HU194892B

HU194892B - Process for producing new peneme derivatives

Info

Publication number: HU194892B
Application number: HU861458A
Authority: HU
Inventors: Ettore Perrone; Angelo Bedeschi; Franco Zarini; Marco Alpegiani; Giovanni Franceschi; Bruna Constantino Della
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1985-04-10
Filing date: 1986-04-07
Publication date: 1988-03-28
Also published as: PT82356B; NO167291C; FI85707C; FI85707B; IL78427A; ZA862618B; IL78427A0; ATE54918T1; SU1586516A3; KR860008185A; PT82356A; JPH0735383B2; KR930007415B1; GR860925B; PH22294A; NO861368L; IE58856B1; DK170341B1; DK159586D0; US4863914A

Description

A találmány tárgya eljárás új penem-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására.

Felismertük, hjogy az (1) általános képletű vegyületek ·— a képletben

R jelentése tri(l—6 szénatomot tartalmazó) a lkil-szilil- (1 —4 szénatomot tartalmazó)alkil- vagy hidroxi-(l—4 szénatomot tartalmazó) alkilcsoport,

A jelentése fenilén-, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilén- vagy (1—4 szénatomot tartalmazó) alkilén-oxi-karbonilcsoport, és

Q⁺ jelentése (XI) általános képletű csoport, és az utóbbiban R, jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és R₂ és R₃ a nitrogénatommal együtt pjrrpljdmil- vagy piperazinilcsoportot alkof/yqgy R,, R₂ és R₃ a nitrogén/:·*'' atorpm'al ggVütt piridiniocsoportot al. kot, anielyadott esetben helyettesítve leRét-Tégy hidroxi-, amino-, karboxi -metil- vagy 1—4 szénatomot tartalmazó szulfalkilcsoporttal vagy két

1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal — a későbbiekben ismertetett értékes gyógyhatásúak.

A találmány oltalmi körébe tartozónak tekintjük az (I) általános képletű vegyületek összes elképzelhető geometriai és optikai izomerjét, izomerelegyek vagy az egyes elkülönített izomerek formájában. Előnyösen az (I) általános képletű vegyületek (5R,6S)-konfigurációjúak. R jelentése előnyösen alfa-hidroxi-etil-csoport és ez a csoport előnyösen (1R)-konfigurációjú, azaz az etilcsoport alfa-szénatomjánál R-konfigurációjú.

Miként említettük, a találmány szerinti eljárással előállíthatok az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag, ezen belül humán- és állatgyógyászatilag elfogadható sói. Ezek a sók lehetnek savakkal, így szervetlen savakkal vagy szerves savakkal, például ecetsavval, citromsavval, borkősavval, fumársavval vagy metánszulfonsavval, továbbá bázisokkal, így szervetlen bázisokkal, például alkálifém- vagy főIdalka 1 ifém-hidroxidokkal (így például nátrium- vagy kálium-hidroxidokka 1) vagy szerves bázisokkal, például trietil-aminnal, piridinnel, benzil-aminnal vagy kollidinnel alkotott sók, de idetartoznak az aminosavakkal, például lizinnel vagy prokainnal alkotott sók is. A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük a belső sókat, azaz a kettősionokat is.

A leírásban a „halogénatom'' kifejezés alatt előnyösen a fluor- és a klóratomot értjük, de idetartozik a jód- és a brómatom is.

Az alkilcsoportok — beleértve az alkoxicsoportok alifás részét — egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek.

Az 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport előnyösen metil- vagy etilcsoport.

Az (1) általános képletű vegyületek előnyös csoportját alkotják azok a vegyületek, amelyek képletében

R jelentése alfa-hidroxi-etilcsoport,

A jelentése 1,4-fenilén-, 1,2-fenilén-vagy

1,3-feniléncsoport, vagy metilén-, etilén-, n-propilén- vagy tetra-metiléncso port, és

Q⁺ jelentése (XI) általános képletű csoport, és az 'utóbbiban R, jelentése metil- vagy etilcsoport, míg R₂ és R₃a nitrogénatommal együtt a (XVI) vagy (XX) képletű csoportok valamelyikét jelenti, vagy R,, R₂ és R₃ a nitrogénatommal együtt a korábban említett módon adott esetben helyettesített piridiniocsoportot jelent.

Előnyösek továbbá az itt ismertetett (I) általános képletű vegyületeknek a humánés állatgyógyászatban elfogadható sói is.

Az (I) általános képletű vegyületek előnyös szűkebb csoportjába tartozó (la) általános képletű vegyületekre a következő táblázatban felsorolt vegyületeket említjük példaként.

A vegyület - A - - O⁺ száma ,,

1	1,4-fenilén	(XÍII)
„.2		(XLIV)
3	—^u —	(L)
4	1,2-fenilén	(XLIV)
5	_ 11 _	(XLII)
6	1,3-fenilén	(XLIV)
7		(XLII)
8	-ch₂ch₂-	(XLIV)
9	-ch₂ch₂-	(XLII)
10	-ch₂ch₂ch₂-	(XLIV)
1 1	-ch₂ch₂ch₂-	(XLII)
12	—ch₂oc— II 0	(XLII)
13	-ch₂ch₂-oc- II 0	(XLIV)
14	-CH₂CH₂-0C- ll 0	(XLII)
15	1,4-fenilén	(LXIV)
16	_ Il_	(LXV)
17		(LXVI)
18		(LXXVI)

Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben R,, R₂ és R₃ jelentése az (I) általános képletnél megadott — valamely (III) általános képletű penem-köztitermékkel — a képletben R és A jelentése az (I) általános képletnél megadott, Z’ karboxi-védőcsoportot jelent és L jelentése a (II) általá-2194892 nos képletű aminnal történő nukleofil helyettesítési reakcióra érzékeny kilépő csoport — reagáltatunk, a védőcsoportokat eltávolítjuk, kívánt esetben sót képzünk.

A (III) általános képletű vegyületekben a kilépő csoport -OSO₂R’ általános képletű szulfonil-oxi-csoport — a képletben R’ jelentése adott esetben helyettesített alkil- vagy arilcsoport — vagy halogénatom, például jód-, bróm- vagy klóratom lehet. Különösen előnyös szulfonil-oxi-csoport az -OSO₂CF₃ képletű trifluor-metánszulfonil-oxi-csoport. Különösen előnyös halogénatom, a jódatom.

A Z’ karboxi-védőcsoport bármely olyan csoport lehet, amely a -CO₂- résszel együtt észterezett karboxilcsoportot képez. A karboxi-védőcsoportra példaképpen említhetünk 1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat (így például a metil-, etil- vagy terc-butilcsoportot), halogénezett 1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat (például a 2,2,2-triklór-etil-csoportot), 2—4 szénatomot tartalmazó alkenilcsoportokat (például az a 11 ilcsoportot), adott esetben helyettesített árucsoportokat (például a fenil- vagy a 4-nitro-fenilcsoportot), adott esetben helyettesített aril- (1 —6 szénatomot tartalmazó)alkilcsoportokat (például a benzil-, 4-nitro-benzil- vagy a 4-metoxi-benzil-csoportot), ariloxi-(l—6 szénatomot tartalmazó) alkilcsoportokat (például a fenoxi-etil-csoportot) vagy olyan csoportokat, mint például a benzhidril-, 2-nitro-benzhidril-, acetonil-, trimetil-szilil-, difenil-terc-butil-szilil-, dimetil-terc-butil-szilil-, pivaloiloxi-metil- vagy a ftalidilcsoport.

Különösen előnyös karboxi-védőcsoport az allil-, 4-nitro-benzil-, trimetil-szilil-, dimetil-terc-butil-szilil-, és a triklór-etil-csoport.

A (III) általános képletű vegyületeknél R jelentése előnyösen dimetil-tere-butil-szilil-metil.

A (II) és a (III) általános képletű vegyületek reagáltatását alkalmas szerves oldószerben, előnyösen aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban, acetonban vagy halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban végezzük.

A reakcióhőmérséklet előnyösen —100°C és +40°C, különösen előnyösen —70°C és + 15°C közötti.

Az L helyén szulfonil-oxi-csoportot hordozó (III) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely (IV) általános képletű karbonil-prekurzort — a képletben R, A és Z’ jelentése a fenti — és egy megfelelő sznlfonil-anhidridet vagy szulfonil-halogenidet, előnyösen trifluor-metán-szulfon savanhidridet vagy trifluor-metánszulfonil-kloridot reagáltatunk nem nukleofil savmegkötőanyag jelenlétében. Ilyen savmegkötőanyagként használhatunk például egy szervetlen bázist, így például kalcium- vagy lítium-karbonátot vagy kalcium-oxidot, vagy egy szerves bázist, így például 2,6-lutidint vagy magát a következő reakciólépésben hasz4 nálni kívánt (II) általános képletű vegyületet.

Ténylegesen a találmány szerinti eljárás egy előnyös megvalósítási módja értelmében egy (IV) általános képletű vegyületet egy megfelelő szulfonil-anhidriddel vagy szulfonil-halogeniddel fölöslegben vett, éspedig rendszerint 2 mólekvivalens vagy ennél nagyobb mennyiségben vett (II) általános képletű vegyület jelenlétében reagáltatunk. Ilyen esetekben a képződő (III) általános képletű vegyületet akár nem is kell elkülönítenünk a reakcióelegyből, hiszen in situ a (II) általános képletű vegyülettel reakcióba lép. Ezt az előnyös megvalósítási módot előnyösen oldószerként vízmentes diklór-metánt használva, —70°C és +25°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Ha valamely (II) általános képletű vegyületet L helyén halogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, akkor egy ezüstsó, különösen egy, a reakcióközegben oldódó ezüstsó, például ezüst -perklorát jelenléte előnyös lehet

Az L helyén halogénatomot tartalmazó (Hl) általános képletű vegyületek előállíthatok a megfelelő (IV) általános képletű karbonil-prekurzorokból az úgynevezett módosított Mitsunobu-reakció értelmében, vagyis úgy, hogy egy ilyen karbinolt egy. szerves amin hidrohalogenidjével, például metoxi-amin-híd rok lórid dal, piridin-hidrokloriddal vagy piridfn-hidrobromiddal, valamint dietil-azo-dikarboxilátból és trifenil-foszfinból előzetesen elkészített komplexszel reagáltatunk például tetrahidrofuránban vagy metilén-kloridban, előnyösen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten.

Alternatív módon a fent említett módosított Mitsunobu-reakcióban a szerves amin hidrohalogenidje helyett használhatunk egy cink-halogenidet, például cink-kloridot, cink-bromidot vagy cink-jodidot a J. Org. Chem., 49, 3027 (1984) szakirodalmi helyen ismertetett reakciókörülményekhez igen hasonló reakciókörülmények között.

Alternatív módon az L helyén halogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek előállíthatok a IV) általános képletű vegyületekből még ismertebb módszerekkel, így például szervetlen savhalogenidekkel, azaz például tionil-kloriddal, foszfor-pentakloriddal, foszfor-trikloriddal, foszfor-tribromiddal, foszíor-oxi-kloriddal vagy foszfor-oxi-bromiddal végzett reagáltatás útján.

A szakirodalomból jól ismert módszér, éspedig a trifenil-foszfin használata szén-tetrakloridban felhasználható L helyén klóratomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek előállítására. Az L helyén jódatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek az L helyén klór- vagy brómatomot tartalmazó (Hl) általános képletű vegyület és nátrium-jodid közötti halogéncserélési reakcióban állíthatók elő. Ezt a reagáltatás! előnyösen ace3

-3194892 toriban 0°C és +60°C (visszafolyató hűtővel végzett forralás hőmérséklete) közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Bizonyos (III) általános képletű vegyületek, különösen az L helyén klóratomot tar- 5 talmazók és a (IV) általános képletű vegyületek — önmagukban vagy védett származékaik formájában — ismert vegyületek vagy ismert általános módszerekkel ismert vegyületekből előállíthatok. 10

Az ilyen ismert módszerekre a következőkben néhány példát ismertetünk.

A) Valamely (V) általános képletű vegyületet — a képletben R, A és Z’ jelentése a korábban megadott, X kén- vagy oxigénatomot ₁₅jelent és W jelentése szabad vagy védett hidroxilcsoport vagy halogénatom, előnyösen klóratom — hőkezeléssel gyűrüzárásnak vetünk alá például a J. Am. Chem. Soc., 100. 8214 (1978) vagy a Chem. Pharm. buli., 29, 3158 20 (1981) szakirodalmi helyen ismertetett módon.

B) Valamely (VI) általános képletű vegyületet — a képletben R, A, X és Z’ jelentése a korábban megadott és W’ jelentése sza- 25 bad vagy védett hidroxilcsoport — hőkezeléssel gyűrűzárásnak vetünk alá szerves foszfit, előnyösen trimetil- vagy trietil-foszfit jelenlétében a Chem. Pharm. Bull., 31. 768 (1983) vagy a Tetrahedron Lett., 25. 2395 _θ (1984) szakirodalmi helyen ismertetett módon.

C) Valamely (VII) általános képletű vegyületet — a képletben R, X, Z és Z’ jelentése a korábban megadott — valamely (VIII) álta- 35 lános képletű karbonsavval — a képletben

W jelentése a korábban megadott — vagy ennek valamelyik reakcióképes származékával reagáltatunk például a 2 118 181A számú nagy-britanniai közrebocsátási iratban ismer- 40 teteit módon.

Közelebbről, a C) eljárás az A helyén Z-O-CO- általános képletű csoportot tartalmazó (III) és (IV) általános képletű köztitermékek előállítására, a B) eljárás a (IV) általános képletű köztitermékek előállítására, míg az A) eljárás a (III) vagy (IV) általános képletű köztitermékek előállítására használható.

A védőcsoportok eltávolítását önmagukbán ismertetett módszerekkel végezhetjük, így például a szililcsoportokat enyhén savas körülmények között vagy fluoridionok hasz6 nálatával, például tetrabutil-ammónium -fluoriddal távolíthatjuk el. A 4-nitro-benzilcsoportokat redukálással, például katalitikus hidrogénezéssel vagy fémekkel, például vassal vagy cinkkel távolíthatjuk el. Az allil-karboxilátokat szerves savval vagy sójával, például ecetsavval, 2-etil-hexánkarbonsavval vagy ezek nátrium- vagy káliumsóival végzett transzallilezés útján hasíthatjuk. Ehhez a reagáltatáshoz katalizátorként trifenil-foszfinból és palládiumból álló komplexet, előnyösen tetrakisz- (trifenil-toszf in) -palládiumot használunk.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek kívánt esetben végrehajtott sóvá alakítását ismert módszerekkel végezhetjük.

A (II), (V), (VI), (VII) és (VIII) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert vegyületekből ismert módon állíthatók elő.

Az (I) általános képletű vegyületek hatásos, széles spektrumú antibakteriálís ágensek. Más penem-származékokkal, például a (IV) általános képletű penemvegyületek nátriumsóival vagy az (I) általános képletnek megfelelő, de Q helyén kvaterner ammóniumcsoport helyett aminocsoportot tartalmazó penemvegyületekkel összehasonlításban az (I) általános képletű vegyületek lényegesen megnövelt in vitro aktivitást mutatnak mind Gram-pozitív, mind Gram-negatív baktériumokkal szemben. További előnyük, hogy más penemvegyületekhez képest szokatlanul megPosszabbodott a plazmaszíntjük és — in vitro parenterális beadás után vizsgálva — igen latásosan gyógyítják mind a Gram-pozitív, mind a Gram-negatív baktériumok által okozott fertőzéseket, ugyanakkor toxicitásuk lépegében elhanyagolható.

Az I. táblázatban egy tipikus találmány szerinti vegyület, a későbbiekben ismertetésre sérülő 2. példa szerinti, (LXXXVII) képletű ó. vegyület in vitro aktivitását mutatjuk be a .1. Antibiotics, 35, 1248 (1982) szakirodalmi helyről ismert,FCE 21420 jelzésű, (LXXXVIII) képletű klasszikus penem-analóggal és a harmadik generációs cefalosporinokhoz tartozó Gefotaxime-mal összehasonlításban.

A II. táblázatban az 5. vegyület in vivő aktivitását mutatjuk be.

I. táblázat

Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szembehi in vitro kifejtett antibakteriálís aktivitás (y/ml) agarhígításos módszerrel meghatározva Mikroorganizmus 5. vegyi let FCE 21420 Cefotaxime

Staphylococcus aureus Smith S. aureus 209 P S. epidermidis

0,011	0,046	0,77
0,005	0,046	1,56
0,19	0,76	6,25

-4194892

I. táblázat (folytatás)

Mikroorganizmus	5. vegyület	FCE 21420	Cefotaxime
Streptococcus faecalis
(4 törzs)	0,06	0,1	10
S. pyogenes ATCC 12384	0,001	0,022	1,25
Klebsiella aerogenes 1522 E	0,33	1,55	0,095
K. aerogenes 1082 E	0,33	0,76	6,25
Escherichia coli 026:B6	0,19	0,76	0,38
E. coli 02.6:B6 cef R (IV)	0,33	3,12	1,25
Proteus morganii ATCC 25830	0,39	1,52	0,037
P. rettgeri ATCC 9250	0,33	1,52	0,018
Citrobacter freundii ATCC 8090	0,19	1,52	—
Serratia marcescens ATCC 2902	0,76	3,12	—
Pseudomonas aeruginosa 2598	25	100	25

II. táblázat

In_yiyo_adatok_az_5_j__yegyületre

1)	t 1/2<x	t 1 /2 &
plazma felezési idó'	5 2)	15
Kísérleti fertőzés egereknél
Törzs	ED₅₀ (mg/kg,	kumulatív dózis)
Staphylococcus aureus	Smith	0,06
Escherichia coli G		0,5
Klebsiella pneumoniae	FI 5724	0,8

1) : egyetlen intravénás dózis (10 mg/kg) beadása után egéren meghatározva; a plazmakoncentráció- és idő-adatok közötti összefüggés a legjobban táblázatba foglalt t 1/2 értékekkel kétrészes nyitott modell szerint volt leírható

2) · az egereken az LD_S0 háromszoros menynyiségével intraperitoneális fertőzést haj tünk végre, majd az injektálás után 30, 90 45 és 360 perccel hajtjuk végre a kezelést A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kiváló antibakteriális hatásukra tekintettel felhasználhatók például a légzőszerv! fertőzések., így például bronchitis, bron- 50 chopneumonia, pleuritis, hepatobiliáris és abdominális fertőzések, septicemia; a vizeletkiválasztási szervek fertőzései, például pyelonephritis, cyctitis; szülészeti és nőgyógyászati fertőzések,· például cervicitis, endomet- 55 ritis; fül-, orr- és torokfertőzések, például otitis, sinusitis és parotitis kezelésére.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek beadhatók embereknek vagy állatoknak a legkülönbözőbb gyógyászati készít- 60 mények formájában, így például orálisan tabletták, kapszulák, cseppek vagy szirupok; rektálisan kúpok; parenterálísan, például intravénásán vagy intramuszkulárisan oldatok vagy szuszpenziók (mimellett sürgős ese- gg tekben az intravénás beadást tartjuk előnyösnek); inhalálással aeroszolok vagy porlasz‘ásra alkalmas oldatok; intravaginálisan például pesszáriumok; vagy topikálisan (tejek), crémek és kenőcsök formájában. Ezeket a gyógyászati készítményeket hagyományos hódon, a gyógyszergyártásban, például a cefalosporinok feldolgozásánál szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagok felhasználásával állíthatjuk elő.

A hagyományos hordozó- vagy hígítószerek közé tartozik például a víz, zselatin, lak'óz, keményítőféleségek, magnézim-sztearát, talkum, növényi olajok vagy a cellulóz. A napi dózis testsúlykilogrammonként 0,5 mg cs 100 mg között változhat a különböző egyedeknél, a konkrét esetben alkalmazott dózis a kezelt egyed korától, súlyától és állapotától, továbbá a beadás gyakoriságától és mód játó! függ többek között.

Az egyik előnyös beadási mód a parenterális, ilyen esetben például felnőtteknek a találmány szerinti gyógyászati készítmények e hatóanyagra vonatkoztatva dózisegységenként 250—1000 mg, előnyösen 500 mg menyryiségben adhatók be, naponta 1—4 alkalomnál. A hatóanyag ilyenkor alkalmas oldószerben, intramuszkuláris injekcióhoz alkalmas steril vízben vagy lidokain-hidroklorid-oldattan, vagy intravénás injekciókhoz alkalmas 5 steril vízben, fiziológiás konyhasóoldatban, dextróz-oldatban vagy hagyományos intravénás folyadékokban vagy elektrolitokban van oldva.

Felhasználhatók továbbá a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antibakteriális ágensként profilaktikus, az.az megelőzésre szolgáló módon, például mint tisztító vagy felületi fertőtlenítő kompozíciók hatóanyagai. Az ilyen kompozíciók 0,2—1 tömeg% hatóanyagot tartalmazhatnak oldva vagy szuszpendálva hagyományos közömbös vízmentes vagy vizes hordozóanyagban, továbbá mosással vagy permetezéssel használhatók fel.

Felhasználhatók továbbá a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek állati takarmányokban adalékként is.

A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.

I. példa (5R,6S) -6- [ (1R) - Hidroxi-etil] -2- [4- (N -metil-pirrolidino-metil) - fenil] -penem-3-karboxilát (1. vegyület)

1,6 g (3S)-[ (1R)-terc-butil-dimetil-szililoxi-etil] - [4- (tere-butil-difenil-szililoxi-metil) -fenil] -acetiltio-l- [(aIFa-trifeniI-foszforanilidén) -a 11 iloxi-ka rbon i 1 - meti I ] -azetidin -2-on 16 ml vízmentes desztillált tetrahidrofuránnal készült oldatához 0,95 ml ecetsavat és l, 25 g tetrabutil-ammónium-íluorid-trihidrátot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot megosztjuk híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát között.

A szerves fázis maradékát szilicium-dioxidon kromatográfiásan tisztítva 1,0 g mennyiségben hab formájában (3S) - [ (1R)-terc-butil-dimetil-szililoxi-etil] - (4R) - [4-(hidroxi-metil) -fenil] - acetiltio-l - [ (alfa-trifenil-íoszforanilidén)-alliloxi-karbonil-metil] -azetidin-2 - ont kapunk.

Az így kapott köztitermék 30 ml toluollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 7 órán át forraljuk, majd az oldószert eltávolítjuk és a maradékot szilícium-dioxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és ciklohexán elegyét használva. így 375 mg mennyiségben gyantás csapadék formájában (5R,6S)-6-[ (1R) -terc-buti 1 -dimetil-szílíloxí-etiI] -2- [4- (hidroxi-metil)-fenil] - penem-3-karbonsav-allilésztert kapunk. ÍR: v_mux (CH₂CI₂) 1790, 1710 cm¹; NMR (60 MHz, CDC1₃ + D₂O) = δ 0,08 (6H, s, SiMe₂), 0,88 (9H, s, SiBu'), 1,28 (3H, d, J = 6 Hz, CH₃-CH), 3,68 (1H, dd, J = 1,5 és 6 Hz, H-6), 4,2 (1H, m; CH₃CH), 4,5-4,7 (4H, m, ArCH₂ + CO₂CIJ₂), 5,2 és 5,35 (2H, mindegyik m, =CH₂),5,65 (lH,d,J = 1,5 Hz, H-5),5,9 (1H,m,CH₂CH=CH₂),7—7,5 (4H, m, Ar) ppm.

Az így kapott köztitermékből 255 mg 10 ml, víztől és etanoltól mentes diklór-metánnal 6 készült oldatát argongázatmoszférában —50°C-ra lehűtjük, majd az itt megadott sorrendben 0,25 ml N - metil - pirrolidont és 0,125 ml trifluor-metán-szulfonsavanhidridet adunk hozzá. A reakcióelegy hőmérsékletét ezután —20°C-ra emelkedni hagyjuk, majd 20 perc elteltével 0,1 mólos vizes sósavoldattal kvencseljük (nagy mennyiségű ilyen oldatot adunk hozzá egyszerre hirtelen). A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és dietil-éter elegyében eldörzsöljük, 150 mg mennyiségben por formájában (5R,6S) - [ (1R) -terc-butil-dimetil-szililoxi-etil] -2- [4- (N-metil-pirrolidinio-metil) - fenil] -penem-3-karbonsav-allilésztert kapva. IR: v_max (CHCI₃ film) 1785, 1710 cm¹.

Az így kapott köztiterméket 9 ml tetrahidrofuránnal felvesszük, majd az oldathoz 0,18 ml ecetsavat és 0,3 g tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidrátot adunk. A tiszta oldatot 30 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd bepároljuk és szilikagélből álló, diklórmetánnal töltött oszlopra felvisszük. Az ammóniumsókat diklór-metán és metil-cianid elegyével végzett gradiens-eluálással eltávolítjuk, majd a terméket vizes metil-cianiddal eluáljuk. A terméktartalmú frakciók elegyéhez nátrium-kloridot adunk, majd az elvált vizes fázist kétszer friss metihcianiddal eluáljuk. A metil-cianidos fázist és extraktumokat összegyűjtjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, az (5R,6S)-6-[(1R)hidroxi-etil] -2- [4- (N-metil-N-pirrolidinio metil)-fenil] -penem-3^:karbonsav-aIIilészter sóit (klorid, acetát) kapva 90 mg mennyiségben. IR: v_max (film): 3400—3200, 1785, •710 cm¹.

Ennek a köztiterméknek tetrahidrofurán és diklór-metán 1 : 1 térfogatarányú elegyéből 5 ml-rel készült oldatához az itt megadott sor-endben 0,03 ml ecetsavat, 9 mg trifenil-fosz*int és 9 mg tetrakisz (trifenil-foszfin)-palláiiumot adunk. 10 percen át tartó keverést követően az ecetsav, a trifenil-löszfin és a katalizátor adagolását megismételjük, további 15 oerc elteltével az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot ionmentesített vízben oldjuk, majd fordított fázisú kromatogáfiával (LiChroprep RP-18, a Merck cég 'érméké) tisztítjuk, először vízzel, ezután víz és metil-cianid 95 : 5 és 1 : 1 közötti arányú gradiensével és végül víz, metil-cián és etanol 4 : 6 : 1 arányú elegyével eluálva. A megfelelő frakciókat (vékonyréteg-kromatográfiásan szilícium-dioxidon, futtatószerként izopropanol, víz és ecetsav 5:1:1 arányú elegyét használva lassan mozgó foltot keresünk) összeöntjük, majd fagyasztva szárítjuk. így ^z0 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet 1 apjuk. IR: vmax (KBr) 3400, 1770, 1620 cm¹; NMR (200 MHz, D2O): δ 1,31 (3H, d, J = = 6,3 Hz, CH₃CH), 2,23 [4H, m, (LXXXIX) lépletű csoport], 2,95 (3H, s, CH₃ft), 3,3-3,7 [4H, m, (XC) képletű csoport], 4,00 (IH, dd,

-6194892

J.= 1,6 és 6,0 Hz, H-6), 4,27 (1H, dq, J = 6,0 és 6,3 Hz, CH₃-CH). 4,51 (2H, s, CH₂fi),

5,80 (1H, d, J = 1,6 Hz, H-5), 7,53 (4H, s, Ph) ppm, UV — ^max (H₂O): 250 és 330 nm.

2. példa (5R,6S)-6- [(ÍR)-Hidroxi-etil] -2- [4- (piridinio-metil)-fenil]-penem-3-karboxilát (2. vegyület) —40°C-on nitrogénatmoszférában 300 mg, az 1. példában ismertetett módon előállított (5R,6S)-6- [ (1R) - terc-butil-dimetil-szililoxi-etil] -2- [4- (hidroxi-metil) -fenil] -penem-3-karbonsav-allilészter 16 ml, víztől és etanoltól mentes diklór-metánnal készült oldatához

1,4 ml piridint és 0,8 ml trifluor-metánszulfonsavanhidridet, majd 30 pere elteltével 10 ml 0,1 n vizes sósavoldatot adunk. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, további mennyiségű 0,1 n sósavoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk.

A kapott4l0 mg maradékot feloldjuk 20 ml tetrahidrofuránban, majd a kapott oldathoz 1 ml ecetsavat és 1,6 g tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidrátot adunk és az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert eltávolítjuk, majd a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, egymás után diklór-metánnal, diklór-metán és metil-cianid elegyével és végül metil-cianid és víz elegyével eluálva. így a cím szerinti vegyület allilészterét kapjuk 250 mg mennyiségben IR: v_max (KBr): 3400, 1780. 1705 cm-'; UV: K_max (EtOH): 256 és 336 μηι.

Ezt az anyagot feloldjuk tetrahidrofurán és diklór-metán 1 : 1 arányú elegyében, majd az oldatot argonatmoszférában keverjük és eközben 0,25 ml ecetsavat, 25 mg trifenil-foszfint és 25 mg tetrakisz (trifenil-foszfin)-palládiumot adunk hozzá. 10 perces intervallumokban további mennyiségű katalizátort (4x x25 mg) adagolunk és a reakcióelegyet addig keverjük, míg a reakció befejeződik. Ezt vékonyréteg-kromatográfiásan, futtatószerként benzol, etil-acetát, ecetsav és víz 9 : 9 : 15:5 arányú elegyét használva állapítjuk meg. Vákuumban történő bepárlást követően a maradékot vízben oldjuk, majd fordított fázisú kromatográfiával tisztítjuk. Az utoljára eluálódó frakciók fagyasztva szárításakor 100 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. IR: v_max (KBr) 3400, 1770, 1600 cm^-1, NMR (200 MHz, D₂O): δ 1,29 (3H, d, J = 6,4 Hz, CHqCH). 3,94 (1H, dd, J = 1,6 és 6,0 Hz, H-6), 4,24 (1Η, dq, J = 6,0 és 6,4 Hz, CHjCH), 5,74 (1H, d, J = 1,6 Hz, H-5), 5,80 (2H, s, CH₂N), 7,43 (4H, m, Ph), 8,05 [2H, dd, J = 6,5 és 7,7 Hz, (XCI) képletű csoport],

8,55 ]1H, t, J = 7,7 Hz, (XCII) képletű csoport] , 8,90 [2H, d, J = 6,5 Hz, (XCIII) képletű csoport] ppm; UV: k_max (H₂O): 254 és 330 nm.

3. példa (5R,6S) -6- [ (ÍR) -Hidroxi-etil] -2- [2- (piridinio-metil)-fenil] -penem-3-karboxilát

9,45 g 2- (hidroxi-metil)-benzoesav-kaliumsó és 5 ml klór-aceton 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd etil-acetálot és vfzes nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist ezután elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, 10 g menyriyiségben fehér por alakjában acetonil-2- (hidroxi-metil)-benzoátot kapva. Ebből áz utóbbi vegyületből I g 20 ml dimetil-formamiddal 1 észült oldatához 2,32 ml terc-butil-difenil-szihl-kloridot és 0,864 g imidazolt adunk, majd zz így kapott reakcióelegyet 3 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet etil-acetát és vizes sósavoldat között megosztjuk. A szerves fázist szárítása után bepároljuk, majd a maradékot π-hexánban eldörzsöljük. Így 0,94 g mennyiségben fehér csapadékként acetonil-2- (terc-but il-difenil -szil iloxi-metil) -benzoátot kapunk. IR: v_max (CHCI₃) 1740 sh, 1725 cm^H; NMR (60 MHz, CDCIJ 1,15 (9H, s, SiBu'), 2,15 (3H, s, CH₃), 4,70 (2H, s,

CH₂CO), 5,20 (2H, s, PhCH₂O), 7.2-8,2 (14H, m. Ar) ppm.

0,78 g acetonil-2-(tere - butil-difenil-szililcxi-metilj-benzoát 25 ml acetonitrillel készült eldatához 26,3 ml 0,1 n nátrium-hidroxid-oldat ut adunk, majd az így kapott elegyet vákuumban térfogatának felére bepároljuk és a maradékhoz etil-acetátot adunk. Az ekkor kapott elegyet keverés közben híg sósavoldattal megsavanyítjuk, majd a szerves fázist elválasztj ík, kétszer vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot n-hexánban eldörzsöljük, majd kiszűrjük. Így 0,54 g mennyiségben 130-132°C olvadáspontú fehér csapadékként 2-(terc-butil-difenil-szililoxi-metil) -benzoesavat kapunk.

Ezt a terméket feloldjuk 30 ml, víztől és e'anoltól mentes diklór-metánban, majd a kapuit oldathoz 0,5 ml tion i I - kloridot adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük, majd vákuumban kútszer benzolt párolunk le róla. így 2-(terc-b util - dif en il-szililoxi-met il) -benzoil- klór időt kapunk, amelyet a kapott formában azonnal felhasználunk a következő lépésben.

0,7 g (3S) - [(IR)-terc-butil-dimetil-szililo:;i-etil] -1 - [ (alfa-trifenil-foszforanilidén) - alI i^: oxi-karbonil-metil] -2-oxo-azét idin i 1-4-tio I-ezűstsó 25 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 0,55 g, az előző bekezdésben ismertetett módon előállított srvkloridot és 0,08 ml piridint, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át reagálni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyhez Celite márkanevű szürőanyagot és al tívszenet adunk, majd a reakcióelegyet toví bbi lOpercen át keverjük, Celite márkanevű szűrőanyagon átszűrjük és ezt követően egymás után 4%-os vizes sósavoldattal, vizes nátri um-klorid-oldattal és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Flash-kromatografálás eredményeképpen 0,8 g mennyiségben hab formájában (3S) - [ (1R)-terc-butil-dim etil-szil iloxi-et il ] - (4R) - [2-(terc-butil-dife7

-7194892 ni 1-sziIiloxi-metiI) -feniI] -acetiltio-1 - [ (alfa-trifeni 1-foszforanil idén) ralliloxi-ka rbonil-metil] -azetidin-2-ont kapunk.

IR: v_max (CHClj) 1740, 1660, 1610 cm.

Ezt a köztiterméket feloldjuk vízmentes xilolban, majd a kapott oldatot visszafoíyató hűtő alkalmazásával 7 órán át forraljuk, katalitikus mennyiségű (20 mg) hidrokinon jelenlétében. A lehűtött reakcióelegyet átbocsátjuk szilícium-dioxiddal töltött oszlopon, 0,4 g mennyiségben (5R,6S) -6- [(ÍR) -terc-butil-dimetil-szililoxi-etil] -2- [2- (tere-butil - difenil-szili loxi-met i 1)-feni 1 ] -penem-3-karbonsav-allilésztert kapva

IR: v_max (film) 1790, 1710 cm'; NMR (60 MHz CDCIJ: δ 0,06 (6H, s, SiMe₂), 0,8 (9H, s,

SiBu'), 1,1 (9H, s, SiBu'), 1,25 (3H, d, J = = 6,5 Hz, CH₃CH), 3,6 (IH, dd, J = 1,5 és

4,5 Hz, H-6), 4,3 (IH, m, CH₃CH), 4,5 (2H, d, CH₂CH=CH₂), 4,7 (2H, s ArCH₂O), 4,9 (2H, m, CH=CH₂), 5,5 (IH, d, J = 1,5 Hz, H-6), 5,7 (IH, m, CH₂-CH=CH₂), 7,1-7,7 (14H, m, Ar) ppm.

Az így kapott köztitermékből 400 mg 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 0,7 ml ecetsavat és 500 mg tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidrátot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 5 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot flash-kromatografálással (etil-acetát és ciklohexán elegyével) tisztítjuk. így 250 mg mennyiségben fehér hab formájában (5R,6S)-6-[ (1R)-terc-butil-dimetiI-szililoxi-etil] -2- [2- (hidroxi-metil) -fenil] -penem-3-karbonsav-allilésztert kapunk. IR: v_max (film): 3400, 1790, 1705 cm; NMR (60 MHz, CDClj): δ 0,05 (6H, s, SiMeJ, 0,9 (9H, s, SiBu'), 1,25 (3H, d, CH₃CH), 2,3 (IH, széles s, OH), 3,8 (1H, dd, J = 1,8 és 5 Hz, H-6), 4,3 (IH, m, CH₃CH), 4,52 (2H, d, J = = 5 Hz, CH₂CH=CH₂), 4,65 (2H, s. ArCHJ,

5,2 (2H, m, CH₂=CH₂), 5,5—5,9 (lH,m, CH₂-Cfl-CH₂), 5,85 (IH, d, J = l,8 Hz, H-5),

7,2—7,8 (4H, m, Ar) ppm.

—60°C-on nitrogénatmoszférában az így kapott köztitermékből 100 mg 2 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához 0,1 ml piridint és 0,1 ml trifluor-metánszulfonsavanhidridet adunk, majd az így kapott reakcióelegyet —40°C-on 15 percen át keverjük és ezután 4%-os sósavoldattal és nátrium-klorid-oldattal kvencseljük. Ezt követően a szerves fázist elválasztjuk, majd kétszer vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és bepároljuk. Az így kapott maradékot dietil-éterben eldörzsöljük, fehér kristályos csapadékként (5R,6S) -6- [ (1R) -terc-butil-dimetil-szililoxi-etil] -2- [2- (piridinio-metif) - fenil] - penem-3 -karbonsav-allilészter-hidrokloridsót kapva. IR: v_max (KBr) 1795, 1705 cm; NMR (200 MHz,aceton d₆, 45°C):6 0,11 (6H, s, SiMe₂), 0,91 (9H, s, SiBu'), 1,28 (3H, d, J = =6,4 Hz, CH₃CH), 4,07 (IH, m, H-6), 4,3—

4,4 (3H, m, OGH₂CH=CH₂ és CH₃CH), 5,10 és 5,18 (mindegyik IH, m, CH=QH₂), 5,68 (IH, m, CH₂CH=CH₂), 5,95 (IH, d, J = 8 = 1,7 Hz, H-5), 6,10 (2H, m, PhCH₂N⁺),

7,4-7,8 (4H, m, Ph), 8,19 [2H, dd, J = 5,7 és 7,8 Hz, (XCI) képletű csoport], 8,72 [IH, t, J = 7,8 Hz, (XCII) képletű csoport], és 9,05 [2H, d, J = 5,7 Hz, (XCIII) képletű csoport] ppm.

Ezt a köztiterméket ezután tetrabutil-ammónium-fluoriddal, majd végül ecetsavból, trifeiűl-foszfinból és tetrakisz (trifeni t-foszfin) palládiumból álló rendszerrel kezeljük, pontosan a 2. példában megadott körülmények között. így 25 mg mennyiségben a címadó vegyületet kapjuk. IR: v_max (KBr) 3400, 1765,

1590 cm ; UV = max (H₂O) 330 nm.

4. példa

Az előző példában ismertetett módon a kövei kező vegyületek állíthatók elő:

(5R,6S) -6- [ (1R) -hidroxi-etil] -2-{4- [ (1 -metil-piperazinio-metil] -fenil}-penem-3-karboxil át (3. IR-spektrum (KBr): 3400, 1770 cm'¹; (5R,6S)-6- [ (1R) -hidroxi-etil] -2- [2-(N-metil-pirrolidinio-metil)-fenil]-penem - 3 - karb oxilát (5);

(5R,6S) -6- [ (ÍR)-hidroxi-etil] -2- [3-(N-metil- pir rol i d inio-meti 1)-feni l]-penem - 3 - karb oxilát (6); és (5R,6S)-6- [(1R)-hidroxi-etil] -2- [3-(N-metil-pirrolidinio-metil)-fenil] -penem-3-karboxilát (7).

5. példa (5R,6S) -6- [ (1R)-Hidroxi-etil] -2- [ (N-metil-pi^rrolidinio) - acetoxi-metil] -penem-3-karboxilát (12. vegyület).

480 mg (5R,6S)-6- [ (1R)-terc-butil-dimetil-szili loxi-etil] -2- (hidroxi-metil) -penem-3-kerbonsav-allilészter 15 ml vízmentes diklór-m dánnal készült oldatához egymás után hozzáadunk 790 mg trifenil-foszfint, 420 mg terc-bitil-difenil-szililoxi-ecetsavat és 0,475 ml dietil-azo-dikarboxilátot. Enyhén exoterm reakció megy végbe és gyorsan abbamarad. Az oldószert eltávolítjuk, majd a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, 700 mg mennyiségben (5R,6S)-6-[(1R)-terc-bi tií-dimeti 1 -szililoxi-etil] -2- [ (terc-butil-difenil szi 1 iloxi) -acetoxi-metil] -penem-3-karbonsa' -allilésztert kapva. IR: v_max (CHC1₃): 1780, 1740, 1710 cm.

Ezt az anyagot feloldjuk 630 mg tetrabulil-ammónium-fluorid-trihidrát és 0,92 ml ecetsav 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatában, majd a reakcióelegyet 1 órán át állni hagyjuk. Ezután az oldószert eltávolítjuk, majd a maradékot szilikagél-kromatográfiával tisztítjuk. így 250 mg mennyiségben sárgás olaj formájában (5R,6S)-6- [ (1R)-terc-butil-dimetil-szililoxi-etil] -2- [ (hidroxi-metil) -a'cetoxi-metil] -penem-3-karbonsav-allilészter kapunk. IR: v_nax (CHC1₃): 1785, 1745, 1705 cm'¹; NMR (60 MHz, CDC1₂): 0,1 (6H, s, 5iMe₂), 0,9 (9H, s, SiBu'), 1,25 (3H, d, J = = 6 Hz, CH₃-CH), 3,70 (IH, dd, J = 1,5 és

4,5 Hz, H-6), 4,2 (3H, m, COCÍj₂O + CH₃QH\

-8194892

4,75 (2Η, m, CO₂QH₂), 5,2 és 5,4 (2H, mindegyik m, =CH₂), 5,35 (2H, ABq, J = 15 Hz,

2-ChJjO), 5,6 (IH, d, J = l,5 Hz, H-5), 5.86,2 (IH, m, CH-CHj) ppm.

Ebből a köztitermékből 200 mg-ot feloldunk 10 ml vízmentes diklór-metánban, majd a —70°C-ra lehűtött oldathoz nitrogénatmoszférában egymás után 0,22 ml N-metil-pirrolidont és 0,17 ml trifluor-metánszulfonsavanhidridet adunk. 10 perc elteltével a reakcióelegyet további mennyiségű dikiór-metán hozzáadásával hígítjuk, 4%-os vizes sósavoldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk.

A kapott olajos maradékot 8 ml, 0,5 ml ecetsavat és 470 mg tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidrátot tartalmazó acetonos oldattal mossuk, majd az oldószert eltávolítjuk és a maradékot szilícium-dioxidból álló, diklór-metánnal töltött oszlopra felvisszük. Diklór-metánnal, dikiór-metán és etanol 1 : 1 arányú elegyével és végül etanol és metil-cianid elegyével végzett eluálás szennyezéseket ad, míg az (5R.6S) -6- [ (I R) - hidroxi-etil ] -2- [ (N-metil-pir rol id in io) -acetoxi-metil] -penem-3-karbonsav-allilészter előállítani kívánt sói 35%-os vizes metil-cianid-oldattal végzett eluálás útján hagyják el az oszlopot. A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd nátrium-kloriddal telítjük és metil-cianiddal extraháljuk. A szerves extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot felvesszük 10 ml, 0,2 ml ecetsavat és 50 mg trifenil-foszfint tartalmazó vízmentes diklór-metánnal, majd a kapott oldathoz 40 mg tetrakisz(trifenil-Foszfin)-pa 1 ládiu mot adunk. Szobahőmérsékleten 30 percen át tartó keverést követően a katalizátort kiszűrjük, majd az oldószer eltávolítása után a nyers terméket vízben oldjuk és fordított fázisú kromatográfiával (a Merck cég LiChroprep RP 18 márkanevű készítménye, víz) tisztítjuk. A terméket vizes metil-cianiddal eluáljuk és fagyasztva szárítjuk, fgy 40 mg mennyiségben fehér por formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. ÍR (KBr) 3400, 1765, 1610 cm’¹; UV = kmax (H2O) 258 és 308 nm; NMR (200 MHz, D2O): δ 1,29 (3H, d, J =6,4 Hz, CÜ3CH), 2,24 [4H, m, (LXXXIX) képletű csoport], 3,27 (3H, s, ⁺NCH3), 3,6-3,9 [4H, m, (XC) képletű csoport], 3,93 (IH, dd, J = 1,4 és 5,9 Hz, H-6),

4,24 (IH, dq, J = 5,9 és 6,4 Hz, CH₃-CÜ),

4,45 (2H, s, CH^ ), 5,22 és 5,63 (2H, ABq, J = 14,0 Hz, 2-CH₂), 5,68 (IH, d, J = 1,4 Hz, H-5) ppm.

6. példa

Az előző példában ismertetett módon állíthatók elő a következő vegyületek:

(5R,6S) -6- [ (1R) -hidroxi-etil] -2- [2- (piridínio-acetoxi)-etil]-penem-3-karboxilát (13) és (5R,6S) - 6 - [ (1R) -hidroxi - etil] -2-/2- fN-metil-pir rol id in io) -acetoxi] -etil}-penem-3-karboxilát (14).

7. példa (5R,6S)-6- [ (1R)-Hidroxi-etil J -2- [3- (N-metilpírról idinio) -propil] -penem - 3 - karboxil át (9. vegyület)

A. eljárás —30°C-on nitrogénatmoszférában 400 mg (5R,6S)-6- [ (1R) - tere-butil-dimetil-szi liloxietil] -2- (3-hidroxi-propil) -penem-3-kar bonsav-allilészter 15 ml, víztől és etanoltól men'es diklór-metánnal készült oldatához 0,47 ml N-metil-pirroIidont és 0,36 ml trifluor-metánszulfonsavanhidridet adunk egymás után, vájd a hütő fürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet addig tartjuk szobahőmérsékleten, míg a kiindulási anyag legnagyobb része eltűnik (vékonyréteg-kromatográfiásan követjük a reakciót). Ezután keverés közben további mennyiségű diklór-metánt, valamint 0,J mólos vizes sósavoldatot adagolunk, majd a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, amikor olajos maradékot kapunk, amely főleg az (5R,6S)-6-[(1 R)-terc-butil-dimeti!-szililoxi-etil] -2- [3-(N-me-til-pírrólidinio)-propil] -penem-3-karbonsav-allilészter sóiból (klorid, triflát) áll.

Tisztítás nélkül ezt az anyagot hozzáadjuk 1,8 g tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidrát 15 ml tetrahidrofurán és 1 ml ecetsav elegyével készült oldatához, és a deszilileződést vékonyréteg-kromatográfiásan követjük. Amikor a reakció teljessé válik, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot flash-kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként először dikiór-metán és metil-cianid, majd metil-cianid és víz elegyét használva. Ekkor a cím szerinti vegyület allilésztert kapjuk 0,27 g mennyiségben. Ezt azután nitrogénatmoszférában 50 mg trifenil-foszfin és 50 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-pa 1 ládium 7 ml dikiór-metán, 7 ml tetrahidrofurán és 0,5 ml ecetsav elegyével készült oldatában 30 percen át keverjük, majd a katalizátort kiszűrjük, az oldószert eltávolítjuk és a maradékot a Merck cég LiChroprep RP-18 töltetével töltött oszlopra felvisszük. Vízzel, majd 10%-os vizes metil-cianid-oldattal eluálunk. A terméket tartalmazó frakciók fagyasztva szárításakor a cím szerinti vegyületet kapjuk 70 mg mennyiségben. IR: v_mox (KBr) 3400, 1765, 1605 cm'¹; UV = X_max (H₂O) 304 nm.

B. eljárás

Argonatmoszférában 270 mg (5R,6S)-6- [ (1R) -terc-butil-dimetil-szililoxi-etil] -2-(3- klór-propil) -penem-3-karbonsav -all il ész tér és nátrium-jodid vízmentes acetonnal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával addig forraljuk, míg a reakció teljessé nem válik a vékonyréteg-kromatográfiás elemzés tanúsága szerint. Ezután az oldószer zömét vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk.

A szerves fázist szárítása után bepároljuk, majd a maradékot rövid oszlopon flash-kromatografálással tisztításnak vetjük alá.

-9194892 fgy 220 mg mennyiségben szirup formájában (5R.6S) -6- [ (1R) - terc-butil - dimetil-szi li loxi-etil] -2- (3-jód-propil) -penem-3-karbonsav-allilésztert kapunk. ÍR: v_max (film) 1790, 1710 és 1580 cm'’.

Ennek az anyagnak 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 0,1 ml N-metil-pírrólidont és 165 mg ezüst-perklorátot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 0°C-on 6 órán át keverjük és ezután nitrogénatmoszférában fénytől elzárva szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert ezt követően eltávolítjuk, majd a maradékot 5°C-on diklór-metán és 0,1 n sósavoldat között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, majd szűrjük és bepároljuk, fgy az (5R.6S) - 6 - [ (1R)-terc-butil-dimetil-szililoxi-etil ] -2- [3-(N-metil - pirrolidínio) -propil] -penem - 3-karbonsav-allilészter sóit (főleg kloridját) kapjuk.

Ezt a köztiterméket azután az A. eljárásnál ismertetett módon deszililezésnek és deallilezésnek vetjük alá, a cím szerinti vegyület azonos mintáját kapva.

8. példa

Az előző példában ismertetett módon eljárva állíthatók elő a következő vegyületek: (5R,6S) -6- [ (1R) -hidroxi-etil] -2- (3-pirid ín io-propil) -ciklopentil] -penem-3-karboxilát (8); (5R,6S)-6- [(1R)-hidroxi-etil] -2-(4-piridínio-butil)-penem-3-karboxilát (10) és (5R,6S) -6- [ (1 R) -hidroxi-etil] -2- [4- (N-metil-pirrolidfnio) -butil] -penem-3-karboxilát (11).

9. példa (5R,6S)-6- ](1R)-Hidroxi-etil] -2-{4- [(3,5-dimetil-piridínio) -metil] -fenilj-penem-3-kárboxilát (15. vegyület)

A 2. példában ismertetett módon járunk el, de piridin helyett 3,5-dimetil-piridint használunk. így 700 mg mennyiségben kapjuk a cím szerinti vegyületet.

UV (H₂O) >._max 328, 268 nm;

NMR (200 MHz, D_aO) δ ppm 1,30 (3H, d, J = 6,2 Hz), 2,47 (6H, s), 3,93 (IH, d, J = = 1,6 és 5,8 Hz), 4,25 (IH, dq, J = 5,8 és

6,2 Hz), 5,68 (2H,s),5,73 (lH,d,J = 1,6 Hz),

7,3-7,4 (4H, m), 8,19 (IH, m), 8,55 (2H, m).

10. példa (5R,6S)-6- [ (1R)-terc-Butil-dimetil-szil iloxi-etil] -2- [4- (bróm-metil) - fenil] - penem-3-karbonsav-allilészter

A) lépés: Nitrogénatmoszférában fénytől elzárva 1,97 g porított ezüst-nitrát 20 ml metanollal készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadjuk 5 g (3S)-[(lR)-terc-butil-dimetiI-szililoxi-etil] - (4R)-trifenil-metiltio-1 - (1 -a 1 liloxi-karbonil -1 -trifeni I-foszforán il idén -metil) azetidin-2-on és 0,75 g imidazol 15 ml metanollal készült oldatát, majd 15 perc elteltével 250 ml diklór-metánt adunk a reakcióelegyhez. Ezután a szerves fázist 200— 200 ml vízzel kétszer mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, fgy 4,7 g 10 mennyiségben barna hab formájában nyers (3S) - [ (1R)-tere-butil - dimeti I-szi 1 iloxi-eti I ] 1 - (1 -a 11 iloxi-ka rboni I-1 -trifen ί 1 -foszfor a nil iJén-metil)-2-oxo-azetidinil-4-tiol-ezüstsót kapunk.

B) lépés: 1,08 g alía-bróm-tolusav 10 ml /izmentes benzollal készült oldatához hozzáadunk 0,73 ml tionil-kloridot és 5 csepp vízmentes dimetil-formamidot, majd az így kapott eakcióelegyet 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot toluollal felvesszük és ismét bepái óljuk. A nyers terméket 10 ml n-hexánból ak1 ív szénnel végzett kezelés után kristályosítjuk, amikor 0,95 g mennyiségben fehér lemezkristályok alakjában tiszta alfa-bróm-tolusavkloridot kapunk.

Ezt a terméket hozzáadjuk a fenti A) léfés szerint előállított ezüst-tiolátból 2,2 g vízmentes dikiór-metánnal készült oldatához, majd az így kapott reakcióelegyet 25 percen át keverjük. Ezt követően a kicsapódott ezüst-kloridot kiszűrjük, majd a szerves oldatot nátrium-klorid-oldattal és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk.

Az oldószer eltávolítása után visszamaradt maradékot szilícium-dioxidon kromatográfiásan tisztítjuk, 2 g mennyiségben hab formájúban (3S) - [ (1R)-terc-butil-dímetil-szililoxi-t til] - (4R) - [4-(bróm-metil) -fenil] tio-1 - (1 -alliloxi-karbonil- 1 -trifeni 1-foszforanilidén-me til)-azetidin-2-ont kapva. IR (CHC1₃) v_max: U50, 1660, 1605 cm'¹.

C) lépés: A B) lépésben kapott terméket Eloldjuk vízmentes toluolban, majd a kapott o datot nitrogénatmoszférában 10Ő°C hőmérsékletű olajíürdőben katalitikus mennyiségű h drokinon jelenlétében 12 órán át melegítjük. Szilikagélen végzett kromatográfiás tisztí'ással, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát elegyét használva 1,3 g mennyiségben fehér lemezkristályok alakjában a cím szeri íti vegyületet kapjuk.

IFI (CHCI₃) v_m„ 1785, 1705 cm^-1; NMR (90 MHz, CDCIj) δ ppm 0,05 és 0,12 (mindegyik 3H, s), 0,82 (9H, s), 1,20 (3H, d, J = 6,5 Hz),

3,66 (IH, dd, J = 1,5 és 4,5 Hz), 4,2 (IH, m),

4.35 (2H, s), 4,45 (2H, m), 5,0-5,2 (2H, m),

5,60 (IH, d, J= 1,5 Hz), 5,5-5,9 (IH, m),

7.35 (4H, m).

11. példa (5R,6S)-6-[( 1R) -Hidroxi-etil] -2- [4 - (bróm-metil)-fenil] -penem-3-karbonsav-allilészter

A) lépés: 34,62 g (3S)- [ (1R)-terc-butil-dimt til-szi 1 iloxi-éti 1 ] - (4R) -trifenil-metiltio-1 - (1 -al liloxi-karbonil-1-t rifenil-foszforanilidén-metil, -azetidin-2-on 346 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 80,3 ml 2n vizes sósavolda'ot adunk, majd az így kapott elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően az oldószer túlnyomó részét eltávolítjuk, majd a maradékot etil-acetát és vizes nátrium-klorid oldat között megosztjuk. A szerves fázist kétszer vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldaltal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, fgy

-10194892 nyers (3S)- [(ÍR)-hidroxi-etil] -(4R)-trifenil-metiltio-1- (1-alliloxi-karbonil -1 - trifenil - foszforán! lidén-metil) -azetidin-2-ont kapunk kvantitatív hozammal hab formájában.

B) lépés: Nitrogénatmoszférában sötét- 5 ben 8,5 g ezüst-nitrát telített, 333 ml metanollal készült oldatához 20°C-on hozzáadjuk az A) lépésben kapott termék és 2,7 g imidazol 100 ml metanollal készült oldatát. 5 perc elteltével az oldószer túlnyomó részét vákuum- ¹⁰bán eltávolítjuk, majd a maradékot etil-acetáttal felvesszük. A szerves fázist háromszor vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, 150 ml-re betöményítjük és keverés közben 300 ml dietil-étert adunk hozzá. To- 15 vábbi 10 percen át tartó keverést követően a kicsapódott (3S)- [(lR)-hid roxi-etil] -l-(l-alliloxi-karbonil-l-trifenil-foszforanilidén-metil) -2-oxo-azetidin-4-tiol-ezüstsót 24,5 g (100%) mennyiségben fehér csapadék formájában 20 különíthetjük el. IR (CHCI₃) v_műx 1740,

1615 cm*¹.

C) lépés: A B) lépésben kapott termékből g-ot a 10. példa B) lépésében ismertetett 25 módon 11,7 g alfa-bróm-tolusavkloriddal reagáltatunk. A reakcióelegy feldolgozása és a nyers termék kromatográfiás tisztítása után

20,6 g mennyiségben (3S) - [(ÍR) -hidroxi-etil]-(4R)- [4- (bróm-metil)-fenil] -tio-1 - (1 -alliloxi- ₃θ -karbonil-1-t rifenil-foszforanilidén-metil) -azetidin-2-ont kapunk hab formájában. ÍR (CHC1₃) v_max 1750, 1660, 1605 cnT.

D) lépés: Nitrogénatmoszférában a C) lépésben kapott terméket toluolos oldatban ₃₅90°C-on hidrokinon jelenlétében 10 órán át melegítjük. Szilikagélen végzett kromatografáláskor először kis mennyiségű 5-[4-(bróm-metil) -fenil] -1,3-tiazol-4-karbonsav-alliIészter nyerhető, majd ezután 8,65 g mennyiség- 40 ben a cím szerinti vegyület, amelynek fehér tűkristályai dietil-éterből végzett kristályosítás után 121 — 122°C-on olvadnak.

NMR (200 MHz, CDCI₃) δ 1,36 (3H, d, J = = 6,3 Hz), 3,81 (IH, dd, J = 1,5 és 6,6 Hz),

4,27 (IH, dq, J = 6,3 és 6,6 Hz), 4,47 (2H, s), ⁴⁵

4,57 (2H, m), 5,14 (IH, d, J = 10,0 Hz),5,15 (IH, d, J= 17,0 Hz), 5,7-5,9 (IH, m), 5,71 (IH, d, J = 1,5 Hz), 7,4-7,5 (4H, m).

12. példa (5R,6S) -6- [ (ÍR) -Hidroxi-etil] -2-{4- [(3-hidroxi-piridinio) -metil] -fenil]-penem-3-karboxilát (16. vegyület)

110 mg (5R,6S)-6-[(lR)-terc-butil-dime- 55 til-szili loxi-etil] -2- [4- (bróm-metil) -fenil] -penem-3-karbonsav-allilészter és 125 mg3-(terc-butil-dimetil-szililoxi) -piridin 2 ml dimetil -formamiddal készült elegyét szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd az ol- βθ dószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz dietil-étert adunk és az így kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az ekkor kivált sárgás csapadékot elkülönítjük, 100 mg mennyiségben (5R,6S)-6- [ (1R)-terc-butil-dimetil-szililoxi-etil] -2-{4- ⁶⁵

- [ (3-hidroxi-piridinio)-metil] -fenil)-pené4n-3

-karbonsav-allilészter-bromiásót kapva.

NMR (90 MHz, CDC1₃) δ ppm 0,12 (6H, s).

0,82 (9H, s), 1,20 (3H, d, J = 6,0 Hz), 3,70 (IH, dd, J = 1,6 és 5,0 Hz), 4,18 (IH, dd,

J = 5,0 és 6,0 Hz), 4,45(2H, m), 5,02 (IH, d,

J = 10,0 Hz), 5,14 (IH, d, J = 17,0 Hz), 5,61 (IH, d, J = 1,6 Hz), 5,5-5,7 (IH, m), 5,82 (2H, s), 7,50 (4H, s), 7,4-7,7 (IH, én), 7,88,0 (IH, m), 8,2—8,4 (IH, m), 8,68 (IH, m),

9,26 (IH, széles s).

Ezt a vegyületet feloldjuk vízmentes tetrahidrofuránban, majd a kapott oldathoz 100 ml ecetsavat és 125 mg tetrabutil-ammóniiim-fluorid-trihidrátot adunk és az így kapot reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet ezt követően vákuumba! bepároljuk, majd a maradékot részleges tisztításnak vetjük alá szilikagélen, acetonitril és víz elegyeivel eluálva. A kapott oldatot azután vákuumban bepároljuk. 80 mg mtnnyiségben sárga olaj formájában (5R,6S)-6- [(1R)-hidroxi-etil] -2-(4- [(3-hidroxi-piridtnio)-metil]-fenil}-penem-3-karbonsav-al lilészter-bromidsót kapunk.

Ezt a terméket azután feloldjuk tetrahid ro'urán és diklór-metán elegyében, majd a kapó t oldathoz egymás után 0,8 ml ecetsavat, 80 mg trifenil-foszfint és 30 ml tetrakisz (triferíil-foszfin)-palládiumot adunk. Az ezután a ko-ábbi példákban ismertetett módon végrehajtott reagáltatás eredményeképpen 20 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

ÍR: v_max (KBr) 3400, 1770, 1600 cm*¹UV: k_max (H₂O) 326, 250 nm.

13. példa (fiR,6S) -6- [ (1R) -Hidroxi-etil] -2-{4- [(4-etánszulfonát-l -pirid ín io) - metil] -fenil)-penem-3-karbonsav (17. vegyület)

100 mg (5R,6S)-6- [(I R)-hidroxi-etil] -2- [4- (bróm-metil)-fenil] -penem-3-karbonsav-a 1 lilészter és 145 mg 4-piridín-etánszulfonsav-nátriumsó vízmentes dimetil-formamiddal készült elegyét szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk és a maradékot fordított fázisú kromatográfiás tisztításnak vetjük alá. Fagyasztva szárítás után 40 mg mennyiségben (5R,6S)-6-[(lR)-hidroxi-etil] -2-{4- [ (4-etánszulfonát-1 - piridíni >) -metil] -fenil]-penem-3-karbonsav-allilészte~t kapunk.

IR (KBr): v 3400, 1790, 1710 cm¹UV (H₂O/10%-CH₃CN): λ 336 nm NMR (200 MHz, D₂O) δ ppm 1,30 (3H, d, J =6,4 Hz), 3,34 (4H, m), 4,05 (IH, d, J = = 16,2 Hz), 5,6-5,8 (IH, m), 5,78 (2H, s),

5,30 (IH, d, 1,5 Hz), 7,46—7,54 (4H, ABq, J = 8,4 Hz), 7,98 (2H, d, J = 6,7 Hz), 8,77 (2H, d, J = 6,7 Hz).

Ha ezt a terméket a 2. példában megadott reakciókörülmények között ecetsav, trifenil-foszfin és tét rakisz (t rifenil - foszfin)-pa 11 á diuri alkotta rendszerrel kezeljük, akkor 20 mg 11

-11Í94892 mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

IR (KBr): v 3400, 1775, 1700 cmUV (H₂O): λ 330, 252 nm.

NMR (200 MHz, D₂O, t = 45°C) δ ppm 1,56 5 (3H, d, J = 6,5 Hz), 3,60 (4H, m), 4,27 (IH, dd, J = 1,5 és 5,8 Hz), 4,51 (IH, dq, J = 5,8 és 6,5 Hz), 6,02 (2H, s), 6,05 (IH, d, J = = 1,5 Hz), 7,69-7,79 (4H, ABq, J = 8,3 Hz),

8,24 (2H, d, J = 6,8 Hz), 9,00 (2H, d, J = ¹⁰= 6,8 Hz).

14. példa

Ha a 13. példában ismertetett módon járunk el és 4-piridín-etán-szulfonsav-nátrium- 15 só helyett 3-amino-piridínt, illetve 4-piridín-metán-karbonsav-nátriumsót használunk, akkor a következő vegyületeket kapjuk:

(5R,6S)-6- [ (1R) -hidroxi-etil) ] -2-{4- [(3-amino - 1 - piridinio)-metil] - íenilj-penem-3-karb- ²⁰oxilát (18), IR-spektrum (KBr): 3400 (széles) és 1765 cm^-'; és (5R,6S)-6- [ (1R)-hidroxi-etil) ] -2-{4- [ (4-karboxiláto-metil -1 -piridinio) - metil] - fenil J-penem-3-karboxilát, IR-spektrum (KBr): 3400, 1765 25 és 1735 cm^-1.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az új (I) általános képletű pe- 30 nem-származékok — a képletben

R jelentése tri( I—6 szénatomot tartalmazó)alkil-szilil-(1—4 szénatomot tartalmazó) alkil- vagy hidroxi- (1 —4 szénato- 35 mot tartalmazó) alkilcsoport,

Á jelentése fenilén-, I—4 szénatomot tartalmazó, alkilén- vagy (1—4 szénatomot tartalmazó) alkilén-oxi-karbonil-csoport, és 40

Q⁺jelentése (XI) általános képletű csoport, és az utóbbiban R, jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és R₂ és R₃ a nitrogénatommal együtt piridiniocsoportot alkot, amely adott esetben he- 45 lyettesítve lehet egy hidroxi-, amino-, karboxi-metil- vagy 1—4 szénatomot tartalmazó szulfalkilcsoporttal vagy két 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal —, 50 valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben R|, R₂ és R₃ jelentése az (I) általános képletnél megadott — valamely adott esetben in 55 situ előállított (III) általános képletű penem-köztitermékkel — a’képletben R és A jelenté22 se az (I) általános képletnél megadott, Z’ karboxi-védőcsoportot,előnyösen allilcsoportot je’ent és L jelentése a (II) általános képletű iminnal történő nukleofil helyettesítési reakcióra érzékeny kilépő csoport, előnyösen halogénatom — reagáltatunk, a védőcsoportokat eltávolítjuk és kívánt esetben sót képzőnk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (III) általános képletű kiindulási anyagként valamely (IV) általános képletű karbinol-prekurzornak — a képletben R, A és Z’ jelentése az I. igénypontban megt dott — és egy szulfonilanhidridnek vagy szulfonil-halogenidnek a (II) általános képletű vegyület feleslege jelenlétében végzett reagáltatásakor kapott, a reakcióelegyből nem izolált (III) általános képletű vegyületet haszrálunk.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R helyén alfa-hidrcxi-etil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet — a képletben A és Z’ jelentése az 1. igénypontban megadott — haszrálunk.

4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, (5R,6S)- [(1R)-hidroxi-etil 1 -2- [4-(piridírio-metil) -fenil] -penem-3-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagot használunk.

5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben

R jelentése tri(l—6 szénatomot tartalmazó) alkil-szilil- (1—4 szénatomot tartalmazó)alkil- vagy hidroxi-(l—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,

A jelentése fenilén-, 1—4 szénatomot tartalmazó, alkilén- vagy (1—4 szénatomot tartalmazó) alkilén-oxi-karbonil-csoport, és

Q⁺ jelentése (XI) általános képletű csoport, és az utóbbiban R, jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és R₂ és R₃ a nitrogénatommal együtt piridíniocsoportot alkot, amely adott esetben helyettesítve lehet egy hidroxi-, amino-, karboxi-metil- vagy 1—4 szénatomot tartalmazó szulfalkilcsoporttal vagy két 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal — vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.