NO167291B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive penemforbindelser. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive penemforbindelser. Download PDF

Info

Publication number
NO167291B
NO167291B NO861368A NO861368A NO167291B NO 167291 B NO167291 B NO 167291B NO 861368 A NO861368 A NO 861368A NO 861368 A NO861368 A NO 861368A NO 167291 B NO167291 B NO 167291B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
penem
compound
tert
carboxylate
Prior art date
Application number
NO861368A
Other languages
English (en)
Other versions
NO167291C (no
NO861368L (no
Inventor
Ettore Perrone
Marco Alpegiani
Angelo Bedeschi
Franco Zarini
Giovanni Franceschi
Costantino Della Bruna
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of NO861368L publication Critical patent/NO861368L/no
Publication of NO167291B publication Critical patent/NO167291B/no
Publication of NO167291C publication Critical patent/NO167291C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
  • Bulkheads Adapted To Foundation Construction (AREA)
  • Measurement And Recording Of Electrical Phenomena And Electrical Characteristics Of The Living Body (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Telephone Function (AREA)
  • Burglar Alarm Systems (AREA)
  • Brushes (AREA)
  • Pens And Brushes (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel (I) med (5R,6S)-konfigurasjon:
der
A er fenylen, C1_4~alkylen, C1_4-alkylenoksykarbonyl og
Q<+> betyr en
der Ri er C^^-alkyl, og
R2 og R3 sammen med nitrogenatomer representerer en pyrro-lidinyl-, piperidinyl- eller piperazinylgruppe eller Rl» R2°9 R3 sammen med nitrogenatomer betyr en eventuelt substituert pyridylrest, der substituentene er 1 eller 2 C1_4-alkyl-, eller 1 karbamoyl-, hydroksy-, amino-, karboksy—, karboksymetyl-, hydroksymetansulfonat- eller etansulfonatgruppe, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Oppfinnelsen inkluderer alle mulig geometriske og optiske isomerer av forbindelsene med formel (I) , enten i form av isomere blandinger eller i form av de individuelle separate isomerer.
Som nevnt ovenfor er også de farmasøytisk eller veterinærmedisinsk aksepterbare salter av forbindelsene med formel (I) inkludert innenfor oppfinnelsens ramme. Disse salter kan være både salter med syrer, enten uorganiske syrer som eddik-, sitron-, vin-, fumar- eller metansulfonsyrer, og salter med baser, enten uorganiske baser som alkali- eller jordalkali-metallhydroksyder, spesielt natrium- og kaliumhydroksyder, eller organiske baser som trietylamin, pyridin, benzylamin eller kollidin, inkludert aminosyrer som lysin eller prokain. Oppfinnelsen inkluderer også interne salter, det vil si zwitterioner. I foreliggende beskrivelse omfatter uttrykket "halogen" fortrinnsvis fluor- og kloratomet, men også jod- og bromatomer.
En beskyttet hydroksygruppe kan være en hydroksygruppe beskyttet av en beskyttende gruppe valgt for eksempel blant en eventuelt substituert, spesielt halogensubstituert, acylgruppe, for eksempel acetyl, monokloracetyl, diklor-acetyl, trifluoracetyl, benzoyl eller p-bromfenacyl; en triarylmetylgruppe, spesielt trifenylmetyl; en silylgruppe, spesielt trimetylsilyl, dimetyl-tert-butylsilyl, difenyl-tert-butylsilyl; eller også en gruppe slik som tert-butoksy-karbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksy-karbonyl, allyloksykarbonyl, benzyl og pyranyl.
Foretrukne beskyttende grupper for hydroksyfunksjonen er p-nitrobenzyloksykarbonyl; dimetyl-tert-butylsilyl; difenyl-tért-butylsilyl; trimetylsilyl; allyloksykarbonyl; benzyl; p—brom-fenacyl; trifenylmetyl og pyranyl.
Spesifikke eksempler på foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er oppført i den følgende tabell:
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omfatter å omsette en forbindelse med formel (II) der Ri, R2 og R3 er som angitt ovenfor, med et penem-mellomprodukt med formel (III) der A er som angitt ovenfor, PG er en hydroksybeskyttende gruppe, Z' er en karboksybeskyttende gruppe og L er en avspaltbar gruppe i stand til nukleofil fortrengning av aminet med formel (II) og derefter å fjerne de beskyttende grupper som der er til stede og hvis ønskelig å omdanne en oppnådd forbindelse til et salt derav. Fortrinnsvis omsetter man pyridin med et penem-mellomprodukt med formel (III)
der L, PG og Z' er som angitt ovenfor, og fjerner derefter de beskyttende grupper Z' og PG, for derved å fremstille (5R ,6S)-6-[(IR)hydroksyetyl]-2-[4-(pyridinometyl)fenyl]-penem-3-karboksylat.
Den avspaltbare gruppe L i forbindelsen med formel (III)kan for eksempel være en sulfonyloksygruppe -OS02R'. der R' er en eventuelt substituert alkyl- eller arylgruppe; eller et halogenatom som jod, brom, klor.
En spesielt foretrukket sulfonyloksygruppe er trifluormetan-sulfonyloksy, -OS02CF3.
Et spesielt foretrukket halogenatom er jod.
En karboksybeskyttende gruppe Z<1> kan være en hvilken som helst gruppe som sammen med -C02-delen danner en forestret karboksygruppe. Eksempler på karboksybeskyttende grupper er spesielt C^g-alkylgrupper som metyl, etyl eller tert-butyl; halogensubstituerte C^g-alkylgrupper som 2,2,2-trikloretyl; C2_4-alkenylgrupper som allyl; eventuelt substituerte arylgrupper som fenyl og p-nitrofenyl; eventuelt substituerte aryl-C, -alkylgrupper som benzyl, p-nitrobenzyl og p—metoksybenzyl; aryloksy-C^g-alkylgrupper som fenoksyetyl; eller grupper som benzhydryl, o-nitrobenzhydryl, acetonyl, trimetylsilyl, difenyl-tert-butylsilyl og dimetyl-tert-butylsilyl eller grupper som pivaloyloksymetyl eller ftalidyl.
Spesielt foretrukne karboksybeskyttende grupper er allyl, p—nitrobenzyl, trimetylsilyl, dimetyl-tert-butylsilyl og trikloretyl.
Den hydroksybeskyttende gruppe PG i forbindelsen med formel (III) er fortrinnsvis dimetyl-tert-butylsilyl.
Omsetningen mellom en forbindelse med formel (II) og en forbindelse med formel (III) kan gjennomføres i et egnet organisk og fortrinnsvis aprotisk oppløsningsmiddel som for eksempel kan være tetrahydrofuran, dimetylformamid, aceton eller et halogenert hydrokarbon som diklormetan.
Reaksjonstemperaturen kan fortrinnsvis ligge mellom ca.
-100°C og +40°C, fortrinnsvis mellom -70°C og +15°C.
En forbindelse med formel (III) der L er en sulfonyloksygruppe kan fremstilles ved omsetning ifølge kjente og konvensjonelle metoder av en karbinolforløper med formel (IV)
der PG, A og Z • er som angitt ovenfor, med det egnede sulfonylanhydrid eller sulfonylhalogenid, fortrinnsvis triflinanhydrid, et triflinklorid, i nærvær av en ikke-nukleofil syreakseptor som for eksempel kan være en uorganisk base som kalsium- eller litiumkarbonat eller kalsiumoksyd, eller en organisk base som for eksempel 2,6-lutidin eller også den samme forbindelse med formel (II) som skal omsettes i det efterfølgende trinn.
Således bringes ifølge en foretrukket prosedyre av oppfinnelsen, forbindelsen med formel (IV) til omsetning med det egnede sulfonylanhydrid eller sulfonylhalogenid i nærvær av et overskudd, vanligvis en mengde lik eller mer enn 2 molekvivalenter, av den ønskede forbindelse med formel (II); i denne situasjon blir forbindelsen med formel (III) ikke engang isolert fra reaksjonsblandingen fordi den reagerer in situ med forbindelsen med formel (II).
Den ovenfor nevnte foretrukne prosedyre gjennomføres fortrinnsvis ved bruk av tørr diklormetan som oppløsnings-middel ved temperaturer fra ca. -70°C til +25"C.
Når en forbindelse med formel (II) omsettes med en forbindelse med formel (III) der L er halogen, kan nærværet av et sølvsalt, spesielt hvis det er oppløselig i reaksjonsmediet, for eksempel AgC104, være fordelaktig.
En forbindelse med formel (III) der L er halogen kan fremstilles fra den tilsvarende karbinolforløper med formel (IV) ifølge en modifisert Mitsunobu-reaksjon, i henhold til hvilken denne karbinol tillates å reagere med et organisk aminhydrogenhalogenid som for eksempel metoksyaminhydro-klorid, pyridinhydroklorid, pyridinhydrobromid og det på forhånd dannede kompleks oppnådd fra dietylazodikarboksylat og trifenylfosfin, idet reaksjonen fortrinnsvis gjennomføres i tetrahydrofuran eller metylenklorid, fortrinnsvis ved omtrent romtemperatur.
Alternativt kan i den ovenfor modifiserte Mitsunobu-reaksjon et sinkhalogenid som sinkklorid, sinkbromid og sinkjodid, benyttes i stedet for de organiske aminhydrogenhalogenid under betingelser i det vesentlige tilsvarende de som er angitt i "J. Org. Chem.", 1984, 49, 3027.
Alternativt kan en forbindelse med formel (III) der L er halogen, oppnås, fra karbinolet med formel (IV) ifølge de mer konvensjonelle prosedyrer som medfører omsetning med uorganiske sure halogenider som S0C12, PC12, PCI3, PBr3, POCI3, P0Br3 og lignende.
En ytterligere metode som er velkjent i litteraturen, nemlig omsetningen med PPh3 i CCI4 kan anvendes for fremstilling av forbindelser med formel (III) der L er klorid. En forbindelse med formel (III) der L er jod kan fremstilles ved en halogenidutbyttingsreaksjon fra en forbindelse med formel (III) der L er klor eller brom og natriumjodid, idet denne reaksjon fortrinnsvis gjennomføres i aceton ved temperaturer innen området 0°C til +60 "C (tilbakeløpstemperatur). Slike mellomprodukter med formel (III), fortrinnsvis når L er klor, og mellomproduktene med formel (IV), enten som sådanne eller som de beskyttede derivater, er kjente forbindelser eller kan fremstilles fra kjente forbindelser ved å følge kjente generelle metoder.
Disse er for eksempel:
A) termisk ringslutning av en forbindelse med formel (V)
der PG^ A, Z' er som angitt ovenfor, X betyr svovel eller oksygen og W er fri eller beskyttet OH, eller halogen, fortrinnsvis klor, i henhold til metoden som for eksempel er beskrevet i "J. Am. Chem. Soc.", 1978, 100. 8214 og "Chem. Pharm. Bull.", 1981, 29, 3158; B) termisk ringslutning av en forbindelse med formel (VI) derPG,'X, A, Z' er som angitt ovenfor, og W er fri eller beskyttet OH, idet ringslutningen gjennomføres i nærvær av et organisk fosfitt, fortrinnsvis trimetyl eller trietyl-fosfitt, i henhold til den metode som er beskrevet for eksempel i "Chem. Pharm. Bull.", 1983, 31, 768 og "Tetrahedron Lett.",1984, 25, 2395; C) omsetning av en forbindelse med formel (VII) der PG, X, Z, Z<1> er som angitt ovenfor, med en karboksyl-syre med formel (VIII), eller et aktivert derivat derav der W er som angitt ovenfor, i henhold til den metode som er beskrevet i GB-A 2 118 181. Spesielt kan metode C benyttes for å oppnå mellomprodukter med formel (III) og (IV) der -A- betyr en gruppe
hvor Z er C1_4<a>lkylen;
metode B kan benyttes for å oppnå forbindelser med formel (IV) og metode A kan benyttes for å oppnå mellomprodukter med formlene (III) eller (IV).
Fjerning av beskyttende grupper kan gjennomføres ved prosedyrer kjent per se,for eksempel kan silylgrupper fjernes under mildt sure betingelser, eller ved hjelp av fluorloner, for eksempel med tetrabutylammoniumflourid; p-nitrobenzyl-grupper kan fjernes ved reduksjon, for eksempel ved katalytisk hydrogenering, eller med metaller som Fe og Zn; allylkarboksylater kan spaltes ved transallylering med en organisk syre eller et salt derav som eddiksyre, 2-etyl-heksansyre eller disses natrium- eller kaliumsalter, idet denne reaksjon katalyseres ved hjelp av et trifenylfosfin-palladiumkompleks, spesielt ved tetrakis-trifenylfosfin-Pd°. Den eventuelle saltdannelse av en oppnådd forbindelse og separering av en blanding av isomerer til de enkelte isomerer kan gjennomføres ved å følge kjente og konvensjonelle prosedyrer.
Forbindelsene med formel (II) , (V) , (VI) , (VII) , (VIII) er kjente forbindelser eller kan fremstilles fra kjente forbindelser i henhold til kjente metoder.
Forbindelsene med formel (I) tilveiebragt ved hjelp av oppfinnelsen er potente, antibakterielle midler med bredt virkningsspektrum.
Sammenlignet med andre penem-forbindelser,for eksempel natriumsaltene avledet fra penem med formel (IV) , eller forbindelser med formel (I) der Q er et amin i stedet for kvaternært ammonium, viser de vanligvis markert øket in vitro-aktivitet mot både gram-positive og gram-negative stammer.
I sammenligning med andre penem-forbindelser viser de videre uvanlig forlengede plasmanivåer, og prøvet in vivo efter parenteral administrering, viste de en meget høy grad av terapeutisk effektivitet ved behandling av infeksjoner forårsaket av både gram-positive og gram-negative bakterier, idet toksisiteten på den annen side er så å si neglisjerbar.
Tabell I viser in vitro-aktiviteten for en typisk forbindelse med formel (I) , forbindelse 5 i de tidligere nevnte eksempler, sammenlignet med et klassisk relevant penem, PCE 21420 ("J. Antibiotics", 1982, 35, 1248) og tredje generasjons cefalosporin Cefotaxime.
1) Forbindelse 5: 2) FCE 21420:
På grunn av den høye antibakterielle aktivitet er oppfinnelsens forbindelser således brukbare for eksempel ved behandling av respirasjonskanalinfeksjoner som bronkitt, bronkopneumoni, pleuritt, hepatobiliære og abdominale infeksjoner, septisemi; urinveisinfeksjoner som pyelone-frititt, cystitt; obstetriske og gynekologiske infeksjoner som cervicititt, endometritt; øre-, nese- og halsinfeksjoner som otitt, sinusitt, parotitt.
FORSØKSRAPPORT
Den antibakterielle virkning av et representativt antall penem forbindelser ifølge oppfinnelsen er sammenlignet med den til to kjente forbindelser. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen var: - Forbindelse nr. (1), (5), (31) , (41) , (54) , (55) og (55/a) som er vist i tabellen ifølge beskrivelsen.
Som referanseforbindelser er den første generisk omfattet av EP-A-0110826 i navnet Ciba. Dette penem er (5R,6S)-6-[ (IR) hydroksyetyl ] -2- (5-etoksykarbonyl-l ,2 ,3-triazol-l-yl) - metylpenem-3-karboksylat, natriumsalt. Forbindelsen karak-teriseres ved å ha en N-heterocyklisk gruppe som ikke bærer en positiv ladning bundet til penem rammeverket.
Den andre forbindelse er beskrevet på side 51, eksempel 28c i GB-A-2042515 i navnet Bristol-Myers. Forbindelsens kjemiske navn er (5R,S)-2-trimetylammoniopropylpenem-3-karboksylat.
Resultatene er vist i den følgende tabell. Disse fastslår klart fordelene ved forbindelsene ifølge oppfinnelsen. De kjente referanseforbindelser har ganske tydelig en lavere antibakteriell virkning enn forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Eksempel 1
f 5R. 6S)- 6- f( IR)- hydroksyetyl1- 2-[ 4-( N- metylpyrrolidinometyl)-f enyl ] - penem- 3- karboksylat (forbindelse 1)
En oppløsning av (3S)-[(IR)-tert-butyldimetylsilyloksyetyl]-(4R)-[4-(tert-butyldifenylsilyloksymetyl)-fenyl]-acetyltio-1-[o-trifenylfosforanyliden)allyloksykarbonylmetyl]-azetidin-2-on (1,6 g) i 16 ml tørr destillert tetrahydrofuran behandles med 0,95 ml eddiksyre og tetrabutylammoniumfluorid-trihydrat (1,25 g).
Efter 6 timers omrøring ved romtemperatur ble oppløsnings-midlet fjernet i vakuum og resten fordelt mellom fortynnet vandig NaHC03 og etylacetat.
Resten fra det organiske sjikt ble renset ved Si02-kromatografi hvorved man oppnådde (3S)-[(IR)-tert-butyldimetylsilyl-oksyetyl ]-(4R)-[4-(hydroksymetyl)fenyl]-acetyltio-1-[(a-t r i f eny 1 f o s f orany 1 iden) al ly loksy-karbony lmety 1 ] azet idin-2 -on (1,0 g) som et skum.
En oppløsning av dette stoff i 30 ml toluen ble kokt under tilbakeløp i 7 timer hvorefter oppløsningsmidlet ble fjernet og resten ført gjennom en Si02~kolonne (EtOAc-cykloheksan som elueringsmiddel). Det ble således oppnådd allyl-(5R,6S)-6-[ (IR) - tert-butyldimetylsilyloksyetyl] -2 -[4 - (hydroksymetyl) - fenyl]penem-3-karboksylat (375 mg) som et voksaktig faststoff.
IR: v maks (CH2C12): 1790, 1710 cm"<1>;
NMR (60 MHz, CDC13 + D20) : S 0,08 (6H, s, SiMe2) , 0,88
(9H, S, SiBu<t>), 1,28 (3H, d, J=6Hz, CH3-CH), 3,68 (1H, dd, J=l,5 og 6Hz, H-6) , 4,2 (1H, m; CH3CH) , 4,5-4,7 (4H, m, ArCH2 + C02CH2) , 5,2 og 5,35 (2H, hver m, =CH2), 5,65 (1H, d, J=l,5Hz, H-5), 5,9 (1H, m, CH2CH=CH2), 7-7,5 (4H, m, Ar) ppm.
En oppløsning av 225 mg av det ovenfor angitte mellomprodukt i 10 ml tørr etanolfri diklormetan, avkjølt til —50° C under argon, ble behandlet i rekkefølge med 0,25 ml N-metylpyrro-lidon og 0,125 ml trifluormetansulfonsyreanhydrid. Temperaturen fikk stige til —20°C og efter 20 minutter gjennomførte man en bråbehandling med 0,1M vandig HC1. Det organiske sjikt ble separert, vasket med saltoppløsning, tørket og fordampet hvorved man oppnådde en rest som ble triturert i etylacetat-etyleterblandinger hvorved man oppnådde allyl-(5R,6S)-6-[(IR)-tert-butyldimetylsilyloksyetyl]-2-[4-(N-metylpyrro-lidinometyl)fenyl]penem-3-karboksylat som et pulver (150 mg).
IR v maks (CHCl3-film): 1785, 1710 cm<-1>.
Dette materialet ble tatt opp i 9 ml tetrahydrofuran og 0,18 ml eddiksyre og det ble tilsatt tetrabutylammoniumfluorid-trihydrat (0,3 g) . Den klare oppløsning ble satt hen i 30 timer ved romtemperatur, så konsentrert og ført gjennom en silikagelkolonne pakket med CH2C12.
Ammoniumsaltene ble eluert ved en gradient av MeCN i CH2Cl2 og derefter ble produktet eluert ved vandig MeCN. De produktholdige fraksjoner ble saltet (NaCl) og den separerte vandige fase ekstrahert to ganger med frisk MeCN. Denne fase og MeCN-ekstraktene ble samlet, tørket over MgSC-4 og fordampet hvorved man oppnådde saltene (Cl~, acetat) av allyl- (5R,6S)-6-[(IR)-hydroksyetyl]-2-[4-(N-metyl-N-pyrroli-dinometyl)fenyl]penem-3-karboksylat (90 mg).
IR v maks (film: 3400-3200, 1785, 1710 cm"<1>. 90 mg av dette produkt i en 1:l-tetrahydrofuran:diklormetan-blanding i en mengde av 6 ml ble i sekvens behandlet med 0,03 ml eddiksyre, 9 mg trifenylfosfin og 9 mg tetrakis (trifenylfosfin) Pd(0).
Efter 10 minutters omrøring ble tilsetningen av HOAc, PPI13 og katalysatoren gjentatt og efter ytterligere 15 minutter ble oppløsningsmidlene fjernet i vakuum. Resten ble oppløst i demineralisert vann og renset ved reversfasekromatografi (LiChroprep RP-18 Merck), med eluering først fra vann, så en MeCN-gradient fra 95:5 til 1:1 og til slutt med H20:MeCN:EtOH (4:6:1). Egnede fraksjoner (TLC på Si02, i-PrOH/H20/HOAc 5:1:1, langsomtløpende flekk) ble kombinert og frysetørket og man oppnådde 40 mg av tittelforbindelsen.
IR v maks (KBr): 3400, 1770, 1620 cm"<1>;
NMR (200 MHz, D20): S 1,31 (3H, d, J=6,3Hz, CH3CH), 2,23
2,95 (3H, s, CH3N<+>) , 3,3-3,7
4,00 (1H, dd, J=l,6 og 6,0Hz, H-6),
4,27 (1H, dq, J=6,0 og 6,3Hz, CH3-CH), 4,51 (2H, s, CH2N+) , 5,80 (1H, d, J=l,6Hz, H-5) , 7,53 (4H, s, Ph) ppm;
UV X maks (H20): 250 og 330 nm.
Eksempel 2
( 5R. 6S)-6-r( IR)- hvdroksvetvll- 2- r4- fpvridinometvl) fenvll-penem- 3- karboksylat (forbindelse 5)
En oppløsning av allyl-(5R,6S)-6-[(IR)-tert-butyldimetyl-silyloksyetyl] -2- [4- (hydroksymetyl) fenyl]penem-3-karboksylat (300 mg) oppnådd som angitt i eksempel 1, i 16 ml tørr, etanolfri diklormetan ble behandlet med 1,4 ml pyridin og 0,8 ml trifluormetansulfonsyreanhydrid ved —40°C under nitrogen. Efter 30 minutter ble 10 ml 0,1M vandig HC1 tilsatt, det organiske sjikt separert, vasket med en ytterligere mengde 0,1N HC1, tørket og fordampet. 410 mg av den oppnådde rest ble oppløst i 20 ml tetrahydrofuran og omrørt i 24 timer ved romtemperatur i nærvær av 1 ml eddiksyre og tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat (1,6 g). Fjerning av oppløsnings-midlet og rensing ved silikagelkromatografi (CH2Cl2, så CH2Cl2-MeCN og til slutt MeCN-H20) ga allylesteren av tittelforbindelsen (250 mg).
IR v maks (KBr): 3400, 1780, 1705 cm"<1>;
UV X maks (EtOH): 256 og 336 um.
Dette stoff ble oppløst i en 1:1 tetrahydrofuran:diklormetan-blanding og omrørt under argon i nærvær av eddiksyre (0,25 ml), PPh3 (25 mg) og tetrakis (trifenylfosfin) Pd(0) (25 mg).
Mer katalysator ble tilsatt i 10 minutters intervaller (4 x 25 mg) , inntil reaksjonen ble ansett ferdig ved TLC (C6H6-EtOAc-HOAc-H2<0> 9:9:15:5).
Efter fordamping i vakuum ble resten oppløst i vann og renset ved reversfasekromtografi.
Frysetørking av de sist eluerte fraksjoner ga tittelforbindelsen (100 mg).
IR v maks (KBr): 3400, 1770, 1600 cm"<1>;
NMR (200 MHZ, D20) : S 1,29 (3H, d, J=6,4Hz, CH3CH) , 3,94
(1H, dd, J=l,6 og 6,0Hz, H-6), 4,24 (1H, dq,^J=6,0 og 6,4Hz, CH3CH), 5,74 (1H, d, J=l,6Hz, H-5), 5,80 (2H, s, CH2N<+>), 7,43 (4H, m, Ph), 8,05 (2H, dd,
J=6,5 og 7,7Hz,
8,55 (1H, t, J=7,7Hz, 8,90 (2H, d, J=6,5Hz,
) ppm;
UV X maks (H20): 254 og 330 nm.
Eksempel 3
( 5R. 6S)- 6- f( IR)- hydroksyetyl1- 2- r 2-( pyridinometyl) fenyl]-penem- 3- karboksylat (forbindelse 14)
En blanding av kalium-2-hydroksymetylbenzoat (9,45 g) og kloraceton (5 ml) i 100 ml torr dimetylformamid ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Etylacetat og saltoppløsning ble så tilsatt og det organiske sjikt ble efter ytterligere vasking med vann tørket og fordampet for å oppnå acetonyl-2-hydroksymetylbenzoat (10 g) som et hvitt pulver. En oppløs-ning av 1 g av dette stoff i dimetylformamid (20 ml) ble omrørt i 3 timer i nærvær av tert-butyldifenylsilylklorid (2,32 ml) og imidazol (0,864 g).
Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat og vandig HC1; den tørkede organiske fase ble fordampet og resten triturert i n-heksan hvorved man oppnådde acetonyl-2-(tert-butyldifenylsilyloksymetyl)benzoat (0,94 g) som et hvitt faststoff.
IR v maks (CHC13): 1740 sh, 1725 cm"<1>;
NMR (60 MHz, CDC13); S 1,15 (9H, s, SiBut) , 2,15 (3H, s,
CH3) , 4,70 (2H, s, CH2C0) , 5,20 (2H, s, PhCH20) , 7,2-8,2 (14H, m, Ar) ppm.
Til 0,78 g av denne forbindelse, oppløst i 25 ml acetonitril, ble det tilsatt 26,3 ml av en oppløsning av N/10 NaOH. Den resulterende blanding ble konsentrert i vakuum til det halve volum og etylacetat tilsatt. Blandingen ble surgjort med fortynnet HC1 under omrøring, det organiske sjikt ble separert, så vasket to ganger med saltoppløsning, tørket og fordampet.
Denne faste rest ble triturert i n-heksan og filtrert og man oppnådde således 2-(tert-butyldifenylsilyloksymetyl)benzosyre (0,54 g) som et hvitt faststoff med smeltepunkt 130-132'C.
Dette produkt, oppløst i 30 ml tørr etanolfri diklormetan, ble omrørt i 6 timer ved romtemperatur i nærvær av 0,5 ml tionylklorid. Reaksjonsblandingen ble fordampet i vakuum to ganger fra benzen hvorved man oppnådde 2-(tert-butyldifenyl-silyloksymetyl) benzoylklorid , som umiddelbart ble bruk som sådant i det følgende trinn.
En oppløsning av sølv (3S)-[(IR)-tert-butyldimetylsilyloksy-etyl ]-1-[(a-trifenylfosforanyliden)allyloksykarbonylmetyl]-2-oksoazetidinyl-4-tiolat (0,7 g) i 25 ml tørr diklormetan ble tillatt å reagere med 0,55 gav det ovenfor angitte acylklorid og 0,08 ml pyridin i 30 minutter ved romtemperatur. Efter tilsetning av "Celite" og trekull ble blandingen omrørt i ytterligere 10 minutter, filtrert gjennom "Celite" og derefter vasket med 4 %-ig vandig HC1, saltvann, vandig NaHC03. Flashkromatografi ga (3S)-[(IR)-tert-butyldimetyl-silyloksyetyl ]-(4R)-[2-tert-butyldifenylsilyloksymetyl)-f enyl ] acetyltio-1- [ (a-trif enylf osf oranyliden) allyloksy-karbonylmetyl ]azetidin-2-on (0,8 g) som et skum.
IR v maks (CHC13): 1740, 1660, 1610 cm"<1>.
Dette mellomprodukt ble oppløst i tørr xylen og kokt under tilbakeløp i 7 timer i nærvær av en katalytisk mengde hydrokinon (20 mg) . Den avkjølte reaksjonsblanding ble ført gjennom en Si02-kolonne og man oppnådde derved allyl-(5R,6S)-6-[(IR)-tert-butyldimetylsilyloksyetyl]-2-[2-(tert-butyl-difenylsilyloksymetyl)fenyl]penem-3-karboksylat (0,4 g).
IR v maks (film): 1790, 1710 cm"<1>;
NMR (60 MHz, CDC13): S 0,06 (6H, s, SiMe2) , 0,8 (9H, s,
SiBut) , 1,1 (9H, s, SiBu<t>), 1,25 (3H, d, J=6,5Hz, CH3CH), 3,6 (1H, dd, J=l,5 og 4,5Hz, H-6), 4,3 (1H, ra, CH3CH) , 4,5 (2H, d, CH2CH=CH2) , 4,7 (2H, s, ArCH20), 4,9 (2H, m, CH=CH2), 5,5 (1H, d, J=l,5 Hz, H-6), 5,7 (1H, m, CH2-CH=CH2), 7,1-7,7 (14H, m, Ar) ppm.
Til en oppløsning av 400 mg av dette stoff i 20 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 0,7 ml eddiksyre og tetrabutylammoniumfluorid-trihydrat (500 mg). Blandingen ble omrørt i 5 timer, oppløsningsmidlet fjernet i vakuum og resten renset ved flammekromatografi (EtOAc-cykloheksanblandinger) og man oppnådde allyl-(5R,6S)-6-[(IR)-tert-butyldimetylsilyloksy-etyl] -2-[2-(hydroksymetyl)fenyl]penem-3-karboksylat som et hvitt skum (250 mg).
IR v maks (film): 3400, 1790, 1705 cm"<1>;
NMR (60 MHz, CDCI3): S 0,05 (6H, s, SiMe2), 0,9 (9H, s,
SiBu<t>), 1,25 (3H, d, CH3CH) , 2,3 (1H, br.s, OH) , 3,8 (1H, dd, J=l,8 og 5Hz, H-6), 4,3 (1H, m, CH3CH), 4,52 (2H, d, J=5HZ, CH2CH=CH2), 4,65 (2H, s, ArCH2), 5,2 (2H, m, CH2=CH2) , 5,5-5,9 (1H, m, CH2-CH-CH2) , 5,85 (1H, d, J=1,8HZ, H-5), 7,2-7,9 (4H, m, Ar) ppm.
Pyridin (0,1 ml) og trifluormetansulfonsyreanhydrid (0,1 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 100 mg av det ovenfor angitte mellomprodukt i 2 1 tørr CH2C12 ved -60°C under nitrogen. Efter 15 minutters omrøring ved -40°C ble reaksjonen quenchet med 4% HC1 og saltvann.
Det organiske sjikt ble separert, vasket to ganger med saltvann og fordampet og man oppnådde en rest som ble triturert med etylester hvorved man oppnådde allyl-(5R,6S)-6-[ (IR) -tert-butyldimetylsilyloksyetyl]-2-[2-(pyridinometyl) - fenyl]penem-3-karboksylat, kloridsalt som et hvitt krystal-linsk faststoff.
IR v maks (KBr): 1795, 1705 cm"<1>;
NMR (200 MHz, aceton d6, 45'C): 5 0,11 (6H, s, SiMe2), 0,91
(9H, s, SiBu<t>), 1,28 (3H, d, J=6,4Hz, CH3CH), 4,07 (1H, m, H-6), 4,3-4,4 (3H, m, OCH2CH=CH2 og CH3CH), 5,10 og 5,18 (hver 1H, m, CH=CH2) , 5,68 (1H, m, CH2CH=CH2) , 5,95 (1H, d, J=l,7Hz, H-5) , 6,10 (2H, m, PhCH2N<+>), 7,4-7,8 (4H, m, Ph), 8,19 (2H, dd,
J=5,7 og 7,8Hz,
8,73 (1H, t, J=7,8Hz, og 9,05 (2H, d, J=5,7HZ,
) PPm.
Sekvensiell behandling av dette produkt med tetrabutylammoniumfluorid og til slutt med H0Ac/PPh3/(PPh3)4Pd under de samme betingelser som angitt i eksempel 2, ga en prøve på 25 mg av tittelforbindelsen.
IR v maks (KBr): 3400, 1765, 1590 cm"<1>;
UV X maks. (H20): 330 nm.
Eksempel 4
( 5R. 6S)- 6- T f IR) - hvdroksvetvll- 2- r ( N- metvlPvrrol idino) - acetoksymetyl] penem- 3- karboksylat (forbindelse 41)
En oppløsning av allyl-(5R,6S)-6-[(IR)-tert-butyldimetyl-silyloksyetyl] -2- (hydroksymetyl) penem-3-karboksylat (480 mg) i 15 ml tørr diklormetan ble i rekkefølge behandlet med trifenylfosfin (790 mg) , tert-butyldifenylsilyloksyeddiksyre (420 mg) og dietylazodikarboksylat (0,475 ml). Det inntrådte en mild eksoterm reaksjon som hurtig ga seg. Oppløsnings-midlet ble fjernet og resten renset ved silikalgelkromato-grafi hvorved man oppnådde allyl-(5R,6S)-6-[(IR)-tert-butyldimetylsilyloksyetyl] -2- [ (tert-butyldifenylsilyloksy)-acetoksymetyl]penem-3-karboksylat (700 mg).
IR v maks (CHC13): 1780, 1740, 1710 cm"<1>.
Dette materialet ble oppløst i 30 ml tetrahydrofuranoppløs-ning av tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat (630 mg) og eddiksyre (0,92 ml). Efter 1 times henstand ved romtemperatur ble oppløsningsmidlet fjernet og resten renset ved silikagelkromatografi og man oppnådde allyl-(5R,6S)-6-[(IR)-tert-butyldimetylsilyloksyetyl ] -2- [ (hydroksymetyl)acetoksymetyl]-penem-3-karboksylat som en gulaktig olje (250 mg).
IR v maks (CHC13): 1785, 1745, 1705 cm"<1>;
NMR (60 MHZ, CDC12) : S 0,1 (6H, s, SiMe2), 0,9 (9H, s,
SiBu<t>), 1,25 (3H, d, J=6Hz, CH3'CH), 3,70 (1H, dd, J=l,5 og 4,5Hz, H-6), 4,2 (3H, m, C0CH20 + CH3CH) , 4,75 (2H, m, C02CH2), 5,2 og 5,4 (2H, hver m, =CH2), 5,35 (2H, ABq, J=15Hz, 2-CH20), 5,6 (1H, d, J=l,5Hz, H-5) , 5,8-6,2 (1H, m, CH-CH2) ppm.
200 mg av dette mellomprodukt ble oppløst i 10 ml tørr CH2C12 og den under nitrogenatmosfære til -70°C avkjølte oppløsning ble behandlet i rekkefølge med N-metylpyrrolidin (0,22 ml) og trifluormetansulfonsyreanhydrid (0,17 ml).
Efter 10 minutter ble reaksjonsblandingen fortynnet med mer CH2C12, vasket med 4% vandig HC1, så med vann, tørket og fordampet.
Den oljeaktige rest ble omrørt i 20 timer i 8 ml tetrahydro-furanoppløsning inneholdende eddiksyre (0,5 ml) og tetra-butylammoniumf luoridtrihydrat (470 mg).
Oppløsningsmidlet ble så fjernet og resten fylt på en Si02-kolonne pakket i diklormetan. Sekvensiell eluering med CH2C12, CH2Cl2-Et0H 1:1, EtOH-MeCN ga noen urenheter, mens de ønskede salter av allyl-(5R,6S)-6-[(IR)-hydroksyetyl]-2-[(N-metylpyrrolidino)acetoksymetyl]-penem-3-karboksylat ble samlet ved eluering med 35% vandig MeCN.
De produktholdige fraksjoner ble samlet, mettet med NaCl og ekstrahert med MeCN.
De organiske ekstrakter ble tørket og fordampet; resten ble tatt opp i 10 ml tørr CH2C12 inneholdende 0,2 ml HOAc hvorefter trifenylfosfin (50 mg) fulgt av tetrakis(trifenylfosfin) Pd(0) (40 mg) ble tilsatt.
Efter 30 minutters omrøring ved romtemperatur ble katalysatoren filtrert av og efter fjerning av oppløsningsmidlet, ble råproduktet oppløst i vann og renset ved reversfasekromatografi (LiChroprep RP-18 Merck, vann).
Tittelproduktet ble eluert med H20-MeCN og frysetørket, man oppnådde et hvitt pulver, 40 mg.
IR v maks (KBr): 3400, 1765, 1610 cm"<1>;
UV X maks (H20): 258 og 308 nm;
NMR (300 MHz, D20): 5 1,29 (3H, d, J=6,4Hz, CH3CH),
5,9Hz, H-6), 4,24 (1H, dq, J=5,9 og 6,4Hz, CH3-CH) , 4,45 (2H, s, CH2N<+>) , 5,22 og 4,63 (2H, ABq, J=14,0Hz, 2-CH2), 5,68 (1H, d, J=l,4Hz, H-5) ppm.
Eksempel 5
( 5R. 6S)- 6- r flR)- hvdroksvetvll- 2- T3-( N- metvlpvrrolidino)-propyl1- penem- 3- karboksylat (forbindelse 31)
Prosedyre A - Til en oppløsning av allyl-(5R,6S)-6-[(IR)-tert-butyldimetylsilyloksyetyl]-2-(3-hydrokspropyl)-penem-3-karboksylat (400 mg) i tørr, etanolfri diklormetan (15 ml) , avkjølt til—30°C under nitrogen, ble det i rekkefølge tilsatt N-metylpyrrolidin (0,47 ml) og trifluormetansulfonsyreanhydrid (0,36 ml).
Badet ble fjernet og reaksjonsblandingen ble holdt ved romtemperatur. inntil mesteparten av utgangsmaterialet var borte (TLC-overvåking) . Mer diklormetan og 0,1 M vandig HCl ble tilsatt under omrøring og den separerte organiske fase blev asket med saltoppløsning, tørket og fordampet og man oppnådde en oljeaktig rest, hovedsakelig bestående av salter (klorid, triflat) av allyl-(5R,6S)-6-[(IR)-tert-butyldimetyl-silyloksyetyl]-2-[3-(N-metylpyrrolidino)propyl]penem-3-karboksylat.
Uten rensing ble dette materialet tilsatt til en oppløsning av tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat (1,8 g) i tetrahydrofuran (15 ml) og eddiksyre (1 ml), og desilyleringen overvåket ved TLC. Efter at reaksjonen var ferdig ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum og resten renset ved flashkromatografi (CHCl2-MeCN og derefter MeCN-H20).
0,27 g av det oppnådde produkt, allylesteren av tittelforbindelsen, ble omrørt i 30 minutter under nitrogen i en blanding av trifenylfosfin (50 mg) og tetrakis(trifenylfosfin)-palladium (50 mg) i . diklormetan-tetrahydrofuran (7 ml + 7 ml) og eddiksyre (0,5 ml).
Katalysatoren ble filtrert av og oppløsningen ble, efter fjerning av oppløsningsmidlet, ført gjennom en kolonne pakket med LiChroprep RP-18 Merck ved eluering med vann og så med 10% MeCN i H20. Frysetørking av de relevante fraksjoner ga tittelforbindelsen (70 mg).
IR v maks (KBr): 3400, 1765,1605 cm"<1>;
UV X maks (H20): 304 nm.
Prosedyre B - Allyl-(5R,6S)-6-[(IR)-tert-butyldimetylsilyl-oksyetyl] -2-(3-klorpropyl)penem-3-karboksylat (270 mg) og natriumjodid ble kokt under tilbakeløp under argon i tørr aceton inntil reaksjonen ble bedømt fullført ved TLC. Mesteparten av oppløsningsmidlet ble så fjernet i vakuum og resten fordelt mellom etylacetat og vann.
Det tørkede organiske sjikt ble konsentrert og man oppnådde en rest som ble renset ved kortveis flammekromatografi og man oppnådde derved allyl-(5R,6S)-6-[(IR)-tert-butyldimetyl-silyloksyetyl] -2- (3-jodopropyl) penem-3-karboksylat som en sirup (220 mg).
IR v maks (film): 1790,1710 og 1580 cm-<1>.
Til en oppløsning av dette stoff i 30 ml tørr tetrahydrofuran ble det tilsatt N-metylpyrrolidin (0,1 ml) og sølvperklorat (165 mg). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 6 timer ved 0°C og man lot så temperaturen stige til romtemperatur i nitrogenatmosfære i mørke. Oppløsningsmidlet ble fjernet og resten fordelt mellom diklormetan og 0,IN HC1 ved 5°C. Det organiske sjikt ble samlet, filtrert og fordampet og man oppnådde en rest bestående av salter (i det vesentlige klorid) av allyl-(5R,6S)-6-[(IR)-tert-butyldimetylsilyloksyetyl]-2-[3-(N-metylpyrrolidino)propyl]penem-3-karboksylat.
Dette mellomproduktet ble behandlet ved desilylering og deallylering som beskrevet ovenfor under prosedyre A hvorved man oppnådde en identisk prøve av tittelforbindelsen.
Eksempel 6
( 5R. 6S)- 6- r( lR)- hvdroksvetvl1- 2- f4f( 3. 5- dimetvlpvridino)-metyl] fenyl) penem- 3- karboksylat (forbindelse 54)
Ved å arbeide som i eksempel 2, men ved å benytte 3,5—dimetylpyridin i stedet for pyridin oppnådde man tittelforbindelsen (700 mg).
UV (H20) X maks: 328, 268 nm;
NMR (200 MHz, D20) S ppm: 1,30 (3H, d, J=6,2Hz), 2,47 (6H,
s) , 3,93 (1H, d, J=l,6 og 5,8Hz), 4,25 (1H, dq, J=5,8 og 6,2Hz), 5,68 (2H, s) , 5,73 (1H, d, J=l,6Hz), 7,3-7,4 (4H, m), 8,19 (1H, m), 8,55 (2H, m) .
Eksempel 7
a) ( 5R . 6S)- 6- r( IR )- tert- butvldimetvlsilvloksyetvl1- 2- r4-( brommetyl) fenyl] penem- 3- karboksylat
Trinn A) - En oppløsning av (3S)-[(IR)-tert-butyldimetyl-silyloksyetyl ]-(4R)-trifenylmetyltio-l-(l-allyloksykarbonyl-l-trifenylfosforanylidenmetyl)azetidin-2-on (5 g) og imidazol (0,75 g) i metanol (15 ml) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 1,97 g pulverformig sølvnitrat i 20 ml av det samme oppløsningsmiddel under nitrogen i mørke. Efter 15 minutter ble 250 ml diklormetan tilsatt, det organiske sjikt ble vasket med 2 x 200 ml vann, tørket over Na2S04 og fordampet, hvorved man oppnådde 4,7 g urent sølv- (3S)-[(IR)-tert-butyldimetylsilyloksyetyl]-1-(1-allyloksykarbonyl-l-trif enyl f osf oranylidenmetyl) -2-oksoazetidinyl-4-tiolat som et brunt skum.
Trinn B) - En oppløsning av 1,08 g a-bromtoluensyre i 10 ml tørr benzen ble omrørt i 2 timer med 0,73 ml tionylklorid og 5 dråper tørr DMF. Reaksjonsblandingen ble fordampet til tørr tilstand, tatt opp i toluen og fordampet igjen. Råproduktet ble krystallisert fra n-heksan (10 ml, trekull), og man oppnådde derved 0,95 g rent a-bromtoluensyreklorid som hvite, små flak.
Dette produkt ble tilsatt til en oppløsning av 2,2 g sølvtiolat fra trinn A) ovenfor i tørr diklormetan.
Efter 25 minutters omrøring ble utfelt AgCl filtrert av og den organiske oppløsning vasket med saltoppløsning o med vandig NaHC03.
Resten fra fjerning av oppløsningsmidlet ble renset ved Si02-kromatografi hvorved man oppnådde (3S)-[(IR)-tert-butyldimetylsilyloksyetyl] - (4R) - [4- (brommetyl)fenyl]tio-1-(1-allyloksykarbonyl-l-trif enylf osf oranylidenmetyl) - azetidin-2-on (2 g) som et skum.
IR (CHCI3) v maks: 1750, 1660, 1605 cm"<1>.
Trinn C) - Produktet fra trinn B) ovenfor ble oppløst i tørr toluen og oppvarmet til 100°C i et oljebad i 12 timer under nitrogen og i nærvær av en katalytisk mengde hydrokinon. Silikagelkromatografi (cykloheksan-etylacetat) ga 1,3 g av tittelproduktet som hvite flak.
IR (CHCI3) v maks: 1785, 1705 cm-<1>;
NMR (90 MHz, CDCI3) S ppm: 0,05 og 0,12 (hver 3H, s) ,
0,82 (9H, s), 1,20 (3H, d, J=6,5Hz), 3,66 (1H, dd, J=l,5 og 4,5Hz), 4,2 (1H, m), 4,35 (2H, s), 4,45 (2H, m) , 5,0-5,2 (2H, m) , 5,60 (1H, d, J=l,5Hz), 5,5-5,9 (1H, m), 7,35 (4H, m).
b) Allvi-( 5R. 6S)- 6- r( IR )- hvdroksvetyl12- r4-( brommetvl) fenyl1-penem- 3- karboksylat
Trinn A) - 80,3 ml vandig 2N HCl ble tilsatt til en oppløsning av (3S)-[(IR)-tert-butyldimetylsilyloksyetyl]-(4R) -trif enylmetyltio-1- (1-allyloksykarbonyl-l-trifenyl-fosforanylidenmetyl)azetidin-2-on (34,62 g) i THF (346 ml) .
Efter henstand over natt ble mesteparten av oppløsnings-midlet fjernet i vakuum og den resulterende blanding fordelt mellom EtOAc og saltoppløsning. Det organisk sjikt ble vasket to ganger med vandig NaHC03, tørket og fordampet, hvorved man oppnådde urent (3S)-[(IR)-hydroksy-etyl ] -(4R)-trifenylmetyltio-1-(1-allyloksykarbonyl-l-trifenylfosforanylidenmetyl)azetidin-2-on som et skum i kvantitativt utbytte.
Trinn B) - En mettet oppløsning av 8,5 g AgN03 i 333 ml metanol under nitrogen og i mørke ble behandlet ved 20°C med en oppløsning av materialet fra trinn A) ovenfor og 2,7 g imidazol i 100 ml metanol. Efter 5 minutter ble mesteparten av oppløsningsmidlet fjernet i vakuum og resten ble tatt opp i EtOAc. Det organiske sjikt ble vasket tre ganger med vann, tørket over MgS04, konsentrert til 150 ml og behandlet under omrøring med 300 ml etyleter. Efter ytterligere 10 minutters omrøring ble det utfelte sølv-(3S)-[(IR)-hydroksyetyl]-1-(1-allyloksykarbonyl-l-trifenylfosforanylidenmetyl)-2-oksoazetidinyl-4-tiolat samlet som et hvitt pulver i kvantitativt utbytte (24,5 g).
IR (CHC13) v maks: 1740, 1615 cm"<1>.
Trinn C) - Materialet fra trinn B) i en mengde av 11,7 g som beskrevet i eksempel 10, trinn B).
Opparbeiding og kromatografi ga (3S)-[(IR)-hydroksyetyl]-(4R)-[4-(brommetyl)fenyl]tio-1-(l-allyloksykarbonyl-1-trifenylfosforanylidenmetyl)-azetidin-2-on (20,6 g) som et skum.
IR (CHCI3) v maks: 1750, 1660, 1605 cm"<1>.
Trinn D) - Materialet fra trinn C) ble oppvarmet i 10 timer i en toluenoppløsning til 90 "C under nitrogen og i nærvær av hydrokinon.
Silikagelkromatografi ga først noe allyl-5-[4-(brommetyl)-fenyl]-l,3-tiazol-4-karboksylat, og så tittelproduktet i en mengde av 8,65 g som hvite nåler, krystallisert fra etyleter, og med smeltepunkt 121-122°C.
NMR (200 MHZ, CDCl3): 1,36 (3H, d, J=6,3Hz), 3,81 (1H,
dd, J=l,5 og 6,6Hz), 4,27 (1H, dq, J=6,3 og 6,6Hz), 4,47 (2H, s), 4,57 (2H, m), 5,14 (1H, d, J=10,0Hz), 5,15 (1H, d, J=17,0Hz), 5,7-5,9 (1H, m), 5,71 (1H, d, J=l,5Hz), 7,4-7,5 (4H, m) .
c) ( 5R. 6S)- 6- r( IR)- hydroksyetyl]- 2-( 4- f f3- hydroksypyridino)-metyl] fenyl>penem- 3- karboksvlat (forbindelse 55)
En blanding av allyl-(5R.6S)-6-[(IR)-tert-butyldimetyl-silyloksyetyl] -2- [4- (brommetyl) -fenyl]-penem-3-karboksylat (110 mg) og 3-(tert-butyldimetylsilyloksy)pyridin (125 mg) i DMF (2 ml) ble omrørt over natt ved romtemperatur.
Oppløsningsmidlet ble så fordampet i vakuum, eter ble tilsatt og suspensjonen omrørt i 1 timer ved romtemperatur .
Det gulaktige faststoff ble så samlet og ga 100 mg allyl-(5R,6S)-6-[(IR)-tert-butyldimetylsilyloksyetyl]-2-{4-[3-hydroksypyridino)metyl]fenyl}penem-3-karboksylat, bromidsalt.
NMR (90 MHZ, CDCI3) S ppm: 0,12 (6H, s) , 0,82 (9H, s) ,
1,20 (3H, d, J=6,0HZ), 3,70 (1H, dd, J=l,6 og 5,0Hz), 4,18 (1H, dd, J=5,0 og 6,0Hz), 4,45 (2H, m), 5,02 (1H, d, J=10,0Hz), 5,14 (1H, d, J=17,0Hz), 5,61 (1H, d, J=l,6Hz), 5,5-5,7 (1H, m), 5,82 (2H, s), 7,50 (4H, s), 7,4-7,7 (1H, m), 7,8-8,0 (1H, m), 8,2-8,4 (1H, m), 8,68 (1H, m), 9,26 (1H, br. s).
Denne forbindelse ble oppløst i TMF og omrørt over natt i nærvær av 100 ml eddiksyre og tetrabutylammoniumfluorid-trihydrat (125 mg).
Reaksjonsblandingen ble så fordampet i vakuum og delvis renset på silikagel og eluert med blandinger acetonitril/- vann. Den resulterende oppløsning ble fordampet i vakuum og man oppnådde allyl-(5R.6S)-6-[(IR)-hydroksyetyl]-l-{4-[(3-hydroksypyridino)-metyl]fenyl}penem-3-karboksylat, bromidsalt, som en gulaktig olje (80 mg).
Dette produkt ble så oppløst i THF/CH2C12. Eddiksyre (0,8 ml), trifenylfosfin (80 mg)og (Ph3P)4Pd (30 mg) ble så tilsatt i rekkefølge. Reaksjonen, gjennomført som antydet i tidligere eksempler, ga 20 mg av tittelforbindelsen.
IR v maks (KBr): 3400, 1770, 1600 cm"<1>;
UV X maks (H20): 326, 250 nm.
Eksempel 8
( 5R , 6S)- 6- r ( IR) - hvdroksvetvl1- 2-( 4- T ( 4- etansulf onat- 1-pyridino) metyl1 fenyllpenem- 3- karboksylsyre (forbindelse 55/a) En blanding av allyl-(5R,6S)-6-[(IR)-hydroksyetyl]-2-[4-(brommetyl)fenyl]penem-3-karboksylat (100 mg) og natrium-4-pyridinetansulfonat (145 mg) i tørr DMF ble omrørt i 48 timer ved romtemperatur.
Blandingen ble så fordampet i vakuum og resten renset ved reversfasekromatografi og man oppnådde efter frysetørking 40 mg allyl-(5R,6S)-6-[(IR)-hydroksetyl]-2-{4-[(4-etansulfonat-1-pyridino)metyl]fenyl}penem-3-karboksylat.
IR (KBr): 3400, 1790, 1710 cm"<1>;
UV (H20/10% CH3CN): 336 nm;
NMR (200 MHz, D20) S ppm: 1,30 (3H, d, J=6,4Hz), 3,34 (4H,
m) , 4,05 (1H, dd, J=l,5 og 5,6Hz), 4,26 (1H, dq, J=5,6 og 6,4Hz) , 5,04 (1H, d, J=16,2Hz), 5,6-5,8 (1H, m) , 5,78 (2H, s) , 5,80 (1H, d, J=l,5Hz),
7,46-7,54 (4H, ABq, J=8,4Hz), 7,98 (2H, d, J=6,7Hz), 8 ,77 (2H, d, J=6,7Hz) .
Behandling av dette produkt med HOAc/Ph3P/(PH3P)4Pd under identiske betingelser med det som er angitt i eksempel 2, ga 20 mg av tittelforbindelsen.
IR (KBr): 3400, 1775, 1700 cm"<1>;
UV (H20): 330, 252 nm;
NMR (200 MHz, D20, t = 45'C) S ppm: 1,56 (3H, d, J=6,5Hz),
3,60 (4H, m), 4,27 (1H, dd, J=l,5 og 5,8Hz), 4,51 (1H, dq, J=5,8 og 6,5Hz), 6,02 (2H, s), 6,05 (1H, d, J=1,5HZ), 7,69-7,79 (4H, ABq, J=8,3Hz), 8,24 (2H, d, J=6,8Hz), 9,00 (2H, d, J=6,8Hz).

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel (I) med (5R.6S)-konfigurasjon: der A er fenylen, C1_4~alkylen, C1_4~alkylenoksykarbonyl og Q<+> betyr en der Rx er C1_4~alkyl, og R2 og R3 sammen med nitrogenatomet representerer en pyrro-lidinyl-, piperidinyl- eller piperazinylgruppe eller Rl» R2°9 R3 sammen med nitrogenatomet betyr en eventuelt substituert pyridylrest, der substituentene er 1 eller 2 C1_4~alkyl-, eller 1 karbamoyl-, hydroksy-, amino-, karboksy—, karboksymetyl-, hydroksymetansulfonat- eller etansulfonatgruppe, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at den omfatter å omsette en forbindelse med formel (II) der R±, R2 og R3 er som angitt ovenfor, med et penem mellomprodukt med formel (III) der A er som angitt ovenfor, PG er en hydroksybeskyttende gruppe, Z' er en karboksybeskyttende gruppe og L er en avspaltbar gruppe i stand til nukleofil fortrengning av aminet med formel (II) og derefter å fjerne de beskyttende grupper som der er til stede og hvis ønskelig å omdanne en oppnådd forbindelse til et salt derav.
2. Analogifremgangsmåte for fremstillingen av (5R,6S)-6-[(IR)hydroksyetyl]-2 -[4-(pyridinometyl)fenyl]penem-3-karboksylat, karakterisert ved at den omfatter å omsette pyridin med et penem-mellomprodukt med formel (III) der L, PG og Z' er som angitt i krav 1, og derefter å fjerne de beskyttende grupper Z' og PG ,
NO861368A 1985-04-10 1986-04-08 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive penemforbindelser. NO167291C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858509180A GB8509180D0 (en) 1985-04-10 1985-04-10 Penem derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO861368L NO861368L (no) 1986-10-13
NO167291B true NO167291B (no) 1991-07-15
NO167291C NO167291C (no) 1991-10-23

Family

ID=10577395

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO861368A NO167291C (no) 1985-04-10 1986-04-08 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive penemforbindelser.

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4863914A (no)
EP (1) EP0201206B1 (no)
JP (1) JPH0735383B2 (no)
KR (1) KR930007415B1 (no)
CN (1) CN1021735C (no)
AT (1) ATE54918T1 (no)
AU (1) AU588301B2 (no)
CA (1) CA1281713C (no)
CS (1) CS258140B2 (no)
DE (1) DE3672886D1 (no)
DK (1) DK170341B1 (no)
ES (1) ES8706690A1 (no)
FI (1) FI85707C (no)
GB (1) GB8509180D0 (no)
GR (1) GR860925B (no)
HU (1) HU194892B (no)
IE (1) IE58856B1 (no)
IL (1) IL78427A (no)
NO (1) NO167291C (no)
NZ (1) NZ215716A (no)
PH (1) PH22294A (no)
PT (1) PT82356B (no)
SU (2) SU1586516A3 (no)
ZA (1) ZA862618B (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8416651D0 (en) * 1984-06-29 1984-08-01 Erba Farmitalia Penem derivatives
GB8509181D0 (en) * 1985-04-10 1985-05-15 Erba Farmitalia Penem derivatives
CA1339860C (en) * 1985-06-17 1998-05-12 Tsunehiko Soga Derivatives of penem
EP0233155A1 (de) * 1986-02-14 1987-08-19 Ciba-Geigy Ag Aminoacyloxymethyl-Verbindungen
GB8605549D0 (en) * 1986-03-06 1986-04-09 Erba Farmitalia Penem derivatives
EP0275233A1 (de) * 1987-01-14 1988-07-20 Ciba-Geigy Ag 2-Heterocyclylalkyl-2-penem-Verbindungen
EP0278911B1 (de) * 1987-02-11 1993-08-04 Ciba-Geigy Ag Bicyclische beta-Lactam-carbonsäuren
GB9113427D0 (en) * 1991-06-21 1991-08-07 Erba Carlo Spa Penem derivatives
US6215397B1 (en) 1996-08-13 2001-04-10 Lindskog Innovation Ab Electrical manually portable security case for the storage of theft attractive articles with an electrical mat having at least one elongated electrically conductive wire in a substantially continuous mesh, loop or eye structure
TW383308B (en) * 1993-08-24 2000-03-01 Hoffmann La Roche 2-beta-alkenyl penam sulfones as beta-lactamase inhibitors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL58576A (en) * 1978-12-18 1985-12-31 Bristol Myers Co 2-substituted and 2,6-disubstituted penem compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS5625110A (en) * 1978-12-18 1981-03-10 Bristol Myers Co Antibacterial
DE3277696D1 (en) * 1981-07-15 1987-12-23 Sumitomo Pharma Carboxylic beta-lactam compounds and the preparation thereof
NO831160L (no) * 1982-04-08 1983-10-10 Erba Farmitalia Fremstilling av substituerte penem-derivater
PH21930A (en) * 1982-11-16 1988-04-08 Ciba Geigy Ag 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds,pharmaceutical composition containing same and method of use thereof
EP0125207A1 (de) * 1983-05-06 1984-11-14 Ciba-Geigy Ag 2-Tetrazolylpropyl-2-penem-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren
GB8416652D0 (en) * 1984-06-29 1984-08-01 Erba Farmitalia Penem derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI861503A (fi) 1986-10-11
EP0201206B1 (en) 1990-07-25
ES8706690A1 (es) 1987-06-16
JPS61236782A (ja) 1986-10-22
DE3672886D1 (de) 1990-08-30
IL78427A0 (en) 1986-08-31
CS253586A2 (en) 1987-11-12
EP0201206A1 (en) 1986-11-12
NO167291C (no) 1991-10-23
IE860918L (en) 1986-10-10
PH22294A (en) 1988-07-22
DK159586D0 (da) 1986-04-09
PT82356A (en) 1986-05-01
AU588301B2 (en) 1989-09-14
NO861368L (no) 1986-10-13
CN86102350A (zh) 1986-12-31
FI85707B (fi) 1992-02-14
SU1487813A3 (ru) 1989-06-15
AU5590786A (en) 1986-10-16
JPH0735383B2 (ja) 1995-04-19
KR860008185A (ko) 1986-11-12
ES553742A0 (es) 1987-06-16
PT82356B (pt) 1988-10-14
FI861503A0 (fi) 1986-04-09
ZA862618B (en) 1986-12-30
ATE54918T1 (de) 1990-08-15
DK170341B1 (da) 1995-08-07
GB8509180D0 (en) 1985-05-15
CS258140B2 (en) 1988-07-15
CA1281713C (en) 1991-03-19
GR860925B (en) 1986-07-29
SU1586516A3 (ru) 1990-08-15
IE58856B1 (en) 1993-11-17
NZ215716A (en) 1989-03-29
CN1021735C (zh) 1993-08-04
HUT40803A (en) 1987-02-27
HU194892B (en) 1988-03-28
IL78427A (en) 1990-11-29
DK159586A (da) 1986-10-11
KR930007415B1 (ko) 1993-08-10
US4863914A (en) 1989-09-05
FI85707C (fi) 1992-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4168314A (en) 6-(1&#39;-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid
DK167926B1 (da) Fremgangsmaade til fremstilling af penemer
EP0946558B1 (en) Ethylidene derivatives of tricyclic carbapenems
NO167291B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive penemforbindelser.
EP0186525B1 (en) Carbapenem compounds, their preparation and use
NO842177L (no) Fremstilling av substituerte penem-derivater
FI89490C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2-metoximetyl-penemderivat
JPH0146516B2 (no)
SE453665B (sv) Forfarande for framstellning av (5r)-penemderivat
JPH075605B2 (ja) ペネム誘導体
FI69845C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella penemderivat
AU598504B2 (en) 1-carbacephalosporin antibiotics
JPS6324515B2 (no)
IT9009393A1 (it) Penem ditiocarbammati, loro uso e procedimento di fabbricazione relativi
JPS638957B2 (no)
EP0199490B1 (en) Penem derivatives
JPH07508274A (ja) アルファロスポリンおよび１−カルバ−１−デチアセファロスポリン
JPH04364183A (ja) フルオロアルキル化カルバペネム中間体
JPS642117B2 (no)
JPH05105680A (ja) ２−フエナントレニルカルバペネム類
JPH072764A (ja) β−ラクタム化合物
JPH085853B2 (ja) ラクタム化合物およびその製法
JPH0710883A (ja) γ−ラクタム誘導体の製造法