DK153553B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(fluoralkylthio)-substituerede penem-forbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(fluoralkylthio)-substituerede penem-forbindelser Download PDF

Info

Publication number
DK153553B
DK153553B DK519382A DK519382A DK153553B DK 153553 B DK153553 B DK 153553B DK 519382 A DK519382 A DK 519382A DK 519382 A DK519382 A DK 519382A DK 153553 B DK153553 B DK 153553B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
group
penem
formula
carbon atom
Prior art date
Application number
DK519382A
Other languages
English (en)
Other versions
DK153553C (da
DK519382A (da
Inventor
Viyyoor Moopil Girijavallabhan
Stuart Walter Mccombie
Ashit Kumar Ganguly
Patrick Anthony Pinto
Richard William Versace
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of DK519382A publication Critical patent/DK519382A/da
Publication of DK153553B publication Critical patent/DK153553B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK153553C publication Critical patent/DK153553C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/28—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with modified 2-carboxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

i \ *
DK 1535S3B
Opfindelsen angår en analogi fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 6-( T-hydroxyethyl)-2-(fluoralkyl:if thio)-penem-carboxylsyrer eller salte eller estere deraf.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen frem-5 stillede forbindelser har følgende almene formel I
OH
H3C — c —-^ s
10 S ~ A I
H
O* N '
COOR
15 hvor stereokemien er 5R,6S,8R eller 5R,6R,8S, og i hvilken formel A betegner en fluoralkylgruppe med fra 2 til 4 carbonatomer i lige eller forgrenet kæde, og med 1 til 3 fluoratomer på samme carbonatom, som er adskilt fra 2-S-atomet ved mindst 1 carbonatom, og R betegner 20 et hydrogenatom, en farmaceutisk akceptabel kation eller en metaboliserbar estergruppe.
Den foretrukne stereokemi er 5R,6S,8R. Den foretrukne betydning af R er natrium eller kalium.
De ligekædede fluoralkylgrupper er derivater af 25 ethyl, n-propyl og n-butyl. Pluorethylgrupper foretrækkes. Den mest foretrukne forbindelse er således natrium'- eller kalium*- (5R,6S,8R)-2- (2'-fluorethylthio)- 6-(1-hydroxyethyl)-penem-3-carboxylat.
Fluoralkylgrupperne med forgrenet kæde omfatter 30 derivater af isopropyl, sec-butyl og tert-butyl.
Forgreningen kan eksempelvis være på carbonatornet, der støderop til svovlatomet, eller på det andet carbonatom regnet fra svovlatomet.
Som eksempler på passende fluoralkylgrupper med 35 forgrenet kæde kan nævnes R' R' > i -CH2-CHF og -CH-CH2F, hvor R' er methyl eller ethyl, og gruppen
DK 153553 B
2 CH. CH-
I J I
-SCH-CHF. Som andre typiske repræsentanter for symbolet A kan nævnes ch3 5 CH2CF3, CH2CH2CF3 og
De ovenfor omtalte farmaceutisk akeeptable kationer omfatter alkalimetalkationer, såsom natrium og kalium, jordalkalimetalkationer, f.eks. calcium, såvel som kvaternære amoniumkationer, f.eks. N-methylglucamin, ^ pyridinium, triethylammonium eller triethanolammonium.
Natrium- og kaliumsalterne er blandt de foretrukne eksempler.
Udtrykket "metaboliserbar ester"-gruppe angiver en farmaceutisk akceptabel estergruppe, som fjernes metabolisk i legemet. Som eksempler på 2 særligt anvendelige metaboliserbare estergrupper kan nævnes phthaiidylgruppen og pivaloyloxymethylgruppen.
Offentliggjort EPO ansøgning nr. 0 013 662 omhandler forbindelser, der kan beskrives med ovennævnte 70 formel I, hvor A dog betegner en C.j_6 alkylgruppe. Som det vil ses af nedenstående sammenligningseksempel A, har den mest nærliggende forbindelse (A=ethyl) en virkning imod både gramnegative og grampositive bakterier, der er sammenlignelig med virkningen af foretrukne for-25 bindeiser fremstillet ifølge opfindelsen.
Imidlertid afgiver patienter efter indgivelse af ovennævnte forbindelse ifølge EPO 0 013 662 en kraftig og yderst ilde lugt; denne ubehagelige bivirkning forekommer overraskende ikke ved indgivelse af de fluorsub-30 stituerede forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen.
EPO 0 002 210 A1 omhandler en række substituerede penemcarboxylsyreri som det vil ses af nedenstående sammenligningseksempel B, er en foretrukken forbindelse fremstillet ifølge opfindelsen i de fleste tilfælde mere 35 effektiv over for bakteriestammer end den mest nærliggende forbindelse, forbindelsen ifølge krav 7 i EPO 0 002 210 A1.
3
DK 153553B
Endelig omhandler EPO 0 003 960 B1 en overordentlig stor mængde substituerede 2-penemforbindelser; det er imidlertid usandsynligt, at man uden videre herimellem kan finde forbindelser, der er lige så aktive som 5 den snævert afgrænsede gruppe af forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del anførte.
Ved fremgangsmåde a) kan 2-monofluoralkylthio-10 forbindelser med formlen I fremstilles ved at fluorere en forbindelse med formlen II
OH s ^ H c — C -r Γ \s __z 15 /7
\ J- N--< II
o coox hvor stereokemien svarer til stereokemien i det ønskede produkt med formel I, Z er en alkylgruppe med 20 2 til 4 carbonatomer i lige eller forgrenet kæde og indeholdende som substituent gruppen Lg, der kan ombyttes med fluor under reaktionsbetingelserne, hvilken gruppe Lg er adskilt fra 2-S-atomet med mindst 2 carbonatomer, X er en carboxy-beskyttelsesgruppe, og hydroxy-25 gruppen i 8-stillingen i penem-forbindelsen om nødvendigt er beskyttet, efterfulgt af fjernelse af den eller de eventuelle beskyttelsesgrupper og dannelse af den frie syre eller et farmaceutisk akeeptabelt salt eller en meta-30 boliserbar ester deraf.
Lg kan eksempelvis være valgt blandt grupperne hydroxy, brom, jod, trifluormetylsulfonyl, trichlor-metylsulfonyl, arylsulfonyl og alkylsulfonyl. Den er fortrinsvis en hydroxygruppe.
35
DK 153553 B
4
Fluoreringen vil almindeligvis blive udført ved omsætning af en forbindelse med formlen II med et passende fluoreringsmiddel i et ikke-hydroxylisk, inert opløsningsmiddel. pH-værdien vil almindeligvis 5 være fra ca. 4 til ca. 8.
Det foretrukne fluoreringsmiddel er diethylamino-svovltrifluorid (DAST). Blandt andre egnede fluorerings-midler kan eksempelvis nævnes kaliumfluorid, (R)^+N F- , hvor R eksempelvis er en aryl- eller alkylgruppe, svovl-10 tetrafluorid eller forbindelsen R^ .Cl
^N— CF,-CH
R^ F
, hvor R har den ovenfor angivne betydning.
15
Blandt egnede inerte opløsningsmidler kan eksempelvis nævnes dichlormethan, trichlormethan og hexaner.
Fluoreringsreaktionen forløber tilfredsstillende ved temperaturer på fra omgivelsernes temperatur til 2 0 -70UC. Den foretrukne temperatur ligger i området fra 25°C til -20°C.
Når den fraspaltelige gruppe Lg ikke er en hydroxygruppe, anbefales'sådanne fluoreringsmidler som kaliumfluorid og (R). +N F . I dissse 25 4 tilfælde foretrækkes det, at 8-hydroxygruppen ikke er beskyttet.
De nødvendige mellemprodukter med formlen II, hvor Lg er en hydroxygruppe. fremstilles fortrinsvis via stereospecifik syntese, hvor der benyttes den i 30 europæisk patentansøgning, offentliggørelse nr. 0058317, beskrevne fremgangsmåde. Mellemprodukter med formlen II, hvor Lg er en fraspaltelig gruppe, der er forskellig 5
DK 153553B
fra hydroxygruppen, kan om nødvendigt fremstilles udfra forbindelser med formlen II, hvor Lg er en hydroxygruppe, ved at anvende konventionel forestringsteknik og passende udgangsmaterialer. Det fornødne chirale mellemprodukt, 5 methyl-(5R,6S,8R eller 5R,6R,8S)-2,2-dimethyl-6-(1-tri-chlorethoxycarbonyl-oxyethyl)-penam-3-carboxylat, fremstilles under anvendelse af kendte fremgangsmåder, f. eks. som beskrevet i den ovenfor nævnte offentliggjorte E.P.O. ansøgning nr. 0013662.
10 Ved fremgangsmåde b) ifølge opfindelsen alkyleres en forbindelse med formlen
OH OH
I S SH i Λ s 15 CH,-C_,_^ “ft--r
3 I , N H
H <c=^ I
tf N \C00X c/ ^COOX
Illa IHb 20 hvor stereokemien er 5R,6S,8R eller 5R,6R,8S, X er
en carboxy-beskyttelsesgruppe, og hydroxygruppen i 8-stillingen om ønsket er beskyttet, under anvendelse af en forbindelse med formlen IV
25 G-y IV
hvor G er en alkylgruppe med 2 til 4 carbonatomer i lige eller forgrenet kæde og substitueret med 1 til 3 fluoratomer på samme carbonatom, der ved mindst ét carbon- 30 atom er adskilt fra atomet eller gruppen Y, og Y er en under reaktionsbetingelserne fraspaltelig gruppe, efterfulgt af fjernelse af den eller de eventuelle beskyttelsesgrupper og isolering af penem-reaktions-produktet i form af en fri syre eller et farmaceutisk 35 akceptabelt salt eller en metaboliserbar ester.
Mellemprodukterne (Illa, Hib) kan fremstilles ved anvendelse af den i den offentliggjorte japanske
DK 153553B
e patentansøgning nr. 74762/1980 beskrevne fremgangsmåde.
Ved denne fremgangsmåde omsættes en forbindelse med formlen V
R" _s SR6 5 1 v i—”-\ o toox 10 hvor R" er en bestyttet 1-hydroxyethylgruppe# Rg er en lavere alkylgruppe, og X er en carboxyl- beskyttelsesgruppe# med carbondisulfid i nærværelse af en base, som f.eks. lithium-hexamethyldisilazan, hvorpå der omsættes med phosgen til dannelse af forbindelsen VI 15 R" ._/SR6 I s-/° vi —"-J-s 20 ' coox
som derpå omsættes med et halogeneringsmiddel# såsom chlor eller sulfurylchlorid, til dannelse af forbindelsen 25 med formel VII
.Hal R"_/ 0
.S VII
s /
30 . ^ N S
COOX
,hvor Hal betyder halogen.
35 Ved ringslutning af forbindelse VII i nærværelse af en base# såsom methylamin eller ethylamin# opnås det tautomere produkt 7
DK 153553B
s E" s S
R" -S' SH__=- ^—» ^coox 07^“ H \coox 5 0
Villa VIIIb
Selv når der gås udfra stereospecifikke mellemprodukter, vil det tautomere produkt (Villa, VIIIb) være en blanding af diastereoisomere. Ved anvendelse af den isameriserings-metode for 5S-iscmere, der er beskrevet i Tetrahedron Letters bind 22, side 3485, og/eller om nødvendigt konventionel adskillelsesteknik såsom kromatografisk separation eller fraktioneret krystallisation, kan de praktisk talt 15 rene enantiomere med den ønskede stereokemi (formel IXa, IXb) opnås.
8-Hydroxy-beskyttelsesgruppen kan om ønsket fjernes, enten før eller efter udvindingen af den ønskede enantiomere.
20 Alkylering af forbindelsen (Villa, VIIIb) udføres sædvanligvis ved anvendelse af en forbindelse med formel IV, hvor Y er et fraspalteligt atom, såsom et chlor-, brom-, jodatom, eller en fraspaltelig gruppe, såsom alkylsulfonyloxy eller arylsulfonyloxy. Omsætningen vil 25 almindeligvis blive udført i et inert opløsningsmiddel i nærværelse af en base, f.eks. i tetrahydrofuran eller et halogeneret carbonhydrid, såsom chloroform, i nærværelse af en organisk base, såsom pyridin, eller et alkalimetalcarbonat, såsom kaliumcarbonat. Passende 30 alkyleringstemperaturer ligger mellem -10°C og 100°C.
Ved fremgangsmåde c) ifølge opfindelsen omsættes en forbindelse med formlen X
35 8
DK 153553B
OH
I A' *3°~Γ \ 1 5 0i-W\C^° coox hvor stereokemien er 3S,4R,5R eller 3R,4R,5S, .A1 er 10 en fluor C2_^alkylgruppe i lige eller forgrenet kæde og med 1 til 3 fluoratomer på samme carbonatom, der er adskilt fra det tilstødende svovlatom ved mindst 1 carbonatom, X er en carboxy-beskyttelsesgruppe, og hvor hydroxy-gruppen i 5-stillingen om nødvendig er bestyttet, med 15 en trivalent organofosforforbindelse, f.eks. tri-ethylphosphit eller triphenylphosphit, efterfulgt af fjernelse af beskyttelsesgruppen eller -grupperne og isolering af penem-reaktionsproduktet i form af en fri syre, et farmaceutisk akceptabelt salt 20 eller en metaboliserbar ester.
Det nødvendige mellemprodukt med formel X kan fremstilles ved hjælp af, og omdannelsen af det kan være analog med, de fremgangsmåder der er beskrevet i europæisk patentansøgning, offentliggørelse nr. 0058317.
25 Således kan azetidinonmellemprodulctet med formlen X fremstilles ved omsætning af en azetddinon med formlen
XI
OH
30 H_C-C--( Il
3 I S
H
tf-nh XI
35 hvor A' har den ovenfor angivne betydning, med et syre-halogenid med formlen 9
DK 153553B
O
II
Λ XOOC Halogen 5 i et inert opløsningsmiddel, f.eks. benzen eller toluen, i nærværelse af et jordalkalimetalcarbonat eller alkali-metalcarbonat ved eksempelvis 20 til 80°C.
De i de ovenfor beskrevne fremgangsmåder anvendte carboxy-beskyttelsesgrupper X og hydroxy-beskyttelses-10 grupper kan være hvilken som helst af de i penem-kemien sædvanligt anvendte beskyttelsesgrupper, se eksempelvis europæisk patentansøgning, offentliggørelse nr. 0013662.
De foretrukne carboxy-beskyttelsesgrupper er allyl-grupper, f.eks. 2-chlorallyl, og mest hensigtsmæssigt 15 allyl. Den foretrukne hydroxy-beskyttelsesgruppe er trichlorethoxycarbonyl,
Blandt andre egnede hydroxy-beskyttelsesgrupper kan eksempelvis nævnes benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyl-oxycarbonyl, benzhydryloxycarbonyl og allyloxycarbonyl.
20 Blandt andre egnede carboxy-beskyttelsesgrupper kan eksempelvis nævnes benzyl, p-nitrobenzyl og benzhydryl,
Fjernelse af en 8-hydroxy-beskyttelsesgruppe er sædvanlig i penem-teknikken. Den foretrukne beskyttel-25 sesgruppe (trichlorethoxycarbonyl) kan fjernes ved omsætning med zink i eddikesyre.
Carboxy-beskyttelsesgruppen X kan ligeledes fjernes ved anvendelse af. konventionelle fremgangsmåder.
Den eller de foretrukne grupper X fjernes mest hen-30 sigtsmæssigt ved anvendelse af fremgangsmåder, der er beskrevet i europæisk patentansøgning, offentliggørelse nr. 0013663.
Allylgrupper fjernes således fortrinsvis ved anvendelse af et passende aprotisk opløsningsmiddel, 35 såsom tetrahydrofman, diethylether eller methylen-chlorid, med kalium- eller natrium-2-ethylhexanoat eller 2-ethylexansyre og en blanding af en palladium forbindelse og en triarylphosphinforbindelse, f.eks.
DK 153553 B
10 triphenylphosphine, som katalysator.
Når hexansyre anvendes til fjernelse af allyl-beskyttelsesgruppen, dannes der en forbindelse med formlen I, hvor R er hydrogen, mens der, når natrium-5 eller kaliumhexanoat anvendes, dannes en forbindelse med formlen I, hvor R er henholdsvis natrium eller kalium.
Andre farmaceutisk akceptable salte med formlen I kan fremstilles udfra natrium- eller kaliumsaltene 10 ved hjælp af fremgangsmåder, der er kendte i teknikken, såsom ombytning ved hjælp af ionbytning af en vandig opløsning af natriumsaltene. På tilsvarende måde kan metaboliserbare estere med formlen I, f.eks. pivaloylo-xymethyl- og phthalidyl-esterne, fremstilles udfra 15 natrium- eller kaliumsaltene ved anvendelse af kendte fremgangsmåder.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser besidder antibakteriel virkning overfor både grampositive og gramnegative bakterier, 20 I høj grad vigtigt er det, at de er oralt aktive, antibakterielle midler, som giver gode blodniveauer ved antibakterielle doseringer. Ved testning i standardiserede mikrobiologiske forsøg er de i følge opfindelsen fremstillede forbindelser aktive overfor sådanne gram-25 positive organismer som Staphylococcus epidermidis og Bacillus subtilis og sådanne gramnegative organismer som E. coli og Salmonella ved test-niveauer på 0,1 til 100ng/ml. Yderligere viser de aktivitet mod sådanne organismer, som danner beta-lactamaser, f.eks.
30 penicillanase og cephalosporinase, hvilket indicerer modstandsdygtighed mod disse enzymer. Eksempelvis er natrium-(5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyethyl)-2-(2'-fluor-ethylthio)-penem-3-carboxylat og det tilsvarende kaliumsalt virksom mod Staphylococcus 7607010 ved et 35 test-niveau på 0,5yg/ml. Ved testning mod B. subtilis 1119601 (en beta-lactamaseholdig organisme) viser disse forbindelser virkning ved 0,06iig/ml.
DK 153553 B
11
Den indgivne dosis af de ifølge opfindelsen fremstillede penem-forbindelser afhænger af alder og vægt af det dyr eller menneske, der skal behandles, den nøjagtige indgivelsesmåde, og arten og styrken af den 5 bakterielle infektion, der skal hindres eller nedsættes.
Typisk vil den pr. dag administrerede dosis ligge i området fra 5 til 200 mg/kg pr. dag, idet 20 til 80 mg/kg pr. dag foretrækkes.
Til oral indgivelse kan de ifølge opfindelsen 10 fremstillede forbindelser formuleres som tabletter, kapsler, elixirer eller lignende. Ligeledes kan de indgives sammen med føde eller fodere. De kan også anvendes topisk i form af salver, både hydrofile og hydrofobe salver, i form af lotions, der kan være 15 vandige, ikke-vandige eller af emuisiontypen, eller i form af cremer.
De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formel I kan anvendes i flydende form, såsom opløsninger, suspensioner og lignende til otisk og optisk 20 brug og kan også indgives parenteralt ved intramusku-lær injektion.
Som repræsentative for foretrukne forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen kan nævnes forbindelse 1 og 2, nemlig: 25 1. Natrium-(5R,6S,8R)-2-(2'-fluorethylthio)-6-(1-hy-droxyethyl)-penem-3-carboxylat, 2. Natrium-(5R,6S,8R)-2-(2',2',2'-trifluorethylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-penem-3-carboxylat, de tilsvarende kaliumsalte, 30 de frie syrer og pivaloyloxymethyl-esterne og phthali-dyl-esterne deraf, såvel som (5R,6R,8S)-isomerene af de før nævnte syrer, salte og estere.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de følgende eksempler.
35
DK 153553B
12
Eksempel 1 A) (3S,4R,5R)-3-(1-trichlorethoxycarbonyloxyethyl)-4-(2-hydroxyethylthiocarbothioylthic)-azetidin-2-on.
10 g methyl-(5Rf6S,8R)-2,2-dimethyl-6-(1-tri-chlorethoxycarbonyloxyethyl) -penem-3-carboxylat opløses 5 i 150 ml methylenchlorid ved 0-5°C, og der tilsættes 7,36 ml sulfurylchlorid og omrøres i 1 time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes i et overskud af vandig natriumbicarbonat under omrøring. De to væskefaser separeres, og den organiske fase tørres 10 og inddampes til en remanens. Remanensen opløses i 100 ml methylenchlorid og behandles med ozon ved -78°C, indtil en blå farve holder sig. 5 ml dimethylsulfid sættes til reaktionsblandingen ved stuetemperatur, og der omrøres i 1 time, hvorpå denne blanding sættes 15 under omrøring til en iskold trithiocarbonatopløsning, fremstillet ud fra 10 ml β-mercaptoethanol og 6 g kaliumhydroxid i 200 ml 50%fs vandig ethanol afkølet til 0°C, og der behandles med 28 ml carbondisulfid. Man lader blandingen af chlorlactamen og trithiocarbonat-20 opløsningen reagere ved 0°C i 45 minutter under omrøring, hvorpå der fortyndes med vand. Reaktionsblandingen ekstraheres med methylenchlorid, og der vaskes med vandig natriumbicarbonat, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til en remanens. Der chromatograferes på 25 silicagel, under eluering med en stigende koncentration af ethylether i methylenchlorid op til 30%. Ensartede fraktioner indeholdende den i overskriften angivne forbindelse, bestemt ved tyndtlagschromatografi, forenes, og der inddampes til opnåelse af det angivne produkt i 30 form af en lysegul olie.
Udbytte: 8,1 g I.R. (CH2C12) 3550, 1770, 1750 cm"1 B) (3S,4R,5R)-3-(1-Trichlorethoxycarbonyloxyethyl)-4-[2-(t-butyldimethylsilyloxy)ethylthiocarbothioylthio]- 35 azetidin-2-on.
7,07 g af produktet fra trin A opløses i en 13
DK 153553B
blanding af 50 ml methylenchlorid og 1,43 ml pyridin, 2,64 g t-butylchlordimethylsilan og 0,1 g imidazol.
Opløsningen omrøres ved stuetemperatur i 2 dage, vaskes med vand og inddampes til en remanens. Remanensen chro-5 matograferes på silicagel under anvendelse af dichlor-methanrhexan og derpå methylenchlorid med stigende koncentrationer af ethylether. Ensartede fraktioner indeholdende den i overskriften angivne forbindelse, bestemt ved tyndtlagschromatografi, kombineres og inddampes 10 til opnåelse af den i overskriften angivne forbindelse i form af en lysegul olie.
Udbytte: 8,4 g I.R. 3400, 1700 og 1750 cm C) Allyl-(5R,6S,8R)-2-[2-(t-butyldimethylsilyloxy)-15 ethylthio]-6-(1-trichlorethoxycarbonyloxyethyl)-penem-3-carboxylat.
8,4 g af produktet fra trin B opløses i 50 ml methylenchlorid indeholdende 2,69 g allyloxalyl-chlorid og omrøres ved 0-5°C, idet der dråbevis tilsæt-20 tes 2,32 g diisopropylethylamin i 15 ml methylenchlorid. Reaktionsblandingen omrøres i yderligere 1/2 time ved 0 - 5°C og vaskes med vand, derpå med fortyndet saltsyre og derefter med fortyndet vandig natriumbicarbonat. Den organiske opløsningsmiddelfase tørres over magnesiumsulfat, 25 filtreres og inddampes til en remanens. Remanensen opløses i 100 ml ethanolfri chloroform, og der tilsættes 1,0 g calciumcarbonat og opvarmes under tilbagesvaling og omrøring under tilsætning af 5 g triethylphosphit i løbet af et tidsrum på 3 timer. Opløsningen opvarmes 30 under tilbagesvaling i yderligere 18 timer, afkøles og chromatograferes på silicagel under eluering med methyl-chlorid:hexan, methylenchlorid og endelig med 1%'s ethylether i methylenchlorid. Ensartede fraktioner indeholdende den i overskriften angivne forbindelse, bestemt 35 ved tyndtlagschromatografi, kombineres med henblik på opnåelsen af den i overskriften angivne forbindelse i form af en gullig olie. Ή NMR (CDCl^) : 0,10 (s,6), 14
DK 153553B
0,92 (s,9), 1,54 (d,3,J=7), 3,07 (n,2), 3,84 (m,3), 4,76 (m,2), 4,79 (s,2), 5,1-5,6 (ra,3), 5,64 (d,l,J=2,5) og 5,7-6,2 (m,l).
D) Allyl-(5R,6S,8R)-2- (2'-hydroxyethylthio)-6-(1-tri-5 chlorethoxycarbonyloxyethyl)-pénem-3-carboxylat.
4,46 g af produktet fra trin C opløses i en blanding af 32 ml tetrahydrofuran, 4 ml vand og 4 ml eddikesyre. Opløsningen omrøres i 18 timer ved stuetemperatur med 2,4 g tetra-n-butylammoniumfluorid. Reaktions-10 blandingen hældes under omrøring i et to-faset opløsningsmiddelsystem bestående af methylenchlorid og vand.
Den organiske fase vaskes med vandig natriumbicarbonat.
Den organiske fase tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inddampes til en remanens. Remanensen chromato-15 graferes på silicagel under anvendelse af ethylether:me-thylenchlorid som elueringsmiddel. Ensartede fraktioner indeholdende den i overskriften angivne forbindelse, bestemt ved tyndtlagschromatografi, kombineres og inddampes til opnåelse af den i dette eksempels overskrift 20 angivne forbindelse i form af en gullig olie.
Udbytte: 2,9 g Ή NMR (CDC13): 1,49 (d,3,J=7), 2,17 (m,l, ombytn. med D20), 3,12 (m,Z) , 3,70-4,0 (m,3) , 4,72 (m,2), 4,76 (s,2), 5,1-5,6 (m,3) , 5,67 (d,2,J=2,5) og 5,7-6,2 (m,l).
25 E) Allyl-(5R,6S,8R)-2-(2'-fluorethylthio)-6-(1-trichlor-ethoxycarbonyloxyethyl)-penem-3-carboxylat.
400 mg af produktet fra trin D opløses og 1 g calcium-carbonat suspenderes i 25 ml methylenchlorid ved -78°C.
Der tilsættes 0,35 ml diethylaminosvovltrifluorid (DAST) 30 og omrøres i 1/2 time. Der fortyndes med ethylacetat og omrøres med vand i 5 minutter ved 0°C. Lagene separeres, og laget af organisk opløsningsmiddel vaskes med vand. Det organiske lag koncentreres til en remanens og chromatograferes på silicagel under anvendelse 35 af ethylether:methylenchlorid som elueringsmiddel.
Fraktionerne indeholdende ensartede produkter, som be- 15
DK 153553B
stemt ved tyndtlagschromatografi, kombineres og inddampes til opnåelse af det i overskriften angivne produkt.
Udbytte: 200 mg NMR 6,2-5,8 (lH,m); 5,7 (lH,d,J=l cps); 5,5-5,3 5 (3H) ; 4,85 (lH, J= 6 cps og 50 cps); (F-CH kobling)· 3,95 (lH,d,d, J=1 cps)-9cps; 3,25 [tt (S-CH2)]; 1,4 (3H,d, J= 9 cps).
I.R. 1795 cm-1, 1765 cm-1, 1695 cm"1.
F) Allyl- (5R, 6S, 8R)-2- (2·*-fluorethylthio )-6-( T-hydroxy- 10 ethyl)-penem-3-carboxylat.
200 mg af produktet fra trin E opløses i 10 ml tetrahydrofuran. Der tilsættes 300 mg zink, 0,5 ml eddikesyre og 0,5 ml vand. Blandingen omrøres ved -5 til 0°C i 1-1/2 time. Der ekstraheres med ethylacetat, og 15 ekstrakten vaskes med vandig calciumcarbonatopløsning og filtreres. Ethylacetatopløsningen koncentreres til en remanens og chromatograferes på en silicagelsøjle under anvendelse af 10%'s ethylacetat/methylenchlorid som elueringsmiddel. Fraktionerne indeholdende ensartede 20 produkter, som bestemt ved tyndtlagschromatografi, kombineres. De kombinerede fraktioner inddampes til opnåelse af det i overskriften angivne produkt.
Udbytte; 100 mg NMR 6,2-5,8 (lH,m); 5,7 (lH,d, J=l,5 cps); 5,5-5,3 25 (2H); IH, J=7 og 50 cps); 4,35 (IHt, J=50 cps); 3,75 (lH,dd,J=l,5 og 9 cps); 3,3 (2H,m); 1,4 (3H,d,J=9 cps).
I.R. 3400 cm 1, 1795 cm 1 1720 cm 1 og 1695 cm 1.
G) Natrium-(5R,6S,8R)-2-(21-fluorethylthio)-6-(1-hydroxy-30 ethyl)-penem-3-carboxylat.
86 mg af produktet fra trin F opløses i 10 ml methylenchlorid. Der tilsættes 48 mg natriumhexanoat, 28 mg tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium og 30 mg triphenylphosphin. Reaktionsblandingen omrøres under 35 nitrogen i 1/2 time. Methylenchloridet ekstraheret med vand, og lagene adskilles. Det organiske lag eks-
OK 153553B
16 tratter es med ethylacetat og vaskes med vand, og det vandige lag behandles med 8 mg natriumbicarbonat, hvorpå det vandige lag sættes til det tidligere opnåede vandige lag og lyophiliseres. Det således opnåede penem-salt 5 opløses i 3,0 ml vand, og den vandige fase tvinges under tryk gennem C^g-silicagel, hvorpå der vaskes med vand. Det vandige eluat fra søjlen og vaskevandet lyophiliseres til opnåelse af den i overskriften angivne forbindelse.
10 Udbytte: 30 mg [a]p6= +150,8° [H20] NMR, D20 5,75, IH, d (J=lHz): 5,05 og 4,4 (2 triplets -CH2~F 2H, (J=l,8Hz, 9Hz) ; 4,3, IH, m; 3,95, IH, dd, J=1 og Hz; 3,3, 2H,m; 15 2,2, IH (ombyttelig - OH); 1,3, 3H, d, J=9Hz.
På lignende måde fås der, når natriumhexoat i trin G, eksempel 1, erstattes med en ækvivalent mængde hexansyre, den tilsvarende penem-carboxylsyre, dvs.
(5R,6S, 8R)-2-(2-fluorethylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-20 penem-3-carboxylsyre.
Andre farmaceutisk acceptable alkalimetalsalte, f.eks.· kaliumsaltet, kan fremstilles ud fra natriumsaltet ved fremgangsmåder, der er almindelig kendte i teknikken, som f.eks. ved'opbytning ved hjælp af ionbyt-25 ning af en vandig opløsning af natriumsaltet eller ved behandling af en penem-carboxylsyre med base, som har den ønskede kation. I alle tilfælde bliver det farmaceutisk acceptable salt fortrinsvis isoleret ved lyophilisation. De tilsvarende metaboliserbare phthali-30 dyl- og pivaloyloxymethyl-estere kan fremstilles i analogi med den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 2 i europæisk patentansøgning nr. 0013662, f.eks. ved omsætning af natrium- eller kaliumsaltene med phthalidyl-chlorid eller pivaloyloxymethylchlorid i tør tetrahydro-35 fur an i nærværelse af natr iumiodid. Se eksempel 4 nedenfor.
; DK 1535538 i 17
Eksempel 2
Natrium-(5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyethyl)-2-(21-fluorethyl-thio)-penem-3-carboxylat.
A. Til en opløsning af 0,654 g (3S,4R,5R)-3-(1-2',2', 5 2 ' -trichlorethoxycarbonyloxyethyl)-4-(2"-f luorethylthio)- ... carbonthioylthio)-azetidin-2-on i 6 ml methylenchlorid afkølet til 10°C tilsættes under omrøring 0,6 g éalcium-carbonat efterfulgt af 0,263 gram (1,2 ækvivalenter) allyloxallylchlorid. Derpå tildryppes en opløsning Iq af 0,32 ml (1,2 ækvivalenter) diisopropylethylamin i 1 ml methylenchlorid i løbet af 5 minutter, idet temperaturen holdes i området omkring 10°C.
Når efter 15 minutters forløb tyndtlagschromato-grafi viser, at der ikke længere findes udgangsfor-Ί5 bindeiser ( og temperaturen er 15°C), overføres blandingen til en skilletragt, idet der anvendes ethanolfri chloroform. Den opnåede blanding vaskes to gange med is/vand, filtreres til fjernelse af overskydende calciumcarbonat, tørres over vandfrit natriumsulfat og 20 overføres til en 100 ml trehalset kolbe. Opløsningens rumfang indstilles på ca. 50 ml med chloroform, og der opvarmes under tilbagesvaling, idet der iløbet af et tidsrum på 3 timer tilsættes en opløsning af 0,6 ml (2 ækvivalenter) triethylphosphit i 20 ml chloroform.
25 Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i uderligere 18 timer, inddampes og chromatograferes på 14 g silica-gel, idet der elueres med 25%'s ether/hexan. Ensartede eluater forenes og inddampes til opnåelse af 420 mg af en remanens, indeholdende allyl-(5R,6S,8R)-6-(1-trichlor-30 ethoxycarbonyloxyethyl)-2-(21-fluorethylthio)-2-penem-3-carboxylat (58% udbytte)-.,-Produktet., renses ved omkrystallisation i en blanding af ether og hexan, hvorved den nævnte allylester opnåedes i krystallinsk form i et udbytte på 330 mg (46% af det teoretiske).
35 B. Produktet fra trin A behandles i overensstemmelse med de fremgangsmåder , der er angivet i trin F og derefter trin G i eksempel 1, hvorved den i overskriften angivne forbindelse opnås;
DK 153553B
t I
18
Eksempel 3 A. Ca. 250 mg af en ligevægtsblanding af allyl-(5R, 6S,8R)-6-(1-hydroxyethyl)-2-thion-penam-3-carboxylat og allyl-(5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyethyl)-2-thiol-penem-3-5 car boxy la topløses i 3 ml tetrahydrofuran. Der tilsættes 1,5 ækvivalenter 2,2,2-trifluorethyl-trifluormethan-sulfonat (CF^SC^C^CF^).. Derpå sættes til reaktionsblandingen 1 ækvivalent kaliumcarbonat i pulverform, og der omrøres i to timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen filtre-10 res, og derpå vaskes med en 2%'s opløsning af phosphor-syre i methylenchlorid. Methylenchloridopløsningen inddampes til opnåelse af en halvkrystallinsk remanens.
Denne remanens opløses i en varm 50:50 blanding af tri-chlormethan og petroleumsether, hvorpå der afkøles og 15 udvindes en første portion af hvide krystaller. Der afkøles yderligere og udvindes en anden portion af hvide krystaller. Moderluden behandles på silicagelsøjle, idet der elueres med en blanding af 95% methylenchlorid og 5% ethylacetat. Ensartede fraktioner opsamles, og opløs-20 ningsmidlet afdampes, hvorved der opnås et totalt udbytte på 160 mg rent allyl- (5R, 6S ,8R}-6- (1 -hydroxyethyl) -2-(2 ',2 ',2' -trif luorethylthio) -penem-3-carboxylat.
NMR DATA: 25 EM 390, 90 mHz, PMR in CHCI3
1,35 ppm D J - 6 cps 3 H
2.50 ppm BS
3.50 ppm DD J = 5 cps, 9 cps 2 H
3,75 ppm DD J = 6 cps, 1 cps 1 H
^ 4,20 ppm m IH
4,65 ppm m 2 H
5,1 - 5,43 m 2 H
5,6 DJ =1 cps 1 H
5*6“ 6,2 m IH
35 19
DK 153553B
B. 160 mg allylester fra trin A opløses i 2 ml me-thylenchlorid. Til den opnåede opløsning sættes ca. 50 mg triphenylphosphit og derpå 4 ækvivalenter 1M pyridi-niumformiat indeholdende et 10%'s overskud af pyridin. Til 5 reaktionsblandingen sættes i flere portioner 250 ml af en mættet opløsning af triphenylphosphin-palladium-(O) i methylenchlorid. Man lader reaktionen forløbe i 3 timer hvorefter den er afsluttet. Reaktionsblandingen vaskes med en 2%'s vandig opløsning af phosphorsyre.
Phosphorsyreopløsningen (ρΒ«1) ekstraheres fire gange med ethylacetat og inddampes til opnåelse af 59 mg (5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyethyl)-2-(2'2'2'-trifluorethylthio) -penem-3-carboxylsyre.
C. Den frie syre opløses i 5 ml af en 50:50 blanding 15 af tetrahydrofuran og vand, og der tilsættes 1 ækvivalent natriumbicarbonat, ligeledes i en 50:50 blanding af tetrahydrofuran og vand, hvorpå der lyophiliseres til opnåelse af (5R, 6S, 8R)-6-(1-hydroxyethyl)-2-(2',2',2'-tri- fluorethylthio)-penem-3-carboxylat.
20 Massespektrum: M+1 ion = 329
Eksempel 4
Fremstilling af pivaoylester af forbindelse nr. 1.
Til en opløsning af 100 mg (5R,6S,8R) natrium-25 6-(1-hydroxyethyl)-2-(2'-fluorethylthio)penem-3-carboxy-lat i 2 ml dimethylformamid sættes 0,07 ml chlormethyl-pivalat og blandingen holdes under omrøring ved stuetemperatur i 20 timer. TLC (25% ethylacetat/CI^CI^) viser dannelse af et nyt ik]se-polært præcipitat. Man tilsætter 30 ^ 10 ml vand og ekstfaherer med 10 ml CE^C^.
Ekstrakten méd CI^C^ vaskes med 10 ml vand, tørres over Na2SO^ og indkoncentreres til opnåelse af en ravfarvet olie.
TLC viser en dominerende produktplet. Resultaterne af IR- og NMR-analyse svarer til den antagne struktur .
20
DK 153553B
IR spektrum: 3400, 1795, 1755 og 1700 cm-1.
NMR: δ ppm 5,9, q, 2H, 5,7, IH, d, J=l,5 cps; 4,9 and 4,4, 2H, pair of t, -Cl^f, J=6 and 45 5 cps; 4,25, m, IH? 3,8, IH, dd, J=l,5 and 6 cps? 3,5 and 3,2, 2H, pair of t, J=6 and 20 cps; 1,35, 3H, d, J=6 cps? 10 lj2, s, 9H.
Eksempel 5
Antibakterielle forsøg på Muller-Hinton-Agar ved pH 7 med forbindelse 1 viste de minimale hæmningskon-15 centrationer MIC (ug/ml), som var nødvendige til hæmning af væksten af de nedenfor angivne bakterier som angivet i tabel 1.
Tabel 1 2Q Organisme__MIC___Organisme__MIC_
Acinetobacter E.coli 77080902 0,125 79121101 0,1250 79121104 2,000 75020706 0,5000 770809OI 0,5000 001574-1 0,2500 25 77080954 2,0000 79101902 0,2500 75091623 1,0000 80091808 1,0000 77041312 1,0000 79121109 0,1250 79062004 0,2500 8ΟΟ91813 0,2500 30 78120401 0,5000 79012503 0,2500 80070723 0,1250 8ΟΟ91812 0,5000 77080952 1,0000 79043017 0.1250 77062909 2,0000 8θθ8θ4θ8 0,2500 76042103 O.I250 79111505 0,1250 35 Citrobacter 75082817 0,1250 760220OI 0,2500 8OIO3IO8 0,2500 79012521 0,1250 80100203 1,0000 79012543 0,1250 77081847 0,2500
DK 153553B
21 .
. Klebsiella 79121126 0,2500 - 75041104 0,2500 76θ4θ112 0,1250 77062904 0,1250 76031502 0,1250 5 80080412 0,1250 78IOO504 0,2500 80080445 o,2500 80020801 . 0,1250 77080906 0K2500 7404l603 0,2500 79040613 · 0,1250 75032102 0,1250 79II2613 0,5000 79III503 0,2500 10 7903OIO3 0,2500 8OO20809 ' 0,2500 8OIO3IOI 0,5000 8OIO2909 ' 0,2500 76050403, 0,2500. 79100201 0,1250 76041201 0,2500 760827OI 0,2500 77081846 0,2500 80090832 1,0000 15 75041106 0,2500 8OIO3II2 0,2500 77080949 0,2500 8OIO3II5 0,2500 8OIO2913 0,2500 74120401 0,2500 77080903 0/5000. 80020810 0,2500 20 Enterobacter Morganella 79X01907 0,2500 ?509i6i5a 10000 72012502 o,5000 7702Mo8· 1|M0o 76052901 0,1250 no8l8^ 00 77081832 0/2500 1 80082106 1.0000 25 77081804A 0,2500 ' 80090559 0,5000 790625IO 0/2500 Λ f 75051303 0,5000 79040605 0,1250 „ „ 1 ' ^ 75082609 1,0000 75043005 0,2500 77080S3J 1(0000 79070501 1,0000 77080932 2,0000 30 80103l04 0.-2500 n Λ ^ f 80090864 0,5000 72012503 2,0000 _ , t 80103157 1,0000 79030901 1,0000 „____ A 72012507 1,0000
75043003 0/2500 76120901 ljOOOO
78111402 0*5000 79040654 2,0000 35 77080959. 0,5000 80091806 1,0000 77061306 0,2500 77081802 0,5000
DK 153553B
22 Prov* stuartii Salmonella- 77Ο8093Ί 0,5000 -SME0n«, 77062906 0;5000 74111801A 0j5000 5 7^050202 Of5000 qq2 newPT 0,1250 80032105 0,5000 76061713 0,1250 80080423 Of 2500 00013313 0,2500 77061304 1,0000. OGRGCUBA , 0,2500
8008l203A ' 0f1250 77072OOI / O.25OO
10 72012501 4 ,0000 79112610 ' 0,2500 78022362 0*2500 77072002 0,5000 77081828 1P0000 76061707 0,2500 77081828 1,0000 76061716 ' 0,2500.
75081106 i 1,0000 74060311 0,2500 15 80060602 0,5000 79103IOI 0,5000 80090860 2,0000 77053IO9 0,1250 80092501 1,0000 80082103 1 0,2500 _ 76O617OI 0f2500 20 HgwS£ela 80081402 0,2500 770020403 *2500 78101707 0,2500 77020404 ,2500 -- 77020402 .,2500 Staphylococcus 75082803 >5000 00000868 0,0625 25 7807IOO9 ,5000 7607OIO7 0,2500 77080960 ,2500 000SG511 0,0625 79043018 ,2500 78011916 0,2500 74052806 17 o000 00000211 0,0625 77051703 1/0000 78053002 I 0,0625 30 78031573 >5000 0OOOO835 0,1250 76090707 )5000. 78100502 0,0625 78120402 1^0000 79OUIOI 0,1250 79082802 1,0000 00000226 0,1250 7807IOI7 >‘5000 72052308 0,1250 35 72OI252I liOOOC 7607OIO6 0,1250 78040601 ι,οοοο. 76070103 0,5000 72052304 4,0000 7607OIOI 1,0000 78071014' 1,0000 76070104 t 1)0000 23
DK 153553B
79021510 ,2500 /6100703 Ojl250 77072606 1,0000 76070102 1;0000 72052302 2j. 0000 77040102 0,0625 8OOIIOO6 ,1250 80090204 0,1250 5 80090894 2f0000 77041308 0,0625 75100802 f5ooo 76070110 1,0000 77072603 1,0000 78041902 >64,0000 79013132 ,5000 77081817 >64,0000 77072718 2 ji 0000 78060814 2,0000.
10 8OO90865 ,1250 78121401 0,2500 75100801 1,0000 79110501A 0,1250 8OO20808 4,0000 80090886 0,5000 80090880 2,0000 8ΟΟ9Ο887 0,2500 80091805 2,0000 80090888 0,2500 15 -*---8OO90889 0,1250 -Serratia 00027626 >64,0000.
77080972 ,2500 - 79121123 ,5000 s^ptococcus 75082819 4,0000 09βψ2 16,000 20 80103103 »2500 Z 8,0000 75OI2721 1,0000 80030305B 4,0000 74041505 1,0000 79101803B 16,0000
79030102 1,0000 79112608 8,0000 79030606 ,5000 Qroup D
25 75082815 1,0000 ; 79121114 4,0000 79112502B 16,0000 77080914 4,0000 W00D 8,0000 77072705 1,0000 78091823A 16,0000 76Ό62203 1,0000 7809Ϊ813Α , 16,0000 . 78o4o654A ; 16,0000
30 75032101 8,0000 / U
7 78091822D 16.0000 75041604 4,0000 ιο,υυυυ , 7 ATCC29212' 75042111 4,0000 76081805 2f0000 74121201 1,0000 35 79IOO302 1,0000 24
DK 153553B
Streptococcus 79082202 ι,οοοο 80060504 0,0625 72012524 1,0000 Sanders-4 0,2500 79060504 ;5000 488-78 0,1250 5 76091606 2,0000 viridans 76032305 4,0000 78080424 2,0000 Sanders 2 j °5°313 75042113. 8,0000 BL 3848 0,1250 77OI2512 2.0000 918-78 0,1250 η η IO63-78 0»0625 10 80022917 8,0000 2 74011803 8.0000 ' _7fi 0,1250 80090809 16.0000 21 '_ ^ 80090867 8,0000 Streptococcus 80103122 1,0000 15 -_--'- C Mure 0,0625
Proteus mirabilis C Thacker (0,0313 78031559 1,0000 _ G Parsons 0,Co25 78091110 2,0000 ; 79071204 1,0000 A Hamer 0^1250 20 78080422 1.0000 A G _ p <0,0313 79030912 0,5000.
A Harper ^0PC313
760727OI 2,0000 N
77080944 4,0000 B Lang 0,1250 780313OI 2,0000 B Petruzzlia 0,0525 25 79050223 0,5000 , ,1 B G - D 0,1250 72012514 4,0000 79OI3IO3 4,0000 79OI313O · 4,0000 79050218 1,0000 30 00012453 1/0000 72012515 0/5000 78022349 2,0000 25
DK 153553B
Sammenligningseksempel A Den mest nærliggende forbindelse ifølge EPO 0 013 662, nemlig (5R,6S,8R) natrium-6-(1-hydroxyethyl)-2-ethylthiopenem-3-carboxylat (Forbindelse A) blev sam-5 menlignet med forbindelserne 1 og 2 fremstillet ifølge opfindelsen, idet man ved afprøvning over for serier af ^ grampositive, henholdsvis gramnegative bakterier fandt s den inhibitoriske koncentration MIC (geometrisk middel)
X
10 MIC g/ml gram + gram -
Forbindelse 1 0,0129 0,296
Forbindelse 2 0,088 3,1
Forbindelse A 0,1 0,7 15 Der ses en virkning af sammenlignelig grad, det bør dog bemærkes, at forbindelse 1 fremstillet ifølge opfindelsen er mere effektivt inhiberende over for gramnegative bakterier, og forbindelse 2 fremstillet ifølge opfindelsen er merei effektivt inhiberende over for gram-20 positive bakterie, end forbindelsen til sammenligning.
Sammenligningseksempel B Den mest nærliggende forbindelse ifølge EPO 0 002 210 AT (krav 7), nemlig 6-(1-hydroxyethyl)-2-(2'-25 ammoniummethylthio)penem-3-carboxylat (Forbindelse B) blev sammenlignet med forbindelse 1 fremstillet ifølge opfindelsen, idet man bestemte værdien af MIC over for en lang række bakteriestammer med følgende resultat: 26
DK 153553B
Prøve nr. Bakteriestamme MIC (yg/ml)
identifikation Forbindelse 1 Forbindelse B
5 1 B subt 00006633 0.0625 0,2500 2 E coli 00000589 0,2500 2,0000 3 E coli 00010536 0,5000 2.0000 4 E coli 00011775 0,1250 2.0000 5 - E coli 001574-1 0,2500 2,0000 6 E coli 71120101 0,2500 2,0000 7 E coli 74081501 0,1250 2,0000 8 E coli 75022601 0,2500 2,0000 10 9 ENTae 72012502 1,0000 8,0000- 10 ENTae 72012505 0*5000 8,0000 11 K pneu 00GT3020 0,5000 2,0000 - 12 K pneu 73101503 0,2500 4,0000 13 K pneu 74041603 0,2500 2,0000 14 K pneu 74110505 0,2500 2,0000 15 K pneu 74120401 0,2500 1,0000 2B 16 K pneu 75081502 0,2500 2,0000 17 MORGm 72012506 1,0000 16*0000 18 PROVr 72012512 4,0000 32,0000 19 PROVs 75082824 1,0000 16,0000 20 PROVs 72052305 4,0000 16,0000 21 SALen 0C2NEWPT 0,1250 1,0000 22 SALen 76061701 0,5000 4,0000 23 SARlu 00009341 0,1250 0,2500 24 SERlq . 75082819 8,0000 8*0000 25 SERmr 72012524 4*0000 8,0000 26 SERmr 75022703 4,0000 8,0000 27 SERmr 75052002 2,0000 8.0000 28 STPHa 0000W00D 0,0652 0,1250 29 STPHa 0000059N 0,1250 0,1250 30 STPHa 00000676 0,0625 0,0625 30 31 STPHa 0000209P 0,0625 0,1250 32 STPHa 72052308 0,1250 0,1250 33 STPHa 76050601 0,0625 0*1250 34 STPHa 76061501 0*0625 0,0625 35 STPHe 76070108 0,2500 2,0000 36 STPHe 78011911 0>0625 0,0625 5 ' 27
DK 153553B
Prøve nr. Bakteriestamme MIC (ug/ml.)
identifikation Forbindelse 1 Forbindelse B
57 CANDa .OWISCONS > 64.ΟΟΟΟ > 64-0000 58 CANDa 00000406 >64·'0000 > 64-0000 .39 E coli 0LA290R5 0|2500 4j0000 40 E coli 0Q00JR66 -0,1250 1,0000 41 E coli 72091801 0,2500 2,0000 42 E coli 75020706 0-5000 16,0000 10 45 ENTcl 75043003 0,1250 4,0000 44 K pneu 0ADLER17 0-2500 2,0000 45 K pneu 00GT3694 0,1250 2,0000 46 K pneu 75012101 0.2500 2,0000 47 K pneu 76021704 0,2500 2,0000 48 PROVr 74052806 0,5000 8,0000 49 PRQVs 00000164 NULL - 4,0000 15 50 P Saer 03Τ0ΝΞ20 > 64,0000 32,0000 51 P Saer OTRAVER1 > 64,0000 8,0000 52 P Saer 00CAPE18 16,0000 16,0000 53 P Saer 00001395 64,0000 16,0000 54 P Saer 00009027 64,0000 16,0000 55 P Saer 00010099 64,0000 16*0000 56 P Saer 72072401 32,0000 2,0000 57 P Saer 74011502 > 64*0000 16,0000 20 58 P Saer 74110513 > 64,0000 1 6*0000 59 P Saer 75022106 >64,0000 32,0000 60 P Saer 75081109 >64» 0000 8,0000 61 SALen OGRBTYPH NULL 2^0000 62 STPHa OZIEGLER 0,0625 0,1250 63 STPHa OOOOGRAY 0,0625 0,0625 64 STPHa 00000168 0,0625 0,1250 25 ’ 65 STPHa 00000306 0,0625 0,1250 66 STPHa 00001613 0,1250 0.1250 67 STPHa 72052309 0,0313 0^0625 68 STPHa 76010501 0,0625 0,2500 69 STPHa 76070105 0,2500 0,2500 70 STPHa 76070106 0,2500 0,2500 71 STRfa 72052310 8,0000 16,0000 30 72 STRfa 72052311 8,0000 32,0000 NULL (prøve 49 og 61) angiver manglende resultat på grund af eksperimentel fejl. ^ ~
Forbindelse 1 ses at være overlegen i 47 prøver (nemlig 1-23, 25-28, 31, 33, 35, 38, 40-48, 62, 35 64, 65, 67, 68, 71 og 72 sammenlignelig i 13 prøver (nemlig 24, 29, 30, 32, 34, 36-38, 52, 63, 66, 69 og 70) underlegen i øvrige prøver, alle med P. Saer.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-(fluor-alkylthio)-substituerede penem-forbindelser med den almene formel I 5 ?H H C-C-- I >-S—A Η „ ^ -N-<" I 0 ^COOR 10 hvor A betegner en fluor C2_4 alkylgruppe i lige eller forgrenet kæde med 1 til 3 fluoratomer på samme carbon-atom, der ved mindst 1 carbonatom er adskilt fra 2-S-atomet, R betegner hydrogen, en farmaceutisk acceptabel kation eller en metaboliserbar estergruppe, og 15 stereokemien er 5R, 6S, 8R eller 5R, 6R, 8S, kendetegnet ved, at man a) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor A er en monofluoralkylgruppe, fluorerer en forbindelse med den almene formel II
20 OH ^S\ H c-c—-{ \ i Vm
25. I_ f II 0^ \ coox hvor stereokemien er som angivet for formel I, og hvor Z er en alkylgruppe med 2 til 4 carbonatomer i lige 30 eller forgrenet kæde, substitueret med en gruppe Lg, der kan ombyttes med fluor under reaktionsbetingelserne, hvilken gruppe Lg er adskilt fra 2-S-atomet gennem mindst 2 carbonatomer, X er en carboxy-beskyttelses-gruppe, og hydroxygruppen i 8-stillingen i penem-forbin-35 delsen om nødvendigt er beskyttet, eller b) alkylerer en forbindelse med den almene formel III DK 153553B 3H OB h3(^c--Y^S\ h3c-c--r"S\ m . ' * J-— o coox o coox hvor stereokemien er som angivet for formel I, X har den ovenfor under a) angivne betydning, og hydroxy-gruppen i 8-stillingen i penem-forbindelsen eventuelt 10 er beskyttet, med en forbindelse med den almene formel IV G-*-Y IV hvor G er en alkylgruppe med 2 til 4 carbonatomer i lige eller forgrenet kæde, substitueret med 1 til 3 15 fluoratomer på samme carbonatom, der er adskilt fra gruppen Y gennem mindst et carbonatom, og Y er en under reaktionsbetingelserne fraspaltelig gruppe, eller c) omsætter en forbindelse med den almene formel X 20 fH v^s' H x /"S^°
25 I COOX hvor stereokemien er 3S, 4R, 5R eller 3R, 4R, 5S, A' er en fluor alkylgruppe i lige eller forgrenet kæde med 30 1 til 3 fluoratomer på samme carbonatom, der er adskilt fra det tilstødende svovlatom gennem mindst et carbonatom, X har den ovenfor under a) angivne betydning, og hydroxygruppen i 5-stillingen om nødvendigt eller ønsket er beskyttet, med en trivalent organophosphorforbindelse, 35 hvorpå man om nødvendigt eller ønsket behandler det ved fremgangsmåde a), b) eller c) opnåede penem-reaktions-produkt til fjernelse af eventuelle beskyttelsesgrupper og isolerer forbindelsen i form af en fri syre eller DK 153553B et farmaceutisk acceptabelt salt eller en metaboliser-bar ester.
2. Fremgangsmåde ifølge krav la), kendetegnet ved, at fluoreringen udføres ved omsæt- 5 ning af en forbindelse med formlen II, hvor Lg er en hydroxygruppe, med diethylaminosvovltrifluorid i et ikke-hydroxylisk opløsningsmiddel ved tilnærmelsesvis neutral pH-værdi.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, k e n -10 det eg net ved, at der fremstilles natrium- eller kalium-(5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyethyl)-2-(2'-fluor-ethylthio)-penem-3-carboxylat.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at der fremstilles phthalidyl- 15 eller pivaloyloxymethyl-(5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyethyl)-2-(21-fluorethylthio)-penem-3-carboxylat.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at der fremstilles (5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyethyl)-2-(21-fluorethylthio)-penem-3-carboxyl-20 syre.
DK519382A 1981-11-25 1982-11-22 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(fluoralkylthio)-substituerede penem-forbindelser DK153553C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32493181 1981-11-25
US06/324,931 US4411906A (en) 1981-11-25 1981-11-25 (5R,6S,8R)-6-(1-Hydroxyethyl)-2-(2-fluoroethylthio)-penem-3-carboxylates

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK519382A DK519382A (da) 1983-05-26
DK153553B true DK153553B (da) 1988-07-25
DK153553C DK153553C (da) 1988-12-19

Family

ID=23265741

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK519382A DK153553C (da) 1981-11-25 1982-11-22 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(fluoralkylthio)-substituerede penem-forbindelser

Country Status (22)

Country Link
US (2) US4411906A (da)
EP (1) EP0080162B1 (da)
JP (1) JPS5892683A (da)
KR (1) KR890005148B1 (da)
AT (1) ATE20666T1 (da)
AU (1) AU560838B2 (da)
CA (1) CA1207753A (da)
DE (1) DE3271955D1 (da)
DK (1) DK153553C (da)
FI (1) FI76091C (da)
HK (1) HK56889A (da)
HU (1) HU190044B (da)
IE (1) IE54219B1 (da)
IL (1) IL67327A0 (da)
MY (1) MY8700708A (da)
NO (1) NO159796C (da)
NZ (1) NZ202574A (da)
OA (1) OA07255A (da)
PH (1) PH19647A (da)
PT (1) PT75878B (da)
SG (1) SG88388G (da)
ZA (1) ZA828602B (da)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5835190A (ja) * 1981-08-25 1983-03-01 Sankyo Co Ltd ペネム−３−カルボン酸誘導体
EP0091576B1 (en) * 1982-03-26 1987-07-29 Hoechst Uk Limited 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo(3,2,0)heptane derivatives
EP0110280B1 (en) * 1982-11-29 1994-10-12 Schering Corporation Process for the production of penem compounds
GB8321677D0 (en) * 1983-08-11 1983-09-14 Erba Farmitalia Preparation of penems
US4948885A (en) * 1986-07-21 1990-08-14 Schering-Plough Corp. Synthesis of azetidinones
US4767853A (en) * 1986-07-21 1988-08-30 Schering Corporation Synthesis of 1-(allyloxycarbonyl)-methyl-3-(hydroxyethyl)-4-beta-naphthoxythiocarbonylthio-2-azetidinones and hydroxy protected analogs thereof
US5053502A (en) * 1986-07-21 1991-10-01 Schering Corporation Anhydro penicillin derivatives
US5075438A (en) * 1986-07-21 1991-12-24 Schering Corporation Synthesis of azetidinones
US4876338A (en) * 1986-07-21 1989-10-24 Schering Corporation Synthesis of azetidinones using CuCl
DE69922296T2 (de) * 1998-01-13 2005-10-27 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. Antibakterille zusammensetzung zur topischen anwendung, enthaltend faropenem

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4168314A (en) * 1977-11-17 1979-09-18 Merck & Co., Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid
US4301074A (en) * 1977-11-17 1981-11-17 Merck & Co., Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-substituted-pen-2-em-3-carboxylic acid
EP0042026B1 (de) * 1978-02-02 1986-01-08 Ciba-Geigy Ag 3,4-Disubstituierte Azetidin-2-onverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4386030A (en) * 1979-12-31 1983-05-31 Merck & Co., Inc. Process for preparing 6-(1'-hydroxyethyl)-2-substituted-pen-2-em-3-carboxylic acid
ATE12773T1 (de) * 1980-02-28 1985-05-15 Schering Corp 2-penem-verbindungen, sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zu ihrer herstellung.
US4650794A (en) * 1982-04-29 1987-03-17 Merck & Co., Inc. 6-(1-hydroxyethyl)-2-carbamimidoyl-pen-2-em-3-carboxylic acids
US4614738A (en) * 1983-03-25 1986-09-30 Schering Corporation 2-(N-heterocycloaliphaticthio)penems
US4587241A (en) * 1983-11-28 1986-05-06 Schering Corporation Heterocyclic substituted penems

Also Published As

Publication number Publication date
OA07255A (fr) 1984-04-30
NO823903L (no) 1983-05-26
ZA828602B (en) 1983-09-28
KR840002403A (ko) 1984-07-02
HK56889A (en) 1989-07-21
DE3271955D1 (en) 1986-08-14
NO159796C (no) 1989-02-08
FI823997A0 (fi) 1982-11-22
EP0080162B1 (en) 1986-07-09
ATE20666T1 (de) 1986-07-15
JPS5892683A (ja) 1983-06-02
NO159796B (no) 1988-10-31
HU190044B (en) 1986-08-28
PH19647A (en) 1986-06-04
CA1207753A (en) 1986-07-15
DK153553C (da) 1988-12-19
KR890005148B1 (ko) 1989-12-14
SG88388G (en) 1989-06-16
MY8700708A (en) 1987-12-31
EP0080162A1 (en) 1983-06-01
PT75878A (en) 1982-12-01
FI823997L (fi) 1983-05-26
PT75878B (en) 1986-01-15
FI76091B (fi) 1988-05-31
DK519382A (da) 1983-05-26
FI76091C (fi) 1988-09-09
AU9078782A (en) 1983-06-02
NZ202574A (en) 1986-06-11
IL67327A0 (en) 1983-03-31
US4814442A (en) 1989-03-21
IE54219B1 (en) 1989-07-19
IE822765L (en) 1983-05-25
US4411906A (en) 1983-10-25
AU560838B2 (en) 1987-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK167926B1 (da) Fremgangsmaade til fremstilling af penemer
NO158540B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-penem-forbindelser.
DK160877B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 2-penemforbindelser
DK153553B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(fluoralkylthio)-substituerede penem-forbindelser
DE3109086C2 (da)
KR880002512B1 (ko) 페넴 화합물 및 이의 제조방법
US4323569A (en) β-Lactam anti-bacterial, compositions containing them and a process for their preparation
NO163957B (no) Analogifremgangsm te til fremstilling av terapeutisk aktive karbapenemforbindelser.
US4395418A (en) Penem-3-carboxylic acid derivatives
US5068232A (en) Novel 2-substituted alkyl-3-carboxy carbapenems as antibiotics and a method of producing them
NO167291B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive penemforbindelser.
US4782145A (en) Process for penem derivatives
JPWO2004089954A1 (ja) 新規なカルバペネム化合物
JPS6254427B2 (da)
DE69224093T2 (de) 4-substituierte Azetidinone als Vorläufer zu 2-substituierte-3-Carbonsäure-Carbapenem-antibiotika und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
HU198725B (en) Process for producing new penem derivatives
US4992543A (en) Penem derivatives
US4895940A (en) Process for the preparation of penems
US4356122A (en) 6-Perhaloalkylsulfonyloxy-penicillanic acids and derivatives thereof
US5656753A (en) 4-substituted azetidinones as precursors to 2-substituted-3-carboxy carbapenem antibiotics and a method of producing them
RU2070555C1 (ru) Способ получения соединения пенема или карбапенема и соединение карбапенема
CA1207754A (en) 2-(fluoroalkylthio)substituted penems, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them
JP2860379B2 (ja) β−ラクタム化合物およびその製造方法
US5075439A (en) Processes for (3S,4R)-3-[1(R)-t-butyl-dimethylsilyloxy)-ethyl]-4-[1-oxo-3-thiolanylthio(thiocarbonyl)thio]azetidin-2-ones and intermediates therefor
JP2722318B2 (ja) β−ラクタム化合物

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed