DE2318829C3 - Verfahren zur Herstellung von dl-7-Azidocephalosporinverbindungen - Google Patents

Description

H₂N P(OR)₂

(D

CO₂R,

in der R einen Alkyl- oder Arylrest und R₁ eine übliche Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet, mit einem Thionoameisensäure - niederalkylester bei O bis 30" C in einem inerten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel oder mit Kalium- oder Natriumdithioformiat bei O bis 30⁰C in Wasser, Wasser/ Äther, Wasser/Äthylalkohol oder Wasser/Methylalkohol oder mit Schwefelwasserstoff und Cyanwasserstoff bei 0 bis 30⁰C in Methylalkohol, Äthylalkohol, Wasser Wasser/Methylalkohol oder Wasser / Äthylalkohol umsetzt, die gebildete Thioformamidverbindung der allgemeinen Formel

HC - HN

PlOR)₂

(H)

COOR,

mit einem substituierten Aceton der allgemeinen Formel

RCH₂C(XH₂X

in der X ein Halogenatom oder eine Sulfonsäurecslcrgruppc bedeutet, entweder (a) bei O bis 50" C in Gegenwart von clwa 1 Äquivalent eines üb-

'5

3°

35

40

45

55 liehen säurebindenden Mittels umsetzt und die dabei erhaltene Thioformimidverbindung der allgemeinen Formel

R'CH,-CO-CH,-S-CH=N P(OR)₂ (111)

COOR₁

oder die daraus durch Umsetzung mit einem Alkalicarbonat oder mit Phenyllithium oder mit einem Alkalihydrid erhaltene Thiazinverbindung der allgemeinen Formel

CH₁R'

(IV)

COOR,

mit einer Azidoacetylverbindung der allgemeinen Formel

N₃

CH-COX'

in der X' ein Halogenatom, eine Gruppe der Formel -OSO₂CF₃ oder -OSO₂CH₃ bedeutet, in Methylenchlorid bei - 78 bis + 30⁰C in Gegenwart eines tertiären Amins in an sich bekannter Weise umsetzt oder (b) bei O bis 50⁰C in Gegenwart von mehr als 1 Äquivalent eines üblichen säurebindenden Mittels umsetzt und die erhaltene Thiazinverbindung der allgemeinen Formel IV mit einer Azidoacetylverbiridung der allgemeinen Formel

N₃

CH-COX'

in Mcthylenchlorid bei —78 bis +30⁰C in Gegenwart eines tertiären Amins in an sich bekannter Weise umsetzt, und bei der nach (a) oder (b) erhaltenen Verbindung gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise die Carboxyl-Schutzgruppe abspaltet.

6o

^fi5 Die Cephalosporine sind wertvolle Antibiotic* Γύι die Behandlung von pathogenen Infektionen bei Menschen und Tieren und haben ferner verschiedene technische At·Wendungsmöglichkeiten.

Sie können aus Cephalosporincn, wie Cephalosporin C und 7d-Methoxy-7/i-(D S-amino-S-carboxyvaleramido) - 3 - carbamoyloxymethyl - 3 - ccphcm-4-carbonsa'ure hergestellt werden, die ihrerseits aus Fermentationsflüssigkeiten gewonnen werden, welche durch Züchten geeigneter Stämme von Mikroorganismen erzeugt werden. So kann z. B. Cephalothin aus Cephalosporin C hergestellt werden, indem man

die Aminoadipolylseitenkette durch eine 2-Thienylacetylgruppe ersetzt. 7p-ThienyIacetamido-7u-methoxy - 3 - carbamoyloxymethyl - 3 - cephem - 4 - carbonsäure, ein wertvolles Antibioticum, kann aus 7-Aminocephalosporansäure oder 7« - Methoxy - 7/f - (D - 5 amino - 5 - carboxyvaleramido) - 3 - carbamoyloxymethyl - 3 - cephem - 4 - carbonsäure nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Diese Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen leiden aber an verschiedenen Nachteilen. In erster Linie fallen die Cephalosporine bei der Fermentation in niedriger Ausbeute an, und der Ersatz der Aminoadipolygruppe erfordert eine Reihe von VerfahreDSstufen, die sich technisch schwer durchführen lassen.

Es sind auch andere Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen, bei denen man von dem Penicillin-

H₂N

P(OR)₁

kern ausgeht, sowie synthetische Methoden bekannt. Diese Verfahren lassen sich aber ebenfalls in technischem Maßstabe schwer durchführen und liefern niedrige Ausbeuten an den gewünschten Produkten. Daher hat man nach anderen Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinverbindungen in großtechnischem Maßstabe gesucht.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren für die Totalsynthese von dl-7-Azidocephalosporinverbindungen zur Verfugung zu stellen, die sich als Zwischenprodukte für die Herstellung von antibiotischen Cephalosporinverbindungen eignen.

Gegenstand der Erfindung ist das im Patentanspruch gekennzeichnete Verfahren. Dieses Verfahren läßt sich durch das folgende Reaktionsschema veranschaulichen:

HCHN

P(OR),

CO₂R₁

(D

CO₂R₁

(H)

(B)

(C)

CH₁R'

(D)

CH₇R'

RH₁C

Λ/ \

N P(OR)₂

CO₂R₁

Als Ausgangsstoffe (1) der Stufe (A) eignen sici z. B. die niederen Dialkylester oder die Diarylester. Als niedere Alkylgruppen werden hier solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnet. Die Reste R können gleich oder verschieden sein und z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pcntyl, Phenyl oder Benzyl bedeuten.

Beispiele für geeignete Carboxylschutzestergruppen sind Alkohol- und Phenolgruppen. Vorzugsweise ist R₁ eine Alkyl- oder Aralkylgruppc mit 1 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen.

So kann R₁ eine niedere Alkylgruppe. wie Methyl, Äthyl oder (crt.Butyl, eine substituierte Alkylgruppe, wie Phthalimidomethyl oder Succinimidomcthyl, Phenacyl, eine substituierte Phcnacylgruppe, wie ρ - Bromphenacyl, eine />' - substituierte Äthylgruppe.

wie 2,2.2 - Trichloräthyl, 2 - Methylthioäthyl oder 2-(p-Methylphcnyl)-äthyl, eine Alkcnylgruppe. wie VButenyl, Propenyl oder Allyl, eine Alkoxyalkylj.;ruppe. wie Methoxymcthyl. eine Aryloxyalkylgruppe. wie ρ - Methoxyphenoxymethyl, eine Arolkyloxy-

f>5 alkylgruppe, wie Benzyloxymethyl, Benzyl oder eine substituierte Benzylgruppe. wie ρ - Niirobcnzyl. ρ - Mcthoxybcnzyl. 3,5 - Dinitrobenzyl, 2.4,6 - Trirncthylbenzyl oder 3.5 - Dichlor - 4 - hydroxybenzyl.

lenzhydryl oder eine substituierte Benzhydrylgruppe, ne ρ - Methoxybenzhydryl, sein. Bevorzugte Schutzruppen sind Methyl, tert.Butyl, Phenacyl, ρ - Bromhenacyl, p-Nitrobenzyl, 2,2,2-Trichloräthyl, p- Methxybenzyl, Benzhydryl, Methoxymethyl undp-Methixymethyl.
Beispiele fiir Ausgangsverbindungen (1) sind

«-Aminodiäthylphosphonoessigsäuretrichlor-

äthylester, ίο

«-Aminodiphenylphosphonoessigsäuretrichlor-

üihylester,
u-Aminodimethylphosphonoessigsäure-

phenylester,
«-Aminodiäthylphosphonoessigsäure- ,

p-methoxybenzylester,
<i-Aniinodiphenylphosphonoessigsäurebenzhydrylester,

a-Aminodimethylphosphonoessigsaure-

tert.butylester,
(i-Aminodipropylphosphonoessigsäure-

tert-butylester,
a-Aminodiphenylphosphonoessigsäure-

methylester,
.i-Aminodiäthylphosphonoessigsüure-

phenacyl- oder -p-bromphenacylester, u-Aminodimethylphosphonoessigsäuremethoxy-

met hy !ester,
rz-Aminodimethylphosphonoessigsäure-

p-methoxyphenoxymethylester und «-Aminodimethylphosphonoessigsäurep-nitrobenzylester.

Die Herstellung des ,i-Aminophosphonoessigsäureesters(I) kann durch die nachstehend dargestellten Reaktionen erfolcen:

- HC

CHX_nH,

C)

C„H,CH₂NH_: — CJUlKCN NCHX₁₁H,

Ph os ph il

HCl H, N P[ORu

CH₅CH₂NH P(OR)₂

+ NH.,

(als Hvdrochlorid)

H, N

'(OR), = N

P(OR)₂

ClCO₂R,

H₂N P(OR)₂ < C₁₁HXH -= N P(OR)₂

\/ + p-Toluolsulfonsiiurc- '·,.'

l moiiolndrai

CO₂R,

(1)

CO₂R,

Wenn man in Stufe (a) die Verbindung (1) mit einem Thionoamcisensäure-niederalkylesti.T umselzt. so hat dessen Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatom^. Vorzugsweise verwendet man Thionoameisensiiure-äthylestcr. Vorzugsweise führt man die Uniset/ung in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, letrachlorkohlenstoff. Methylenchlorid oder Hexan, durch. Die L'msetzung kann auch in Gegenwart von flüssigem Schwefelwasserstoff bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel zwecks Gewinnung des gewünschten Produkts abgedampft.

In der Stufe(B) des Verfahrens wird die Thioformamidverbindung (11) mit einem substituierten Aceton der allgemeinen Formel

R'C H₂C OC H,X

umgesetzt.

Wenn R' eine Alkoxygruppe bedeutet, so kann dies eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy oder Propoxy. sein. Beispiele für andere Bedeutungen von R' sind: Für Aryloxy: Phenoxy; ίο für Aralkyloxy: Benz.yloxy; für Alkoxyalkoxy: Niederalkoxy-niederalkoxy mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Mcthoxymcthoxy: für Acyloxy: Acetoxy und Isobutyryloxy; Carbamoyloxy oder Carbamoyloxy, substituiert durch: Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff- is atomen, z. B. Methyl, Äthyl. Propyl. teil.Butyl und Hexyl, halogcnicrtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. Trichloräthyl. Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxy. Äthoxy und Propoxy. Benzyl, ρ - Methoxybenzyl. Phenäthyl. ρ - Melhoxyphenäthyl und p-Aminophenäthyl.

X gleich Halogen kann Brom. Fluor. Jod oder Chlor sein. X gleich Sulfonsäureestergruppc kann z. B. Mesyloxy, Tosyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy bedeuten.

In Stufe (B) arbeitet man zweckmäßig in Gegenwart von etwa 1 Äquivalent einer anorganischen Base, wie eines Alkalicarbonat«, z. B. Kaliumcarbonat, oder von NaH oder von nichlnukleophilen organischen Basen, wie Diazobicyclononan und Bis-1.8-(dimcthylaminot-naphthalin. bei Raumtemperatur. Sobald die Umsetzung beendet ist. wird das Produkt durch Filtrieren des Reaktionsgemisehes und Eindampfen des Filtrats zur Trockne isoliert.

Repräsentative Beispiele von substituierten Acc-

R' - CH, - COOlI

CH,N, CH, - COCi —-"-'■■

Wenn man die in Stufe (B) erhaltene Thioformimidverbindung (111) mit einem Alkalicarbonat oder -hydrid oder mit Phenyllithium. umsetzt (Stufe C). geht vie in die entsprechende Thiazinverbindung (IV) über. Die Thiazinverbindung kann aber auch durch Kondensation der Thioformamidvcrbindung (11) und des substituierten Acetons, in Gegenwart von mehr als etwa 1 Äquivalent der Base in situ hergestellt werden. So bildet sich das Thiaz.in nahezu ausschließlich, wenn man 2 oder mehr Äquivalente Kaliumcarbonat in Stufe (B) verwendet. so

In der Stufe(D) wird die Thiazinverbindung(IV) mit einer Azidoacetylverbindung in Gegenwart eines tertiären Amins in Methylenchlorid bei Temperaturen von — 78 bis + 30 C zu der dl-7-Azi1ocephalosporinverbindung (V) umsetzt. Aus Tetrahedron. Bd. 25 (1969). S. H91 bis 1195 ist es bekannt, daß 2-Phenyl-5.6 - dihydro - 4 H 9 1.3 - thiadiazin mit Azidoacetylchlorid in Gegenwart von Triäthylamin in Methylenchlorid unter Rückfluß 7-Azido-6-phenylcepham ergibt.

Die Umsetzung in Stufe (D) wird vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen, z. B. bei etwa O C. durchgeführt. So gibt man zweckmäßig eine Lösung des Azids in Methvlenchlond zu einer kalten Lösung des Thiazins und eines tertiären Amins, wie Triäthylamin. in dem gleichen Lösungsmittel, wobei das Amin in geringerr· Überschuß über die molare äquivalente Mcnce vorliest. Das Rcaktionscemisch wird in der tonen, die in diesem Sinne verwendet werden können, sind:

Chloraceton.

!-Chlor-3-acetoxyaccton.

l-Chlor-3-[2-(5-mclhyl-1.3,4-thiadiazolyTi-thio]-

2-propanon,
1.3-Dichloraeeton.
1 -Chlor-.Vcarbamoyloxyaeelon. l-Chlor-3-(N-trichloriithylcarbainoyIo.\y)-acelon. l-Chlor-.^-methoxymethoxypropan^-on. l-Chlor-3-(N.N-di-p-methoxybenzylcarbamoyloxy)-aceton.

1-Chlüi-3-phenoxyaccton.
l-Chlor-3-(p-mcthoxy benzyloxy !-aceton. l-ChlorO-isobutyryloxy-^-propanon. 1-Chlor-3-bcnzyloxyaccton, l-Chlor-3-(p-nitrobenzyloxy !-aceton. 1 -Brom-3-mcthoxymethoxyaceton und 1-Chlor-3-methoxyaceton.

Die substituierten Acetonvcrbindungen sind bekannte Verbindungen und lassen sich leicht nach bekannten Verfahren herstellen. Zum Beispiel wird 1 - Chlor - 3 - carbamoyloxyaceton hergestellt, indem man 1 -Chlor-3-acetoxyaccton in das Dimethylketa überführt, das letztere zu der 3-Hydroxyverbindun hydrolysiert und diese mit Natriumeyanat und Tri tluoressigsäure in Methylenchlorid umsetzt. Hin ar.de res Verfahren zur Herstellung des substituierten Acc tons ist die Umwandlung der Säure in das Säurehalo genid. die Umsetzung des Säurehalogenids zu dem entsprechenden Diazomelhylketon und die Umsetzung des letzteren mit Chlorwasserstoff zu dem Chlormethyikelon nach der folgenden Gleichuni::

UC'

CH,COCHNu--

- COC

der gewünschtei vollständig ver

Kälte gerührt, bis die Bildung 7-Azidocephalosporin verbindung laufen ist.

A.:>idoacet\ !halogenid und 2 - Azido - 2 - methyl acetylhalogenid sind bekannte Verbindungen um können nach bekannten Verfahren hergestellt werden Die Herstellung von 2- Azido- 2-methoxyaeetylhalo geniden und Azidoaeetylsulfonaten wird nachstehen^ besehrieben.

Beispiele für repräsentative Thiazinverbindungei (IV) sind:

S-Acetoxvmethyl-eH-U-thiazin^-carbonsäurep-methoxybenzylester.

S-Methyl-oH-l^-thiazin-'t-carbonsäuremethylester,

5-Benzyloxymethyl-6H-1.3-thiazin-4-carbonsäure-2.2.2-triehloräthyIester,

S-Carbamoyloxymethyl-e H-1,3-thiazin-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester.

5-lsobutyryloxymethyl-6H-1.3-thiazin-4-carbonsäuremethoxymethylester,

5-(N.N-Di-p-methoxybenzyl)-carbamoylo\ \- methyl-6H-1.3-thiazin-4-cί·.rbonsäurep-mcthoxybenzylester und

Ml-l^-thiazin^-carbonsaure-p-methoxybenzvUstcr

Nach einer Vcrfahrensvariantc erhält man die ge wünschte 7-Azidoverbindung (V) auch durch Um- lctzung eines Gemisches der Thioformimidvcrbindung (III) und der Thiazinvcrbindung(IV) oder der Ver bindung (III) allein mit der Azidoacetylverbindung Unter den beschriebenen Bedingungen. Wenn die Verbindung (III) mit dem Azidoacetylhalogenid umgesetzt wird, ist anzunehmen, daß sich ein cyclisches Zwischenprodukt der allgemeinen Formel

B H

N,-

Q ₌Λ

C)

O CH₂R'

P(OR)₂

CO₂R₁

bildet, und daß dieses Zwischenprodukt dann unter den Reaktionsbedingungen Ringschluß zu der gewünschten 7-Azidoverbindung(V) erleidet.

Wenn B ein Wasserstoffatom bedeutet, fuhrt die Umsetzung mit der Azidoacetylverbindung zur Bildung eines 7i(-Azidocephalosporins: wenn dagegen B den Methyl- oder Mcthoxyrest bedeutet, bildet sich hei der Umsetzung mit dem Azidomethoxyacetyllialogenid bzw. dem Azidomethylacetylhalogenid eine 7, i'-Azido verbindung.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren dient die Phosphonatgruppc als aktivierende Gruppe und wird schließlich bei der Herstellung der als Zwischenprodukt dienenden Thiazinvcrbindung abgespalten.

Die Carboxylschutzgruppe kann leicht nach bekannten Verfahren abgespalten werden. So werden r. B. die Bcnzhydryl-, tert.-Butyl-, p-Methoxybenzylimd ρ - Methoxyphenoxymcthylgruppcn mit einer Siiure. wie Trifluoressigsäure. abgespalten, und die 2.2.2-Trichloräthyl- sowie die Phenacylgruppe werden durch Umsetzung mit Zink und Essigsäure abgespalten.

Die erfindungsgemäß hergestellten dl-7.i-Azidocephalosporin verbindungen und dl -7,·>- Azido-7-mcthoxy- und dl - 7// - Azido - 7 - methylcephalosporinvcrbindungcn sind Zwischenprodukte, die zu antibiotisch wirksamen Verbindungen umgesetzt werden können.

So können die erfindungsgemäß erhältlichen dl-7<>Λ/idocephalosporinverbindungcn nach bekannten Methoden in die optisch aktiven Formen zerlegt werden.

Die erfindungsgemäß erhältlichen dl-7.i-Azidoverbindungen können nach an sich bekannten Verfahren ta den entsprechenden 7(j-Aminoverbindungen reduziert und dann in die entsprechenden dl-7,>-Aminocephalosponnvcrbindungen übergeführt werden. Diese 7/i - substituierten Verbindungen können durch Acylieren in neue dl-Cephalosporine mit wertvollen antibiotischen Eigenschaften umgewandelt werden.

Die Acylierung der dl - 7a - Aminocephalosponne fuhrt zur Bildung von dl-7.1-Acylamidoverbindungen. die nach bekannten Methoden in neue, antibiotisch wirksame dl - 7/i - Acylamidocephalosporine übergeführt werden können. Die dl-7-Acylamidocephalosporine können nach bekannten Verfahren in die entsprechenden d- und I-Isomeren zerlegt werden. Ebenso können dl - 7<i - Aminocephalosporinverbindungen in die d- und 1-Isomcrcn zerlegt werden, die ihrerseits nach bekannten Verfahren in wertvolle Cephalosporine übergeführt werden können.
Die erfindungsgemäß erhältlichen dl - 7/i - Azido-7-mcthoxy-unddl-7/i-Azido-7-rnelhylcephalosporin- verbindungen können zu den entsprechenden cll-7,(-Amino - 7 - methoxy- und dl - 7/>' - Amino - 7 - methylcephalosporinvcrbindungcn reduziert und acyliert werden. Sie können auch nach bekannten Methoden

ίο für die Zerlegung von Racematen in ihre einzelnen Isomeren zerlegt werden. Ebenso können die durch Acylierung der dl-7/i-Aminoverbindungen erhaltenen dl - Cephalosporinverbindungen optisch zerlegt werden. Man kann so z. B. raccinischc 7 - Methoxy-7/iphenylacetamidocephalosporansäure. 7 - Mcthyl-7/V - (2 - ihicnylacetamido) - 3 - carbamoyloxymethyl-3 - cephem - 4 - carbonsäure und 7 - Methoxy- - 7,ϊ-(2 - thienylacctamido) - 3 - carbamoyloxymcthyl-3 -cephem -4-carbonsäure herstellen, die gegen vcrschiedcne gramnegative und grampositive Krankheitserreger wirksam sind. Diese Racemalc können auch nach bekannten Verfahren in ihre einzelnen Isomeren zerlegt werden.

Der Substituent in der 3-Stellung des Cephalosporinkerns läßt sich leicht nach bekannten Methoden in andere Substituenten R' umwandeln oder durch solche ersetzen.

Beispiel !

1. n-Thioformamido-diälhylphosphonoessigsäuretrichloräthylester und -methylester

Eine Lösung von 2.224 g (6.5 Millimol) «i-Aminodiäthylphosphonocssigsäuretrichloräthylester in 2.5 ml Tetrachlorkohlenstoff wird im Verlauf von 20 Minuten unter Rühren zu einer eiskalten Lösung von 0.640 a (7.1 Millimol) Thionoameiscnsäureäthylester in l.Omi Tetrachlorkohlenstoff zugetropft. Die Lösung wird weitere 2 Stunden bei OC und dann 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdampfen de; Lösungsmitteis im Vakuum hintcrblcibt ein gelbes öl Durch Chromatographie des Rohproduktes an 50 g Kieselsäuregel unter Verwendung eines Gemische* aus 8 Teilen Äthyliither und 2 Ifeilen Aceton zun· Eluicren erhält man .i-Thioformamido-diälhylphos-

4S phonocssigsäuretrichloräthylcster als öl.

In ähnlicher Weise wird der entsprechende Meilni ester aus a-Aminodiäthylphosphonoessiesäurcmcthyl ester hergestellt: IR (CCl₄): 3195. 1751. 1427. 1295 1239 und 1031cm"¹: KMR (CDCl₃)T: 8.65 (auf

so gespalten t. 6. .1 = 7 Hz. CH₂CH₃). 6.18 (s. 3. CH₃) 5.80 (aufgespalten p. 4, CH₂CH₃). 3.96 (d von d. 1 J = 22 Hz und J = 8.5 Hz. CH). 0.50 (d. 1. J = 6 Hz S = CH) und 0.27 (br m, 1. NH).

II. 2-Oxo-propyl-N-(trichloräthoxycarbonyl-

diälhylphosphonomethylHhioformimid und

2-Oxopropyl-N-{methoxycarbonyl-diäthylphos-

phonomethyl-thioformimid

Eine Lösung von 0.470 g (5.08 Millimol) Chlor

2-propanon in 4 ml Aceton wird innerhalb 15 Minutei unter schnellem Rühren zu einem Gemisch aus 1,7831 (462 Millimol) .1 - Thioformamido - diäthylphosphono

essigsäuretrichloräthylester. 0,702 g (5,08 Millimol

Kaliumcarbonat und 6 ml Aceton zugetropft. Nacl

15 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur win

das Gemisch mit 30 ml Methylchlorid verdünnt, um die Salze werden abfiltriert. Das Filtrat liefert nacl dem Eindampfen unter vermindertem Druck 2-Oxo

propyl - N - (trichlorälhoxycarbonyl - diäthylphosphonomcthyl)-trioformimid.

Der entsprechende Mcthylesler wird aus α-Thioformamido - diäthylphosphonocssigsäurcmelhvlestcr in analoger Weise hergestellt: IR (CCl₄): 1751," 1733. 1597. 1263. 1155. 1055, 1028 und 972 cm"¹; KMR (CDCI_-1)T: 8.67 (t, 6, J = 7 Hz, CH₁CH₃). 7,66 (s. 3. COCHj), 6,20 (s, 3, CjJ₃), 6,16 (s. 2, CHCH₂I. 5,83 (d von q, 4, J = 8 Hz und J = 7 Hz, CH₁CH₁I, 5.36 (d. 1..I = 21 Hz, CH) und 1,59 (d, l.J = 4 Hz, = CH).

111. dl-7i[-Azido-3-methyl-3-ccphcm-4-carbonsüuretrichloräthylcster und -methylester

Zu einer eiskalten Lösung von 1,821 g(4,43Mi limol) 2- Oxo-propyl - N -(trichloräthoxycarbonyl-diäthylphosphonomethyl) - thioformimid und 0.496 g (4,9 Millimol)Triäthylamin in 25 ml trockenem Mcthylenchlorid werden unter Rühren im Verlauf von 2 Stunden 0,585 g (4,9 Millimol) Azidoacetylchlorid in 15 ml Methylenchlorid zugetropft. Die Lösung wire noch 1 Stunde bei 0" C unter Stickstoff gerührt, dann dreimal mit je 35 ml Wasser und einmal mit 25 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck hintcrblcibt ein Pl, aus welchem man durch Chromatographie an 40 g Kieselsäuregel unter Verwendung eine; Gemisches aus Äthylacetat und Benzol zum Eluicrcn dl - 7.1 - Azido - 3 - methyl - 3 - ccphem - 4 - carbonsäurctrichlorälhylester erhält.

Der entsprechende Methylester wird in analoger Weise aus 2 - Oxopropyl - N - (methoxycarbonyldiäthylphosphonorncthylthioformirnid hergestellt: IR (CCi₄): 2115. 1790, 1735, 1370. 1300, 1241, 1209 und 1125 cm"¹: KMR (CDCK)t: 7.85 (s. 3. 3-CH₃). 6.75. 6.48 (ABq. 2. J = 17 Hz, 2-CH₂). 6.08 (s, 3, CO₁CH₃). 5.45 (d. 1.J= 2Hz. H„ oder H₇ und 5.33 (d. 1. H = 2 H;.. H„ oder H₇): Massenspektrum mc 254. 226 und 171.

40 Beispiel 2

I. <i-Thioformamido-diäthylphosphonocssigsäurep-mcthoxybenzylcster

0.11 g -1- Amino - diälhylphosphonoessigsäurep-mcthoxybenzylestcr werden in Methylcnchloiid gelöst, und die Lösung wird in ein hermetisch verschließbares, dickwandiges Rohr eingebracht. Das Mcthylenchlorid wird durch Ausblasen mit Stickstoff abgetrieben. Zu dem Rohr wird 0,1 ml Thionoamciscnsäureäthylcster zugesetzt, und das Rohr wird unter Hindurchleiten von Stickstoff in ein Bad aus festem Kohlendioxid und Aceton eingesetzt. In das Rohr wird 0,1 ml Schwefelwasserstoff einkondensiert. Dann wird der Verschluß auf das Rohr eingesetzt und das Rohr aus dem Kühlbad herausgenommen. Nach einer halben Stunde wird das Rohr geschüttelt, um den Inhalt zu vermischen, und dann über Nacht stehen gelassen. Das Rohr wird wieder in einem Bad aus festem Kohlendioxid und Aceton gekühlt und der Verschluß abgenommen. Man läßt das Reaktionsgemisch langsam Raumtemperatur annehmen und leitet Stickstoff hindurch, um dio letzten Spuren Schwefelwasserstoff abzutreiben. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und filtriert. Nach dem Ein dampfen der Lösung hintcrbleiben 0,166 g roher « - Thioformamidodiäthylphosphonoessigsaure - pmethoxybenzylester.

Ein größeres Präparat von 4 g Rohmaterial wird in einer Säule an 60 g Kieselsäuregel Chromatographien und mit Äthylacetat eluiert. Nach einem Vorlauf von KX) ml werden Fraktionen zu je 10 ml aufiiefaniicn. Die Fraktionen Nr. 10 bis 22 enthalten 2.8 g Produkt. IR (CCl₄) μ: 3,14, 5,72, 6,61. 7,(X). 8,01 und" 9.65: KMR (CDCl₃) τ: 8,78 (t. 3, J = 7 Hz. CH₁CH₁). 8.73 (t. 3. J =1 Hz, CH₂CH₃), 6,20 (s, 3. ArOCH,). 5.88 (m, 4. CH₁CH₃), 4,81 (s. 2. ArCH,)-3.96 (d von d. LJ= 8.5 und J = 22 Hz, CH). 3.11 (d. 2. J = 9Hz, ArH). 2,66 (d, 2. J = 9 Hz. ArH) und 0.55 (d. LJ= 5 Hz, HCS).

H. 2-Oxopropyl-N-(p-methoxybenzyloxycarbonyldiäthylphosphonomclhyl)-'.hioformimid

Eine Lösung von 58 mg (0,155 Millimol) «-Thioformamidodiäthylphosphonocssigsäure - ρ - methoxybcnzylester in 0,5 ml Aceton wird nacheinander mit 23 mg (0.166 Millimol) Kaliumcarbonat und 13.5 μΙ (0,168 Millimol) Chlor - 2 - propanon versetzt. Das Gemisch wird 14,5 Stunden in einem mit Kappe verschlossenen Kolben bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 2 ml trockenem Mcthylenchlorid verdünnt und filtriert. Nach dem Eindampfen des Filtrats unter vermindertem Druck hintcrbleiben 60 mg 2-Oxopropyl - N - (p - mcthoxybenzyloxycarbonyl - diälhylphosphonomethyO-thioformimid als öl.

IR (CCl₄) μ: 5.75. 6.20. 6.28. 6,62. 8.(X). 8.50. 8.68. 9.71 und 10.24, KMR (CDCI,) τ: 8,73 (I. 6. .1 = 7 Hz. CH₁CH₃). 7.73 (s. 3. COCH₁). 6.20 (s. 5. OCH₃ und OCH₁). 5.90 (d von d. 4. J = 7 Hz und .1 = 7.5 Hz. CH₂CH.,). 5,35 (d. l.J = 21 Hz. CH). 4.83 (s. 2.CH₁Ar). 3.Ϊ4 (d. 2. J = 9 Hz. ArH). 2.66 (d, 2. J = 9 Hz. ArHl und 1.60 (d. 1. J = 4 Hz. — N -= CH —).

111. 5-Methyl-6H-1.3-thia7in-4-carb(.insäurc-

p-methoxybcnzylester und 5-Methyl-6H-1.3-thiazin-

4-carbonsäurcmcthylcster

5-Methyl-6 H-U-thiazin^-carbonsäurc-p-methoxvbenzylcstcr

A. Eine Lösung von 59 mg 2 - Oxopropyl - N (p - methoxybenzyloxycarbonyl - diäthylphosphonomethylMhioforrnimid in 0.5 ml Aceton wird 21 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff mit 25 ms: gepulvertem Kaliumcarbonat gerührt. Das Gemisch wird mit Mcthylenchlorid verdünnt und filtriert. Nach dem Eindampfen des Filtrats im Vakuum hintcrblcibt ein öl. das in 4 ml Tetraclilorkohlcnsiofl gelöst wird. Die Lösung wird zweimal mit je 2 ml Wasser und dann mit 4 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und irr Vakuum eingedampft. Man erhält 35 mg 5-Mcthyl-6H-L3-thiazin-4-carbonsäure-p-methoxybenzyIestei als gelbes öl

IR (CCl₄) :i: 5.81, 6.20. 6,61. 7,68. 8,03, 8.49. 9.3Ϊ· und 9.58. KMR (CDCl₃) τ: 7.80 (s. 3. CH₃). 6.7: (aufgespalten s. 2. CH₂). 6,18 (s. 3, OCH₃). 4.73 (s. 2 ArCH₂), 3.10(d. 2. J = 9 Hz, ArH). 2,93 (d, 2. J = 9 Hz ArH) und 1.72 (s. 1. - N -- CH —).

B. Ein Gemisch aus 188 mg (0,5 Millimol) <i-Thio· formamido - diäthylphosphonoessigsäure - ρ - met hoxy ■ bcnzylcstcr. 152 mg (Ll Millimol) gepulvertem Kaliumcarbonat und 44 μ] (0.55 Millimol) ChIor-2-pro pan in Z5 m! Aceton wird bei Raumtemperatur untei Stickstoff gerührt. Nach 22stündig;m Rühren wird das Gemisch filtriert, und die Salze werden mit Acetor gewaschen Das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte

F iltrat wird im Vakuum zu einem dunklen Rückstand eingedampft, der dreimal mit je 2 ml Tetrachlorkohlenstoff geschüttelt wird. Die vereinigten Extrakte werden zweimal mit je 2 ml Wasser und dann mit 2 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 116 mg S-Methyl-öH-U-thiazin-4 - carbonsäure - ρ - mcthoxybenzylestcr als orangefarbenes öl.

IV. dl-7((-Azido-3-mcthyldecephalosporansäurep-mcthoxybenzylester

Eine Lösung von 34 mg (0,123 Millimol) 5-Melhvl-611 - 1.3 - thiazin - 4 - carbonsäure - ρ - mcthoxybcnzylester in 1 ml trockenem Mcthylenchlorid wird im Eisbad unter Stickstoff gerührt. Nach Zusatz von 19 al (0,136 Millimol) Triäthylamin zu der Lösung mit Hilfe einer Injektionsspritze tropft man im Verlauf von 30 Minuten eine Lösung von 12 μΐ (0.136 Millimol) Azidoacetylchlorid in 1 ml trockenem Mcthylenehlorid zu. Die so erhaltene Lösung wird weitere 1,5 Stunden bei O¹C gerührt, dann mit 4 ml Mcthylenchlorid verdünnt, zweimal mit je 2 ml Wasser und einmal mit 4 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu 42 mg eines gelbbraunen Öls eingedampft. Das Rohprodukt wird durch präparative Dünnschichtchromatographie an einer 0,5 - mm - Kieselsäuregel - GF-plattc Chromatographien. Nach dem Entwickeln mit lOprozcntiger Äthylacetatlösung in Benzol erhält man ein scharfes, im Ultraviolett sichtbares Band, aus dem 10mg dl-7i(-Azido-3-methyldcccphalosporansäure-p-melhoxybcnzylcstcr mit Äthyläther extrahiert werden.

IR (CCl₄) Ii: 4,74. 5.59. 5.80. 6.20. 6.61. 7.22. 7.34. 7.69. 8.01. 8.12. 8.29, 8.50, 8.91 und 9.59. K MR (CDCl,) τ: 7.92 (s. 3, CH.,), 6.82, 6.55 (AB q. 2. J = ISHz. 2-CIJ,). 6.18 (s, 3,'OCH,). 5.52 (d. 1, J = 1. 6 H?. 711 oder 6H). 5.40 (d, 1, J = 1. 6 Hz. 611 oder 7H). 4.76 (s. 2. CH₁Ar). 3.10 Id. 2. .1 = 9 Hz. ArH) und 2.61 (d. 2. J = 9 Hz, ArH).

Beispiel 3

1. 5-Acetoxymcthyl-6H-1.3-thiazin-4-carbonsäurep-mcthoxybcnzylester

Eine Lösung von 114 mg (0,3 Millimo!) von gemäß Beispiel 2(1) hergestelltem n-Thioformamido-diüthylphosphonocssigsäure - ρ - methoxybenzylester in i,5 ml Aceton wird unter Rühren mit 124 mg (0.9 Millimol) gepulvertem Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wird 5 Minuten bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt und dann mit einer Lösung von 48 mg(0,32 Millimol) 1 -Acetoxy^-chlor^-propanon in 0,5 ml Aceton versetzt. Nach 3stündigcm Rühren bei Raumtemperatur werden die Salze aus dem Gemisch abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte Filtrat wird im Vakuum zu einem dunklen öl eingedampft. Der Rückstand wird in 6 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und die Lösung mit wäßriger Phosphatlösung (1 ml lmolare Dikaliumphosphatlösung + 2 ml Wasser) und sodann zweimal mit je 3 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man 106 mg rohen 5-Aeetoxymethyl - 6 H -1,3 - thiazin - 4 - carbonsäure - ρ - methoxybenzvlester als orangefarbenes öl erhält IR (CCl₄) υ: 5.71, 5,82 (Schulter). 6.21. 6.61. 7.67.

8.01. 8.17. 8,49 und 9,58. KMR (CDCl₃) τ. 7.95 (s. 3.

OCOCH₃). 6,63 (s. 2, 5-CH,), 6,20 (s, 3. OCH,)- 4,86

(s, 2. CHi). 4.75 (s. 2, CH₁), 3,13 (d, 2. .1 - 8 Hz. ArH)-2.63 (d. J = 8 Hz. ArH) und 1.65 (s. 1. N CU ).

11. dl-7.(-A/idocephalosporansäure-p-methoxy-"lenzylester

Eine Lösung von 100 mg (0.3 Millimol) rohem 5 - Acetoxymethy 1 - 6 H - 1,3 - thiazin - 4 - carbonsäurep-methoxybenzylcslcr in 3 ml trockenem Methylenchlorid wird unter Stickstoff im Eisbad gerührt. Nach

is Zusatz von 56 μΐ (0.4 Millimol) Triäthylamin mi' Hilfe einer Injektionsspritze wird im Verlauf von 90 Minuten eine Lösung von 35 ul (0.4 Millimol) Azidoacetylchlorid in 2 ml trockenem Methylcnchlorid zugetropft. Die so erhaltene Lösung wird weitere 60 Minuten bei OC gerührt, dann mit 5 ml Methylenchlorid verdünnt, zweimal mit je 5 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum /u 115 mg eines dunklen Öls eingedampft. Das öl wird zweimal mit je 5 ml Tetrachlorkohlenstoff geschüttelt

2s und die Tetrachlorkohlcnstofflösung über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu 110 mg eines gelben Öls eingedampft. Durch Chromatographie des Rohproduktes an 3 g Kieselsäuregel, welches unter einer 5prozcr>tigcn Lösung von Athylacetal in Benzol in die Säule eingefüllt ist. erhält man durch Eluieren mit 5prozcntiger Äthylacetatlösung in Benzol 13 mg dl-7n-Azidocephalosporansäure-pmethoxybcnzylestcr als klares öl.

IR (CCI₄) μ: 4.73, 5,58. 5.73, 6,20. 6.61. 7.20. 7.38.

is 8.15. 8.47. s',92 und 9.57. KMR (CDCl,) τ: 7.97 (s. 3. OCOCH,). 6.65. 6.42 (AB q. 2. J = ISH/. 2-CLL). 6.13 (s. 3. OCH.,). 5,45 (d. 1. J ·= 1.8Hz. 711 oder 6H). 5.38 (d. l.'.l = 1.8Hz. 611 oder 7H). \20. 5.00 (AB q. 2. J - 13 11/. ClLOAc). 3.0K (d. 2.

J =9 Hz. ArH) und 2,60 (d. 2. .1 =9 11/. ArHl Setzt man in Stufe (1) statt des n-Thioformamido-

diäthylphosphonoessigsäure - ρ - methoxybenzylester!· den gemäß Beispiel 1. (1) hergestellten -i - ! hio formamido - diäthylphosphonoessigsäuremethy lestei

■4N ein. so erhält man in Stufe (II) dl- 7., - Azidocephalo sporansäuremethy !ester.

IR (CCl₄) μ: 4.74. 5.56. 5.72. 6.10. 6.96. 7.23. S.14 S.93 und 9.67. KMR (CDCl₃) τ: 7.90 (s. 3. OCOC H,I 6.58. 6.32 (AB q. 2. J = ISHz. 2-CLLl. 6.04 (s. '3

so COXTj.,). 5.30 (m. 2, 611 und 711) und 5.13. 4ΛΧ (AB q. 2, .1 = 13 Hz, CH₂OAc).

Beispiel 4

1. 5-Melhy 1-6 H- i J-thiazin^carbonsäurcmethylester

Man setzt gemäß dem Verfahren von Beispiel L ( ho erhaltenen « - Thioformamido - diäthylphosphonc essigsäuremclhylester nach dem Verfahren von Be spiel 2, (III), (B) mit gepulvertem Kaliumcarbon< und Chlor - 2 - propanon um und erhält 5 - Mcthy 6 H -1,3 - thiazin - 4 - carbonsäuremethylestcr. fts IR (CCl₄) u: 5,81, 6,39. 6,97, 7.66, 8.00 und 9.2' KMR (CDCi₃) τ: 7.70 (s, 3. CH,), 6.63 (aufgespaltc s, 2. CH₂). 6.10 (s. 3. COXH₃) und 1.60 (s, N CH )

3 18

II. dl^/i-Azido^-methoxv^-methyldecephalosporansäu; cmethylester

Man setzt den erhaltenen 5-Methyl-6H-l,3-ihiazin-4-carbonsäuremethylester nach der Verfahrensweise des Beispiels2, (IV) mit 2-Azido-2-methoxyacetylchlorid um. Man erhält das gewünschte 7/Msomere im Gemisch mit dem 7a-Isomeren im Verhältnis 3:1.

IR (CCl₄) 7/f-Azido-Isomeres 4,73, 5,60, 5,78, 6,97, 7,30, 8,05, 8,79 und 9,42 _μ; KMR (CDCl₃ 7/<-Azido-Isomeres τ: 7,80 (s, 3, CH₃), 6,76 (s, 2, CH₂), 6,33 (s, 3, OCH₃), 6,13 (s, 3, CO₂CH₃) und 5,12 (s, 1, 6H). Außer den Signalen bei τ 7,80, 6,76 und 6,13 zeigt das KMR-Spektrum des 7<j-Azido-Isomeren Absorptionen bei τ 6,30 (OCH₃) und 5,20 (6H). .

Beispiel 5

I. <i-ThioformamidodimethyIphosphonoessigsäurep-methoxybenzylester

0,75 g Schwefelwasserstoff werden in eine im Eisbad gekühlte Lösung von 6,06 g u-Amincdimethylphosphonoessigsäure - ρ - methoxybenzylester in 5 ml wasserfreiem Methanol eingeleitet. Nach Zusatz von 0.53 g Cyanwasserstoff wird das Eisbad entfernt. Nach dem Stehenlassen über Nacht wird das Reaktionsgemisch zu 50 ml Wasser zugesetzt und dreimal mit je 20 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Durch Chromatographie des Rückstandes an Kieselsäuregel erhält man Ί-Thioformamidodimethylphosphonoessigsäurep-methoxybenzylester.

II. S-iN.N-Di-p-methoxybenzylJ-carbamoyloxy-

methyl-öH-l.S-thiazin^-carbonsäure-p-methoxy-

benzylester

Ein Gemisch aus 3,04 g n-Thioformamidodimethylphosphonoessigsäure - ρ - methoxybenzylester, 50 ml Aceton, 3,62 g 1 - Chlor - 3 - (N₁N - di - ρ - methoxybenzyl) -carbamoyloxy -2-propanon und 3,64g gepulvertem Kaliumcarbonat wird 5 Stunden bei Raumtemperatur in einem durch Stopfen verschlossenen Kolben gerührt. Das Gemisch wird filtriert und das Filirat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff aufgenommen und Jie Lösung zweimal mit Phosphatpufferlösung (30 ml 1 molare Dikaliumphosphatlösung 4- 70 ml Wasser) und mit 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Durch Eindampfen des Filtrats erhält man den rohen 5 - (N₁N - Di - ρ - methoxybenzyl) - carbamoyloxymethyl - 6 H -1.3 - thiazin - 4 - carbonsäure - ρ - methoxybenzylester als goldfarbenes öl:

IR (CCl₄) μ: 5,87. 6,22, 6,63, 6,85, 7,68. 8.02. 8,51, ss 8,96 und 9,60; KMR (CDCl₃) τ 6,82 (s, 2, SCH₂), 6.20 (s, 9, OCH,,). 5.65 (brs. 4, NCH₂), 4.74 (s. 4. OCH₂). 3,3-2.5 (m, 12, ArH) und 1,63 (s, 1, CH ■■== N).

Das 1 - Chlor - 3 - (N,M - di - ρ - methoxybenzyl)-carbamoyloxy - 2 - propanon wird folgendermaßen hergestellt:

Stufe 1

(N.N-Di-p-methoxybenzyl)-carbamoyloxyessigsäuremethylester

Eine Lösung von 6.15 g Methylglykolat und 9,6 ml Triäthylamin in 35 ml trockenem. Benzo! wird innerhalb 30 Minuten unter Rühren zu 57 g einer eiskalten

35 12,5prozentigen Lösung von Phosgen in Benzol zugetropft. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur im Verlauf von 30 Minuten wird das überschüssige Phosgen durch Hindurchleiten von Stickstoff abgetrieben. Das Gemisch wird wieder im Eisbad gekühlt, worauf man im Verlauf von 45 Minuten unter Rühren eine Lösung von 17,58 g Di-p-methoxybenzylamin und 9,6 ml Triäthylamin in 70 ml trockenem Benzol zutropft. Dann wird das Kühlbad entfernt und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das TriäthylaminJhydrochlorid wird abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Das Filtrat wird mit Wasser, mi't 0,5molarer Phosphatpufferlösung (pH 2), wieder mit Wasser und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem halbfesten Stoff eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rohprodukts aus Methanol erhält man (N₁N - Di - ρ - methoxybenzyl) - carbamoyloxyessigsäuremethylester als weißes Pulver: F. 66 bis 67° C.

IR (CHCl₃) 5,67, 5.87, 6,22, 6,66, 6.87. 6.99, 8.90 und 9,72 μ; KMR (CDCl₃) τ 6,20 (s, 9. OCH,). 5.63 (s. 4, NCH₂). 5,28 (s. 2. OCH,) und 3,17. 2.82 (dd. 8, J - 9 Hz, ArH).

Stufe 2

(N.N-Di-p-melhoxybenzyl)-carbamoyloxyessigsäure

Ein Gemisch aus 12,66g (N.N - Di - ρ -methoxybenzyl) - carbamoyloxyessigsäuremethylester, 300 ml Methanol und 38 ml 1 normaler wäßriger Natronlauge wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgetrieben. Der Rückstand wird in 300 ml Wasser aufgenommen und das unlösliche Material abfiltriert. Das wäßrige Filtrat wird mit 200 ml Athylacetat überschichtet und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit weiterem Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Man erhält (N,N - Di - ρ - methoxybenzyl) - carbamoy 1-oxyessigsäure als weißes Pulver; F. 122 bis 123" C.

IR (CHCl₃) 5,74 (Sch). 5,87, 6,19, 6,61, 6,82, 8,83 und 9,64 _μ; KMR (CDCl₃) 7 6,20 (s, 6, OCH,)- 5.60 (s. 4, NCH₂), 5,20 (s, 2,'OCH₂), 3,12. 2,77 (dd. 8. J - 9 Hz. ArH) und 0,07 (s. 1. OH).

Stufe 3

(N.N-Di-p-methoxybenzyl)-carbamoylox>acetylchlorid

Eine Suspension von 9,5 g (N.N - Di-p-methoxybenzyl) - carbamoyloxyessigsäure in 300 ml wasserfreiem Benzol wird unter Rühren im Eisbad gekühlt. Dann setzt man 4,47 ml Oxalsäurechlorid und 0.45 ml Dimethylformamid zu und rührt das Gemisch 1 Stunde bei 5"C und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur. Die Lösung wird mit eiskalter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu (N₁N - Di - ρ - methoxybenzyl)-earbamoyloxyacetvlchiorid cintiedampft, welches als klares öl anfallt.

IR (rein) 5,53. 5.85, 6.20. 6,62. 6.85. 6,97. 8.02. 8.51. 8.87 und 9.67 μ: KMR (CDCl₃) τ 6.19 (s. 6, OCH₃). 5,62 (s, 4, NCH,). 4.98 (s, 2. OCH, I und 3.10. 2.80 (dd. 8. J = 9Hz. ArH).

Stufe 4

l-Chlor-S-fN.N-di-p-methoxybenzyl^carbamoyloxy-2-propanon

EineLösungvon 10,4 g(N,N-Di-p-methoxybenzyl)-carbamoyloxyacetylchlorid in 125 ml wasserfreiem Äther wird im Verlauf von 45 Minuten unter Rühren zu einer eiskalten Lösung von 3,7 ml Triäthylamin und überschüssigem Diazomethan (aus 15g N-Methyl-N-nitrosoharnstoff) in 150 ml Äther zugetropft. Das Gemisch wird eine weitere Stunde in der Kälte gerührt, worauf man das überschüssige Diazomethan durch Hindurchleiten von Stickstoff austreibt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, wobei man 1 - Diazo - 3 - (Ν,Ν - di - ρ - methoxybenzyl)-carbamoyloxy-2-propanon als gelbes öl erhält.

IR (rein) 4,72, 5,86, 6,04, 6,62, 6,83, 7,32, 8,0, 8,50, 8,91 und 9,64 μ; KMR (CDCl₃) τ 6,20 (s, 6, OCH₃), 5,60 (s, 4, NCH₂), 5,30 (s, 2, OCH₂), 4,80 (s, 1, CHN₂) und 3,12, 2,78 (dd, 8, J = 9 Hz, ArH).

In eine Lösung des obigen Diazoketons in 300 ml Äther wird unter Kühlen im Eisbad 5 Minuten wasserfreier Chlorwasserstoff eingeleitet. Das Gemisch wird mit kaltem Wasser, mit kalter 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Abdampfen des Äthers und Trocknen über Magnesiumsulfat erhält man einen weißen festen Stoff. Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Äther und Petroläther erhält man 1 - Chlor - 3 - (Ν,Ν - di - ρ - methoxybenzyl)-carbamoyloxy - 2 - propanon in Form von weißlichen Flocken; F. 78 bis 80⁰C.

IR (CHCl₃) 5,73, 5,88, 6,20, 6,63, 6,83 und 9,64 μ; KMR (CDCl₃) τ 6,20 (s, 6, OCH₃), 5,87 (s, 2, CH₂Cl), 5,62 (s, 4, NCH₁), 5,03 (s, 2, OCH₂) und 3,13, 2,80 (dd, 8, J = 9 Hz, ArH).
5

III. dl-7<i-Azido-3-(N,N-di-p-methoxybenzy!)-

carbamoyloxymethyW-cephem^carbonsäure-

p-methoxybenzylester

ίο Eine Lösung von 6,5 g 5 - (Ν,Ν - Di - ρ - methoxybenzyl) - carbamoyloxymethyl - 6 H - 1,3 - thiazin-3 - carbonsäure - ρ - methoxybenzylester in 110 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird unter Kühlen im Eisbad unter Stickstoff gerührt. Man setzt zunächst in einem Schuß 1,95 ml Triäthylamin zu und tropft dann im Verlauf von 90 Minuten eine Lösung von 1,22 ml Azidoacetylchlorid in 85 ml Methylenchlorid zu. Die dunkle Lösung wird viermal mit je 100 ml Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet.

filtriert und im Vakuum zu einem dunklen öl eingedampft. Dieses Material wird an Kieselsäuregel chromatographiert. Durch Eluieren der Produkte mit 5prozentigem Äthylacetat in Benzol erhält man dl-7«- Azido - 3 - (Ν,Ν - di - ρ - methoxybenzyl) - carbamoyloxymethyl - 3 - cephem - 4 - carbonsäure - ρ - methoxybenzylester in Form eines Harzes.

IR (CHCl₃) μ: 4,73, 5,60, 5,81, 5,91, 6,20, 6.64. 6,85, 7,68, 8,02, 8,05, 8,94 und 9,64; KMR (CDCl₃) τ: 6,94,6,58 (dd, 2, J = 18 Hz, SCH₂), 6,20 (s, 9, OCH₃).

jo 5,67 (br s, 4, NCH₂), 5,47 (m, 2, H 6 und H 7), 5,17. 4,85 (dd, 2, J = 13 Hz, NCO₁CH,), 4,77 (m, 2, OCH,Ar) und 3,3-2,5 (m, 12.ArH).

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von dl-7-Azidocephalosporinverbindungeii der allgemeinen Formel

   CH₂R'

   (V)

   in der R₂ eine übliche Carboxyl-Schutzgruppe oder ein Wasserstoffatom, R' ein Wasserstoff- oder Chloratom, einen Carbamoyloxyrest, der gegebenenfalls durch Alkyl-, halogenierte Alkyl- oder Alkoxylreste oder durch Benzyl-, p-Methoxyben-Zy 1-, p-Aminobenzyl-, Phenäthyl-, p-Methoxyphenfithyl- oder p-Aminophenäthylreste substituiert Sein kann, einen Alkoxyalkoxy-, Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkyloxyrest, einen 5-(l -Methyltetrazolyl)-thio- oder 2-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazolyl)-thiorest, einen Acyloxyrest oder den p-Methoxybenzyloxy- oder p-Nitrobenzyloxyrest und B ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß die Azidogruppe in der u-Stellung steht, wenn B ein Wasserstoffatom ist, und daß die Azidogruppe in der /J-Stellung steht, wenn B eine Methyl- oder Methoxygruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man einen a - Amino - phosphonoessigsäureester der allgemeinen Formel