SU1487813A3

SU1487813A3 - Способ получения пенемовых соединений

Info

Publication number: SU1487813A3
Application number: SU874202187A
Authority: SU
Inventors: Ettore Perrone; Marko Alpedzhiani; Andzhelo Bedeski; Franko Tsarini; Dzhovanni Francheski; Konstantino Della Bruna
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1985-04-10
Filing date: 1987-03-23
Publication date: 1989-06-15
Also published as: NZ215716A; HUT40803A; ZA862618B; AU5590786A; SU1586516A3; GB8509180D0; CN1021735C; DK159586A; JPS61236782A; CS258140B2; JPH0735383B2; PT82356B; DK170341B1; HU194892B; AU588301B2; ATE54918T1; FI861503A0; PT82356A; EP0201206B1; NO167291B

Description

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению пенемовых соединений общей формулы

он _ς ©

х^-А СН2 0

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, а именно пенемовых производных, которые обладают антибактериальными свойствами как против грам818Д8И пз

2 ·

где А - этилен или п-фенилен; 0®~ М-метилпирролидинио-,М-метилпипе"раэинио- или свободный или замещенный оксигруппой пиридинио-радикал, которые обладают антибактериальными свойствами. Цель - выявление новых более активных соединений. Получение их ведут из аллилала (5К,б5)-6-[(1К)-третбутилдиметилсилилоксиэтил]-2-(3-гало-, идпропил или галоидметил)пенем-3- карбоксилата (галоид - Вг,1), Ν-метилпирролидина, Ц-метил-Ц-аллилоксикарбонилпиперазина или свободного или замещенного трет-бутилдиметилсилилоксигруппой пиридина соответственно в среде инертного органического £ растворителя при температуре от 0°С до комнатной. Образующийся продукт . обрабатывают тетраалкиламмонийфторидом в инертном органическом растворителе в среднекислых условиях при комнатной температуре для удаления трет-бутилдиметилсилила. Образующийся продукт в виде аллилового сложного эфира переводят в целевой продукт путем обработки трифенилфосфином и тетракис(трифенилфосфин)палладием ^! в инертных условиях в среде инертного органического растворителя в присутствии кислоты при комнатной температуре. Г табл.

— >

ы

положительных, так и против грамотрицательных?штаммов микроорганизмов и могут найти применение в медицине и в ветеринарии.

3

'1487813

4

Целью изобретения является создание новых пенемовых соединений, обладающих повышенным антибактериальным действием против широкого спектра $ микроорганизмов.

Пример 1.(58, 65)-6-{(1 К)ГидроксиэтилД-2-[3-(Ц-метилпиролиди“ нио)пропил]пенем-3-карбоксилат.

270 мл аллил(58.,65)-6- [(18)-трет- 10 бутилдиметилсилилоксиэтил)-2-(3-хлорпропил)пенем-3-карбоксилата и йодид натрия кипятят с обратным холодильником в атмосфере аргона в сухом ацетоне до тех пор, пока реакция не 15 закончится по данным ТСХ. Большую часть растворителя затем удаляют в вакууме и распределяют остаток между этилацетатом и водой.

Высушенный органический слой кон- 20 центрируют, получают остаток, который очищают флаш-хроматографией на короткой колонке. Таким образом получают 220 мг аллил(58, 65)-6-((18)трет~бутилдиметилсилилоксиэтил]-2- ^5 (3-йодпропил)ленем-3-карбоксилата в виде сиропа.

ИХ 4_МС(КС (пленка) , см "¹: 1790, 1710, 1580.

К раствору указанного вещества в 30 30 мл сухого тетрагидрофурана прибавляют 0,1 мл Ν-метилпирролидина и 165 мг хлората серебра. Реакционную смесь перемешивают 6 ч при 0^С, а затем дают нагреться до комнатной , 35 температуре в атмосфере азота в тем- ноте. Удаляют растворитель и распределяют остаток между дихлорметаном и 0,1н НС1 при 5°С. Собирают органический слой, фильтруют и выпаривают, , 40 получают остаток, состоящий из солей (главным образом хлорида) аллил(58, 65)-6- ((18)-трет-бугилдиметилсилилоксиэтил]-2-[3-(Ц-метилпирролйдинио)-; пропил]пенем-3-карбоксилатаΛ . ^!45

I

Этот материал без очистки прибавляют к раствору 1,8 г тригидрата

. .тетрабутиламмонийфторида в 15 мл тетрагидрофурана и Г мл уксусной кислоты, дистиллирование контролируют/ по ТСХ. По завершении реакции отго-¹няют в вакууме . растворитель и очищают остаток флаш-хроматографией

. (ΟΗ^Ι,-ΟΗ^Ν и затем ΟΗ,ΟΝ-Η^Ο). ₅₅Перемешивают 0,27 г полученного

продукта аллилового сложного эфира

целевого продукта в течение 30 мин в атмосфере азота в смеси 50 мг три?

фенилфосфина и 50 мг тетракис (трифенилфосфин)палладия в 7 мл +

+ 7 мл дихлорметана - тетрагидрофу- ) рана и 0,5 мл уксусной кислоты. Отфильтровывают катализатор и после удаления растворителя раствор пропус-.. кают через колонку с Лихропреп 8 Р-18 Мерк, элюируют водой, а затем 10% 0Η₃0Ν в воде. После сушки вымораживанием релевантных фракций получают 70 мг целевого продукта.

ИХ (КВг) , см-': 3400, 1765, 1605. . .

УФ А_м<,_кс(Н₂0) : 304 нм.

П р и м е р 2. Используя методику примера 1, получают (58, 65)-6-((18)гидроксиэтил1-2-(3-пиридинопропил)пе нем-3-карбоксилат.

ЯМР (200МГц, П₂0, 22°С): 1,28 (д.Л = 6,3 Гц, ЗН, СН₃СН); 2,32 (м,

2Н, СН^-СН^-СН Ν⁺); 2,8-3,0 (м, 2Н, СН₂-СН₂-СН,-П⁺); 3,75 (дд, Л = 1,6; 6,0 Гц, 1Н, Н-6); 4,20 (дк, Л =

= 6,0; 6,' 3 Гц, 1Н, Н-8); 4,69 (м, ΟΗ₂Ν⁴); 5,50 (д, Л = 1,6 Гц, 1Н,Н-5); 8,07 (дд, Л = 6,5; 6,5 Гц, 2Н, Н-3' , Н-5'); 8,57 (дт, Л = 1,2; 6,5 Гц,

1Н, Н-4'); 8,88 (дд, Л =1,2; 6,5 Гц, 2Н, Н-2', Н-6').

УФ ¢^0)^^,.нм: 213, 259, 304.

ИХ (КВг), см-': 1600, 1760.

Пр им е р 3. Используя методику примера -1 , заменив Ν-метилпирролидинΝ-метил-Ν-аллилоксикарбонилпиперазином, получают (58, 65)-6-((18)-гидроксиэтил]-2-(3-(1-метилпиперазино) пропил]пенем-3-карбоксилат, гидрохлорид .

ЯМР (200 МГц, ϋ₂0): 5,65 (д,Л =

= 1,6 Гц, 1Н, Н5); 4,24 (дкв, Л =

= 6,0; 6,4 Гц, 1Н, Н8); 3,89 (дд,

Л = 1,6; 6,0 Гц, 1Н, Н6); 3,78,

3,73" (м, 8Н, пиперазино); 3,7-3,5 (ш, 2Н, -СН₂-П⁺); 3,28 (с, ЗН, Ν⁺СН₃); 3,1-2,8 (ш, 2Н, СН₂-); 2,22,1 (м, 2Н, СНд-СН*-); 1,30 (д, Л =

= 6,4 Гц, ЗН, СН₃СН) .

УФ (Н_г0) нм: 261 , 303.

ИХ, см-': 1600, 1765.

П р и м е р 4. (58, 65)-6-((18)Оксиэтил]-2-^4- ((3-оксипиридинио)метил]-фенил ^пенем-3-карбоксилат.

Смесь 110 мг аллил (58,65)-6((18) -трет-бутилдиметилсилилоксиэтил ]-2-(4-(бромметил)-фенил] пенем-3·* карбоксилата и 125 мг 3-(трет-бутилДиметилсилилокси)пиридина в 2 мл ДМФ перемешивают всю ночь при ком5

1487813

6

натнон температуре. Затем отгоняют η вакууме растворитель, прибавляют эфир и перемешивают суспензию .1 ч при комнатной температуре. $

Собирают желтоватый твердый продукт. получают 100 мг бромистоводородной соли аллил(5Е,68)-6-((1К.)трет-бутилдиметилсилилоксиэтил3-2{4- [(3-оксипиридинио)метил]фенил]- ю

.пенем-3-карбоксилата.

ЯМР-спектр (90 МГц, С0С1₃)<Г, млн.д: 0,12 (6Ή, с); 0,82 (9Н,с);

1,20 (ЗН, д, Л = 6,0 Гц); 3,70 (1Н,

ДД, Л = 1,6; 5,0 Гц); 4,18 (1Н,дд, 15

Л = 6,0; 5,0 Гц); 4,45 (2Н,м);

5,02 (1Н, д, Л = 10,0 Гц); 5,14 (1Н, д, Л = 17,0 Гц); 5,61 (1Н,д,

Л = 1,6 Гц); 5,5-5,7 (1Н, м); 5,82 (2Н, с); 7,50 (4Н, с); 7,4-7,7 (1Н, 20

м); 7,8-8,0 (1Н,м); 8,2-8,4 (1Н, м); 8,68 (1Н,м); 9,26 (1Н, широкий с).

Это соединение растворяют в сухом ДМФ и перемешивают всю ночь в присут ствии 100 мл уксусной кислоты и 25

125 мг тетрабутиламмонийфторида тригидрата.

Затем реакционную смесь упаривают в вакууме и частично очищают на силикагеле, элюируя смесями ацетонит- 30 рил/вода. Полученный в результате раствор затем упаривают в вакууме, получают 80 мг аллил(5К, бЗ)-6-[(1К)оксиэтил]-2-[4-[(3-оксипиридинио)ме~ тил]фенил]пенем-3-карбоксилата, бромистоводородной соли в виде желтого масла. Этот продукт затем, растворяют в ТГФ/СН₁СЦ. Затем последователь- . но добавляют 0,8 мл уксусной кислоты,

80 мг трифенилфосфина и 30 мг до

(РЬ₃Р)^Ρά. Реакцию проводят как указано в примере 1, получают 20 мг целевого соединения.

. ИК^_вке(КБг),см-^< : 3400, 1770,

1600. 45

^{Уф λ}Μ«κ/^Ηί⁰⁾’^{ΗΜ: 326}’ ^25θ·

Предлагаемые соединения являются мощными антибактериальными агентами £ широким спектром действия.

По сравнению с другими пенемовыми 59 соединениями, они значительно активнее ΐη ухСго как против грамположительных, так и против грамотрицательных штаммов. Кроме того, по сравнению с другими пенемовыми соединения- 55 ми, наблюдается более продолжительное содержание их в плазме, а при испытании ΐη νΐνο после парентерального введения они проявляют высокую

эффективность при лечении инфекций, вызванных грамположительными и грамотрицательными бактериями. С другой стороны, они обладают очень незначительной токсичностью.

В таблице показана активность ΐη νΐντο одного их предлагаемых соединений - (5К, 68)-6-[(1 К)-оксиэтил] -2-[4-(придиниометил)фенил1пенем-3-карбоксилата (соединения 5), по сравнению с известным подобным пенемом ВСЕ 21420 и третьей·генерацией цефалоспорина - цефотаксимом, определенная по методике разбавления агаром.

Активность соединения 5 ΐη νΐνο определяется после однократного введения его мыши внутривенно в дозе 10 мг/кг. Период полураспада в плазме Г 1/2 οί 5 мин, ί 1/2 β 15 мин.

Эффективные дозы определяли при интраперитонеальном инфицировании мышей 3 х ЛД_5<(. Лечение проводили через 30, 90.и 360 мин после заражения. Получены следующие данные:

Штамм ΕΠ_ί0 ,мг/кг

. (кумулятивная доза)

8сарЬу1ососсиз аигеиз	5πιΐίΗ 0,06
ЕзсЪегхсЪха οοΐΐ С	0,5
К1еЬз1е11а рпеитпопгае
Р 15724	0,87

Благодаря своей высокой антибактериальной активности, предлагаемые соединения можно применять- при лечении инфекций дыхательных путей, например бронхита, бронхопневмонии или плеврита, печеночно-желчных и брюшных инфекций, сепсиса, инфекций мочевых путей, например пиелонефрита или цистита, акушерских и гинекологических инфекций.

Предлагаемые соединения могут вводиться людям и животным орально в видетаблеток, капсул, капель или сиропов, ректально в виде суппозиториев , внутривенно или внутримышечно в виде раствором или суспензий (внутривенное введение предпочтительно при беременности), путем ингаляции в виде аэрозолей или растворов для распыления, внутривагинально в виде, например, пессариев или местно в виде лосьонов, кремов и мазей.

Носителями или разбавителями для , предлагаемых соединений являются, например, вода, желатин, лактоза, крахмалы, стеарат магния, тальк,

7

1487813“

8

растительные масла, целлюлоза и т.п. Могут быть использованы дневные дозы от 0,5 до 100 мг/кг веса тела для раз личных типов животных, доза зависит от возраста, веса и состояния пациента и от частоты и пути введения.

Предпочтительным путем введения соединений человеку является парентеральный: в этом случае разовая доза для взрослых может составлять 250 - 1000 мг, предпочтительно около 500 мг 1-4 раза в день в виде раствора в стерильной воде или лидокаиновом солянокислом растворе для внутримышечных инъекций, в стерильной воде, физиологическом растворе, растворе декстрозы или традиционных внутривенных жидкостях или электролитах для внутривенных инъекций. Кроме того, предлагаемые соединения могут быть использованы в качестве антибактериальных агентов для профилактики, например в качестве поверхностных дезинфицирующих композиций при концентрации около 0,2-1 мас.% соединения, смешанного, суспендированного или растворенного в традиционном инертном сухом или водном носителе для промывки или обрызгивания.

Соединения могут также применяться в, виде пищевой добавки в корм животных.

Claims

Формула изобрет.ения

Способ получения пенемовых соединений формулы Г

где А - этилен или п-фенилен;

¢) - N - метилпирролидинио-Ы-метилпипераэинио- или свободный или замещенный оксигруппой пиридинио-радикал,

отличающийся тем, что соединение формулы II . ^Р'л_г_.⁵уЛ-сн_г-ня1

₀Л^-Хс°0СН2-С^н=^сН2

где А имеет указанные значения;

РС - трет-бутилдиметилсилильная

защитная группа;

« На1 - атом брома или йода,

подвергают взаимодействию с Ν-метилпирролидином,Ы-метил-Ы-аллилоксикарбонилпиперазином или свободным или замещенным трет-бутилдиметилсилилоксигруппой пиридином соответственно в среде инертного органического растворителя при температуре от 0°С до комнатной, образующийся про дукт обрабатывают тетраалкиламмонийфторидом в инертном органическом растворителе в средне-кислых условиях, при комнатной температуре для удаления трет-бутилдиметилсилила и образующийся продукт в виде аллилового сложного эфира переводят в целевой продукт путем обработки трифенилфосфином и тетракис(трифенилфосфин)палладием в инертных условиях в среде инертного органического растворителя в присутствии кислоты при комнатной температуре.

9

1487813

ί О

------ -----—--------------------_Ί Организм Антибактериальная активность, γ/мл ^: Соединение 5* ** РСЕ 21420 Цефотаксим З^ар’пПососсиз аиг. δηιίίΗ 0,01 1 0,046 0,77 З.аигеиз 209Р 0,005 0,046 1 ,56 δ.ερΐάβϊτηΐάίΒ . 0,19 0,76 6,25 Збгербососсив ТаесаНз (4 вбгахпв) 0,06 0,1 10 Е.руо^епез АТСС 12384 0,001 0,022 1,25 К1еЬз1е11а аего^епез 1522Е . 0,38 1,55 0,0.95 К.аегозепез 1О82Е 0,38 0,76 6,25 ЕзсНегьсНха соН 026:В6 0,19 0,76 0,38 Е.соИ О26:ВВ се£ Κ(ΐν) 0,38 3,12 1 ,25 РгоЪеив тог§ап!1 АТСС 25830 0,38 1,52 0,037 Р.геНЬеег! АТСС 9250 0,38 1,52 0,018 СтГгоЪасСег £геипсН1 АТСС 8090 0,19 1,52 - ЗеггаНа тагсезсепз АТСС 2902 0,76 3,12 (рзеиботопав аегиехпоза 2598 25 100 25

*Соединение 5

РСЕ 21420:

он 8

Αγ-γу^ОСОСН₃