HU194892B - Process for producing new peneme derivatives - Google Patents
Process for producing new peneme derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU194892B HU194892B HU861458A HU145886A HU194892B HU 194892 B HU194892 B HU 194892B HU 861458 A HU861458 A HU 861458A HU 145886 A HU145886 A HU 145886A HU 194892 B HU194892 B HU 194892B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- penem
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical class S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 66
- -1 hydroxy, amino, carboxy -methyl Chemical group 0.000 claims description 50
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006365 alkylene oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 23
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- CBCKQZAAMUWICA-UHFFFAOYSA-N 1,4-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=C(N)C=C1 CBCKQZAAMUWICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinol Chemical compound OC1=CC=CN=C1 GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- DMEYZPJEFHGESJ-CPWLGJMPSA-M (5R,6Z)-6-(6,8-dihydro-5H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-2-ylmethylidene)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CS[C@H]2N1C(=O)\C2=C\C1=CN2CCOCC2=N1 DMEYZPJEFHGESJ-CPWLGJMPSA-M 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZSCSUJZQCNTODA-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1CBr ZSCSUJZQCNTODA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWWYDZCSSYKIAD-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CN=CC(C)=C1 HWWYDZCSSYKIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical group NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-3h-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidine-4-thione Chemical compound N1=CNC(=S)C2=C1SC1=C2CCC(C)C1 RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 2
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- XMKLTEGSALONPH-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrazinane-3,6-dione Chemical compound O=C1NNC(=O)NN1 XMKLTEGSALONPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001989 1,3-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([H])C([*:2])=C1[H] 0.000 description 1
- WZCQRUWWHSTZEM-UHFFFAOYSA-N 1,3-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC(N)=C1 WZCQRUWWHSTZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- HZONRRHNQILCNO-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-pyridine Chemical compound CN1CC=CC=C1 HZONRRHNQILCNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QITIEADGFBVLCV-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyridin-1-ium-4-carboxylate Chemical compound C[N+]1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 QITIEADGFBVLCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- MGMNPSAERQZUIM-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)benzoic acid Chemical compound OCC1=CC=CC=C1C(O)=O MGMNPSAERQZUIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHOHXPKGMILCOI-UHFFFAOYSA-N 2-[[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxymethyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OCC1=CC=CC=C1C(O)=O MHOHXPKGMILCOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHILDYWMXMLDEM-UHFFFAOYSA-N 2-oxopropyl 2-(hydroxymethyl)benzoate Chemical compound CC(=O)COC(=O)C1=CC=CC=C1CO MHILDYWMXMLDEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGIIAYDCZSXHGL-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-ylethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCC1=CC=NC=C1 RGIIAYDCZSXHGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCLMZMISZCYBBG-UHFFFAOYSA-N 3-ethylheptanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)CC(O)=O MCLMZMISZCYBBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010056519 Abdominal infection Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 1
- MNONXBPGQAYSNL-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C(C(=O)O)O[SiH](C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C)(C)(C)C(C(=O)O)O[SiH](C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 MNONXBPGQAYSNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRCZRRFWPAKCBK-UHFFFAOYSA-N CNCCC(CCCC1CCCCC1)CCS(O)(=O)=O Chemical compound CNCCC(CCCC1CCCCC1)CCS(O)(=O)=O VRCZRRFWPAKCBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 241001557688 Citrobacter freundii ATCC 8090 = MTCC 1658 Species 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000004145 Endometritis Diseases 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010061977 Genital infection female Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010056523 Hepatobiliary infection Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical group CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053636 Obstetric infection Diseases 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 206010034038 Parotitis Diseases 0.000 description 1
- 241000588777 Providencia rettgeri Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 208000006374 Uterine Cervicitis Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical class BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 206010008323 cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007275 deallylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-BJUDXGSMSA-N oxygen-15 atom Chemical group [15O] QVGXLLKOCUKJST-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000008301 phosphite esters Chemical class 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMOBTWLYXIHVJD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-dimethyl-pyridin-3-yloxysilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1=CC=CN=C1 SMOBTWLYXIHVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940041007 third-generation cephalosporins Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- VTDQBKLDBJKTMS-UHFFFAOYSA-N trihydrate;hydrofluoride Chemical compound O.O.O.F VTDQBKLDBJKTMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical group COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Measurement And Recording Of Electrical Phenomena And Electrical Characteristics Of The Living Body (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
- Bulkheads Adapted To Foundation Construction (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Telephone Function (AREA)
- Burglar Alarm Systems (AREA)
- Brushes (AREA)
- Pens And Brushes (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új penem-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására.
Felismertük, hjogy az (1) általános képletű vegyületek ·— a képletben
R jelentése tri(l—6 szénatomot tartalmazó) a lkil-szilil- (1 —4 szénatomot tartalmazó)alkil- vagy hidroxi-(l—4 szénatomot tartalmazó) alkilcsoport,
A jelentése fenilén-, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilén- vagy (1—4 szénatomot tartalmazó) alkilén-oxi-karbonilcsoport, és
Q+ jelentése (XI) általános képletű csoport, és az utóbbiban R, jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és R2 és R3 a nitrogénatommal együtt pjrrpljdmil- vagy piperazinilcsoportot alkof/yqgy R,, R2 és R3 a nitrogén/:·*'' atorpm'al ggVütt piridiniocsoportot al. kot, anielyadott esetben helyettesítve leRét-Tégy hidroxi-, amino-, karboxi -metil- vagy 1—4 szénatomot tartalmazó szulfalkilcsoporttal vagy két
1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal — a későbbiekben ismertetett értékes gyógyhatásúak.
A találmány oltalmi körébe tartozónak tekintjük az (I) általános képletű vegyületek összes elképzelhető geometriai és optikai izomerjét, izomerelegyek vagy az egyes elkülönített izomerek formájában. Előnyösen az (I) általános képletű vegyületek (5R,6S)-konfigurációjúak. R jelentése előnyösen alfa-hidroxi-etil-csoport és ez a csoport előnyösen (1R)-konfigurációjú, azaz az etilcsoport alfa-szénatomjánál R-konfigurációjú.
Miként említettük, a találmány szerinti eljárással előállíthatok az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag, ezen belül humán- és állatgyógyászatilag elfogadható sói. Ezek a sók lehetnek savakkal, így szervetlen savakkal vagy szerves savakkal, például ecetsavval, citromsavval, borkősavval, fumársavval vagy metánszulfonsavval, továbbá bázisokkal, így szervetlen bázisokkal, például alkálifém- vagy főIdalka 1 ifém-hidroxidokkal (így például nátrium- vagy kálium-hidroxidokka 1) vagy szerves bázisokkal, például trietil-aminnal, piridinnel, benzil-aminnal vagy kollidinnel alkotott sók, de idetartoznak az aminosavakkal, például lizinnel vagy prokainnal alkotott sók is. A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük a belső sókat, azaz a kettősionokat is.
A leírásban a „halogénatom'' kifejezés alatt előnyösen a fluor- és a klóratomot értjük, de idetartozik a jód- és a brómatom is.
Az alkilcsoportok — beleértve az alkoxicsoportok alifás részét — egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek.
Az 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport előnyösen metil- vagy etilcsoport.
Az (1) általános képletű vegyületek előnyös csoportját alkotják azok a vegyületek, amelyek képletében
R jelentése alfa-hidroxi-etilcsoport,
A jelentése 1,4-fenilén-, 1,2-fenilén-vagy
1,3-feniléncsoport, vagy metilén-, etilén-, n-propilén- vagy tetra-metiléncso port, és
Q+ jelentése (XI) általános képletű csoport, és az 'utóbbiban R, jelentése metil- vagy etilcsoport, míg R2 és R3 a nitrogénatommal együtt a (XVI) vagy (XX) képletű csoportok valamelyikét jelenti, vagy R,, R2 és R3 a nitrogénatommal együtt a korábban említett módon adott esetben helyettesített piridiniocsoportot jelent.
Előnyösek továbbá az itt ismertetett (I) általános képletű vegyületeknek a humánés állatgyógyászatban elfogadható sói is.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös szűkebb csoportjába tartozó (la) általános képletű vegyületekre a következő táblázatban felsorolt vegyületeket említjük példaként.
A vegyület - A - - O+ száma ,,
1 | 1,4-fenilén | (XÍII) |
„.2 | (XLIV) | |
3 | —u — | (L) |
4 | 1,2-fenilén | (XLIV) |
5 | _ 11 _ | (XLII) |
6 | 1,3-fenilén | (XLIV) |
7 | (XLII) | |
8 | -ch2ch2- | (XLIV) |
9 | -ch2ch2- | (XLII) |
10 | -ch2ch2ch2- | (XLIV) |
1 1 | -ch2ch2ch2- | (XLII) |
12 | —ch2oc— II 0 | (XLII) |
13 | -ch2ch2-oc- II 0 | (XLIV) |
14 | -CH2CH2-0C- ll 0 | (XLII) |
15 | 1,4-fenilén | (LXIV) |
16 | _ Il_ | (LXV) |
17 | (LXVI) | |
18 | (LXXVI) |
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben R,, R2 és R3 jelentése az (I) általános képletnél megadott — valamely (III) általános képletű penem-köztitermékkel — a képletben R és A jelentése az (I) általános képletnél megadott, Z’ karboxi-védőcsoportot jelent és L jelentése a (II) általá-2194892 nos képletű aminnal történő nukleofil helyettesítési reakcióra érzékeny kilépő csoport — reagáltatunk, a védőcsoportokat eltávolítjuk, kívánt esetben sót képzünk.
A (III) általános képletű vegyületekben a kilépő csoport -OSO2R’ általános képletű szulfonil-oxi-csoport — a képletben R’ jelentése adott esetben helyettesített alkil- vagy arilcsoport — vagy halogénatom, például jód-, bróm- vagy klóratom lehet. Különösen előnyös szulfonil-oxi-csoport az -OSO2CF3 képletű trifluor-metánszulfonil-oxi-csoport. Különösen előnyös halogénatom, a jódatom.
A Z’ karboxi-védőcsoport bármely olyan csoport lehet, amely a -CO2- résszel együtt észterezett karboxilcsoportot képez. A karboxi-védőcsoportra példaképpen említhetünk 1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat (így például a metil-, etil- vagy terc-butilcsoportot), halogénezett 1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat (például a 2,2,2-triklór-etil-csoportot), 2—4 szénatomot tartalmazó alkenilcsoportokat (például az a 11 ilcsoportot), adott esetben helyettesített árucsoportokat (például a fenil- vagy a 4-nitro-fenilcsoportot), adott esetben helyettesített aril- (1 —6 szénatomot tartalmazó)alkilcsoportokat (például a benzil-, 4-nitro-benzil- vagy a 4-metoxi-benzil-csoportot), ariloxi-(l—6 szénatomot tartalmazó) alkilcsoportokat (például a fenoxi-etil-csoportot) vagy olyan csoportokat, mint például a benzhidril-, 2-nitro-benzhidril-, acetonil-, trimetil-szilil-, difenil-terc-butil-szilil-, dimetil-terc-butil-szilil-, pivaloiloxi-metil- vagy a ftalidilcsoport.
Különösen előnyös karboxi-védőcsoport az allil-, 4-nitro-benzil-, trimetil-szilil-, dimetil-terc-butil-szilil-, és a triklór-etil-csoport.
A (III) általános képletű vegyületeknél R jelentése előnyösen dimetil-tere-butil-szilil-metil.
A (II) és a (III) általános képletű vegyületek reagáltatását alkalmas szerves oldószerben, előnyösen aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban, acetonban vagy halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban végezzük.
A reakcióhőmérséklet előnyösen —100°C és +40°C, különösen előnyösen —70°C és + 15°C közötti.
Az L helyén szulfonil-oxi-csoportot hordozó (III) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely (IV) általános képletű karbonil-prekurzort — a képletben R, A és Z’ jelentése a fenti — és egy megfelelő sznlfonil-anhidridet vagy szulfonil-halogenidet, előnyösen trifluor-metán-szulfon savanhidridet vagy trifluor-metánszulfonil-kloridot reagáltatunk nem nukleofil savmegkötőanyag jelenlétében. Ilyen savmegkötőanyagként használhatunk például egy szervetlen bázist, így például kalcium- vagy lítium-karbonátot vagy kalcium-oxidot, vagy egy szerves bázist, így például 2,6-lutidint vagy magát a következő reakciólépésben hasz4 nálni kívánt (II) általános képletű vegyületet.
Ténylegesen a találmány szerinti eljárás egy előnyös megvalósítási módja értelmében egy (IV) általános képletű vegyületet egy megfelelő szulfonil-anhidriddel vagy szulfonil-halogeniddel fölöslegben vett, éspedig rendszerint 2 mólekvivalens vagy ennél nagyobb mennyiségben vett (II) általános képletű vegyület jelenlétében reagáltatunk. Ilyen esetekben a képződő (III) általános képletű vegyületet akár nem is kell elkülönítenünk a reakcióelegyből, hiszen in situ a (II) általános képletű vegyülettel reakcióba lép. Ezt az előnyös megvalósítási módot előnyösen oldószerként vízmentes diklór-metánt használva, —70°C és +25°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Ha valamely (II) általános képletű vegyületet L helyén halogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, akkor egy ezüstsó, különösen egy, a reakcióközegben oldódó ezüstsó, például ezüst -perklorát jelenléte előnyös lehet
Az L helyén halogénatomot tartalmazó (Hl) általános képletű vegyületek előállíthatok a megfelelő (IV) általános képletű karbonil-prekurzorokból az úgynevezett módosított Mitsunobu-reakció értelmében, vagyis úgy, hogy egy ilyen karbinolt egy. szerves amin hidrohalogenidjével, például metoxi-amin-híd rok lórid dal, piridin-hidrokloriddal vagy piridfn-hidrobromiddal, valamint dietil-azo-dikarboxilátból és trifenil-foszfinból előzetesen elkészített komplexszel reagáltatunk például tetrahidrofuránban vagy metilén-kloridban, előnyösen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten.
Alternatív módon a fent említett módosított Mitsunobu-reakcióban a szerves amin hidrohalogenidje helyett használhatunk egy cink-halogenidet, például cink-kloridot, cink-bromidot vagy cink-jodidot a J. Org. Chem., 49, 3027 (1984) szakirodalmi helyen ismertetett reakciókörülményekhez igen hasonló reakciókörülmények között.
Alternatív módon az L helyén halogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek előállíthatok a IV) általános képletű vegyületekből még ismertebb módszerekkel, így például szervetlen savhalogenidekkel, azaz például tionil-kloriddal, foszfor-pentakloriddal, foszfor-trikloriddal, foszfor-tribromiddal, foszíor-oxi-kloriddal vagy foszfor-oxi-bromiddal végzett reagáltatás útján.
A szakirodalomból jól ismert módszér, éspedig a trifenil-foszfin használata szén-tetrakloridban felhasználható L helyén klóratomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek előállítására. Az L helyén jódatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek az L helyén klór- vagy brómatomot tartalmazó (Hl) általános képletű vegyület és nátrium-jodid közötti halogéncserélési reakcióban állíthatók elő. Ezt a reagáltatás! előnyösen ace3
-3194892 toriban 0°C és +60°C (visszafolyató hűtővel végzett forralás hőmérséklete) közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Bizonyos (III) általános képletű vegyületek, különösen az L helyén klóratomot tar- 5 talmazók és a (IV) általános képletű vegyületek — önmagukban vagy védett származékaik formájában — ismert vegyületek vagy ismert általános módszerekkel ismert vegyületekből előállíthatok. 10
Az ilyen ismert módszerekre a következőkben néhány példát ismertetünk.
A) Valamely (V) általános képletű vegyületet — a képletben R, A és Z’ jelentése a korábban megadott, X kén- vagy oxigénatomot 15 jelent és W jelentése szabad vagy védett hidroxilcsoport vagy halogénatom, előnyösen klóratom — hőkezeléssel gyűrüzárásnak vetünk alá például a J. Am. Chem. Soc., 100. 8214 (1978) vagy a Chem. Pharm. buli., 29, 3158 20 (1981) szakirodalmi helyen ismertetett módon.
B) Valamely (VI) általános képletű vegyületet — a képletben R, A, X és Z’ jelentése a korábban megadott és W’ jelentése sza- 25 bad vagy védett hidroxilcsoport — hőkezeléssel gyűrűzárásnak vetünk alá szerves foszfit, előnyösen trimetil- vagy trietil-foszfit jelenlétében a Chem. Pharm. Bull., 31. 768 (1983) vagy a Tetrahedron Lett., 25. 2395 _θ (1984) szakirodalmi helyen ismertetett módon.
C) Valamely (VII) általános képletű vegyületet — a képletben R, X, Z és Z’ jelentése a korábban megadott — valamely (VIII) álta- 35 lános képletű karbonsavval — a képletben
W jelentése a korábban megadott — vagy ennek valamelyik reakcióképes származékával reagáltatunk például a 2 118 181A számú nagy-britanniai közrebocsátási iratban ismer- 40 teteit módon.
Közelebbről, a C) eljárás az A helyén Z-O-CO- általános képletű csoportot tartalmazó (III) és (IV) általános képletű köztitermékek előállítására, a B) eljárás a (IV) általános képletű köztitermékek előállítására, míg az A) eljárás a (III) vagy (IV) általános képletű köztitermékek előállítására használható.
A védőcsoportok eltávolítását önmagukbán ismertetett módszerekkel végezhetjük, így például a szililcsoportokat enyhén savas körülmények között vagy fluoridionok hasz6 nálatával, például tetrabutil-ammónium -fluoriddal távolíthatjuk el. A 4-nitro-benzilcsoportokat redukálással, például katalitikus hidrogénezéssel vagy fémekkel, például vassal vagy cinkkel távolíthatjuk el. Az allil-karboxilátokat szerves savval vagy sójával, például ecetsavval, 2-etil-hexánkarbonsavval vagy ezek nátrium- vagy káliumsóival végzett transzallilezés útján hasíthatjuk. Ehhez a reagáltatáshoz katalizátorként trifenil-foszfinból és palládiumból álló komplexet, előnyösen tetrakisz- (trifenil-toszf in) -palládiumot használunk.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek kívánt esetben végrehajtott sóvá alakítását ismert módszerekkel végezhetjük.
A (II), (V), (VI), (VII) és (VIII) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert vegyületekből ismert módon állíthatók elő.
Az (I) általános képletű vegyületek hatásos, széles spektrumú antibakteriálís ágensek. Más penem-származékokkal, például a (IV) általános képletű penemvegyületek nátriumsóival vagy az (I) általános képletnek megfelelő, de Q helyén kvaterner ammóniumcsoport helyett aminocsoportot tartalmazó penemvegyületekkel összehasonlításban az (I) általános képletű vegyületek lényegesen megnövelt in vitro aktivitást mutatnak mind Gram-pozitív, mind Gram-negatív baktériumokkal szemben. További előnyük, hogy más penemvegyületekhez képest szokatlanul megPosszabbodott a plazmaszíntjük és — in vitro parenterális beadás után vizsgálva — igen latásosan gyógyítják mind a Gram-pozitív, mind a Gram-negatív baktériumok által okozott fertőzéseket, ugyanakkor toxicitásuk lépegében elhanyagolható.
Az I. táblázatban egy tipikus találmány szerinti vegyület, a későbbiekben ismertetésre sérülő 2. példa szerinti, (LXXXVII) képletű ó. vegyület in vitro aktivitását mutatjuk be a .1. Antibiotics, 35, 1248 (1982) szakirodalmi helyről ismert,FCE 21420 jelzésű, (LXXXVIII) képletű klasszikus penem-analóggal és a harmadik generációs cefalosporinokhoz tartozó Gefotaxime-mal összehasonlításban.
A II. táblázatban az 5. vegyület in vivő aktivitását mutatjuk be.
I. táblázat
Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szembehi in vitro kifejtett antibakteriálís aktivitás (y/ml) agarhígításos módszerrel meghatározva Mikroorganizmus 5. vegyi let FCE 21420 Cefotaxime
Staphylococcus aureus Smith S. aureus 209 P S. epidermidis
0,011 | 0,046 | 0,77 |
0,005 | 0,046 | 1,56 |
0,19 | 0,76 | 6,25 |
-4194892
I. táblázat (folytatás)
Mikroorganizmus | 5. vegyület | FCE 21420 | Cefotaxime |
Streptococcus faecalis | |||
(4 törzs) | 0,06 | 0,1 | 10 |
S. pyogenes ATCC 12384 | 0,001 | 0,022 | 1,25 |
Klebsiella aerogenes 1522 E | 0,33 | 1,55 | 0,095 |
K. aerogenes 1082 E | 0,33 | 0,76 | 6,25 |
Escherichia coli 026:B6 | 0,19 | 0,76 | 0,38 |
E. coli 02.6:B6 cef R (IV) | 0,33 | 3,12 | 1,25 |
Proteus morganii ATCC 25830 | 0,39 | 1,52 | 0,037 |
P. rettgeri ATCC 9250 | 0,33 | 1,52 | 0,018 |
Citrobacter freundii ATCC 8090 | 0,19 | 1,52 | — |
Serratia marcescens ATCC 2902 | 0,76 | 3,12 | — |
Pseudomonas aeruginosa 2598 | 25 | 100 | 25 |
II. táblázat
In_yiyo_adatok_az_5_j__yegyületre
1) | t 1/2<x | t 1 /2 & |
plazma felezési idó' | 5 2) | 15 |
Kísérleti fertőzés egereknél | ||
Törzs | ED50 (mg/kg, | kumulatív dózis) |
Staphylococcus aureus | Smith | 0,06 |
Escherichia coli G | 0,5 | |
Klebsiella pneumoniae | FI 5724 | 0,8 |
1) : egyetlen intravénás dózis (10 mg/kg) beadása után egéren meghatározva; a plazmakoncentráció- és idő-adatok közötti összefüggés a legjobban táblázatba foglalt t 1/2 értékekkel kétrészes nyitott modell szerint volt leírható
2) · az egereken az LDS0 háromszoros menynyiségével intraperitoneális fertőzést haj tünk végre, majd az injektálás után 30, 90 45 és 360 perccel hajtjuk végre a kezelést A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kiváló antibakteriális hatásukra tekintettel felhasználhatók például a légzőszerv! fertőzések., így például bronchitis, bron- 50 chopneumonia, pleuritis, hepatobiliáris és abdominális fertőzések, septicemia; a vizeletkiválasztási szervek fertőzései, például pyelonephritis, cyctitis; szülészeti és nőgyógyászati fertőzések,· például cervicitis, endomet- 55 ritis; fül-, orr- és torokfertőzések, például otitis, sinusitis és parotitis kezelésére.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek beadhatók embereknek vagy állatoknak a legkülönbözőbb gyógyászati készít- 60 mények formájában, így például orálisan tabletták, kapszulák, cseppek vagy szirupok; rektálisan kúpok; parenterálísan, például intravénásán vagy intramuszkulárisan oldatok vagy szuszpenziók (mimellett sürgős ese- gg tekben az intravénás beadást tartjuk előnyösnek); inhalálással aeroszolok vagy porlasz‘ásra alkalmas oldatok; intravaginálisan például pesszáriumok; vagy topikálisan (tejek), crémek és kenőcsök formájában. Ezeket a gyógyászati készítményeket hagyományos hódon, a gyógyszergyártásban, például a cefalosporinok feldolgozásánál szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagok felhasználásával állíthatjuk elő.
A hagyományos hordozó- vagy hígítószerek közé tartozik például a víz, zselatin, lak'óz, keményítőféleségek, magnézim-sztearát, talkum, növényi olajok vagy a cellulóz. A napi dózis testsúlykilogrammonként 0,5 mg cs 100 mg között változhat a különböző egyedeknél, a konkrét esetben alkalmazott dózis a kezelt egyed korától, súlyától és állapotától, továbbá a beadás gyakoriságától és mód játó! függ többek között.
Az egyik előnyös beadási mód a parenterális, ilyen esetben például felnőtteknek a találmány szerinti gyógyászati készítmények e hatóanyagra vonatkoztatva dózisegységenként 250—1000 mg, előnyösen 500 mg menyryiségben adhatók be, naponta 1—4 alkalomnál. A hatóanyag ilyenkor alkalmas oldószerben, intramuszkuláris injekcióhoz alkalmas steril vízben vagy lidokain-hidroklorid-oldattan, vagy intravénás injekciókhoz alkalmas 5 steril vízben, fiziológiás konyhasóoldatban, dextróz-oldatban vagy hagyományos intravénás folyadékokban vagy elektrolitokban van oldva.
Felhasználhatók továbbá a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antibakteriális ágensként profilaktikus, az.az megelőzésre szolgáló módon, például mint tisztító vagy felületi fertőtlenítő kompozíciók hatóanyagai. Az ilyen kompozíciók 0,2—1 tömeg% hatóanyagot tartalmazhatnak oldva vagy szuszpendálva hagyományos közömbös vízmentes vagy vizes hordozóanyagban, továbbá mosással vagy permetezéssel használhatók fel.
Felhasználhatók továbbá a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek állati takarmányokban adalékként is.
A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.
I. példa (5R,6S) -6- [ (1R) - Hidroxi-etil] -2- [4- (N -metil-pirrolidino-metil) - fenil] -penem-3-karboxilát (1. vegyület)
1,6 g (3S)-[ (1R)-terc-butil-dimetil-szililoxi-etil] - [4- (tere-butil-difenil-szililoxi-metil) -fenil] -acetiltio-l- [(aIFa-trifeniI-foszforanilidén) -a 11 iloxi-ka rbon i 1 - meti I ] -azetidin -2-on 16 ml vízmentes desztillált tetrahidrofuránnal készült oldatához 0,95 ml ecetsavat és l, 25 g tetrabutil-ammónium-íluorid-trihidrátot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot megosztjuk híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát között.
A szerves fázis maradékát szilicium-dioxidon kromatográfiásan tisztítva 1,0 g mennyiségben hab formájában (3S) - [ (1R)-terc-butil-dimetil-szililoxi-etil] - (4R) - [4-(hidroxi-metil) -fenil] - acetiltio-l - [ (alfa-trifenil-íoszforanilidén)-alliloxi-karbonil-metil] -azetidin-2 - ont kapunk.
Az így kapott köztitermék 30 ml toluollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 7 órán át forraljuk, majd az oldószert eltávolítjuk és a maradékot szilícium-dioxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és ciklohexán elegyét használva. így 375 mg mennyiségben gyantás csapadék formájában (5R,6S)-6-[ (1R) -terc-buti 1 -dimetil-szílíloxí-etiI] -2- [4- (hidroxi-metil)-fenil] - penem-3-karbonsav-allilésztert kapunk. ÍR: vmux (CH2CI2) 1790, 1710 cm1; NMR (60 MHz, CDC13 + D2O) = δ 0,08 (6H, s, SiMe2), 0,88 (9H, s, SiBu'), 1,28 (3H, d, J = 6 Hz, CH3-CH), 3,68 (1H, dd, J = 1,5 és 6 Hz, H-6), 4,2 (1H, m; CH3CH), 4,5-4,7 (4H, m, ArCH2 + CO2CIJ2), 5,2 és 5,35 (2H, mindegyik m, =CH2),5,65 (lH,d,J = 1,5 Hz, H-5),5,9 (1H,m,CH2CH=CH2),7—7,5 (4H, m, Ar) ppm.
Az így kapott köztitermékből 255 mg 10 ml, víztől és etanoltól mentes diklór-metánnal 6 készült oldatát argongázatmoszférában —50°C-ra lehűtjük, majd az itt megadott sorrendben 0,25 ml N - metil - pirrolidont és 0,125 ml trifluor-metán-szulfonsavanhidridet adunk hozzá. A reakcióelegy hőmérsékletét ezután —20°C-ra emelkedni hagyjuk, majd 20 perc elteltével 0,1 mólos vizes sósavoldattal kvencseljük (nagy mennyiségű ilyen oldatot adunk hozzá egyszerre hirtelen). A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és dietil-éter elegyében eldörzsöljük, 150 mg mennyiségben por formájában (5R,6S) - [ (1R) -terc-butil-dimetil-szililoxi-etil] -2- [4- (N-metil-pirrolidinio-metil) - fenil] -penem-3-karbonsav-allilésztert kapva. IR: vmax (CHCI3 film) 1785, 1710 cm1.
Az így kapott köztiterméket 9 ml tetrahidrofuránnal felvesszük, majd az oldathoz 0,18 ml ecetsavat és 0,3 g tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidrátot adunk. A tiszta oldatot 30 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd bepároljuk és szilikagélből álló, diklórmetánnal töltött oszlopra felvisszük. Az ammóniumsókat diklór-metán és metil-cianid elegyével végzett gradiens-eluálással eltávolítjuk, majd a terméket vizes metil-cianiddal eluáljuk. A terméktartalmú frakciók elegyéhez nátrium-kloridot adunk, majd az elvált vizes fázist kétszer friss metihcianiddal eluáljuk. A metil-cianidos fázist és extraktumokat összegyűjtjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, az (5R,6S)-6-[(1R)hidroxi-etil] -2- [4- (N-metil-N-pirrolidinio metil)-fenil] -penem-3:karbonsav-aIIilészter sóit (klorid, acetát) kapva 90 mg mennyiségben. IR: vmax (film): 3400—3200, 1785, •710 cm1.
Ennek a köztiterméknek tetrahidrofurán és diklór-metán 1 : 1 térfogatarányú elegyéből 5 ml-rel készült oldatához az itt megadott sor-endben 0,03 ml ecetsavat, 9 mg trifenil-fosz*int és 9 mg tetrakisz (trifenil-foszfin)-palláiiumot adunk. 10 percen át tartó keverést követően az ecetsav, a trifenil-löszfin és a katalizátor adagolását megismételjük, további 15 oerc elteltével az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot ionmentesített vízben oldjuk, majd fordított fázisú kromatogáfiával (LiChroprep RP-18, a Merck cég 'érméké) tisztítjuk, először vízzel, ezután víz és metil-cianid 95 : 5 és 1 : 1 közötti arányú gradiensével és végül víz, metil-cián és etanol 4 : 6 : 1 arányú elegyével eluálva. A megfelelő frakciókat (vékonyréteg-kromatográfiásan szilícium-dioxidon, futtatószerként izopropanol, víz és ecetsav 5:1:1 arányú elegyét használva lassan mozgó foltot keresünk) összeöntjük, majd fagyasztva szárítjuk. így z0 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet 1 apjuk. IR: vmax (KBr) 3400, 1770, 1620 cm1; NMR (200 MHz, D2O): δ 1,31 (3H, d, J = = 6,3 Hz, CH3CH), 2,23 [4H, m, (LXXXIX) lépletű csoport], 2,95 (3H, s, CH3ft), 3,3-3,7 [4H, m, (XC) képletű csoport], 4,00 (IH, dd,
-6194892
J.= 1,6 és 6,0 Hz, H-6), 4,27 (1H, dq, J = 6,0 és 6,3 Hz, CH3-CH). 4,51 (2H, s, CH2fi),
5,80 (1H, d, J = 1,6 Hz, H-5), 7,53 (4H, s, Ph) ppm, UV — ^max (H2O): 250 és 330 nm.
2. példa (5R,6S)-6- [(ÍR)-Hidroxi-etil] -2- [4- (piridinio-metil)-fenil]-penem-3-karboxilát (2. vegyület) —40°C-on nitrogénatmoszférában 300 mg, az 1. példában ismertetett módon előállított (5R,6S)-6- [ (1R) - terc-butil-dimetil-szililoxi-etil] -2- [4- (hidroxi-metil) -fenil] -penem-3-karbonsav-allilészter 16 ml, víztől és etanoltól mentes diklór-metánnal készült oldatához
1,4 ml piridint és 0,8 ml trifluor-metánszulfonsavanhidridet, majd 30 pere elteltével 10 ml 0,1 n vizes sósavoldatot adunk. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, további mennyiségű 0,1 n sósavoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk.
A kapott4l0 mg maradékot feloldjuk 20 ml tetrahidrofuránban, majd a kapott oldathoz 1 ml ecetsavat és 1,6 g tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidrátot adunk és az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert eltávolítjuk, majd a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, egymás után diklór-metánnal, diklór-metán és metil-cianid elegyével és végül metil-cianid és víz elegyével eluálva. így a cím szerinti vegyület allilészterét kapjuk 250 mg mennyiségben IR: vmax (KBr): 3400, 1780. 1705 cm-'; UV: Kmax (EtOH): 256 és 336 μηι.
Ezt az anyagot feloldjuk tetrahidrofurán és diklór-metán 1 : 1 arányú elegyében, majd az oldatot argonatmoszférában keverjük és eközben 0,25 ml ecetsavat, 25 mg trifenil-foszfint és 25 mg tetrakisz (trifenil-foszfin)-palládiumot adunk hozzá. 10 perces intervallumokban további mennyiségű katalizátort (4x x25 mg) adagolunk és a reakcióelegyet addig keverjük, míg a reakció befejeződik. Ezt vékonyréteg-kromatográfiásan, futtatószerként benzol, etil-acetát, ecetsav és víz 9 : 9 : 15:5 arányú elegyét használva állapítjuk meg. Vákuumban történő bepárlást követően a maradékot vízben oldjuk, majd fordított fázisú kromatográfiával tisztítjuk. Az utoljára eluálódó frakciók fagyasztva szárításakor 100 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. IR: vmax (KBr) 3400, 1770, 1600 cm-1, NMR (200 MHz, D2O): δ 1,29 (3H, d, J = 6,4 Hz, CHqCH). 3,94 (1H, dd, J = 1,6 és 6,0 Hz, H-6), 4,24 (1Η, dq, J = 6,0 és 6,4 Hz, CHjCH), 5,74 (1H, d, J = 1,6 Hz, H-5), 5,80 (2H, s, CH2N), 7,43 (4H, m, Ph), 8,05 [2H, dd, J = 6,5 és 7,7 Hz, (XCI) képletű csoport],
8,55 ]1H, t, J = 7,7 Hz, (XCII) képletű csoport] , 8,90 [2H, d, J = 6,5 Hz, (XCIII) képletű csoport] ppm; UV: kmax (H2O): 254 és 330 nm.
3. példa (5R,6S) -6- [ (ÍR) -Hidroxi-etil] -2- [2- (piridinio-metil)-fenil] -penem-3-karboxilát
9,45 g 2- (hidroxi-metil)-benzoesav-kaliumsó és 5 ml klór-aceton 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd etil-acetálot és vfzes nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist ezután elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, 10 g menyriyiségben fehér por alakjában acetonil-2- (hidroxi-metil)-benzoátot kapva. Ebből áz utóbbi vegyületből I g 20 ml dimetil-formamiddal 1 észült oldatához 2,32 ml terc-butil-difenil-szihl-kloridot és 0,864 g imidazolt adunk, majd zz így kapott reakcióelegyet 3 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet etil-acetát és vizes sósavoldat között megosztjuk. A szerves fázist szárítása után bepároljuk, majd a maradékot π-hexánban eldörzsöljük. Így 0,94 g mennyiségben fehér csapadékként acetonil-2- (terc-but il-difenil -szil iloxi-metil) -benzoátot kapunk. IR: vmax (CHCI3) 1740 sh, 1725 cmH; NMR (60 MHz, CDCIJ 1,15 (9H, s, SiBu'), 2,15 (3H, s, CH3), 4,70 (2H, s,
CH2CO), 5,20 (2H, s, PhCH2O), 7.2-8,2 (14H, m. Ar) ppm.
0,78 g acetonil-2-(tere - butil-difenil-szililcxi-metilj-benzoát 25 ml acetonitrillel készült eldatához 26,3 ml 0,1 n nátrium-hidroxid-oldat ut adunk, majd az így kapott elegyet vákuumban térfogatának felére bepároljuk és a maradékhoz etil-acetátot adunk. Az ekkor kapott elegyet keverés közben híg sósavoldattal megsavanyítjuk, majd a szerves fázist elválasztj ík, kétszer vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot n-hexánban eldörzsöljük, majd kiszűrjük. Így 0,54 g mennyiségben 130-132°C olvadáspontú fehér csapadékként 2-(terc-butil-difenil-szililoxi-metil) -benzoesavat kapunk.
Ezt a terméket feloldjuk 30 ml, víztől és e'anoltól mentes diklór-metánban, majd a kapuit oldathoz 0,5 ml tion i I - kloridot adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük, majd vákuumban kútszer benzolt párolunk le róla. így 2-(terc-b util - dif en il-szililoxi-met il) -benzoil- klór időt kapunk, amelyet a kapott formában azonnal felhasználunk a következő lépésben.
0,7 g (3S) - [(IR)-terc-butil-dimetil-szililo:;i-etil] -1 - [ (alfa-trifenil-foszforanilidén) - alI i: oxi-karbonil-metil] -2-oxo-azét idin i 1-4-tio I-ezűstsó 25 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 0,55 g, az előző bekezdésben ismertetett módon előállított srvkloridot és 0,08 ml piridint, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át reagálni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyhez Celite márkanevű szürőanyagot és al tívszenet adunk, majd a reakcióelegyet toví bbi lOpercen át keverjük, Celite márkanevű szűrőanyagon átszűrjük és ezt követően egymás után 4%-os vizes sósavoldattal, vizes nátri um-klorid-oldattal és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Flash-kromatografálás eredményeképpen 0,8 g mennyiségben hab formájában (3S) - [ (1R)-terc-butil-dim etil-szil iloxi-et il ] - (4R) - [2-(terc-butil-dife7
-7194892 ni 1-sziIiloxi-metiI) -feniI] -acetiltio-1 - [ (alfa-trifeni 1-foszforanil idén) ralliloxi-ka rbonil-metil] -azetidin-2-ont kapunk.
IR: vmax (CHClj) 1740, 1660, 1610 cm.
Ezt a köztiterméket feloldjuk vízmentes xilolban, majd a kapott oldatot visszafoíyató hűtő alkalmazásával 7 órán át forraljuk, katalitikus mennyiségű (20 mg) hidrokinon jelenlétében. A lehűtött reakcióelegyet átbocsátjuk szilícium-dioxiddal töltött oszlopon, 0,4 g mennyiségben (5R,6S) -6- [(ÍR) -terc-butil-dimetil-szililoxi-etil] -2- [2- (tere-butil - difenil-szili loxi-met i 1)-feni 1 ] -penem-3-karbonsav-allilésztert kapva
IR: vmax (film) 1790, 1710 cm'; NMR (60 MHz CDCIJ: δ 0,06 (6H, s, SiMe2), 0,8 (9H, s,
SiBu'), 1,1 (9H, s, SiBu'), 1,25 (3H, d, J = = 6,5 Hz, CH3CH), 3,6 (IH, dd, J = 1,5 és
4,5 Hz, H-6), 4,3 (IH, m, CH3CH), 4,5 (2H, d, CH2CH=CH2), 4,7 (2H, s ArCH2O), 4,9 (2H, m, CH=CH2), 5,5 (IH, d, J = 1,5 Hz, H-6), 5,7 (IH, m, CH2-CH=CH2), 7,1-7,7 (14H, m, Ar) ppm.
Az így kapott köztitermékből 400 mg 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 0,7 ml ecetsavat és 500 mg tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidrátot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 5 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot flash-kromatografálással (etil-acetát és ciklohexán elegyével) tisztítjuk. így 250 mg mennyiségben fehér hab formájában (5R,6S)-6-[ (1R)-terc-butil-dimetiI-szililoxi-etil] -2- [2- (hidroxi-metil) -fenil] -penem-3-karbonsav-allilésztert kapunk. IR: vmax (film): 3400, 1790, 1705 cm; NMR (60 MHz, CDClj): δ 0,05 (6H, s, SiMeJ, 0,9 (9H, s, SiBu'), 1,25 (3H, d, CH3CH), 2,3 (IH, széles s, OH), 3,8 (1H, dd, J = 1,8 és 5 Hz, H-6), 4,3 (IH, m, CH3CH), 4,52 (2H, d, J = = 5 Hz, CH2CH=CH2), 4,65 (2H, s. ArCHJ,
5,2 (2H, m, CH2=CH2), 5,5—5,9 (lH,m, CH2-Cfl-CH2), 5,85 (IH, d, J = l,8 Hz, H-5),
7,2—7,8 (4H, m, Ar) ppm.
—60°C-on nitrogénatmoszférában az így kapott köztitermékből 100 mg 2 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához 0,1 ml piridint és 0,1 ml trifluor-metánszulfonsavanhidridet adunk, majd az így kapott reakcióelegyet —40°C-on 15 percen át keverjük és ezután 4%-os sósavoldattal és nátrium-klorid-oldattal kvencseljük. Ezt követően a szerves fázist elválasztjuk, majd kétszer vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és bepároljuk. Az így kapott maradékot dietil-éterben eldörzsöljük, fehér kristályos csapadékként (5R,6S) -6- [ (1R) -terc-butil-dimetil-szililoxi-etil] -2- [2- (piridinio-metif) - fenil] - penem-3 -karbonsav-allilészter-hidrokloridsót kapva. IR: vmax (KBr) 1795, 1705 cm; NMR (200 MHz,aceton d6, 45°C):6 0,11 (6H, s, SiMe2), 0,91 (9H, s, SiBu'), 1,28 (3H, d, J = =6,4 Hz, CH3CH), 4,07 (IH, m, H-6), 4,3—
4,4 (3H, m, OGH2CH=CH2 és CH3CH), 5,10 és 5,18 (mindegyik IH, m, CH=QH2), 5,68 (IH, m, CH2CH=CH2), 5,95 (IH, d, J = 8 = 1,7 Hz, H-5), 6,10 (2H, m, PhCH2N+),
7,4-7,8 (4H, m, Ph), 8,19 [2H, dd, J = 5,7 és 7,8 Hz, (XCI) képletű csoport], 8,72 [IH, t, J = 7,8 Hz, (XCII) képletű csoport], és 9,05 [2H, d, J = 5,7 Hz, (XCIII) képletű csoport] ppm.
Ezt a köztiterméket ezután tetrabutil-ammónium-fluoriddal, majd végül ecetsavból, trifeiűl-foszfinból és tetrakisz (trifeni t-foszfin) palládiumból álló rendszerrel kezeljük, pontosan a 2. példában megadott körülmények között. így 25 mg mennyiségben a címadó vegyületet kapjuk. IR: vmax (KBr) 3400, 1765,
1590 cm ; UV = max (H2O) 330 nm.
4. példa
Az előző példában ismertetett módon a kövei kező vegyületek állíthatók elő:
(5R,6S) -6- [ (1R) -hidroxi-etil] -2-{4- [ (1 -metil-piperazinio-metil] -fenil}-penem-3-karboxil át (3. IR-spektrum (KBr): 3400, 1770 cm'1; (5R,6S)-6- [ (1R) -hidroxi-etil] -2- [2-(N-metil-pirrolidinio-metil)-fenil]-penem - 3 - karb oxilát (5);
(5R,6S) -6- [ (ÍR)-hidroxi-etil] -2- [3-(N-metil- pir rol i d inio-meti 1)-feni l]-penem - 3 - karb oxilát (6); és (5R,6S)-6- [(1R)-hidroxi-etil] -2- [3-(N-metil-pirrolidinio-metil)-fenil] -penem-3-karboxilát (7).
5. példa (5R,6S) -6- [ (1R)-Hidroxi-etil] -2- [ (N-metil-pirrolidinio) - acetoxi-metil] -penem-3-karboxilát (12. vegyület).
480 mg (5R,6S)-6- [ (1R)-terc-butil-dimetil-szili loxi-etil] -2- (hidroxi-metil) -penem-3-kerbonsav-allilészter 15 ml vízmentes diklór-m dánnal készült oldatához egymás után hozzáadunk 790 mg trifenil-foszfint, 420 mg terc-bitil-difenil-szililoxi-ecetsavat és 0,475 ml dietil-azo-dikarboxilátot. Enyhén exoterm reakció megy végbe és gyorsan abbamarad. Az oldószert eltávolítjuk, majd a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, 700 mg mennyiségben (5R,6S)-6-[(1R)-terc-bi tií-dimeti 1 -szililoxi-etil] -2- [ (terc-butil-difenil szi 1 iloxi) -acetoxi-metil] -penem-3-karbonsa' -allilésztert kapva. IR: vmax (CHC13): 1780, 1740, 1710 cm.
Ezt az anyagot feloldjuk 630 mg tetrabulil-ammónium-fluorid-trihidrát és 0,92 ml ecetsav 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatában, majd a reakcióelegyet 1 órán át állni hagyjuk. Ezután az oldószert eltávolítjuk, majd a maradékot szilikagél-kromatográfiával tisztítjuk. így 250 mg mennyiségben sárgás olaj formájában (5R,6S)-6- [ (1R)-terc-butil-dimetil-szililoxi-etil] -2- [ (hidroxi-metil) -a'cetoxi-metil] -penem-3-karbonsav-allilészter kapunk. IR: vnax (CHC13): 1785, 1745, 1705 cm'1; NMR (60 MHz, CDC12): 0,1 (6H, s, 5iMe2), 0,9 (9H, s, SiBu'), 1,25 (3H, d, J = = 6 Hz, CH3-CH), 3,70 (IH, dd, J = 1,5 és
4,5 Hz, H-6), 4,2 (3H, m, COCÍj2O + CH3QH\
-8194892
4,75 (2Η, m, CO2QH2), 5,2 és 5,4 (2H, mindegyik m, =CH2), 5,35 (2H, ABq, J = 15 Hz,
2-ChJjO), 5,6 (IH, d, J = l,5 Hz, H-5), 5.86,2 (IH, m, CH-CHj) ppm.
Ebből a köztitermékből 200 mg-ot feloldunk 10 ml vízmentes diklór-metánban, majd a —70°C-ra lehűtött oldathoz nitrogénatmoszférában egymás után 0,22 ml N-metil-pirrolidont és 0,17 ml trifluor-metánszulfonsavanhidridet adunk. 10 perc elteltével a reakcióelegyet további mennyiségű dikiór-metán hozzáadásával hígítjuk, 4%-os vizes sósavoldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk.
A kapott olajos maradékot 8 ml, 0,5 ml ecetsavat és 470 mg tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidrátot tartalmazó acetonos oldattal mossuk, majd az oldószert eltávolítjuk és a maradékot szilícium-dioxidból álló, diklór-metánnal töltött oszlopra felvisszük. Diklór-metánnal, dikiór-metán és etanol 1 : 1 arányú elegyével és végül etanol és metil-cianid elegyével végzett eluálás szennyezéseket ad, míg az (5R.6S) -6- [ (I R) - hidroxi-etil ] -2- [ (N-metil-pir rol id in io) -acetoxi-metil] -penem-3-karbonsav-allilészter előállítani kívánt sói 35%-os vizes metil-cianid-oldattal végzett eluálás útján hagyják el az oszlopot. A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd nátrium-kloriddal telítjük és metil-cianiddal extraháljuk. A szerves extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot felvesszük 10 ml, 0,2 ml ecetsavat és 50 mg trifenil-foszfint tartalmazó vízmentes diklór-metánnal, majd a kapott oldathoz 40 mg tetrakisz(trifenil-Foszfin)-pa 1 ládiu mot adunk. Szobahőmérsékleten 30 percen át tartó keverést követően a katalizátort kiszűrjük, majd az oldószer eltávolítása után a nyers terméket vízben oldjuk és fordított fázisú kromatográfiával (a Merck cég LiChroprep RP 18 márkanevű készítménye, víz) tisztítjuk. A terméket vizes metil-cianiddal eluáljuk és fagyasztva szárítjuk, fgy 40 mg mennyiségben fehér por formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. ÍR (KBr) 3400, 1765, 1610 cm’1; UV = kmax (H2O) 258 és 308 nm; NMR (200 MHz, D2O): δ 1,29 (3H, d, J =6,4 Hz, CÜ3CH), 2,24 [4H, m, (LXXXIX) képletű csoport], 3,27 (3H, s, +NCH3), 3,6-3,9 [4H, m, (XC) képletű csoport], 3,93 (IH, dd, J = 1,4 és 5,9 Hz, H-6),
4,24 (IH, dq, J = 5,9 és 6,4 Hz, CH3-CÜ),
4,45 (2H, s, CH^ ), 5,22 és 5,63 (2H, ABq, J = 14,0 Hz, 2-CH2), 5,68 (IH, d, J = 1,4 Hz, H-5) ppm.
6. példa
Az előző példában ismertetett módon állíthatók elő a következő vegyületek:
(5R,6S) -6- [ (1R) -hidroxi-etil] -2- [2- (piridínio-acetoxi)-etil]-penem-3-karboxilát (13) és (5R,6S) - 6 - [ (1R) -hidroxi - etil] -2-/2- fN-metil-pir rol id in io) -acetoxi] -etil}-penem-3-karboxilát (14).
7. példa (5R,6S)-6- [ (1R)-Hidroxi-etil J -2- [3- (N-metilpírról idinio) -propil] -penem - 3 - karboxil át (9. vegyület)
A. eljárás —30°C-on nitrogénatmoszférában 400 mg (5R,6S)-6- [ (1R) - tere-butil-dimetil-szi liloxietil] -2- (3-hidroxi-propil) -penem-3-kar bonsav-allilészter 15 ml, víztől és etanoltól men'es diklór-metánnal készült oldatához 0,47 ml N-metil-pirroIidont és 0,36 ml trifluor-metánszulfonsavanhidridet adunk egymás után, vájd a hütő fürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet addig tartjuk szobahőmérsékleten, míg a kiindulási anyag legnagyobb része eltűnik (vékonyréteg-kromatográfiásan követjük a reakciót). Ezután keverés közben további mennyiségű diklór-metánt, valamint 0,J mólos vizes sósavoldatot adagolunk, majd a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, amikor olajos maradékot kapunk, amely főleg az (5R,6S)-6-[(1 R)-terc-butil-dimeti!-szililoxi-etil] -2- [3-(N-me-til-pírrólidinio)-propil] -penem-3-karbonsav-allilészter sóiból (klorid, triflát) áll.
Tisztítás nélkül ezt az anyagot hozzáadjuk 1,8 g tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidrát 15 ml tetrahidrofurán és 1 ml ecetsav elegyével készült oldatához, és a deszilileződést vékonyréteg-kromatográfiásan követjük. Amikor a reakció teljessé válik, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot flash-kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként először dikiór-metán és metil-cianid, majd metil-cianid és víz elegyét használva. Ekkor a cím szerinti vegyület allilésztert kapjuk 0,27 g mennyiségben. Ezt azután nitrogénatmoszférában 50 mg trifenil-foszfin és 50 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-pa 1 ládium 7 ml dikiór-metán, 7 ml tetrahidrofurán és 0,5 ml ecetsav elegyével készült oldatában 30 percen át keverjük, majd a katalizátort kiszűrjük, az oldószert eltávolítjuk és a maradékot a Merck cég LiChroprep RP-18 töltetével töltött oszlopra felvisszük. Vízzel, majd 10%-os vizes metil-cianid-oldattal eluálunk. A terméket tartalmazó frakciók fagyasztva szárításakor a cím szerinti vegyületet kapjuk 70 mg mennyiségben. IR: vmox (KBr) 3400, 1765, 1605 cm'1; UV = Xmax (H2O) 304 nm.
B. eljárás
Argonatmoszférában 270 mg (5R,6S)-6- [ (1R) -terc-butil-dimetil-szililoxi-etil] -2-(3- klór-propil) -penem-3-karbonsav -all il ész tér és nátrium-jodid vízmentes acetonnal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával addig forraljuk, míg a reakció teljessé nem válik a vékonyréteg-kromatográfiás elemzés tanúsága szerint. Ezután az oldószer zömét vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk.
A szerves fázist szárítása után bepároljuk, majd a maradékot rövid oszlopon flash-kromatografálással tisztításnak vetjük alá.
-9194892 fgy 220 mg mennyiségben szirup formájában (5R.6S) -6- [ (1R) - terc-butil - dimetil-szi li loxi-etil] -2- (3-jód-propil) -penem-3-karbonsav-allilésztert kapunk. ÍR: vmax (film) 1790, 1710 és 1580 cm'’.
Ennek az anyagnak 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 0,1 ml N-metil-pírrólidont és 165 mg ezüst-perklorátot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 0°C-on 6 órán át keverjük és ezután nitrogénatmoszférában fénytől elzárva szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert ezt követően eltávolítjuk, majd a maradékot 5°C-on diklór-metán és 0,1 n sósavoldat között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, majd szűrjük és bepároljuk, fgy az (5R.6S) - 6 - [ (1R)-terc-butil-dimetil-szililoxi-etil ] -2- [3-(N-metil - pirrolidínio) -propil] -penem - 3-karbonsav-allilészter sóit (főleg kloridját) kapjuk.
Ezt a köztiterméket azután az A. eljárásnál ismertetett módon deszililezésnek és deallilezésnek vetjük alá, a cím szerinti vegyület azonos mintáját kapva.
8. példa
Az előző példában ismertetett módon eljárva állíthatók elő a következő vegyületek: (5R,6S) -6- [ (1R) -hidroxi-etil] -2- (3-pirid ín io-propil) -ciklopentil] -penem-3-karboxilát (8); (5R,6S)-6- [(1R)-hidroxi-etil] -2-(4-piridínio-butil)-penem-3-karboxilát (10) és (5R,6S) -6- [ (1 R) -hidroxi-etil] -2- [4- (N-metil-pirrolidfnio) -butil] -penem-3-karboxilát (11).
9. példa (5R,6S)-6- ](1R)-Hidroxi-etil] -2-{4- [(3,5-dimetil-piridínio) -metil] -fenilj-penem-3-kárboxilát (15. vegyület)
A 2. példában ismertetett módon járunk el, de piridin helyett 3,5-dimetil-piridint használunk. így 700 mg mennyiségben kapjuk a cím szerinti vegyületet.
UV (H2O) >.max 328, 268 nm;
NMR (200 MHz, DaO) δ ppm 1,30 (3H, d, J = 6,2 Hz), 2,47 (6H, s), 3,93 (IH, d, J = = 1,6 és 5,8 Hz), 4,25 (IH, dq, J = 5,8 és
6,2 Hz), 5,68 (2H,s),5,73 (lH,d,J = 1,6 Hz),
7,3-7,4 (4H, m), 8,19 (IH, m), 8,55 (2H, m).
10. példa (5R,6S)-6- [ (1R)-terc-Butil-dimetil-szil iloxi-etil] -2- [4- (bróm-metil) - fenil] - penem-3-karbonsav-allilészter
A) lépés: Nitrogénatmoszférában fénytől elzárva 1,97 g porított ezüst-nitrát 20 ml metanollal készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadjuk 5 g (3S)-[(lR)-terc-butil-dimetiI-szililoxi-etil] - (4R)-trifenil-metiltio-1 - (1 -a 1 liloxi-karbonil -1 -trifeni I-foszforán il idén -metil) azetidin-2-on és 0,75 g imidazol 15 ml metanollal készült oldatát, majd 15 perc elteltével 250 ml diklór-metánt adunk a reakcióelegyhez. Ezután a szerves fázist 200— 200 ml vízzel kétszer mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, fgy 4,7 g 10 mennyiségben barna hab formájában nyers (3S) - [ (1R)-tere-butil - dimeti I-szi 1 iloxi-eti I ] 1 - (1 -a 11 iloxi-ka rboni I-1 -trifen ί 1 -foszfor a nil iJén-metil)-2-oxo-azetidinil-4-tiol-ezüstsót kapunk.
B) lépés: 1,08 g alía-bróm-tolusav 10 ml /izmentes benzollal készült oldatához hozzáadunk 0,73 ml tionil-kloridot és 5 csepp vízmentes dimetil-formamidot, majd az így kapott eakcióelegyet 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot toluollal felvesszük és ismét bepái óljuk. A nyers terméket 10 ml n-hexánból ak1 ív szénnel végzett kezelés után kristályosítjuk, amikor 0,95 g mennyiségben fehér lemezkristályok alakjában tiszta alfa-bróm-tolusavkloridot kapunk.
Ezt a terméket hozzáadjuk a fenti A) léfés szerint előállított ezüst-tiolátból 2,2 g vízmentes dikiór-metánnal készült oldatához, majd az így kapott reakcióelegyet 25 percen át keverjük. Ezt követően a kicsapódott ezüst-kloridot kiszűrjük, majd a szerves oldatot nátrium-klorid-oldattal és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk.
Az oldószer eltávolítása után visszamaradt maradékot szilícium-dioxidon kromatográfiásan tisztítjuk, 2 g mennyiségben hab formájúban (3S) - [ (1R)-terc-butil-dímetil-szililoxi-t til] - (4R) - [4-(bróm-metil) -fenil] tio-1 - (1 -alliloxi-karbonil- 1 -trifeni 1-foszforanilidén-me til)-azetidin-2-ont kapva. IR (CHC13) vmax: U50, 1660, 1605 cm'1.
C) lépés: A B) lépésben kapott terméket Eloldjuk vízmentes toluolban, majd a kapott o datot nitrogénatmoszférában 10Ő°C hőmérsékletű olajíürdőben katalitikus mennyiségű h drokinon jelenlétében 12 órán át melegítjük. Szilikagélen végzett kromatográfiás tisztí'ással, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát elegyét használva 1,3 g mennyiségben fehér lemezkristályok alakjában a cím szeri íti vegyületet kapjuk.
IFI (CHCI3) vm„ 1785, 1705 cm-1; NMR (90 MHz, CDCIj) δ ppm 0,05 és 0,12 (mindegyik 3H, s), 0,82 (9H, s), 1,20 (3H, d, J = 6,5 Hz),
3,66 (IH, dd, J = 1,5 és 4,5 Hz), 4,2 (IH, m),
4.35 (2H, s), 4,45 (2H, m), 5,0-5,2 (2H, m),
5,60 (IH, d, J= 1,5 Hz), 5,5-5,9 (IH, m),
7.35 (4H, m).
11. példa (5R,6S)-6-[( 1R) -Hidroxi-etil] -2- [4 - (bróm-metil)-fenil] -penem-3-karbonsav-allilészter
A) lépés: 34,62 g (3S)- [ (1R)-terc-butil-dimt til-szi 1 iloxi-éti 1 ] - (4R) -trifenil-metiltio-1 - (1 -al liloxi-karbonil-1-t rifenil-foszforanilidén-metil, -azetidin-2-on 346 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 80,3 ml 2n vizes sósavolda'ot adunk, majd az így kapott elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően az oldószer túlnyomó részét eltávolítjuk, majd a maradékot etil-acetát és vizes nátrium-klorid oldat között megosztjuk. A szerves fázist kétszer vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldaltal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, fgy
-10194892 nyers (3S)- [(ÍR)-hidroxi-etil] -(4R)-trifenil-metiltio-1- (1-alliloxi-karbonil -1 - trifenil - foszforán! lidén-metil) -azetidin-2-ont kapunk kvantitatív hozammal hab formájában.
B) lépés: Nitrogénatmoszférában sötét- 5 ben 8,5 g ezüst-nitrát telített, 333 ml metanollal készült oldatához 20°C-on hozzáadjuk az A) lépésben kapott termék és 2,7 g imidazol 100 ml metanollal készült oldatát. 5 perc elteltével az oldószer túlnyomó részét vákuum- 10 bán eltávolítjuk, majd a maradékot etil-acetáttal felvesszük. A szerves fázist háromszor vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, 150 ml-re betöményítjük és keverés közben 300 ml dietil-étert adunk hozzá. To- 15 vábbi 10 percen át tartó keverést követően a kicsapódott (3S)- [(lR)-hid roxi-etil] -l-(l-alliloxi-karbonil-l-trifenil-foszforanilidén-metil) -2-oxo-azetidin-4-tiol-ezüstsót 24,5 g (100%) mennyiségben fehér csapadék formájában 20 különíthetjük el. IR (CHCI3) vműx 1740,
1615 cm*1.
C) lépés: A B) lépésben kapott termékből g-ot a 10. példa B) lépésében ismertetett 25 módon 11,7 g alfa-bróm-tolusavkloriddal reagáltatunk. A reakcióelegy feldolgozása és a nyers termék kromatográfiás tisztítása után
20,6 g mennyiségben (3S) - [(ÍR) -hidroxi-etil]-(4R)- [4- (bróm-metil)-fenil] -tio-1 - (1 -alliloxi- 3θ -karbonil-1-t rifenil-foszforanilidén-metil) -azetidin-2-ont kapunk hab formájában. ÍR (CHC13) vmax 1750, 1660, 1605 cnT.
D) lépés: Nitrogénatmoszférában a C) lépésben kapott terméket toluolos oldatban 35 90°C-on hidrokinon jelenlétében 10 órán át melegítjük. Szilikagélen végzett kromatografáláskor először kis mennyiségű 5-[4-(bróm-metil) -fenil] -1,3-tiazol-4-karbonsav-alliIészter nyerhető, majd ezután 8,65 g mennyiség- 40 ben a cím szerinti vegyület, amelynek fehér tűkristályai dietil-éterből végzett kristályosítás után 121 — 122°C-on olvadnak.
NMR (200 MHz, CDCI3) δ 1,36 (3H, d, J = = 6,3 Hz), 3,81 (IH, dd, J = 1,5 és 6,6 Hz),
4,27 (IH, dq, J = 6,3 és 6,6 Hz), 4,47 (2H, s), 45
4,57 (2H, m), 5,14 (IH, d, J = 10,0 Hz),5,15 (IH, d, J= 17,0 Hz), 5,7-5,9 (IH, m), 5,71 (IH, d, J = 1,5 Hz), 7,4-7,5 (4H, m).
12. példa (5R,6S) -6- [ (ÍR) -Hidroxi-etil] -2-{4- [(3-hidroxi-piridinio) -metil] -fenil]-penem-3-karboxilát (16. vegyület)
110 mg (5R,6S)-6-[(lR)-terc-butil-dime- 55 til-szili loxi-etil] -2- [4- (bróm-metil) -fenil] -penem-3-karbonsav-allilészter és 125 mg3-(terc-butil-dimetil-szililoxi) -piridin 2 ml dimetil -formamiddal készült elegyét szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd az ol- βθ dószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz dietil-étert adunk és az így kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az ekkor kivált sárgás csapadékot elkülönítjük, 100 mg mennyiségben (5R,6S)-6- [ (1R)-terc-butil-dimetil-szililoxi-etil] -2-{4- 65
- [ (3-hidroxi-piridinio)-metil] -fenil)-pené4n-3
-karbonsav-allilészter-bromiásót kapva.
NMR (90 MHz, CDC13) δ ppm 0,12 (6H, s).
0,82 (9H, s), 1,20 (3H, d, J = 6,0 Hz), 3,70 (IH, dd, J = 1,6 és 5,0 Hz), 4,18 (IH, dd,
J = 5,0 és 6,0 Hz), 4,45(2H, m), 5,02 (IH, d,
J = 10,0 Hz), 5,14 (IH, d, J = 17,0 Hz), 5,61 (IH, d, J = 1,6 Hz), 5,5-5,7 (IH, m), 5,82 (2H, s), 7,50 (4H, s), 7,4-7,7 (IH, én), 7,88,0 (IH, m), 8,2—8,4 (IH, m), 8,68 (IH, m),
9,26 (IH, széles s).
Ezt a vegyületet feloldjuk vízmentes tetrahidrofuránban, majd a kapott oldathoz 100 ml ecetsavat és 125 mg tetrabutil-ammóniiim-fluorid-trihidrátot adunk és az így kapot reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet ezt követően vákuumba! bepároljuk, majd a maradékot részleges tisztításnak vetjük alá szilikagélen, acetonitril és víz elegyeivel eluálva. A kapott oldatot azután vákuumban bepároljuk. 80 mg mtnnyiségben sárga olaj formájában (5R,6S)-6- [(1R)-hidroxi-etil] -2-(4- [(3-hidroxi-piridtnio)-metil]-fenil}-penem-3-karbonsav-al lilészter-bromidsót kapunk.
Ezt a terméket azután feloldjuk tetrahid ro'urán és diklór-metán elegyében, majd a kapó t oldathoz egymás után 0,8 ml ecetsavat, 80 mg trifenil-foszfint és 30 ml tetrakisz (triferíil-foszfin)-palládiumot adunk. Az ezután a ko-ábbi példákban ismertetett módon végrehajtott reagáltatás eredményeképpen 20 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
ÍR: vmax (KBr) 3400, 1770, 1600 cm*1 UV: kmax (H2O) 326, 250 nm.
13. példa (fiR,6S) -6- [ (1R) -Hidroxi-etil] -2-{4- [(4-etánszulfonát-l -pirid ín io) - metil] -fenil)-penem-3-karbonsav (17. vegyület)
100 mg (5R,6S)-6- [(I R)-hidroxi-etil] -2- [4- (bróm-metil)-fenil] -penem-3-karbonsav-a 1 lilészter és 145 mg 4-piridín-etánszulfonsav-nátriumsó vízmentes dimetil-formamiddal készült elegyét szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk és a maradékot fordított fázisú kromatográfiás tisztításnak vetjük alá. Fagyasztva szárítás után 40 mg mennyiségben (5R,6S)-6-[(lR)-hidroxi-etil] -2-{4- [ (4-etánszulfonát-1 - piridíni >) -metil] -fenil]-penem-3-karbonsav-allilészte~t kapunk.
IR (KBr): v 3400, 1790, 1710 cm1 UV (H2O/10%-CH3CN): λ 336 nm NMR (200 MHz, D2O) δ ppm 1,30 (3H, d, J =6,4 Hz), 3,34 (4H, m), 4,05 (IH, d, J = = 16,2 Hz), 5,6-5,8 (IH, m), 5,78 (2H, s),
5,30 (IH, d, 1,5 Hz), 7,46—7,54 (4H, ABq, J = 8,4 Hz), 7,98 (2H, d, J = 6,7 Hz), 8,77 (2H, d, J = 6,7 Hz).
Ha ezt a terméket a 2. példában megadott reakciókörülmények között ecetsav, trifenil-foszfin és tét rakisz (t rifenil - foszfin)-pa 11 á diuri alkotta rendszerrel kezeljük, akkor 20 mg 11
-11Í94892 mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR (KBr): v 3400, 1775, 1700 cmUV (H2O): λ 330, 252 nm.
NMR (200 MHz, D2O, t = 45°C) δ ppm 1,56 5 (3H, d, J = 6,5 Hz), 3,60 (4H, m), 4,27 (IH, dd, J = 1,5 és 5,8 Hz), 4,51 (IH, dq, J = 5,8 és 6,5 Hz), 6,02 (2H, s), 6,05 (IH, d, J = = 1,5 Hz), 7,69-7,79 (4H, ABq, J = 8,3 Hz),
8,24 (2H, d, J = 6,8 Hz), 9,00 (2H, d, J = 10 = 6,8 Hz).
14. példa
Ha a 13. példában ismertetett módon járunk el és 4-piridín-etán-szulfonsav-nátrium- 15 só helyett 3-amino-piridínt, illetve 4-piridín-metán-karbonsav-nátriumsót használunk, akkor a következő vegyületeket kapjuk:
(5R,6S)-6- [ (1R) -hidroxi-etil) ] -2-{4- [(3-amino - 1 - piridinio)-metil] - íenilj-penem-3-karb- 20 oxilát (18), IR-spektrum (KBr): 3400 (széles) és 1765 cm-'; és (5R,6S)-6- [ (1R)-hidroxi-etil) ] -2-{4- [ (4-karboxiláto-metil -1 -piridinio) - metil] - fenil J-penem-3-karboxilát, IR-spektrum (KBr): 3400, 1765 25 és 1735 cm-1.
Claims (5)
1. Eljárás az új (I) általános képletű pe- 30 nem-származékok — a képletben
R jelentése tri( I—6 szénatomot tartalmazó)alkil-szilil-(1—4 szénatomot tartalmazó) alkil- vagy hidroxi- (1 —4 szénato- 35 mot tartalmazó) alkilcsoport,
Á jelentése fenilén-, I—4 szénatomot tartalmazó, alkilén- vagy (1—4 szénatomot tartalmazó) alkilén-oxi-karbonil-csoport, és 40
Q+jelentése (XI) általános képletű csoport, és az utóbbiban R, jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és R2 és R3 a nitrogénatommal együtt piridiniocsoportot alkot, amely adott esetben he- 45 lyettesítve lehet egy hidroxi-, amino-, karboxi-metil- vagy 1—4 szénatomot tartalmazó szulfalkilcsoporttal vagy két 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal —, 50 valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben R|, R2 és R3 jelentése az (I) általános képletnél megadott — valamely adott esetben in 55 situ előállított (III) általános képletű penem-köztitermékkel — a’képletben R és A jelenté22 se az (I) általános képletnél megadott, Z’ karboxi-védőcsoportot,előnyösen allilcsoportot je’ent és L jelentése a (II) általános képletű iminnal történő nukleofil helyettesítési reakcióra érzékeny kilépő csoport, előnyösen halogénatom — reagáltatunk, a védőcsoportokat eltávolítjuk és kívánt esetben sót képzőnk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (III) általános képletű kiindulási anyagként valamely (IV) általános képletű karbinol-prekurzornak — a képletben R, A és Z’ jelentése az I. igénypontban megt dott — és egy szulfonilanhidridnek vagy szulfonil-halogenidnek a (II) általános képletű vegyület feleslege jelenlétében végzett reagáltatásakor kapott, a reakcióelegyből nem izolált (III) általános képletű vegyületet haszrálunk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R helyén alfa-hidrcxi-etil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet — a képletben A és Z’ jelentése az 1. igénypontban megadott — haszrálunk.
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, (5R,6S)- [(1R)-hidroxi-etil 1 -2- [4-(piridírio-metil) -fenil] -penem-3-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagot használunk.
5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben
R jelentése tri(l—6 szénatomot tartalmazó) alkil-szilil- (1—4 szénatomot tartalmazó)alkil- vagy hidroxi-(l—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
A jelentése fenilén-, 1—4 szénatomot tartalmazó, alkilén- vagy (1—4 szénatomot tartalmazó) alkilén-oxi-karbonil-csoport, és
Q+ jelentése (XI) általános képletű csoport, és az utóbbiban R, jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és R2 és R3 a nitrogénatommal együtt piridíniocsoportot alkot, amely adott esetben helyettesítve lehet egy hidroxi-, amino-, karboxi-metil- vagy 1—4 szénatomot tartalmazó szulfalkilcsoporttal vagy két 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal — vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB858509180A GB8509180D0 (en) | 1985-04-10 | 1985-04-10 | Penem derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT40803A HUT40803A (en) | 1987-02-27 |
HU194892B true HU194892B (en) | 1988-03-28 |
Family
ID=10577395
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU861458A HU194892B (en) | 1985-04-10 | 1986-04-07 | Process for producing new peneme derivatives |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4863914A (hu) |
EP (1) | EP0201206B1 (hu) |
JP (1) | JPH0735383B2 (hu) |
KR (1) | KR930007415B1 (hu) |
CN (1) | CN1021735C (hu) |
AT (1) | ATE54918T1 (hu) |
AU (1) | AU588301B2 (hu) |
CA (1) | CA1281713C (hu) |
CS (1) | CS258140B2 (hu) |
DE (1) | DE3672886D1 (hu) |
DK (1) | DK170341B1 (hu) |
ES (1) | ES8706690A1 (hu) |
FI (1) | FI85707C (hu) |
GB (1) | GB8509180D0 (hu) |
GR (1) | GR860925B (hu) |
HU (1) | HU194892B (hu) |
IE (1) | IE58856B1 (hu) |
IL (1) | IL78427A (hu) |
NO (1) | NO167291C (hu) |
NZ (1) | NZ215716A (hu) |
PH (1) | PH22294A (hu) |
PT (1) | PT82356B (hu) |
SU (2) | SU1586516A3 (hu) |
ZA (1) | ZA862618B (hu) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8416651D0 (en) * | 1984-06-29 | 1984-08-01 | Erba Farmitalia | Penem derivatives |
GB8509181D0 (en) * | 1985-04-10 | 1985-05-15 | Erba Farmitalia | Penem derivatives |
CA1339860C (en) * | 1985-06-17 | 1998-05-12 | Tsunehiko Soga | Derivatives of penem |
EP0233155A1 (de) * | 1986-02-14 | 1987-08-19 | Ciba-Geigy Ag | Aminoacyloxymethyl-Verbindungen |
GB8605549D0 (en) * | 1986-03-06 | 1986-04-09 | Erba Farmitalia | Penem derivatives |
EP0275233A1 (de) * | 1987-01-14 | 1988-07-20 | Ciba-Geigy Ag | 2-Heterocyclylalkyl-2-penem-Verbindungen |
ES2058328T3 (es) * | 1987-02-11 | 1994-11-01 | Ciba Geigy Ag | Acidos beta-lactama carboxilicos biciclicos. |
GB9113427D0 (en) * | 1991-06-21 | 1991-08-07 | Erba Carlo Spa | Penem derivatives |
US6215397B1 (en) | 1996-08-13 | 2001-04-10 | Lindskog Innovation Ab | Electrical manually portable security case for the storage of theft attractive articles with an electrical mat having at least one elongated electrically conductive wire in a substantially continuous mesh, loop or eye structure |
TW383308B (en) * | 1993-08-24 | 2000-03-01 | Hoffmann La Roche | 2-beta-alkenyl penam sulfones as beta-lactamase inhibitors |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5625110A (en) * | 1978-12-18 | 1981-03-10 | Bristol Myers Co | Antibacterial |
IL58576A (en) * | 1978-12-18 | 1985-12-31 | Bristol Myers Co | 2-substituted and 2,6-disubstituted penem compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
DE3277696D1 (en) * | 1981-07-15 | 1987-12-23 | Sumitomo Pharma | Carboxylic beta-lactam compounds and the preparation thereof |
NO831160L (no) * | 1982-04-08 | 1983-10-10 | Erba Farmitalia | Fremstilling av substituerte penem-derivater |
PH21930A (en) * | 1982-11-16 | 1988-04-08 | Ciba Geigy Ag | 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds,pharmaceutical composition containing same and method of use thereof |
EP0125207A1 (de) * | 1983-05-06 | 1984-11-14 | Ciba-Geigy Ag | 2-Tetrazolylpropyl-2-penem-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren |
GB8416652D0 (en) * | 1984-06-29 | 1984-08-01 | Erba Farmitalia | Penem derivatives |
-
1985
- 1985-04-10 GB GB858509180A patent/GB8509180D0/en active Pending
-
1986
- 1986-04-04 ES ES553742A patent/ES8706690A1/es not_active Expired
- 1986-04-07 DE DE8686302568T patent/DE3672886D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-07 AT AT86302568T patent/ATE54918T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-07 NZ NZ215716A patent/NZ215716A/xx unknown
- 1986-04-07 HU HU861458A patent/HU194892B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-04-07 CA CA000506024A patent/CA1281713C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-07 EP EP86302568A patent/EP0201206B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-07 IL IL78427A patent/IL78427A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-04-08 US US06/849,387 patent/US4863914A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-08 GR GR860925A patent/GR860925B/el unknown
- 1986-04-08 SU SU864027318A patent/SU1586516A3/ru active
- 1986-04-08 NO NO861368A patent/NO167291C/no unknown
- 1986-04-08 ZA ZA862618A patent/ZA862618B/xx unknown
- 1986-04-08 CN CN86102350A patent/CN1021735C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-08 CS CS862535A patent/CS258140B2/cs unknown
- 1986-04-09 JP JP61080282A patent/JPH0735383B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-09 PT PT82356A patent/PT82356B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-04-09 AU AU55907/86A patent/AU588301B2/en not_active Ceased
- 1986-04-09 FI FI861503A patent/FI85707C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-04-09 KR KR1019860002683A patent/KR930007415B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-04-09 PH PH33633A patent/PH22294A/en unknown
- 1986-04-09 IE IE91886A patent/IE58856B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-04-09 DK DK159586A patent/DK170341B1/da not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-03-23 SU SU874202187A patent/SU1487813A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0090366B1 (en) | 1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
US4503064A (en) | Oxime substituted penems | |
US5804577A (en) | Cephalosporin derivatives | |
US4639441A (en) | 2-penem-3-carboxylic acid derivatives and use | |
HU194892B (en) | Process for producing new peneme derivatives | |
US4395418A (en) | Penem-3-carboxylic acid derivatives | |
EP0368259B1 (en) | Carbapenem derivatives | |
HU197009B (en) | Process for producing 6-hydroxy-methyl-carbapenem derivatives | |
LU85241A1 (fr) | Procede de preparation de derives carbapenem,nouveaux intermediaires de synthese et procede de preparation de ces intermediaires | |
EP0166972B1 (en) | Penem derivatives, methods of producing them, their use and pharmaceutical compositions | |
US4720490A (en) | Fluoralkylatedcarbapenem derivatives | |
JPH075605B2 (ja) | ペネム誘導体 | |
FI69845C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella penemderivat | |
US4720491A (en) | Fluoralkylatedcarbapenem derivatives | |
US4665169A (en) | Carbapenem antibiotics | |
JPS642118B2 (hu) | ||
HU197748B (en) | Process for producing carbapenem derivatives substituted at the 2-position by quaternizated pyridylthioalkylthio group and pharmaceuticals comprising same as active ingredient | |
US4587241A (en) | Heterocyclic substituted penems | |
JPH1077285A (ja) | 新規なβ−ラクタム化合物およびその製造法 | |
US4837215A (en) | Penem derivatives | |
US5183887A (en) | Spirocyclic 6-amido-carbapenems and azetidinones | |
JPH0316356B2 (hu) | ||
KR100283591B1 (ko) | 1-베타메틸카르바페넴유도체및이의제조방법 | |
CA1221357A (en) | Process for the production of penem compounds | |
JPS642117B2 (hu) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |