CS258140B2

CS258140B2 - Method of new peneme derivatives production

Info

Publication number: CS258140B2
Application number: CS862535A
Authority: CS
Inventors: Ettore Perrone; Marco Alpegiani; Angelo Bedeschi; Franco Zarini; Giovanni Franceschi; Bruna C Della
Original assignee: Erba Carlo Spa
Priority date: 1985-04-10
Filing date: 1986-04-08
Publication date: 1988-07-15
Also published as: ATE54918T1; KR930007415B1; ES8706690A1; EP0201206B1; GR860925B; AU5590786A; FI85707B; NO861368L; DK170341B1; NO167291C; NZ215716A; ES553742A0; CS253586A2; NO167291B; IE860918L; ZA862618B; CN1021735C; FI861503A7; KR860008185A; DK159586A

Description

Ri znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a

R2 a Rs společně s atomem dusíku znamenají pyrrolidinylovou skupinu nebo piperazinylovou skupinu nebo

Rl, R2 a Rs znamenají společně s atomem dusíku, popřípadě mono- nebo di-substituovanou pyridylovou skupinu, přičemž jako substituenty přicházejí v úvahu alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupina, aminoskupina, karboxymethylová skupina nebo ethansulfonátová skupina, jakož i jejich farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami.

Předložený vynález zahrnuje způsob výroby všech možných geometrických a optických isomerů sloučenin obecného vzorce I bud ve formě isomerních směsí nebo ve formě individuálních oddělených isomerů.

Sloučeniny obecného vzorce I mají výhodně (5R,6S)-konfiguraci.

Výhodnou skupinou R je (α-hydroxy) ethylová skupina a tato skupina má výhodně (IR)-konfiguraci, tzn. R-konfiguraci na a-atomu uhlíku ethylové skupiny.

Pod rozsah vynálezu spadají, jak již bylo uvedeno, také farmaceuticky nebo veterinárně použitelné soli sloučenin obecného vzorce I. Tyto soli mohou být představová258140

ny solemi s kyselinami, a to bud s anorganickými kyselinami, jako například s octovou kyselinou, citrónovou kyselinou, vinnou kyselinou, fumarovou kyselinou nebo methansulfonovou kyselinou a solemi s bázemi, tj. buď s anorganickými bázemi, například s hydroxidy alkalických kovů nebo s hydroxidy kovů alkalických zemin, zvláště s hydroxidem sodným a s hydroxidem draselným, nebo s organickými bázemi, jako například s triethylaminem, pyridinem, benzylaminem nebo kolidinem, včetně solí s aminokyselinami, jako například s lysínem nebo prokainem.

Předložený vynález zahrnuje rovněž vnitřní soli, tj. sloučeniny s obojetným iontem.

V popisu tohoto vynálezu označuje výraz „halogen“ výhodně atom fluoru a atom chloru, avšak také atom jodu a atom bromu.

Alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku mohou mít řetězec rozvětvený nebo řetězec přímý.

Alkylovou skupinou je výhodně methylová skupina nebo ethylová skupina.

Alkylenovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku je výhodně methylenová skupina, ethylenová skupina, propylenová skupina nebo butylenová skupina.

Alkenylenovou skupinou se 2 až 4 atomy uhlíku je výhodně 1,2-ethenylenová skupina.

Chráněnou hydroxyskupinou může být hydroxyskupina chráněná chránící skupinou zvolenou například z případně substituované, zvláště halogenem substituované acylové skupiny, například z acetylové skupiny, monochloracetylové skupiny, dichloracetylové skupiny, trifluoracetylové skupiny, benzoylové skupiny nebo p-bromfenacylové skupiny; triarylmethylové skupiny, zvláště trifenylmethylové skupiny; silylové skupiny, zvláště trimethylsilylové skupiny, dimethyl-terc.butylsilylové skupiny, difenyl-terc.butylsilylové skupiny; nebo také skupinou, jako terc.butoxykarbonylovou skupinou, p-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinou, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinou, allyloxykarbonylovou skupinou, benzylovou skupinou a pyranylovou skupinou.

Výhodnými chránícími skupinami hydroxylové funkce jsou: p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina; dimethyl-terc.butylsilylová skupina; difenyl-terc.butylsilylová skupina; trimethylsilylová skupina; allyloxykarbonylová skupina; benzylová skupina; p-bromfenacylová skupina; trifenylmethylová skupina a pyranylová skupina.

Výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I vyráběnými podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, v němž

Z znamená jednu z následujících skupin:

(b⁴) znamená methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, n-propylenovou skupinu nebo tetramethylenovou skupinu;

Q^{( + )} znamená skupinu obecného vzorce ve kterém (i‘)

Ri znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, nebo (H‘)

Ri má význam definovaný shora v odstavci (i‘), a zvláště výhodně znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, a

R2 a R3 tvoří společně s atomem dusíku jednu z následujících skupin (d\rv.....

\ í r) \ / ' \ nebo (iii‘j

Rt, R2 a R3 tvoří společně s atomem dusíku skupinu obecného vzorce kde

R6 a R? znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, karboxymethylovou skupinu nebo ethansulfonátovou skupinu, jakož i jejich farmaceuticky nebo veterinárně použitelné soli.

V následující tabulce jsou uvedeny zvláštní příklady výhodných sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu:

—СН2СН2— —СН2СН2СН2— —СН2СН2СН2—

sloučenina číslo

Podle tohoto vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I připravují tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II

(II) v němž

Ri, R2 a R3 mají shora uvedený význam, působí penemderivátem obecného vzorce III

(lil) v němž

A má shora uvedený význam,

PG znamená terc.butyldimethylsilylovou skupinu nebo trimethylsilylovou skupinu,

Z‘ znamená alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo p-methoxybenzylovou skupinu a

L znamená atom halogenu nebo sulfonyloxyskupinu, načež se odstraní přítomné chránicí skupiny a popřípadě se získaná směs isomerů rozdělí na jednotlivé isomery nebo se získané sloučeniny, převedou na své farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami.

Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce II a sloučeninou obecného vzorce III se může provádět ve vhodném organickém, výhodně aprotickém, rozpouštědle, kterým může být například tetrahydrofuran, dimethylformamid, aceton nebo halogenovaný uhlovodík, jako například dichlormethan.

Reakce se může provádět při teplotách, které se výhodně pohybují mezi asi —100°C a asi -1-40 °C, zvláště pak mezi —70 °C a 4-15 °C.

'Sloučenina obecného vzorce III, v němž L znamená sulfonyloxyskupinu, se může připravit známými a obvyklými postupy reakcí prekursoru karbinolů obecného vzorce IV

v němž

PG, A a Z^ť mají shora uvedené významy, s vhodným sulfonylanhydridem nebo sulfonylhalogenidem, výhodně s anhydridem trifluormethansulfonové kyseliny, chloridem trlfluormethansulfónové· kyseliny, za přítomnosti akceptoru nem?kieofilní kyseliny, jako například uhličitanu vápenatého nebo uhličitanu lithného nebo oxidu vápenatého, nebo organické báze, jako například 2,6411tidinu nebo také stejné sloučeniny obecného vzorce II, které se používá v reakci v následujícím stupni.

Podle výhodného provedení postupu podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce IV uvádí v reakci s vhodným sulřonylanhydridem nebo sulfonylhalbgenidem za. přítomnosti nadbytku, obvykle dvojnásobku ekvimolárníbo množství nebo za přítomnosti nadbytku vyššího než jsou dva molární ekvivalenty, požadované sloučeniny vzorce II; za této situace se sloučenina obecného vzorce III z reakční směsi neizolujé vzhledem к tomu, že in sítu reaguje se sloučeninou obecného vzorce II.

Shora uvedený výhodný postup se výhodně provádí za použití dichlormethanu jako rozpouštědla, při teplotách od asi —70 ^CC do asi -1-25 °C.

Dále může být užitečné, jestliže sloučenina obecného vzorce II reaguje se sloučeninou obecného vzorce III, v němž L znamená- atom halogenu, za přítomnosti stříbrné soli, zvláště stříbrné soli rozpustné v reakčním prostředí, například v přítomnosti AgClOj.

Sloučenina obecného vzorce Ш. v němž L znamená atom halogenu, se muže připravovat z odpovídajícího prekursoru karbinolu obecného vzorce IV, podle modifikované Mitsunobuovy reakce, podle níž se tento karbinol uvádí v reakci s hydrohalogenidem organického aminu, jako například s hydrochloridem methoxyaminu; hydrochloridem pyridinu, hydrobromidem pyridinu, a s předběžně získaným komplexem diethylazodilrarboxylátu a trifenylfosfinu, přičemž se uvedená reakce provádí například v tetrahydrofuranu nebo methylenchloridu, výhodně při teplotách kolem teploty místnosti.

Při jiné variantě shora· modifikované Mitsunobuovy reakce je možné halogenid zinečnatý; jako chlorid zinečnatý, bromid' zinečnatý a jodid zinečnatý nahradit hydrohalogenidem organického aminu, za v podstatě podobných podmínek, jako se popisují v J. Org. Chem., 1984, 49, 3 027.

Podle jiné varianty se může sloučenina obecného vzorce III, v němž L znamená atom halogenu, získat z karbinolu obecného vzorce IV, podle obvyklejších postupů, reakcí s halogenidy anorganických kyselin, jako s SOC12, PC15, РС1з, РВгз Р0С1з, РОВгз apod.

Navíc je možno využít metody velmi dobře známé z literatury, tj. reakce s PPhs v tetrachlormethanu, к přípravě sloučenin obecného vzorce III, v němž L znamená atom chloru. Sloučeninu obecného vzorce III, v němž L znamená atom jodu, lze připravit reakcí, která spočívá ve výměně halogenidu, ze sloučeniny obecného vzorce III, v němž L znamená atom chloru nebo atom bromu a jodidu sodného. Tato reakce se provádí výhGdně v acetonu při teplotách pohybujících se mezi 0°C a +60 °C (teplota věru reakční směsi pod zpětným chladičem).

Některé meziprodukty obecného vzorce III, výhodně takové, ve kterých L znamená atom chloru, a meziprodukty obecného vzorce IV, a to buď jako takové nebo jako jejich chráněné deriváty, jsou známými sloučeninami nebo se mohou připravovat ze známých sloučenin, následujícími, obecně známými metodami.

Tyto známé metody zahrnují například

A. Termickou cyklizaci sloučeniny obecného vzorce V

OPG

coo v němž

PG, A a Z‘ mají shora uvedené významy, X znamená atom síry nebo atom kyslíku a

W znamená volnou nebo chráněnou hydroxylovou skupinu, nebo atom halogenu, výhodně atom chloru; podle metody popsané například v J. Am. Chem. Soc., 1978, 100, 8 214 a Chem. Pharm. Bull., 1981, 29, 3 158.

B. Termickou cyklizaci sloučeniny obecného vzorce VI

cooz v němž

PG, X, A a Z* mají shora uvedené významy a

W‘ znamená volnou nebo chráněnou hydroxylovou skupinu; tato cyklizace se provádí v přítomnosti anorganického fosfitu, výhodně trimethylfosfitu nebo triethylfosfitu, podle metody, která se popisuje například v Chem. Pharm. Bull., 1983, 31, 768 a Tetrahedron Lett., 1984, 25, 2 395.

C. Reakci sloučeniny obecného vzorce VII

v němž

PG, X, Z, Z‘ mají shora definovaný význam, s karboxylovou kyselinou obecného vzorce VIII

	HOC—CH2W II 0	(VIII)
v němž

W má shora uvedený význam, nebo s jejím aktivovaným derivátem, podle metody, která se popisuje například v britské zveřejněné přihlášce vynálezu č. 2 118 181A.

Metoda C. se může zvláště používat к získání meziproduktů obecného vzorce III a IV, v nichž —A— znamená skupinu —Z-OC— , II o metoda B. se pak může zvláště používat к přípravě sloučenin obecného vzorce IV, a metoda A. může být zvláště použita к přípravě meziproduktů obecného vzorce III nebo IV.

Odstranění chránících skupin se může provádět o sobě známými postupy:

tak například silylové skupiny se mohou odstraňovat za mírných kyselých podmínek, nebo pomocí fluoridových iontů, například působením tetrabutylamoniumfluoridu, p-nitrobenzylové skupiny se mohou odstra nit redukcí, například katalytickou hydrogenací nebo redukcí kovy, jako železem nebo zinkem, allylkarboxyláty se mohou štěpit transallylací působením organické kyseliny nebo její soli, jako octové kyseliny, 2-ethylhexanové kyseliny nebo jejích sodných nebo draselných solí, přičemž se tato reakce katalýzu je trifenylfosfin-paládiovým komplexem, výhodně tetrakis-trifenylfosfin-paládiem.

Případné převedení získaných sloučenin na soli a rozdělení směsi isomerů na jednotlivé isomery se může provádět známými a obvyklými postupy.

Sloučeniny obecných vzorců II, V, VI, VII, VIJI jsou známými sloučeninami nebo se mohou připravovat ze známých sloučenin známými metodami.

Sloučeniny obecného vzorce I získané postupem podle vynálezu jsou silnými antibakteriálními prostředky se širokým spektrem antibakteriálních účinků.

Ve srovnání s jinými penemderiváty, například se sodnými solemi odvozenými od penemu obecného vzorce IV, nebo se sloučeninami obecného vzorce I, v němž Q znamená místo kvartérní amoniové skupiny aminoskupinu, vykazují sloučeniny podle vynálezu obvykle značně vyšší účinnost in vitro, a to jak proti grampozitivním, tak i proti gramnegativním bakteriím.

Kromě toho vykazují sloučeniny podle vynálezu ve srovnání s jinými penemderiváty neobvykle delší dobu setrvání v krevní plazmě, a jsou-li testovány in vivo po parenterálním podání, vynikají značně vysokým stupněm účinků při léčení infekcí způsobených grampozitivními a gramnegativními bakteriemi, přičemž jejich toxicita je naproti tomu zcela zanedbatelná.

Tabulka I ilustruje účinnost in vitro typické sloučeniny vzorce I, tj. sloučeniny číslo 5 z předcházejících příkladů, ve srovnání s významným klasickým penemem FCE 21 420 (srov. J. Antibiotics, 1982, 35, 1248) a se zástupcem třetí generace cefalosporinem „Cetofaximem“.

Tabulka II ilustruje účinnost sloučeniny číslo 5 z předcházejících příkladů „in vivo“.

Antibakteriální účinnost „in vitro“ (y/ml) proti grampozitivním a gramnegativním bakteriím stanovená zřeďovací technikou na agaru

TABULKA I

Mikroorganismus

Staphylococcus aureus Smith

S aureus 209 P

S. epidcrmidis

Streptococcus faecalis (4 kmeny)

S. pyogenes ATCC L2 384

Klebsiella aerogenes 1 522 E

K. aerogenes 1 082 E

Escherichia coli 026:B6

E. coli 026:B6 cef R (IV)

Próteus morganii ATCC 25 830

P. rettgeri ATCC 9 250 Citrobacter freundii ATCC 8 090

Serratia marcescens ATCC 2 902

Pseudomonás aeruginosa 2 598

Legenda к tabulce I:

1. Sloučenina číslo 5:

Cefotaxime

Sloučenina číslo 54

FCE

420²)

0,011	0,046	0,77
0,005	0,046	1,56
0,19	0,76	6,25
0,06	0,1	10
0,001	0,022	1,25
0,38	1,55	0,095
0,38	0,76	6,25
0,19	0,76	0,38
0,38	3,12	1,25
0,38	1,52	0,037
0,38	1,52	0,018
0,19	1,52	—
0,76	3,12	—
25	100	25

2. FCE 21 420:

<^sV^'ococh₃ ^N 'COONa.

Hodnoty pro sloučeninu 5 in vivo t !/2 a t !/2 β (minuty) plazma — poločas¹

5·

Experimentální infekce na< myši²)

Kmen EDso (mg/kg, kumulativní dávka)

Staphylococcus aureus Smith0,06

Escherichia coli G0,5

Klebsiella pneumoniae FI 5 7240,8

Legenda:

1) stanoven po jednotlivé intravenózní dávce (10 mg/kg) na myši; vztah mezi koncentrací v plazmě vůči časovému údaji nejlépe popisují sledování na modelu s tabulkovým t V2, ²) intraperitoneální infekce na myši pomocí 3 x LD50; ošetření: v intervalech 30, 90 a 360 minut po infekci.

Vzhledem ke své vysoké antibakteriální účinnosti jsou sloučeniny vyráběné podle předloženého vynálezu použitelné například při léčení infekcí dýchacích cest, jako je například bronchitida, bronchopneumonie, pleuritida; infekcí jater a žlučových cest, infekcí abdominálního traktu, jako je například septikémie; infekcí močových cest, jako je například pyelonefritida, cystitida; porodnických a gynekologických infekcí, jako je například cervicitida, endometritida; infekcí uší, nosu a krku, jako je například otitida, sinusitida a parotitida.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou podávat bud lidem, nebo zvířatům v různých dávkovačích formách, například orálně ve formě tablet, kapslí, kapek nebo sirupů; rektálně ve formě čípků; parenterálně, například intravenózně nebo intramuskulárně (jako roztoky nebo suspenze), přičemž intravenózní aplikace je výhodná v naléhavých případech; inhalací ve formě aerosolů nebo roztoků pro rozprašovače, intravaginálně, například ve formě pesarů, nebo místně ve formě roztoků, krémů a mastí.

Farmaceutické nebo veterinární přípravky, obsahující sloučeniny vzorce I, které rovněž spadají pod rozsah tohoto vynálezu, lze připravovat běžným způsobem za použití obvyklých nosných látek nebo ředidel používaných například pro cefalosporiny.

Obvyklými nosnými látkami nebo ředidly jsou například voda, želatina, laktóza, škroby, hořečnatá sůl stearové kyseliny, mastek, rostlinné oleje, celulóza apod.

Denní dávky se pohybují v rozmezí od asi 0,5 do 100 mg na 1 kg tělesné hmotnosti. U různých druhů živočichů je přesná dávka závislá na stáří, hmotnosti a stavu ošetřovaného subjektu jakož i na četnosti podávání.

Výhodným způsobem podávání sloučenin obecného vzorce I podle předloženého vynálezu je parenterální aplikace. V tomto případě se mohou sloučeniny podávat, například lidem v dospělém věku, v množství pohybujícím se od asi 250 mg do asi 1 000 mg na jednu dávku, výhodně asi 500 mg na jednu dávku, jednou až čtyřikrát denně, rozpuštěny ve vhodném rozpouštědle, jako například ve sterilní vodě nebo v roztoku hydrochloridu lidokainu pro intramuskulární injekce, a ve sterilní vodě, fyziologickém roztoku chloridu sodného, v roztoku dextrosy nebo v obvyklých kapalinách nebo elektrolytech vhodných pro intravenózní aplikaci, pro intravenózní injekce.

Dále se mohou sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu používat jako antibakteriální prostřédky pro účely profylaktické, například při praní nebo jako povrchové desinfekční prostředky, například v koncentracích od asi 0,2 do 1 % hmotnostního, přičemž se účinné sloučeniny přimíchávají — suspendovány nebo rozpuštěny ve vhodných obvyklých inertních bezvodých nebo vodných nosičích — a aplikují se při praní nebo postřikem.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou užitečné také jako přísady do krmiv pro zvířata.

Následující příklady předložený vynález blíže ilustrují, avšak jeho rozsah v žádném směru neomezují.

Příklad 1 (5R,6S) -6- [ (IR) -hydroxyethy 1 ] -2- [ 4- (N-methylpyrrolidiniomethyl) fenyl ] penem-3-karboxylát (sloučenina č. 1)

Na roztok 1,6 g (3S)-[ (lRj-terc.butyldimethylsilyloxyethyl ] - (4R) - [ 4-terc.buty 1dif enylsily loxymethyl) fenyl ] acetylthio-1-

- [ α-trif enylf osf oranyliden) allyloxykarbonylmethyl]azetidin-2-onu v 16 ml absolutního předestilovaného tetrahydrofuranu se působí 0,95 ml octové kyseliny a 1,25 g trihydrátn tetrabutylamoniumfluoridu.

Po 6 hodinách míchání při teplotě místnosti se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi zředěný vodný roztok hydrogenuhliČitanu sodného a ethylacetát.

Zbytek z organické vrstvy se čistí sloupcovou chromatografii na S1O2, přičemž se ve formě pěny získá 1,0 g (3S]-[ (lR)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl j - (4R ] - [ 4- (hydroxymethyl)fenyl]acetylthio-l-[ (a-trifenylfosforanyliden) allyloxykarbonylmethyl ] azetidin-2-onu.

Roztok tohoto produktu ve 30 ml toluenu se vaří 7 hodin pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se potom odstraní a zbytek se chromatografuje přes sloupec silikagelu za použití směsi ethylacetátu a cyklohexanu jako elučního činidla.

Získá se 375 mg (5R,6S)-6[ (lR)-terc.butyldimethylsilyloxyethy f] -2- [ 4- (hydroxymethyl) fenyl ] penem-3-karboxylá tu ve formě pevné voskovité látky.

IC spektrum: nnax (CH2CI2):

1790, 1 710 cm¹;

NMR spektrum [60 MHz, CDCI3 4- D2O): δ

0,08 (6H, s„ SiMe2),

0,88 (9H, s, SiBu¹),

1,28 (SH, d, J = JHz, СНз—CH),

3,68 (1H„ dd, J = 1,5 a 6Hz, H—6),

4.2 (1H, m; СНзСН),

4,5-4,7 (4H, m, АгСНг + CO2CH2),

5.2 a 5,35 (2H, každý m, -CH2),

5,65 (1H, d, J = 1,5 Hz, H—5),

5,9 (1H, m, CH2CH = CH2), 7—7,5 (4H, m, Ar) ppm.

К roztoku shora uvedeného meziproduktu (225 mg) v 10 ml absolutního dichlormethanu zbaveného ethanolu, který se 0chladí na teplotu —50 °C, se pod atmosférou argonu přidá postupně 0,25 ml N-methylpyrrolidinu a 0,125 ml anhydridu trifluormethansu!fonové kyseliny. Teplota reakční směsi se nechá vystoupit na —20 °C a po 20 minutách se přidá 0,lM vodný roztok chlorovodíkové kyseliny. Organická vrstva se oddělí, promyje se roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří se. Triturováním zbytku se směsí ethylacetátu a ethyletheru se ve formě prášku získá 150 mg allyl-(5R,6S)-6-[ (IR) -terc.butyldimethylsiiyloxyethyl ] -2-! 4- (N-шеthylpyrrolidiniomethyl) fenyl ] penem-3-karboxylát;

IC spektrum: vmax (CHCb, film):

1785, 1 710 cm¹.

Tento produkt se rozpustí v 9 ml tetrahydrofuranu а к získanému roztoku se přidá 0,18 ml octové kyseliny a 0,3 g tetrabutylamoniumfluoridu. Čirý roztok se ponechá '25 v klidu 30 hodin :při teplotě místnosti, potom se zahustí a zbytek se ichroinatográfuje přes sloupec silikagelu za použiti methylenchloridu jako elučního činidla.

Amoniové soli se vymývají pomocí gradientu MeCN v methylenchloridu. :Potom. se vymývá produkt pomocí vodného MéCN. Frakce obsahující produkt se vysolí (NaCl) a oddělená vodná fáze se dvakrát extrahuje čerstvým MeCN. MeCN-fáze a MeCN-extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým ^a odpaří se za vzniku solí (Cl', acetát) allyb (5R,6S)-6-[ (IR) -hydroxyethyl]-2- [4-(N-methyl-N-pyrrolidínomomethyl)fenyl]penem-3-karboxylátu (výtěžek 90 mg).

IC spektrum: íunax (film):

400—3 200, .1 785, 1 710 cnr¹.

mg shora uvedeného produktu ve směsi tetrahydrofuranu a dichlormethanu (6 ml) se postupně nechci reagovat s 0,03 ml octové kyseliny, 9 mg trifenylfosfmu a 9 mg tetrakis (trifenyldosfiiш) Pd(O).

;Po 10 minutách míchání se přídavek octové kyseliny, trifenylfosfinu a katalyzátoru opakuje a po dalších 15 minutách se'rozpouštědla odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v demineralizované vodě ,a čistí ;se chromatograficky (reversní fáze) (LiChroprep RP-18 Merck) nejprve za vymývání vodou, poté s gradientem v MeCN [od 95 :^:5 až do 1 :1) a konečně za vymývání směsí H2O—MeCn—ethylalkohol (4 : 6 : 1). Vhoídné frakce (podle chromatografie na tenké vrstvě SÍO2, směs isopropvlalkoholu, vody a octové kyseliny v poměru 5:1:1, ^pomaleji postupující skvrna) se spojka'vysuší vymrazením, přičemž se získá .40 mg sloučeniny uvedené v názvu.

iC spektrum: vmax (technika KBr):

3'400, 1 770, 1 620 cm⁴.

NMR spektrum (200’MHz, D2O): δ

1,31 (3H, d. J - 6,3 Hz, CHjCH), 2,23 (4H, m,

l·/

2,95 (3H, s. CH.tN),

3,3-3,7

1S

4,00 (1H, :dvójitý :d. J = 1,6,a Ό,Ο Hz, H—6)

4,27 (1H. dvojitý q. J - 0,0. a 6,3 Hz, Cffi-CH),

4,51 (2H, s, CHzN),

5,80 (1H, d, J - 1,6 Hz, H—5), '7,53 (4H, s, .Έ11) ppm;

UV spektrum: Атах (НЮ):

250 a 330 nm.

Příklad 2 (5R,6S)-6-[ (lR)-Hydroxyethyl]-2-[4-(pyridimomethyl )f enyl ]penem-3-karboxylát (sloučenina č. 5)

Ke 300 mg allyl-(5R,6S)-6-[ (IR)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl ] -2- [ 4- (hydroxymethyl )f enyl ] penem-3~karboxy látu, který byl získán postupem popsaným v příkladu 1, rozpuštěnému v, 16 ml absolutního dichJormethanu prostého ethanolu se přidá

1,4 ml pyridinu a 0,8 ml anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny při teplotě —40 °C pod atmosférou dusíku. Po 30 minutách se přidá 10 ml 0,lM vodného roztoku chlorovodíkové kyseliny, organická vrstva se oddělí, promyje se dalším množstvím 0,TN roztoku chlorovodíkové kyseliny, vysuší se a odpaří se. 410 mg takto získaného odparku se rozpustí ve 20 ml tetrahydrofuranu a roztok se míchá 24 hodin při teplotě místnosti za přítomnosti 1 ml octové kyseliny a 1,6 g tetrabutylamoniumfluoridu ve formě trihydrátu. Odstraněním rozpouštědla a čištěním na silikagelu chromatograficky (CH2CI2, potom CH2CI2—MeCN, poté MeCN— —H2O) se získá .250: mg allylesteru sloučeniny uvedené v názvu.

IC spektrum: vmax (technika KBr):

400, 17780, 1705 ωη~1;

UV spektrum: Amax (ethylalkohol):

256 a 336 nm.

Tato látka se rozpustí ve směsi tetrahydrofuranu a dichlormethanu v poměru 1:1 a roztok se míchá pod atmosférou cargonu v přítomnosti octové kyseliny [0,25 ml), 25:mg trifenylfosfinu a ^r25 mg tetrakisftrifenylfošfm)-Pú(O).

Další katalyzátor se přidává v intervalech po 10 minutách (4 x 25 mg), přičemž se průběh reakce až'к úplnému dokončení sleduje pomocí chromatografie na‘tenké vrstvě (za použití rozpouštědlového systému: benzen-ethylacetáUoctová kysélina-voda v poměru 9 : 9 : 15 :^:5).

Po odpaření ve vakuu se zbytek rozpustí ve vodě a čistí se Chromatograficky (reverzní fáze).

Naposled vymyté frakce se vysúší vymrazením, přičemž se získá ТОО mg sloučeniny uvedené v názvu:

IČ spektrum: vmax (technika KBr):

400, 1 770, 1 600 cm-¹.

NMR spektrum (200 MHz, DžO): δ

1,29 (ЗН, d, J = 6,4 Hz, CHsCH),

3,94 (1H, dvojitý d, J = 1,6 a 6,0 Hz, H—6),

4,24 (1H, dvojitý q, J = 6,0 a 6,4 Hz, СНзСН),

5,74 (1H, d, J = 1,6 Hz, H—5],

5,80 (2H, s, CH2N),

7,43 (4H, m, Ph),

8,05 (2H, dvojitý d, J = 6,5 a

7,7 Hz,

8,55 (1H, t, J = 7,7 Hz,

),

8,90 (2H, d, J = 6,5 Hz,

) ppm;

UV spektrum: Amax (H2O):

254 a 330 nm.

Příklad 3 (5R,6S) -6- [ (IR) -Hydr oxyethyl )-2-(2-( pyridiniomethyl) fenyl ] penem-3-karboxylát (sloučenina č. 14)

Směs 9,45 g draselné soli 2-hydroxymethylbenzoové kyseliny a 5 ml chloracetonu ve 100 ml absolutního dimethylformamidu se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Potom se přidá ethylacetát a solanka a organická vrstva se po dalším promyíí vodou vysuší a odpaří se. Ve formě bílého prášku se získá 10 g acetonyl-2-hydroxymethylbenzoátu. Roztok 1 g této látky ve 20 ml dimethylformamidu se míchá po dobu 3 hodin v přítomnosti 2,32 ml terc.butyldifenylsllylchloridu a 0,864 g imidazolu.

Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodný roztok chlorovodíkové kyseliny. Vysušená organická fáze se odpaří a zbytek po odpaření se trituruje v hexanu, přičemž se získá 0,94 g acetonyl-2-(terc.butyldifenylsilyloxymethyljbenzoátu ve formě bílé pev né látky.

IČ spektrum: vmax (CHCI3):

1740 (inflexe), 1725 cm'¹.

NMR spektrum (60 MhZ, CDCI3): δ

1.15 (RH, s, SiBu¹),

2.15 (3H, s, СНз),

4,70 (2H, s, CH2CO), 5,20 (2H, s, PhCHsO),

7,2-8,2 (14H, m, Ar) ppm. .....

К 0,78 g této sloučeniny rozpuštěné ve 25 ml acetonitrilu se přidá 26,3 ml 0,lN roztoku hydroxidu sodného. Výsledná směs se zahustí ve vakuu na jednu polovinu svého původního objemu a přidá se ethylacetát. Směs se potom okyselí za míchání zředěným roztokem chlorovodíkové kyseliny, organická vrstva se oddělí, potom se dvakrát promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří se. Pevný zbytek se trituruje s n-hexanem a filtrací se získá 0,54 g 2- (terc.butyldif enylsilyloxymethyl) benzoové kyseliny ve formě bílé pevné látky. Teplota tání 130 až 132 ^CC.

Tato látka rozpuštěná ve 30 ml absolutního dichlormethanu zbaveného ethanolu, se míchá 6 hodin při teplotě místnosti v přítomnosti 0,5 ml thionylchloridu. Reakční směs se odpaří ve vakuu z benzenu (dvakrát) a takto se získá 2-(terc.butyldifenylsilyloxymethyljbenzoylchlorid, který se jako takový používá bezprostředně pro příští reakční stupeň.

Roztok stříbrné soli (3S)-[ (IR)-terc.buty ldimethylsilyloxyethyl )-1-(( a-trifenylfosf oranyliden) allyloxykarbonylmethyl ] -2-oxoazetidinyl-4-thiolátu (0,7 g) ve 25 ml absolutního dichlormethanu se nechá reagovat s 0,55 g shora uvedeného acylchloridu a 0,08 ml pyridinu po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Po přidání křemeliny a aktivního uhlí se směs míchá dalších 10 minut, zfiltruje se přes křemelinu a postupně se promyje 4% vodným roztokem chlorovodíkové kyseliny, roztokem chloridu sodného a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Chromatografií přes krátký sloupec se ve formě pěny získá 0,8 g (3S)-f(lR)-terc.butyldimethylsilyloxyethyi)- (4R) - [ 2- (terc.butyldif enylsilyloxymetbyl J fenyl ] acetylthio-1-[ (α-trifenylfosforanyliden) allyloxykarbonylmethyl ] azetidin-2-onu.

IČ spektrum: v max (CHCI3):

740, 1 660, 1 610 cm-¹.

Tento meziprodukt se rozpustí v absolutním toluenu a roztok se zahřívá к varu pod zpětným chladičem po dobu 7 hodin v přítomnosti katalytického množství hydrochinonu (20 mg). Ochlazená reakční směs se chromatografuje přes sloupec S1O2, přičemž se získá 0,4 g allyl-(5R,6S)-6-[ (lR)-terc.buty ldimethylsilyloxyethyl ] -2- [ 2- (terc.butyldif enylsilyloxymethyl ) fenyl ] penem-3-karboxylátu.

IC spektrum: vmax (film):

790, 1 710 cm-1.

NMR spektrum (60 MHz, CDC13): δ 0,06 (6H, s, SiMe2), 0,8 (9H, s, SiBu¹),

1,1 (9H, s, SiBu’),

1,25 (3H, d, J = 6,5 Hz, СНзСН),

3.6 (1H, dvojitý d, J = 1,5' a 4,5 Hz, H—6),

4.3 (1H, m, СНзСН),

4.5 (2H, d, CH2CH = CH2),

4.7 (2H, s, АгСНгО),

4,9 (2H, m, CH = CH?),

5.5 (1H, d, J = 1,5 Hz, H—6),

5.7 (1H, m, CH2—CH = CH2),

7.1- 7,7 (14H, m, Ar) ppm.

Ke 400 mg této látky rozpuštěné ve 20 ml absolutního tetrahydrofuranu se přidá 0,7 mililitru octové kyseliny a 500 mg trihydrátu tetrabutylamoníumfluoridu. Směs se míchá po dobu 5 hodin, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí chroinatograficky metodou velmi rychlé chromatografie za použití směsí ethylacetátu a cyklohexanu jako elučního činidla. Získá se allyl-(5R,6S )-6- [ (IR) -terc.butyldimethylsilyloxyethyl]-2-[ 2- (hydroxymethyl )fenyl ] penem-3-karboxylát ve formě bílé pěny. Výtěžek 250 mg.

iC spektrum: unax (film):

400, 1 790, 1 705 cm-¹.

NMR spektrum (60 MHz, deuterochloroform): δ

0,05 (6H, s, SiMe2), 0,9 (9H, s, SiBu'),

1,25 (3H, d, СНзСН),

2.3 (1H, široký s, OH),

3.8 (1H, dvojitý d, J = 1,8 a 5 Hz, H—6),

4.3 (1H, m, СНзСН),

4,52 (2H, d, J = 5 Hz, CH?.CH = CH2),

4,65 (2H, s, ArCH?),

5,2 (2H, m, CH2 = CH2),

5,5-5,9 (1H, m, CH2—CH—CH2). 5,85 (1H, d, J -= 1,8 Hz, H—5),

7.2— 7,8 (4H, m, Ar) ppm.

К roztoku 100 mg shora uvedeného meziproduktu ve 2 ml absolutního methylenchloridu se při teplotě — 60 °C pod atmosférou dusíku přidá 0,1 ml pyridinu a 0,1 ml anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny. Po 15 minutách míchání při teplotě —40 °C se reakční směs vytřepává za přídavku 4% roztoku chlorovodíkové kyseliny a solanky.

Organická vrstva se oddělí, dvakrát se promyje roztokem chloridu sodného a odpaří se. Zbytek se trituruje s ethyletherem, přičemž se získá allyl-(5R,6S)-6-[ (lR)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl j -2- [ 2- (pyridi20 niomethyl)fenyl]penem-3-karboxylát, chlo rid, ve formě bílé krystalické látky.

IČ spektrum: vmax (technika KBr):

1795, 1 705 cm-i

NMR spektrum (200 MHz, perdeuterovaný aceton, 45 °C): δ

0,11 (6H, s, SiMe₂),

0,91 (9H, s, SiBu¹),

1,28 (3H, d, J = 6,4 Hz, JOH3CH),

4,07 (1H, m, H-6), ”

4.3- 4,4 (3H, m, OCH2CH = CH2 а СНзСН),

5.10 a 5,18 (každý 1H, m, CH = CH2),

5,68 (1H, m, CH2CH = CH2),

5,95 (1H, d, J = 1,7 Hz, H—5),

6.10 (2H, m, PhCH₂N⁺),

7.4- 7,8 (4H, m, Ph),

8,19 (2H, dvojitý d, J = 5,7 a 7,8 Hz,

8.72 (1H, t, J =,7,8 Hz, м(о>-й

8.72 (1H, t, J = 7,8 Hz,

Následující reakcí tohoto produktu s tetrabutylarooniumfluoridem a konečně se směsí octové kyseliny, trifenylfosfinu a P(fenyl )iPd za týchž podmínek, jako se popisují v příkladu 2 se získá 25 mg sloučeniny uvedené v názvu.

IČ spektrum: vmax (technika KBr):

400,, 1 765, 1590 cm“¹. UV spektrum: Атах (НгО) 330 nm.

Příklad 4

Analogickým postupem jako je popsán v předcházejících příkladech, se připraví následující sloučeniny:

(5R,6S )-6-[ (IR)-hydroxyethyl ]-2-J4-[ (5-ethyl-2-methylpyridinio)methyl]fenyl)penem-3-karboxylát (sloučenina č. 8), (5R,6S) -6- [ (IR ] -hydroxyethyl ] -2-{4- [ (1-methylpiperazinio) methyl ] fenylJpenem-3-karboxylát (sloučenina č. 12),

IC spektrum (technika KBr):

400, 1 770 cm¹, (5R,6S)-6-1 (IR)-hydroxyethyl]-2-

- [ 2 - (N-methylpyrrolidiniomethy 1) fenyl ] penem-3-karboxylát (sloučenina č. 20), (5R,6S)-6-[ (IR) -hydroxyethyl] -2-

- [ 3- (pyridiniomethyl) fenyl ] penem-3-karboxylát (sloučenina č. 22), (5R,6S )-6-( (lR)-hydroxyethyl]-2-

- [ 3- (N-methylpyrrolidiniomethyl )- fenyl lpenem-3-karboxylát (sloučenina č. 23), (5R,6S)-6-[ (IR) -hydroxyethyl ]-2-[ (E) -2- (pyridiniomethyl) etheny 1 ] penem-3-karboxylát (sloučenina č. 38), (5R,6S)-6-[ (lR)-hydroxyethyl]-2-

- [ (Z)-2-pyridiniomethyl) etheny 1 ] penem-3-karboxylát (sloučenina č. 39), (5R,6S)-6-[ (IR)-hydroxyethylJ-2-

- [ (Z) -2- (N-methylpyrrolidiniomethyl )f enyl ]penem-3-karboxylát (sloučenina č. 40).

Příklad 5 (5R,6S)-6-[ (IR)-Hydroxyethyl]-2-[ (N-methylpyrrolidinio) acetoxymethyl ]penem· -3-karboxylát (sloučenina č. 41)

К roztoku 480 mg allyl-(5R,6S)-6-[ (1R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl ] -2- (hydroxymethyl)penem-3-karboxylátu v 15 ml absolutního dichlormethanu se postupně přidá 790 mg trifenylfosfinu, 420 mg terc.butyldifenylsilyloxyoctové kyseliny a 0,475 ml diethylazodikarboxvlátu. Dojde к mírně exotermní reakci, která rychle odezní. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu, přičemž se získá 700 miligramů allyl-(5R,6S)-64 (lR)-terc.butyldimethylsi lyloxyethyl ] -2- [ (terč.butyldifenylsilyloxy) acetoxymethyl ]penem-3-karboxylátu.

IČ spektrum: vmax (СНС1з):

1780, 1740, 1710 cm-’.

Tato látka se rozpustí ve 30 ml tetrahydrofuranu а к získanému roztoku se přidá 630 mg trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu a 0,92 ml octové kyseliny. Po jedné hodině stání při teplotě místnosti se rozpouštědlo odstraní a zbytek se chromatográficky čistí na silikagelu. Ve formě nažloutlého oleje se získá 250 mg allyl-(5R,6S)-6-[ (1R¹)-terc:butyIdimethylsilyloxyethyl]-2-[ (hydroxymethyl) acetoxymethyl ] penem-3-karboxylátu.

IČ spektrum: vmax (CHCh):

1785, 1745, 1 705 cm“l

NMR spektrum (60 MHz, CDCh): í

0,1 (6H, s, SiMes),

0,9 (9H, s, SiBu¹),

1,25 (3H, d, J = 6 Hz, СНз—CH),

3,70 (1H, dvojitý d, J - 1,5 a 4,5 Hz, H—6),

4.2 (3H, m, COCH2O + СНзСН),

4,75 (2H, m, CO2CH2),

5.2 a 5,4 (2H, každý m, -CH2),

5,35 (2H, ABq, J = 15 Hz, 2-CH2O), 5,6 (1H, d, J - 1,5 Hz, H—5), 5,8-6,2 (III, m, CH—CH2) ppm.

200 mg shora uvedeného meziproduktu se rozpustí v 10 ml methylenchloridu а к ochlazenému roztoku (— 70 °C, pod atmosférou dusíku) se postupně přidá 0,22 ml ^N-methylpyrrolidinu a 0,17 ml anhydridu^trifluormethansulfonové kyseliny. Po 10 minutách se reakční směs zředí větším množstvím methylenchloridu, promyje se 4% vodným roztokem chlorovodíkové kyseliny, potom vodou, vysuší se a odpaří se.

Olejovitý zbytek se míchá po dobu 20 hodin v 8 ml tetrahydrofuranu, který obsahuje 0,5 ml octové kyseliny a 470 mg trihydrátu tetrabutyl amoniumfluoridu.

Rozpouštědlo se potom odstraní a zbytek se chromatográficky zapracuje na .sloupci S1O2 v dichlormethanu. Postupnou elucí methylenchloridem, směsí methylenchloridu a ethanolu v poměru 1:1a směsí ethylalkoholu a MeCN se odstraní některé nečistoty, zatímco žádané soli ally]-(5R,6S)-j6-[ (1R)-hydroxyethyl ] -2- [ (N-methylpyrrolidimo)acetoxymethyl ]penem-3-karboxylátu se získají elucí pomocí 35% vodného roztoku MeCN.

Frakce obsahující žádaný produkt se spojí, nasytí se chloridem sodným a extrahují se pomocí MeCN.

Organické extrakty se vysuší a odpaří se. Zbytek se rozpustí v 10 ml absolutního methylenchloridu, obsahujícího 0,2 ml octové kyseliny, načež se přidá 50 mg trifenylfosfinu a potom 40 mg tetrakisf trifenylfosfin-Pd(O).

Po 30 minutách míchání při teplotě místnosti se katalyzátor odfiltruje a po odstranění rozpouštědla se surový produkt roz258140 pustí ve vodě a potom se chromatograficky čistí (reversní fáze) (LiChroprep RP-18

Merck, voda).

Sloučenina uvedená v názvu se vymývá za použití směsi H;’O-MeCN a vysuší se vymrazením. Výtěžek 40 mg produktu ve formě bílého prášku.

IČ spektrum: vmax (technika KBr):

400, 1765, 1 610 ст'¹.

UV spektrum: Amax (H2):

258 a 308 nm.

NMR spektrum (200 MHz, D2O): δ

1,29 (3H, d, J = 6,4 Hz, СНзСН),

2,24 (4H, m, tí

L

H

3,27 (3H, s, NCH3),

3,6-3,9 (4H, m,

3,93 (1H, dvojitý d, I - 1,4 a 5,9 Hz, H—6),

4,24 (1H, dvojitý q, J = 5,9 a 6,4 Hz,

СНз—CH),

4,45 (2H, s, CH2N),

5,22 a 5,63 (2H, ABq, J = 14,0 Hz, 2-CH2),

5,68 (1H, d, J = 1,4 Hz, H—5) ppm.

P г í к 1 a d 6

Postupem popsaným v předchozím příkladu se rovněž připraví následující sloučeniny:

(5R,6S)-6-[ (IR)-hydroxyethyl] -2- Г 2- (pyridinioacetoxy )ethyl ] penem-3-karboxylát (sloučenina č. 42) a (5R,6S) -6- [ (IR) -hydroxyethyl ] -2-|2- [ (N-methylpyrrolidinio )acetoxy ] ethyl]penem-3-karboxylát (sloučenina č. 43).

Příklad 7 (5R,6S )-6-(( IR) -Hydroxyethyl ] -2- f 3- (N-methylpyrrolidinio) propyl ] penem-3-karboxylát (sloučenina č. 31]

Postup A:

К roztoku 400 mg allyl-(5R,6S)-6-[ (1R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl ] -2- (3-hydroxypropyl)penem-3-karboxylátu v 15 ml dichlormethanu (absolutního, zbaveného ethanolu), ochlazeného na teplotu — 30 °C se pod atmosférou dusíku postupně přidá 0,47 mililitru N-methylpyrrolidinu a 0,36 ml anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny.

Chladicí lázeň se odstraní a reakční směs se udržuje při teplotě místnosti až do zmizení maximálního množství výchozí látky (za sledování chromatografií na tenké vrstvě). Potom se za míchání přidá větší množství dichlormethanu а 0.1M vodný roztok chlorovodíkové kyseliny a organická fáze se po oddělení promyje solankou, vysuší se a odpaří se. Získá se olejovitý zbytek sestávající hlavně ze solí (chloridu, trifluormethansulfonátu) allyl-(5R,6S)-6-[ (IR)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl ] -2- [ 3- (N-methylpyrrolidinio) propyl )penem-3-karboxylátu.

Bez čištění se tato látka přidá к roztoku

1,8 g trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu v 15 ml tetrahydrofuranu a 1 ml octové kyseliny. Desilylace se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Když je reakce ukončena, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí metodou velmi rychlé chromatografie (CHCh/MeCN a potom MeCN—H2O).

Získá se 0,27 g produktu, který je allylester sloučeniny uvedené v názvu, a který se míchá po dobu 30 minut pod atmosférou dusíku ve směsi 50 mg trifenylfosfinu a 50 mg tetrakis(trifenylfosfin)-paládia ve směsi 7 ml dichlormethanu a 7 ml tetrahydrofuranu a 0,5 ml octové kyseliny.

Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří za účelem odstranění rozpouštědla. Zbylý roztok se přenese na sloupec LiChro prep RP-18 Merck za vymývání vodou a potom 10% MeCN ve vodě. Příslušné frakce se vysuší vymrazením. Získá se 70 mg sloučeniny uvedené v názvu.

IC spektrum: vmax (technika KBr):

400, 1765, 1 605 cm^.

UV spektrum: Amax (H2O): 304 nm.

Postup B:

270 mg allyl-(5R,6S)-6-[ (IR)-terc.butyldimethylsilyloxy ethyl) -2- (3-chlorpropyl) penem-3-karboxylátu a jodid sodný se zahřívají к varu pod zpětným chladičem pod atmosférou argonu v absolutním acetonu, přičemž se průběh a dokončení reakce sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Většina rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu,

Vysušená organická vrstva se zahustí, přičemž se získaný zbytek čistí metodou rychlé chromatografie. Ve formě sirupu se získá 220 mg allyl-(5R,6S)-6-[ (lR)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl j-2-(3-jodpropyljpenem-3-karboxylátu.

IC spektrum: vmax (film):

790, 1 710 a 1 580 cnrl

К roztoku shora uvedené látky ve 30 ml absolutního tetrahydrofuranu se přidá 0,1 mililitru N-methylpyrrolidinu a 165 mg chloristanu stříbrného. Reakční směs se míchá po dobu 6 hodin při teplotě 0^cC a potom se ponechá pod atmosférou dusíku v temnu vystoupit na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a 0,lN roztek chlorovodíkové kyseliny při teplotě 5 ^CC. Organická vrstva se izoluje, ziiltruje se a filtrát se odpaří. Zbytek po odpaření sestává ze solí (hlavně chloridu) allyl- (5R,6S) -6- [ (IR) -terc.butyldimethylsilyloxyethyl j -2- [ 3- (N-methylpyrrolidinio)propyl]penem-3-karboxylátu. Získaný meziprodukt se pak podrobí desilylačnímu a deallylačnímu stupni způsobem popsaným shora u postupu A. Takto se získá shodný vzorek sloučeniny uvedené v názvu.

Příklad 8

(5R,6S )-6-(( IR) -hydroxyethyl ] -2-(3-pyridiniopropyl )penem-3-karhoxylát (sloučenina č. 29), (5R,6S)-6-f (lR)-hydroxyethyl)-2-(4-pyridiniobutyl)pcnei?i-3-karboxylát (sloučenina č. 34) a (5R,6S)-6-( (IR)-hydroxyethyl]-2- [ 4- (N-me thylpvrrolidini o) butyl ]penem-3-karboxylát (sloučenina č. 35).

Příklad 9 (5R_r6S)-6-[(ÍR)-IIydroxyethylb2-[4- [ 3,5-dimethylpyridinio) methyl ] fenyi;penem-3-karboxylát (sloučenina č. 54)

Postupem podle příkladu 2. avšak za použití 3,5-dimethylpyridinu místo pyridinu, se získá 700 mg sloučeniny uvedené v názvu.

UV spektrum (№0): Amax

328, 268 nm.

NMR spektrum (200 MHz, D.O): ó

1,30 (3H, d, J - 6,2 Hz),

2,47 (6H, s),

3,93 (1H, d, I - 1,6 a 5,8Hz],

4,25 (1H, dvojitý q, ] 5,8 a 6,2 Hz),

5,68 (2H, s),

5,73 (1H, d, J 1,6Hz),

7,3-7,4 [4H, m),

8,19 (1H, m),

8,55 (2H, m).

Příklad 10 (5R,6S )-6-( (lR)-terc.Butyldimethylsilyloxyethyl ] -2- [ 4- (brommethyl) fenyl ] penem-3-karboxylát

Stupeň A):

К roztoku 5 g (3S)-[ (lRJ-terc.butyldimethylsilyloxyethy í ] - (4R) -trif enylmethylthio-1 - (1-allyloxykarbonyl-l-trif enylf osforanylidenmethyl)azetidin-2-onu a 0,75 g ímidazolu v 15 ml methanolu se za míchání přidá suspenze práškového dusičnanu stříbrného (1_;97 g] ve 20 ml stejného rozpouštědla pod atmosférou dusíku a v temnu. Po 15 minutách se přidá 250 ml dichlormethanu. Organická vrstva se promyje dvakrát 200 ml vody, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Získá se 4,7 g surové stříbrné soli (3S)-

- [ (IR) -terc.butyldimethylsilyloxyethyl]-1-

- (1-allyloxykarbonyl-l-trifenylfosforanylidenmethyl )-2-oxoazetidinyl-4-thiolátu ve formě hnědé pěny.

Stupeň B):

К roztoku 1,08 g rc-bromtoluenové kyseliny v 10 ml absolutního benzenu se za míchání přidá 0,73 ml thionylchloridu a pět kapek «absolutního dimethylformamidu a směs se míchá po dobu 2 hodin. Reakční směs se potom odpaří к suchu, odparek se vyjme toluenem a znovu se odpaří. Surový produkt se neclm vykrystalovat z 10 ml n-hexanu (za přídavku aktivního uhlí), přičemž se získá chlorid α-bromtoluenové kyseliny ve formě bílých lístečků. Výtěžek: 0,95 g.

Tato látka se přidá к roztoku stříbrné soli thiolátu ze stupně A) shora (2,2 g) v absolutním dichlormethanu. Po 25 minutách míchání se odfiltruje vyloučený chlorid stříbrný a organický roztok se promyje roztokem chloridu sodného a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného.

Zbytek získaný po odstranění rozpouštědla se čistí chromatografií na SiOz, přičemž se ve formě pěny získají 2 g (3S)-

- ((IR)-terc.butyldimethylsilyloxyethvl]-

- (4R) -4- [ (brommethyl) fenyl ] thio-1- (1-allyloxykarbonyl-l-trif enylf osforanylidenmethyl) azetidin-2-onu.

IC spektrum (CHCh): vmax

750, 1 660, 1 605 cm-¹.

Stupeň C):

Produkt ze stupně B) se shora rozpustí v absolutním toluenu a získaný roztok se zahřívá na olejové lázni (100°C) po dobu 12 hodin pod atmosférou dusíku a v přítomnosti katalytického množství hydrochinonu. Chromatografií na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu se získá 1,3 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílých lístečků.

IČ spektrum (СНС1з): »max

785, 1 705 cm'¹.

NMR spektrum (90 MHz, CDCI3): S

0,05 a 0,12 (každý 3H, s),

0,82 (9H, s),

1,20 (3H, d, J - 6,5 Hz),

3,66 (1H, dvojitý d, J = 1,5 a 4,5 Hz),

4,2 (1H, m),

4.35 (2H, s), 4,45 (2H, m), 5,0-5,2 (2H, m),

5,60 (1H, d, J = 1,5 Hz),

5,5-5,9 (1H, m),

7.35 (4H, m) ppm.

Příklad 11

Allyl- (5R,6S) -6- [ (IR)-hydroxyethy 1 ] -2- [ 4- (brommethyl )f enyl ] penem-3-karboxylát

Stupeň A):

80,3 ml 2N vodného roztoku chlorovodíkové kyseliny se přidá к roztoku 34,62 g (3S) - [ (IR) -terc.butyldimethylsilyloxyethyl ] - (4R) -trif enylmethylthio-1-(1-allyloxykar bonyl-l-trif enylfosf oranylidenmethyl)azetidin-2-onu ve 346 ml tetrahydrofuranu.

Reakční směs se ponechá přes noc v klidu a potom se maximální část rozpouštědla odstraní ve vakuu a zbylá směs se rozdělí mezi ethylacetát a roztok chloridu sodného. Organická vrstva se dvakrát promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se a odpaří se, přičemž se v kvantitativním výtěžku ve formě pěny získá surový (3S) - [ (IR)-hydroxyethyl ] - (4R) -trifenylmethylthio-1- (1-allyloxykarbonyl-l-trif enylfosf oranylidenmethyl) azetidin-2-on.

Stupeň B):

К nasycenému vodnému roztoku 8,5 g dusičnanu stříbrného v 333 ml methanolu se pod atmosférou dusíku a za vyloučení světla při teplotě 20 °C přidá roztok látky, získané v předchozím shora uvedeném stupni A) a 2,7 g imidazolu ve 100 ml methanolu. Po 5 minutách se maximální část rozpouštědla odstraní ve vakuu a zbytek se vyjme ethylacetátem. Organická vrstva se třikrát promyje vodou, vysuší se síranem horečnatým a zahustí se na objem 150 ml. Potom se za míchání přidá 300 ml ethyletheru. Po dalších 10 minutách míchání se ve formě bílého prášku v kvantitativním výtěžku (24,5 g) izoluje vyloučená stříbrná sůl (3S)-[ (IR)-hydroxyethyl )-l-(l-allyloxykarbonyl-l-trif enylfosf oranylidenmethyl) -2-oxoazetidinyl-4-thiolátu.

IČ spektrum (СНС1з): инах

1740, 1 615 ст’¹.

Stupeň C):

g látky ze stupně B) se nechá reagovat s 11,7 g chloridu α-bromtoluenové kyseliny způsobem popsaným v příkladu 10, stupeň B).

Zpracováním a chromatografickým čištěním se ve formě pěny získá 20,6 g (3SJ- [ (IR) -hydroxyethyl ] - (4R) - [ 4- (brommethyl ) fenyl ] thio-1- (1-allyloxykarbonyl-l- trif enylfosf oranylidenmethyl) azetidin-2-on.

IČ spektrum: (CHCI3): vmax

1750, 1 660, 1 605 cm'¹

Stupeň D):

Látka ze stupně C) se shora zahřívá po dobu 10 hodin v roztoku toluenu při teplotě 90 °C pod atmosférou dusíku v přítomnosti hydrochinonu.

Při chromatografii na silikagelu se získá nejdříve allyl-5- [ 4- (brommethyl) fenyl ] -1,3-thiazol-4-karboxylát a potom 8,65 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílých jehlic (z ethyletheru).

Teplota tání: 121 až 122 °C.

NMR spektrum (200 MHz, deuterochloroform): <5

1,36 (3H, d, J = 6,3 Hz),

3,81 (1H, dvojitý d, J = 1,5 a 6.6 Hz),

4,27 (1H, dvojitý q, J = 6,3 a 6,6 Hz),

4,47 (2H, s),

4,57 (2H, m),

5.14 (1H, d, J = 10,0 Hz),

5.15 (1H, d, J = 17,0 Hz),

5,7-5,9 (1H, m),

5,71 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,4-7,5 (4H, m) ppm.

Příklad 12 (5,6S)-6-[(lR)-Hydroxyethyl]-2-(4-[ (3-hydroxvpyridinlo) methyl ] fenyljpenem-3-karboxylát (sloučenina č. 55)

Směs 110 mg allyl-(5R,6S)-6-( (IR)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl )-2-(4-( brommethyl )f enyl ]penem-3-karboxylátu a 125 mg 3-(terc.butyldimethylsilyloxy) pyridinu ve 2 mililitrech dimethylformamidu se míchá přes noc pří teplotě místnosti.

Rozpouštědlo se potom odpaří ve vakuu, ke zbytku se přidá ether a suspenze se mí758140 chá 1 hodinu při teplotě místnosti. Ve formě nažloutlé pevné látky se tak získá 110 mg allyl- (5R,6S) -6- [ (IR ]-terc.butyldimethylsilyloxyethyl]-2-|4-[ 3-hydroxypyridinio )methyl]fenyl!penem-3-karI)Oxyiátu, ve formě bromidové soli.

NMR spektrum [90 MHz_; deutercchloroform): £

0,12 (6H, s),

0,82 [9H, s),

1,20 (3H, d, J - 6,0 Hz),

3,70 (1H, dvojitý d, J - 1,6 a 5,0 Hz], 4,18 (1H, dvojitý d, J 5,0 a 6.0 Hz),

4,45 (2H, m),

5,02 (1H, d, J - 10,0 Hz),

5,14 (1H, d, J ----- 17,0 Hz], 5,61 [1H, d, ) - 1,6 Hz),

5,5-5,7 (1H, m),

5,82 (2H, s),

7,50 [4H, s),

7,4-7,7 [Hl, m), 7,8-8,0 (1H, m),

8,2-8,4 [1H, m),

8,68 [1H, m),

-9,26 (1H, široký s] ppm.

Tato sloučenina se rozpustí v absolutním tetrahydrofuranu a získaný roztok se míchá přes noc v přítomnosti 100 ml octové kyseliny a 125 mg tetrabutylamoniumfinorid-trihydrátu.

Reakční směs se polom odpaří ve vak mi a. částečně se čistí na silikagel¹· uižití směsi acetonilriln a vody jako e’-í mho činidlu. Výs^]edný roztok se potom ''киг; ve vakuu, přičemž se získá 80 mg ahvl-PiR 6S)-6r[ (lR)-lmdroxvethyl]-2-;4-[ [3-hydroxyethyl) |{-2-'4 [ (3-hydroxvpyridinio)methyl]fcnyilpenem-3-karboxylátl·, bromidové sůl, ve formě žlutého oleje.

Tento produkt se poté rozpustí ve směsi tetrahydrofuranu a methylenchloridu. К získanému roztoku se potom postupně přidá 0,8 ml octové kyseliny, 80 mg trifenylfosfinu a 30 mg (trifenylfosfin) iPd.

Po zpracování reakční směsi stejným způsobem jako je popsán v předchozích příkladech, se získá 20 mg sloučeniny nvederé v názvu.

IC spektrum: ymax [technika KBr):

400, 1770, 1 600 cm '¹.

UV spektrum: Amax (H?O|:

326, 250 nm.

Příklad 13 (5R,6S )-6-[ (IR)-Hydroxyethyl J-2-[4-[ (4-et.hansulfonát- 1-pyridinio)methyl]}fenyl-penem-3-karboxylová kyselina (sloučenina č. 55a) fenvi;fenem-3-karboxylová kyselina

- [ (4-ethansulf onát-.l -pyridinio) methyl ] Směs 100 mg (5R.6S )-6-( (lR)-hydroxyethyl] -2-j 4- (brommethyl )f enyl ]penem-3-karboxylátu a 145 mg natrium-4-pyridinethansulfonátu v absolutním dimethylformamidu se míchá po dobu 48 hodin při teplotě místnosti.

Reakční směs se potom odpaří ve vakuu a zbytek se čistí chromatograficky s reversní fází. Po vysušení vymrazením se získá 40 mg allyl-(5R,6S)-6-[ (lR)-hydroxyethyl}-2'4-1 (4-ethansulfonát-l-pyridinio) methyl ] fenyl|penem-3-karboxylát.

IČ spektrum (technika KBr):

400, 1 790, 1 710 сщ-1.

UV spektrum (směs vody a 10% methylkyanidu): 336 nm.

NMR spektrum (200 MHz, DzO): δ ppm

1,30 (3H, d, J - 6,4 Hz),

3,34 (4H, ni),

4,05 (1H, dvojitý d, J = 1,5 a 5,6 Hz),

4.26 (1H, dvojitý q, J - 5,6 a 6,4 Hz), 5,04 (1H, d, J = 16,2 Hz),

5,6-5,8 (1H, m),

5,78 (2H, s),

5,80 (1H, d, J - 1,5 Hz),

7,46—7,54 (4H, ABq, ) = 8,4 Hz),

7,98 (2H, d, I - 6,7 Hz),

8,77 (211, d, I == 6,7 Hz).

Reakcí tohoto produktu se směsí octové kyseliny, trifenylfosfinu a (trifenylfosfin)<iPd za stejných podmínek jako jsou popsány v příkladu 2 se získá 20 mg vzorku sloučeniny uvedené v názvu.

IČ spektrum [technika KBr):

400, 1 775, 1700 cm“¹.

UV spektrum (H2O):

330, 252 nm.

NMR spektrum (200 MHz, D2O, t = 45 °C): δ pph

1.56 (3H, J = 6,5 Hz),

3,60 (4H, m),

4.27 (1H, dvojitý d, ) = 1,5 a 5,8 Hz),

4,51 (1H, dvojitý q, J = 5,8 a 6,5 Hz),

6,02 (2H, s),

6,05 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7.69—7,79 (4H, AGq, J = 8,3 Hz),

8,24 (2H, d, J = 6,8 Hz), 9,00 (2H, d, J = 6,8 Hz).

Příklad 14

Postupem popsaným v příkladu 13 a náhradou natrium-4-pyridinethansulfonátu 3-aminopyrldinem a natrium-4-pyridinmethankarboxylátem, se získají následující sloučeniny:

(5R,6S) -6- [ (IR )-hydroxyethyl ] -2-(4- [ (3-amino-l-pyrídinio) methyl J f enyljpenem-3-karboxylát (sloučenina č. 65), l6 spektrum (technika KBr):

400 (široký), 1765 cm“i a (5R,6S) -6- [ (IR) -hydroxyethyl ] -2-{4- [ (4-methankarboxylát-l-pyridinio) methyl]fenyl|penem-3-karboxylová kyselina (sloučenina č. 77)

IC spektrum (technika KBr):

400, 1765, 1735 cm4

Claims

předmět vynalezu

1. Způsob výroby nových penemových derivátů obecného vzorce I (ll) v němž

Ri, Rí Rj mají shora uvedený význam, působí penemderivátem obecného vzorce III ve kterém

A znamená skupinu Z nebo skupinu Z—O—CO—, přičemž

Z znamená fenylovou skupinu nebo alkylenovou skupinu skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a

Q⁽⁺⁾ znamená skupinu obecného vzorce

A-CH_iL

CC^z' přičemž

Ri znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a

R2 a R3 společně s atomem dusíku znamenají pyrrolidinylovou skupinu nebo plperazinylovou skupinu nebo

Ri, R2 a Rj znamenají společně s atomem dusíku popřípadě mono- nebo di-substituovanou pyridylovou skupinu, přičemž jako substituenty přicházejí v úvahu alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupina, aminoskupina, karboxymethylová skupina nebo ethansulfonátová skupina, jakož i jejich farmakologlcky použitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II . O/i) v němž

A má shora uvedený význam,

L znamená atom halogenu nebo sulfonyloxyskupinu, načež se odstraní přítomné chránící skupiny a popřípadě se získaná směs isomerů rozdělí na jednotlivé isomery nebo se získané sloučeniny převedou na své farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II а III za vzniku (5R,6S )-6-((IR)-hydroxyethyl]-2-(4-( pyridiniomethyl) fenyl ] penem-3-karkoxylátu.