DK167926B1 - Fremgangsmaade til fremstilling af penemer - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af penemer Download PDF

Info

Publication number
DK167926B1
DK167926B1 DK382084A DK382084A DK167926B1 DK 167926 B1 DK167926 B1 DK 167926B1 DK 382084 A DK382084 A DK 382084A DK 382084 A DK382084 A DK 382084A DK 167926 B1 DK167926 B1 DK 167926B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
hydroxy
groups
compound
formula
Prior art date
Application number
DK382084A
Other languages
English (en)
Other versions
DK382084A (da
DK382084D0 (da
Inventor
Maurizio Foglio
Giovanni Franceschi
Carlo Battistini
Cosimo Scarafile
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of DK382084D0 publication Critical patent/DK382084D0/da
Publication of DK382084A publication Critical patent/DK382084A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK167926B1 publication Critical patent/DK167926B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/04—Preparation
    • C07D499/06—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

i DK 167926 B1
Den foreliggende opfindelse angår en særegen fremgangsmåde til fremstilling af penemer med formlen
^CH-X
5 /-"Ά 0 COOR«, 10 2 hvor % er en aliphatisk C^.^-carbonhydridgruppe, der eventuelt er substitueret mindst én gang med -eventuelt beskyttet - hydroxy, amino, cyano eller 15 mercapto, en C^y-monocycloalkylgruppe, der even tuelt er substitueret mindst én gang med hydroxy, amino, cyano eller mercapto eller Ci_g-alkyl, eller phenyl, der eventuelt er substitueret mindst én gang med hydroxy, amino, cyano, mercapto eller 20 ' ci-6~alkyl, r2 er et hydrogenatom eller en carboxy-beskyttende gruppe, og X er (i) en eventuelt beskyttet hydroxygruppe, (ii) et halogenatom, 25 (iii) en azidogruppe, (iv) en eventuelt carbamoylsubstitueret pyridyl-gruppe, (v) en formyloxvgruppc, en usubstitueret acyloxygruppe med 2-6 carbonatomer eller en acyloxygruppe med 2-6 carbonatomer og substitueret med et eller flere halogenatomer, acylgrupper med 2-6 carbonatomer, amino-, hydroxy- eller mercaptogrupper, idet amino-, hydroxy-eller mercaptogrupperne er ubeskyttede eller beskyttede, 2 DK 167926 B1 (vi.) en carbamoyloxy- eller N-alkyl-carba-moyloxvgruppe, (vii) en alkoxy- eller alkylthiogruppe, der hver har 1-12. carbonatomer og eventuelt 5 er substitueret med 1 eller flere ha logenatomer , formylgrupper, acylgrup-per med 2-6 carbonatomer, amino-, hydroxy- eller mercaptogrupper, idet a-mino-, mercapto- eller hydroxygrupper-10 ne er beskyttede eller ubeskyttede, (viii) en triarylmethylthiogruppe eller (ix) en heterocvclylthiogruppe, eller pharmaceutisk acceptable salte deraf.
Fremgangsmåden er ejendommelig ved det i krav l's kende-15 tegnende del angivne.
Forbindelserne med formlen I er anvendelige som antibiotica eller som mellemprodukter til fremstilling heraf ved at fjerne de 0- og N-beskyttende grupper eller ved at omdanne gruppen X som defineret ovenfor un-20 der (i)-(iii) til en anden gruppe X som defineret under (iv)-(ix).
De organiske grupper, som kan repræsentere, omfatter eventuelt substituerede aliphatiske, cycloali-phatiske og aromatiske carbonhydridgrupper som ovenfor defi-25 neret. De aliphatiske carbonhydridgrupper er fortrinsvis C^-^-alkylgrupper. Methyl- og ethylgrupper, især sidstnævnte, er særlig foretrukne. Eventuelle substituenter, hvoraf der kan være en eller flere, er hydroxy-, amino-, cyano- og mercaptogrupper. Hydroxy-, amino- og mercaptosubstituenter 30 kan være ubeskyttede eller beskyttede. Blandt monocycloalkyl-grupper med 4-7 ringcarbonatomer er cyclohexyl særlig foretrukket. Eventuelle substituenter, hvoraf der også her kan være en eller flere, omfatter foruden de ovennævnte også alkylgrupper med 1-6 carbonatomer, især methyl- og ethylgrup-35 per. Phenylgruppen kan være substitueret med en eller flere af de substituenter, der er omtalt i forbindelse med ¢4.7- 3 DK 167926 B1 monocycloalkylgrupperne. 1-Hydroxyethyl, fri eller beskyttet, er særlig foretrukket for
De carboxy-beskvttende grupper, som R2 kan repræsentere omfatter: 5 (a) Cj^g-alkylgrupper, (b) halogenalkylgrupper med 1-6 carbonatomer, (c) C2_4-alkenylgrupper, (d) eventuelt substituerede arylgrupper, (e) eventuelt substituerede aralkylgrupper, hvis 1° alkyldel har 1-6 carbonatomer og (f) aryloxyalkylgrupper.
Eksempler herpå er: (a) methyl-, ethyl- og t-butylgrupper, (b) 2,2,2-trichlorethylgruppen, 15 (c) allylgruppen, (d) phenyl- og p-nitrophenylgrupper, (e) benzyl-, p-nitrobenzyl-, p-methoxybenzyl-, di-phenylmethyl- og di- (o-nitrophenyl) -methyl-grupper og 20 (f) phenoxymethylgruppen.
Andre grupper, der skal nævnes som repræsentative carboxy-beskyttende grupper, er acetonyl-, trime-thylsilyl-, diphenyl-t.-butyl-silyl- og dimethyl-t.butyl-silylgrupper. Herunder er også rester, som mari ved bli-25 ver hydrolyseret in vivo, og som har gunstige pharmaco--kinetiske egenskaber, såsom acetoxymethyl-, pivaloylo-xymethyl- og phthalidylgrupper.
Når X er en beskyttet hydroxygruppe, er de foretrukne beskyttende grupper p-nitrobenzyloxvcarbonyl, 30 diphenyl-t.-butyl-silyl, trimethylsilyl, 2,2,2-trichlor-ethoxy-carbonyl, triphenylmethyl og pyranyl.
Når X er et halogenatom, repræsenterer det fortrinsvis et chlor-, brom- eller iodatom. Når X er en usubstitueret pyridylgruppe, repræsenterer det fortrins-35 4 DK 167926 B1 vis en 1-pyridylgruppe. Når X betyder en carbamoylsubstitu-eret pyridylgruppe, repræsenterer det fortrinsvis en 1-pyri-dylgruppe, der er substitueret med en carbamoylgruppe og især en 4-carbamoylgruppe. De acyloxygrupper, som X kan 5 repræsentere, er fortrinsvis aliphatiske acyloxygrupper med 2-6 carbonatomer, især acetyl. Hvis der er substitueret med en acylgruppe, er denne fortrinsvis en aliphatisk acylgruppe med 2-6 carbonatomer, især acetylgruppen. Når X er en N-alkyl-carbamoyloxy-gruppe, har alkylsubstituenten fortrinsvis 10 1-6 carbonatomer og er bedst en methyl- eller ethylgruppe.
De alkoxy- eller alkylthiogrupper, som X kan repræsentere, har fortrinsvis 1-6 carbonatomer. Methoxv-, ethoxy-, methylthio- og ethylthiogrupper er foretrukket. Tri-phenylmethylthio er den foretrukne triarylmethylthio-15 gruppe, som X kan repræsentere.
Når X repræsenterer en heterocyclylthiogrup-pe, er heterocyclen fortrinsvis: (A) en 5- eller 6-leddet heteromonocyclisk ring, med mindst én dobbeltbinding og mindst ét he-20 teroatom valgt blandt N, S og 0 og eventuelt substitueret med en eller flere substituenter valgt blandt: a) hydroxy, C^g-alkoxy, halogen, C2_g-ali-phatisk acyl, 25 b) C^_g-alkyl, eventuelt substitueret med en eller flere substituenter, dér er hydroxy eller halogen, c) C^g-alkenyl, eventuelt substitueret med en eller flere substituenter, der er hy- 30 droxy eller halogen, d) -S-R3, hvor R3 er hydrogen eller C1_g-al-kyl, eller -S-C^-COOR^, hvor R^ er hydrogen, C^_g-alkyl eller en carboxy-beskyttende gruppe, 35 e) -(CI^rø-COOR^ eller -CH=CH-COOR^, hvor m er 0, 1, 2 eller 3, og er som defineret o-
O
5 DK 167926 B1 venfor, -(CH.J-CN eller -(CH-) -C0NHo, 2. m 2 m 2 hvor in er som defineret ovenfor, - (O^^-SO^H, hvor m er som defineret ovenfor eller 5 ^R6 f) -(CH9) -N , hvor m er som defineret o- ^ 111 R5 venfor, og R,. og Rg, der kan være ens eller forskellige, er hydrogen, C^_g-alkyl eller 10 en aliphatisk acylgruppe, eller når et af symbolerne R5 og Rg er hydrogen, kan det andet også være en amino-beskyttende gruppe, eller fB.) en heterobicyclisk ring med mindst to dobbelt-15 bindinger, hvor de kondenserede heteromonocyc- liske ringe,·/der kan være ens eller forskellige, hver indeholder mindst ét heteroatom, der er N, S eller O, idet den heterobicyclisk ring eventuelt er substitueret med en eller flere 20 substituenter valgt blandt a), b), c), d), e) og f) som defineret ovenfor.
I de ovenstående definitioner (A) og (B) er de foretrukne halogener chlor, brom og iod, foretrukne C._fi-alkylgrupper er methyl og ethyl, en foretrukket 25 -Lo C2_g-alkenylgruppe er allyl, en foretrukket aliphatisk acylgruppe er acetyl, en carboxybeskyttende gruppe kan være en hvilken som helst af de tidligere nævnte R2~sub- stituenter, og de sulfonsyre- og carboxygrupper, der eventuelt forekommer, kan være i form af salte, f.eks.
30 natrium- eller kaliumsalte.
En heteromonocyclisk ring som nævnt under (A) kan f.eks. være en eventuelt substitueret thiazolyl-, triazolyl-, thiadiazolyl-, tetrazolyl- eller triazinyl- ring. Foretrukne substituenter på sådanne ringe er f.
eks. en eller flere substituenter valgt blandt amino, 35
O
6 DK 167926 B1 hydroxy, oxo og en C^_g-alkylgruppe fortrinsvis methyl eller ethyl, hvor C^_g-alkylgruppen eventuelt er substitueret med en substituent valgt blandt carboxy, S03H, cyano, .carbamoyl, amino, methylamino eller dimethylamino.
5 En heterobicyclisk ring som nævnt under (B) o- venfor kan f.eks. være en tetrazolopyridazinylgruppe, der eventuelt er substitueret med amino eller carboxy.
I ovennævnte formel I kan de amino-, hydroxy-eller mercapto-beskyttende grupper, der eventuelt fore-1 q kommer, være dem, der almindeligvis anvendes inden for den gren af kemien, der vedrører penicilliner og cepha-losporiner til denne type funktion. Det kan f.eks. være eventuelt substituerede, især halogen-substituerede acylgrupper, f.eks. acetyl, monochloracetyl, dichlor-15 . acetyl, trifluoracetyl, benzoyl eller p-bromphenazyl, triarylmethylgrupper, især triphenylmethyl, silylgrup-per, især trimethylsilyl, dimethyl-t.-butyl-silyl, diphenyl- t.butyl-s i ly 1 eller grupper såsom t.butoxycarbonyl , p-nitrobenzyloxycarbonyl, 2,2,2-trichlorethoxycar-20 bonyl, benzyl og pyranyl.
Især når R^-substituenten i formlen I er en alkylgruppe substitueret med hydroxy, er de foretrukne beskyttende grupper i hydroxyfunktionen p-nitro-benzyl-oxycarbonyl, dimethyl-t.butyl-silyl, diphenyl-t.-butyl-25 -silyl, trimethylsilyl, 2,2,2-trichlorethoxvcarbonyl, benzyl-p-brom-phenacyl, triphenylmethyl og pyranyl. Alle alkyl- og alkenylgrupperne, herunder den aliphatiske carbonhydridmolekyldel i alkoxy-, alkylthio- og acyl-oxygrupperne kan være forgrenede eller ligekædede.
30 Et foretrukket aspekt af den foreliggende op findelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvor er CH^-CH-, hvor R^ er 6r3 hydrogen eller en hydroxy-beskyttende gruppe, og X 35 er en eventuelt beskyttet hydroxy- eller en carbamoyl-oxygruppe, især ved fremstilling af de tidligere for-
O
7 DK 167926 B1 bindeiser, hvor er en α-hydroxyethylgruppe, X er en carbamoyloxygruppe, og R2 er en acetoxymethylgruppe.
Den mest foretrukne udføreIsesform for den foreliggende opfindelse angår fremstilling af forbin-5 delser med formlen 1' med en stereokonfiguration betegnet 5R,6S,[1(R)] og med nedenstående struktur Γ3η
AjL/vv1 10 1' \ C00R2 hvor R2 og R^ er som defineret ovenfor, og 15 X" er en eventuelt beskyttet hydroxy- eller car bamoyloxygruppe .
Som anført ovenfor er forbindelserne med formlen I kendte antibakterielle midler, der f.eks. er beskrevet i engelsk patentskrift nr. 2.043.639 og i en- 20 gelske patentansøgninger nr. 2.097.786-A og 2.118.181-A eller, når X er som defineret ovenfor under (i)-(iii), kan omdannes til anvendelige antibiotica med formlen I, hvor X er som defineret ovenfor under (iv)-(ix) som detaljeret forklaret i engelske patentansøgninger nr.
25 2.Ill.496-A og 2.118.181-A.
Opfindelsen angår således en fremgangsmåde til fremstilling af et penem med formlen I som defineret o-venfor, ved hvilken et azetidinonderivat med formlen Å-N 0 11 r y : coor2 35 hvor R^, R2 og X er som defineret ovenfor, omsættes med op til 2 molaekvivalenter af en trivalent
O
8 DK 167926 B1 organophosphorforbindelse i et inaktivt opløsningsmiddel ved en temperatur fra 110 til 150°C i et tidsrum fra 2 timer til nogle få dage.
Organophosphorforbindelsen kan være cyclisk 5 eller acyclisk trialkylpb.ospb.it, triarylphospbit, blandet arylphosphit eller phorphoramid. Trialkylphosphit-ter, især triethylphosphit, er foretrukket.
Egnede inaktive opløsningsmidler omfatter toluen, xylen og dimethylformamid. Toluen og xylen er de 10 foretrukne opløsningsmidler. Reaktionen sker fortrinsvis ved ca. 140°C i 5-15 timer.
Formlen II omfatter alle optiske former (ra-cemiske eller optisk aktive). Den foretrukne konfiguration er 3S,4Rj især når R^ er hydroxyethyl, er (R) -15 konfigurationen foretrukket for det carbon, der bærer oxygenfunktionen, for at få den foretrukne endelige (5R,6S,8R)-stereokemi for penemkærnen.
Omdannelsen af en forbindelse med formlen I, hvor X er en beskyttet hydroxygruppe, til en anden for-20 bindelse med formlen I, hvor X er forskellig herfra, kan udføres ved hjælp af kendte metoder, f.eks. ved at fjerne den hydroxy-beskyttende gruppe på 2-hydroxyme-thylgruppen, og omsætte den fremkomne forbindelse med formlen I, hvor X er OH, med trichloracetylisocyanat.
25 De beskyttende grupper, der forekommer, kan spaltes ved hjælp af fra litteraturen kendte metoder, hvilket til sidst giver det fri penem I som et salt (R2 — Na). Fremgangsmåden ifølge opfindelsen udgør et stor fremskridt i forhold til de kendte metoder til 30 fremstilling af penemer I.
Reaktionsskemaet nedenfor viser: 1) Den fremgangsmåde, der er beskrevet i engelske patentskrifter nr. 2.043.639-A og 2.111.496-A (6 trin: a-f).
35 2) Den fremgangsmåde, der er beskrevet i en- o DK 167926 Bl 9 gelsk patentansøgning nr. 2.111.496-A (4 trin: c.f).
3) Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse (trin i) 5 10 15 20 25 30 35 10 DK 167926 B1
YrV^ — V\X
i— K 0 -2 tr±n 0/"^Ηγ^^·γ
0 IV 'k COOP.j III
N\ /
RiYysy^ ] C00R2 1 1 /-N o
α O
i I II
coor2
Yrr^
YV
COOR2 -41 e ''
Vs ύ — Vxcv ^ N λ N COOR-5 O >=PPh3 / 2 COOR-
2 I
R.,, R, og X er som defineret ovenfor, Y er som defineret i den anførte litteratur.
o 11 DK 167926 B1
Det fremgår klart af ovenstående reaktionsskema, at fremgangsmåden ifølge opfindelsen gør det muligt at opnå penemer med formlen I ad en kortere vej, idet man undgår nogle langsommelige trin og alligevel får 5 et klart og yderst ønskeligt forøget udbytte. Der iagttages ingen ændringer i det stereokemiske mønster, idet der også her bibeholdes det vigtige træk, at der ikke fås diastereomere blandinger.
Udgangsmaterialerne med formlen II kan frem- 10 stilles på forskellige måder: 1) Ved ozonolyse af forbindelserne med formlen III, der er vist i trin (h) i ovennævnte skema og findes beskrevet i den ovenfor kendte litteratur (Y er et hydrogenatom eller alkyl, substitueret alkyl, alkoxy- 15 carbonyl eller cyano).
2) Ved ozonolyse af forbindelserne med formlen J-« y.« coor2 fremstillet som beskrevet i Tetrahedon Letters 24, side 25 1623-1629 (1983) .
3) ud fra forbindelserne med formlen IV vist i trin (g) i ovennævnte reaktionsskema; disse kan fås på forskellige måder: 30 \ /OCOCH3 + HSCCH2X SOItl 1 GB patent- jy \ II !_\TV ansøgning nr.
</ ° 2.111.496-A
35 o 12 DK 167926 B1
„ c — c —// HSCOCH..X
RlN_/ \ XJ -^IV
2) PPh3 5 λ-som i Tetrahedron Letters, • CT 24, side 1627-1630 (1983) samt ved hjælp af andre veje, der findes i litteraturen.
Derpå fås forbindelsen med formlen II ved at 10 kondensere den N-H-fri forbindelse med formlen IV med et passende oxalyloylderivat med formlen
COZ VI
coor2 15 hvor Z er et halogenatom (fortrinsvis et chlor-, bromeller iodatom), ifølge den kendte fremgangsmåde.
Opfindelsen vil i det følgende blive nærmere 20 · forklaret ved hjælp af eksempler.
Forbindelse A: 4g-Acetylglycollylthio-3a-[1(R)-t.butyl-dimethylsilyloxv-ethyl]-1-(p-nitrobenzyl-oxyalkyl)-azetidin-2-on 25 1,5 g 43-acetoxymethylvinylthio-3a[l(R)-t.- butyldimethylsilyloxy-ethyl]-1-(1-p-nitrobenzyloxycarbo-nyl-2-methyl-l-propenyl)-azetidin-2-on opløses i 80 ml dichlormethan og afkøles til -78°C. Ozon i oxygen bobles igennem opløsningen, indtil den blå farve forsvinder.
30 Den organiske fase fortyndes med ethylacetat, vaskes med en mættet natriummetabisulfitopløsning og derpå med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat.
IR: 1820, 1780-1720, bred.
35 DK 167926 B1
O
13
Forbindelse B: 4β-1.Butyldiphenylsilylglycolloylthio-
-3α- [1(R)-t.butyldimethylsilyloxy-ethyl]--azetidin-2-on Fremgangsmåde A
5 30 g 3α-[1(R)-t.butyldimethyloxy-ethyl]-4-acet- oxy-azetidin-2-on opløses i 80 ml acetone og 45 ml vand.
Til denne opløsning tilsættes ved 0°C 32 g t-butyldiphe-nylsilyloxythioeddikesyre opløst i 80 ml acetone og 100 ml IN natriumhydroxid. Efter to timers forløb opsamles 10 bundfaldet og vaskes med en kold acetone/vand-blanding.
Der fås 8 g af den i overskriften nævnte forbindelse som et hvidt faststof, smeltepunkt 118-122°C.
[a]p° +90° (CHC13) .
IR (CHC1-): 4310, 1765, 1685, 1585, 1485, 1250 -1 3 15 og 1060 cm PMR (200 MHz, CDC13): 0,07 (s, 6H, Si (CH3)2) 0,88-1,11 (to s, 18H, SiC(Oi3)3) 1.23 (d, J = 5,5 Hz, 3H, CH3CH) 20 3,24 (dd, J = 2,5 Hz, IH, H-6) 4,15-4,20 (m, IH, CH3CH) 4.24 (s, 2H, C=0CH20) 5.24 (s, 2H, C=0C|20) 7,30-7,70 (m, 10H, Si(Ph)2)
25 Fremgangsmåde B
1,2 g 43-benzothiazolyldithio-3a-[1(R)-t.buty 1-dimethylsily loxv-ethyl] -azetidin-2-on opløses i 30 ml dichlormethan, og der tilsættes 0,87 g t.butyl-diphe-nylsilyloxythioeddikesyre ved stuetemperatur. Den rå 30 reaktionsblanding behandles derpå med 0,74 g triphenyl-' phosphin, og den i overskriften nævnte forbindelse renses ved silicakolonnechromatografi, hvilket giver 1,15 g produkt, der i alle henseender er identisk med den forbindelse, der opnås ved fremgangsmåde A.
35 o DK 167926 Bl 14
Forbindelse C: 43-t.Butyldiphenylsilylglycolloylthio- -3α-[1(R)-t.butyldimethylsilyloxyethyl]--l-allyloxyoxalyl-azetidin-2-on 1,37 g 43-t.butyldiphenylsilylglycolloylthio-5 -3a-[1(R)-t.butyldimethylsilyloxy-ethyl]-azetidin-2-on opløses i 10 ml dichlormethan og afkøles til 10°C. 1 g calciumcarbonat, 0,445 g allyloxyoxalyl-chlorid og 0,54 ml diisopropylethylamin opløst i 2 ml dichlormethan tilsættes . Reaktionsblandingen filtreres, fortyndes med 10 ethanolfri chloroform og vaskes to gange med isvand.
Den organiske fase tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes. Det rå produkt anvendes til næste trin uden yderligere rensning.
IR: 1820, 1760 og 1720 cm"1.
15
Forbindelse D: 43-t.Butyldi;phenylsilylglycolloylthio- -3α-[1(R)-t.butyldimethylsilyloxy-ethyl]--1-(1-p-nitrobenzyloxyoxalyl)-azetidin-2--on 20 Idet man går ud fra 43-benzothiazolyldithio- -3α-[1(R)-t.butyldimethylsilyloxy-ethyl]-1-(1-p-nitro-benzyloxycarbonyl-2-methyl-l-propenyl)-azetidin-2-on og arbejder som beskrevet under forbindelserne B, fremgangsmåde B, og ozonolyserer den fremkomne forbindelse ifølge 25 den i forbindelse A beskrevne metode, fås den i overskriften nævnte forbindelse.
Forbindelse E: 43-Glycolloylthio-3a-[1(R)-t.butyldime-thylsilyloxy-ethyl]-1-(1-p-nitrobenzyl-3° oxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-azeti- din-2-on
Idet man går ud fra 43-benzothiazolyldithio--3α-[1(R)-t.butyldimethylsilyloxy-ethyl]-1-(1-p-nitro-benzyloxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-azetidin-2-on og 35 arbejder som beskrevet under forbindelse B, fremgangsmåde B, men anvender hydroxythioeddikesvre i stedet for
O
15 DK 167926 B1 t.butyldiphenylsilyloxythioeddikesyre, fås den i overskriften nævnte forbindelse.
Forbindelse F; 40-Glycolylthio-3a- [1 (R) -t .butyldiinethyl·-5 silyloxy-ethyl]-1-(p-nitrobenzyloxyoxa- lyl)-azetidin-2-on Fremgangsmåde A.
Idet man går ud fra 40-hydroxymethylvinylthio--3α- [1 (R) -t.butyldimethylsilyloxv-ethyl] -1-(1-p-nitro-10 benzyloxycarbonyl-2-methyl-l-propenyl)-azetidin-2-on og arbejder som beskrevet under forbindelse A, fås den i overskriften nævnte forbindelse.
Fremgangsmåde B
Idet man går ud fra 40-glycolloylthio-3a-[1(R)-15 -t.butyldimethylsilyloxv-ethyl]-1-[1-p-nitrobenzyloxy-carbonyl-2-methyl-l-propenyl]-azetidin-2-on og arbejder som beskrevet under forbindelse A, fås den i overskriften nævnte forbindelse. Den er i alle henseender identisk med den forbindelse, der fås ved hjælp af fremgangs-20 måde A.
Forbindelse G: 40-[(l-Methyl-lH-tetrazol-5-ylthio)-3a--[1(R)-t.butyldimethylsilyloxy-ethyl]-1--(p-nitrobenzyloxyoxalyl)-azetidin-2-on 25 Idet man går ud fra 40-[(1-methyl-lH-tetrazol- -5-ylthio)-methylvinylthio]-3α-[1(R)-t.butyldimethylsilyloxy-ethyl] -1-(l-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-methyl-l--propenyl)-azetidin-2-on og arbejder som beskrevet under forbindelse A, fås den i overskriften nævnte forbindelse.
30
Forbindelse H: 40-Carbamoylglycolloylthio-3a-[1(R)-t.butyldimethylsilyloxy-ethyl] -1-(p-nitroben-zyloxyoxalyl) -azetidin-2-on Idet man går ud fra 40-carbarnoyloxymethylvinyl-35 thio-3a- [1(R) -t.butyldimethylsilyloxy-ethyl] -1- (1-p-ni- trobenzyloxycarbonyl-2-methyl-l-propenyl)-azetidin-2-on
O
16 DK 167926 B1 og arbejder som beskrevet under forbindelse A, fås den i overskriften nævnte forbindelse.
Forbindelse X: 4p-Carbarooylqlycolloylthio-3a-[1(R)-tri-5 chlorethoxycarbonyloxyethyl]-1-(acetoxy- methyloxyoxalyl)-azetidin-2-on 1.1 g 4β-(1-carbamoyloxymethylvinyl)thio-3a-- ti(R)-trichlorethoxycarbonyloxyethyl]-1-(1-acetoxyme-thyloxycarbonyl-2-methyl-l-propenyl)-azetidin-2-on op- 10 løses i 30 ml dichlormethan, afkøles ved -78°C, hvorefter der bobles en strøm af ozon i oxygen gennem opløsningen, indtil reaktionen er fuldstændig ifølge TLC-ana-lyse.
Ozonoverskuddet elimineres ved hjælp af en ni- 15 trogenstrøm, og opløsningen fortyndes ved stuetemperatur med yderligere dichlormethan og vaskes med en vandig na-triummetabisulfitopløsning og derefter med saltvandsopløsning.
Den tørrede (Na2SO^) opløsning inddampes, hvil- 20 ket giver 1 g af den i overskriften nævnte rå forbindelse i form af et hvidt skum.
IR: 1825, 1770 og 1730 cm-1.
Eksempel 1 25 p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-2-acetoxymethyl-6-[1(R)-t.butyldi-methylsiloxy-ethyl]-penem-3-carboxylat 1.2 g rå 4£-acetylglycolylthio-3a[1(R)-t.butyl--dimethylsilyloxy-ethyl]-1-(p-nitrobenzyloxyoxalyl)-azet-idin-2-on, fremstillet som beskrevet under forbindelse A, 30 opløses i 60 ml xylen. Der tilsættes 1,5 ml triethyl-phosphit, og reaktionsblandingen tilbagesvales i 12 timer. Rensning af reaktionsproduktet ved silicagelkolon-nechromatografi giver 0,85 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
35 IR: 1795, 1755 og 1720 cm-1.
DK 167926 Bl
O
17
Eksempel 2 p-Nitrobenzyl- (5R, 6S) -2-acetoxvmethyl-6- [1 (R) -hydroxy-ethyl] -penem-3-carboxylat
Idet man går ud fra p-nitrobenzyl-(5R,6S)-2-5 -acetoxymethyl-6- [1 (R) -t.butyldimethylsilyloxy-ethyl] --penem-3-carboxylat, fremstillet som beskrevet i eksempel 1, og arbejder som beskrevet i eksempel 8 nedenfor, fås den i overskriften nævnte forbindelse.
IR: 3500, 1755 og 1715 cm”1.
10
Eksempel 3
Natrium- (5R, 6S) -2-acetoxymethyl-6- [1 (R) -hydroxyethyl] --penem-3-carboxylat 0,7 g p-nitrobenzyl-(5R,6S)-2-acetoxymethyl-6-15 - [1 (R)-hydroxvethyl]-penem-3-carboxylat, fremstillet som beskrevet i eksempel 2, opløses i 50 ml ethylacetat. Der tilsættes 30 ml mættet vandig natriumbicarbonatopløsning, og reaktionsblandingen rystes under hydrogen ved stuetemperatur. Den rå vandige fase renses ved omvendt fase-20 kolonnechromatografi, hvilket giver 0,250 g af den i o-verskriften nævnte rene forbindelse.
PMR (D20): 1,31 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CH3.CH) 2,19 (s, 3H, OCOOi3) 3,92 (dd, j = 1,5, 7,0 Hz, IH, H-6) 25 4,21 (m, IH, CHOH) 5,10, 5,44 (d, J = 140 Hz, CH2OCO) 5,67 (d, J = 1,5 Hz, IH, H-5) UV (ethanol 95%); > 262 nm (£ 3410, 308 mm iticix (£ 4340) 30 35
O
18 DK 167926 B1
Eksempel 4
Acetoxymethyl-(5R,6S)-2-carbamoyloxv-methyl-6-[1(R)-hy-droxyethyl]-penem-3-carboxylat Trin a; 5 Acetoxymethyl-(5R,6S) -2-carbamoyloxymethvl-6- [1 (R) -tri-chlorethoxycarbonyloxyethyl]-penem-3-carboxylat 1 g rå 43-carbamoylgly.colloylthio-3a-[1 (R)-tri-chlorethoxycarbonyloxyethyl]-1-(acetoxvmethyloxyoxalyl)--azetidin-2-on (fremstillet som beskrevet under forbin-10 delse I) opløses i 25 ml xylen, 0,65 triethylphosphit tilsættes, og opløsningen tilbagesvales i 4 timer.
Rensning af reaktionsproduktet ved silicagel-chromatografi giver 0,5 g af den i overskriften nævnte forbindelse i dette trin.
15 [a] p° = +117° (c 1,00, CHC13) OVA (CHC1-): 324 nm.
Hlci2£ v -» IRi) (KBr) : 1790, 1755, 1730 og 1710 cm-1.
' max PMR (60 MHz, CDC13) £ (ppm): 1,53 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CH3CH) 20 2,15 (s, 3H, COOH3) 3,95 (dd, J = 1,8, 8 Hz, IH, H-6) 4,77 (s, 2H, CH2CC13) 5,1 (m, 3H, H-8, NH,) 5,08, 5,38 (to d, J = 16 Hz, 2H, CH^CONHj 25 5,60 (d, J = 1,8 Hz, IH, H-5) 5,8 (s, 2H, CH2OCOCH3)
Trin b:
Acetoxymethyl-(5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-6-[1(R)-hydroxy ethyl] -penem-3-carboxylat 30 0,5 g acetoxymethyl-(5R,6S)-2-carbamoyloxyme- thyl-6-[1(R)-trichlorethoxycarbonyloxyethyl]-penem-3-carboxylat opløses i 5 ml THF under nitrogenatmosfære og afkøles til 0°C.
1,5 ml 90% vandig eddikesyre og en første por-35 tion zinkstøv (300 mg) tilsættes. Efter to timers forløb tilsættes endnu en portion (300 mg) zinkstøv, og
O
19 DK 167926 B1 blandingen omrøres i yderligere 4 timer. Reaktionsblandingen filtreres, og filtratet fortyndes med ethylacetat, vaskes med vand, 3% vandig NaHCO-, og saltvand.
Afdampning af opløsningsmidlet giver 0,3 g 5 faststof. Krystallisation ud fra chloroform/hexan giver 0,27 g af den i overskriften nævnte rene forbindelse, smeltepunkt 127-128°C.
[a]^ = +137° (c 1,0, acetone).
max (Et0H 95%) (nm) : 327 (£^7500) 10 IR (KBr) V a (cm-1): 3500-3300, 1800, 1760,
HlciX
1720 og 1590.
PMR (200 MHz, acetone-d,.) , £ (ppm) :
O
1,26 (d, J = 6,0 Hz, 3H, CH3CH) 2,06 (s, 3H, COCH3), 15 3,78 (s, IH, OH), 3,80 (dd, J = 1,7, 6,4 Hz, IH, H-6) , 4,14 (m, IH, CH3CH), 5,08, 5,34 (to d, J - 16,0 Hz, 2H, ch2oconh2), 20 5,69 (d, J = 1,7 Hz, IH, H-5), 5,80, 5,86 (to d, J = 5,6 Hz, 2H, ch2oco), 6,10 (bs, 2Η, NH2).
25 Eksempel 5
Allyl-(5R,6S)-2-t.butyldiphenylsilyloxymethyl-6~[1(R) --t.butyldimethylsilyloxy-ethyll-penem-3-carboxylat 800 mg 43-t.butyldiphenylsilylglycolloylthio--3α-[1(R)-t.butyldimethylsilyloxy-ethyl]-1-allyloxyoxa-30 lyl-azetidin-2-on, fremstillet som beskrevet under forbindelse C, opløses i 30 ml xylen og tilbagesvales. Der tilsættes 1,5 ml triethylphosphit opløst i 2 ml xylen, og blandingen tilbagesvales i 5 timer. Det i overskriften nævnte produktet renses ved silicagellynchromatogra-35 fi, idet der elueres meed cyclohexan/ethylacetat, hvilket giver 550 mg rent produkt.
O
20 DK 167926 B1 PMR (200 MHz, CDClg): 0,07 (s, 6H, Si(CH3)2) 0,88 (s, 9H, Si(CH3)2C(CH3)3) 1,06 (s, 9H, Si(Ph)2C(gi3)3) 5 1,24 (d, J = 6,2 Hz, 3H, CH3CH) 3,70 (dd, J = 1,7, 4,8 Hz, IH, H-6) 4,23 (dq, J = 48, 6,2 Hz, IH, CH3CH) 4.55 (m, 2H, COOCH2) 4,86 (s, 2H, CH2OSi) 10 5,13, 5,26 (to dd, J = 1,8, 9,17 Hz, 2H, =ch2) 5.55 (d, J = 1,7 Hz, IH, H-5) 5,80 (m, IH, CH=CH2) 7,4-7,7 (m, 10H, Si(Ph)2) 15
Eksempel 6
Allyl-(5R,6S)-2-hydroxymethyl-6-[1(R)-t.butyl-dimethyl-silyloxy-ethyl]-penem-3-carboxylat 1,5 g allyl-(5R,6S)-2-t.butyldiphenylsilyloxy-20 methyl-6-[1(R)-t.butyldimethylsilyloxy-ethyl]-penem-3- -carboxylat, fremstillet som beskrevet i eksempel 5, opløses i 20 ml tetrahydrofuran indeholdende 3 ml eddike·* syre og 1 g tetrabutylammoniumfluorid. Opløsningen henstår ved stuetemperatur i 15 minutter og inddampes derpå.
25 Produktet renses over silicagel, hvilket giver 0,6 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
?-max <CHC13>! 326 ™ , (CHC1.)! 3600-3400, 1790, 1710 og 1580 ΙΪ19.Χ j i cm" 30 PMR (CDC13): 0,13 (6H, s, CH3-Si) 0,93 (9H, s, tBu-Si) 1,30 (3H, d, J = 7,0 Hz, O^-CH) 3,76 (IH, dd, J = 2 & 4 Hz, CH-CH-CH) 35 3,82 (IH, CH2OH) 4,28 (IH, m, CH3-CHOXi-CH)
O
21 DK 167926 B1 / 4,70 (4H, m, CI^OH + OCH2~CH=CH2) 5,28 (IH, d, J = 10 Hz, OCH -C=C ) H Æ . 5,43 (lH,d, J=17 Hz, OCH0-C=^ ) & ^ tx 5,62 (lH,d, J=2 Hz, CH-CH-S) ·- 5,76-6,20 (IH, m, OCH2-CH=CH2)
Eksempel 7
Allyl-(5R,6S)-2-(N-trichloracetylcarbamoyloxy-methyl)-6-10 - [1 (R) ft.butyldimethylsilyloxy-ethyl] -penem-3-carboxylat 3,1 g allyl-(5R,6S)-2-hydroxymethy1-6-[1(R)--t-butyldimethylsilyloxy-ethyl] -penem-3-carboxylat, fremstillet som beskrevet i eksempel 6, opløses i 100 ml di-chlormethan. Opløsningen afkøles til -40°C, og der til-r 15 dryppes 1,38 ml trichloracetylisocyanat. Reaktionsblandingens temperatur hæves til stuetemperatur, og blandingen vaskes med 2%'s vandig natriumbicarbonatopløsning og derpå med vand. Den tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes, så at der fås 4,8 g hvid voks, der 20 anvendes i næste trin uden yderligere rensning.
Eksempel 8
Allyl-(5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-6-[1(R)-hydroxyethyl]--penem-3-carboxylat 25 4,8 g af det rå allyl-(5R,6S)-2-(N-trichlor- acetylcarbamoyloxvmethyl-6-[1(R)-t.butyldimethylsilyl-oxy-ethyl] -penem-3-carboxylat , fremstillet som beskrevet . i eksempel 7, opløses i 40 ml tetrahydrofuran. Der tilsættes 4,43 ml eddikesyre og 7,35 g tetrabutylammonium-30 fluorid ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen henstår i 24 timer under nitrogen. Opløsningsmidlet afdampes derpå, og remanensen opløses i 100 ml ethylacetat. Den fremkomne opløsning vaskes først med en mættet natriumbicarbonatopløsning, derpå tørres den over vandfrit natri-35 umsulfat og inddampes til et ringe volumen. Produktet fældes ved tilsætning af toluen. Der fås 1,56 g hvidt faststof.
O
22 DK 167926 B1 X (CHC1„): 322 nm max 3 η ^max (KBr): 36,50-3150, 1775, 1725 og 1700 cm-1.
PMR (CDC1- + DMSO-d,): 3 6 1,26 (3H, d, J = 6 Hz, CH^-CH) 5 3,68 (IH, dd, J = 2 og 7 Hz, OCH-CH-CHS) 4.07 (IH, m, CH3-OE[OH-CH) 4,64 (2H, m, COOCH2-CH=CH2), 5.07 (IH, s, CH3-CHOH-CH) 5,24 (2H, ABg, J = 16 Hz, OE^OCONHj 10 Ά 5,20 (IH, d, J = 12 Hz, H^.)
H
/H
5,36 (IH, d, J = 19 Hz, H= )
H
15 5,63 (IH, d, J = 2 Hz, CH-CH-S) 5,60-6,10 (IH, m, COOCH2-CH=CH2) 6,06 (2H, CONH2).
Eksempel 9 20
Natrium-(5R,6S)-2-carbamoyloxymethy1-6-[1(R)-hydroxy-ethyl] -penem-3-carboxylat 1,56 g allyl-(5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-6-- [1(R)-hydroxyethyl]-penem-3-carboxylat, fremstillet som beskrevet i eksempel 8, opløses i 20 ml tetrahydrofuran 25 og behandles med 0,15 g triphenylphosphin, 1,29 g natri-umethylhexanoat og 0,15 g tetrakistriphenylphosphin-Pd ved stuetemperatur. Der udfældes et faststof, der opsamles efter 30 minutter ved centrifugering, renses over "Lichroprep RP-18" (Merck) og endelig lyophiliseres.
Der fås 1,34 g hvid lyophiliseret forbindelse.
PMR (D20): 1,31 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CH3CH) 3,91 (dd, J = 1,5, 6,0 Hz, IH, H-6) 4,25 (m, IH, CHOH) 5,02, 5,36 (to d, 2H, CH20C0) 35 5,66 (d, J = 1,5 Hz, IH, H-5)
O
23 DK 167926 B1 UV λ ax (H20): 258 (3200) , 308 (5780) [a]^ = +143° (c = 0,97 H20).
Eksempel 10 5 p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-2-hydroxymethyl-6-[1(R)-t.butyl-dimethylsilyloxy-ethyl]-penem-3-carboxylat
Idet man går ud fra 4£-glycolloylthio-3a-[1(R)--t.butyldimethylsilyloxy-ethyl]-1-(p-nitrobenzyloxalyl)-azetidin-2-on, fremstillet som beskrevet under forbindel-10 se F, og arbejder som beskrevet i eksempel 1, fås den i overskriften nævnte forbindelse.
PMR (CDC13): 0,05 (6H, s, SiMe„) 0,85 (9H, s, SiBu1) 1,25 (3H, d, CH3-CH) 15 3,44 (IH, g, CH20H) 3,78 (IH, dd, OCH-CH-CHS) 4,29 (IH, m, CH3-CHOSi-CH) 4,64 (2H, d, CH2OH) 5,32 (2H, ABq, 0-CH2Ar) 20 5,64 (IH, d, CH-CH-S) 7,60, 8,20 (2H hver, d, Ar)
Eksempel 11 p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-2-(N-trichloracetylcarbamoyloxy-25 methyl)-6-[1(R)-t.butyldimethylsilyloxy-ethyl]-penem-3--carboxylat
Idet man går ud fra p-nitrobenzyl-(5R,6S)-2--hydroxymethyl-6-[1(R)-t.butyldimethylsilyloxy-ethyl]--penem-3-carboxylat, fremstillet som beskrevet i eksem-30 pel 10, og ved at følge den i eksempel 7 beskrevne fremgangsmåde, fås den i overskriften nævnte forbindelse.
O „ „ (CHC1-): 265 (10668), 328 (6675) nm < ^ IllclX ό -j n ("Nujol"): 1800-1790, 1745, 1720-1710 cm’1
Λ IUcLX
PMR (CDC13): 0,04, 0,09 (3H hver, s, SiMe2) 35 0,82 (9H, s, SiBu1) 1,24 (3H, d, J = 7 Hz, CI^-CH)
O
24 DK 167926 B1 3,79 (IH, dd, J = 1,8 & 4,0 Hz, OCH-CH-CHS) 4,25 (IH, m, CH3-CTOSi~CH) 5,30 (2H, ABg, J = 13,5 Hz, CH2-Ar) 5 5,47 (2H, ABg, J = 14,5 Hz, 0^0) 5,67 (IH, d, J = 1,8 Hz, CH-CH-S) 7,6 (IH, bs, CO-NH-CO) 7,6, 8,17 (2H hver, d, J = 8 Hz, Ar) 10 Eksempel 12 p-Nitrobenzyl- (5R, 6S) -2-carbamoyloxymethyl-6- [1 (R) -hydroxy ethyl] -penem-3-carboxylat
Idet man går ud fra p-nitrobenzyl-(5R,6S)-2(N--trichloracetylcarbamoyloxymethyl)-6-[1(R)-t.butyldime-15 thylsilyloxy-methyl]-penem-3-carboxylat, fremstillet som beskrevet i eksempel 11, og ved at følge fremgangsmåden i eksempel 8, fås den i overskriften nævnte forbindelse, α (EtOH 95%): 265, 324 nm Λ- max , 3 (CHC12): 3600-3400, 1790, 1740 og 1715 cm" .
20 PMR (acetone-dJϊ 6 1,30 (d, J = 6,0 Hz, CH3-CH) 3,84 (IH, dd, J = 1,8, 6,5 Hz, OCH-CH-CHS) 4,2 (2H, m, CH3-CHOH-CH) 5,24 (2H, ABg, J = 15,5 Hz, CH2-OCONH2) 25 5,43 (2H, ABg, J = 13,5 Hz, 0-CH2-Ar) 5,72 (IH, d, J = 1,8 Hz, CH-CH-S) 6,10 (2H, br s, CONH2) 7,74, 8,21 (2H hver, d, J = 8 Hz, Ar).
30 Eksempel 13
Natrium-(5R,6S) -2-carbamoyloxymethyl-6-[1(R)-hydroxye-thyl]-penem-3-carboxylat
Ved at gå ud fra p-nitrobenzyl-(5R,6S)-2-carba-moyloxymethyl-6-(1(R)-hydroxyethyl]-penem-3-carboxylat, o c fremstillet som beskrevet i eksempel 12, og gå frem som 1 i eksempel 3, fås den i overskriften nævnte forbindelse.
DK 167926 B1 25 o '
Eksempel 14 p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-2-[(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthio)--methyl]-6—[1 (R)-t.butyldimethylsilyloxy-ethyl]-penem--3-carboxylat 5 Ved at gå ud fra 4β-[(l-methyl-lH-tetrazol-5- -ylthio)-methylthio-3a-[1(R)-t.butyldimethylsilyloxy-ethyl] -1-(p-nitrobenzyloxyoxalyl)-azetidin-2-on, fremstillet som beskrevet under forbindelse G, og ved at gå frem som i eksempel 1, fås den i overskriften nævnte forbindel-10 se.
Eksempel 15 p-Nitrobenzyl-(5R,65)-2-[(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthio)--methyl]-6-[1(R)-hydroxyethyl]-penem-3-carboxylat 15 Ved at gå ud fra p-nitrobenzyl-(5R,6S)-2-[(1- -methyl-lH-tetrazol-5-ylthio)-methyl] -6-[1(R)-t.butyldimethylsilyloxy-ethyl] -penem-3-carboxylat, fremstillet som i eksempel 14, og gå frem som beskrevet i eksempel 8, fås den i overskriften nævnte forbindelse.
20
Eksempel 16
Natrium-(5R,6S)-2-[(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthio)-methyl] -6-[1(R)-hydroxyethyl]-penem-3-carboxylat 0,7 g p-nitrobenzyl-(5R,6S)-2-[(1-methyl-lH-25 -tetrazol-5-ylthio)-methyl]-6-[1(R)-hydroxyethyl]-penem--3-carboxylat, fremstillet som beskrevet i eksempel 15, opløses i 40 ml tetrahydrofuran og afkøles til 0°C. Der tilsættes en vandig ammoniumchloridopløsning sammen med jernstøv. Når reaktionen er fuldstændig, filtreres det 30 uopløselige materiale fra, og produktet renses ved omvendt fasekolonnechromatografi. Der fås 0,28 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
PMR (D20): 1,28 (3H, d, J = 6,3 Hz) 3,87 (IH, dd, J = 1,4 og 6,3 Hz) 35 . 4,10 (3H, s) 4,19 (IH, m) i
O
26 DK 167926 B1 4,40 (2H, ABq, J = 16 Hz, adskillelse af indre linier = 13 Hz) 5,59 (IH, d, J = 1,4 Hz).
5 Eksempel 17 p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-6-[1(R)-t.buty ldimethylsilyloxy-ethyl]-penem-3-carboxylat
Ved at gå ud fra 43-carbamoylglycolloylthio--3α-[1(R)-t.butyldimethylsilyloxy-ethvl]-1-(p-nitrobenz-io yloxy-oxalyl)-azetidin-2-on, fremstillet som beskrevet under forbindelse H, og ved at gå frem som beskrevet i eksempel 1, fås den i overskriften nævnte forbindelse.
Eksempel 18 15 p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-6-[1(R)-hy-. droxyethylj-penem-3-carboxylat
Ved at gå ud fra p-nitrobenzyl-(5R,6S)-2-car-bamoyloxymethyl-6-[1(R) -t.butyldimethylsilyloxy-ethyl]--penem-3-carboxylat, fremstillet som beskrevet i eksem-20 pel 17, og ved at gå frem som beskrevet i eksempel 8, fås den i overskriften nævnte forbindelse. Spektroskopi-ske data «r som anført i eksempel 12.
25 30 35

Claims (8)

27 DK 167926 B1 Patentkrav :
1. Fremgangsmåde til fremstilling af penemer med formlen a X γ-f· ^
0 COOI^ 10 hvor Ri er en aliphatisk Ci_i2"carbonhydridgruppe, der eventuelt er substitueret mindst én gang med -eventuelt beskyttet - hydroxy, amino, cyano eller mercapto, en C4_7-monocycloalkylgruppe, der eventuelt er substitueret mindst én gang med hydroxy, 15 amino, cyano eller mercapto eller C-^g-alkyl, eller phenyl, der eventuelt er substitueret mindst én gang med hydroxy, amino, cyano, mercapto eller C1-6~alkyl, R2 er et hydrogenatom eller en carboxy-beskyttende 2 0 gruppe, og X er (i) en eventuelt beskyttet hydroxygruppe, (ii) et halogenatom, (iii) en azidogruppe, (iv) en eventuelt carbamoylsubstitueret pyridyl- 25 gruppe, (v) en formyloxygruppe, en usubstitueret acyloxygruppe med 2-6 carbonatomer eller en acyloxygruppe med 2-6 carbonatomer og substitueret med et eller fle- 30 re halogenatomer, acylgrupper med 2-6 carbonatomer, amino-, hydroxy- eller mercaptogrupper, idet amino-, hydroxy-eller mercaptogrupperne er ubeskyttede eller beskyttede, 35 O 28 DK 167926 B1 ‘(vi.) en carbamoyloxy- eller N-alkyl-carba-moyloxygruppe, (vii) en alkoxy- eller alkylthiogruppe, der hver har 1-12. carbonatomer og eventuelt 5 er substitueret med 1 eller flere ha logenatomer , formylgrupper, acylgrup-per med 2-6 carbonatomer, amino-, hydroxy- eller mercaptogrupper, idet a-mino-, mercapto- eller hydroxygrupper-10 ne er beskyttede eller ubeskyttede, (viii) en triarylmethylthiogruppe eller (ix) en heterocyclylthiogruppe, eller pharmaceutisk acceptable salte deraf •kendetegnet ved, at et azetidinonderivat med 15 formlen ΒιΊ—Γ"5χιΓ^χ i II )/ ”\=0
20. I C00R2 hvor og R2 og X har den ovenfor anførte betydning, omsættes med op til 2 molækvivalenter af en trivalent organosphosphorforbindelse i et inaktivt opløsningsmid-25 del ved en temperatur fra 110 til 150°C i et tidsrum på fra 2 timer til nogle få dage, hvorpå en dannet forbindelse med formlen I om ønsket omdannes til et pharmaceutisk acceptabelt salt deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kende- 30 o tegnet ved, at den udføres ved ca. 140 C i et tidsrum på fra 5 til 15 timer.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det inaktive opløsningsmiddel vælges blandt toluen, xvlen og dimethylformamid. 35 O 29 DK 167926 B1
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at organophosphorforbindelsen vælges blandt cyclisk eller acyclisk trialkylphosphit, tria-rylphosphit, blandet arylphosphit og phosphoramid.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kende tegnet ved, at det inaktive opløsningsmiddel er xylen, organophosphorforbindelsen er triethylphosphit og fremgangsmåden udføres ved ca. 140°C i et tidsrum på fra 5 til 15 timer.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kende tegnet ved, at azetidinonderivatet er en forbindelse med formlen J5· <r“T 8 i—»Y° 11 ’ 0. coor2 20 hvor R2 er som defineret i krav 1, er et hydrogenatom eller en hydroxy-beskyt-tende gruppe, og X' er en eventuelt beskyttet hydroxy- eller car-bamoyloxygruppe, 25. hvorved der fremstilles en forbindelse med formlen 0R3 CH3
30 -N
0 C00R2 hvor R2, R3 og X' er som defineret ovenfor.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kende- 35 tegnet ved, at azetidinonderivatet med formlen II1 er 43-t,butyldiphenylsilylglycolloylthio-3a- [1(R)-t.bu- O 30 DK 167926 B1 tyldimethylsilyloxyethyl]-l-allyloxyoxalyl-azetidin-2-on, hvorved der produceres allyl-(5R,6S)-2-t.butyldiphenyl-silyloxymethyl-6-[1(R)-t.butyldimethylsilyloxyethyl]--penem-3-carboxylat.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kende tegnet ved, at azetidinonderivatet med formlen II' er 43-carbamoylglylloylthio-3a-[1(R)-trichlorethoxycar-bonyloxyethyl]-1-(acetoxymethyloxyoxalyl)-azetidin-2-on, hvorved der fås acetoxymethyl-(5R,6S)-2-carbamoyloxyme-1° thyl-6-[1(R)-trichlorethoxycarbonyloxyethyl]-penem-3- -carboxylat. 15 20 25 30 35
DK382084A 1983-08-11 1984-08-08 Fremgangsmaade til fremstilling af penemer DK167926B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838321677A GB8321677D0 (en) 1983-08-11 1983-08-11 Preparation of penems
GB8321677 1983-08-11

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK382084D0 DK382084D0 (da) 1984-08-08
DK382084A DK382084A (da) 1985-02-12
DK167926B1 true DK167926B1 (da) 1994-01-03

Family

ID=10547172

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK382084A DK167926B1 (da) 1983-08-11 1984-08-08 Fremgangsmaade til fremstilling af penemer

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4631150A (da)
JP (1) JPS6058988A (da)
KR (1) KR910002098B1 (da)
AT (1) AT383808B (da)
BE (1) BE900316A (da)
CA (1) CA1279640C (da)
CH (1) CH663024A5 (da)
DE (1) DE3429102A1 (da)
DK (1) DK167926B1 (da)
ES (1) ES534892A0 (da)
FI (1) FI83521C (da)
FR (1) FR2550533B1 (da)
GB (2) GB8321677D0 (da)
GR (1) GR80102B (da)
HU (1) HU192415B (da)
IL (1) IL72612A (da)
IT (1) IT1209578B (da)
NL (1) NL8402478A (da)
PT (1) PT79065B (da)
SE (1) SE463514B (da)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8416651D0 (en) * 1984-06-29 1984-08-01 Erba Farmitalia Penem derivatives
US5215997A (en) * 1985-09-11 1993-06-01 Ciba-Geigy Corporation Synthesis of beta-lactam compounds
DE3688960D1 (de) * 1985-09-11 1993-10-07 Ciba Geigy Synthese von Beta-Lactamverbindungen.
EP0232966B1 (en) * 1986-01-17 1997-10-08 Beecham Group Plc Process for the preparation of penem compounds and intermediates for this preparation
EP0233155A1 (de) * 1986-02-14 1987-08-19 Ciba-Geigy Ag Aminoacyloxymethyl-Verbindungen
US5215891A (en) * 1986-10-15 1993-06-01 Farmitalia Carlo Erba Process for preparing penems
EP0279781A3 (de) * 1987-02-17 1989-07-26 Ciba-Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von 4-Acetoxy-3-hydroxyethyl-azetidinon
US5312914A (en) * 1987-02-17 1994-05-17 Ciba-Geigy Corp Process for the manufacture of 4-acetoxy-3-hydroxyethyl-azetidinone
GB8713515D0 (en) * 1987-06-10 1987-07-15 Erba Farmitalia Methoxymethyl compounds
GB2206578B (en) * 1987-07-07 1991-07-03 Erba Carlo Spa Process for the preparation of penems
US5364768A (en) * 1987-07-07 1994-11-15 Farmitalia Carlo Erba S.R.L. Process for the preparation of penems
US5191075A (en) * 1988-10-19 1993-03-02 Pfizer Inc Process for the preparation of penems
US4992543A (en) * 1988-10-19 1991-02-12 Pfizer Inc. Penem derivatives
EP0366189A3 (en) * 1988-10-24 1992-01-02 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Novel antimicrobial lactam-quinolones
US5273973A (en) * 1988-10-24 1993-12-28 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial quinolonyl esters
US5180719A (en) * 1988-10-24 1993-01-19 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial quinolonyl lactam esters
CA2001203C (en) * 1988-10-24 2001-02-13 Thomas P. Demuth, Jr. Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones
US5328908A (en) * 1988-10-24 1994-07-12 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial quinolone thioureas
US5491139A (en) * 1988-10-24 1996-02-13 The Procter & Gamble Company Antimicrobial quinolonyl lactams
EP0399228A1 (de) * 1989-04-29 1990-11-28 Hoechst Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Penemverbindungen
US5198544A (en) * 1989-04-29 1993-03-30 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the preparation of penem compounds
EP0525057B1 (en) * 1990-04-18 2000-06-14 Procter &amp; Gamble Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial quinolonyl lactams
US5399679A (en) * 1992-06-16 1995-03-21 Farmitalia Carlo Erba S.R.L. (1'R,3S,4R)4-acylthio azetidinones
EP0597401A3 (en) * 1992-11-11 1995-07-26 Takeda Chemical Industries Ltd Preparation of penemes.
IT1286558B1 (it) * 1996-02-27 1998-07-15 Menarini Farma Ind Processo per la preparazione di 2-alogenometil-penems e loro uso per la preparazione di penems antibatterici
CN100417654C (zh) * 2004-01-09 2008-09-10 中国医学科学院医药生物技术研究所 2-苯羧酸酯青霉烯类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4500457A (en) * 1977-05-09 1985-02-19 Ciba-Geigy Corporation Process for preparing thia-aza compounds with a beta-lactam ring
US4168314A (en) * 1977-11-17 1979-09-18 Merck & Co., Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid
EP0003960B1 (de) * 1978-02-02 1983-06-29 Ciba-Geigy Ag 6-Substituierte Thia-Azaverbindungen, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0013067A1 (en) * 1978-12-22 1980-07-09 Beecham Group Plc Bicyclic beta-lactam antibacterial agents, their use in pharmaceutical compositions, processes for their preparation and intermediates for use in such processes
FI75163C (fi) * 1979-02-24 1988-05-09 Erba Farmitalia Foerfarande foer framstaellning av nya penemkarboxylsyror eller -estrar.
US4269771A (en) * 1979-04-06 1981-05-26 Farmitalia Carlo Erba Total synthesis of 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptane-2-carboxyl derivatives useful as β-lactamase inhibitors and antibacterial agents
ES8300769A1 (es) * 1980-06-06 1982-11-01 Sankyo Co Un procedimiento para la preparacion de derivados del acido penen-3-carboxilico.
GB2079744A (en) * 1980-07-04 1982-01-27 Erba Farmitalia 6-Alkyl-2-functionalized penems
US4347183A (en) * 1981-02-02 1982-08-31 Schering Corporation Process for the synthesis of penems and carbapenems
JPS588084A (ja) * 1981-07-08 1983-01-18 Takeda Chem Ind Ltd （６ｒ）−置換−（５ｒ）−ペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製造法
US4411906A (en) * 1981-11-25 1983-10-25 Schering Corporation (5R,6S,8R)-6-(1-Hydroxyethyl)-2-(2-fluoroethylthio)-penem-3-carboxylates
SU1389680A3 (ru) * 1981-12-11 1988-04-15 Фармиталия Карло Эрба С.П.А. (Фирма) Способ получени оптически активных пенемов или их солей с щелочными металлами
US4443373A (en) * 1982-03-30 1984-04-17 Schering Corporation Process for the production of antibiotic penems
US4584133A (en) * 1983-11-07 1986-04-22 Schering Corporation Process for the production of penems

Also Published As

Publication number Publication date
FR2550533A1 (fr) 1985-02-15
PT79065A (en) 1984-09-01
GB2144743A (en) 1985-03-13
FI843111A (fi) 1985-02-12
SE8404004L (sv) 1985-02-12
SE463514B (sv) 1990-12-03
SE8404004D0 (sv) 1984-08-07
US4631150A (en) 1986-12-23
KR850001757A (ko) 1985-04-01
FI843111A0 (fi) 1984-08-08
JPS6058988A (ja) 1985-04-05
CA1279640C (en) 1991-01-29
IT1209578B (it) 1989-08-30
GB8321677D0 (en) 1983-09-14
FI83521C (fi) 1991-07-25
IT8422234A0 (it) 1984-08-06
PT79065B (en) 1986-11-14
HUT34984A (en) 1985-05-28
HU192415B (en) 1987-06-29
FR2550533B1 (fr) 1987-01-30
BE900316A (fr) 1985-02-08
ATA255884A (de) 1987-01-15
GB8420236D0 (en) 1984-09-12
FI83521B (fi) 1991-04-15
ES8600306A1 (es) 1985-09-16
JPH037675B2 (da) 1991-02-04
GB2144743B (en) 1987-01-28
IL72612A0 (en) 1984-11-30
GR80102B (en) 1984-12-14
AT383808B (de) 1987-08-25
DK382084A (da) 1985-02-12
DK382084D0 (da) 1984-08-08
KR910002098B1 (ko) 1991-04-03
ES534892A0 (es) 1985-09-16
NL8402478A (nl) 1985-03-01
IL72612A (en) 1988-06-30
DE3429102A1 (de) 1985-02-28
CH663024A5 (de) 1987-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK167926B1 (da) Fremgangsmaade til fremstilling af penemer
EP0013662A1 (en) 2-Penem compounds, a method for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
KR900006449B1 (ko) 아제티디논 화합물의 제조방법
CA1234099A (en) Process for the production of penems
EP0008514B1 (en) Beta-lactam anti-bacterials, compositions containing them and a process for their preparation
DK153553B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(fluoralkylthio)-substituerede penem-forbindelser
US4224336A (en) 3-(2-Aminoethylthio)-6-amido-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid
HU187807B (en) Process for producing optically active penemes
HU198943B (en) Process for producing 2-/methoxymethyl/-penem derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JPH02131487A (ja) ２―チアセフエム誘導体の製造方法
US5189158A (en) 4-substituted azetidinones as precursors to 2-substituted-3-carboxy carbapenem antibiotics and a method of producing them
HU192985B (en) Process for producing amino-/lower/-alkyl-penem-compounds
EP0116432A2 (en) Improvements in or relating to N-(substituted-methyl)-azetidin-2-ones
JP2696807B2 (ja) カルバペネム誘導体の製法
JPWO2004055027A1 (ja) ２−置換カルバペネム誘導体の中間体および製造方法
EP0061205B1 (en) 2-penem compounds; a method for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US5371215A (en) 4-substituted azetidinones as precursors to 2-substituted-3-carboxy carbapenem antibiotics and a method of producing them
JP3406669B2 (ja) β−ラクタム系化合物の製造方法及びその中間体
HU209924B (en) New process for the production of penem-derivatives
JPH0224834B2 (da)
JPH0371434B2 (da)
JPS642116B2 (da)
GB2166441A (en) Preparation of 2-thiacephems
CS226027B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů penemkarboxylové kyseliny
JPH085853B2 (ja) ラクタム化合物およびその製法

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed