CH663024A5 - Verfahren zur herstellung von penemderivaten. - Google Patents

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CH663024A5
CH663024A5 CH3855/84A CH385584A CH663024A5 CH 663024 A5 CH663024 A5 CH 663024A5 CH 3855/84 A CH3855/84 A CH 3855/84A CH 385584 A CH385584 A CH 385584A CH 663024 A5 CH663024 A5 CH 663024A5
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penem
carboxylate
ethyl
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CH3855/84A
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Carlo Battistini
Maurizio Foglio
Giovanni Franceschi
Cosimo Scarafile
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Erba Farmitalia
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Penemderivaten der Formel
(i)
•COOR,
so worin Ri einen organischen Rest, R2 Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe, und X
a) eine Gruppe -OR, worin R Wasserstoff oder eine Schutzgruppe darstellt, Halogen oder eine Azidgruppe, oder 55 b) eine gegebenenfalls substituierte Pyridylgruppe; eine Formyloxygruppe; eine Acyloxygruppe mit 2-6 C-Atomen, die gegebenenfalls mit mindestens einem Halogen, Acylrest mit 2-6 C-Atomen, Amino-, Hydroxy- oder Mercaptorest substituiert ist, wobei die Amino-, Hydroxy- oder Mercapto-60 reste eine Schutzgruppe tragen können; eine Carbamoyloxy-oder eine N-Alkylcarbamoyloxygruppe; eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1-12 C-Atomen, die gegebenenfalls mit mindestens einem Halogen, Acylrest mit 1-6 C-Atomen, Amino-, Hydroxy- oder Mercaptorest substituiert ist, wobei 65 die Amino-, Hydroxy- oder Mercaptoreste eine Schutzgruppe tragen können; eine Triarylmethylthiogruppe oder eine heterocyclisch substituierte Thiogruppe bedeuten oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon.
3
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Die Verbindungen der Formel I sind verwendbar als Antibiotika oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von Antibiotika, die erhältlich sind durch Abspalten von O- oder N-Schutzgruppen oder durch Umwandeln von Gruppen X, die der Definition a) entsprechen in Gruppen X der Definition b).
Die durch R| dargestellten organischen Reste umfassen gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe. Die aliphatischen Kohlenwasserstoffe sind vorzugsweise Q ^-Alkylgruppen. Bevorzugt werden Methyl und Ethyl, insbesondere Ethyl. Bevorzugte Substituenten, die auch mehrfach vorhanden sein können, sind Hydroxy-, Amino-, Cyano- und Mercap-togruppen. Die Hydroxy-, Amino- und Mercaptogruppen können eine Schutzgruppe tragen. Die cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffe sind vorzugsweise Monocycloalkylgrup-pen mit 4-7 Ring-C-Atomen, insbesondere Cyclohexyl. Bevorzugte Substituenten, die ebenfalls mehrfach vorhanden sein können, sind, zusätzlich zu den oben erwähnten Alkyl-gruppen mit 1-6 C-Atomen, besonders Methyl- und Ethyl-gruppen. Der bevorzugte aromatische Kohlenwasserstoff ist die Phenylgruppe, die einen oder mehrere der im Zusammenhang mit den cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffen erwähnten Substituenten tragen kann. 1-Hydroxyethyl mit gegebenenfalls geschützter Hydroxygruppe ist eine besonders bevorzugte Bedeutung von R|.
Die Carboxyschutzgruppen, die durch R2 dargestellt werden können, umfassen:
a) C, f,-Alkylgruppen b) Ci fi-Halogenalkylgruppen c) C2 4-Alkenylgruppen d) gegebenenfalls substituierte Arylgruppen e) gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppen mit 1-6 C-Atomen im Alkylrest, und
0 Aryloxyalkylgruppen.
Beispiele für diese Reste sind:
a) Methyl-, Ethyl- und t-Butyl-Gruppen b) die 2,2,2-Trichlorethylgruppe c) die Allylgruppe d) Phenyl- und p-Nitrophenyl-Gruppen e) Benzyl-, p-Nitrobenzyl-, p-Methoxybenzyl-, Diphenyl-methyl- und Di-(o-Nitrophenyl)-methyl-Gruppen, und f) die Phenoxymethylgruppe.
Als weitere repräsentative Carboxyschutzgruppen sind ferner zu erwähnen die Acetonyl-, Trimethylsilyl-, Diphenyl-t-butylsilyl- und die Dimethyl-t-butylsilyl-Gruppen. Schliesslich umfasst R2 auch solche Reste von denen bekannt ist,
dass sie in vivo hydrolysiert werden und die günstige pharmakokinetische Eigenschaft besitzen, wie z.B. die Acetoxy-methyl-, die Pivaloyloxymethyl- und die Phthalidyl-Gruppe.
Wenn X eine Gruppe -OR, worin R eine Schutzgruppe darstellt, bedeutet, so ist R vorzugsweise p-Nitrobenzyloxy-carbonyl, Diphenyl-t-butyl-silyl, Trimethylsilyl, 2,2,2-Tri-chlorethoxycarbonyl, Triphenylmethyl und Pyranyl. Falls X Halogen bedeutet, so stellt es vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod dar. Wenn X eine unsubstituierte Pyridylgruppe darstellt, so ist dies bevorzugt die 1-Pyridylgruppe; eine substituierte Pyridylgruppe ist vorzugsweise ein 1-Pyridylrest, der durch Carbamoyl, insbesondere in Stellung 4, substituiert ist. Die C2_6-Acyloxygruppen, die durch X dargestellt werden können, sind vorzugsweise aliphatisch, insbesondere die Acetoxygruppe. Falls sie durch einen Acylrest substituiert ist, so ist dies vorzugsweise ein aliphatischer C2_6-Acylrest, insbesondere die Acetylgruppe. Wenn X einen N-Alkyl-carbamoyloxyrest darstellt, so weist der Alkylrest bevorzugt 1-6 C-Atome auf und ist insbesondere Methyl oder Ethyl. Die Alkoxy- oder Alkylthiogruppen, die X ebenfalls bedeuten kann, besitzen vorzugsweise 1-6 C-Atome. Methoxy, Ethoxy, Methylthio und Ethylthio sind die bevorzugten Gruppen. Triphenylmethylthio ist die bevorzugte Triaryl-methylthiogruppe, die durch X dargestellt werden kann.
Wenn X eine heterocyclisch substituierte Thiogruppe bedeutet, so ist der Heteroring vorzugsweise:
A) Ein 5- oder 6-gliedriger Heteromonocyclus mit mindestens einer Doppelbindung und mindestens einem N, S oder O als Heteroatom, wobei der Ring gegebenenfalls mit mindestens einem der folgenden Reste substituiert ist:
a) Hydroxy, C| 6-Alkoxy, Halogen, aliphatisches C2 6-Acyl;
b) C, 6-Alkyl, das mit einem oder mehreren Hydroxy-gruppen oder Halogenatomen substituiert sein kann;
c) C2 6-Alkenyl, das mit einem oder mehreren Hydroxy-gruppen oder Halogenatomen substituiert sein kann;
d) -s-R3, worin R3 Wasserstoff oder C, 6-Alkyl bedeutet, oder-S-CH2-COOR4, worin R4 Wasserstoff, C| 6-Alkyl oder eine Carboxyschutzgruppe bedeutet;
e) -(CH2)m-COOR4 oder -CH = CH-COOR4, -(CH:)m-CN oder -(CH2)nr-CONH2, oder-(CH2)m-S03H, worin m Null, 1, 2 oder 3 bedeutet und R4 wie oben definiert ist;
f) ~(CHi)m-N -R6, worin m wie oben definiert ist und je-
!
Rs der der Reste R5 und R6, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, C| 6-Alkyl oder eine aliphatische Acyl-gruppe darstellt, oder, falls einer der Reste R5 und R6 Wasserstoff ist, der andere auch eine Aminoschutzgruppe bedeuten kann; oder
B) ein Heterobicyclus, der mindestens zwei Doppelbindungen enthält und worin jeder der kondensierten Hetero-monocyclen, die gleich oder verschieden sein können, ein 5-oder 6-gliedriger Heteromonocyclus mit mindestens einem N, S oder O als Heteroatom ist, wobei der Heterobicyclus durch einen oder mehrere der oben unter a)-f) definierten Reste substituiert sein kann.
In den oben angegebenen Definitionen A) und B) bevorzugte Halogene sind Chlor, Brom oder Jod; bevorzugte C]6-Alkylgruppen sind Methyl und Ethyl; eine bevorzugte C2 6-Alkenylgruppe ist Allyl; eine bevorzugte aliphatische Acyl-gruppe ist Acetyl; eine Carboxyschutzgruppe kann irgendeine der oben für R2 angegebenen Gruppen sein; und die gegebenenfalls vorhandenen freien Sulfo- und Carboxygruppen können in Salzform vorliegen, z.B. als Natrium- oder Kaliumsalz.
Ein Heteromonocyclus A) kann z.B. gegebenenfalls substituiertes Thiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl oder Triazinyl sein. Bevorzugte Substituenten für solche Ringe sind beispielsweise eine oder mehrere Amino-, Hydroxy-, Oxo- oder C|._6-Alkylgruppen, vorzugsweise Methyl oder Ethyl, wobei die C| 6-Alkylgruppe gegebenenfalls durch Carboxy, Sulfo, Cyano, Carbamoyl, Amino, Methylamino oder Dimethylamino substituiert ist.
Ein Heterobicyclus B) kann z.B. ein Tetrazolopyridazi-nylradikal sein, der durch Amino oder Carboxy substituiert sein kann.
In den Verbindungen der Formel I können die Schutzgruppen, die die gegebenenfalls vorhandenen Amino-, Hydroxy- oder Mercaptogruppen tragen können, solche sein, wie sie üblicherweise in der Chemie der Penicilline und Cephalosporine für diese Schutzfunktion verwendet werden. In Frage kommen z.B. gegebenenfalls substituierte, insbesondere halogensubstituierte Acylgruppen, wie Acetyl, Mono-chloracetyl, Dichloracetyl, Trifluoracetyl, Benzoyl oder p-Bromphenacyl; Triarylmethylgruppen, insbesondere Triphenylmethyl; Silylgruppen, insbesondere Trimethylsilyl, Di-
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methyl-t-butyl-silyl, Diphenyl-t-butyl-silyl; oder auch Gruppen wie t-Butoxycarbonyl, g-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Benzyl und Pyranyl.
Wenn in Verbindungen der Formel I der Rest R, insbesondere eine hydroxysubstituierte Alkylgruppe ist, so sind p-Nitro-benzyloxycarbonyl; Dimethyl-t-butyl-silyl; Diphenyl-t-butyl-silyl; Trimethylsilyl; 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl; Benzyl-p-brom-phenacyl; Triphenylmethyl und Pyranyl bevorzugte Hydroxy-Schutzgruppen. Alle Alkyl- und Alkenyl-Gruppen, inbegriffen die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste der Alkoxy-, Alkylthio- und Acyloxygruppen, können geradkettig oder verzweigt sein.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R] CH3-CH- ist, wobei R3' Wasserstoff oder eine
OR3-
Schutzgruppe bedeutet, und X eine Gruppe -OR, worin R Wasserstoff oder eine Schutzgruppe bedeutet, oder eine Carbamoyloxygruppe darstellt; insbesondere die Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen Ri eine a-Hy-droxyethylgruppe, X eine Carbamoyloxygruppe und R2 eine Acetoxymethylgruppe darstellen.
Die am meisten bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist auf die Herstellung von Verbindungen der Formel I' gerichtet, die die Stereokonfiguration 5R,6S [1(R) in der 6-Seitenkette] aufweisen und welche die folgende kennzeichnende räumliche Konfiguration besitzen:
(I')
COOR,
worin R2 und R3' wie oben definiert sind und X' eine Gruppe -OR, worin R Wasserstoff oder eine Schutzgruppe bedeutet, oder eine Carbamoyloxygruppe darstellt.
Wie bereits oben gesagt wurde, sind Verbindungen der Formel I bekannte antibakterielle Wirkstoffe, die beispielsweise in der GP-PS 2 043 639, GB-A-2 097 786-A und GB-A-2 118 181-A beschrieben sind. Verbindungen der Formel I, in denen X der oben gegebenen Definition a) entspricht, lassen sich in nützliche Antibiotika der Formel I umwandeln, in denen X der Definition b) entspricht (vgl. Ansprüche und detaillierte Beschreibung in der GB-A-2 111 496-A und GB-A-2 118 181-A).
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstel-5 lung eines Penems der Formel I, wie es im Patentanspruch 1 definiert ist.
Die Umsetzung kann mehrere Tage dauern.
Die Organophosphorverbindung ist vorzugsweise ein cyclisches oder acyclisches Trialkylphosphit, ein Triaryl-10 phosphit, ein gemischtes Arylphosphit oder Phosphoramid. Bevorzugt werden Trialkylphosphite, insbesondere Triethyl-phosphit.
Brauchbare inerte Lösungsmittel umfassen Toluol, Xylol und Dimethylformamid. Toluol und Xylol sind die bevor-15 zugten Lösungsmittel.
Die Umsetzung wird vorzugsweise bei 140 °C während 5-15 durchgeführt.
Die Formel II umfasst sowohl die Racemate wie auch die optisch aktiven Formen. Die bevorzugte Konfiguration ist 20 3S, 4R. Falls Ri die 1-Hydroxyethyl-Gruppe darstellt, so ist insbesondere die (R)-Konfiguration am C-Atom, welches die Sauerstoffunktion trägt, bevorzugt, um die gewünschte End-Stereochemie (5R, 6S, 8R) des Penemkerns zu erhalten.
Die Umwandlung einer Verbindung der Formel I, worin 25 X eine Gruppe -OR ist, in welcher R eine Schutzgruppe bedeutet, in eine Verbindung der Formel I, in der X eine andere Bedeutung hat, kann nach bekannten Methoden durchgeführt werden. Beispielsweise kann die Hydroxyschutzgruppe der 2-Hydroxymethylgruppe abgespalten und die entstandene Verbindung der Formel I, in der X OH ist, mit Trichlor-acetylisocyanat umgesetzt werden.
Die Schutzgruppen lassen sich nach in der Literatur wohlbekannten Verfahren abspalten, wobei schliesslich das freie Penem I als Salz, z.B. das Natriumsalz, erhalten wird. Das erfmdungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Pe-nemderivaten der Formel I bedeutet eine deutliche Verbesserung gegenüber entsprechenden Verfahren gemäss dem Stand der Technik.
Das folgende Schema zeigt:
1) Das in der GB-PS-2 043 639-B und GB-PS-2 111 496-A beanspruchte und beschriebene Verfahren (6 Stufen: a-f);
2) das in der GB-A-2 111 496-A beanspruchte und beschriebene Verfahren (4 Stufen: c-f); und
3) das erfmdungsgemässe Verfahren (Stufe i).
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40
45
O IV V
a,b
2 Stufen
COOR_
III
Y^'
o
COOK,
N O
Y u
COOR-
5
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/
coor.
V
,CH2X
f
•COOR.
coor2
R], R2 und X sind wie oben, Y ist wie im genannten Stand der Technik definiert.
Aus obigem Schema ist offensichtlich, dass das erfmdungsgemässe Verfahren es erlaubt, Penemderivate der Formel I nach einem kürzeren Reaktionsweg zu erhalten. Dabei werden einige mühsame Stufen vermieden und eine deutliche und sehr erwünschte Steigerung der Ausbeute erzielt. Es wurden keine Änderungen des stereochemischen Musters beobachtet, was bedeutet, dass auch in diesem Fall das wichtige Merkmal, keine diastereomere Mischungen zu erhalten, vorhanden ist.
Die Ausgangsstoffe der Formel II können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden:
1) Durch Ozonolyse von Verbindungen der Formel III, wie sie in Stufe (h) des obigen Schemas angedeutet und im obengenannten Stand der Technik beschrieben wird (Y stellt
I
dabei Wasserstoff oder Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkoxy-carbonyl oder Cyano dar);
2) durch Ozonolyse von Verbindungen der Formel V, deren Herstellung in «Tetrahedron Letters», 24, S. 1623-1629 (1983) beschrieben wird;
(V)
coor,
3) ausgehend von Verbindungen der Formel IV, wie in 35 Stufe (g) des obigen Schemas gezeigt wird; die Verbindungen der Formel IV lassen sich auf verschiedenen Wegen herstellen:
S
,ococh.
+ hscch_x II 2
\
gemäss
GB-A-21114 96-A
1 )hscoch x L>IV
2)PPh3
gemäss "Tetrahedron Letters" 24, S.1627-1630 (1983)
f - ■ <X)
N
\
h wie auch gemäss weiteren, in der einschlägigen Literatur publizierten Verfahren. Die Verbindungen der Formel II werden schliesslich erhalten durch Kondensation der freien N-H-Gruppe einer Verbindung der Formel IV mit einem geeigneten Oxalyloylderivat der Formel VI, worin Z Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod, darstellt, entsprechend bekannten Literaturverfahren coz
I
COOR2 (VI)
In den folgenden Herstellungen wird die Synthese der Ausgangsstoffe der Formel II beschrieben.
eo
Herstellung A: 4$-Acetylglycollylthio-3a-[ I ( R)-t-butyldime-thylsilyloxy-ethyl]-!-( p-nitrobenzyloxyoxalyl)-azetidin-2-on 1,5 g 4ß-[l-(Acetoxymethyl)-vinylthio]-3a-[l(R)-t-butyl-dimethylsilyloxy-ethyl]-1 -( 1 -p-nitrobenzy loxycarbonyl-2-65 methyl-l-propenyl)-azetidin-2-on wurden in 80 ml Dichlor-methan gelöst und auf —78 C gekühlt. Dann wurde Ozon in Sauerstoff durch die Lösung geleitet, bis diese sich blau färbte. Die organische Phase wurde mit Ethylacetat ver-
o'
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dünnt, mit einer gesättigten Natriummetabisulfit-Lösung und anschliessend mit Wasser gewaschen, und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. IR 1820,1780-1720 breit. Herstellung B: 4$-t-Butyldiphenylsilylglycolloylthio-3a-[ 1 )R)-t-butyldimethylsilyloxy-ethyl]-azetidin-2-on
Methode A
30 g 3a-[l(R)-t-Butyldimethylsilyloxy-ethyl]-4-acetoxy-azetidin-2-on wurden in 80 ml Aceton und 45 ml Wasser gelöst. Dieser Lösung wurden 32 g t-Butyldiphenylsilyloxy-thioessigsäure, gelöst in 80 ml Aceton und 100 ml IN Natronlauge, bei 0 °C zugegeben. Nach 2 h wurde der Niederschlag abgetrennt und mit einem kalten Aceton-Wasser-Ge-misch gewaschen. Es wurden 18 g der Titelverbindung als weisser Feststoff erhalten. F. 118-122 °C.
[a] q +90° (CHC13)
LR. (CHC13) 4310, 1765, 1685, 1585, 1485, 1250, 1060 cm-' P.M.R. (200 MHz, CDCI3):
0,07 (s, 6H, Si (CH3)2); 0,88 1,11 (zwei s, 18H, SiC(CH3)3);
1.23 (d, J=5,5Hz, 3H, CH3CH); 3,24 (dd, J=2,5Hz, 1H, H-6); 4,15-4,20 (m, 1H, CH3CH); 4,24 (s, 2H, C=OCH,Q);
5.24 (d, J=2Hz, IH, IL5); 7,30-7,70 (m, 10H, Si (Ph)2).
Methode B
1,2 g 4ß-Benzothiazolyldithio-3a-[l(R)-t-butyl-dimethyl-silyloxy-ethyl]-azetidin-2-on wurden in 30 ml Dichlormethan gelöst und 0,87 g t-Butyldiphenylsilyloxythioessigsäure wurden bei Zimmertemperatur zu dieser Lösung gegeben. Die rohe Reaktionsmischung wurde anschliessend mit 0,74 g Tri-phenylphosphin behandelt und die Titelverbindung an einer Kieselgelsäule chromatographisch gereinigt. Es wurden 1,15 g eines Produktes erhalten, welches in jeder Beziehung identisch war mit dem gemäss Methode A erhaltenen.
Herstellung C: 4$-t-Butyldiphenylsilylglycolloylthio-3a-[1( R)-t-butyldimethylsilyloxy èthyl]-l-allyloxyoxalyl-azeti-din-2-on
1,37 g 4ß-t-Butyldiphenylsilylglycolloylthio-3a-[l(R)-t-butyldimethylsilyloxy-ethylj-azetidin-2-on wurden in 10 ml Dichlormethan gelöst und auf 10 °C gekühlt. Dazu wurde eine Lösung von 1 g Calciumcarbonat, 0,445 g Allyloxyoxa-lylchlorid und 0,54 ml Diisopropylethylamin in 2 ml Dichlormethan gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, mit ethanolfreiem Chloroform verdünnt und zweimal mit Eiswasser gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel abgedampft. Das Rohprodukt wurde für die nächste Stufe ohne weitere Reinigung verwendet. IR 1820, 1760, 1720.
Herstellung D: 4$-t-Butyldiphenylsilylglycolloylthio-3a-[ 1 (R)-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-l-( 1-p-nitrobenzyloxy-oxalvl j-azetidin-2-on
Ausgehend von 4ß-Benzothiazolyldithio-3a-[l(R)-t-bu-tyldimethylsilyloxy-ethyl]-1 -( 1 -p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-methyl-l-propenyl)-azetidin-2-on wurde gemäss Herstellung B, Methode B vorgegangen. Das erhaltene Produkt wurde entsprechend dem in Herstellung A beschriebenen Verfahren ozonolysiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Herstellung E: 4$-Glycolloylthio-3-a-[ 1 (R)-t-butyldimethyl-
silyloxy-ethyl]-l-(l-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-methyl-l-
propenyl)-azetidin-2-on
Ausgehend von 4ß-Benzothiazolyldithio-3a-[l(R)-t-bu-tyldimethylsilyloxy-ethyl]-1 -( 1 -g-nitrobenzyloxycarbonyl-2-
methyl-l-propenyl)-azetidin-2-on wurde gemäss Herstellung B, Methode B vorgegangen, wobei aber Hydroxythioessig-säure statt t-Butyldiphenylsiloxythioessigsäure verwendet wurde. Man erhielt die Titelverbindung.
5
Herstellung F: 4$-Glycollylthio-3a-[ 1 (R)-t-butyldimethyl-silyloxy-ethyl]-!-(p-nitrobenzyloxyoxalyl) -azetidin-2-on
Methode A
10 Die Titelverbindung wurde erhalten nach dem Verfahren gemäss Herstellung A, ausgehend von 4ß-[l-(Hydroxyme-thyl)-vinylthio]-3a[l(R)-t-butyldimethylsilyloxy-ethyl]-l-( 1 -p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-methyl-1 -propenyl)-azetidin-2-on.
15
Methode B
Nach dem Verfahren gemäss Herstellung A erhielt man die Titelverbindung, ausgehend von 4ß-Glycolloylthio-3-a-[1 (R)-t-butyldimethylsilyloxy-ethyl3-1 -[1 -g-nitrobenzyloxy-2c carbonyl-2-methyl-l-propenyl]-azetidin-2-on. Sie war in jeder Beziehung identisch mit der gemäss Methode A erhaltenen Verbindung.
Herstellung G: 4$-[(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yltliio)-acetyl-25 thio]-3a-[ 1 (R)-t-butyldimethylsilyloxy-ethyl]-l-(p-nitrobenzyloxyoxalyl) -azetidin-2-on
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren gemäss Herstellung A, ausgehend von 4ß-[(l-(l -Methyl- lH-tetrazol-5-ylthio)-methyl)-vinyl-thio]-3a-[l(R)-t-butyldimethylsilyl-30 oxyethyl]- l-(l-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-methyl-1 -pro-penyl)-azetidin-2-on erhalten.
Herstellung H: 4$-Carbamoylglycolloylthio-3a-[I(R)-t-bu-tyldimethylsilyloxy-ethyl]-!-(p-nitrobenzyloxyoxalyl )-azeti-35 din-2-on
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren der Herstellung A, ausgehend von 4ß-[l-(Carbamoyloxymethyl)-vi-nylthio]-3a-[l (R)-t-butyldimethylsilyloxy-ethyl] 1 -( 1-p-nitro-benzyloxycarbonyl-2-methyl-1 -propenyl)-azetidin-2-on er-4o halten.
Herstellung I: 4$-Carbamoylglycolloylthio-3a-[ 1 (Rj-trichlor-ethoxycarbonyloxyethyl]-l-(acetoxymethyloxyoxalyl)- azeti-din-2-on
45 1,1 g 4ß-[ 1 -(Carbamoyloxymethyl)-vinylthio]-3a-[ 1 (R)-trichlorethoxycarbonyloxyethylj-1 -( 1 -acetoxymethyloxycar-bonyl-2-methyl-l-propenyl)-azetidin-2-on wurden in 30 ml Dichlormethan gelöst und auf — 78 C gekühlt. Dann wurde ein Ozonstrom durch die Lösung geleitet, bis die Reaktion 50 vollständig abgelaufen war. Der Verlauf der Reaktion wurde dünnschichtchromatographisch verfolgt. Überschüssiges Ozon wurde mittels eines Stickstoffstroms ausgetrieben. Anschliessend wurde die Lösung bei Zimmertemperatur mit weiterem Dichlormethan verdünnt, und mit einer wässrigen 55 Natriummetabilsulfit-Lösung und schliesslich mit Sole gewaschen. Die über Natriumsulfat getrocknete Lösung wurde eingedampft; es wurde 1 g der rohen Titelverbindung als weisser Schaum erhalten. IR (cm-1) 1825, 1770, 1730.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
60
Beispiel 1
p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-2-acetoxymethyl-6-[l(Rj- t-butyldi-methylsiloxy-ethylJ-penem-3-carboxylat
1,2 g rohes 4ß-Acetylglycolylthio-3a[l(R)-t-butyl-dime-65 thylsilyloxy-ethyl]-1 -(p-nitrobenzyloxyoxalyl)-azetidin-2-on, synthetisiert nach dem Verfahren gemäss Herstellung A, wurden in 60 ml Xylol gelöst. 1,5 ml Triethylphosphit wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch während 12 h am
Rückfluss gekocht. Das Reaktionsprodukt wurde über Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt. Man erhielt 0,85 g der Titelverbindung. IR 1795, 1755, 1720.
Beispiel 2
p-Nitrobenzyl-( 5 R,6S )-2-acetoxymethyl-6-[ 1 ( R)-hydroxy-ethyl] -penem-3-carboxylat
Ausgehend von }>Nitrobenzyl-(5R,6S)-2-acetoxymethyl-6-[ 1 ( R)-t-buty Idimethylsily loxy-ethy l]-penem-3-carboxylat, hergestellt gemäss Beispiel 1, wurde nach dem Verfahren des nachfolgend angegebenen Beispiels 8 die Titelverbindung erhalten. IR 3500, 1790, 1755, 1715.
Beispiel 3
Natrium-(5R,6S)-2-acetoxymethyl-6-[l(R)-hydroxyethyl]-penem-3-carboxylat
0,7 g p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-2-acetoxymethyl-6-[l(R)-hydroxyethyl]-penem-3-carboxylat, hergestellt gemäss Beispiel 2, wurden in 50 ml Ethylacetat gelöst. 30 ml einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch unter Wasserstoff bei Zimmertemperatur geschüttelt. Die rohe wässrige Phase wurde mittels Umkehrphasen-Säulenchromatographie gereinigt. Es wurden 0,250 g der reinen Titelverbindung erhalten.
PMR (DiO): 1,31 (d, J = 6,5Hz, 3H, CH3CH); 2,19 (s, 3H, OCOCH}); 3,92 (dd, J = 1,5, 7,0Hz, 1H, It6); 4,21 (m, 1H, CHOH); 5,10, 5,44 (d, J= 14,0Hz, 2H, CH,OCO); 5,67 (d, J=l,5Hz, IH, H-5).
U.V. (Ethanol 95%: Xm.M 262 nm (s3410, 308 mm (s4340)
Beispiel 4
A cetoxymethyl- ( 5 R,6 S) -2-carbamoyloxy-methyl-6-[ 1 (R)hydroxyethyl]-penem-3-carboxylat
Stufe a:
A cetoxymethyl- (5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-6-[ 1(R)-trichlorethoxycarbonyloxyethyl]-penem-3-carboxylat
1 g rohes 4ß-Carbamoylglycolloylthio-3a-[l(R)-trichlor-ethoxycarbonyloxyethyl]-1 -(acetoxymethyloxyoxalyl)-aze-tidin-2-on (synthetisiert wie in Herstellung I beschrieben), wurde in 25 ml Xylol gelöst; 0,65 ml Triethylphosphit wurden zur Lösung gegeben und das Gemisch 4 h am Rückfluss gekocht. Reinigung des Reaktionsproduktes mittels Säulenchromatographie an Kieselgel lieferte 0,5 g der Titelverbindung dieser Stufe.
[a] p = +117 (c 1,00, CHClj)
UV A.max (CHCI3) 324 nm
IR vmax (KBr) 1790, 1755, 1730, 1710
PMR (60 MHz, CDCI3) 5 (p.p.m.):
1,53 (d, J = 6,5 Hz, 3H, ÇH3 CH); 2,15 (s, 3H, COCHQ; 3,95
(dd, J = 1,8, 8Hz, IH, H-6); 4,77 (s, 2H, CH,CC1,); 5,1 (m,
3H, H^S, NHj); 5,08, 5,38 (zwei d, J= 16Hz, 2H,
CH?OCONHi); 5,60 (d, J= I,8Hz, 1H, H^), 5,8 (s, 2H,
CH2OCOCH3).
Stufe b:
A cetoxymethyl- (5 R,6S ) -2-carbamoyloxymethyl-6-[ 1(R)-hvdroxyethyl]-penem-3-carboxylat (FCE 22 891)
0,5 g Acetoxymethyl-(5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-6-[ 1 ( R)-trichlorethoxycarbonyloxyethyl]-penem-3-carboxylat wurden in 5 ml Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst und auf 0 C gekühlt. Dann wurden 1,5 ml 95%ige wässrige Essigsäure und eine erste Portion Zinkstaub (300 mg) hinzugeführt. Nach 2 h wurde eine zweite
663 024
Portion Zinkstaub (300 mg) hinzugegeben und das Gemisch während 4 h weitergerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert, das Filtrat mit Ethylacetat verdünnt, und mit Wasser, 3%igem wässrigem Natriumbicarbonat und Salzwasser gewaschen. Abdampfen des Lösungsmittels lieferte 0,3 g eines Feststoffes, der aus Chloroform-Hexan umkristallisiert wurde. Man erhielt 0,27 g reine Titelverbindung. F. 127-128 C.
[a] p +137 (c 1,0, Aceton)
UV Xmax (EtOH 95%) (nm): 327 (s7500)
IR (KBr) vmax (cm"1): 3500-3300, 1800, 1760, 1720, 1590
PMR (200 MHz, Aceton-d6), ö(ppm):
1,26 (d, J = 6,0Hz, 3H, CH,CH); 2,06 (s, 3H, COCH,); 3,78
(s, IH, OH); 3,80 (dd,J=l,7, 6,4Hz, 1H, Hk>); 4,14 (m, 1H,
CH3CH); 5,08, 5,34 (zwei d, J= 16,0Hz, 2H, ŒLOCONH,);
5.69 (d, J = 1,7, IH, FL5); 5,80, 5,86 (zwei d, J = 5_,6Hz, 2H, C02CH20C0); 6,10 (bs, 2H, NH>).
Beispiel 5
AllyI-{5R,6S)-2-t-butyldiphenylsilyloxymethyl-6-[ 1 ( R)-t-bu-tyldimethylsilyloxy-ethyl] -penem-3-carboxylat
800 mg 4ß-t-Butyldiphenylsilylglycolloylthio-3a[l(R)-t-butyldimethylsilyloxy-ethyl]-1 -alloyloxyoxalyl-azetidin-2-on, synthetisiert nach dem Verfahren gemäss Herstellung C, wurden in 30 ml Xylol gelöst und am Rückfluss erhitzt. Dazu wurde eine Lösung von 1,5 ml Triethylphosphit in 2 ml Xylol gegeben und die Mischung während 5 h am Rückfluss belassen. Die Titelverbindung wurde durch Blitz-Chroma-tographie an Kieselgel (Eluiermittel Cyclohexan-Ethylacetat) gereinigt; es wurden 550 mg reines Produkt erhalten.
PMR (200 MHz, CDCI3):
0,07 (s, 6H, Si(CH,>0; 0,88 (s, 9H, Si(CH^C(CH,)3); 1,06 (s, 9H, Si(Ph)-.C(CH1)1); 1,24 (d, J = 6,2Hz. 3H CTLCH);
3.70 (dd, J= 1,7, 4,8Hz, 1H. H-6); 4,23 (dq, J = 48, 6,2Hz, IH, CH3CH); 4,55 (m, 2H, COOŒL); 4,86 (s, 2H, CTLO-Si); 5,13, 5,26 (zwei, dd, J= 1,8, 9,17Hz, 2H. =CH,); 5.55 (d, J = 1,7Hz, 1H, H-5); 5,80 (m, 1H, CH = CH,); 7,4-7,7 (m, 10H, Si(Ph)2).
Beispiel 6
Allyl-(5R,6S)-2-hydroxymethyl-6-[ 1 < R)-t-butyl-dimethylsi-lyloxy-ethyl]-penem-3-carbox\iat
1,5 g Âllyl-(5R,6S)-2-t-butyldiphenylsilyloxymethyl-6-[l(R)-t-butyldimethylsilyloxy-ethyl]-penem-3-carboxylat, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Beispiel 5, wurden in 20 ml Tetrahydrofuran, welches 30 ml Essigsäure und 1 g Tetrabutylammoniumfluorid enthielt, gelöst. Die Lösung wurde 15 min. bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann eingedampft. Das Produkt wurde an Kieselgel gereinigt, wobei 0,6 g der Titelverbindung erhalten wurden.
UVA.max(CHCl3) 326 nm
IR vmax (CHClj) 3600-3400, 1790, 1710 und 1580 cm^1 P.M.R. (CDCI3):
0,13 (6H, s, CH3-Si); 0,93 (9H, s, tBU-Si): 1,30 (3H, d, J = 7,0Hz, CH3-CH); 3,76 (1H, dd, J = 2 und 4.0Hz, CH-CH-CH); 3,82 (1H, CH.OH); 4.28 (1H, m, CH,-CHOSi-CH); 4,70 (4H, m, CH-.ÓH + OCH--CH = CH,); 5.28 (1H. d, J= 10Hz,
H H h
1 ^ 1
OCHi-C = C ); 5.43 ( 1H, d, J = 17Hz, OCH,-C=C ):
■ Ni ^
5,62 (IH, d, J = 2Hz, CH-CH-S), 5,76-6,20 (1H. m. OCH-CH = CH2).
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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8
Beispiel 7
Allyl-( 5R,6S)-2-(N-trichloracetylcarbamoyloxy-methyl)-6-[1 ( R)-t-buty Idimethylsily loxy ethylJ-penem-3-carboxylat
3,1 g Allyl-(5R,6S)-2-hydroxymethyl-6-[l(R)-t-butyldi-methylsilyloxy-ethyl]-penem-3-carboxylat, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Beispiel 6, wurden in 100 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde auf —40 C gekühlt und 1,38 ml Trichloracetylisocyanat dazugetropft. Die Reaktionsmischung wurde auf Zimmertemperatur erwärmt und mit einer 2%igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser gewaschen. Anschliessend wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und schliesslich das Lösungsmittel abgedampft. Man erhielt 4,8 g eines weissen Wachses, welches ohne weitere Reinigung in den nächsten Verfahrensschritt eingesetzt wurde.
Beispiel 8
Allyl-( 5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-6-[ 1 (R)-hydroxy-ethyl]-penem-3-carboxylat
4,8 g des in Beispiel 7 erhaltenen, rohen Allyl-(5R,6S)-2-(N-trichloracetylcarbamoyloxymethyl-6-[ 1 (R)-t-butyldime-thylsilyloxy-ethyl]-penem-3-carboxylat wurden in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser Lösung wurden bei Zimmertemperatur 4,43 ml Essigsäure und 7,35 g Tetrabutylammo-niumfluorid hinzugefügt. Dann wurde die Reaktionsmischung 24 h unter Stickstoff stehengelassen. Anschliessend wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in 100 ml Ethylacetat aufgenommen. Die entstandene Lösung wurde zuerst mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde auf ein kleines Volumen eingeengt und daraus das Produkt durch Zugabe von Toluol ausgefällt. Es wurden 1,56 g eines weissen Feststoffes erhalten.
UV_A.ma, (CHClj) 322 nm
IR vmax (KBr) 3650-3150, 1775, 1725 und 1700 cm"1 P.M.R. (CDClj + DMSO-d6):
1,26 (3H, d, J=6,0Hz, CHy-CH); 3,68 (1H, dd, J = 2 und 7,0Hz, OCH-CH-CHS); 4,07 (1H, m, CHj-CHOH-CH); 4,64 (2H, m, COOCH2-CH=CH,); 5,07 (1H, s, CH3-CHOH-CH); 5,24 (2H, ABq, J=16Hz, CH,OCONH,); 5,20 1H, d, J = 12Hz,
/H /H
1^ );5,36(lH,d,J=19Hz, ); 5,63 (1H, d,
J=2Hz, CH-CH-S); 5,60-6,10 (1H, m, COOCH2-CH=CH2); 6,06 (2H, CONH,).
Beispiel 9
Natrium-( 5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-6-[ I ( R)-hydroxy-ethyl]-penem-3-carboxylat
1,56 g des in Beispiel 8 erhaltenen Allyl-(5R,6S)-2-carb-amoyloxymethyl-6-[l(R)-hydroxyethyl]-penem-3-carboxylats wurden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 0,15 g Tri-phenylphosphin, 1,29 g Natriumethylhexanoat und 0,15 g Tetrakistriphenylphosphin-Pd bei Zimmertemperatur behandelt. Nach 30 min. wurde der gebildete Niederschlag abzen-trifugiert, über «Lichroprep» RP-18 (Merck) gereinigt und schliesslich lyophilisiert. Es wurden 1,34 g einer weissen lyophilisierten Verbindung erhalten. «Merck» ist ein Markenname.
P.M.R. (DiO):
1,31 {d, J = 6,5Hz, 3H, CHjCH); 3,91 (dd, J = 1,5, 6,0Hz, 1H, H-6); 4,25 (m, IH, CHQH); 5,02 und 5,36 (zwei d, 2H, CH-iOCO); 5,66 (d, J = 1,5Hz, 1H, H-5).
UV (H->0) 258 (3200), 308 (5780)
[a] Q +143° (c = 0,97 H20)
Beispiel 10
5 p-Nitrobenzyl-( 5R.6S )-2-hydroxymethyl-6-[ 1 ( R)-t-butyldi-methylsilyloxy-ethyl]-penem-3-carboxylat
Ausgehend von 4ß-Glycolloylthio-3a-[l(R)-t-butyldime-thylsilyloxy-ethyl]-1 -(p-nitrobenzyloxyoxalyl)-azetidin-2-on, synthetisiert nach dem Verfahren gemäss Herstellung F, 10 wurde die Titelverbindung nach dem Verfahren des Beispiels 1 erhalten.
PMR (CDC13):
0,05 (6H, s, SiMe,); 0,85 (9H, s, SiBu'); 1,25 (3H, d, CH3-15 CH); 3,44 (1H, t, CH,OH); 3,78 (1H, dd, OCH-CH-CHS);
4.29 (1H, m, CH3-CHOSi-CH); 4,64 (2H, d, CH2OH); 5,32 (2H, ABq, 0-ÇH,Ar); 5,64 (1H, d, CH-CH-S); 7,60 und 8,20 (2H je, d, Ar).
20 Beispiel 11
p-Nitrobenzyl- ( 5R.6S ) -2- ( N-trichloracetylcarbamoyloxyme-tliyl)-6-[ 1 JR)-t-butyldimethylsilyloxy-ethyl]-penem-3- carboxy la t
Die Titelverbindung wurde aus dem gemäss Beispiel 10 25 erhaltenen p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-2-hydroxymethyl-6-[l(R)-t-butyldimethylsilyloxy-ethyl]-penem-3-carboxylat nach dem Verfahren des Beispiels 7 hergestellt.
UVJw (CHClj) 265 (10 668), 328 (6575) nm so IR vmax (nujol) 1800-1790, 1745, 1720-1710 cm-' PMR (CDC1,):
0,04 und 0,09 (3H je, s, S iMe-,); 0,82 (9H, s, SiBu1); 1,24 (3H, d, J = 7Hz, CTLCH); 3,79 (1H, dd, J = 1,8 und 4,0Hz, OCH-CH-CHS); 4,25 (1H, m, CH3-CHOSi-CH); 5,30 (2H. ss ABq, J= 13,5Hz, O-CH.-Ar); 5,47 (2H, ABq, J= 14,5Hz, CHoO); 5,67 (1H, d, J = ï,8Hz, CH-CH-S); 7,6 (1H, bs, CO-NH-CO); 7,60 und 8,17 (2H je, d, J = 8Hz, Ar).
Beispiel 12
40 p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-2-carbamoyloxy-methyl-6-[l(Rj-hydroxyethyl]-penem-3-carboxylat
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 8 hergestellt aus dem gemäss Beispiel 11 erhaltenen p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-2(N-trichloracetylcarbamoyloxyme-45 thyl)-6-[l(R)-t-butyldimethylsilyloxy-methyl]-penem-3-carb-oxylat.
UV)Wnax (EtOH 95%) 265, 424 nm IR vmilx (CH2C12) 3600-3400, 1790, 1740 und 1715 cm"1 so PMR (Aceton-df));
1.30 (d, J = 6,0Hz, CHj-CH); 3,84 (1H, dd, J= 1,8, 6,5Hz, OCH-CH-CHS); 4,2 (2H, m, CH,-CHOH-CH); 5,24 (2H, ABq, J = 15,5Hz, CH,-OCONH,); 5,43 (2H, ABq, J= 13,5 Hz, O-CHi-Ar); 5,72 (IH, d, J = 1,8Hz, CH-CH-S); 6,10
55 (2H, br, s, CONH,); 7,74 und 8,21 (2H je, d, J = 8Hz, Ar).
Beispiel 13
Natrium-( 5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-6-[ 1 ( R)-hvdroxy-ethylJ-penem-3-carboxylat 60 Das gemäss Beispiel 12 erhaltene p-NitrobenzyI-(5R,6S)-2-carbamoyloxy-methyl-6-[ 1 ( R)-hydroxyethyl]-penem-3-carboxylat wurde nach dem Verfahren des Beispiels 3 in die Titelverbindung übergeführt.
«5 Beispiel 14
p-Nitrobenzyl-( 5R,6Sj-2-f( 2-methyl-l H-tetrazol-5-ylthio )-methylf -6-[ I ( R)-t-butyldimethylsilyloxy-ethyIJ-penem-3-carboxylat
9
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Ausgehend von 4ß-[(l-Methyl-lH-tetrazol-5-ylthio)-ace-tylthio]-3a-[l (R)-t-butyldimethylsilyloxy-ethyl]-1 -(p-nitro-benzyloxyoxalyl)-azetidin-2-on, welches gemäss Herstellung G synthetisiert wurde, erhielt man die Titelverbindung nach dem Verfahren des Beispiels 1.
Beispiel 15
p-Nitrobenzyl-( 5R,6Sj-2-[ ( l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthio)-methyl]-6-[ 1(R) -hydroxyethyl]-penem-3-carboxylat
Das gemäss Beispiel 14 erhaltene p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-2-[( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthio)-methyl]-6-[l (R)-t-butyldi-methylsilyloxy-ethyl]-penem-3-carboxylat wurde nach dem Verfahren des Beispiels 8 in die Titelverbindung übergeführt.
Beipsiel 16
Natrium- ( 5R,6S ) -2-[ ( 2-methyl-lH-tetrazol-5-ylthio j-methyl ]-6-[ 1 ( R)-hydroxyethyl]-penem-3-carboxylat
0,7 g des gemäss Beispiel 15 erhaltenen g-Nitrobenzyl-(5R,6S)-2-[(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthio)-methyl[-6-[l(R)-hydroxyethyl]-penem-3-carboxylat wurden in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst und auf 0 °C gekühlt. Dazu wurden eine wässrige Ammoniumchloridlösung und Eisenstaub gegeben. Nachdem die Reaktion vollständig abgelaufen war, wurde unlösliches Material abfiltriert und das Produkt mittels Um-kehrphasen-Säulenchromatographie gereinigt. Es wurden 0,28 g der Titelverbindung erhalten.
PMR (DnO):
1,28 (3H, d, J = 6,3Hz); 3,87 (1H, dd, J = 1,4 und 6,3Hz); 4,10 (3H, s); 4,19 (1H, m); 4,40 (2H, ABq. J = 16.0Hz, Trennung der inneren Linien = 13Hz); 5,59 ( 1 H, d, J = 1,4Hz).
Beispiel 17
p-Nitrobenzyl- (5 R,6 S ) -2-carbamoyloxymethyl-6-f I ( R j-t-bu-ty Idimethylsily loxy-ethylJ-penem-3-carboxylat 10 Ausgehend von 4ß-Carbamoylglycolloylthio-3a-[l(R)-t-butyldimethylsilyloxy-ethy]]-l-(g-nitrobenzyloxyalyl)-azet[-din-2-on, das nach dem Verfahren der Herstellung H erhalten wurde, wurde die Titelverbindung gemäss Beispiel 1 her-gestellt.
Beispiel 18
p-Nitrobenzyl- ( 5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-6-[ 16Rj-20 hydroxyethylJ-penem-3-carboxylat
Das gemäss Beispiel 17 hergestellte p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-2-carbamoyloxy-methyl-6-[l(R)-t-butyldimethyl-silyloxyethyl]-penem-3-carboxylat wurde nach dem Verfahren des Beispiels 8 in die Titelverbindung übergeführt. Die 25 spektroskopischen Daten entsprechen den im Beispiel 12 angegebenen.
40
45
50
55
60
c

Claims (7)

663 024
1\
COOR,
(I)
worin R] einen organischen Rest, R2 Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe, und X
a) eine Gruppe -OR, worin R Wasserstoff oder eine Schutzgruppe darstellt, Halogen oder eine Azidgruppe, oder b) eine gegebenenfalls substituierte Pyridylgruppe; eine Formyloxygruppe; eine Acyloxygruppe mit 2-6 C-Atomen, die gegebenenfalls mit mindestens einem Halogen, Acylrest mit 2-6 C-Atomen, Amino-, Hydroxy- oder Mercaptorest substituiert ist, wobei die Amino-, Hydroxy- oder Mercapto-reste eine Schutzgruppe tragen können; eine Carbamoyloxy-oder eine N-Alkylcarbamoyloxygruppe; eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1-12 C-Atomen, die gegebenenfalls mit mindestens einem Halogen, Acylrest mit 1-6 C-Atomen, Amino-, Hydroxy- oder Mercaptorest substituiert ist, wobei die Amino-, Hydroxy- oder Mercaptoreste eine Schutzgruppe tragen können; eine Triarylmethylthio-Gruppe oder eine heterocyclisch substituierte Thiogruppe, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass ein Azetidinonderivat der Formel
(II)
(II')
COOR2
ìoist, worin R2 wie im Anspruch 1 definiert ist, R3' Wasserstoff oder eine Schutzgruppe bedeutet und X' eine Gruppe -OR, worin R Wasserstoff oder eine Schutzgruppe darstellt, oder eine Carbamoyloxygruppe bedeutet, und dass eine Verbindung der Formel
15
ORI
20
(io hergestellt wird, worin R2, R3' und X' wie oben definiert sind. 25 8. Verfahren gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Azetidinonderivat der Formel II' 4ß-t-Butyldi-phenylsilylglycolloylthio-3a-[ 1 (R)-t-butyldimethylsilyloxy-ethylj-l-allyloxyoxalyl-azetidin-2-on ist, und dass Allyl-(5R,6S)-2-t-butyldiphenylsilyloxymethyl-6-[l(R)-t-butyldi-30 methylsilyloxyethyl]-penem-3-carboxylat hergestellt wird.
9. Verfahren gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Azetidinonderivat der Formel II' 4ß-Carbamo-ylglycolloylthio-3a-[l(R)-trichlorethoxycarbonyloxyethyl]-l-(acetoxymethyloxyoxalyl)-azetidin-2-on ist und dass Acet-35 oxymethyl-(5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-6-[l(R)-trichlor-ethoxycarbonyloxyethyl]-penem-3-carboxylat hergestellt wird.
40
worin Rb R2 und X wie oben definiert sind, mit bis zu 2 Moläquivalent einer dreiwertigen Organophosphorverbindung in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 110-150 °C während mindestens 2 h umgesetzt wird und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze überführt werden.
2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass während mehreren Tagen umgesetzt wird.
2
mei
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der For-
3. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei 140 °C während 5-15 h durchgeführt wird.
4. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass als inertes Lösungsmittel Toluol, Xylol oder Dimethylformamid eingesetzt wird.
5. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass die Organophosphorverbindung ein cyclisches oder acyclisches Trialkylphosphit, ein Triaryl-phosphit, ein gemischtes Arylphosphit oder Phosphoramid ist.
6. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 3-5, dadurch gekennzeichnet, dass Xylol als inertes Lösungsmittel und Triethylphosphit als Organophosphorverbindung verwendet werden und die Umsetzung bei 140 °C während 5-15 h durchgeführt wird.
7. Verfahren gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Azetidinonderivat eine Verbindung der Formel
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8416651D0 (en) * 1984-06-29 1984-08-01 Erba Farmitalia Penem derivatives
US5215997A (en) * 1985-09-11 1993-06-01 Ciba-Geigy Corporation Synthesis of beta-lactam compounds
DE3688960D1 (de) * 1985-09-11 1993-10-07 Ciba Geigy Synthese von Beta-Lactamverbindungen.
EP0232966B1 (de) * 1986-01-17 1997-10-08 Beecham Group Plc Verfahren zur Herstellung von Penem Derivaten und Zwischenprodukte zu dieser Herstellung
EP0233155A1 (de) * 1986-02-14 1987-08-19 Ciba-Geigy Ag Aminoacyloxymethyl-Verbindungen
US5215891A (en) * 1986-10-15 1993-06-01 Farmitalia Carlo Erba Process for preparing penems
US5312914A (en) * 1987-02-17 1994-05-17 Ciba-Geigy Corp Process for the manufacture of 4-acetoxy-3-hydroxyethyl-azetidinone
EP0279781A3 (de) * 1987-02-17 1989-07-26 Ciba-Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von 4-Acetoxy-3-hydroxyethyl-azetidinon
GB8713515D0 (en) * 1987-06-10 1987-07-15 Erba Farmitalia Methoxymethyl compounds
US5364768A (en) * 1987-07-07 1994-11-15 Farmitalia Carlo Erba S.R.L. Process for the preparation of penems
GB2206578B (en) * 1987-07-07 1991-07-03 Erba Carlo Spa Process for the preparation of penems
US5191075A (en) * 1988-10-19 1993-03-02 Pfizer Inc Process for the preparation of penems
US4992543A (en) * 1988-10-19 1991-02-12 Pfizer Inc. Penem derivatives
US5180719A (en) * 1988-10-24 1993-01-19 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial quinolonyl lactam esters
US5273973A (en) * 1988-10-24 1993-12-28 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial quinolonyl esters
EP0366189A3 (de) * 1988-10-24 1992-01-02 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Antimikrobielle Lactam-Quinolone
CA2001203C (en) * 1988-10-24 2001-02-13 Thomas P. Demuth, Jr. Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones
US5491139A (en) * 1988-10-24 1996-02-13 The Procter & Gamble Company Antimicrobial quinolonyl lactams
US5328908A (en) * 1988-10-24 1994-07-12 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial quinolone thioureas
EP0399228A1 (de) * 1989-04-29 1990-11-28 Hoechst Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Penemverbindungen
US5198544A (en) * 1989-04-29 1993-03-30 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the preparation of penem compounds
ATE193890T1 (de) 1990-04-18 2000-06-15 Procter & Gamble Pharma Antimikrobielle chinolonyl-lactame
US5399679A (en) * 1992-06-16 1995-03-21 Farmitalia Carlo Erba S.R.L. (1'R,3S,4R)4-acylthio azetidinones
EP0597401A3 (de) * 1992-11-11 1995-07-26 Takeda Chemical Industries Ltd Herstellung von Penem-Verbindungen.
IT1286558B1 (it) * 1996-02-27 1998-07-15 Menarini Farma Ind Processo per la preparazione di 2-alogenometil-penems e loro uso per la preparazione di penems antibatterici
CN100417654C (zh) * 2004-01-09 2008-09-10 中国医学科学院医药生物技术研究所 2-苯羧酸酯青霉烯类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4500457A (en) * 1977-05-09 1985-02-19 Ciba-Geigy Corporation Process for preparing thia-aza compounds with a beta-lactam ring
US4168314A (en) * 1977-11-17 1979-09-18 Merck & Co., Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid
EP0003960B1 (de) * 1978-02-02 1983-06-29 Ciba-Geigy Ag 6-Substituierte Thia-Azaverbindungen, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0013067A1 (de) * 1978-12-22 1980-07-09 Beecham Group Plc Bicyclische beta-Lactam antibakterielle Mittel, ihre Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Zwischenprodukte zur Verwendung in solchen Verfahren
AU535080B2 (en) * 1979-02-24 1984-03-01 Farmitalia Carlo Erba S.R.L. Penicillins
US4269771A (en) * 1979-04-06 1981-05-26 Farmitalia Carlo Erba Total synthesis of 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptane-2-carboxyl derivatives useful as β-lactamase inhibitors and antibacterial agents
US4395418A (en) * 1980-06-06 1983-07-26 Sankyo Company Limited Penem-3-carboxylic acid derivatives
GB2079744A (en) * 1980-07-04 1982-01-27 Erba Farmitalia 6-Alkyl-2-functionalized penems
US4347183A (en) * 1981-02-02 1982-08-31 Schering Corporation Process for the synthesis of penems and carbapenems
JPS588084A (ja) * 1981-07-08 1983-01-18 Takeda Chem Ind Ltd （６ｒ）−置換−（５ｒ）−ペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製造法
US4411906A (en) * 1981-11-25 1983-10-25 Schering Corporation (5R,6S,8R)-6-(1-Hydroxyethyl)-2-(2-fluoroethylthio)-penem-3-carboxylates
SU1389680A3 (ru) * 1981-12-11 1988-04-15 Фармиталия Карло Эрба С.П.А. (Фирма) Способ получени оптически активных пенемов или их солей с щелочными металлами
US4443373A (en) * 1982-03-30 1984-04-17 Schering Corporation Process for the production of antibiotic penems
US4584133A (en) * 1983-11-07 1986-04-22 Schering Corporation Process for the production of penems

Also Published As

Publication number Publication date
DE3429102A1 (de) 1985-02-28
PT79065A (en) 1984-09-01
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