minuten in einem Ölbad von 85° C kräftig gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert und dem Filtrat wurden 20 ml absolutes Methanol zugesetzt. Nach dem Stehenlassen

hei Raumtemperatur während einer Stunde wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert, wohel ein Rohprodukt erhalten wurde. Das Produkt wurde mit Hilfe einer Säule unter Verwendung von etwa 50 g Sllicagel. das durch Erhitzen unter vermindertem Druck getrocknet worden war. und Llutlon mit einem Cylohexan-Äthylacetat -Gemisch (3:1) gere'nigt. Dabei wurde Benzhydryl-7;r-methoxy-7/!-(4-hyciroxy-J.S-dl-tert.-butylbcn/yliden-aminol-ß-acetoxymethyl-3- <:ephem-4-carboxylat In einer Ausbeute von 0.9 g erhalten.

NMR-Spektrum (CDCI₁) 6 ppm:

1.45 (C · (CH,),. SlnguleU).

1.98 (CHjOCOCH, In 3-Stellung. Slngulett).

3.35 (H, !n 2 Stellung, Quadruplett).

3.55 (OClI, In 7-Stellung zu OCH,. Slngulett),

1.80 (CH₂OCOCH, in 3-Stellung, Quadruplett).

5.UJ (H in 6-Steiiung. Singuieu/,

5.50 (OH in 4-Stellung des Benzolrings, Singulett).

6.97 (COOCH(C₆Ha,. Slngulett).

7.30 (COOCH (C₆H₅),, Singulett).

7.63 (H in 2,6-Stellungen des Benzolrings. SlnguleU),

8.45 (CH = N-, Slngulett)

DSC (Sllicagel):
Entwlclungslösungsmittel:

n-Hexan/Äthylacetat (3:1)

Beispiel 3

Benzhydryl-7sir-methoxy-7/!-(4-hydroxy-3,5-dl-tert.-

butylbenzylldenamlno)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-

thlomethyl-3-cephem4-carboxylat

In 70 ml Benzol wurden 7,0 g Benzhydryl-7-amlno-3-(l-methy!-lH-tetrazol-5-yl)-thlomethyl-3-cephem-4-carboxylat und 3,5 g 4-Hydroxy-3,5-dl-tert.-butylbenzaldehyd gegeben. Das Gemisch wurde 1,5 Std. unter Rückfluß erhitzt, wobei das während der Reaktion In situ gebildete Wasser mit Hilfe eines Wasserabscheiders entfernt wurde. Die erhaltene Lösung der Schlffschen Base (Ausgangsstoff) wurde zu einem Gemisch aus 50 g Bleidioxid und 300 ml Benzol, das auf 65⁰C vorerhitzt worden war, unter Rühren gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 65⁰C 15 Minuten kräftig gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert und zu dem Filtrat wurden 50 ml absolutes Methanol gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur stehengelassen und dann unter vermindertem Druck konzentriert, wobei das rohe gewünschte Produkt erhalten wurde. Dieses Produkt wurde durch Säulenchromatographie an getrocknetem Silicagel unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat (10:1) als Entwlcklungslösungs-

mtttel gereinigt. Dabei wurden 4,65 g Benzhydryl-7ar-methoxy-7/i-(4-hydroxy-3,5-dl-tert.-butylbenzylldenam;no)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-phem-4-carboxylat in Form eines blaß rötlich-braun gefärbten amorphen Pulvers erhalten.

NMR-spciUrum (CDCl₃) δ ppm:

1,45 (C-(CH₃J₃, Singulett).

3.58 (OCH₃ in 7-Stellung. Singulett).

3.61 (H₂ in 2-Stellung. Singulett),

3.79 (N-CH₃ in Tetrazol In 3-Stellung, Singulett),

4.31 (-CH₂S- in 3-Stellung, Quadruplett),

5.09 (H in 6-Stellung. Singulett),

5.63 (OH in 4-Slellung Im Benzolring. SlnguleU).

6,98 (COOCH (C₆Ih)₂. Slngulett),

7.38 (COOCH (CIh)). Slngulett).

7.72 (H In 2,6-Stellungen in Benzol. Singulett),

8.60 (-CH=N-, SlnguleU)

DSC (Sllicagel):

Entwicklungslösungsmittel: Benzol/Äthylacetat (10 : 1)

Durch Wiederholung praktisch der gleichen Verfahrensweise, wie sie vorstehend beschrieben wurde, mit der Abänderung, daß die Umsetzung der Schlffschen Base mit Bleidioxid bei einer Temperatur von etwa 5 bis 10"C unter F.iskühlung vorgenommen wurde, wurde das gleiche Ergebnis erzielt.

Beispiel 4

Benzhyd ry 1-7 ;t-methoxy-7/! -(4 -hydroxy -3 -methyl -

S-tert.-butylbenzylldenamlnoJ-J-acetoxymethyi-

3-cephem-4-carboxylat

Ein Gemisch aus 438 mg Benzhydryl-7-amlno-cephalosporanat und 192 mg 4-Hydroxy-3-methyl-5-tert.-butylbenzaldehyd wurde 1,5 Std. In 15 ml Benzol unter Rückfluß erhitzt, wobei das Wasser mit Hilfe eines Wasserabscheiders entfernt wurde, um die entsprechende Schiffsche Base zu bilden. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und es wurde 1 g Bleidioxid zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten kräftig gerührt. Das Gemisch wurde dann filtriert und zu dem Filtrat wurden 4 ml absolutes Methanol gegeben und die Lösung wurde 18 Std. bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographle an Sllicagel gereinigt, das vorher durch Erhitzen unter vermindertem Druck getrocknet worden war. Die Elution erfolgte mit Hilfe eines Gemisches aus Cyclohexan und Äthylacetat (3 : 1) als Entwicklungslösungsmittel, wobei Benzhydryl-7jr-methoxy-7/i-(4-hydroxy-3-methy!-5-tert.-butylbenzylidenamlno)-3-acetoxymethyl-S-cephem^-carboxylat als blaß-gelb gefärbtes amorphes Pulver erhalten wurde. Ausbeute 120 mg.

NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
1,42 (C · (CH₃)₃, Slngulett),
1,98 (CH₂COOCH₃ in 3-Stellung, Slngulett),
2,23 (CH₃ in 3-Stellung In Benzol, Slngulett),

3.39 (H₂ In 2-Stellung, Quadruplett),

3.58 (OCH₃ in 7-Stellung, Slngulett),

4,85 (CH₂OCOCH₃ In 3-Stellung, Quadruplett),

.5,07 (H In 6-Stellung, SlnguleU),

5,50 (OH in 4-Stellung in Benzol, Singulett),

6,98 (COOCH (C₆Hi)₂, Slngulett),

7,37 (COOCH (C₆H₅)₂, Singulett),

7.59 (H in 2,6-Stellungen in Benzol, Singulett),
3,53 (CH=N-, Singulett),

DSC (Silicagel):

Entwicklungslösungsmittel: Cyclohexan/Äthylacetat (3:1) R_f= 0,40

Beispiel 5

Benzhydryl-7a-methoxy-7/H4-hydroxy-3,5-dlrnethylbenzyllden-amino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat

Stufe Λ Benzhydryl -7/?-(4-hydroxy-3.5-dlmethylbenzylldenamlnotO-acetocymethyl-.i-cephem-

4-carboxylat (Ausgangsstoff)

Ein Gemisch aus 658 mg Benzhydryl-7-amlnocephalosporanat und 225 mg 4-Hydroxy-3,5-dlmethylbenzaldehyd wurde In 25 ml Toluol 2 Std. unter Rückfluß erhitzt, wobei das Wasser mit Hilfe eines Wasserabscheider entfernt wurde. Nach dem Abkühlen schied sich die Verbindung Benzhydryl-7/)-(4-hydroxy-3.5-dimethylbenzylldenamlnoiO-acetoxymethyl^-cephetrM-carboxylat In situ In Form farbloser Kristalle ab, die dann durch Filtration gewonnen und mit einer geringen Menge Toluol gewaschen wurden. Ausbeute 690 mg; F. 187 bis 188⁰C (unter Zersetzung).

Stufe B Benzhydryl-7:r-methoxy-7//-(4-hydroxy-3,5-dlmethylbenylldenamlnoJO-acetoxy methyl -

3-cephem-4-carboxylat

In 20 ml heißem Benzol wurden 300 mg Benzhydryl-7/7-i4-hydroxy-3,5-dimethylbenzylldenamlno)-J-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat gelöst und zu der Lösung wurde 0,9 g Bleidioxid gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, zu dem Filtrat wurden 3 ml Methanol zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 18 Std. stehengelassen. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter verminderten Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säuienchromatographie mit Hilfe eines Gemisches aus Cyclohexan und Äthylacetat (2: 1) an Slllcagel gereinigt, das vorher durch Erhitzen unter vermindertem Druck getrocknet worden war. Durch diese Reinigung wurde Benzhydryl-7:ar-methoxy-7/i-(4-hydroxy-3,5-dlmethylbenzylldenamino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat In Form eines blaßgelben Pulvers erhalten. Ausbeute 10 mg.

NMR-Spektrum (CDCl₁) δ ppm:

1.98 (OCOCH₃ In 3-Stellung, Slngulett), 2,25 (CH₃ In 3,5-Stellungen in Benzol. Singulett), 3,38 (H₂ In 2-Stellung. Quadruplex), 3,56 (OCH₃ in 7-Stellung, Slngulett), 4,93 (CH₂OCOCH₃ in 3-S-ollung. Quadruples), 5,06 (H In 6-Stellung, Singulett).

6,98 (COOCH (C₆H₅)₂, Slngulett).

7.35 (COOCH (C₆H₅J₂, Singulett).

7,50 (H in 2,6-Stellungen, Singulett),

8.48 (CH=N-, Slngulett)
DLC (Sillcagel):

Entwicklungslösungsmittel: Cyclohexan/Äthylacetat '2 I) R_f = 0A

Beispiel 6

BenzhydryI-7;r-äthoxy-7/?-(4-hydroxy-3,5-dl-tert.-butyIbenzyIIdenamlno)-3-acetoxymethyl-

3-cephem-4-carboxylat

In 50 ml Benzol wurden 2 g BenzhydryI-3-acetoxymethyl-7-(4-hydroxy-3.5-di-tert.-buty;bonzyIi!lir.arnl;-..j; 3-cephem-4-carboxylat gelöst und zu der Lösung wurden 5 g Bleidioxid zugefügt. Das Erhitzen erfolgte unter Rühren während 15 Minuten. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert und zu dem Filtrat wurden 20 ml Äthanaol zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 1.5 Std. bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur konzentriert und der Rückstand wurde durch Säulenchrofiiatographle an getrocknetem Slllcagel gereinigt, wobei als EntwicklungslösungsmIMel ein Gemisch aus Cyclohexan und Ätbylarriüt I ι. Verhältnis 3 : 1 verwendet wurde.

Dabei wurden 700 mg Benzhydryl-77-äthoxy-7/;-(4-hydroxy-3,5-dl-tert.-butylbenzylldenamino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat In Form eines rötllchoreane gefärbten Pulvers erhalten.

NMR-Spektrum (CDCI₃) <5ppm:

1.22 (OCII₂CH, In /-Stellung, Triplett),

1.45 (C (CH₃),, Singulett),

2.00 (CH₂OCOCH, In 3-Stellung, Singulett).

3.41 (H₂ In 2-Stellung, Dublett).

3.83 (OCH₂CH₃ In 7-Slellung. Quadruple!;),

4.90 (-CH₂OAc in 3-Stellung, Quadruplet!).

5.05 (H in 6-Stellung, Slngulett).

5.62 (phenollsches OH, Slngulett),

6,98 (COOCH (C₆Hj)₂, Slngulett),

7,38 (LOÜlH (C₆H₅J₂. Slngulett),

7.72 (H In 2,6-Stellungen Im Benzolkern. Slngulett).

8.56 (CH=N-. Slngulett).

Beispiel 7

Benzhyd ry 1-7 jr-methoxy-7/i-(4-hydroxy-3,5-dl Isopropyl-benzylldenamlnoJ-3-acetoxymeihyl-3-cephem-4-carboxylat

In 15 ml Benzol wurden 500 mg Benzhydryl-7-(4-hydroxy-3,5-dllsopropylbenzylldenamlno)-3-acetoxy methyl-3-cephem-4-carboxylai gelöst und zu der Lösung wurde 1 g frisch bereitetes Bleidioxid (PbO₂) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Unlösliche Bestandteile wurden abfiltriert, zu dem Flltrat wurden 4 ml Methanol gegeben und dann wurde das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Säuienchromatographie an getrocknetem Sllicagel (bei 110° C unter vermindertem Druck mehrere Stunden getrocknet) gereinigt, wobei als Entwicklungslösungsmittel ein Gemisch aus Cyclohexan und Äthylacetat im Verhältnis 3 : 1 verwendet wurde. Dabei wurde Benzhydryl-

7jf-methoxy-7/?-(4-hydroxy-3.5-dilsopropylbenzylidenamino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat in Form eines blaß-gelb gefärbten amorphen Pulvers erhalten. Ausbeute 202 mg.

NMR-Spektrum (CDCI₃) δ ppm:
1,30 (CH (CH₃J₂, Dublett).
2.00 (CH₂OCOCH₃ in 3-Stellung, Slngulett),
3,14 (CH(CH₃),, Multlplett).

3.42 (H₂ in 2-Stellung. Quadruple!!),
3.61 (OCH₃ in 7-Stellung. Singulett).

4,88 (CH₂OCOCH₃ in 3-Stellung. Quadruplett).

5.13 (H in 6-Stellung, Singulett),

7.G3 (COOCH (C₆H₅J₂. Singulett),

7.41 (COOCH .C₆H₅J₂. Singulett).

7.61 (H in 2.6-Stellungen des Benzolkerns. Singulett).

8.60 (CH=N-, Singulett)
DSC Silicagel):

Eniwicklungslösungsiüüiel: Cyclohexan/Athylacelat (3: i) R, = 0,3

Beispiel 8

Benzhydryl-7<z-methoxy-7/3-(4-hydroxy-3,5-dl-tert.

butyl-benzylldenamlno)-3-[2-(5-methyl-l,3,4-thladlaiolyD-thlomethyll-S-cephem-'l-carboxylat

In 10 ml Benzol wurden 300 mg Benzhvdryl-7/t-(4-hydroxy -3,5 -dl -tert. -butyl -benzyl ldenamlno)-3-[ 2-(5-methyl-l^^-thladlazolyO-theomethyll-S-cephem^-carboxylat gelöst und zu der Lösung wurden 600 mg Bleidioxid zugefügt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und zu dem Flltrat wurden 4 ml Methanol gegeben, worauf es eine Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann konzentlert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographle an getrocknetem Slllcagel gereinigt, wobei als Entwicklungslösungsmittel ein Gemisch aus Cyclohexan und Äthylacetat Im Verhältnis 2 : 1 verwendet wurde. Dabei v/urden 180 mg Benzhydryl-7ar-methoxy-7/?-(4-hydroxyi,S-rii-tert.-butylbenzvlldenamlno)-3-[2-(5-methyl-l,3,4-thladlazoly!Hhlomethyl]-3-cenhem-4-carboxylal In Form eines blaf gelb gefärbten Pulvers erhalten.

NMR-Spektrum (DCDI,.) S ppm:
1,44 (C · (CHj)₃, Slngulett),
2,66 (CH₃ In 5-Stellung In Thladlazol, In 3-Stellung,

Singulett),
3,57 (H₂ In 2-Stellung und OCH₃ In 7-Stellung, Slngulett),

4.32 (-CH₂S- In 3-Stellung, Quadruplett), 5,06 (H In 6-Stellung, Slngu'ett), 5,60 (phenolisches OH, Slngulett), 6,95 (COOCH (C₆Hs)₂, Slngulett),

7.33 (COOCH (C₆Hs)₂, Slngulett),

7,66 (H In 2,6-Stellungen des Benzolkerns, Slnguiett),

8,53 (CH=N-, Slngulett),

DSC (Slllcagel):

Entwicklungslösungsmittel: Cyclohexan/Äthylacetat (2:1) R₁=OA-

Beispiel 9

p-Toluolsulfonyläthyl-7x-methoxy-7/J-(4-hydroxy-3,5-dl-tert.-butylbenzylldenamlno)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat

In 40 ml Benzol wurde 1,0 g p-Toluolsulfonyläthyl-7/?- (4-hydroxy-3,5-dl-tert.-butylbenzylldenamlno)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat gelöst und zu der Lösung wurden 2 g Bleidioxid gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3C Minuten berührt. Das Reaktionsgemisch wurde abf'iitrlert, das Flltrat wurde unter verminderter·'. Dmck auf die Haine konzentriert, dann wurden 20 ml Methan«' -ugese'zt, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und iler Rückstart) wurde durch Säulenchromatographie an getrocknetem Siücagci gereinigt, wobei als Elutlonslösungsmittel Cylohexan/Äthylacetat (10:1 und 5:1) verwendet wurden. Dabei wurde 0,45 g p-ToluoI-suIfonyläthyl^ar-methoxy-7/)-{4-hydroxy-3,5-d!-tert.-buiyI-benzylidenarnlno)-3-rnethy! .'',-csphem-4-carboxy'iai in Form eines Pulvers erhalten.

NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:
1.41 (C ■ (CH,),, Singulett),
2,00 (CH₃ in 3-Steüung. Singulett),

2,40 (C₆H₄ ■ CH₃ Im Ester, Slngulett),

3,21 (H₂ In 2-Stellung, Quadruplett),

3.53 (COOCH₂SO₂ Im Ester, Triplett),

3.54 (UCH₃In 7-Melli<ng, St:\gui:tl>,

4.55 (COOCH₂CH₂SO₂Im Ester, Triplett).
4,96 (H In 6-Stellung, Slngulett),

5,59 (phenolisches OH, Slngubtt),

7,59 (SO^C₆H₄-CH₃ Im Ester, Quadraiplei!.),

7,63 (H In 2,6-Stellungen im benaiikt-n. Slngule!'»

8,44 (CH=N-. Singulctt)

DSC (Slllcagel):

Entwicklungslösungsmittel: Cyclohexan/Äthylace-Bt (5: 1) ^r' Rf= 0.5

Beispiel 10

Benzydryl-7jr-methoxy-7/J-(4-hydroxy-3,5-dl-tert,-

butylbenzylldenamlnoM-acctoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat

Zu 350 mg Benzhydryl-7/3-(4-hydroxy-3,5-dl-tert.-butylbenzylidenamlnoH-acetoxymethyl-S-cepheirM-carb· oxylat wurde eine Lösung von 113,5 mg 2,3-Dlchlor5,6-dlcyanbenzochlnon In 8,6 ml Benzol gegeben unrt das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Cyclohexan und Äthylacetat (5:1) extrahiert. Der Extrakt wurde konzentriert, das Konzentrat wurde erneut In 5 ml Benzol gelöst, 4 ml Methanol wurden zugesetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten stehen gelassen. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert, wobei das Roh-

J5 produkt erhalten wurde. Dieses Produkt wurde durch Chromatographie an einer trockenen Slllcagel-Säuie unter Elutlon mit Cyclohexan/Äthylacetat (3 : 1) gereinigt, wobei . Benzhydryl-7cf-methoxy-7^-<4-hydrox: -3,5-dl-tert.-but>-lbenzyIldenamlno)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-

■<⁽¹ carbxylat In einer Ausbeute von 156 mg erhalten wurde. Das NMR-Spektrum und das Dünnschlchtchromatogramm dieses Produkts stimmten mit den In Beispiel 2 angegebenen überein.

Beispiel 11

Benzhydryl-7,2-methoxy-7/M4-hydroxy-3,5-dl-'.en.-

butylbenzylidenamlno)-3-acetoxymethyI-

3-cephem-4-carboxylat

In 8.6 ml Methanol wurden 330 mg Benzhydryi-?/?- (4-hydroxy-3,5-di-!eri.-h;itylt~^>Tiiy!iiJei-:amlno)-3-acetoxs metnyl-S-cephem^-cdrboxylat und 113,5 mg 2,3-Dlchlor-S.o-dlcyanbenzochinon gelöst und die erhaltene Lösung wurde 10 Minuten In einem Eisbad gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und das Konzentrat wi'.^e mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wurde konzentriert und der Rückstand wurde an einer mit. trockener» iliicagcl gefüllten Säule unter Verwen-

tjo dung von Cyclohexan/Äthylacetat (3 . i) als Elutionsmittel Chromatographien. wobei Benzhydry! -i x-

methoxy-7/3-(4-hydroxy-3.5-di-tert.-butyibenzyltdenamino)-3-i5cetcxyn-iCthyi-3-ceDhp.in-4 j;srboxyla; :n Form eines amorphen Pulvers erhalten wurde. Ausbeute:

161 mg.

Das NMR-Spektrum ur.'i die Dünr:.t;niciitchror-.ii(.-graphie dies⁰= Produkt u;i,;iTitcn mil den sr. Be'spis' 2 f;s»c!-;len Werten übereO.

Beispiel 12

2,2,2-Trlchloräthyl-7ar-methoxy-7/J-(4-hydraxy-

3,5-dl-tert.-bulylbenzylldenamlno)-3-methyl-

3-cephem-4-carboxyiat

In 7,6 ml Methanol worden 281 mg des in Stufe A des Beispiels I erhaltenen 7/M4-Hydroxy-3,5-di-leri.-butyI-benzyI!den-amlno)-3-methyl-3-cephem-4-carboxy!at und 113,5 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon gelöst und die erhaltene Lösung wurde in einem Eisbad 10 Minuten to gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und das Konzentrat wurde mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wurde konzentriert und der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an trockenem Silicagel unterworfen, wobei Cyclohexan/Äthylacetat (3:1) als EIu- tionsmittel verwendet wurde. Dabei wurde 2,2,2-Trlchloräthy|-7or-methoxy-7^-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidenamino)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat in Form eines amorphen Pulvers in einer Ausbeute von 162 mg erhalten. ?< >

Das NMR-Spektrum und die Dünnschichtchromatographie dieses Produkts stimmten mit den in Stufe B des Beispiels 1 angegebenen Werten überein.

Beispiel 13 r.

Benzhydryl-7if-methoxy-7/?-(4-hydroxy-3-tert.-

butyl-l-naphthylmethylenamlnoJO-acetoxymethyl-

3-cephem-4-carboxyIat

In 25 ml Benzol wurde 1,0 g Benzhydryl-7/?-(4-hydro- w xy-S-tert.-butyl-l-naphthylmethylenamlnoiö-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat gelöst und zu der Lösung wurden 2 g Bleidioxid unter Rohren In einem Eis-Wasser-Bad gegeben. Das Gemisch wurde dann In dem EIs-Wasser-Bad weitere 20 Minuten gerührt. Unlösliche ;> Bestandteile wurden abfiltriert, dein Filtrat wurden 10 ml Methanol zugegeben und nach dem Stehenlassen bei Raumtemperatur über Nacht wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde. Das erhaltene -to Produkt wurde durch Säulenchromatographie an trockenem Silicagel unter Entwicklung mit Benzol/Äthylacetat (10:1) gereinigt, wobei Benzhydryl-7a-methoxy-7/)-(4-hydroxyO-tert.-butyl-l-naphthyimethylenaminoiO-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat In Form eines Pulvers ■»> erhalten wurde. Ausbeute 536 mg.

NMR-Spektrum (CDCl₃) <5 ppm:

1,43 (C · (CHj)₃, Singulett),

1,93 (CH₂OCOCH₃ In 3-Stellung. Singulett), '"'

3,32 (H₂ in 2-Stellung, Quadruple»),

3,56 (OCH₃ in 7-Stellung, Singulett),

5,06 (H in 6-Stellung, Singulett),

6,93 (COOCH (C₆H₅),, Singulett),

7,28 (COOCH (C₆H₅)J, Multiplett)

DSC (Silicagel): Entwicklungslösungsmittel: Benzol/Äthylacetat (10 : 1)

Rf = 0,4 mi

Beispiel 14

Benzhydryl-7jr-methoxy-7/i-(4-hydroxy-3-tert.-butyl-5.6,7,8-tetrahydro-1 -naphthylmethylcnamlno)-

3-acetoxymethyl-3-ccphem-4-carboxylat ' '

In IO ml 1,2-Dlchloräthan wurden 260mg Benzhydrvl-7/}-(4-hydroxy-3-tert.-hutyl-5.fi. 7.8-tetrahydro-1-naphthylmethylenaminoJO-acetoxymethylO-cephem^-carboxylal gelöst und zu der Lösung wurden 520 mg Bleldloxlc unter Rühren In einem Eis-Wasser-Bad gegeben und dai Gemisch wurde in dem Els-Wasser-Bad weitere 2C Minuten gerührt. Unlösliche Bestandteile wurden abfilmen, dem Flllrat wurden 5 ml Methanol zugesetzt unc nach dem Stehenlassen bei Raumtemperatur während 1,5 Std. wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Säulenchro matcgraphie an getrocknetem Silicagel und durch Entwicklung mit Benzol/Äthylacetat (30 : 1) gereinigt, wöbe

Benzhydryl-7a-methoxy-7/>-(4-hydroxy-3-tert.-butyl-S.oJ^-tetrahydro-l-naphthylmethylenamino^-acetoxymethyI-3-cephem-4-carboxylat In Form eines Pulver erhalten wurde. Ausbeute 155 mg.

NMR-Spektrum (CDCIj) δ ppm: 1,33 (C · (CHj)₃, Singulett),

1,70 (H₂ In 6,7-Stellungen Im 5,6,7,8-Tetrahydronaphthylmethylenkern, breites Singulett),

1,90 (CH₂OCOCHj in 3-Stellung, Singulett),

2,70 (H₂ in 5,8-SteIlungen im 5,6,7,8-Tetrahydro-

naphthylmethylenkern, breites Dublett),

3,40 (H₂ in 2-Stellung, Quadruple«),

3,48 (OCH₃ in 7-Stellung, Singulett),

4,79 (CHjOCOCHj in 3-Stellung, Quadruplett),

4,y6 (H In 6-Stellung, Singulett),

6,84 (COOCH (C₆Hj)₂, Singulett),

7,23 (COOCH (C₆Hj)₂. breites Singulett),

7,67 (H In 2-Stellung Im 5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl

methylenkern, Singulett), 8,70 (CH=N-, Singulett)

DSC (Silicagel): Entwicklungslösung: Benzol/Äthylacetat (10 : 1) Beispiel 15

p-Bromphenacyl-7ar-methoxy-7^-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylldenamino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat

In 30 ml 1,2-Dlchloräthan wurde 1,0 g p-Bromphen acyl-7/?-(4-hydroxy-3,5-dl-tert.-butylbenzylldenamlno)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat gelöst und unte Rühren in einem Els-Salz-Bad wurden 2,0 g Bleldloxli zugesetzt, sobald eine Innentemperatur von -5°( erreicht war. Dann wurde das Gemisch unter Rühren be einer Temperatur von 0 bis -5⁰C 30 Minuten gehalten Unlösliche Bestandteile wurde abfiltriert, dem Flltra wurden 10 ml Methanol zugesetzt und das Gemlscl wurde über Nacht be! Raumtemperatur stehengelassen Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Drucl konzentriert, wobei das gewünschte Produkt erhaltet wurde. Die Verbindung wurde durch Säulenchromatog raphle an getrocknetem Silicagel und Entwicklung ml Benzol/Äthylacetat (10 : 1) gereinigt, wobei p-Bromphen acyl-7är-methoxy-7/!-(4-hydroxy-3,5-dl-tert.-butylbenzyll denamlnQ^-acetoxymethyl-S-cephem^-earboxylat ii Form eines Pulvers erhalten wurde. Ausbeute 628 mg. NMR-Spektrum (CDCI,) Λ ppm:

l.4fi (C CH,),. Singulett).

2.06 (CH₂OCOCH, In 3-Slcllung. Singulett).

3.43 (H₂ in 2-Stellung. Quadruplett).

3.54 (OClI₁ in 7-Slellur.g. Singulett).

230 248/21.

in

20

in

4,99 (CH₂OCOCHj in 3-Slellung, breites Slngulelt),

5,08 (H in 6-Stellung, Singuleli),

5,49 (COOCH₂COC₆H₄Br, Quadruplet!),

5,61 (phenolisches OH, Singulett),

7,67 (H in 2,6-Stellungen im Benzolkern, Singulett),

7,72 (COOCH₂COC₆H₄Br, Quadruplett),

8,52 (CH=N-, Singulett)

DSC (Silicagel):

Entwicklungslösungsmittel: Benzol/Äthylacetat (10: 1)

Beispiel 16

p-Bromphenacyl-72-methoxy-7/?-{4-hydroxy-

3,5-dl-iert.-butylbenzylldenamlno)-3-(l-methyl-

lH-tetrazol-5yl)-thlomethyl-3-cephem-4-carboxylat

In 20 ml Tetrahydrofuran wurden 724 mg p-Bromphenacyl-7/I-(4-hydroxy-3,5-dl-tert.-butylbenzylldenamino)-

3-(l-methyl-lH-tetrazol-5yl)-thIomethyl-3-cephem-4-carboxylat gelöst und 1,6 g Bleidioxid wurden unter Rohren In einem Els-Wasser-Bad dazugegeben. Das Gemisch wurde dann 30 Minuten in einem Els-Wasser-Bad gerührt. Unlösliche Materlallen wurden abfiltriert, 10 ml Methanol wurden dem Flltrat zugesetzt und nach dem Stehenlassen bei Raumtemperatur während einer Stunde wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Säulenchromatoiraphle an getrocknetem Sllcagel und Entwicklung mit Benzol/Äthylacetat (10: 1) gereinigt, wobei p-Brom-

phenacyl^a-methoxyJ/W-hydroxyO.S-dl-tert.-butyl-

benzylldenamlno)-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol -5-yl)-thlon-ethyl-3-cephem-4-carboxylat In Form eines blaß-gelben Pulvers erhalten wurde. Ausbeute 512 mg. ^J5

NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm:

1,39 (C · (CH₃)-,, Singulett),

3.48 (OCH₃ in 7-Stellung, Singulett),

3.61 (H₂ In 2-Stellung, Singulett), w

3.81 (N-CH₃ In Tetrazol in 3-Stellung, Singulett),

4,38 (-CH₂S- In 3-Stellung. Singulett),

5,03 (H In 6-Stellung, Singulett),

5.45 (COOCH₂COC₆H₄Br₁SInBuIeIt). 4-, 5,55 (phenolisches OH. Singulett),

7.61 (H In 2.6-Stellungen im Benzolkern, Singulett), 7,66 · (COOCH₂COC₆H₄Br, Quadruplett).

8.46 (-CH=N-, Singulett) -,.,

DSC (Silicagel):

Entwicklungslösungsmittel: Benzol/Äthylacetat (10: I) R, - 0.3

Beispiel 17

2.2.2-Trichloräthyl-6/J-(3,5-dl-tert.-butyl-4-hyclroxybenzylidenamlno)-6a-methoxypenlclllanat

Zu 1,89 g 2,2.2-Trlchloräthyl-6-(3.5-dl-tert.-butyl-4-hydroxybenzylldenam!no)-penlclllanat In 40 ml Benzol w> wurden 3.8 g Bleidioxid gegeben, Nach dem Rühren bei Raumtemperatur während 20 Minuten wurden unlösliche Bestandteile abfiltriert und 'las TiHr=It wurde dann hei Raumtemperatur auf etwa die Hälfte seines ursprünglichen Volumens konzentriert, /.u diesem Konzentrat wur- den 15 ml Methanol zugesetzt und nach dem Stehenlassen hei Raumtemperatur während 1 Std. wurde das l.osunKsmiticl ahdestllliert. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromalograpble an trockenem SiIicagel (3 · 36 cm, Elutionsmltiel Äthylacetat/Cyclohexan, : 10) gereinigt, wobei 725 mg 2,2,2-Trichlorathyl-6/J-(3,5-dl-tert.-butyl-4-hydroxybenzy!ldenamlno)-6st-methoxypenlcillanat In Form eines blaß-gelben Pulvers erhalten wurden.

Nujol ι 3650, 1770 IR-Spektrum ν _/f(flv cm¹: _{1690 1635}

NMR-Spektrum δ ppm (CDCI₃)

8,47 (IH, Singulett, 6-Stellung CH=N),

7,66 (2H, Singulett, Benzolring-H),

5,59 (IH, Singulett, 5-Stellung H),

4,78 (2H, Stnguleit, CH₂CCI₃)

4,55 (IH, Singulett, 3-Stellung H)

3,55 (3H, Singulett, 6-Stellung OCH₃),

1,66 (3H, Singulett, 2-Stellung CH₃),

1,53 (3H, Singulett, 2-Stellung CH₃),

1.43 (18H, Singulett, tert.-Butyl)

Beispiel 18

Pivaloyloxymethyl-6/?-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxy-benzylidenamino)-6ot-meihoxypenic!llanat

Nach der gleichen Verfahrensweise wie im Beispiel 17 wurden 750 mg Plvaloyloxymethyl-6/?-(3,5-dl-tert.-butyl-4-hydroxybenzylidenamlno)-6Gt-methoxypeniclllanat aus 1,89 g Plva!oyloxymethyl-6/?-(3,5-dl-tert.-butyl-4-hydroxybenzylldenamino)peniclllanat erhalten.

IR-Spektrum r ^CHSI3 _cmi _: 3630. 1760. 1630

NMR-Spektrum 6 ppm (CDCI₃)

8,45 (IH, Singulett. 6-Stellung CH=N),

7,64 (2H, Singulett, Benzolring H),

5.84 (2H, Singulett, CCOCH₂O-), 5.5S (IH, Singulett, Benzolring H).

5.53 (IH, Singulett, 5-Stellung H), -JJ

4,45 (IH, Singulett, 3-Stellung H), K

3.55 (3H, Singulett, 6-Stellung OCH₃).

1,60 (3H. Singulett. 2-Stellung CH₁), 1.45 (21H, Singulett, 2-Stellung CH, und Benzol-

rlng-tert.-Butyl),
1,22 (9H, Singulett. Pivaloyl)

Beispiel 19

Benzhydryl-6/J-(3.5-di-tert.-hutyl-4-hydroxybenzylldenamlno)-6jr-methoxypci jcillanat

Mit Hilfe der in Beispiel 17 beschriebenen Verfahrensschritte wurden 400 mg Benzhydryl-6/?-(3,5-dl-tert.-butyl^-hydroxybenzylidenaminot-oa-methoxypenicillanat aus 1.89 g Benzhydryl-6/(-(3.5-dl-tert.-butyl-4-hydroxybenzylldenamlno)-penlcillant erhalten.

,' ,_ ,' Nujol . 3640. 1770, 1750

IR-Spektrum ν J, cnv¹ . _mQ NMR-Spektrum S ppm (CDCl₃)

8,42 (IH. Singulett. 6-Steliung CH=N).

7,60 (2!!, Singulett, 6-Stellung. Benzolring H).

7.25 (1ΠΙΙ. Singulett. Henzhydrvlcster. Benzolring H).

6.87 (IH. Singulett. C(K)CII (),).

5.51 f2ll. Singulett. Bcn/olrlng OH und H 5-Stellung II!.

4.44 (III. Singulett. .^Stellung. II).

3,46 (3H, Slngulett, 6-Ste|lung, OCH₃), 1,53 (3H, Slngulett, 2-Ste!lung, CHj), 1,38 (21H, Singulett, 2-Stellung CHj und tert.-Butyl),

Beispiel 20

2,2,2-Trichloräthyl-7/M3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylidenamino)-7a-methoxy-3-methyl-

2-cephem-4-carboxy!at

Zu einer Lösung von 1,45 g 2,2,2-Trichloräthyl-7//-(3,4-dl-tert.-butyl-4-hydroxybenzylIdenamlno)-3-methyl-2-cephem-4-carboxylat in 50 ml Benzol wurden 2,5 g Bleidioxid gegeben und das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 25 Minuten gerührt. Unlösliche Bestandteile wurden abfiltriert und dem Filtrat wurden ml Methanol zugesetzt. Dann wurde das Gemisch bei Raumtemperatur 2Std. stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an trockenem Silicagel (3 · 25 cm, Elutlonsaiittel Äthylacetat/Ccylohexan, 1 : 5) gereinigt, wobei 126 rng 2,2,2-Trlch!orSthyl-7/2-i3,5-ditert.-butyl-4-hydroxy-benzylidenamino)-7jr-methoxy-3-methyl-2-cephem-4-carboxylat erhalten wurden.

NMR-Spektrum δ ppm (CDCI₃)
8,46 (IH, Singulett, 7-Stellung, CH=N), (2H, Singulett. Benzolring, H), (IH, breit, 2-Stellung),
(IH, breit, Benzolring, H),
(IH, Singulett, 6-Stellung. H), (IH, breit, 4-StelIung, H),
(2H, Dublett, CH₂CCi₃),
(3H, Singulett, 7-Stellung, OCF-), (3H, Slngulett, 3-Stellung, CH₃), (18H, Singulett. ten.-Butyl).

Nach der gleichen Verfahrensweise, mit der Abänderung, daß der entsprechende Benzhydrylester anstelle des 2,2,2-Trlchloräthylesters verwendet wurde, wurde Benzhydryl-7^-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylidenamino)-7jr-methoxy-3-methyI-2-cephem-4-carboxylat in einer Ausbeute von 21,8% erhalten.

CHCl₃ . 3650, 1765. 1745

max ■ 1690, 1660, 1630

7,66
5,91
5,59
5,36
4,91
4,78
3,53
1.93
1,44

IR-Spektrum

NMR-Spektrum δ ppm (CDCI₃)

8,42 (IH, Slngulett, CH=N).

7.60 (2H, Slngulett, 7-Stellung, Benzolring, H).

7,24 (1OH, Slngulett, COOCH Ph₂).

6,83 (IH, Singulett. COOCH Ph₂).

5,83 (IH. breit, 2-Stellung, H),

5,54 (IH. Singulett, Benzolring-H),

5,26 (IH, Slngulett, 6-Stellung, H).

4,81 (IH, breit. 4-Stellung. H).

3.45 (3H. Singulett. 7-Stellung. OCH₁).

1.73 (311. Singulett. 2-Stellung. CH,).

1,38 (I8H. Singueltt. lert.-Butyli

Mc i spie ι 21

Bcn/hydryI-3-iiceto\ymethyl-7/(-(3.5-(H-ICn -huiv!- 4-hydioxyhen/yliclcn:iniiiiol-^r-nicthcixy-

2-cephem-4-carboxyli!t

Nach der In Beispiel 20 beschriebenen Verfahrensweise wurde Henzhydryl-3-acetoxymethyl-7/i-(3.5-dl-tert.-butyl-4-hydroxybenzylldenam!no)-7ar-methoxy-2-cephem-4-carboxylat aus Benzhydryl-3-acetoxymethyl-7/?-(3,5-

di-tert.-butyM-hydroxybenzylldenamlnol^-cephem-4-carboxylat In einer Ausbeute von 24,6·% erhalten.

CHCI₃ , 3650, 1770, 1745

cm : .,,, /»o.v 1635

IR-Spektrum ν

NMR-Spektrum ß ppm (CDCI₃)

8,43 (IH, Singulett, CH=N),

7,62 (2H, Singulett, 7-Stellung, Benzolring H),

7,24 (1OH, Singulett, COOCH Ph₂),

6,83 (IH, Singulett, COOCH Ph₂),

6,26 (IH, breit, 2-Stellung H),

5,51 (IH, Singulett, Benzolring OH),

^,17 (IH, Singulett, 6-Stellung, H),

5,08 (IH. breit, 4-Stellung, H),

4.47 (2H, Singulett, 3-Stellung, -CH₂O-), ' 3,39 (3H, Singulett, 7-Stellung, OCH₃)

1,85 (3H, Singulett, OCOCH₃),
1,37 (18H, Singulett. tert.-Butyl).

Beispiel für die Weiterverarbeitung der erfindungsgemäß hergestellten Zwischenprodukte:

In 5 ml Dichloräthan wurden 200 mg des in Beispiel 2 erhaltenen Benzyhdryl-7a-methoxy-7/J-(4hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylidtnaminoJ-S-acetoxymethyl^-cephem4-carboxylat gelöst und zu der Lösung wurden mg Thienylacetylchlorid gegeben.

Dann wurde 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Dünnschichtchromatographie (Silicagel, 20 χ 20 cm. Dicke 0,2 cm; Entwicklungslösungsmittel Äthylacetat/Benzol, I : 4) gereinigt, wobei die Substanz, die in der Gegend von einem R₁-Wert von 0,45 erhalten wurde, mit Äthylacetat extrahiert wurde. Der Exfakt wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 60 mg Benzhydryl-3-acetoxymethyl-77-methoxy-7(J-(2-thienylacetamidc)-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurden.

NMR-Spektrum (CDCl₃) <5 ppm:

2,0 (3-Stellung OCOCH₃, Singulett). 3,30 und 3,45 (2-Stellung, H₂, AB-Typ).

3.48 (7-Stellung, OCH₃, Singulett),

3,90 (

CH₂CO.Singulett),

4,90 und 5,05 (3-Stellung-CH₂OCOCH₃, AB-Typ).

5.08 (6-Stellung, H, Singulett),

6.9 - 7,5 (Thiophen-H, Multiplett). 7,05 (COOCH (C₆H₅)₂, Singulett), 7,35 (COOCH (C₆Hs)₂, Singulett).

Der Benzhydrylester wurde In üblicher Welse mit TrI-fluoresslgsäure In Anisol hydrolysiert, um 3-Acetoxymethyl-7a-methoxy-7/?-(2-thlenylacetamldo)-3-cephem-4-carbonsäure zu erhalten.

Beispiele für die Herstellung der Ausgangsmaterialien:

2.2.2-Trlchloräthyl-6/?-(3,5-dl-tert.-butyl-4-hydroxybenzylldenamlno)-penlc|llanat

in Gemisch aus 1 g 2.2.2-Trlch!oräth>1-6/i-amlnopcnlcillanat und 674 mg 3.5-di-tcrt.-butyl-4-hydroxybcn/aldehycl In 40 ml Benzol wurde 1 Std. In einem mit Wasserabscheider versehenen Gefäli unter Rückfluß erhit/l. Das Reaktlongsgcmisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde In einer geringen Menge eines Gemi-

sches aus Äthylacetai und Cycloiiexan (1 · IQ) gelöst. Unlösliche Bestandteile wurden abfiltriert und das Filtrai wurde durch Säulenchromatographie an trockenem SlIicagel (3 χ 32 cm, ElutlonsmUtel Äthylacetat/Cyclohexm, : 10) gereinigt, wobei 1,11g des gewünschten Produktes in Form eines blaß-gelben Sirups erhalten wurde.

NMR-Spektrum δ ppm (CDCl₃)

8.46 (IH, Dublett, J=2, CH=N),
7,56 (2H, Singulett, Benzolring-H),
;,!';; TiIi, Dubleit, J=4, 5-Stellung, H),
5,50 (IH, breit, OH),

5,33 (IH, Quadruplett, J=2 und 4, 6-Stellung, H),
4,85 und 4,65 (je IH, Dubiett, J=I2, CH₂CCI₃),

4.47 (IH, Singulett, 3-Stellung),

1,69 und 1,53 (je 3H, Singulett, 2-Stellung, CH₃),
1,3V (18H, Singulett, tert.-Butyl).

Der Pivaloyloxymethylester und der Benzhydrylester wurden ebenfalls in der vorstehend beschriebenen Verfahrensweise erhalten.

2,2,2-Trichloräthyl-70-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylidenamino)-3-methyl-2-cephem-4-carboxylat

Eine Lösung von 2,14 g 2,2,2-Trichloräthyl-7/i-amino-3-mevhy!-2-ceph>:m-4-carbaxylat und 1,3 g 3,5-oi-tert.-butyl-4-hydroxybenzairJebyd in hü ml Benzol wurde 1,5 Std. in einem mit emem Wnwainihscifuder versehenen Gefäß unter Rückfiuli erhitzt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde dem Rückstand eine geringe Menge Cylcohexan zugesetzt. Unlösliche Materialien wurden abfiltriert und das Flltrat wurde riurch SSulenchromatographie an trockenem Silicagel (4,5 χ 15 cm, Elutionsmittel Äthylacetat/Cyclohexan, I : 10) gereinigt, wobei das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 1,84 g erhalten wurde.

NMR-Spektrum δ ppm (CDCl₃)

8,53 (IH, Dublett, J=2, CH=N),

7,60 (2H, Singulett, Benzolring-H),

6,04 (IH, breit, 2-Stellung, H),

5,53 (IH, breit, OH),

5,45 (2H, Multiplen, 6- und 7-Stellung, H),

4,88 (IH, breit, 4-Stellung, H),

4,79 (2H, Dublett, CH₂CCI₃),

1,93 (3H, Singulett, 3-Stellung CH₃),

1,44 (18H, Singulett, tert.-Butyl).

Der Benzhydrylester wurde in der gleichen Weise erhaMen, wie vorstehend beschrieben wurde.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 6-Alkoxy-6-benzylidenamlnopenam- und 7-Alkoxy-7-benzylldenaminocephemverbindungen der allgemeinen Formel (I)

(T) R> R², OR