CS226027B2 - Způsob výroby nových derivátů penemkarboxylové kyseliny - Google Patents
Způsob výroby nových derivátů penemkarboxylové kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CS226027B2 CS226027B2 CS811348A CS134881A CS226027B2 CS 226027 B2 CS226027 B2 CS 226027B2 CS 811348 A CS811348 A CS 811348A CS 134881 A CS134881 A CS 134881A CS 226027 B2 CS226027 B2 CS 226027B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- group
- defined above
- compound
- ococh
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 94
- -1 p-methoxybenzyl Chemical group 0.000 claims description 62
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 26
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 17
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 4
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001487 glyoxylate group Chemical class O=C([O-])C(=O)[*] 0.000 claims 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 2
- 125000001506 1,2,3-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC([H])=C1[*] 0.000 claims 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000003415 peat Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 40
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- LLYSCVDKLKLODX-UHFFFAOYSA-N 3-acetyloxy-2-oxopropanoic acid Chemical compound CC(=O)OCC(=O)C(O)=O LLYSCVDKLKLODX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VSZZHGWKOGMPOW-SNVBAGLBSA-N acetyloxymethyl (5r)-3-(acetyloxymethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound CC(=O)OCOC(=O)C1=C(COC(C)=O)S[C@@H]2CC(=O)N12 VSZZHGWKOGMPOW-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 3
- LOGUDWDKKWNSEV-MRXNPFEDSA-N (5R)-3-(acetyloxymethyl)-5-[(4-nitrophenyl)methyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)OCC1=C(N2C(=O)C[C@]2(S1)CC3=CC=C(C=C3)[N+](=O)[O-])C(=O)O LOGUDWDKKWNSEV-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JWUSLRYGOKVYLF-CMPLNLGQSA-N 2-oxopropyl (5r,6s)-3-(acetyloxymethyl)-6-methoxy-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical class S1C(COC(C)=O)=C(C(=O)OCC(C)=O)N2C(=O)[C@H](OC)[C@H]21 JWUSLRYGOKVYLF-CMPLNLGQSA-N 0.000 description 2
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 2
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 2
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical group 0.000 description 2
- HVRMNEPIBIGCNZ-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 2-oxoacetate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(COC(=O)C=O)C=C1 HVRMNEPIBIGCNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(COC(Cl)=O)C=C1 MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGHIJUNJPNGCST-SSDOTTSWSA-N (5r)-3-(acetyloxymethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 VGHIJUNJPNGCST-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- BDKMFXNPTMPHMD-IONNQARKSA-N (5r,6s)-3-(acetyloxymethyl)-6-methoxy-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(COC(C)=O)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H](OC)[C@H]21 BDKMFXNPTMPHMD-IONNQARKSA-N 0.000 description 1
- ARAIIFFPXFUMGY-AATRIKPKSA-N (E)-4-[(4-nitrophenyl)methoxy]-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ARAIIFFPXFUMGY-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- IOOQOJULHSGTSE-UHFFFAOYSA-N 2-oxopropyl 2-oxoacetate Chemical compound CC(=O)COC(=O)C=O IOOQOJULHSGTSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000147019 Enterobacter sp. Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241001522878 Escherichia coli B Species 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000588754 Klebsiella sp. Species 0.000 description 1
- 101100518501 Mus musculus Spp1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241001135268 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Derby Species 0.000 description 1
- 241000210647 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Montevideo Species 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 1
- 229910020175 SiOH Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- AJNFCZVKDMUHEJ-SECBINFHSA-N acetyloxymethyl (5R)-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C(C)(=O)OCOC(=O)C1=C(S[C@H]2N1C(C2)=O)CSC1=NN=NN1C AJNFCZVKDMUHEJ-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- SGRDDXNVIPRUDM-OULFWDGXSA-N acetyloxymethyl (5r)-3-(acetyloxymethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1C(COC(C)=O)=C(C(=O)OCOC(C)=O)N2C(=O)C(C(O)C)[C@H]21 SGRDDXNVIPRUDM-OULFWDGXSA-N 0.000 description 1
- YJFCRLDRNKKOFM-BETWJMDBSA-N acetyloxymethyl (5r)-3-(acetyloxymethyl)-6-[1-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonyloxy]ethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]12)C(COC(C)=O)=C(C(=O)OCOC(C)=O)N1C(=O)C2C(C)OC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YJFCRLDRNKKOFM-BETWJMDBSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000005055 short column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Předložený vynález se týká způsobu výroby nových derivátů penemkarboxylové kyseliny a jejich solí.
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových derivátů penemkarboxylové kyseliny obecného vzorce I
ve kterém β má hodnotu 0 nebo 1,
R představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 2,2,2-trichloretylovou skupinu, acetonylovou skupinu, benzylovou skupinu, p-nitrobenzylovou skupinu, p-metoxybenzylovou skupinu, fenylovou skupinu, p-nitrofenylovou skupinu, benzhydrylovou skupinu, acetoxymetylovou skupinu, pivaloyloxymetylovou skupinu, ftalidylovou skupinu, skupinu vzorce -CHtCHp-O-COOCgHj nebo skupinu obecného vzorce -CHgNHCOR', kde R znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, arylový zbytek vybraný ze skupiny zahrnující fenylovou a benzylovou skupinu, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku,
Z znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, karbamoyl226027 oxyskupinu, merkaptoskupinu, pyridiniovou skupinu nebo zbytek vzorce OR*, OCOR*, NHCOR* nebo SR*', kde každý ze symbolů R*a R** představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylový zbytek vybraný ze skupiny zahrnující fenylovou a benzylovou skupinu, 5-metyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylovou skupinu, 1-metyl-5-tetrazolylovou skupinu, 1,2,3-triazol-5-ylovou skupinu nebo pyrazinylovou skupinu a
R*** představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jejíž alkoholická funkce může být buď volná nebo chráněná p-nitrobenzyloxykarbonylovým nebo dimetyl-terc.butylsilylovým zbytkem.
Substituent v poloze 6 může mít konfiguraci a neboβ . Přednost se dává konfiguraci a.
Vyráběná sloučeniny mají široké spektrum antibakteriální účinnosti a dále mají schopnost inhibovat beta-laktamázu. Nutno poukázat na to, že stereoohemie na atomu uhlíku v poloze 5 sloučenin získaných způsobem podle vynálezu, jakož i stereochemie všech meziproduktů, které se tvoří při výrobě sloučenin podle vynálezu, je stejná jako u přírodních penicilínů a cefalosporinů.
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I se podle vynálezu vyrábí tak, že se sloučenina obecného vzorce II
ve kterém
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
R*** má shora uvedený význam, nechá reagovat s acetylénickým derivátem obecného vzorce
X -CSCY ve kterém
X* představuje zbytek vzorce CHgZ*, kde Z* znamená atom vodíku nebo halogenu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu nebo zbytek vzorce OR*, OCOR* nebo NHCOR*, kde R* mé shora uvedený význam, a
Y znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu nebo zbytek vzorce COOR nebo CHgZ*, kde R a Z* mají shora uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III ve kterém
R, R*, X* a Y mají shora uvedený význam, která se za bázických podmínek isomerizuje na sloučeninu obecného vzorce IV
(III)
ve kterém
R, r', X* a Y mají shora uvedený význam, v níž se zbytek X, pokud je odlišný od zbytku X, popřípadě převede substituční reakcí na zbytek X představující skupinu CHgZ, kde Z mé shora uvedený význam, tato sloučenina se převede na sloučeninu obecného vzorce XI (IV)
COOR ' ve kterém
X, a R'' mají shora uvedený význam a
Ph znamená fenylovou skupinu, a to
a) ozonolýzou substituentu v poloze 1, odpovídajícího vzorci
COOR kde
R má shora uvedený význam, prováděnou v roztoku při snížené teplotě,
b) odštěpením substituentu v poloze 1, odpovídajícího vzorci
COOR kde
R má shora uvedený význam, vzniklého ve stupni a), mírnou alkalickou hydrolýzou nebo působením silikagelu,
c) kondenzaci 1-nesubstituovaného azetidinonu, získaného ve stupni b), s glyoxylátem obecného vzorce
CHOCOOR ve kterém R má shora uvedený význam, varem pod zpětným chladičem v rozpouštědle,
d) chloraeí subatituentu v poloze 1, odpovídajícího vzorci ve kterém
H má shora uvedený význam, zavedeného ve stupni c), působením chloračního činidla,
e) konverzní substituentu v poloze i, odpovídajícího vzorci
COOR'' kde
R mé shora uvedený význam, zavedeného ve stupni d), na substituent vzorce
'3
PPh.
COOR ve kterém
R. má shora uvedený význam a Ph představuje fenylovou skupinu, reakcí s trifenylfosfinem,
f) redukcí 4beta-sulfoxidového seskupení působením redukčního činidla a
g) ozonolýzou dvojné vazby v seskupení kde
X a Y mají shora uvedený význam, v roztoku při snížené teplotě, přičemž jednotlivé reakční stupně se mohou provádět v pořadí a), b), c), d), e), f), g) nebo a), f), b), c), d), e), g) a reakční stupeň f) v případě, že následuje po reakčním stuprll e), se provádí v kyselém prostředí, tato sloučenina obecného vzorce XI se cyklizuje záhřevem v inertním rozpouštědle na teplotu 50 až 140 °C za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 0, které se pak popřípadě oxiduje na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém q má hodnotu 1.
V souhlase s vynálezem je možno vyrábět rovněž farmaceuticky použitelné soli penemkarboxylových kyselin obecného vzorce I, jako jsou soli sodné, draselné, dále soli s benzathinem nebo prokainem apod., které se obvykle tvoří s peniciliny a cefalosporiny.
Sloučeniny získané postupem podle vynálezu se používají k výrobě farmaceutických přípravků, které obsahují sloučeninu vzorce I nebo její sůl ve směsi s obvyklou nosnou látkou vhodnou pro orální a parenterální aplikaci.
Následující schéma ukazuje jednotlivé stupně postupu výroby sloučenin vzorce I podle vynálezu.
V OH <
Y (vii) coon j(d)
COOR (I; η -1)
Jestliže B.' znamená vodík, vyrábějí se sloučeniny obecného vzorce II z (5R)-6-aminopenicilanové kyseliny, tj. 6-APA, podle známého obecného postupu Cignarella a dalších, Journal of Organic Chemistry, 27. 2 668 a Evrarda a dalších, Nátuře 201. 1 124.
Jestliže R znamená shora definovanou alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo hydroxyalkylovou skupinu, může se skupina R' zavést postupem, který popsali Di Ninno a další, Journal of Organic Chemistry 42. 2 960 (1977).
Jestliže R' znamená shora definovanou alkoxy skupinu, lze tuto skupinu Β zavést do polohy 6 postupem, který popsali Hauser a další, Helv. Chem. Acta 50. 1 327 (1967) a Giddings a další, Tetrahedron Letters 1_L, 995 (1978), za použití 6-APA jako výchozí látky.
Naproti tomu se mohou sloučeniny vzorce II, v němž r' znamená vodík, převádět na sloučeniny obecného vzorce II, v němž b' znamená shora definovanou alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo hydroxylovou skupinu, přičemž se substituent zavádí do polohy 6 za použití silné báze, jek je objasněno v následujících příkladech.
Sloučeniny vzorce II, v němž B znamená shora definovanou alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo hydroxyalkylovou skupinu, se mohou vyrábě.t také z vhodného esteru S-oxidu penicilanové kyseliny, jak je objasněno v následujících příkladech. Substituce polohy 6 je stereospecificky řízena do polohy 6a.
Ester S-oxidu penicilanové kyseliny vzorce II (R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R' mé shora uvedený význam) lze zahřívat v inertním rozpouštědle, jako je benzen nebo toluen, obvykle při teplotě 70 až 140 °C, s vhodným acetylénderivátem obecného vzorce
X'C5CY, v němž
X' znamená skupinu vzorce CHgZ*, přičemž z' znamená vodík, halogen, hydroxyskupinu, aminoskupinu, karbamoyloxyskupinu nebo skupinu vzorce OR*, OCOR* nebo NHCOR* a
Y znamená vodík, alkylovou skupinu s < až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu nebo skupinu vzorce COOR nebo CHgZ', přičemž
R a Z* mají shora uvedený význam.
Jestliže X' mé jiný význam než X, může se převádět známými substitučními reakcemi na skupinu X, přičemž skupina X je představována skupinou vzorce CHgZ, kde Z má shora uvedený význam.
Sloučenina vzorce III se může působením báze izomerizovat na sloučeninu vzorce IV, kterou lze převést na konečnou sloučeninu vzorce I následujícím postupem. Sloučeninu vzorce IV je možno selektivně ozonizovat na dvojné vazbě isopropenylové skupiny, přičemž se získá sloučenina vzorce V (a = 1)» která se může redukovat působením vhodných redukčních činidel, jako bromidu fosforitého nebo jodidu sodného v aoetylchloridu, na sloučeninu vzorce V (a = nula), jež se pak za mírných bázických podmínek nebo působením silikagelu hydrolýzuje na sloučeninu vzorce VI (a = nula). Při kondenzaci s vhodným esterem glyoxylové kyseliny se získá sloučenina vzorce VII (a = nula), která se může působením chloračního činidla, jako thionylohloridu a pyridinu, převést na chlorderivét vzorce VIII (a = nula) a potom na fosforan vzorce IX (a = nula).
Sloučeninu vzorce IX (a = nula) lze selektivně ozonizovat jako fosfoniovou sůl za kyselých podmínek, přičemž se získá sloučenina vzorce XI, která se jednoduchým způsobem zahříváním v inertním rozpouštědle, jako toluenu, cyklizuje při teplotě od 50 do 140 °C na sloučeninu vzorce I, v němž a má hodnotu 0.
V případě sloučenin vzorce IX (a = ') se musí tato sloučenina nejprve redukovat na sloučeninu vzorce X a potom selektivně ozonizovat na sloučeninu vzorce XI, které skýtá sloučeninu vzorce I.
Redukci sulfoxidového seskupení je možno alternativně provést již u meziproduktu obecného vzorce V. Sloučeniny obecného vzorce I, v němž a znamená číslo 1, se vyrábějí snadno ze sloučenin obecného vzorce I, v němž a má hodnotu'0, známým oxidačním postupem. Výhodně se mohou jako oxidační činidla používat perkyaeliny, přičemž zvláště výhodnou je m-chlorperbenzoová kyselina a peroctová kyselina.
Jestliže R>,x znamená shora definovanou hydroxyalkylovou skupinu, provádí se reakční postup výhodně za ochrany alkoholické funkce.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R znamená vodík, se mohou získat hydrolýzou nebo hydrogenolýzou příslušných esterifikovaných sloučenin.
K doložení vynikající antibakteriélní účinnosti sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu byla provedena celá řada pokusů in vitro, při nichž se porovnávala účinnost (5R)-acetoxymetyl-2-acetoxymetyl-2-penem-3-karboxylátu (laboratorní označení FCE/20077/B40/341), (5R)-acetoxymetyl-2-[(1-mety1-1 H-tetrazol-5-yl)thiometylJ-2-penem-3-karboxylátu (sloučenina A) a dvou srovnávacích sloučenin. Následující tabulka I shrnuje výsledky shora uvedených pokusů pokud jde o minimální inhibiční koncentraci (MIC).
Tabulka I
Minimální inhibiční koncentrace <«g/ml
| Kmen | FCE/20077/B40/341 | Sloučenina A | Ampicilin | Cefoxitin |
| Staphylococcus aureus 209P | 0,39 ' | 0,39 | 50,19 | 0,78 |
| Staphylococcus aureus 153 | 1,56 | 0,78 | 1,56 | 0,78 |
| Staphylococcus aureus PV2 | 0,39 | 0,78 | 50,19 | 0,78 |
| Staphylococcus aureus Smith ATCC 13709 | 50,19 | 0,39 | 50,19 | 0,78 |
| Streptococcus pyogenes ATCC 12384 | 3,12 | 0,78 | 3,12 | 1,56 |
| Escherichia coli B | 1,56 | 0,78 | 0,39 | 1 ,56 |
| Escherichia coli VI4 | 1,56 | 0,78 | 1,56 | 3,12 |
| Escherlchia coli V23 | 3,12 | 0,78 | 3,12 | 12,5 |
| Enterobacter sp. VI9 | 12,5 | »100 | >100 | 12,5 |
| Klebsiella pneumoniae ATCC 10031 | 3,12 | 50 | 0,78 | |
| Klebsiella sp. R2 | 25 | - | 50 | ’2,5 |
| Próteus vulgaris V1 5 | 3,12 | 6,25 | 1 ,56 | 0,78 |
| Próteus mirabilis VI5 | 0,39 | 0,78 | 50,19 | 0,78 |
| Próteus mirabilis 525 | 3,12 | 0,78 | 0,39 | 1 ,56 |
| Shigella flexneri | 0,39 | 0,39 | 50,19 | 0,78 |
| Pseudomonas aeruginosa | 3,12 | 0,39 | 25 | 6,25 |
| Salmonella typhimurium | 1,56 | 0,78 | 0,78 | 3,12 |
| Salmonella panamae F15 | 1,56 | 0,78 | 0,78 | 1 ,56 |
| Salmonella Saint | 1,56 | 0,78 | 0,78 | 3,12 |
| Paul F20 | ||||
| Salmonella derby F14 | 3,12 | 0,78 | 0,78 | 3,12 |
| Salmonella montevideo F16 | 3,12 | U,78 | 0,78 | 3,12 |
Následující příklady slouží k bližšímu objasnění vynálezu, aniž by jeho rozsah nějakým způsobem omezovaly.
V následujících příkladech mají uváděné zkratky v datech NMR spekter následující významy:
s = singlet d = dublet dd = dvojitý dublet t = triplet m ' = multiplet
Polohy signálů se udávají v hodnotách p
Přikladl
4beta-vinylthio-(1,2-diacetoxymetyl)-1-(1-metoxykarbonyl-2-metyl-2-propenyl)azetidin-2-on-S-oxid
COCOCH3 OCOCH3
OCOCH3
0C0CH3
Roztok 2,0 g metylpenicilanát-S-oxidu a 2,8 g butindiol-diacetétu ve 40 ml toluenu se zahřívá 24 hodin k varu pod zpětnýií chladičem. Sloučenina uvedená v názvu se čisti sloupcovou chromatografii na silikagelu, přičemž se jako elučního činidla použije směsi dichlormetanu a etylacetátu (96:4). Získá se 1,4 g 4beta-vinylthio-(1,2-diacetoxymetyl)-1-(1 -metoxykarbonyl-2-metyl-2-propenyl)azetidin-2-on-S-oxidu.
NMR spektrum (deuterochloroform):
| 2,03 | (s, | ch3-c-) | 1, 2,15 a 2,20 (dva | s, 2 CH3CO), 2,88 (dd, Jgem = 14 Hz, |
| Jvic | cis | = 4 Hz, | C-3-Ho),. 3,38 (dd | . Jgem = 14 Hz> Jvic trans = 2 Hz> C-3-Ηβ), |
| 3,83 | (s, | ch3o), | 4,88 (Jyic = 6 Hz, | CH2-C=), 4,92 (široký s, CH2-C=), 4,93 až |
| 1 li | (i) | |||
| 5,33 | (m, | =CH2 a | -N C), 5,32 | (dd, Jvic = 4 a 2 Hz, C-4-H), |
CH
I coo
6,47 ít, Jvlc = 6 Hz, =C-C(H2) ; .
H
Příklad 2
4beta-vinylthio-(1,2-diacetoxymetyl)-1-(1-metoxykarbonyl-2-metyl-1-propenyl)azetidin-2-on-S-oxid
COOCH3
OCOCH3 ococh3
1,7 g 4beta-vinylthio-(1,2-diacetoxymetyl)-1-(1-metoxykarbonyl-2-metyl-2-propenyl)azetidin-2-on-S-oxidu se rozpustí v 80 ml dichlormetanu, přidá se 0,5 ml trietylaminu a roztok se ponechá několik hodin při teplotě místnosti v klidu. Po odpaření rozpouštědla se získá sloučenina uvedené v názvu, v čistém stavu a v kvantitativním výtěžku.
226027 10
NMR spektrum (deuterochloroform): \
2,13 (9H) a 2,32 (3H) (dva s, 2 CHjCO a 2 CH3-<Í=), 2,92 (dd, Jgem = 15 Hz, Jvio ois = 5 Hz, C-3-HÍ), 3,38 (dd, Jgem = 15 Hz, <Jvlc trans = 2,5 Hz, C-3-Ηβ),
3,82 (s, CH3O), 4,88 (d, Jvic = 6,5 Hz, CH2-C=), 4,92 (s, CH2-C=), (H)
5,15 (dd, Jyic = 5 a 2,5 Hz, C-4-H), 6,50 (t, Jvic = 6,5 Hz, =C-(H2)).
H
Příklad 3
4beta-vinylthio-(1,2-diacetoxymetyl)-1-metoxyoxaloylazetidin-2-on-S-oxid
2,0 g 4beta-vinylthio-(1,2-diacetoxymetyl)-1-(1-metoxykarbonyl-2-metyl-1-propenyl)azetidin-2-on-S-oxidu sé rozpustí ve 150 ml dichlormetanu a po ochlazení na -78 °C se nechá roztokem probublávat proud ozonu v kyslíku, až se objeví slabá modré zbarvení. Roztok se neché samovolně ohřát na teplotu místnosti, poté se protřepe s vodným roztokem Na2S2Oj a vysuěí se síranem sodným. Organické fáze poskytne po odpaření rozpouštědla ve vakuu 1,4 g sloučeniny uvedené v názvu.
NMR spektrum (deuterochloroform):
| 2,05 | a 2,08 (dva s, | 2 CH3CO), 3,03 (dd, Jgem = 17 | Hz. Jvl | 0 cis = 5,5 | Hz, | C-3-Ησ), | |
| 3,50 | <dd- Jgem = 17 | Hz, Jyic trans = 3 Hz, C-3-Ηβ), | , 3,90 | (s, | ch3o), | ||
| 4,82 | <d· dvie = 6·5 | Hz, CH2-C=), 4,90 (s, CH2-C=), | . 5,32 | (dd, | 1 Jvio | 5,5 | a 3 Hz, |
| (H) | |||||||
| C-4-H), 6,47 (t, Jvio = 6,5 Hz, =0-0(¾)). |
H
| IČ (dichlórmetán): | ||
| 1 830 cm-' | 0=0 | (beta-laktam) |
| 1 750 cm-’ | 0=0 | (ester) |
| 1 715 cm-1 | c=o | (amid). |
Příklad 4
4beta-vinylthio-(1,2-diacetoxymetyl)-1-metoxyoxaloylazetidin-2-on
COOCH
OCOCH3 ococh3
Roztok 1,4 g 4beta-vinylthio-(1,2-diacetoxymetyl)-1-metoxyoxaloylazetidin-2-on-S-oxidu v 10 ml bezvodého dimetylformamidu se ochladí na -25 °C a přidá se k němu 0,9 ml bromidu fosforitého. Po 10 minutách se směs zředí etylacetátem a dvakrát se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení síranem sodným a odpaření rozpouštědla se získá 0,9 g sloučeniny uvedené v názvu.
NMR spektrum (deuterochloroform):
| 2,07 | (s, 2 CHjCO), | 3,17 (dd, Jgem = 19 Hz, Jvic trans = 3,5 | Hz, C- | -3-Hp), | ||
| 3,65 | Jgem = ’9 | Hz, J vic cis = 5 Hz, C-3-Ηα), | 3,90 (s, | CH-jO), | , 4,73 | <d> Jvic = |
| = 6,5 | Hz, CH2-C=), | 4,88 (široký s, CH2-C=), 5,52 | (dd, Jv.c | = 5 a | 3,5 Hz, | C-4-H), |
| (H) | ||||||
| 6,25 | (t> Jvic = 6>5 | Hz, =C-C(H2)). |
H
IČ spektrum (chloroform):
815 cm-1 C=0 (beta-laktam)
745 cm-’ C=0 (ester)
710 cm-1 C=0 (amid).
Příklad 5
4beta-vinylthio-(1,2-diacetoxymetyl)azetidin-2-on
Y°
COOCH3
OCOCH3
OCOCH3
OCOCH
OCOCH
1,5 g 4beta-vinylthio-(1,2-diacetoxymetyl)-1-metoxyoxaloylazetidin-2-onu se rozpustí ve 100 ml metanolu a za míchání se k roztoku přidá několik málo gramů silikagelu. Po jedné hodině se silikagel odfiltruje a metanolioký roztok se odpaří, čímž se získá 0,8 g 4beta-vinylthio-(1,2-diacetoxymetyl)azetidin-2-onu.
226027 12
NMR spektrum (deuterochloroform):
2,25 (s, 2 CH3CO), 2,98 (dd, Jgem = 15 Hz, Jyic trans = 2 Hz, C-3-Hp),
3,48 (dd, Jgem = 15 Hz, Jvic cis = 4,5 Hz, C-3-Ηα), 4,78 (d, Jyic = 7 Hz, CH2-C=), (H)
4,87 (a, CH2-C=), 5,03 (dd, Jyic = 4,5 a 2 Hz, C-4-H), 6,02 (t, Jyic = 7 Hz, =C-C(H?)), 7,13 (široký s, N-H).
» o
H
IČ spektrum (chloroform):
770 cm-1 C=O (beta-laktam)
740 cm-' C=O (ester).
Příklad 6
4beta-vinylthio-{1,2-čiacetoxymetyl)azetidin-2-on-S-oxid
0,800 g 4beta-vinylthio-(1,2-diacetoxymetyl)-1-metoxyoxaloylazetidin-2-on-S-oxidu se rozpustí v 80 ml metanolu a za míchání se k roztoku přidá několik málo gramů silikage lu. Po jedné hodině se silikagel odfiltruje a po odpaření rozpouštědla se získá 0,5 g 4beta-vinylthio-(1,2-diacetoxymetyl)azetidin-2-on-S-oxidu.
NI/ÍR spektrum (deuterochloroform):
2,13 (s, 2 CH-jCO), 3,0 až 3,3 (m, 2 protony na C-3), 4,70 (m, C-4-H),
4,88 (č, Jyic = 6 Hz, CH2-C=), 4,93 (s, CH2-C=), 6,53 (t, Jyic = 6 Hz, =C-C(H2)), (Η) H
7,23 (s, NH).
ič spektrum (chloroform):
790 cm-' C=O (beta-laktam)
745 cm-' C=0 (ester).
226027'
Příklad 7
4béta-vinylthio-(1,2-diacetoxymetyl)-1-(1-acetoxymetyloxykarbonyl-1-hydroxymetyl)azetidin-2-on ococh3 ococh3 rOCOCHj .. ococh3 cooch2ococh3
0,7 g acetoxymetylglyoxylátu (čerstvě připraveného ozonolýzou diacetoxymetylfumarátu) Se rozpustí ve 30 ml benzenu a získaný roztok se vaří 20 minut pod zpětným chladiěem za použití Dean-Starkova odlučovače vody.
Po ochlazení na teplotu 50 až 60 °C se přidá 0,7 g 4beta-vinylthio-(1,2-diacetoxymetyl)azetidin-2-onu, rozpuštěného v 10 ml benzenu a získaný roztok se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Sloučenina uvedené v názvu rezultúje téměř v kvantitativním výtěžku a jako surová směs se může použít pro následující reakční stupeň. Pro analytické účely se získá čistý vzorek preparativní chromatografií na tenké vrstvě.
NMR spektrum (deuterochloroform):
| 2,07 | (s. | 3 ch3co), 2,97 (aa, jgem = 18 | Hz, Jv^c trans = 2 Hz, C- | 3-Ηβ), |
| 3,40 | (aa, | - Jgem = 18 Hz’ Jvic cis = 4 Hz< | , c-3-η»), 4,70 (a, Jvic | = 6 Hz, CH~-C=) |
| (H) | ||||
| 4,77 | (s, | CH2-C=), -5,0 až 5,4 (m, C-4-H | a -N-CH-COO-), 5,77 (s, | -COO-CH2-OCO-), |
| 0(H) | ||||
| 6,12 | (t, | Jvic * 6 Hz> |
i
H
Příklad 8
4beta-vinylthio-(1,2-diacetoxymetyl)-1-(1-acetoxymetyloxykarbonyl-1 -chlormetyl)azetidin-2-on
O
ococh3 ococh3 ococh3
-OCOCH3 cooch2ococh3 cooch2ococh3
Roztok 0,6 g 4beta-vinylthio-(1,2-diacetoxymetyl)-1-(1-acetoxymetyloxykarbonyl-1-hydroxymetyl)azetidin-2-onu v 15 ml tetrahydrofuranu se ochladí na 0 °C, přidá se 0,115 gramů pyridinu a 0,104 ml thionylchloridu a směs se míché 10 minut. Nerozpustný materiál se odfiltruje a roztok se odpaří ve vakuu při teplotě místnosti, přičemž se ve vysokém výtěžku získá sloučenina uvedená v názvu. Pro analytické účely se vzorek čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě, avšak surovou smšs lze bez čištění použít pro následující reakční stupeň.
226027 14
NUR spektrum (deuteroehloroform):
2,14 (s, 3 CH3CO), 3,10 (dd, Jgem = 15,5 Hz, Jvic trans = 2 Hz, C-3-Hp),
3,55 (dd, Jgen = 15,5 Hz, Jvic cis = 5 Hz, C-3-H«), 4,77 (d, Jvic = 6,5 Hz, CH2C=), (H)
4,83 (s, CH2-C=), 5,4 až 5,9 (m, C-4-H a -N-CHC1-), 5,68 (s, -COO-CHg-OCO-),
6,13 (t, Jvic = 6,5 Hz, =C-C(H2)).
H
Příklad 9
4beta-vinylthio-(1,2-diacetoxymetyl)-1 -(1-acetoxymetyloxykarbonyl)-1-trifenylfosforaný1idenmetyl)azetidin-2-on
Xococh3 ococh3 cooch2ococh3
I-f YXOCOCH3 0>-NYp<^ococh3 cooch2ococh3 fioztok 0,430 g 4beta-vinylthio-(1,2-čiacetoxymetyl)-1-(1-acetoxymetyloxykarbonyl-1-chlormetyl)azetidin-2-onu v 5 ml tetrahydrofuranu a 5 ml dioxanu s obsahem 0,520 g trifenylfosfinu a 0,08 ml pyridinu se míchá přes noc při teplotě 50 °C. Získaný fosforan se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, přičemž se jako elučního činidla používá směsi dichlormetanu a etylacetátu (70:30). Získá se 0,400 g sloučeniny uvedená v názvu.
NMR spektrum (deuteroehloroform):
2,05 (s, 3 CH3CO), 4,70 (d, Jyic = 6,5 Hz, CH2-C=), 4,73 (s, CH2-C=), (H)
5,77 (s, (-C00-CH2-0C0-), 5,90 (t, Jvic = 6,5 Hz, =C-C(H2)), 7,1 až 8,Ú (m, 3 CgHj)
H
Přikladlo
4beta-acetylglykolylthio-1-(1-acetoxymetyloxykarbonyl-1-trifenylfosforanylidenmetyl)azetidin-2-on
PPh,
OCOCH3
OCOCH, cooch2ococh3
cooch2ococh3
0,7 g 4beta-vinylthio-(1,2-diacetoxymetyl)-1-(1-aoetoxymetyloxykarbonyl-1-trifenylfosforanylidenmetyl)azetidin-2-onu se rozpustí ve 40 ml dichlormetan a po ochlazeni na -20 °C se přidá 50 ml 10% roztoku trifluoroctové kyseliny v dichlormetanu. Po několika minutách se do reakčního roztoku při teolotě -20 °f· začne uvádět proud ozonu v kyslíku a v uvádění se pokračuje tak dloubo: až dojde ke slabě modránu zabarvení. V tomto okamžiku ' 15 226027 ee reakce přeruší a přidá se několik kapek trimetylfosfitu. Organický roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se síranem sodným, čímž se získá 0,550 g sloučeniny uvedené v názvu.
NMR spektrum (deuterochloroform):
2,10 a 2,15 (dva d, 2 CHýJO), 4,72 (s, -CO-CHg-OCO-), 5,64 (s, -COO-CHg-OCO),
7,1 až 8,0 (m, 3 CgH^,
Příklad 11 (5R)-acetoxymetyl-2-acetoxymetyl-2-penem-3-karboxylát
cooch2ococh3 ococh3
COOCH2OCOCH3
0,7 g 4beta-acetylglykolylthio-1 - (1 -aceto3<ýmetyloxykarboriyl-1 -trifenylfosforanylidenmetyl)azetidin-2-onu se rozpustí ve 30 ml absolutního toluenu a roztok se zahřívá 2 hodiny k varu poď zpětným chladičem. Reakční směs, která sestává ze sloučeniny uvedené v názvu a trifenylfosfinoxidu, se čistí sloupcovou chromatografií přes krátký sloupec silikagelu, přičemž se jako elučního činidla používá směsi dichlormetanu a etylacetátu (97:3). Získá se 0,250 g acetoxymetyl-2-acetoxymetyl-2-penem-3-karboxylátu.
NMR spektrum (deuterochloroform):
2,11 a 2,13 (dva s, 2 CH^CO), 3,49 (dd, Jgem = 16,5 Hz, J vÍQ trans = 2 Hz, C-6-Ηβ),
3,86 (dd, Jgem = 16,5 Hz', Jvic cis = 3,8 Hz, C-6-Ηα), 5,12 a 5,45 (dva d, Jgeffl = = 15,5 Hz, =C-CH2), 5,68 (dd, Jyic = 3,8 a 2 Hz, C-5-H), 5,87 (s, -COO-CHg-OCO-).
IČ spektrum (chloroform):
800 cm“1 C=O (beta-laktam) .1 750 - 1 725 cm“1 C=0 (ester).
UV spektrum (etanol):λ325 nm.
Q1SX
Hmotnostní spektrum: m/e 315,04108 (lí+); Pro Ο^Η^ΜΟγδ vypočteno 315,04127.
Příklad 12
4beta-vinylthio-(1,2-diacetoxymetyl)-1-(1-p-nitrobenzyloxykarbony1-1-hydroxymetyl)azetidin -2-on
OAc
OAc
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v přikladu 7, přičemž se jako výchozí látky používá p-nitrobenzylglyoxylátu, který byl čerstvS připraven ozonolýzou p-nitrobenzylfumarátu.
NMR spektrum (deuterochloroform):
2.1 (s, 6H), 2,8 až 3,7 <m, 2H), 4,7 až 4,9 (m, 5H), 5,1 až 5,6 (m, 2H), 5,2 (m, 1 Η),
6.1 (m, 1H), 7,5 až 8,3 (m, 4H).
Příklad 13
4beta-vinylthio-(1,2-diacetoxymetyl)-(1-p-nitrobenzyloxykarbony1-1-chlormetyl)azetičin-2-on
Sloučenina uvedené v názvu se vyrobí postupem popsaným v příkladu 8.
NtlR spektrum (deuterochloroform):
2,1 (s, 6H), 2,8 až 3,7 (m, 2H), 4,7 až 4,9 (m, 4H), 5,2 až 5,4 (m, 1H),
5,4 (m, 2H), 6,1 až 6,3 (m, 2H), 7,5 až 8,4 (m, 4H).
Příklad 14
4beta-vinylthio-(1,2-diacetoxymetyl)-1-(1 -p-nitrobenzyloxykerbonyl-1-trifenylfosforanylidenmetyl)azetidin-2-on
no2
Sloučenina uvedená v názvu se vyrobí postupem popsaným v příkladu 9
Příklad 15 ♦beta-aeetylglykolylthio-1-(1-p-nitrobenzyloxykarbonyl-1-trifenylfosforanylidenmetyl)azetidin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem popsaným v příkladu 10.
Příklad ,6 (5R)-p-nitrobenzyl-2-acetoxymetyl-2-penem-3-karboxylát
Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem popsaným v příkladu 11.
NMR spektrum (deuterochloroform):
3,75 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 16,8 Hz, H-6a), 3,87 (1H, dd, J = 3,6 Hz, 16,8 Hz, H-6p),
5,14 (1H, d, J = 15,8 Hz, =C-£H2O-), 5,05 (1H, d, J = 15,8 Hz, =C-CH2O),
5,71 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 3,6 Hz, H-5).
1“]d +8?° “ 1 ·2 v chloroformu), spektrum (chloroform):
800 (beta-laktam), 1 750 a 1 720 cm-1.
UV spektrum (etanol):
265 (t 11 000) a 322 (c 7 000) nm.
Hmotnostní spektrum: m/e 378 (M+).
Teplota tání: 122 až 123 °C.
226027 18
Příklad 17 (5R)-2-acetoxymetyl-2-penem-3-karbóxylová kyselina
OAc cooch2
oy- no2
OAc
COOH
200 mg (5R)-p-nitrobenzyl-2-acetoxymetyl-2-penem-3-karboxylátu, který byl vyroben postupem popsaným v předcházejícím příkladu, se rozpustí ve 12 ml etylacetátu. Potom se přidá 0,211 roztok hydrogenuhličitanu sodného a 400 mg 10% paládia na uhlí, a získaná dvoufázové směs se 60 minut třepe ve vodíkové atmosféře, Po odfiltrování katalyzátoru se vodná fáze okyselí 20 ml 5% vodného roztoku citrónové kyseliny a provede se třikrát extrakce metylénchloridem. Organické vrstvy se vysuší síranem sodným a odpaří se, přičemž se získá 60 mg sloučeniny uvedené v názvu.
IČ spektrum (chloroform):
790 (beta-laktam), 1 735 a 1 700 cm-1.
UV spektrum (etanol): 300 nm.
Příklad 18 (5R)-2-(1 -mety1-1 H-tetrazol-5-yl)thiometyl-2-penem-3-karboxylová kyselina tí
Sloučenina uvedená v názvu se získá způsobem popsaným v předcházejícím příkladu. (5R)-p-nitrobenzoyl-2-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)thiometyl-2-penem-3-karboxylát se získá podobným způsobem, jaký je popsán ve shora uvedených příkladech.
ič spektrum (chloroform):
800 (beta-laktam), 1 750 a 1 720 cm“1.
Příklad 19
Metyl-6alfa-(1 *-hydroxyetyl)penicilanét-S-oxid
O
OH
H* COOCHj
Roztok 2,3 g metylpenicilanát-S-oxidu v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu se ochladl na -78 °C, přidá se diisopropylamid lithný (čerstvě připravený z 5 ml diisopropylaminu a ml 1,6M roztoku butyllithia v hexanu) rozpuštěný v bezvodém tetrahydrofuranu, a směs se nechá stát 10 minut při teplotě -78 °C. Potom se po íáetech přidá 5 ml acetaldehydu, reakční směs se 15 minut míchá, potom se smísí s nasyceným vodným roztokem chloridu amonného, provede se extrakce etylacetátem, etylacetátový extrakt se dvakrát promyje vodou a vysuší se síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se zbytek čistí sloupcovou chromatografií na krátkém sloupci silikagelu za použití směsi dichlormetanu a etylacetátu (1:1) jako elučního činidla. Výtěžek činí 1,5 g. Sloučenina uvedené v názvu sestává ze směsi (2:3) epimerů na uhlíkovém atomu nesoucím hydroxylovou skupinu (podle NMR spektra), přičemž nové vazba mezi atomy uhlíku Cg až Cg je vzhledem k stereospecificitě reakce prováděná za uvede ných podmínek pouze v alfa-poloze.
NMR spektrum (deuterochloroform):
1,27 (s,a-CH3), 1,40 (d, 3H, J = 5,7 Hz, £g3-CHOH) hlavní isomer, 1,48 (d, 3H,
J = 5,7 Hz, CH^-CHOH) vedlejší isomer v malém množství, 1,70 (s, 3H, p-CHj), 3,4 až
3,8 (m, 1H, H-6), 3,80 (s, 3H, COOCH3), 4,1 až 4,7 (m, 1H, £HOH), 4,50 (s, 1H, H-3), 4,98 (d, J = 1,9 Hz, 1H, H-5) vedlejší isomer v malém množství, 5,05 (d, J = 1 ,9 Hz,
1H, H-5) hlavní isomer.
Příklad 20
Metyl-6-(1-hydroxyetyl)-3-penicilanét
X roztoku 2,2 g metylpenicilanátu ve 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu se v dusíkové atmosféře přidá v mírném nadbytku diisopropylamid lithný při teplotě -78 °C, potom se přikape nadbytek acetaldehydu, směs se 5 minut míchá, pak se k ní přidá v nepatrném množství kyselina octová, výsledná směs se vylije do vody a provede se extrakce metylénchloridem. Organické vrstvy se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Získá se 0,8 g sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 21
Metyl-6-(1-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyetyl)-3-penicilanét
1,2 g metyl-6-(1-hydroxyetyl)-3-penicilanátu se rozpustí ve 40 ml tetrahydrofuranu, roztok se ochladí na -78 °C a působí se na něj 1 ekvivalentem butyllithia. Potom se k získané reakční směsi přidá 1,2 ekvivalentu p-nitrobenzylozykarbonylchloridu. Po 30 minutách stání při teplotě -78 °C se nechá reakční směs stát 60 minut při teplotě místnosti, potom se vylije do vody a extrahuje se metylénchloridem. Po vysušeni síranem sodným a po odpaření se získá 1,4 g sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 22
Metyl-ó-(1-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyetyl)-3-penicilanát-S-oxid
1,8 g metyl-ó-(1-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyetyl)-3-penicilanátu se rozpustí v·.50 ml metylénchloridu a při teplotě 0 °C se k roztoku přidá 1,5 ekvivalentu m-chlorperbenzoové kyseliny. Organická fáze se protřepe s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, pro vede se extrakce, extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se. Získá se 1,4 g žádaného sulfoxidu.
Produkt má následující fyzikálněehemické konstanty.
Ervthro-konfigurace:
NMR spektrum (deuterochloroform):
1,20 (s, 3H, a-Ctí3), 1,55 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CH-jCH), 1,70 (s, 3Η,β -CH-j),
3,82 (s, 3H, COOCH3), 3,88 (dd, J = 2,0, 4,0 Hz, 1tí, iJ-6), 4,50 (s, 1H, S-3), 4,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H, H-5), 5,19 (m, 1H, CHO), 5,31 (s, 2H, C^Ph),
7.4 až 8,4 (a, 4H, Q^Oj);
. Threo-konfigurace:
NMR spektrum (deuterochloroform):
1,23 (s, 3H, α-£23), 1,51 (d, J = 6,5 Hz, 3H, C^CH), 1,70 (s, 3Η,β-£β3),
3,77 (dd, J = 2,0, 7,0 Hz, 1H, H-6), 3,81 (s, 3H, COO£S3), 4,51 (a, 1H, β-3),
4,96 (d, J = 2,0 Hz, 1H, H-5), 5,28 (m, 1H, £1)0), 5,32 (s, 2H, fiHjPh), 7,4 až
8.4 (m, 4H, PfcNO2).
Příklad 23
4béta-vinylthio-(1,2-diacetoxymetyl)-3-(1 -p-nitrobenzyloxykarbonyloxyetyl)-1-(1 -metoxy-
OCOCH3
OCOCH3
Roztok 2,0 g metyl-6-(1-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyetyl)-3-penicilanát-S-oxidu a 2,4 gramů butindiol-diacetótu se v 50 ml toluenu 24 hodin Zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční produkt se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi dichlormetanu a etylacetátu (9:1) jako elučního činidla. Získá se 1,1 g sloučeniny uvedené v názvu.
Produkt má následující fyzikálněchemické konstanty.
Ervthro-konflgurace:
NUR spektrum (deuterochlořoform):
| 1,46 | <d, | J = | 6,0 Hz, 3H, | £&jCH) | , CHg, 2,06 (s, | 9H, | ococh3, | ococh3, —IL 11 | |
| 3,72 | (s, | 3H, | cooch3), 3 | ,73 (m, | 1H, 2-6), 4,80 | (d, | J = 6,0 | Hz, 2H, Η | \2B2), |
| 4,87 | (s, | 2H, | ch2qcoch3), | 5,00 | (s, 2H, =CH2), | 5,26 | (s, 2H, | C0C£2Ph), 4, | ,9 až 5,2 |
(m, 3H, SJÍOH, H-5, CgCOOCH^), 6,42 (t, J = 6,0 Hz, 1H,=/ ), 7,4 až 6,4 (m, 4H,
-£h-NC2)i l6 spektrum (chloroform):
750 cm-’ C=0 (estery)
780 cm“’ C=O (beta-laktam).
Ihreo-konflgurace:
CH,
NUR spektrum (deuterochloroform):
1,40 (d, J = 6,0 Hz, 3H, CH-jCH), 1 ,97, 2,05, 2,10 (β, 9H, OCO£S3> OCO£g3, , \ jxay 3,64 (m, 1H, fl-6), 3,75 (β, 3H, COOCH3), 4,75 (d, J = 7,0-Hz, 2H, ^flfeOCO),
4,8 až 5,2 (m, 3H, £-5, CHO, CH-COOCH3), 6,43 (t, J « 7,0 Hz, 1H, Lh),
7,4 až 8,4 (m, 4H, P&NOg);
ifi spektrum (chloroform):
». Á SHJ
745 cm“’ , > C=O (estery)
760 em-1 J
785 cm-1 C=O (beta-laktam)
Příklad 24
4beta-vinylthlo-(1,2-diacetoxymetyl)-3-('-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyetyl)-1-(metoxykarbonyl-2-metyl-1-propenyl)azetidin-2-on-S-oxid oco2pnb
OCOCHj
OCOCHj
COOCHj
OCO.PNB 9
OCOCH
OCOCH
COOCHj
1,3 g 4beta-vinylthio-(1,2-diaeetoxymetyl)-3-(1-p-nitrobenzyloxykβI,bonyloxyetyl)-1-(metoxykarbonyl-2-metyl-2-propenyl)azetidin-2-on-S-oxidu se rozpustí v 80 ml dichlormetanu, přidá se 0,3 ml trietylaminu a směs se nechá stát 2 hodiny při teplotě místnosti. Odpařením rozpouštědla se získá v kvantitativním výtěžku čistá sloučenina uvedená v názvu.
Produkt má následující fyzikálněchemická konstanty:
NMR spektrum (deuterochloroform):
.CHococh3, OCOCHj),
1,50 (d, J = 6,5 Hz, 3H, (JHjCH), 2,05, 2,07 (s, 9H,2,27 (s, 3H,^=Z ), 3,73 (β, 3H, COO£H3), 3,80 (m, 1H, H-6), 4,78 (d, J = 6,0 Hz, , H ), 4,t
2H ,83 (s, 2H, CH2OCů), 4,9 až 5,3 (m, 2H, H-5, CHOH), 5,25 (s, 2H,
CjlgPh), 6,42 (t, J = 6,0 Hz, 1H, H ), 7,4 až 8,4 (m, 4H, P& - NO2)j
XČ spektrum (chloroform):
710 cm”' C=O (nenasycený ester)
755 cm“' C=O (estery)
775 cm”' C=O (beta-laktam).
Thrc9-K<?nflfflrag9=
NMR spektrum (deuterochloroform):
xch3 ), 2,28 (s, 3H,
1,45 (d, J = 6,0 Hz, 3H, fíB3CH), 2,10 (s, 9H, 0C0CH3,/^3
-=/ ), 3,70 (dd, J = 2,0, 6,0 Hz, 1H, g-6), 3,77 (s, 3H, COOCHj),
4,82 (d, J = 7,0 Hz, 2H, \CH2OCO), 4,82 (s, 2H, CHjOCO), 5,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H, ϋ-5), 5,0 až 5,3 (m, 1H, CHO), 5,23 (s, 2H, £H2Ph), 6,52 (ť, J = 7,0 Hz, 1H,
H^ ), 7,4 až 8,4 (m, 4H, PfcNOp;
IČ spektrum (chloroform):
710 cm”' C=O (nenasycený ester)
755 cm”' C=0 (estery)
780 cm”' C—O (beta-laktam).
Příklad 25
4beta-vlnylthio-(1,2-diacetoxymetyl)-3-(1-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyetyl)-1 -metoxyoxaloylaze ti din-2-on-S-oxid
OCO.PNB 9
COOCH3
OCOCH3
OCOCH3
/»
Roztok 1,1 g 4b«ta-vinylthio-(1,2-diacetoxymetyl)-3-(p-nitrobenzyloxykarbonyloxyetyl)-1-(metoxykarbonyl-2-metyl-1-propenyl)azetidin-2-on-S-oxidu ve 100 ml dichlormetanu se ochladí na -78 °C a nechá se jím procházet ozón v kyslíku až do vzniku modrého zabarvení. Získaný roztok se protřepe s vodným roztokem Na2S2^^ a P°tom se vysuší síranem sodným, Fo odpaření se získá 0,5 g sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 26
4beta-vinylthio-{1,2-diacetoxymetyl)-3-(1-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyetyl)-1-metoxyoxaloylazetidin-2-on
OCOlPNB
Χ'η-7 x>fx\0C0CH3 0<Λ—N o^OCOCH3 cooch3
Roztok 0,8 g 4beta-vinylthio-(1,2-diacetoxymetyl)-3-(1-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyetyl)-1-metoxyoxaloylazetidin-2-onu v 15 ml bezvodého dimetylformaraidu se ochladí na -20 °C a přidá se k němu 0,6 ml bromidu fosforitého. Reakční roztok se po 10 minutách zředí etylacetátem a dvakrát se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a po odpaření poskytne 0,4 g redukované sloučeniny.
Příklad 27
4beta-vinylthio-(1,2-diacetoxymetyl)-3-(1-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyetyl)azetidin-2-on
1,2 g 4beta-vinylthio-(1,2-diacetoxymetyl)-3-(1 -p-nitrobenzyloxykarbonyloxyetyl)-1 -metoxyoxaloyl-azetidin-2-onu se rozpustí v metanolu a k roztoku se přidají 2 g silikagelu Po 60 minutách se nerozpuštěný podíl odfiltruje a organická fáze se odpaří. Chromatogrefií na krátkém sloupci silikagelu se získá 0,4 g sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 28
4beta-vinylthio-(1,2-diaeetoxymetyl)-3-(1-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyetyl)-1-(1 -acetoxymetyloxykarbonyl-1-hydroxymetyl)azetidin-2-on
COOCH2OCOCH3
0,6 g 4beta-vinylthio-(1,2-diacetoxymetyl)-3-(1-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyetyl)azetidin-2-onu, který je rozpuštěn ve 30 ml benzenu a 0,6 g acetoxymetylglyoxalátu (čerstvě připraveného ozonolýzou diacetoxymetylfumarátu) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakce je ukončena po 2 hodinách. Kondenzační produkt je možno použít bez dalšího čištění pro následující reakční stupeň.
Příklad 29
4beta-vinylthio-(1 ,2-diacetoxymetyl)-3-(1 -p-nitrobenzyloxykarbonyloxyetyl)-1-(1 -acetoxymetyloxykarbony1-1-chlormetyl)azetidin-2-on
OCOCH3
OCOCH3
OCOCH3
OCOCH3
COOCH2OCOCH3
COOCH2OCOCH3
0,5 g 4beta-vinylthio-(1,2-diacetoxymetyl)-3-(1-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyetyl)-1-(1-acetoxyaetyloxykarbonyl-1-hydroxymetyl)azetidin-2-onu se rozpustí ve 1 2 ml bezvodého tetrahydrofuranu a roztok se ochladí na 0 °C. K reakčnímu roztoku se přidá 1,1 ekvivalentu pyridinu a 1,1 ekvivalentu thiony1chloridu, směs se míchá 10 minut, potom se nerozpustný oddíl odfiltruje a roztok se odpaří při teplotě místnosti, přičemž se v téměř kvantitativním výtěžku získá sloučenina uvedená v názvu. Získaný produkt lze bez dalšího čištění použít pro následující reakční stupeň.
Příklad 30
4beta-vinylthio-(1,2-diacetoxymetyl)-3-(1-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyetyl)-1-(acetoxymetyloxykarbony1-1-trifenylfosforanylidenmetyl)azetidin-2-on oco2pnb
-N Cl
- y
OCOCH3
OCOCH3
COOCH2OCOCH3 PPhjT'OCOCH3 N^KF,7</OCOCH3 COOCH2OCOCH3
Roztok 0,760 g 4beta-vinylthio-(1,2-diacetoxymetyl)-3-(1-p-nitrobenzyloxykarbonýloxyetyl)-1-(1-acetoxymetyloxykarbonyl-1-hydroxymetyl)azetidin-2-onu v 10 ml tetrahydrofuranu a 10 ml dioxanu se spolu se dvěma ekvivalenty trifenylfosfinu a 1,1 ekvivalentu pyridinu míchá přes noc při teplotě 50 °C. Fosforan se čisti sloupcovou chromatografii na silikagelu, přičemž se jako elučního činidla používá směsi dichlormetanu a etylacetátu (70:30). Získá se 0,480 g sloučeniny uvedené v názvu.
Přiklad 31
4beta-aeetylglykolylthio-3-(1-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyetyl)-1-(1 -acetoxyme tyloxykarbony 1-1 -trifenylfosforanylidenmetyl)azetidin-2-on
OCO-.PNB
\ococh3 hK/OCOCH3
COOCH2OCOCH3
OCOjPNB <*S 'y^OCOCHj γΡΡΚ3 cooch2ococh3
0,45 g 4beta-vinylthio-(1,2-diacetoxymetyl)-3-(1-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyetyl)-1 -(acetoxymetyloxykarbony1-1-trifenylfosforanylidenmetyl)azetidin-2-onu se rozpustí v 50 ml dichlormetanu a roztok se ochladí na -20 °C. K roztoku se přidá 30 ml roztoku trifluoroctové kyseliny v dichlormetanu a po několika málo minutách se nechá reakčním roztokem probublávat ozón v kyslíku až do vzniku slabě modrého zabarvení. Reakce se přeruší a přidá se několik málo kapek trimetylfosfitu. Organické fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se síranem sodným. Získá se 0,260 g sloučeniny uvedené v názvu.
Přiklad 32 (5R)-acetoxymetyl-6-(1-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyetyl)-2-acetoxymetyl-2-penem-3-karboxylát
ococh3
COOCH2OCOCH3 cooch2ococh3
0,210 g 4beta-acetylglykolthio-3-(1-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyetyl)-1-(1-acetoxymetyloxykarbonyl-1-trifenylfosforanylidenmetyl)azetidin-2-onu se rozpustí v 7 ml toluenu a získaný roztok se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Chromatografickým čištěním na krátkém sloupci silikagelu za použiti směsi dichlormetanu a etylacetátu (95:5) jako elučního činidla se získá 0,050 g sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 33 (5R)-acetoxymetyl-6-(1-hydroxyetyl)-2-acetoxymetyl-2-penem-3-karboxylét
OCO.PNB
OCOCH3 cooch2ococh3
OH
OCOCHj cooch2ococh3
0,060 g 5R-aoetoxymetyl-6-(1-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyetyl)-2-acetoxymetyl-2-penem-3-karboxylátu se vylije do směsi vody, etanolu a monohydrogenfosforečnanu draselného a provádí se hydrogenolýza v přítomnosti 10% palédia na uhlí. Rychlým čištěním sloupcovou chromatografli na silikagelu se získá 0,015 g sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 34
a) Metylester S-oxldu 6alfa-metoxypenicilanové kyseliny
800 mg metylesteru 6alfa-metoxypenicilanové kyseliny (připraven postupem, který popsali Giddings a spol. v Tetrahedron Letters, 11. 995 /1978/) se rozpustí ve 20 ml dichlormetanu a k roztoku se při teplotě místnosti po částech přidá 570 mg m-chlorperbenzoové kyseliny. Organické fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a odpaří se. Z etyléteru vykrystaluje titulní sloučenina rezultující ve výtěžku 150 mg.
b) 3alfa-metoxy-4beta-vinylthio-(1,2-diacetoxymetyl)-1-(metoxykarbonyl-2-metyl-2-propenyl)azetidin-2-on-S-oxid ch3o
COOCH-.
CH3O,
V-/* ''Y^OCOCHj *k/OCOCH3 ^cooch3
550 mg metylesteru S-oxidu 6alfa-metoxypenicilanové kyseliny se rozpustí ve 25 ml toluenu, přidé se 1,2 g butindiol-diacetétu a výsledný roztok se 10 hodin vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se vyčistí chromatografii na sloupci silikagelu, za použití 10% roztoku etylacetátu v dichlormetanu jako elučního činidla. Získá se 450 mg sloučeniny uvedené v názvu.
c) 3alfa-metoxy-4beta-vinylthio-(1,2-diacetoxymetyl)-1-(1-metoxykarbonyl-2-metyl-1-propenyl )azetidin-2-on-S-oxid
400 mg 3alfa-metoxy-4beta-vinylthio-(1,2-diacetoxymetyl)-1-(metoxykarbonyl-2-metyl-2-propenyl)azetidin-2-on-S-oxidu se rozpustí v 10 ml dichlormetanu a roztok se spolu s několika kapkami trietylaminu 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouě tědla se získá čisté sloučenina uvedená v názvu.
226027 28
d) 3alfa-metoxy-4beta-vinylthio-(1,2-diacetoxymetyl)-1-metoxyoxaloylazetidin-2-on-S-oxid
g 3alfa-metoxy-4beta-'vinylthio-(1 ,2-diacetoxymetyl)-1-(1-metoxykarbonyl-2-metyl-1-propenyl)azetidin-2-on-S-oxidu se rozpustí ve 200 ml dichlormetanu, roztok se ochladí na -70 °C a až do modrého zbarvení se do něj uvádí ozón v kyslíku. Po přidání několika kapek trimetylfosfitu se rozpouštědlo odpaří, čímž se získá čistá sloučenina uvedená v názvu.
e) 3alfa-metoxy-4beta-vinylthio-(1,2-diacetoxymetyl)-1-metoxyoxaloylazetidin-2-on
800 mg 3alfa-metoxy-4beta-vinylthio-(1,2-diacetoxymetyl)-t-metoxyoxaloylazetidin-2-on-S-oxidu se rozpustí ve 30 ml bezvodého dimetylformamidu, roztok se ochladí na -20 °C, přidá se k němu 0,5 ml bromidu fosforitého a směs se 10 minut míchá. Reakční směs se vylije do etylacetátu, několikrát se promyje vodou, organická fáze 3e vysuší síranem sodným a odpaří se. Zbytek je tvořen v podstatě pouze sloučeninou uvedenou v názvu a používá se bez dalšího čištění v následujícím reakčním stupni.
f) 3alfa-metoxy-4beta-vinylthi o-(1 ,2-di acetoxymetyl)azetidin-2-on
COOCH,
OCOCH3
OCOCH3
Surový zbytek získaný v předchozím odstavci se rozpustí ve 100 ml metanolu a k roztoku se za míchání přidají 3 g silikagelu. Směs se 2 hodiny míchá, pak se silikagel odfiltruje a zbytek se vyčistí ohromatografií na sloupci silikagelu za použití 20% etylacetátu v dichlormetanu jako elučního činidla. Získá se 400 mg sloučeniny uvedené v názvu.
NMR spektrum (deuterochloroform, hodnotyč):
2,08 až 2,11 (dva singlety, 6H, OCOgHj), 3,55 (s, 3H, OCHj), 4,68 (d, J = 6,5 Hz,
2H, H ' ' CH2), 4,81 (široký singlet, 3H, S X^/£ÍJ2\ » H“4)» 4»86 (d’ J ~ 2>° Hz>
1H, 2-3), 6,04 (t, J = 6,5 Hz, 1H, H-^Sflj), 6,50 (široký ainglet, 1H, NSJ).
g) 3alfa-metoxy-4beta-vinylthio-(1,2-diacetoxymetyl)-1-(1-aeetoxymetyloxykarbonyl-1-hydroxymetyl)azetidin-2-on
CH,OZ. Λ
OCOCH3 _. 'Λ-f-^ Y^OCOCH3
OCOCHj * —nx^oh'L^ococh3 cooch2ococh3
250 mg 3alfa-metoxy-4beta-vinylthio-(1,2-diacetoxymetyl)azetidin-2-onu se rozpustí ve 20 ml benzenu a roztok se spolu s 300 mg aoetoxymetylglyoxylátu (čerstvě připraveného ozonolýzou diacetoxymetylfumarátu) 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Surová reakční směs se vyčistí ehromatografií na sloupci silikagelu za použití 40% etylacetétu v dichlormetanu jako elučního činidla. Získá se 150 mg čisté sloučeniny uvedené v názvu, ve formě směsi diastereoisomerů.
h) 3alfa-metoxy-4beta-vinylthio-(1,2-diacetoxymetyl)-1-(1-acetoxymetyloxykarbonyl-1-chlormetyl)azetidin-2-on CM3%j__jXS\/\OCOCH3 CH3%,-^*S\jX\0C0CH3 0>- N-^°HL/OCOCH3 * o^-n^cL/Ococh3 cóóch2ococh3 cooch2ococh3
150 mg 3alfa-metoxy-4beta-vinylthio-(1>2-diacetoxymetyl)-1-(1-acetoxymetyloxykarbonyl -1-hydroxymetyl)azetidin-2-onu se rozpustí v Γ0 ml bezvodého tetrahydrofuranu, roztok se ochladí na -20 °C, přidají se k němu stechiometrická množství pyridinu a thionylchloridu a směs se 10 minut míchá. Reakční směs se zbaví nerozpustných podílů filtrací přes celit a filtrát se odpaří při teplotě místnosti, čímž se získá zbytek, který se bez dalšího čištění používá v následujícím reakčním stupni.
i) 3alfa-metoxy-4beta-vinylthio-(1,2-di acetoxymetyl)-1-(1 -acetoxymetyloxykarbonyl-1 - trifenylfo sforanylidenme ty1)az e ti din-2-on CH3°%-^/*®Ύ^Ο€ΟΟΗ3 0>— N-yClL/°COCH3
COOCH2OCOCH3 CH3<\
Γ rPh,
OCOCH
OCOCH cooch2ococh3
Surový zbytek získaný v předcházejícím příkladu, tvořený téměř čistým 3alfa-metoxy-4beta-vinylthio-(1,2-diacetoxymetyl)-1-O-acetoxymetyloxykarbonyl-1 -chlormetyl)azetidin-2-onem, se rozpustí v 10 ml toluenu, přidá se 200 mg trifenylfosfinu a výsledný roztok se pod dusíkem 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po vyčištění fosforanu chromatografií přes krátký sloupec silikagelu vymývaný 40% etylacetátem v dichlormetanu se zís ká 180 mg sloučeniny uvedené v názvu.
1) 3alfa-metoxy-4beta-acetylgjýkolylthio-1-(1-acetoxymetyloxykarbonyl-1-trifenylfosforan ylidenmetyl)azetidin-2-on CH3%
OCOCHj s. '^XOCOCH, rPPh3
ČOOCH2OCOCH3 0c0CH3
O
COOCH2OCOCH3
230 mg 3alfa-metoxy-4beta-vinylthio-(1,2-diacetoxymetyl)-1-(1-acetoxymetyloxykarbonyl -1-trifenylfosforanylidenmetyl)azetidin-2-onu se rozpustí v 50 ml diohlormetanu a k roztoku se po ochlazení na -20 °C přidá 0,5 ml trifluoroctová kyseliny. Do výsledného roztoku se pak až do modrého zbarvení uvádí ozón v kyslíku, pak se přidá několik kapek trimetylfosfitu, reakění směs ae zředí dichlormetanem a několikrát se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení síranem sodným a odpaření rozpouštědla se získá 180 mg zbytku tvořeného čistou sloučeninou uvedenou v názvu.
m) (5R)-acetoxymetyl-6alfa-metoxy-2-acetoxymetyl-2-penem-3-karboxylát ch3oz.
S^z^'OCOCH3 'η=ρΓ„3 cooch2ococh3 ch3o,
OCOCHj cooch2ococh3
180 mg 3alfa-metoxy-4beta-acetylglykolylthio-1-(1 -acetoxymetyloxykarbonyl-1-trifeny1fosforanylidenmetyl)azetidin-2-onu se rozpustí ve 20 ml toluenu a roztok se pod dusíkem 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Sloučenina uvedená v názvu se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 5% etylacetátu v dichlormetanu jako elučního činidla. Získá se 50 mg žádaného produktu.
NMR spektrum (deuterochloroform, hodnoty δ ):
2,11 (s, 6H, OCOCH3),
3,56 (s, 3H, OCH-j), 4,94 (d, J = ,7 Hz, 1H, H-4),
5,26 (střed dvojitého dubletu, 2H,
5,55 (d, J = 1 ,7 Hz, 1H, H-3),
5,86 (s, 2H, COOCH2OCOCH3)j
IČ spektrum (chloroform):
795 cm“1 (beta-laktam), 1 745 až 1 720 cm-1 (estery).
Příklad 35 (5R)-acetonyl-6alfa-metoxy-2-acetoxymetyl-2-penem-3-karboxylét ch3o,
^OCOCHj
COOCH2COCH3
Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako v příkladu 34g), h), i), 1) a m) s tím, že se namísto acetoxymetylglyoxylátu, používaného v příkladu 34g), použije acetonylglyoxylát.
IČ spektrum (chloroform):
800, 1 745, 1 710 cm-1.
Příklad 36 (5R)-6alfa-metoxy-2-acetoxymetyl-2-penem-3-karboxylová kyselina
OCOCHj cooch2coch3 ch3o,
OCOCH,
COOH
260 mg (5R)-acetonyl-6alfa-metoxy-2-acetoxymetyl-2-penem-3-karboxylátu se rozpustí ve 25 ml tetrahydrofuranu, roztok se zředí 5 ml vody, ochladí se na 0 °C, přidá se k němu 7,9 ml 0,1K vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se nechá 10 minut stát při teplotě 0 °C. Reakční roztok se dvakrát promyje metylénchloridem, vodná fáze se převrství metylénchloridem a za mícháni se k ní přidají 4 ml 20% vodného roztoku kyseliny citrónové. Vodná fáze se dvakrát extrahuje metylénchloridem, spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se, čimž se získá 80 mg sloučeniny uvedené v názvu.
IČ spektrum (chloroform):
795, 1 740, 1 700 cm-1.
Claims (3)
1. Způsob výroby nových derivátů penemkarboxylové kyseliny, obecného vzorce I (O)„
R'
CH2Z
COOR (I) ve kterém a má hodnotu 0 nebo 1,
R'’ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 2,2,2-trichloretylovou skupinu, acetonylovou skupinu, benzylovou skupinu, p-nitrobenzylovou skupinu p-metoxybenzylovou skupinu, fenylovou skupinu, p-nitrofenylovou skupinu, benzhydrylovou skupinu, acetoxymetylovou skupinu, pivaloyloxymetylovou skupinu, ftalidylovou skupinu, sku pinu vzorce -CHlCHjJ-O-COOCgHj nebo skupinu obecného vzorce -CH2NHCOR,,’,*, kde r* zna mená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, arylový zbytek vybraný ze skupiny zahrnující fenylovou a benzylovou skupinu, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku,
Z znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, karbamoyloxyskupinu, merkaptoskupinu, pyridiniovou skupinu nebo zbytek obecného vzorce OR', OCOR',
NHCOH nebo SR**, kde každý ze symbolů R* a R představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylový zbytek vybraný ze skupiny zahrnující fenylovou a benzylovou skupinu, 5-metyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylovou skupinu, 1-metyl-5-tetrazolylovou skupinu, .1 ,2,3-triazol-5-ylovou skupinu nebo pyrnzinylovou skupinu a
R' představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyálkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jejíž alkoholické funkce může být bu<5 volné, nebo chráněné p-nitrobenzyloxykarbonylovým, nebo dimetyl-terc.butylsilylovým zbytkem, vyznačující se tím, že čeřina obecného vzorce II
R<'
O ,s..
(II)
O HZ coon ve kterém
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
R má shora uvedený význam, nechá reagovat s acetylenickým derivátem obecného vzorce
X'-CSCY ve kterém
X' představuje zbytek vzorce CHgZ', kde Z' znamená atom vodíku nebo halogenu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu nebo zbytek vzorce OR*, OCOR* nebo NHCOR', kde R* má shora uvedený význam a
Y znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu nebo zbytek vzorce COOR nebo CHgZ', kde R a Z' mají shora uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III
O (III) ve kterém
R, Η*’*, X* a Y mají shora uvedený význam, která se za bazických podmínek isomerizuje na sloučeninu obecného vzorce IV (IV)
COOR ve kterém fi, R*, X' a Y mají shora uvedený význam, v níž se zbytek X', pokud je odlišný od zbytku X, popřípadě převede substituční reakcí na zbytek X představující skupinu CHgZ, kde Z má shora'uvedený význam, tato sloučenina se převede na sloučeninu obecného vzorce XI
COOR ve kterém
X, r' a R mají shora uvedený význam a Ph znamená fenylovou skupinu, a to
a) ozonolýzou substituentu v poloze 1, odpovídajícího vzorci
CH3
COOR kde
R má shora uvedený význam, prováděnou v roztoku při snížené teplotě,
b) odštěpením substituentu v poloze 1, odpovídajícího vzorci
Y°
COOR kde
R má shora uvedený význam, vzniklého ve stupni a), mírnou alkalickou hydrolýzou nebo působením silikagelu,
c) kondenzací 1-nesubstituovaného azetidinonu, získaného ve stupni b), s glyoxylátem obecného vzorce chocoor ve kterém >
R mé shora uvedený význam, varem pod zpětným chladičem v rozpouštědle,
d) chlorací substituentu v poloze 1, odpovídajícího vzorci
COOR226027 ve kterém
R mé shore uvedený význam, zavedeného ve stupni c), působením chloračního činidla,
e) konverzní substituentu v poloze 1, odpovídajícího vzorci
COOR ·' kde
R'' mé shora uvedený význam, zavedeného ve stupni d), na substituent vzorce γΡΡ”3
COOR— ve kterém . * # / /
R mé shora uvedený význam a Ph představuje fenylovou skupinu, reakcí s trifenylfosfinem,
f) redukcí 4beta-sulfoxidového seskupení působením redukčního činidla a
g) ozonolýzou dvojné vazby v seskupení kde
X a Ϊ mají shora uvedený význam, v roztoku při snížené teplotě, přičemž jednotlivé reakční stupně se mouhou provádět v pořadí a), b), c), d), e), f), g) nebo a), f), b), c), d), e), g) a reakční stupeň f), v případě, že následuje po reakčním stupni e), se provédí v kyselém prostředí, tato sloučenina obecného vzorce XI se cyklizuje zéhřevem v inertním rozpouštědle na teplotu 50 až 140 °C za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém a eá hodnotu 0, která se pak popřípadě oxiduje na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém a má hodnotu 1.
2. Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém a mé hodnotu 0,
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 2,2,2-trichloretylovou skupinu, benzylovou skupinu, p-nitrobenzylovou skupinu, p-metoxybenzylovou skupinu, fenylovou skupinu, p-nitrofenylovou skupinu, benzhydrylovou skupinu, acetoxymetylovou skupinu, pivaloyloxymetylovou skupinu, ftalidylovou skupinu, zbytek vzorce -CHťCH^J-O-COOCgHjj nebo -CHgNHCOR.....kde R' představuje alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo arylový zbytek vybraný ze skupiny zahrnující fenylovou a benzylovou skupinu,
Z má význam jako v bodu 1 a
R# představuje atom vodíku, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny shora uvedeného obočného vzorce II, acetylenické deriváty obecného vzorce
X*—C=CY a glyoxyláty obecného vzorce
CHOCOOR *
, v nichž « R, X' a Y mají význam jako v bodu 1 a ’ R' a R mají v tomto bodu uvedený význam, a reakce se ukončí po cyklizaci sloučeniny obecného vzorce XI.
3. Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém a má hodnotu 0,
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 2,2,2-trichloretylovou skupinu, benzylovou skupinu, p-nitrobenzylovou skupinu, p-metoxybenzylovou skupinu, fenylovou skupinu, p-nitrofenylovou skupinu, benzhydrylovou skupinu, acetoxymetylovou skupinu, pivaloyloxymetylovou skupinu, ftalidylovou skupinu, zbytek vzorce
-CH(CH3)-O-COOC2H5 nebo -CHgNHCOR....., kde
R představuje alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo arylový zbytek vybraný ze skupiny zahrnující fenylovou a benzylovou skupinu,
Z má význam jako v bodu 1 a znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylovou skupinu s ! až 4 atomy uhlíku, jejíž alkoholická funk ce může být buá volná, nebo chráněné p-nitrobenzyloxykarbonylovým nebo dimetyl-terc.butylsilylovým zbytkem, vyznačujíoí se tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce II, acetylenické deriváty obecného vzorce
X'-CSCY a glyoxyláty obecného vzorce
CHOCOOR v nichž
R, X' a Y mají význam jako v bodu t a
R' a R*' mají v tomto bodu uvedený význam, a reakce se ukončí po cyklizaci sloučeniny obecného vzorce XI.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS811348A CS226027B2 (cs) | 1979-02-24 | 1981-02-25 | Způsob výroby nových derivátů penemkarboxylové kyseliny |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7906634 | 1979-02-24 | ||
| GB7932591 | 1979-09-20 | ||
| CS801241A CS226010B2 (en) | 1979-02-24 | 1980-02-22 | Method of preparing new penemcarboxylic acid derivatives |
| CS811348A CS226027B2 (cs) | 1979-02-24 | 1981-02-25 | Způsob výroby nových derivátů penemkarboxylové kyseliny |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS226027B2 true CS226027B2 (cs) | 1984-03-19 |
Family
ID=27179324
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS811348A CS226027B2 (cs) | 1979-02-24 | 1981-02-25 | Způsob výroby nových derivátů penemkarboxylové kyseliny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS226027B2 (cs) |
-
1981
- 1981-02-25 CS CS811348A patent/CS226027B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK167926B1 (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af penemer | |
| CA1154010A (en) | PREPARATION OF .beta.-LACTAM-CONTAINING ANTIBACTERIAL AGENTS AND .beta.-LACTAMASE INHIBITORS | |
| JPH045677B2 (cs) | ||
| US4482565A (en) | β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors | |
| US4331677A (en) | 7-Oxo-4-1-aza-bicyclo-[3,2,0]-heptane derivatives | |
| US4446146A (en) | β-Lactam containing compounds, their preparation and use | |
| EP0146730B1 (en) | Process for the production of penems | |
| EP0008514B1 (en) | Beta-lactam anti-bacterials, compositions containing them and a process for their preparation | |
| KR880002512B1 (ko) | 페넴 화합물 및 이의 제조방법 | |
| EP0035188B1 (en) | 2-penem compounds, pharmaceutical compositions containing them and methods for their preparation | |
| FI76091C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 2-(fluoralkyltio)-penem-foereningar. | |
| KR840000865B1 (ko) | β-락탐-함유 항균제의 제조방법 | |
| EP0052299A1 (en) | 2-Oxoazetidine derivatives and production thereof | |
| GB2111496A (en) | Optically active penems | |
| CS268197B2 (en) | Method of optically pure (5r,6s,1r)-2-metoxymethyl penem derivatives production | |
| IE49656B1 (en) | Method for the production of 2-substituted penems and penams | |
| CS226027B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů penemkarboxylové kyseliny | |
| JPS6222786A (ja) | 複素環メチレンペネム化合物、その製造法および抗菌組成物 | |
| GB2104509A (en) | New synthetic route to optically active 2-penem-3-carboxylic acid derivatives | |
| EP0061205B1 (en) | 2-penem compounds; a method for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
| US4192801A (en) | Novel phosphorane intermediates for use in preparing penem antibiotics | |
| JPH04364183A (ja) | フルオロアルキル化カルバペネム中間体 | |
| EP0004134B1 (en) | Beta-lactam antibacterial agents, their pharmaceutical compositions and process for their preparation | |
| IT9009393A1 (it) | Penem ditiocarbammati, loro uso e procedimento di fabbricazione relativi | |
| JPH0225914B2 (cs) |