NO811740L - Dioksydforbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse - Google Patents

Dioksydforbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse

Info

Publication number
NO811740L
NO811740L NO811740A NO811740A NO811740L NO 811740 L NO811740 L NO 811740L NO 811740 A NO811740 A NO 811740A NO 811740 A NO811740 A NO 811740A NO 811740 L NO811740 L NO 811740L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
compounds
formula
salt
acid
Prior art date
Application number
NO811740A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Schneider
Riccardo Scartazzini
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of NO811740L publication Critical patent/NO811740L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører nye .2,2-dimetylpenam-3-karboksylsyre-1,1-dioksyd-forbindelser, fremgangsmåte for fremstilling av disse forbindelse, deres anvendelse for hemming av B-laktamas, farmasøytiske preparater, som inneholder slike forbindelser eventuelt med en annen antibiotisk virksom B-laktamforbindelse, og anvendelse av slike preparater.
Det er allerede blitt kjent noen 1,1-dioksyder av penam-3-karboksylsyreforbindelser med 3-laktamat-hemmende egenskaper. Således er 2,2-dimetylpenam-3-karboksylsyre-l,1-Idioksyd og ester derav kjent fra det belgiske patantskrift
BE 867.8 59. 1,1-dioksydene som i 2-stilling eventuelt med
en metylgruppe substituert penam-3-karboksylsyre og deres ester er beskrevet i den europeiske patentsøknad 8917. Tilsvarende i 6-stilling med en aminogruppe substituerte penam->forbindelser er kjent fra den europeiske patentsøknad 2927 og slike, som i 6-stilling med substituerte hydrokarbonrester med flere enn en karbonatom er substituert, er kjent fra den europeiske patentsøknad 5889.
I 6-stilling med substituert metyl substituerte 32,2-dimetylpenam-3-karboksylsyre-l,1-dioksyd-forbindelser er hittil ikke kjent. Det ble overraskende funnet at slike forbindelser ved siden av antibiotiske var spesielt overlegene B-laktamase-hemmende egenskaper. De er derfor spesieltegnet
i kombinasjon med et B-laktamase-sensible (3-laktamantibiotika
5 for bekjempelse av infeksjoner, spesielt slike som fremkalles av B-laktamase produserende mikroorganismer.
Oppfinnelsen vedrører spesielt 2,2-dimetylpenam-3-karboksylsyre-l,1-dioksyd-forbindelser med formel
hvori R angir hydroksy eller foretret eller forestret hydroksy og betyr karboksyl eller beskyttet karboksyl, og salter av slike forbindelser, som inneholder en saltdannende gruppe, fremgangsmåte for fremstilling av disse forbindelser, deres anvendelse for hemming av B-laktamaser, farmasøytiske preparater som inneholder slike forbindelser eventuelt sammen med en antibiotisk virksom B-laktamforbindelse og anvendelsen av slike preparater.
I den foreliggende beskrivelse av oppfinnelsen betyr det i sammenheng med definisjonen av grupper og forbindelser anvendte uttrykk "lavere", f.eks. i grupper som laverealkyl, laverealkylen, laverealkoksy eller laverealkanoyl eller i forbindelser som laverealkohol og slike, at de tilsvarende grupper henholdsvis forbindelser, såfremt intet annet er uttrykkelig definert, inneholder inntil 6, foretrukket inntil 4 C-atomer.
En foretret hydroksygruppe R, er en gruppe
ci cl
R^-0-, hvori R^angir spesielt en eventuelt substituert hydrokarbonrest eller en organisk silyl- eller stannylgruppe.
En eventuelt substituert hydrokarbonrest Ra
har inntil 18 C-atomer og er eksempelvis en laverealifatisk, cykloalifatisk, cykloalifatisk-alifatisk, aromatisk eller aralifatisk rest, som eksempelvis kan være substituert med laverealkyl, laverealkoksy, halogen, okso, hydroksy, eventuelt funksjonelt omdannet karboksy, eventuelt laverealkylert
amino eller en tilsvarende beskyttet gruppe, eller som også kan være substituert med heterocyklyl.
En laverealifatisk rest R, er eksempelvis laverealkyl, spesielt med 1-6, foretrukket 1-4, C-atomer, f.eks. metyl, etyl, propyl eller butyl, laverealkenyl, spesielt med 2- 5 C-atomer, f.eks. vinyl, propenyl eller butenyl, eller laverealkinyl, spesielt med 2-5 C-atomer, f .eks. etinyl eller propinyl.
En cykloalifatisk rest R^ er cykloalkyl med
3- 8, spesielt 3-6 C-atomer, f.eks. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksyl.
En cykloalifatisk-alifatisk rest R^ er en av
de nevnte alifatiske rester som er substituert med en av de nevnte cykloalifatiske rester, f.eks. cyklopropylmetyl, eller -etyl, eller cykloheksylmetyl eller -etyl.
En aromatisk rest R^ er spesielt fenyl eller naftyl.
En aralifatisk rest R^er en av de nevnte alifatiske rester, som er substituert med en til tre av de nevnte aromatiske rester, eksempelvis mono-, di- eller trifenyl-laverealkyl, f.eks. benzyl, fenetyl, difenylmetyl eller trityl.
Av de substituerte hydrokarbonrester R^ skal nevnes laverealkoksylaverealkyl, f.eks. metoksymetyl, 1-eller 2-metoksyetyl og 1- eller 2-etoksyetyl, halogenlavere-alkyl, f.eks. 2-fluor-, 2-klor-, 2-brom- og 2-jodetyl, oksolaverealkyl, f.eks. acetonyl, eventuelt beskyttet, f.eks. acylért hydroksylaverealkyl, f.eks. 2-hydroksyetyl og acetoksyetyl, eventuelt forestret karboksylaverealkyl, f.eks. 2-karboksymetyl og 2-etoksykarbonylmetyl, amino- og mono-eller dilaverealkylamino-laverealkyl, f.eks. 2-amino-etyl, 2-metylaminoetyl, 2-dimetylaminoetyl og acylaminolaverealkyl, f.eks. 2-acetamidoetyl, laverealkylfenyl, f.eks. tolyl og xylyl,laverealkoksyfenyl, f.eks. metoksyfenyl, halogenfenyl, f.eks. fluor- eller klorfenyl, hydroksyfenyl, karboksyfenyl
og aminofenyl, idet substituentene kan stå i o-, m- eller p-stilling i fenylkjernen, fenacetyl, og heterocyklyl-
laverealkyl, spesielt heterocyklylmetyl, hvori heterocyklyl angir eksempelvis eventuelt f.eks. med laverealkyl, hydroksy, forestret hydroksy, halogen, sulfo, amidert sulfo, amino eller aminometyl angir substituert furyl, tienyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, tiadiazolyl, tiatriazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl,
pyridyl, pyridazinyl eller pyrimidyl, eksempelvis 2-furyl-, 5-aminometyl-2-furyl-, 2-tienyl-, 5-aminometyl-2-tienyl-, 2-imidazolyl-, 1,2,3-triazol-4-yl-, 2-amino-l,3-tiazol-5-yl-metyl, eller 5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-ylmetyl.
En organisk silyl- eller stannylgruppe R^ er
i første rekke en slik, hvori silisium- henholdsvis tihn-atomet inneholder fortrinnsvis laverealkyl, spesielt metyl, videre laverealkoksy, f.eks. metoksy, og/eller halogen, f. eks. klor, som substituenter. Tilsvarende silyl- eller stannylgrupper er i første rekke trilaverealkylsilyl, spesielt trimetylsilyl, videre dimetyl-tert.-butyl-silyl,laverealkoksy-laverealkyl-halogen-silyl, f.eks. metoksy-metyl-klor-silyl, eller dilaverealkyl-halogensilyl, f.eks. dimetyl-klor-silyl, eller tilsvarende substituert stannyl, f.eks. tri-n-butylstannyl.
En forestret hydroksygruppe R, er en gruppe R^-0-, hvori R^ er acylresten til en organisk karboksyl-
eller sulfonsyre eller en uorganisk syre.
Acylresten R^til en organisk karboksylsyre
har inntil 19 C-atomer, omfatter også acylresten av en halvester til karboksylsyrer og en eventuelt substituert karbaminsyre. Slike acylrester har eksempelvis formelen H-C0-, R^-CO-, heterocyklyl-CO-, R^-0-CO-, H2N-CO- og R^R^N-CO-, hvori R^ og heterocyklyl har de ovenfor angitte betydninger.
b Acylresten R^ til en organisk sulfonsyre har eksempelvis formelen R^-SO,,-, hvori R^ har de ovenfor angitte betydninger av en eventuelt substituert hydrokarbonrest.
Acylresten Rf<ø>^ til en uorganisk syre er eksempelvis slike til én oksygenholdig svovel- eller fosforsyre, f.eks. HOS02- eller H2P03~.
Foretrukket er R, hydroksy, laverealkoksy, f.eks. metoksy, fenyllaverealkoksy, f.eks. benzyloksy, eller også laverealkanoyloksy, f.eks. forrayloksy eller acetoksy, aminotiazolylkarbonyloksy, f.eks. 2-amino-l,3-tiazol-4-yl-karbonyloksy, aminotiadiazolylkarbonyloksy, f.eks. 5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-ylkarbonyloksy, laverealkoksykarbonyloksy, f.eks. metoksykarbonyloksy eller etoksykarbonyloksy, karbamoyloksy, N-mono- eller N,N-dilaverealkylkarbamoyloksy, f.eks. N-metylkarbamoyloksy eller N,N-dimetylkarbamoyloksy, laverealkansulfonyloksy, f.eks. metansulfonyloksy, arensulfonyloksy, f.eks. benzolsulfonyloksy eller toluolsulforiylok-sy, eller hydroksysulfonyloksy (eller et salt derav, f.eks. natriurasaltet).
I første rekke er R^hydroksy.
De i forbindelser med formel (I) tilstedeværende funksjonelle grupper, spesielt karboksyl- og amino-, videre hydroksy- og sulfogrupper, er eventuelt beskyttet med beskyttelsesgrupper, som anvendes i penicillin-, cefalosporin-og peptidkjemien.
Slike beskyttelsesgrupper eir lett avspaltbar, dvs. uten at uønskede biproduksjoner finner sted, eksempelvis solvolyttisk, reduktiv, fotolyttisk eller også under fysiologiske betingelser avspaltbar.
Beskyttelsesgrupper av denne art, samt deres avspaltning er eksempelvis beskrevet i "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York, 1973, videre i "The Peptides", vol. I, Schrøder og Lubke,
Academic Press, London, New York, 1965, samt i "Methoden
der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4. opplag bd. 15./I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.
Således er karboksylgrupper,.f.eks. karboksylgruppe R2, vanligvis beskyttet i forestret form, hvorved slike estergrupperinger er lett spaltbar under skånsomme betingelser. På denne art beskyttete karboksylgrupper inneholder som forestrende gruppe i første rekke i 1-stilling forgrenede eller i 1- eller 2-stilling egnede substituerte laverealkylgrupper. Foretrukket, i forestret form foreliggende karboksylgrupper er bl.a. tert.-laverealkoksykarbonyl, f.eks. tert.- butyloksykarbonyl, arylmetoksykarbo-nyl med en eller to arylrester, hvorved disse eventuelt angir f.eks. med laverealkyl, som tert.-laverealkyl, f.eks. tert.-butyl, laverealkoksy, som metoksy, hydroksy, halogen, f.eks. klor, og/eller nitro, mono- eller polysubstituerte fenylrester, som eventuelt, f.eks. som ovenfor angitt, substituert benzyloksykarbonyl, f.eks. 4-nitro-benzyloksykarbonyl eller 4-metoksy-benzyloksykarbonyl, eller eventuelt f.eks. som ovenfor angitt, substituert difenylmetoksykarbonyl, f.eks. difenylmetoksykarbonyl eller di-(4-metoksyfenyl)-metoksykarbonyl, 1-laverealkoksylaverealkoksykarbonyl, som metoksymetoksykarbonyl, 1-metoksyetoksykarbonyl eller 1-etoksymetoksykarbonyl, 1-laverealkyltiolaverealkoksykarbo-nyl, som 1-metyltiometoksykarbonyl eller 1-etyltioetoksykar-bonyl, aroylmetoksykarbonyl, hvori aroylgruppen angir eventuelt, f.eks. med halogen, som brom, substituert benzoyl, f.eks. fenacyloksykarbonyl, 2-halogenlaverealkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-kloretoksykarbonyl, 2-brometoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl, eller 2-(trisubstituert silyl)-etoksykarbonyl, hvori substituentene uavhengig av hverandre hver betyr en eventuelt substituert, f.eks. med laverealkyl, laverealkoksy, aryl, halogen og/eller nitro substituert, alifatisk, aralifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbonrest med f.eks. inntil 15 karbonatomer, som tilsvarende, eventuelt substituert laverealkyl, fenyllaverealkyl, cykloalkyl eller fenyl, f.eks. 2-trilaverealkylsilyletoksykarbonyl, som 2-trimetylsilyletoksy-karbonyl eller 2-(di-n-butyl-metyl-silyl)-etoksykarbonyl, eller 2-triarylsilyletoksykarbonyl, som 2-trifenylsilyletoksykarbonyl.
Videre, i forestret form foreliggende beskyttede karboksylgrupper er tilsvarende silyloksykarbbnyl-, spesielt organiske silyloksykarbonylgrupper, videre tilsvarende stannyloksykarbonylgrupper. I disse inneholder silisium- henholdsvis tinnatomer fortrinnsvis laverealkyl, spesielt metyl, videre laverealkoksy, f.eks. metoksy, og/ eller halogen, f.eks. klor, som substituenter. Egnede silyl- henholdsvis stannylbeskyttelsesgrupper er i første rekke trilaverealkylsilyl, spesielt trimetylsilyl, videre dimetyl-tert.butylsilyl, laverealkoksy-laverealkyl-halogensilyl, f.eks. metoksy-metyl-klor-silyl, eller dilaverealkyl-halogen-silyl, f.eks. dimetyl-klor-silyl, eller tilsvarende substituerte stannylgrupper, f.eks. tri-n-butylstannyl.
Foretrukne beskyttede karboksylgrupper er tert.-laverealkoksykarbonyl, som tert.-butyloksykarbonyl,
i og i første rekke eventuelt, f.eks. som ovenfor nevnt,
substituert benzyloksykarbonyl, som 4-nitro-benzyoksykarbo-nyl, eller difenylmetoksykarbonyl.
En under fysiologiske betingelser spaltbar, forestret karboksylgruppe er i første rekke en acyloksy-
i metyloksykarbonylgruppe, hvori acyl betyr f.eks. resten til en organisk karboksylsyre, iførste rekke en eventuelt substituert laverealkankarboksylsyre, eller hvori acyloksy-metyl dannet resten til et lakton, eller også 1-laverealkyl-oksykarbonyloksy-laverealkoksykarbonyl, hvori laverealkyl
) er metyl, propyl, butyl eller spesielt etyl. Slike grupper er laverealkanoyloksymetoksykarbonyl, f.eks. acetyloksymetyloksykarbonyl eller pivaloyloksymetoksykarbonyl, aminolavere-alkanoylmetoksykarbonyl, spesielt a-amino-laverealkanoyloksymetoksykarbonyl, f.eks. glycyloksymetoksykarbonyl, L-
i valyloksymetoksykarbonyl, L-leucyloksymetoksykarbonyl, ftalidyloksykarbonyl, f.eks. 2-ftalidyl-oksykarbonyl, 4-krotonol-aktonyl eller gamma-butyrolakton-4-yl, indanyl-oksykarbonyl, f.eks. 5-indanyloksykarbonyl eller 1-etyloksykarbonyloksy-etyloksykarbonyl.
En beskyttet aminogruppe kan foreligge f.eks.
i form av en lett spaltbar acylamino-, arylmetyl-amino-foretret merkaptoamino-2-acyl-laverealk-l-en-yl-amino-, silyl- eller stannylaminogruppe eller som azidogruppe.
I en tilsvarende acylaminogruppe er acyl eksempelvis acylresten til en organisk karboksylsyre med f.eks. inntil 18 karbonatomer, spesielt en eventuelt,
f.eks. med halogen eller aryl, substituert alkankarboksyl-
syre eller eventuelt, f.eks. med halogen, laverealkoksy eller nitro, substituert benzosyre, eller en karboksylsyrehalvester. Slike acylgrupper er eksempelvis laverealkanoyl, som formyl, acetyl eller propionyl, halogen- laverealkanoyl, som 2-halogenacetyl, spesielt 2-klor-, 2-brom-, 2-jod-, 2,2,2-trifluor- eller 2,2,2-trikloracetyl, eventuelt,
f.eks. med halogen, laverealkoksy eller nitro substiuert benzoyl, f.eks. benzoyl, 4-klorbenzoyl, 4-metoksybenzoyl eller 4-nitrobenzoyl, eller i 1-stilling til laverealkyl-resten forgrenet eller i 1- eller 2-stilling egnet substituert laverealkoksykarbonyl, spesielt tert.-laverealkoksykarbonyl, f.eks. tert.-butyloksykarbonyl, arylmetoksykarbo-nyl med en eller to arylrester, som fortrinnsvis angir eventuelt, f.eks. med laverealkyl, spesielt tert.-laverealkyl, som tert.-butyl, laverealkoksy, som metoksy, hydroksy, hydroksy, halogen, f.eks. klor og/eller nitro, mono- eller polysubstituert fenyl, som eventuelt substituert benzyloksykarbonyl, f.eks. 4-nitro-benzyloksykarbonyl, eller substituert difenylmetoksykarbonyl, f.eks. benzhydryloksykarbonyl eller di-(4-metoksyfenyl)-metoksykarbonyl, aroylmetoksykarbonyl, hvori aroylgruppen fortrinnsvis angir eventuelt, f.eks. med halogen, som brom, substituert benzoyl, f.eks. fenacyloksykarbonyl, 2-halogen-laverealkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-kloretoksykarbonyl,2-brometoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbony1, eller 2-(treganger substituert silyl)-etoksykarbonyl, hvori substituentene betyr uavhengig av hverandre hver en eventuelt substituert, f.eks. med laverealkyl, laverealkoksy, aryl, halogen eller nitro, substituert, alifatisk, aralifatisk, cyklo-alif atisk eller aromatisk hydrokarbonrest med f.eks. inntil 15 C-atomer, som tilsvarende, eventuelt substituert laverealkyl, fenyllaverealky1, cykloalkyl eller fenyl,
f.eks. 2-trilaverealkylsilyletoksykarbonyl, som 2-tri-metylsilyletoksykarbonyl eller 2-(di-n-butyl-mety1-silyl)-etoksykarbonyl, eller 2-triarylsilyletoksykarbonyl, som 2-trifenylsilyletoksykarbonyl.
Ytterligere, som aminobeskyttelsesgrupper aktuelle acylrester er også rester av organiske fosfor-, fosfon- eller fosfinsyrer, som dilaverealkylfosforyl, f.eks. dimetylfosforyl, dietylfosforyl, di-n-propylfosforyl eller diisopropylfosforyl, dicykloalkylfosforyl, f.eks. dicyklo-heksylfosforyl, eventuelt substituert difenylfosforyl, f.eks. difenylfosforyl, eventuelt, f.eks. med nitro substituert di-fenyllaverealkylfosforyl, f.eks. dibenzylfosforyl eller di-4-nitrobenzylfosforyl,eventuelt substituert fenyloksy-fenyl-fosfonyl, f.eks. fenyloksy-fenyl-fosfonyl, dilavere-alkylfosfinyl, f.eks. dietylfosfinyl, eller eventuelt substituert difenylfosfinyl, f.eks. difenylfosfinyl.
I en arylmetylaminogruppe, som angir en mono-, di- eller spesielt triarylmetylaminogruppe, er arylrestene spesielt eventuelt substituert fenylrester. Slike grupper er eksempelvis benzyl-, difenylmetyl- og spesielt tritylamino.
En foretret merkaptogruppe i en med en slik rest beskyttet aminogruppe er i første rekke aryltio eller aryllaverealkyltio, hvori aryl er spesielt eventuelt, f.eks. med laverealkyl, som metyl eller tert.-butyl, laverealkoksy, som metoksy, halogen, som klor og/eller nitro substituert fenyl. En tilsvarende aminobeskyttelsesgruppe er f.eks. 4-nitrofenyltio.
I en som aminobeskyttelsesgruppe anvendbar 1-acyl-laverea-alk-l-en-2-yl-rest er acyl f.eks. den tilsvarende rest av en laverealkankarboksylsyre, en eventuelt, f.eks. med laverealkyl, som metyl eller tert.-butyl, laverealkoksy, som metoksy, halogen, som klor og/eller nitro substituert benzosyre, eller spesielt en karboksylsyrehalvester, som en karboksylsyre-laverealkylhalvester. Tilsvarende beskyttelsesgrupper er i første rekke 1-laverealkanoyl-prop-l-én-2-yl, f.eks. l-acetyl-prop-l-en-2-yl, eller 1-laverealkoksykarbonyl-prop-l-en-2-yl, f.eks. 1-etoksykarbonyl-prop-l-en-2-yl.
En silyl- eller stannylaminogruppe er i første rekke en organisk silyl- resp. stannylaminogruppe, hvori silicium-atomet resp. tinnatomet inneholder fortrinnsvis laverealkyl, spesielt metyl, videre laverealkoksy, f.eks. metoksy, og/eller halogen, f.eks. klor, som substituenter. Tilsvarende silyl- eller stannylgrupper er i første rekke trilaverealkylsilyl, spesielt trimetylsilyl, videre dimetyl-tert.-butyl-silyl, laverealkoksylaverealkyl-halogensilyl, f.eks. metoksy-metyl-klor-silyl, eller dilaverealkyl-halogensilyl, f.eks. dimetyl-klor-silyl, eller tilsvarende substituert stannyl, f.eks. tri-n-butylstannyl.
En aminogruppe kan også beskyttes i protoniert form; som tilsvarende anioner kommer i første rekke i betraktning slike fra sterke uorganiske syrer, som fra halogenhydrogensyrer, f.eks. klor- eller bromanionet, eller fra organiske sulfonsyrer, som pt-toluolsulfonsyre.
Foretrukne aminobeskyttelsesgrupper er acylrester av karboksylsyrehalvestere, spesielt tert.-butyloksykarbonyl, eventuelt f.eks. som angitt, substituert benzyloksykarbonyl, f.eks. 4-nitro-benzyloksykarbonyl, eller difenylmetoksykarbonyl, eller 2-halogen-laverealkoksykarbonyl, som 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, videre trityl eller formyl.
Hydroksybeskyttelsesgrupper er f.eks. acylresten, som eventuelt f.eks. med halogen, substituert laverealkanoyl, som 2,2-dikloracetyl, eller spesielt de i sammenheng med en beskyttet aminogruppe nevnte acylrester av karboksylsyrehalvestere, spesielt 2, 2., 2-trikloretoksykarbonyl, eller de organiske silyl- eller stannylrester Rj.' ' videre lett avspaltbare foretrende grupper, som tert.-laverealkyl, f.eks. tert.-butyl, 2-halogenlaverealkyl.f.eks. 2,2,2-triklor-, 2-klor-, 2-brom- eller 2-jodetyl, 2-oksa-eller 2-tiaalifatiske eller -cykloalifatiske hydrokarbonrester, i første rekke 1-laverealkoksy-laverealkyl eller 1-laverealkyltio-laverealkyl, f.eks. metoksymetyl, 1-metoksyetyl, 1-etoksy-etyl, 1-metyltiometyl, 1-metyltioetyl eller 1-etyl-tioetyl, eller 2-oksa- eller 2-tiacykloalkyl med 5-7 ring-atomer, f.eks. 2-tetrahydrofuryl eller 2-tetrahydropyranyl eller tilsvarende tiaanaloger, samt eventuelt substituert 1-fenyllaverealkyl, som eventuelt substituert benzyl eller difenylmetyl, hvorved som substituenter til fenylrester kommer i betraktning f.eks. halogen, som klor, laverealkoksy, som metoksy og/eller nitro.
En beskyttet sulfogruppe er i første rekke en forestret, som med en alifatisk, cykloalifatisk, cyklo-alif atisk-alif atisk , aromatisk eller aralifatisk alkohol, f.eks. et laverealkanol, eller med en silyl- eller stannyl-rest som trilaverealkylsilyl, forestret sulfogruppe. I en sulfogruppe kan hydroksygruppen eksempelvis være foretret som hydroksygruppen i en forestret karboksygruppe.
Salter av forbindelser i henhold til oppfinnelsen er i første rekke farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske salter, som slike av forbindelser med formel I med sure grupper, f.eks. med en fri karboksyl- eller sulfogrupper. Slike salter er i første rekke metall- eller ammoniumsalter, som alkalimetall- og jordalkalimetall-, f.eks. natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter, samt ammoniumsalter med ammoniakk eller egnede organiske aminer, hvorved i første rekke kommer i betraktning alifatiske, cykloalifatiske, cykloalifatiske-alifatiske eller aralifatiske pri-mære, sekundære eller tertiære mono-, di- eller polyaminer, samt heterocykliske baser for saltdannelsen, som lavere-alkylaminer, f.eks. trietylamin, hydroksylaverealkylaminer, f.eks. 2-hydroksyetylamin, bis-(2-hydroksy-etyl)-amin eller tris-(2-hydroksyetyl)-amin, basiske alifatiske estere av karboksylsyrer, f.eks. 4-aminobenzosyre-2-dietylamino-etylester, laverealkylenaminer, f.eks. 1-etyl-piperidin, cykloalkylamin, f.eks. dicykloheksylamin, eller benzylaminer, f.eks. N,N<*->dibenzyletylendiamin, videre baser av pyridin-typen, f.eks. pyridin, collidin eller chinolin. Forbindelser med formel I med en basisk gruppe kan danne syreaddisjonsr salter, f.eks. med uorganiske syrer, som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller med egnede organiske karboksy- eller sulfonsyrer, f.eks. trifluoreddiksyre, samt med aminosyrer, som arginin og lysin. Ved nærvær av flere sure eller basiske grupper kan dannes mono- eller polysalter. Forbindelser med formel I med en sur, f.eks. fri karboksylgruppe, og en. fri basisk gruppe, f.eks. en aminogruppe, kan også foreligge i form a<y>indre salter, dvs. i zwitterjonisk form, eller det kan foreligge en del av molekylet som indre salt, og en annen del som normalt salt. ;For isolering eller rensning kan også farma-søytiske uegnede salter finne anvendelse. For terapeutisk anvendelse anvendes bare de farmasøytiske godtagbare, ikke-toksiske salter, som derfor er foretrukne. ;Forbindelsene med formel (I) har i 3- og 5-stilling R-konfigurasjonen og i 6-stilling R- eller S-konfigurasjonen eller kan også danne blandinger av 6R- og 6S-konfigurasjonen. Forbindelser med 6R-konfigurasjon (hvori substituenten R^-CI^- befinne seg i B-stilling og begge hydrogenatomene står i 5 - og 6-stilling cis til hverandre) . ;Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formel (I),'hvori funksjonelle grupper enten ikke er beskyttet eller er beskyttet i fysiologisk spaltbar form, og deres farmasøytiske godtagbare salter, da hovedsakelig disse forbindelser har den angitte virkning og kan anvendes for det angitte formål, mens beskyttede forbindelser hovedsakelig tjener som mellomprodukter. ;Foretrukne er forbindelser med formel (I), hvori R^angir hydroksy, laverealkoksy, f.eks. metoksy, fenyllaverealkoksy, f.eks. benzyloksy, laverealkanoyloksy, f.eks. formyloksy eller acetoksy, aminotiazolylkarbonyloksy, f.eks. 2-amino-l,3-tiazol-4-ylkarbonyloksy, aminotiadiazolylkarbonyloksy, f.eks. 5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-ylkarbonyloksy, lavere-alkoksykarbonyloksy, karbamoyloksy, N-mono- eller N,N-dilaverealkylkarbamoyloksy, f.eks. N-metylkarbamoyloksy eller N,N-dimetylkarbamoyloksy,laverealkansulfonyloksy, f.eks. metansulfonyloksy, arensulfonyloksy, f.eks. benzolsulfonyloksy eller toluolsulfonyloksy, ellerhydroksysulfonyloksy (eller et salt derav, f.eks. natriumsaltet) og R2betyr karboksy eller i fysiologisk spaltbar form forestret karboksy, f.eks. laverealkanoyloksymetoksykarbonyl, f.eks. acetyloksymetyloksykarbonyl eller pivaloyloksymetoksykarbonyl, aminolaverealkanoylmetoksy, spesielt a-amino-laverealkanoyloksymetoksykarbonyl, f.eks. glycyloksymetoksykarbonyl, L-valyloksymetoksykarbonyl, L-leucyloksyitietoksykarbonyl, ftalidyloksykarbonyl, f.eks. 2-ftalidyloksykarbonyl, 4-krotonolactonyl eller gamma-butyrolacton-4-yl, indanyl-oksykarbonyl, f.eks. 5-indanyloksy-karbonyl eller 1-etyloksy-karbonyloksyetyloksykarbonyl, samt de farmasøytiske godtagbare salter av slike forbindelser, som inneholder en saltdannende gruppe, f.eks. alkalimetallsaltene, f.eks. natriumsaltet av disse forbindelser, hvori R~betyr karboksy. ;Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelsene med formel (I), hvori R, angir hydroksy, metoksy eller benzyloksy og R^betyr karboksy, samt de farmasøytiske godtag- ;bare salter, f.eks. natriumsaltene derav.;Oppfinnelsen vedrører i første rekke de i ek-semplene beskrevne forbindelser, spesielt forbindelsene med formel (I), hvori R^angir hydroksy og R^ betyr karboksy, samt de farmasøytiske godtagbare salter derav, f.eks. natriumsaltet. ;Forbindelsene med formel (I) og salter derav fremstilles på i og for seg kjent måte. ;Forbindelser med formel (I) og salter av slike forbindelser som inneholder en saltdannende gruppe fremstilles eksempelvis, idet man ;a) oksyderer en forbindelse med formel; ; hvori og R_ har de under formel (I) nevnte betydninger og indeksen n har verdien 0 eller 1, i 1-stilling, eller ;b) innfører i en forbindelse med formel; ; hvori R^ angir en beskyttet karboksylgruppe, gruppen R^-CH2~, ;eller;c) i en forbindelse med formel; ; hvori R^og R2har de under formel (I) nevnte betydninger og ;Y angir en i et hydrogenatom overførbar gruppe, overfører gruppen Y et hydrogenatom, og, dersom ønsket eller nødvendig overfører i en fremstilt forbindelse en gruppe R^ i en annen gruppe R^, og/eller overfører en gruppe R2i en annen gruppe R2, og/eller overfører et fremstilt salt i en fri forbindelse eller i et annet salt, og/eller overfører en erholdelig fri forbindelse med en saltdannende gruppe i et salt, og/eller spalter en fremstilbar blanding av isomere forbindelser med formel (I) i de enkelte isomerer. ;a) Oksydasjon av 1- stillingen Oksydasjonen av forbindelser med formel (Ila) ;skjer ved behandling med sulfid- eller sulfoksydgrupper i sulfongrupper overførbare midler, spesielt med hydrogenper-oksyd, organiske persyrer, spesielt alifatiske perkarbonsyrer f.eks. pereddiksyre, perbenzosyre, klorperbenzosyre, f.eks. ;m-klorperbenzosyre, eller monoperftalsyre, med oksyderende uorganiske syrer eller deres salter, f.eks. salpetersyre, kromsyre, kaliumpermanganat, eller et alkalimetallhypo-klorit, f.eks. natriumhypoklorit, samt også ved anodisk oksydasjon. Oksydasjonen gjennomføres foretrukket i et egnet inert oppløsningsmiddel, eksempelvis et halogenhydro-karbon, f.eks. metylenklorid, kloroform eller tetraklorkull-stoff, en alkohol, f.eks. metanol eller etanol, et keton, f.eks. aceton, en eter, f.eks. dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran, et amid, f.eks. dimetylformamid, et sulfon, f.eks. dimetylsulfon, en flytende organisk karboksylsyre, f.eks. eddiksyre, eller i vann eller en blanding av disse oppløsningsmidler, spesielt en vannholdig blanding, f.eks. vandig eddiksyre, ved værelsetemperatur, eller under kjøling eller lett oppvarming, dvs. ved ca. -20 til ca. +90°C, foretrukket ved ca. +18 til ca. + 30°C. Oksydasjonen kan også gjennomføres trinnvis, idet man først oksyderer ved en lavere temperatur, dvs. ved ca. -20 til ca. 0°C inntil sulfoksydtrinnet, som eventuelt isoleres, hvorpå oksyderes ;i et annet trinn, foretrukket ved høyere temperaturer,;så som ved værelsetemperatur, sulfoksydet til sulfonet,;dvs. 1,1-dioksydet med formel (I).;For opparbeidelse kan tilintetgjøres eventuelt tilstedeværende overflødig oksydasjonsmiddel ved reduksjon, spesielt ved behandling med et reduksjonsmiddel, som et tiosulfat, f.eks. natriumtiosulfat. ;b) Innføring av en gruppe R-^- CH^- :;Gruppen R-^-C^- innføres ved en alkylerings-reaksjon, eksempelvis idet man omsetter et mono- eller di-anion av en forbindelse med formel (Hb) med formaldehyd eller et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat derav og behand- ler reaksjonsproduktet deretter med en protonkilde. ;Monoanionet av forbindelser med formel (Hb) har i 6-stilling, dianioner i 6- og i 3-stilling i steden for et hydrogenatom en negativ ladning. Slike forbindelser fremstilles vanligvis in situ, eksempelvis, idet man omsetter en forbindelse med formel (Ilb) med et eller to mol av en metallforbindelse. Egnede metallforbindelser er substituerte og usubstituerte alkalimetallamider, alkalimetallhydrider eller alkalimetalllaverealkylforbindelser, hvori alkali-metallet er natrium eller spesielt litium, f.eks. natrium-eller litiumamid, litium-bis-trimetylsilylamid, natriumhydrid, litiumhydrid og foretrukket litiumdiisopropylamid og butyl-litium. En annen metode for fremstilling av monoanioner består deri at man omsetter en 6-halogen-forbindelse til en forbindelse med formel (Ilb), hvori 6-stillingen er substituert med halogen, f.eks. klor, brom eller spesielt jod, ;med magnesium eller et grignardreagens, f.eks. med et lavere-alkylmagnesiumhalogenid, f.eks. metylmagnesiumbromid, eller med aktivert sink eller sinkamalgam. ;Reaksjonsdyktige funksjonelle derivater til formaldehyd er eksempelvis paraformaldehyd og forbindelser med formel R^-CP^-X, hvori R^er en foretret eller forestret hydroksygruppe og X angir en nukleofug utgangsgruppe, eksempelvis et halogenatom, f.eks. klor, brom eller jod, ;en sulfonyloksygruppe, f.eks. mesyloksy eller tosyloksy, eller også en gruppe Rc^l-0-. ;Fremstillingen av mono- og dianionet skjer i et inert, ikke-protisk oppløsningsmiddel, eksempelvis i et hydrokarbon, f.eks. heksan, benzen, toluen eller xylol, en svakt polar eter, f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, eller syreamid, f.eks. heksametylfosforsyretriamid, eller i blandinger derav, ved temperaturer mellom ca. -80°C og omtrent værelsetemperatur, hvorved fremstillingen skjer ved hjelp av metallforbindelser, magnesium eller grignard-reagenser, foretrukket ved lavere temperaturer, ca. -70°C til ca. -30°C, mens fremstillingen ved hjelp av zink forer trukket skjer ved ca. 0° til 30°C, spesielt ved værelse- ;temperatur.;Omsetningen av mono- eller dianioner med formaldehyd eller det reaksjonsdyktige funksjonelle derivat derav finner sted i det samme oppløsningsmiddel eller opp-løsningsmiddelblanding og under de samme temperaturbetingel-ser som angitt ovenfor. Mono-"eller dianionet kan også dannes i nærvær av formaldehyd eller det reaksjonsdyktige derivat derav. ;I en foretrukket utførelsesform ledes gass-formet, tørr formaldehyd ved ca. -78°C i en monoanion inneholdende reaksjonsblanding, som fortrinnsvis fremstilles ved omsetning åv en 6-halogen-, spesielt 6-brom- eller 6-jod-substituert forbindelse med formel Ilb med et lavereal-kylmagnesiumhalogenid, spesielt metylmagnesiumjodid, i en eter,.spesielt tetrahydrofuran. ;Etter alkyleringsreaksjonen behandles reaksjonsproduktet med en protonkilde, f.eks. med vann, en alkohol, f.eks. metanol eller etanol, en organisk eller uorganisk syre, f.eks. eddiksyre, saltsyre, svovelsyre eller en lignende protonavgivende forbindelse, videre fortrinnsvis ved lave temperaturer. ;c) Utbytning av Y mot hydrogen:;I en forbindelse med formel (lic) er Y som en ;med hydrogen utbyttbar gruppe, eksempelvis en isonitrilgruppe C=N eller halogen, f.eks. klor, jod eller spesielt brom. ;Utbygningen av Y mot et hydrogenatom skjer ved behandling med et egnet reduksjonsmiddel. Egnede reduk-sjonsmidler er eksempelvis metallhydrider, spesielt tinn-hydrider som trilaverealkyltinnhydrider eller dilaverealkyl-tinnhydrider, spesielt tri-n-butyltinnhydrid, eller også trifenyltinnhydrid, litiumaluminiumhydrid eller natriumborhydrid, hydrogen in statu nascendi, f.eks. fremstillet av et metall og en protonkilde, spesielt sink og eddiksyre, eller natrium og alkohol, f.eks. amylalkohol, eller også katalytisk, f.eks. av palladium-karbonaktivert hydrogen. ;Reduksjonen finner sted i et egnet, eventuelt inert oppløsningsmiddel. Metallhydridet anvendes eksempelvis i et hydrokarbon, f.eks. pentan, heksan, benzen, toluen eller xylol, mens reduksjonen med hydrogen in statu nascendi gjennomføres i den anvendte protonkilde, som eventuelt kan være fortynnet med en inert oppløsningsmiddel. I et av de nevnte oppløsningsmidler eller oppløsningsmiddelblandinger kan også finne sted den katalyttiske reduksjon. Alt etter anvendt reduksjonsmiddel arbeider man ved værelsetemperatur eller ved senket eller ved forhøyet temperatur ca. ved -80 ;til + 100°C.;En foretrukket reduksjonsfremgangsmåte er be-handlingen av en forbindelse med formel (lic), hvori Y er en isonitrilgruppe eller brom med tri-n-butyltinnhydrid i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. benzen, ved værelsetemperatur inntil kokepunkttemperatur av det anvendte oppløsnings-middel, f.eks. inntil ca. 80°C, eventuelt i nærvær av katalytiske mengder azobisisobutyronitril (D.I. John, E.J. Thomas og N.D. Tyrell, J.C.S. Chem. Comm. 1979, s. 345; J.A. Aimetti, E.S. Hamanaka, D.A. Johnson og M.S. Kellogg, Tetrahedron Let-ters, Nr. 48, 1979, side 4631). ;I en fremstilbar forbindelse med formel (I);kan substituentene R^og R2i rammen av deres betydninger og i hvilken som helst rekkefølge overføres i andre substituenter R^eller R2. Således kan en hydroksygruppe R1over-føres ved foretring eller forestring i en foretret hhv. forestret hydroksygruppe Ra ^-0- hhv -Rb^-0-.En fri karboksylgruppe R2 kan overføres forestret og en forestret karboksylgruppe ;R2kan overføres i en fri karboksylgruppe. Eventuelt i;resten R1tilstedeværende beskyttelsesgrupper kan likeledes avspaltes. Denne etterfølgende operasjon gjennomføres på i og for seg kjent måte, eksempelvis som følger: ;Foretring og forestring av en hydroksygruppe R-^:;I en forbindelse med formel (I), hvori gruppen R2foreligger som funksjonelt omdannet karboksylgruppe, og andre, hvori eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper fortrinnsvis er beskyttet, kan en hydroksygruppe R-j^overføres på i og for seg kjent måte i en foretret hydroksygruppe R<*->0-.
Egnede foretringsmidler er eksempelvis diazo-forbindelser R^N2'som eventuelt substituerte diazolavere-alkaner, f.eks. diazometan, diazoetan, diazo-n-butan eller difenyldiazometan. Disse reagenser bringes til anvendelse i nærvær av et egnet inert oppløsningsmiddel, som en alifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbon, som heksan, cykloheksan, benzen eller toluol, et halogenert alifatisk hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, eller en eter som en dilaverealkyleter, f.eks. dietyleter, eller en cyklisk eter, f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan, eller en oppløsningsmiddelblanding, og, alt etter diazoreagens, under kjøling, ved værelsetemperatur eller under lett oppvarming, videre, dersom nødvendig, i et lukket kar og/ eller under inertgass, f.eks. nitrogenatmosfære.
Egnede foretringsmidler er videre estere av alkoholer Rc-^l-OH, i første rekke slike med sterke uorganiske eller organiske syrer, som mineralsyrer, f.eks. halogenhydrogensyrer, som klorhydrogen-, bromhydrogen- eller jod-hydrogensyre, videre svovelsyre, eller halogen-svovelsyrer, f.eks. fluorsvovelsyre, eller sterke organiske sulfonsyrer,
som eventuelt, f.eks. med halogen, som fluor, substituerte laverealkansulfonsyrer, eller aromatiske sulfonsyrer, som f.eks. eventuelt med laverealkyl, som metyl, halogen, som brom, og/eller nitro substituert benzensulfonsyrer, f.eks. metansulfon-, trifluometansulfon- eller p-toluolsulfonsyre. Slike estere er f.eks. R^- halogenider, blant annet lavere-alkylhalogenid, di-R^-sulfater, f.eks. dilaverealkylsulfater, som dimetylsulfat, videre fluorsulfonsyre-R^-ester, som -laverealkylester, f.eks. fluorsulfonsyremetylester, eller eventuelt halogen-substituerte metansulfonsyre-Rj-ester,
som -laverealkylester, f.eks. trifluormetansulfonsyremetyl-ester. De anvendes vanligvis' i nærvær av et inert oppløs-ningsmiddel, som en eventuelt halogenert, som klorert, alifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, en eter, som dioksan eller tetrahydro-
furan, eller en blanding. Herved anvender man fortrinnsvis egnede kondensasjonsmidler, som alkalimetallkarbonater eller -hydrogenkarbonater, f.eks. natrium- eller kaliumkarbonat eller -hydrogenkarbonat (vanligvis sammen med et sulfat), eller organiske baser, som, vanligvis sterisk blokkerte, trilaverealkylaminer, f.eks. N,N-di-isopropyl-N-etyl-amin (fortrinnsvis sammen med halogensulfonsyrelaverealkylestere eller eventuelt halogensubstituerte metansulfonsyre-laverealkyles tere) , hvorved arbeides under kjøling, ved værelsetemperatur eller under oppvarming, f.eks. ved temperaturer fra ca. -20°C til ca. 50°C, og, dersom nødvendig,
i et lukket kar og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære.
Ved fasetransfer-katalyse (se Dehmlow, Angewandte Chemie, bd. 5, s. 187 (1974), kan de ovenfor beskrevne foretringsreaksjoner vesentlig fremskyndes.
Som fasetransfer-katalysatorer kan anvendes kvartære fosfoniumsalter og spesielt kvartære ammoniumsalter, som eventuelt substituert tetraalkylammoniumhalogenider, f.eks. tetrabutylammoniumklorid, -bromid eller -jodid, eller også benzyl-trietylammoniumklorid, i katalytiske eller inntil ekvimolare mengder. Som organiske faser kan tjene hvilke som helst med vann ikke blandbart oppløsningsmiddel, eksempelvis et av de eventuelt halogenerte, som klorerte laverealifatiske, cykloalifatiske eller aromatiske hydrokarboner, som tri- eller tetrakloretylen, tetrakloretan, tetraklorkarbon, klorbenzen, toluol eller xylol. De som kondensasjonsmiddel egnede alkalimetallkarbonater eller -hydrogenkarbonater, f.eks. kalium- eller natriumkarbonater eller -hydrogenkarbonat, alkalimetallfosfater, f.eks. kaliumfosfat, og alkali-metallhydroksyder, f.eks. natriumhydroksyd, kan tilsettes ved baseømfintlige forbindelser til reaksjonsblandingen titrimetrisk, f.eks. ved hjelp av en titrerautomat, for at pH-verdien under foretringen opprettholdes mellom ca. 7 og ca. 8,5.
Ytterligere foretringsmidler er egnede acetal-forbindelser, som gem-di-R^O-laverealkaner, f.eks. gem-di-laverealkoksy-laverealkaner, som 2,2-dimetoksy-propan, som kommer til anvendelse i nærvær av sterke organiske sulfonsyrer, som p-toluolsulfonsyre, og et egnet oppløsningsmiddel, som et dilaverealkyl- eller laverealkylensulfoksyd, f.eks. dimetylsulfoksyd, eller egnede R, inneholdende ortoester, f.eks. ortomaursyre-tri-R^-ester, f.eks. -trilaverealkylester, f.eks. ortomaursyre-trietylester, som anvendes i nærvær av en sterk mineralsyre, f.eks. svovelsyre, eller en sterk organisk sulfonsyre, som p-toluolsulfonsyre, og et etnet oppløsningsmiddel, som en eter, f.eks. dioksan.
Ytterligere foretringsmidler er tilsvarende trisubstituerte oksoniumsalter (såkalte "Meerweinsalter"), eller disubstituerte karbenium- eller haloniumsalter, hvori substituentene til resten R^ som skal foretres, er eksempelvis trilaverealkyloksoniumsalter, samt di-laverealkoksy-karbenium- eller dilaverealkylhaloniumsalter, spesielt de tilsvarende salter med komplekse , fluorholdige syrer, som tilsvarende tetrafluorboratene, heksafluorfosfåtene, heksafluorantimonatene eller heksaklorantimonatene. Slike reagenser er f.eks. trimetyloksonium- eller trietyloksonium-heksafluorantimonat, - heksaklorantimonat, -heksafluorfosfat eller -tetrafluorborat, dimetoksykarbeniumheksafluorfosfat eller dimetylbromoniumhksafluorantimonat. Man anvender disse foretringsmidler fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel, som en eter eller et halogenert hydrokarbon, f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran eller metylenklorid, eller i en blanding derav, dersom nødvendig, i nærvær av en base, som en organisk base, f.eks. i nærvær av et sterisk blokkert trilaverealkylamin, f.eks. N,N-diisopropyl-N-etyl-amin, og under kjøling, ved værelsetemperatur eller under lett oppvarmning, f.eks. ved ca -20°C til ca. 50°C, dersom nødven-dig, i et lukket kar og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære.
Ytterligere foretringsmidler er endelig tilsvarende 1-substituerte 3-aryltriazenforbindelser, hvori substituenten til foretrende rest R^, og aryl fortrinnsvis betyr eventuelt substituert fenyl, f.eks. laverealkylfenyl, som 4-metylfenyl. Slike triazenforbindelser er 3-aryl-l-laverealkyl-triazener, f.eks. 3-(4-metylfenyl)-1-metyl-tria-zen, 3-(4-metyl-fenyl)-1-etyl-triazen eller 3-(4-metylfenyl)-1-isopropyl-triazen. Disse reagenser anvendes vanligvis i nærvær av inerte oppløsningsmidler, som eventuelt halogenert hydrokarboner eller etere, f.eks. benzen eller opp-løsingsmiddelblandinger, og under kjøling ved værelsetemperatur og fortrinnsvis ved forhøyet temperatur, f.eks. ved ca. 20° til ca. 100°C, dersom nødvendig i et lukket kar og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære.
I en erholdelig forbindelse med formel (I), hvori gruppen R^foreligger som funksjonelt omdannet karboksyl, og andre, eventuelt tilstedeværende funksjo-
nelle grupper fortrinnsvis er beskyttet, kan en hydroksygruppe R^på i og for seg kjent måte forestres. Således kan man omdanne hydroksygruppen ved behandling av en hydroksy-metyllforbindelse med formel (I) med et acyleringsmiddel som
fø
inneholder den ønskede acylfø rest Rx., av en organisk karboksylsyre, i en acyloksygruppe R-0-. Derved anvender man den til R fø tilsvarende karboksylsyre x eller et reaksjonsdyktig derivat derav, spesielt et anhydrid, inbefattet et blandet eller indre anhydrid til en slik syre. Blandede ahhydrider er f.eks. slike med halogenhydrogensyrer, dvs. de tilsvarende syrehalogenider, spesielt -klorider, videre med cyanhydro-gensyrer, eller slike med egnede karboksylsyrehalvderivater, som tilsvarende -halvestere (som de f.eks. med halogen-maursyre-laverealkyl-, som klormaursyre-etylester eller -isobutylester, dannete blandede anhydrider) eller med eventuelt substituerte, f.eks. halogen, som klor, inneholdende laverealkankarboksylsyre ( som de med pivalinsyreklorid eller trikloreddiksyreklorid dannede blandede anhydrider).
Indre anhydrider er f.eks. slike av organiske karboksylsyrer, dvs. ketener, som keten eller diketen, eller slike av karba-min- eller tiokarbaminsyrer, dvs. isocyanater eller iso-tiocyanater. Ytterligere reaksjonsdyktige, som acyleringsmiddel anvendbare derivater av organiske karboksylsyrer:-er aktivert ester, som egnet substituert laverealkyl-, f.eks. cyanmetylester, eller egnet substituert fenyl-, f.eks. pentaklorfenyl- eller 4-nitrofenylester. Forestringen kan, dersom nødvendig, gjennomføres i nærvær av egnede kondensasjonsmidler, ved anvendelse av frie karboksylsyrer f.eks. i nærvær av karbodiimidforbindelser, som dicykloheksylkarbo-diimid, eller karbonylforbindelser, som diimidazolylkarbonyl, og ved anvendelse av reaksjonsdyktige syrederivater f.eks.
i nærvær av basiske midler, som trilavereålkylaminer, f.eks. trietylamin, eller heterocykliske baser, f.eks. pyridin. Acyleringsreaksjonen kan gjennomføres i nærvær eller i fravær av et oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddel-blanding, under kjøling, ved værelsetemperatur eller under oppvarming, og, dersom nødvendig, i et lukket kar og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære. Egnede oppløs-ningsmidler er f.eks. eventuelt substituert, spesielt eventuelt klorert, alifatisk, cykloalifatisk eller aromatiske hydrokarboner, som benzen og toluol, hvorved man kan anvende egnede forestringsreagenser, som eddiksyreanhydrid,
og også fortynningsmiddel.
En med en organisk sulfonsyre R^-OH, f.eks. laverealkansulfonsyre, som metansulfonsyre, eller en aromatisk sulfonsyre, som p-toluolsulfonsyre, forestret hydroksygruppe kan man danne fortrinnsvis ved behandling av en hydroksymetylforbindelse med formel (I) med et reaksjonsdyktig sulfonsyrederivat, som et tilsvarende halogenid, f.eks. klorid, dersom nødvendig, i nærvær av et syre-nøytraliserende basisk middel, f.eks. en uorganisk eller organisk base, f.eks. på analog måte som de tilsvarende estere med organiske karboksylsyrer.
b
En med en uorganisk syre R^-OH forestret hydroksygruppe dannes på vanlig måte ved behandling av en hydroksymetylforbindelse med formel (I), hvori 3-karboksyl-gruppen fortrinnsvis er forestret, med den uorganiske syre, eventuelt i nærvær av et kondensasjonsmiddel, eller med et reaksjonsdyktig derivat, f.eks. et anhydrid eller halogenid derav, eller også ved alkylering av den uorganiske syre eller salt derav med et reaksjonsdyktig derivat til hydroksy-metylforbindelsen med formel (I), f.eks. hvori R^er halogen, f.eks. klor, brom eller jod, Eksempelvis kan i en forbindelse med formel (I), hvori R^ er hydroksy og R^fortrinnsvis foreligger i beskyttet form, hydroksygruppen overføres ved behandling med svovelsyre, klorsulfonsyre, adduktet av svoveltrioksyd og et tert.amin, f.eks. trietylamin, eller med amidosulfonsyre og eventuelt etterfølgende nøytrali-sasjon, f.eks. med natriumbikarbonat, i en sulfonyloksygruppe Hosene-- henholdsvis et salt derav, eller ved behandling med konsentrert fosforsyre, eventuelt i nærvær av et kondensasjonsmiddel, f.eks. karbodiimid eller trikloracetonitril, med et salt derav, f.eks. et di-tertiært-ammoniumfosfat, som ditrietylammoniumfosfat, eller med et anhydrid til fosfor-syren, f.eks. med polyphosforsyre, metafosforsyre eller fosfor-(V)-oksyd, eller et blandet anhydrid, f.eks. fosfor-oksyklorid, og eventuelt etterfølgende hydrolyse og/eller nøytralisasjon, omdannes i en gruppe r^PO^-O- eller et salt derav.
Forestring av en fri karboksylgruppe:
Omdannelsen av den frie karboksyl, i første rekke av en tilsvarende gruppe R2, i en forbindelse med formel (I) i en forestret karboksyl, spesielt i en forestret karboksylgruppe, som er spaltbar under fysiologiske betingelser, skjer etter i og for seg kjente forestrings-metoder, eksempelvis idet man omsetter en forbindelse med formel (I) hvori andre, eventuelt tilstedeværende funksjonelle grupper foreligger eventuelt i beskyttet form, eller et reaksjonsdyktig funksjonelt karboksyderivat, innbefattet et salt derav, med en tilsvarende alkohol eller et reak-
sjonsdyktig funksjonelt deriavat derav.
Forestringen av det frie karboksyl med den ønskede alkohol gjennomføres i nærvær av et egnet kondensasjonsmiddel. Vanlige kondensasjonsmidler er f.eks. karbo-diimider, eksempelvis N,N'-dietyl-, N,N<1->dipropyl-, N,N'-dicykloheksyl- eller N-etyl-N<1->(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid, egnede karbonylforbindelser, eksempelvis karbonyldiimidazol, eller 1,2-oksazoliumforbindelser, f.eks. 2-etyl-5-fenyl-1,2-oksazoliumforbindelser f.eks. 2-etyl-5-fenyl-1,2-oksazolium-3'-sulfonat og 2-tert.-butyl-5-metyl-isoksazolium-perklorat, eller en egnet acylaminoforbindelse, f.eks. 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-l,2-dihydrokinolin. Kondensasjonsreaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et varin-fritt reaksjonsmedium, fortrinnsvis i nærvær av et opp-løsning- eller fortynningsmiddel, f.eks. metylenklorid, dimetylformamid, acetonitril eller tetrahydrofuran og, dersom nødvendig, under kjøling eller oppvarming og/eller i en inert gassatmosfære.
Egnede reaksjonsdyktige funksjonelle derivater av karboksylforbindelser med formel I som skal forestres,
er f.eks. anhydrider, spesielt blandede anhydrider, og aktivert ester.
Blandede anhydrider er f.eks. slike med uorganiske syrer, som halogenhydrogensyrer, dvs. de tilsvarende syrehalogenider, f.eks. -klorider eller -bromider, videre nitrogenhydrogensyre, dvs. de tilsvarende syreazider, samt fosforholdige syrer, f.eks. fosforsyre, dietylfosforsyre eller under fosforsyre, eller svovelholdige syrer, f.eks. svovelsyre, eller cyanhydrogensyre. Blandede anhydrider er videre f.eks. slike med organiske karboksylsyre, som med eventuelt, f.eks. med halogen, som fluor eller klor, substituerte laverealkankarboksylsyrer, f.eks. pivalinsyre eller tri-kloreddiksyre, eller med halvestere, spesielt laverealkyl-halvestere til karboksylsyren, som etyl- eller isobutyl-halvestere til karboksylsyren, eller med organiske, spesielt alifatiske eller aromatiske, sulfonsyrer, f.eks. p-toluol-sulfonsyrer.
For reaksjon med alkoholer egnet aktivert ester er f.eks. ester med vinyloge alkoholer.(dvs. enoler), som vinyloge laverealkenoler, eller iminometylesterhalogenider, som dimetyliminometylesterklorid (fremstillet av karboksylsyre og dimetylklormetyliden-iminium-klorid med formel /7CH ) N=CHCl7<®>Ci<e>), eller arylester, som pentaklorfenyl-, 4-riitrofenyl- eller 2,3-dinitrofenylester, heteroaromatisk ester,som benztriazol-, f.eks. 1-benztriazolester, eller diacyliminoester, som succinylimino- eller ftalyliminoester.
Acyleringen med et slikt syrederivat, som et anhydrid, spesielt med et syrehalogenid gjennomføres foretrukket i nærvær av et syrebindende middel, eksempelvis en organisk base, som et organisk amin, f.eks. et tertiært amin, som trilaverealkylamin, f.eks. trimetylamin, trietylamin eller etyl-diisopropylamin, eller N,N-dilaverealkyl-ani-lin, f.eks. N,N-dimetylani.lin, eller et cyklisk tertiært amin, som et N-laverealkylert morfolin, som N-metylmorfolin, eller en base av pyridin-type, f.eks. pyridin, en uorganisk base, eksempelvis et alkalimetall- eller jordalkalimetall-hydroksyd, -karbonat eller -hydrogenkarbonat, f.eks. natrium-, kalium- eller kalsiumhydroksyd, -karbonat eller -hydrogenkarbonat, eller et oksiran, eksempelvis et lavere 1,2-alkylenoksyd, som etylenoksyd eller propylenoksyd.
Et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat til alkoholen som skal forestres er i første rekke et tilsvarende ester, fortrinnsvis med en sterkt uorganisk eller organisk syre og er spesielt et tilsvarende halogenid, f.eks. klorid, bromid eller jodid, eller en tilsvarende laverealkyl- eller aryl-, som metyl- eller 4-metylfenylsulfonyloksyforbindelser.
En slik reaksjonsdyktig ester til en alkohol kan omsettes med den frie karboksylforbindelse med formel I eller et salt, som et alkalimetall- eller ammoniumsalt derav, hvorved man ved anvendelse av dets frie syre fortrinnsvis arbeider i nærvær av syrebindende middel.
De ovenfor angitte forestringsreaksjoner fore-tas i et inert, vanligvis vannfritt oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding, eksempelvis i et karboksylsyre-amid, som et formamid, f.eks. dimetylformamid, et halogenert . hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, tetraklorkarbon eller klorbenzen, et keton, f.eks. aceton, en ester, f.eks. eddik-syreetylester, eller et nitril, f.eks. acetonitril, eller blandinger derav, dersom nødvendig, under kjøling eller oppvarming, f.eks. i et temperaturområde fra ca. ved -40°C til ca. +100°C, fortrinnsvis ved ca. -10°C til ca. +40°C, og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære.
Videre kan syrederivat, dersom ønsket dannes in situ. Da får man f.eks. et blandet anhydrid ved behandling av karboksylsyreforbindelsen med tilsvarende beskyttede funksjonelle grupper eller et egnet salt derav, som et ammoniumsalt, f.eks. med et organisk amin, som piperidin eller 4-metylmorfolin, eller et metall-, f.eks. alkalimetall-salt med et egnet syrederivat, som det tilsvarende syrehlo-genid av en eventuelt substituert laverealkankarboksylsyre, f.eks. trikloracetylklorid, med en halvester av et karboksylsyre-halvhalogenid, f.eks. klormaursyreetylester eller
-isobutylester, eller med et halogenid av en dilaverealkyl-fosforsyre, f.eks. dietylfosforbromidat, og anvender det således erholdelige blandede anhydrid uten isolering. Avspaltning av beskyttelsesgruppen: I en erholdt forbindelse med formel I, hvori en eller flere funksjonelle grupper er beskyttet, kan disse f.eks. beskyttede karboksyl-, amino-, hydroksy- og/eller sulfbgrupper, på i og for seg kjent måte frisettes ved hjelp av solvolyse, spesielt hydrolyse, alkoholyse eller acidolyse, eller ved hjelp av reduksjon, spesielt hydrogenolyse eller kjemisk reduksjon, eventuelt trinnvis eller samtidig..
Således kan man tert.-laverealkoksykarbonyl eller i 2-stilling med en organisk silylgruppe eller i 1-stilling med laverealkoksy eller laverealkyltio substituert laverealkoksykarbonyl eller eventuelt substituert difenylmetoksykarbonyl f.eks. ved behandling med en égnet syre, som maursyre eller trifluoreddiksyre, eventuelt under tilsetning av en nukleofil forbindelse, som fenol eller anisol, overføre i fri karboksyl. Eventuelt substituert benzyloksykarbonyl kan frisettes f.eks. ved hjelp av hydrogenolyse,. dvs. ved behandling med hydrogen i nærvær av en metallisk hydrer-katalysator, som en palladiumkatalysator. Videre kan man egnet substituert benzyloksykarbonyl, som 4-nitrobenzyloksy-karbonyl, også ved hjelp av kjemisk reduksjon, f.eks. ved behandling med et alkalimetall, f.eks. natriumditionit, eller . med et reduserende metall, f.eks. sink, eller metallsalt,
som et krom-II-salt, f.eks. krom-II-klorid, vanligvis i nærvær av et hydrogen-avgivende middel, som sammen med metallet er i stand til å fremstille nascierende hydrogen, som en syre, i første rekke en egnet karboksylsyre, som en eventuelt, f.eks. med hydroksy, substituert laverealkankarboksylsyre, f.eks. eddiksyre, maursyre, glykolsyre, difenylglykolsyre, melkesyre, mandelsyre, 4-klor-mandelsyre eller vinsyre,
eller en alkohol eller tiol, hvorved man fortrinnsvis tilsetter vann, overføre i fri karboksyl. Ved behandling med et reduserende metall eller metallsalt som ovenfor beskrevet, kan man også omdanne 2-halogen-laverealkoksykarbonyl(eventuelt etter omdannelse av en 2-brom-laverealkoksykarbonylgruppe)
i et tilsvarende 2-jod-laverealkoksykarbonylgruppe) eller aroylmetoksykarbonyl i fri karboksyl, hvorved aroylmetoksykarbonyl eventuelt kan avspåltes ved behandling med en nucleofil, fortrinnsvis saltdannende reagens, som natrium-tiofenolat eller natriumjodid. Substituert 2-silyletoksykarbonyl kan også ved behandling med et salt til fluorhydrogensyren, som gir fluoridanionet som et alkalimetall-fluorid, f.eks. natrium- eller kaliumfluorid, i nærvær av en makrocyklisk polyeter ("Kroneter"), eller med et fluorid av en organisk kvaternær base, som tetra-laverealkylammonium-fluorid eller tri-laverealkyl-aryl-ammoniumfluorid, f.eks. tetraetylammoniumfluorid eller tetrabutylammoniumfluorid,
i nærvær av et aprotisk oppløsningsmiddel, som dimetylsulfoksyd eller N,N-dimetylacetamid, overføres i fri karboksyl. Med en organisk silyl- eller stannylgruppe, som tri-
laverealkylsilyl. eller -stannyl, f. eks. trimetylsilyl, forestret karboksyl kan på vanlig måte frisettes solvolyttisk, f.eks. ved behandling med vann, en alkohol eller syre.
En beskyttet aminogruppe, f.eks. Am, frisetter man på i og for seg kjent og etter arten av beskyttelsesgruppene på forskjellige måter, fortrinnsvis ved hjelp av solvolyse eller reduksjon. 2^halogen-laverealkoksykarbo-nylamino (eventuelt etter omdannelse av en 2-brom-lavere-alkoksykarbonylaminogruppe i en 2-jod-laverealkoksy-karbo-nylaminogruppe), aroylmetoksykarbonylamino eller 4-nitro-benzyloksykarbonylamino kan spaltes f.eks. ved behandling med et egnet kjemisk reduksjonsmiddel, som sink i nærvær av en egnet karboksylsyre, som vandig eddiksyre. Aroylmetoksykarbonylamino kan også spaltes ved behandling med et nucleo-filt, fortrinnsvis saltdannende reagens, som natriumtiofeno-lat, og 4-nitro-benzyloksykarbonylamino kan også avspaltes ved behandling med et alkalimetall-, f.eks. natriumditionitt. Eventuelt substituert difenylmetoksykarbonylamino, tert.-laverealkoksykarbonylamino eller 2-trisubstituert silyl-etoksykarbonylamino kan frisettes ved behandling med en egnet syre, f.eks. maursyre eller trifluoreddiksyre, eventuelt substituertbenzyloksykarbonylamino kan frisettes f.eks. ved hjelp av hydrogenolyse, dvs. ved behandling med hydrogen i nærvær av en egnet hydreringskatalysator, som en palladium-katalysator, eventuelt substituert triaryImetylamino, formyl-amino eller 2-acyl-laverealk-l-en-yl-amino, kan frisettes f.eks. ved behandling med en syre som mineralsyre, f.eks. klorhydrogensyre, eller en organisk syre, f.eks. maursyre-, eddik- eller trifluoreddiksyre, eventuelt i nærvær av vann, og det med en organisk silyl- eller stannylgruppe beskyttet aminogruppe kan frisettes f.eks. ved hjelp av hydrolyse eller alkoholyse. En av 2-halogenacetyl, f.eks. 2-kloracetyl, beskyttet aminogruppe kan ved behandling med tiourinstoff i nærvær av en base, eller med et tiolatsalt, som et alkali-metalltiolat, tiourinstoffet og etterfølgende solvolyse,
som alkoholyse eller hydrolyse, frigjøres fra det dannede kondensasjonsprodukt. En av 2-substituert silyletoksykarbonyl
beskyttet aminogruppe kan også ved behandling med et fluorid-anion givende salt til fluorhydrogensyren, som ovenfor angitt i forbindelse med frigjøringen av en tilsvarende beskyttet karboksylgrup<p>e, overføres i den frie aminogruppen. En fosfor-, fosfon- eller fosfin-amidogruppe kan f.eks. ved behandling med en fosforholdig syre, som en fosfor-, fosfon-eller fosfinsyre, f.eks. ortofosforsyre eller polyfosforsyre, et surt ester, f.eks. monometyl-, monoetyl-, dimetyl- eller dietylfosfat eller monometylfosfonsyre, eller et anhydrid derav, som fosforpentoksyd, overføres i den frie aminogruppen.
Et i form av en azidogruppe beskyttet amino overføres f.eks. ved reduksjon i fritt amino, eksempelvis ved katalyttisk hydrering med hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator, som platinoksyd, palladium eller Raney-nikkel, eller også ved behandling med sink i nærvær av en syre, som eddiksyre. Den katalytiske hydrering gjennomføres fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel, som et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, eller også i vann eller en blanding av vann og et organisk oppløsningsmiddel, som en alkohol eller dioksan, ved ca. 20 til 25°C, eller også
under kjøling eller oppvarming.
En av en egnet acylgruppe, en organisk silyl-eller stannylgruppe eller av eventuelt substituert 1-fenyllaverealkyl beskyttet hydroksygruppe frigjøres som en tilsvarende beskyttet aminogruppe. En av 2,2-dikloracetyl beskyttet hydroksy-ruppe frigjøres f.eks. ved basisk hydrolyse, en med tert.-laverealkyl eller med en 2-oksa-eller 2-tiaalifatisk eller -cykloalifatisk hydrokarbonrest foretret hydroksygruppe frigjøres ved acidolyse, f.eks. ved behandling med en mineralsyre eller en sterk karboksylsyre, f.eks. trifluoreddiksyre. En 2-halogenlaverealkylgruppe avspaltes reduktivt.
En beskyttet, spesielt forestret sulfogruppe frigjøres analogt til en beskyttet karboksylgruppe.
De beskrevne spaltningsreaksjoner gjennom-føres under i og for seg kjente betingelser, dersom nødven-dig under kjøling eller oppvarming, i et lukket kar og/eller
i en inert-gass-, f.eks. nitrogenatmosfære.
De i og for seg kjente reduktive spaltnings^-metoder av 2-halogenlaverealkoksykarbonyl- og 2-halogenlavere-alkoksygrupper kan gjennomføres på fordelaktig måte under spesielle milde betingelser i nærvær av en katalytisk mengde av et overgangsmetall-kompleks til en korrin- eller fosfin-forbindelse, hvorved også vanligvis vanskelige spaltbare grupper, f.eks. 2-kloretoksykarbonyl- og 2-kloretoksygrupper, kan spaltes.
Overgangsmetall-klomplekser av korrin- og porfin-forbindelser som man anvender som katalysatorer ved den reduktive avspaltning, avleder seg fra slike overgangs-metaller, som opptrer i flere enn en valens, som kobber, palladium, rodium, og fremfor alt kobolt. Foretrukket som katalysator er modellforbindelser for syntese av vitamin B^2, f.eks. derivater, hvilke avleder seg fra 2,2,3,3,/,7,8,8,12, 12,13,13,17,17,18,18-heksadekametyl-10,120-diaza-heksahydro-porfin-kobalt(III)-katjon, og spesielt vitaminer av B^2~gruppen, deriblant fremfor alt cyanokobalamin, akvakobalamin og hydroksykobalamin, samt deres derivater og avbygnings-produkter, som kobyrinsyre og deres ester, korfyrinsyre, kor-finsyre, kobaminsyre og kobamid. Mengden av katalysatorer er i normaltilfelle ca. 0,1 til ca. 0,001, fortrinnsvis ca. 0,03 til ca. 0,003 molarekvivalent, beregnet av komponenten som skal reduseres, ved en gunstig forsøksanordning, f.eks. ved en optimalisert elektroreduksjon, men kan også langt underskride den laveste grense.
Reduksjonen gjennomføres på i og for seg kjent måte ved konvensjonelle metoder i nærvær av en protonkilde. Som protonkilde kan tjene hvilke som helst uorganiske og organiske syrer samt anvendelige protoniske oppløsnings-midler; syrer anvendes med fordel i en puffret form eller som salter, hvorved pH-verdien fortrinnsvis ligger mellom 4,0 til 9,5, spesielt mellom ca. 5,5 til 7,5 og frémforalt i nærhet av nøytralisasjonspunktet.
Som en av de mest skånsomme reduksjonsmetoder anbefaler seg den katodiske elektroreduksjonen under kanve/}-sjonelle betingelser, som ved kvikksølv- eller en annen for elektroreduksjonen generell anvendt katode, som kull-katode,
i nærvær av vanlige hjelpeelektrolytter, som ammonium- og/eller alkalimetallsalter, spesielt litiumsalter, sterke uorganiske syrer, som spesielt halogenider og perklorater, fortrinnsvis slike som utmerker seg ved en god oppløselighet i anvendt<y>andig-organisk miljø. Som oppløsningsmiddel tjener ved siden av vann, vanlig med vann blandbare organiske oppløsningsmidler, f.eks. laverealkanoler, som metanol, etanol og isopropyl-alkohol, eller dimetylformamid, og lignende laverealifatiske amider, videre også nitriler, som acetonitril, eter, som dietyleter, 1,2-dimetoksy- og 1,2-dietoksy-etan og cyklisk eter av typen tetrahydrofuran, ketoner, som aceton, karbo-nater, som dimetyl- og dietylkarbonat, samt sulfoksyder,
som spesielt dimetylsulfoksyd. Temperaturen ved elektroreduksjonen kan varieres i et bredt område, dvs. fra ca. -20°C inntil kokepunktstemperaturen av reaksjonsblandingen, fortrinnsvis ligger den ved værelsetemperatur eller derunder.
Som en ytterligere egnet variant til den reduktive spaltning kommer det i betraktning reduksjonen med et metall, fremforalt med sink eller også med magnesium. Derved kan man i enkelte tilfelle anvende de vanlige termiske betingelser, f.eks. ca. 90%-ige vandig eddiksyre som miljø og/eller forhøyet temperatur inntil kokepunkt av blandingen ved tilsvarende forkortet reaksjonstid. Fortrinnsvis arbeider man under mest mulig skånsomme betingelser, f.eks. i det ovenfor angitte foretrukne pH-området i nærheten av nøytral-punktet og ved temperaturer fra ca. 0°C til ca. 40°C, fortrinnsvis ca. 10-25°C, vanligvis arbeider man med et omtrent 10 ganger molart overskudd av metallet, fortrinnsvis sink i form av sinkstøv, som man med fordel aktiverer umiddelbart før reaksjonen på konvensjonell måte, f.eks. ved sammenrøring med fortynnet saltsyre og omhyggelig nøytralvasking. For oppnåelse av den ønskede puffervirkning kan med fordel tjene ammoniumsalter av halogenhydrogensyrer, spesielt slike som forekommer i den aktuelle gruppe som skal avspaltes, med formel I. Reduksjonen skjer i de ovenfor angitte organiske oppløsningsmidler eller deres blandinger; protoniske opp-løsningsmidler foretrukne. Også andre herkommelige vari-anter av reduksjonsfremgangsmåten er anvendbar: som eksempel skal nevnes reduksjonen med metall-kationer i lave valenser, f.eks. med krom(II)-salter, som krom(II)-klorid eller -acetat, videre ogsaå reduksjonen med komplekse metallhydrider, f.eks. med natriumborhydrid og beslektede laverealkoksy-natrium-borhydrider og laverealkoksylitiumborhydrider, samt den katalyttiske hydrering, f.eks. på en palladium-katalysator.
Foretrukket velges ved tilstedeværelse av flere beskyttede funksjonelle grupper beskyttelsesgruppene slik at samtidig flere enn en slik gruppe kan avspaltes, eksempelvis acidolyttisk, som ved behandling med trifluoreddiksyre eller maursyre, eller reduktivt, som ved behandling med sink og eddiksyre, eller med hydrogen og en hydreringskatalysator, som en palladium/kull/katalysator. Saltdannelse: Salter av forbindelser med formel I med salt-dannende grupper kan fremstilles på i og for seg kjent måte. Således kan man danne salter av forbindelser med formel I med sure grupper f.eks. ved behandling med metallforbindelser, som alkalimetallsalter av egnede organiske karboksylsyrer, f.eks. natriumsaltet til a-etyl-kapronsyren, eller med uorganiske alkali- eller jodalkalimetallsalter, f.eks. natriumhydrogenkarbonat, eller med ammoniakk eller et egnet organisk amin, hvorved man fortrinnsvis anvender støkiomet-riske mengder eller kun et lite overskudd av det saltdannende middel. Syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I får man på vanlig måte, f.eks. ved behandling med en syre eller en egnet anioneutvekslingsreagens. Indre salter av forbindelser med formel I, hvilke f.eks. inneholder en fri karboksylgru<p>pe, kan dannes f.eks. ved nøytralisering av saltet, som syreaddisjonssalt, på det isoelektriske punkt, f.eks. méd svake baser, eller ved behandling med flytende ioneutbyttere.
Salter kan på vanlig måte overføres i de frie forbindelser, metall- og ammoniumsalter f.eks. ved behandling med egnede syrer, og syreaddisjonssalter f.eks. ved behandling med et egnet basisk middel.
Sulfoksydet med formel (Ila), hvori indeksen n har verdien 1, kan anvendes i IR- eller lS-konfigurasjonen eller som blanding av begge isomerene.
Likeledes kan i et utgangsmaterial med formlene (Ila-c)6-stillingen ha R-, S- eller R,S-konfigurasjonen. Ved oksydasjonén forblir konfigurasjonen på 6-karbonatomet opprettholdt. Dersom en blanding av 6R- og 6S-forbindelser med formel (Ila), anvendes, får man en blanding av 6R- og 6S-forbindelser med formel (I). Dersom en blanding av 6R-og 6S-forbindelser med formlene (Hb) og(IIc) anvendes, får man fortrinnsvis 6R-forbindelsen med formel (I).
Blandinger av isomere kan adskilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon, kromatografi, etc. i de enkelte isomerer.
Fremgangsmåten omfatter også slike utførings-former hvoretter anvendes som mellomprodukter erholdte forbindelser som utgangsstoffer<p>g hvor det gjennomføres de manglende fremgangsmåtetrinn med disse, eller hvor fremgangsmåten avbrytes på et eller annet trinn; videre kan utgangsstoffer anvendes i form av derivater eller dannes under reaksjonen.
Fortrinnsvis anvendes slike utgangsstoffer og velges slike reaksjonsbetingelser at man oppnår de ovenfor angitte som spesielt foretrukne forbindelser. Utgangsstoffer: De i fremgangsmåten for fremstilling av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse anvendte utgangs-stof fer med formlene (Ila) og (He) er nye. De kan fremstilles på i og for seg kjent måte. Sammen med fremgangsmåten for deres fremstilling danner de likeledes en gjenstand
for foreliggende oppfinnelse. Forbindelser med formlene
(Ila) og (lic), hvori R2er karboksyl eller under fysiologiske betingelser spaltbart, forestret karboksyl, og de farmasøytiske godtagbare salter av slike forbindelser, som inneholder en saltdannende gruppe, har lignende farmasøytiske egenskaper som forbindelsene med formel (I).
Forbindelsene med formel (Ha) kan eksempelvis fremstilles, idet man
a') i en forbindelse med formel
hvori indeksen n har verdien 0 eller 1 og R2angir en forestret karboksylgruppe, innfører gruppen R^-CH2~, eller b<1>) i en forbindelse med formel
hvori R^, R2og indeksen n har de under formel (Ha) nevnte betydninger og Y angir det i et hydrogenatom overførbar gruppe, overfører gruppen Y i et hydrogenatom, og, dersom
ønsket eller nødvendig, overfører i en erholdelig forbindelse en gruppe i en annen gruppe R^, og/eller overfører en gruppe R2i en annen gruppe R^, og/eller ovrfører et erholdelig 1-sulfid i et 1-sulfoksyd eller overfører et erholdelig 1-sulfoksyd i et 1-sulfid, og/eller overfører et erholdelig salt i den frie forbindelse eller i et annet salt, og/eller overfører en erholdelig fri forbindelse med en saltdannende gruppe i et salt, og/eller oppspalter en erholdelig blanding av isomere forbindelser med formel (I) i de enkelte isomere.
Innføringen av en gruppe R^-CH2~og utbytningen av Y mot hydrogen skjer analogt de under b) og c) beskrevne fremgangsmåter.
De ifølge fremgangsmåtene (a') og (b') erholdelige forbindelser med formel (Ha) kan overføres ved etterbehandling i andre forbindelser med formel (Ila), hvorved for omdannelse av R^, i et annet R^, av R, i et annet R2, for saltdannelsen og fremstillingen av frie forbindelser av saltene, samt oppspaltningen av isomerblandingen i de enkelte isomere kan anvendes de samme fremgangsmåter som er angitt for tilsvarende etterbehandling ved fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelser med formel (I).
Også fremstillingen av 1-sulfoksydene av forbindelsene med formel (Ha) , hvori indeksen n har verdien 1, av 1-sulfidene med formel (Ila), hvori indeksen n har verdien 0, kan skje analogt oksydasjonen av forbindelser med formel (Ila) til sulfonene med formel (I), hvorved mengden av oksydasjonsmidlet er å redusere tilsvarende dersom en over-oksydasjon skal forhindres.
Reduksjonen av 1-sulf oksydene med formel (Ha) til 1-sulfidene skjer ved hjelp av de i penicillin- og cefalosporinkjemien kjente metoder, eksempelvis ved behandling med fosfortriklorid eller-bromid.
Forbindelsene med formel (Hb) er kjent eller kan fremstilles på i og for seg kjent måte.
Forbindelsene med formel (lic) kan fremstilles av forbindelser med formel (IV) ved oksydasjon analogt fremgangsmåten a) .
Utgangsforbindelsene med formel (III) og deres 6-halogenderivater er kjente eller kan fremstilles på i og for seg kjent måte.
Utgangsforbindelsene med formel (IV) kan fremstilles på i og for seg kjent måte, eksempelvis idet man i en forbindelse med formel
eller
hvori indeksen n har verdien 0 eller 1, R2angir en forestret karboksylgruppe, f.eks. klor, jod eller spesielt brom, innfører gruppen R^-CI^- analogt en av de under b) angitte fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel (Ila). Dersom det benyttes en forbindelse med formel (V) som utgangsmaterial, fremstiller man anionet foretrukket med kaliumkarbonat i dimetylformamid, f.eks. ifølge P.H'. Bentley og J.P. Clayton, J.C.S. Chem. Comm. 1974, side 278.
Forbindelsene med formelene (V) og (VI) er kjente eller er fremstilbar på i og for seg kjent måte.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse utmerker seg ved en fremragende Ø-laktamase-hemmende virkning, som lar seg påvise eksempelvis in vitor ved hemmelse av g-laktamaser av Staphylococcus aureus, Enterobacter clpacae, Pseudomonaden, Morganella morganii, Escherichia coli, Haerao-philus influenzae og Bacteroides fragilis. Spesielt de foretrukne forbindelser utmerker seg ved en Ir~ (konsentrasjon
bu
av testsubstansen som hemmer 50% B-laktamasen) fra ca. 1,2 til 0,026 ym.
På grunn av denne B-laktamase-hemmende virkning forhøyer forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse virk-ningen av B-laktamantibiotika in vitro og in vivo, som kan fastslås ved sammenligning av den antibiotiske virksning av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse og med B-laktamantibiotika alene og i kombinasjon med hverandre. Eksempelvis ligger in vitro MIC-verdien av 1:1 kombinasjoner av forbindelser med formel (I), ifølge oppfinnelsen, hvori R, betyr hydroksy og R2betyr karboksy, eller natriumsaltet derav med Ampicillin, cefsulodin (CGP7174/E) eller Cefotiam (CGP14 221/E) mot en rekke av de ovenfor nevnte B-laktamase produserende mikroorganismer signifikant lavere enn MIC-verdien av enkeltforbindelsene. In vivo, eksempelvis ved subkutan applikasjon på mus, som ble infisert med B-laktamase produserende mikroorganismer, f.eks. med Escherichia coli 205 R<+>TEM eller Morganella morganii 2359, ble fastslått en signifikant senking av ED^Q-verdien overfor slike av enkelt-komponentene. Noen verdier er sammenstillet i den følgende tabell:
B-laktamase-hemmende forbindelser ifølge foreliggende .oppfinnelse, inklusive deres farmasøytisk anvendbare salt, er derfor verdifull ved behandling av infeksjon på menneske og dyr, som fremkalles ved 8-laktamase-produserende mikroorganismer og hvorved ved deres bekjempning anvendes 3-laktamase-følsomme antibiotika. De aktive forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres enten før eller spesielt samtidig med det egentlige virksomme antibiotikum. Dosisen av 6-laktamaseinhibitorer ifølge oppfinnelsen beløper seg til omtrent 1/10 til omtrent den 10-dobbelte, spesielt omtrent 1/5 til omtrent den 5-dobbelte, av mengden av antibiotikum som skal anvendes.
De farmakologisk anvendbare forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes for fremstilling av farmasøytiske preparater, hvilke inneholder en virksom mengde av aktivsubstansen ifølge oppfinnelsen enten alene eller i blanding med uorganiske eller organiske, faste eller flytende, farmasøytisk godtagbare bærestoffer og eventuelt inneholder et 3-laktam-antibiotikum, som egner seg for oral eller for parenteral, dvs. intramuskulær, subkutan eller intraperito-neal, administrering.
De farmakologiske anvendbare forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes for fremstilling av farmasøytiske preparater, hvilke inneholder en virksom mengde av aktivsubstansen ifølge oppfinnelsen enten alene eller i blanding med uorganiske eller organiske, faste eller flytende farmasøytiske godtagbare bærestoffer og eventuelt inneholde 6-laktamantibiotikum, som egner seg for oral eller for parenteral, dvs. intramuskulær, subkutan eller intråperitoneal, administrering.
For fremstilling av farmasøytiske preparater, som ved siden av en 6-laktamase-inhiberende forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, inneholder ytterligere et 3-laktamantibiotikum, kan anvendes uavhengig av 8-laktam-strukturen av den innholdende antibiotika, hvorved
Penicillin-, cephalosporin-, og videre penem-antibiotika,
som er instabil mot B-laktamaser, er foretrukne.
Egnede penicilliner og cefalosporiner kan
uttas fra de sammenfattende publikasjoner av E.H. Flynn, Chephalosporins and Penicillins, Academic Press, New York
og London, 1972, P^G. Sammes, Chem. Rev., 1976, vol. 76,
nr. 1, side 113-155, J.Cs. Jåszberényi og T.E. Gunda,
Progr. Med. Chem., Vol. 12, 1975, side 395-477, J. Eiks, Recent Advances in the Chemistry of B-Lactam-Antibiotics,
The Chemical Society, Burlington House, London W1V OBN,
1977 Merck Index, 9. utg., Merck&Co., Inc., Rahway, N,J., USA, 1976, og Encyclopaedia of Antibiotics, 2. utg.,
John Wiley&Sons (1978).
Egnede penicilliner er eksempelvis Penicillin V (f.eks. som kaliumsalt), benzylpenicillin (f.eks. som kalium-eller natriumsalt), propicillin (f.eks. som kaliumsalt), Epicillin, Cyclacillin, Azidocillin eller penicilliner av gruppen av de eventuelt substituerte a-aminobenzylpeni-cilliner, f.eks. ampicillin, amoxicillin, apalcillin, pirbenicillin, hetacillin, metampicillin eller 4-acetoksy-ampicillin.
Egnede penicilliner er også slike av gruppen
av karboksypenicillin,. sulfopenicillin, ureidopenicillin, acylureidopenicillin og metylenaminopenicillin.
Under gruppen av karboksy- og sulfopenicilliner faller eksempelvis karbenicillin (natriumsalt), carfecillin, indanylkarbenicillin, tikarcillin (dinatriumsalt), og sulfocillin (sulbenicillin; f.eks. som dinatriumsalt).
For de nevnte farmasøytiske blandinger egnede ureidopenicilliner og acylureidopenicilliner er eksempelvis azlocillin, mezlocillin og furazlocillin og 68-/D-2(4-A-2,3-diokso-l-piperazinokarboksamido)fenylacetamido/penicillansyren, . hvori A er hydrogen eller en substituent, spesielt laverealkyl, f.eks. metyl eller etyl. Spesielt å fremheve er piperacillin. Ureidopenicillinene og acylureidopenicillinene anvendes fortrinnsvis som salter, spesielt som natriumsalter.
Egnede metylenaminopenicilliner er eksempelvis 66-(1-azacyklylmetylenamino)-penicillansyrer, spesielt mecilli-nam og deres salter, som natriumsalter, samt pivmecillinam.
Egnede cefalosporiner er eksempelvis cefaklor, cefadroxil, cefamandol, cefamandol-nafat, cefaparol, cefatri-zin, cefazolin, cefonicid, cefoperazon, ceforanid, cefotaxime, cefotiam ( som dihydroklorid), cefroxadin, cefsulodin, ceftezol, cefalexin, cefaloglycin, cefaloridin, cefalotin, cefapyrin (natriumsalt), cefadrin, cefatriaxon, 7B-/2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-(2-karboksy-prop-2-yloksyimino)acetamido/- 2- pyridinio-3-cefem-4-karboksylat (GR 20263), 78-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyimino-acetamido/-3-(1-metyl-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboksylsyre-natriumsalt (SCE 1365), 7B-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-syn-metoksyimino) acetamido/-3-acetoksy-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre (CGP 17845) , 76-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-syn-metoksyimino)acetamido/- 3- acetoksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre-pivaloyloksymetylester (eventuelt som hydroklorid (CGP 18658/A)), 76~^(2R)-2-/4-((2R)-2-amino-2-karboksyetoksykarbonylamino)fenyl/-2-hydroksyacetylaminojf -3/ (l-metyl-lH-tetrazol-5-yl) -tiometyl^Z-3-cefem-4-karboksylsyre (natriumsalt; CGP 17520), som også 1-oksacefalosporin, f.eks. 76-/2-(p-hydroksyfenyl)-2-karboksy-acetamido7-3-/—(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl/- 1-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre (dinatriumsalt;
LY 127935 eller S 6059).
Egnede penem-antibiotika er kjent fra den europeiske patentsøknad 3960 og. omfatter eksempelvis 6-R^-2-R2-penem-3-karboksylsyre, hvori betyr laverealkyl eller hydroksylaverealkyl og R2betyr hydrogen, eventuelt substituert laverealkyl eller laverealkyltio, f.eks.
(5R,6R)-6-hydroksymetyl-penem-3-karboksylsyre og (5R,6R)-6-/T1R)-l-hydroksyetyl7-penem-3-karboksylsyre og deres salter, f.eks. natriumsaltene.
I steden for de fri karboksylsyrer av de
nevnte B-laktamantibiotika eller deres salter kan også anvendes vanlige fysiologiske spaltbare estere, eksempelvis
pivaloyloksymetylester, acetoksymetylesteren, 1-etoksykarbonyl-oksymetyl- eller -etylesten eller ftalidylesteren, i steden for de nevnte frie forbindelser kan også anvendes deres farmasøytiske godtagbare salter, inbefattet de indre salter
og hydrater, og i steden for de nevnte salter kan også anvendes deres frie forbindelser i blandingen. Valget retter seg etter applikasjonsart,den ønskede pH-verdi og/eller den ønskede konsentrasjon av en oppløsning som skal injiseres.
Forholdet av 8-laktamase-inhiberende forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse til det egentlig virksomme antibiotikum kan i de farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen varieres i vide grenser og ligge omtrent mellom 1:10 til 10:1, fortrinnsvis 1:5 til 5:1, og er eksempelvis 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5 eller 1:6. Penicillin- og cefalosporinantibiotikane forarbeides enten
i de forøvrig vanlige mengder i preparatene, hvorved kan oppnås en lengre virkningstid,, eller også i mindre enn de vanlige mengder, men hvorved mengden skal være slik at den antibiotiske virksomhet er omtrent lik, som når preparatet administreres uten tilsetning av B-laktamasehemmer.
Farmasøytiske preparater eller kombinasjons-preparater, som inneholder en B-laktamase-hemmende forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, eventuelt sammen med et B-laktamantibiotikum, kan fremstilles på samme måte som alene er kjent for B-laktamantibiotika. I kombinasjonspreparatene skjer tilsetningen av de B-laktamase-hemmende forbindelser ifølge oppfinnelsen innenfor de angitte bland-ingsforhold. I kombinasjonspreparatene kan de begge virksomme substanser foreligge enten homogent blandet eller ved siden av hverandre i adskilte kompartments.
Fortrinnsvis anvender man de farmakologisk virksomme forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse i form av parenteralt, f.eks. intramuskulær eller intravenøs, administrerbare preparater eller i form av indusjonsopp-løsninger. Slike oppløsninger er fortrinnsvis isotoniske vandige oppløsninger eller suspensjoner, hvorved disse f.eks. kan fremstilles ved bruk av lyofiliserte preparater, hvilke inneholder virkesubstansene alene eller sammen med et bærematerial, f.eks. mannit. De farmasøytiske preparater kan være sterilisert og/eller inneholde hjelpestoffer, f.eks. konserverings-, stabiliserings-, fukte- og/eller emulgerings-middel, oppløselighetsformidler, salter for regulering av det osmotiske trykk og/eller puffer. De foreliggende farma-søytiske preparater, som, dersom ønsket, kan inneholde ytterligerefarmakologiske verdifulle stoffer, fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av konvensjonell oppløsnings- eller lyofiliseringsfremgangsmåter, og inneholder fra omtrent 0,1% til 100%, spesielt fra 1% til ca. 50%, lyofilisater inntil 100% av aktivstoffet. Forbindelser med formel I, spesielt slike, i hvilke angir en fysiologisk spaltbar, forestret karboksylgruppe, f.eks. pivaloyloksymetoksykarbonyl, kan også administreres oralt, f.eks. som granulat i.:form av kapsler. De farmasøytiske preparater inneholder virkestoffet, eller eventuelt begge virkestoffene, eventuelt sammen med et egnet bærestoff, i doser fra ca. 0,05 g til ca. 1,0 g pr. dosisenhet.
Alt etter arten av infeksjonen, tilstanden av den infiserte organismes og eventuelt den antibiotiske virksomhet av 3-laktamantibiotikum anvender man daglige doser fra ca. 0,1 g til ca.5 g for behandling av varmblods-dyr fra ca. 70 kg vekt. Generelt ligger dosen for kombinasjonspreparatene i størrelsesorden av dosen i hvilken B-laktamantibiotikumet anvendes alene.
Bestemte forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse forsterker den antibiotiske virkning av noen 8-laktamantibiotika på synergistisk måte. I slike tilfelle kan dosen forminskes.
Følgende eksempler tjener for illustrasjon av oppfinnelsen. Temperaturen angis i Celsiusgrader. DC
betyr tynnskiktkromatogram.
Eksempel 1:
( 3R, 5R, 6R og 6S)- 2, 2- dimetyl- 6- hydroksymetyl- penam- 3-karboksylsyre- difenylmetylester
En oppløsning av 1,0 g (2,12 mMol) (3R,5R,6S)-2,2-dimetyl-6-jod-penam-3-karboksylsyre-difenylmetylester i 25 ml tetrahydrofuran kjøles til -78°C og tilsettes 1,2 ml
(2,12 mMol) av en 1,8-molar oppløsning av metylmagnesiumbromid i dietyleter. Etter 10 minutter ledes ved -78°C
under god omrøring formaldehydgass over oppløsning. Etter 1/2 time viseren DC-prøve fullstendig omsetning. Etter 40 minutter nøytraliseres reaksjonsoppløsningen med 0,4 ml iseddik, fortynnes med etylacetat og vaskes med vandig natriumbikarbonatoppløsning og koksaltoppløsning. De organiske faser tørkes over natriumsulfat og inndampes på rotasjonsfordamperen. Residuet kromatograferes på 100 g silikagel med oppløsningsmiddelsysternet toluol/etylacetat 2:1 og man får en blanding av 6R- og 6S-tittelforbindelse i forholdet 2:3.
DC: silikagel, toluol/etylacetat Rf = 0,38
IR-spektrum (CH2C12): absorbsjonsbånd ved 2,79; 5,63, 5,73^u. Eksempel 2: ( 1R, 3R, 5R, 6R)-, ( IS, 3R, 5R, 6R)- og ( IS, 3R, 5R, 6S)- 2, 2- dimetyl-6- hydroksymetyl- penam- 3- karboksylsyre- difenylmetylester- 1-oksyd
En oppløsning av 1,22 g (3 mMol) av en 2:3 blanding av (3R,5R,6R)- og (3R,5R,6S)-2,2-dimetyl-6-hydroksymetylpenam-3-karboksylsyre-difenylmetylester i 30 ml kloroform kjøles til -6°C og tilsettes 590 mg (3,09 mMol) 90%-ig m-klorperbenzosyre. Etter 20 minutter vaskes reak-sjonsoppløsningen med vandig natriumtiosulfat- og vandig natriumbikarbonatoppløsning. Vannfasen etterekstraheres to ganger med kloroform. De forenede kloroformoppløsninger tørkes over natriumsulfat og inndampes på rotasjonsfordamperen. Residuet kromatograferes på 45 g silikagel med løpemiddel-systemet toluol/etylacetat 1:2. De tre tittelforbindelser ble eluert i den angitte rekkefølge:
1. (IR,3R,5R,6R)-isomer: DC: silikagel, toluol/etylacetat
Rf = 0,23
IR-spektrum (CF^C^) : absorbsjonsbånd ved 2,75; 2,94; 5,59; 5,69^.
2. (IS,3R,5R,6R)-isomer: DC: silikagel, toluol/etylacetat
Rf = 0,21
IR-spektrum (Ct^C^) : absorbsjonsbånd ved 2,75; 2,95; 5,57; 5,69^.
3. (IS,3R,5R,6S)-isomer: DC: silikagel toluol/etylacetat
Rf = 0,16; smeltepunkt 135°C til 138°C. IR-spektrum (CP^C^) : absorbsjonsbånd ved 2,76; 2,9; 5,58; 5,69^. Eksempel 3: /( 3R, 5R, 6R)- 2, 2- dimetyl- 6- hydroksymetyl- penam- 3- karboksylsyre-difenylmetylester- 1, 1- dioksyd
a) 3,81 g (9,22 mMol) av en blanding av (IR,3R,5R,6R)-og (IS,3R,5R,6R)-2,2-dimetyl-6-hydroksymetyl-<p>enam-4-karbok-sylsyredifenylmetylester-l-oksyd oppløses i 114 ml kloroform
og tilsettes 1,8 6 g (10,8 mMol) 90%-ig m-klorperbenzosyre ved værelsetemperatur. Etter 11/2 times omrøring opparbei-
des med vandig natriumtiosulfoat-, vandig natriumbikarbonat-
og vandig natriumkloridoppløsning. De vandige faser etterekstraheres to ganger med kloroform. De forenede organiske oppløsninger tørkes med natriumsulfat og inndampes på rotasjonsfordamperen. Residuet tørkes i høyvakuum og renses ved hjelp av kromatografi på 38 g silikagel med oppløsningsmiddel-systernet toluol/etylacetat 3:1. Man får tittelforbindelsen med Rf-verdi = 0,23 (silikagel, toluol/etylacetat).
IR-spektrum: (CP^C^): absorbsjonsbånd ved 2,78; 5,55; 5,68; 7, 52^,u.
Den samme forbindelse kan også fremstilles
som følger:
b) 0,5 g (1,26 mMOl) (3R,5R,6R)-2,2-dimetyl-4-hydroksymetylpenam-4-karboksylsyre-difenylmetylester oppløses i 13 ml kloroform og tilsettes med 0,5 g (2,6 mMol) 90%-ig m-klorperbenzosyre ved værelsetemperatur. Etter 1 1/2 times omrøring opparbeides med vandig natriumtiosulfat-, vandig natriumbikarbonat- og vandig natriumkloridoppløsning. De vandige faser etterekstraheres to ganger med kloroform. De forenede organiske oppløsninger tørkes med natriumsulfat og inndampes på rotasjonsfordamper. Residuet tørkes i høyvakuum og renses ved hjelp av kromatografi på 10 g silikagel med oppløsningsmiddelsysternet toluol/etylacetat 3:1. Man får tittelforbindelsen med de samme analytisk dataer som angitt under a) .
Eksempel 4: «3R, 5R, 6R)- 2, 2- dimetyl- 6- Hydroksymetyl- penam- 3- karboksylsyre-1>1- dioksyd- natriumsalt a) 3,34 g (7,78 mMol) (3R,5R,6R)-2,2-dimetyl-6-hydroksymetyl-penam-3-karboksylsyre-difenylmetylester-1,1-dioksyd oppløses i 100 ml tetrahydrofuran, tilsettes 1,3 g Pd/C 10% og hydreres under normalt trykk ved værelsetemperatur. Etter 6 timers reaksjonstid frafiltreres fra katalysatoren og filtatet inndampes på rotasjonsfordamperen. Residuet op<p>tas i vann/etylacetat og tilsettes 6 53 mg (7,78 mMol) natriumbikarbonat. Den vandige fase ekstraheres tre ganger med etylacetat. De organiske faser vaskes to ganger med vann. Etter lyofilisering av de forenede vannfaser fåes tittelforbindelsen som et hvitt pulver.
IR-spektrum (KBr): Absorbsjonsbånd ved 2,9; 5,63; 6,18; 7,19; 7,61/U.
Den samme forbindelse kan også fremstilles som følgende: b) En oppløsning av 0,1 g (0,38 mMol) (IR,3R,5R,6R)-2,2-dimetyl-6-hydroksymetyl-penam-3-karboksylsyre-l-oksyd i 10 ml vann/tetrahydrofuran 1:1 tilsettes med 80 mg (0,41 mMol) 90%-ig m-klorperbenzosyre ved værelstemperatur. Etter 1 1/2 times omrøring tilsettes med vandig natriumtiosulfatoppløsning. Den vandige fase innstilles med 1-N natronlut på pH = 6,8 og lyofiliseres. Den fremstilte tittelforbindelse renses ved hjelp av kromatografi på UP C^2~Plater (Løpemiddel, 1^0,
Rf = 0,58 ) .
c) Tittelforbindelsen fåes også analogt b), utgående fra 0,1 g (0,37 mMol) (IS,3R,5R,6R)-2,2,-dimetyl-6-hydroksymetyl-penam-3-karboksylsyre-l-oksyd-natriumsalt, oppløst i 10 ml vann/tetrahydrofuran 1:1. d) . En oppløsning av 0,15 g (0,59 mMol) (3R,5R,6R)-2,2-dimetyl-6-hydroksymetyl-penam-3-karboksylsyre-natriumsalt i 10 ml vann/tetrahydrofuran 1:1 tilsettes med 0,17 2 g (0,88 mMol) 90%-ig m-klorperbenzosyre ved værelsetemperatur. Etter 1 1/2 times omrøring tilsettes med vandig natriumtiosulfat-oppløsning. Den vandige fase innstilles med 1-N natronlut på pH = 6,8 og lyofiliseres . Tittelforbindelsen renses ved hjélp av kromatografi på UPC^2~Plater (løpemiddel, ^0, Rf = 0,58). e) 821 mg (1,58 mMol) (3R,5R,6R)-6-benzyloksymetyl-2,2-dimetyl-penam-3-karboksylsyre-difenylmetylester-1,1-dioksyd oppløses i 10 ml tetrahydrofuran, tilsettes med 400 mg Pd/C 10% og hydreres under normaltrykk ved værelsetemperatur. Etter 6 timers reaksjonsforløp avfiltreres fra katalysatoren og filtratet inndampes på rotasjonsfordamperen. Residuet op<p>tas i vann/etylacetat og innstilles med vandig mettet natriumbikarbonatoppløsning på pH = 6,5. Den vandige fase ekstraheres tre ganger med etylacetat. De organiske faser vaskes to ganger med vann. Etter lyofilisering av de forenede vandige faser fåes tittelforbindelsen som hvitt pulver. IR-spektrumet er identisk med det fra eksempel 4a). Eksempel 5: ( 3R, 5R, 6S)- 2, 2- dimetyl- 6- hydroksymetyl- penam- 3- karboksylsyre-difenylmetylester- 1, 1- dioksyd
En oppløsning av 1,5 g (3,6 mMol) (IS,3R,5R,6S)-2,2-dimetyl-6-hydroksymetyl-penam-3-karboksylsyredifenylmetyl-es ter-l-oksyd i 45 ml kloroform tilsettes ved værelsetémpera-tur med 0,73 g 90%-ig m-klorperbenzosyre. Etter 1 1/2 times omrøring opparbeides med vandig natriumtiosulfat-, vandig natriumbikarbonat- og vandig natriumklorido<p>pløsning. De vandige faser ekstraheres to ganger med kloroform, de forenede organiske oppløsninger tørkes med natriumsulfat og inndampes på rotasjonsfordam<p>eren. Residuet tørkes i høyvakuum og renses ved hjelp av kromatograf i på 16 g silikagel med løpemidlet toluol/etylacetat 3:1. Man får den rene tittelforbindelse.
DC: silikagel, toluol/etylacetat 3:1, Rf = 0,22;
IR-spektrum: absorbsjonsbånd ved 2,76; 5,55; 5,67^u (CH2C12). Eksempel 6: ( 3R, 5R, 6S)- 2, 2- dimetyl- 6- hydroksymetyl- penam- 3- karboksylsyre, 1, 1- dioksyd- natriumsalt
En op<p>løsning av 0,82 g (1,9' mMol) (3R,5R,6S)-s,s-dimetyl-6-hydroksymetyl-penam-3-karboksylsyre-difenyImetyl-es ter-1 ,1-dioksyd i 25 ml tetrahydrofuran i nærvær av Pd/C 10% under normalt trykk ved værelsetemperatur. Etter 8 timers reaksjonsforløp avfiltreres fra katalysatoren og filtratet inndampes på rotasjonsfordamperen. Residuet opptas i vann/ etylacetat og tilsettes langsomt med 1,9 ml 1-N NaOH (pH-v„6,9). Den vandige fase ekstraheres tre ganger med etylacetat.
Etter lyofilisering av vannfasen fåes tittelforbindelsen som hvitt pulver.
DC: UPC12-plater, U^ O, Rf = 0,58;
IR-spektrum (KBr) : Absorbs jonsbånd ved 2,9; 5,63; 6,20^,u. Eksempel 7: ( IR, 3R, 5R, 6R)- og ( IS, 3R, 5R, 6R)- 2, 2- dimetyl- 6- tert.- butyl-dimetylsilyloksymetyl- penam- 3- karboksylsyre- difenylmetyl-es ter- l- oksyd 24,3 g (58,9 mMol)av en blanding av (IR,3R,5R,6R)-og (IS,3R,5R,6R)- 2,2-dimetyl-6-hydroksymetyl-penam-3-karboksylsyre-difenylmetylester-l-oksyd oppløses i 97 ml dimetylformamid og tilsettes ved værelsetemperatur under nitrogen med 18,31 g (117,8 mMol). tert.butyldimetylklorsilan (97%-ig) og 16,2 g (235,6 mMol) imidazol. Etter 70 minuttert omrøring fortynnes med etylacetat og den organiske fase vaskes tre ganger med vandig natriumkloridoppløsning. Etylacetatopp-løsningen tørkes med natriumsulfat og inndampes på rotasjonsfordamperen. Råproduktet kromatograferes på 1,1 kg silikagel med løpemiddelsystem toluol/etylacetat 5:1. Begge tittel-forbindelsene elueres i den angitte rekkefølge: 1. (IS,3R,5R,6R)-isomer DC: silikagel, toluol/etylacetat 5:1, Rf = 0,54.
IR-spektrum (CH2C12): Absorbsjonsbånd ved 3,42; 5,61;5,71^u. 2. (IR,3R,5R,6R)-isomer DC: silikagel, toluol/etylacetat 5:1 RF = 0,4.
IR-spektrum (CH2C12): Absorbsjonsbånd ved 3,42; 5,61;
5,71/u.
Eksempel 8: ( IS, 3R, 5R, 6R)- 2, 2- dimetyl- 6- hydroksymetyl- penam- 3- karboksylsyre- difenylmetylester- l- oksyd
En oppløsning av 3,13 g (5,9 mMol) (IS,3R,5R,6R)-2,2-dimetyl-6-tert.-butyl-dimetylsilyloksymetyl-penam-3-karboksylsyre-difenylmetylester-l-oksyd i en blanding av 4 6 ml tetrahydrofuran, 93,9 ml eddiksyre og 31 ml vann oppvarmes under 7 timer på 50°C. Reaksjonsoppløsningen inndampes på rotasjonsfordamperen og det oljeaktige redisuum opptas i etylacetat. Den organiske fase vaskes ved vandig natrium-bikarbonatoppløsning og to ganger med mettet, vandig natrium-kloridoppløsning. Etter tørkningen av den organiske fase over natriumsulfat inndampes oppløsningen på rotasjonsfordamperen og råproduktet renses på 76 g silikagel med løpemid-delsysternet toluol/etylacetat 1:1. Man får den rene tittelforbindelse.
DC: silikagel, toluol/etylacetat 1:1, Rf 0,15;
IR-spektrum (CH2C12): absorbsjonsbånd ved 2,75; 2,95; 5,57; 5,68^u.
Forbindelsen kan overføres analogt eksempel 3
i 1,1-dioksydet.
Eksempel 9: ( IR, 3R, 5R, 6R)- 2, 2- dimetyl- 6- hydroksymétyl- penam- 3- karboksylsyre-difenylmetylester- l- oksyd
Analogt eksempel 8 kan (IR,3R,5R,6R)-2,2-dimetyl-6-tert.-butyl-dimetylsilyloksymetyl-penam-3-karboksylsyre-difenylmetylester-l-oksydet overføres i tittelforbindelsen.
DC: silikagel, toluol/etylacetat 1:1, Rf = 0,16;
IR-spektrum (CH2C12): absorbsjonsbånd ved 2,75; 2,95; 5,59; 5,69^u.
Eksempel 10: ( IS, 3R, 5R, 6R)-2, 2- dimetyl- 6- hydroksymetyl- penam- 3- karboksylsyre- l- oksyd- natriumsalt
En oppløsning av 1,62 g (3,92 mMol) (IS,3R,5R,6R)-2,2-dimetyl-6-hydroksymetyl-penam-3-karboksylsyre-difenylmetyl-es ter-l-oksyd i 8 ml tetrahydrofuran hydreres etter tilsetning av 1,9 5 g Pd/C 10% ved værelsetemperatur. Etter 5 timer tilsettes ytterligere 2 g Pd/C 10% og videre hydreres under 22 timer. Deretter filtreres gjennom "Hyflo" og den klare opp-løsning inndampes på rotasjonsfordamperen. Residuet tilsettes med etylacetat og vann. Under pH-måling tildryppes langsomt 1-N NaOH inntil pH = 6,9 er oppnådd. Etylacetatfasen fraskilles og den vandige fase lyofiliseres. Natriumsaltet til tittelforbindelsen fåes som hvitt pulver.
DC: UPC12-plater, H20, Rf = 0,62;
IR-spektrum (Nujol): absorbsjonsbånd ved 3,05; 5,60; 6,20^u. Eksempel 11: ( IR, 3R, 5R, 6R)- 2, 2- dimetyl- 6- hydroksymetyl- penam- 3- karboksylsyre
En oppløsning av 638 mg (1,54 mMol) (IR,3R,5R,6R)-2,2-dimetyl-6-hydroksymetyl-penam-3-karboksylsyre-difenylmetylester i 8 ml tetrahydrofuran hydreres etter tilsetning av 7 66 mg Pd/C 10% ved værelsetemperatur. Etter 23 timer skjer tilsetning av 766 mg Pd/C 10%, hvorpå ytterligere 7,5 timer hydreres. Reaksjonsoppløsningen filtreres gjennom "Hyflo"
og inndampes på rotasjonsfordamperen. Residuet utkrystalli-serte av metylenklorid.
DC: UPC12-plater, H20, Rf = 0,64;
IR-spektrum (Nujol): absorbs jonsbånd ved 2,8; 5,60; 5,75^,u. Eksempel 12: ( 3R, 5R, 6R)- 2, 2- dimetyl- 6- tert.- butyl- dimetylsilyloksy-metyl- penam- 3- karboksylsyre- difenylmetylester a) En oppløsning av 4,0 g (7,59 mMOL) (IS,3R,5R,6R)-2,2-dimetyl-6-tert.-butyl-dimetylsilyloksymetyl-penam-S-karboksylsyre-dif enylmetyles ter-l-oksyd i 80 ml metylenklorid og 20 ml dimetylacetamid tilsettes ved 0°C under N. med 2,8 ml (30,36 mMol) fosfortribromid. Etter 30 minutters reaksjons-forløp tilsettes med kjølt natriumbikarbonatoppløsning. Den organiske fase fraskilles, vaskes to ganger med mettet, vandig natriumkloridoppløsning og tørkes over natriumsulfat. Oppløsningen inndampes på rotasjonsfordamperen og residuet kromatograferes på 45 g silikagel med løpemiddelsystemet toluol/etylacetat 10:1.
DC: silikagel, toluol/etylacetat 10:1, Rf = 0,61; IR-spektrum (CH2C12): Absorbsjonsbånd ved 3,4; 5,64; 5,72^u. b) Den samme tittelforbindelse fåes analogt a) utgående fra (1R,3R,5R,6R)-2,2-dimetyl-6-tert.-butyl-dimetyl-silyloksymetylpenam-3-karboksylsyre-difenylmetylester-l-oksyd .
Eksempel 13: ( 3R, 5R, 6R)- 2, 2- dimetyl- 6- hydroksymetyl- penam^ 3- karboksylsyre-difenyImetylester a) En oppløsning av 3,4 g (6,65 mMol) (3R,5R,6R)-2,2-dimetyl-6-tert.-butyl-dimetylsilyloksymetyl-penam-3-karboksylsyre-difenylmetylester i en blanding av 52 ml tetra-hydrof uran, 10 5 ml eddiksyre og 3 5 ml vann oppvarmes under 7 timer på 50°C. Reaksjonsoppløsningen inndampes på rotasjonsfordamperen og det oljeaktige residuum opptas i etylacetat. Den organiske fase vaskes med vandig natriumbi-karbonatoppløsning og to ganger med mettet natriumklorid-oppløsning. Etter tørkningen av den organiske fase over natriumsulfat inndampes oppløsningen på rotasjonsfordamperen. Råproduktet renses på 50 g silika-el med løpemiddelsystemet toluol/etylacetat 2:1. Man får tittelforbindelsen med smeltepunkt 120,5°C.
DC: silikagel, toluol/etylacetat 2:1, Rf = 0,37; IR-spektrum (CH2C12) : absorbs jonsbånd ved 2,8; 5,65; 5,7 ) i.
b) Den samme forbindelse kan også fremstilles
som følger:
En oppløsning av 4,4 g (9,2 mMol) (3R,5R,6R)-6-brom-2,2-dimetyl-6-hydroksymetyl-penam-3-karboksylsyre-difenylmetylester i 40 ml toluol og 3,2 ml (12 mMol) tributyltinnhydrid oppvarmes under nitrogenatmosfære under 2,5 timer på 80°. Deretter inndampes reaksjonsblandingen og residuet krystalliserte av heksan. Etter omkrystallisasjon av metylenklorid/heksan får man tittelforbindelsen.
c) Tittelforbindelsen fåes på analog måte, som beskrevet under b), også utgående fra (3R,5R,6S)-6-brom-2,2-dimety1-6-hydroksymety1-penam-3-karboksylsyre-difenylmetylester. Eksempel 14
(■ 3R, 5R, 6R) - 2 , 2- dimetyl- 6- hydroksymetyl- penam- 3- karboksylsyre-natriumsalt
En oppløsning av 1,9 g (4,98 mMol) (3R,5R,6R)-2,2-dimetyl-6-hydroksymetyl-penam-3-karboksylsyre-difenylmetylester i 82 ml tetrahydrofuran hydreres etter tilsetning av 2,1 g Pd/C 10% ved værelsetemperatur. Etter 16 timer og 24 timer tilsettes ytterligere hver gang 2,1 g Pd/C 10%. Etter tilsammen 40 timers reaksjonsforløp filtreres hydrer-ingsblandingen gjennom "Hyflo" og inndampes på rotasjonsfordamperen. Det oljeaktige residuum opptas i vann/etylacetat og tilsettes forsiktig med 2,7 ml 1-N NaOH (pH 6,9.) . Den vandige fase ekstraheres tre ganger med etylacetat og lyofiliseres.deretter. Man får tittelforbindelsen som hvitt pulver.
DC: UPC12-plater, H20, Rf = 0,45;
IR-spektrum (Nujol): Absorbs jonsbånd ved 2,93; 5,63; 6,27 p.. Eksempel 15: ( 3R, 5R, 6R og 6S)- 6- brom- 2 , 2- dimetyl- 6- hydroksymetyl- p- enam- 3-karboksylsyre- difenylmetylester
En oppløsning av 50 g (95 mMol) (3R,5R)-6,6-dibrom-2,2-dimetyl-penam-3-karboksylsyre-difenylmetylester i 370 ml tetrahydrofuran avkjøles til -78°C og tilsettes 52,2 ml (95 mMol) av en 1,82-molar oppløsning av metylmagnesiumbromid i dietyleter. Etter 10 minutter ved -78°C innledes under god omrøring formaldehydgass over oppløsningen. Etter 2 timer viser en DC-prøve fullstendig omsetning. Man tilsetter 2 5 ml iseddik hertil og inndamper oppløsningen på rotasjonsfordamperen.. Deretter o<p>ptas residuet i etylacetat og va.sk.es med vandig natrium-bikarbonat-oppløsning og koke-salt-oppløsning. De organiske faser tørkes over natriumsulfat og inndampes på rotasjonsfordamperen. Residuet kromatograferes på 480 g silikagel med oppløsningsmiddelsysternet toluol/etylacetat (6:1). Man får en blanding av tittel-forbindelsene i forholdet 3(6R):1(6S).
(6R)-isomer: DC: silikagel, toluol/etylacetat (6:1) Rf = 0,36
IR-spektrum (CI^Cl,^) : absorbs jonsbånd ved 2,75;
5,75; 5,70^. Smp.: 144°-146°.
(6S)-isomer: DC: Silikagel, toluol/etylacetat (6:1), Rf=0,30
IR-spektrum (Cf^C^) : absorbsjonsbånd ved 2,75;
5,57; 5,70 u. Smp.: 158°-161°.
Eksempel 16: (- 3R, 5R, 6R) - 2, 2- dimetyl- 6- hydroksymetyl- penam- 3- karboksylsyre-1. 1- dioksyd a) 2 g(4,66 mMol) (3R, 5R, 6R)-2 , 2-dimetyl-6-hydroksymetyl-penam-3-karboksylsyre-difenylmetylester-1,1-dioksyd i 20 ml tetrahydrofuran tilsettes med 1 g Pd/C 10% og hydreres under normaltrykk ved værelsetemperatur. Etter en times reaksjonstid avfiltreres fra katalysatoren og filtratet inndampes på rotasjonsfordamperen. Residuet utkrystalliseres av metylenklorid/cykloheksan. Man får tittelforbindelsen med smeltepunkt 150° (spaltning). b) Den samme forbindelse kan man fremstille som følger: 2 g (3,86 mMol) (3R,5R,6R)-6-benzyloksymetyl-2.2- dimetyl-penam-3-karboksylsyre-difenylmetylester-1,1-dioksyd oppløses i 20 ml tetrahydrofuran, tilsettes 1 g Pd/C 10% og hydreres en time under normaltrykk ved værelsetemperatur. Etter 16 timers reaksjonstid avfiltreres fra katalysatoren og filtratet inndampes på rotas jons fordamperen. Residuet utkrystalliseres av metylenklorid/cykloheksan. Eksempel 17 ( 3R, 5R, 6R)- 6- benzyloksymetyl- 6- brom- 2, 2- dimetylpenam- 3- karboksy1syre- difenylmetylester a) En oppløsning av 10g (19 mMol) (3R,5R)-6,6-dibrom-2,2-dimetylpenam-3-karboksylsyre-difenylmetylester i 50 ml tetrahydrofuran avkjøles til -30° og tilsettes langsomt med 10,4 ml (19 mMol) av en 1,8-molar oppløsning av metylmagnesiumbromid i dietyleter. Etter 5 minutter ved -30°C tilsettes 5,2 ml (38 mMol) benzylklormetyleter. Reaksjonsblandingen omrøres en time ved -30°C og oppvarmes deretter
i løpet av 3/4 time til 0°, Deretter inndampes oppløsningen på rotasjonsfordamperen, residuet op<p>tas i etylacetat og vaskes med vandig natriumbikarbonatoppløsning og koksaltoppløs-ning. De organiske faser tørkes over natriumsulfat og inndampes på rotasjonsfordamperen. Residuet kromatograferes på 130 g silikagel med toluol som løpemidde. Man får etter inndampningen av oppløsningsmidlet tittlforbindelsen.
DC: Silikagel, toluol, Rf = 0,16.
IR-spektrum (CI^C^) : Absorbs jonsbånd ved 3,45; 5,60; 5,74;
6,28 p.
b) Den samme forbindelse kan også fremstilles som følger: En oppløsning av 5 g (9,5 mMol) (3R,5R)-6,6-dibrom-2,2-dimétyl-penam-3-karboksylsyre-difenylmetylester i 25 ml tetrahydrofuran avkjøles til -78°C og tilsettes langsomt med 5 ml (9,5 mMol) av en 1,9-molar oppløsning av metylmagnesiumbromid i dietyleter. Etter 5 minutter ved -78° tilsettes 3,8 g benzylbrommetyleter. Reaksjonsblandingen oppvarmes i løpet av 4o minutter til værelsetemperatur og inndampes deretter på rotasjonsfordam<p>eren. Residuet opptas i etylacetat og vaskes med vandig natriumbikarbonatopp-løsning og koksaltoppløsning. De organiske faser tøkres over natriumsulfat og inndampes på rotasjonsfordamperen. Residuet kromatograferes på 70 g silikagel med toluol som løpemiddel. De fysikalske-kjemiske dataer av den fremstilte tittelforbindelse er identisk med de som er nevnt under a).
Eksempel 18: (- 3R, 5R, 6R) - 6- benzyloksymetyl- 2 , 2- dimetyl- penam- 3- karboksylsyre- difenylmetylester
En oppløsning av 2,4 g (4,24 mMol) (3R,5R,6R)-6-benzyloksymetyl-6-brom-2,2 -dimetyl-penam-3-karboksylsyre-difenylmetylester og 1,5 ml (5,6 mMol) tributyltinnhydrid i 20 ml toluol oppvarmes under nitrogenatmosfære under 80 minutter til 82°C. Deretter inndampes reaksjonsblandingen og residuet utkrystalliseres av isooktan. Etter omkrystallisering av metylenklorid/isooktan får man tittelforbindelsen med smeltepunkt 78°-80°.
DC: Silikagel, toluol/etylacetat (20:1), Rf =0,27 IR-spektrum (Cf^C^) : Absorbs jonsbånd ved 3,44; 5,65; 5,73 u. Eksempel 19: ( 3R, 5R, 6R)- 6- benzyloksymetyl- 2, 2- dimetyl- penam- 3- karbokslsyre-difenylmetylester- 1, 1- dioksyd
1,68 g (3,45 mMol) (3R,5R,6R)-6-benzyloksymetyl-2,2-dimetyl-penam-3-karboksylsyre-difenylmetylester oppløses i 16 ml kloroform og tilsettes med 1,4 3 g (8,3 mMol) av en 90%-ig m-klorperbenzosyre ved værelsetemperatur. Etter 50 minutter opparbeides etterhverandre med vandig natrium - tiosulfat-, vandig natriumbikarbonat- og vandig natrium-kloridoppløsning. De vandige faser etterekstraheres to ganger med kloroform. De forenede organiske oppløsninger tørkes med natriumsulfat og inndampes på rotasjonsfordamperen. Residuet tørkes i høyvakuum og renses ved preparativ tynn-skiktskromatografi med oppløsningsmiddelsystemet toluol/ etylacetat (20:1). Man får den krystalline tittelforbindelse med smp. 124-126,5°C.
DC: Silikagel, Toluol/etylacetat (20:1), Rf = 0,52 IR-spektrum (CH2C1) : Absorbs jonsbånd ved 3,45; 5,57; 5,71<u. Eksempel 20: ( 3R, 5R, 6R)- 6- brom- 2, 2- dimetyl- 6- metoksymetyl- penam- 3-karboksy1syre- difenylmetylester
En oppløsning av 10 g (19 mMol) (3R,5R)-6,6-dibrom-2,2-dimetyl-penam-3-karboksylsyre-difenylmetylester i 50 ml tetrahydrofuran kjøles til -78°C og tilsettes med 9,2 ml (19 mMol) metylmagnesiumbromid i dietyleter. Etter 5 minutter ved -78°C tilsettes 2,82 ml klordimetyleter. Reaksjonsblandingen oppvarmes til -20°C og inndampes etter
95 minutter på rotasjonsfordamperen. Residuet opptas i etylacetat og vaskes med vandig natriumbikarbonatoppløs-
ning og koksaltoppløsning. De organiske faser tørkes over
natriumsulfat og inndampes på rotasjonsfordamperen. Residuet kromatograferes på 30 g silikagel med toluol som løpemiddel. Man får den rene tittelforbindelse.
DC: Silikagel, toluol/etylacetat (20:1), Rf = 0,34. IR-spektrum (CH2C12) : Absorbsjonsbånd ved 5,62; 5,73 u. Eksempel 21: ( 3R, 5R, 6R)- 2, 2- dimetyl- 6- metoksymetyl- penam- 3- karboksylsyre-difenylmetylester
En oppløsning av 7,45 g (15,1 mMol) (3R,5R,6R)-6-brom-2,2-dimetyl-6-metoksymetyl-penam-3-karboksylsyre-difenylmetylester og 5,22 ml (19,7 mMol) tributyltinnhydrid i 72 ml toluol oppvarmes under nitrogenatmosfære under 4 5 minutter til 82°C. Deretter inndampes reaksjonsblandingen og utkrystalliseres av heksan. Etter omkrystallisering av metylenklorid/heksan får man tittelforbindelsen med smeltepunkt 84°C.
DC: Silikagel, toluol/etylacetat (20:1), Rf = 0,31. IR-spektrum (CH2C12): Absorbs jonsbånd ved 5,63; 5,72 p.. Eksempel 22: ( 3R, 5R, 6R)- 2, 2- dimetyl- 6- metoksymetyl- penam- 3- karboksylsyre-dsLf enylmetylester- 1, 1- dioksyd
4,8 g (ll,6mmol) (3R,5R,6R)-2,2-dimetyl-6-metoksymetyl-penam-3-karboksylsyre-difenylmetylester. opp-
løses i 48 ml kloroform og tilsettes ved 35°C med 5,5 g (28,9 mMol) 90%-ig m-klorperbenzosyre. Etter 2,5 timer opparbeides med vandig natriumbisulfitoppløsning og natrium-bikarbonatoppløsning. De vandige faser etterekstraheres to ganger med kloroform. De forenede organiske oppløsninger tørkes med natriumsulfat og inndampes på rotasjonsfordamperen. Residuet krystalliseres av etylacetat/heksan og gir tittelforbindelsen med smeltepunkt 120-126°C.
DC: Silikagel, toluol/etylacetat, Rf = 0,29.
IR-spektrum (CH2C12): Absorbs jonsbånd ved 5,55; 5,69 /u.
Eksempel- 23: ( 3R, 5R, 6R)- 2, 2- dimetyl- 6- metoksymetyl- penam- 3- karboksylsyre-1, 1- dioksyd 4,7 g (10,6 mMol) (3R,5R,6R)-2,2-dimetyl-6-metoksymetyl-penam-3-karboksylsyre-difenylmetylester-1,1-dioksyd oppløses i 52 ml tetrahydrofuran, tilsettes med 2 g Pd/C 10% og hydreres under normaltrykk ved værelsetemperatur. Etter en times reaksjonstid avfiltreres fra katalysatoren og filtratet inndampes på rotasjonsfordamperen. Residuet krystalliseres av etylacetat/heksan og gir tittelforbindelsen med smeltepunkt 14 5°C. DC: UPC12-plater, vann/acetonitril (95:5), Rf = 0,37. IR-spektrum (CH2C12): absorbs jonsbånd ved 5,5; 5,75, 7,5 Eksempel 24 ( 3R, 5R, 6R)- 2, 2- dimetyl- 6- metoksymetyl- penam- 3- karboksylsyre-1'- etoksykarbonyloksyetylester- 1, 1- dioksyd 12 g natriumjodid oppløses, i 37 ml aceton og tilsettes med 2,7 5 ml etylrl-kloretylkarbonat. Blandingen omrøres ved værelsetemperatur under 3 timer. Deretter dryppes oppløsningen på 150 ml metylenklorid og avfiltreres fra de utfelte uorganiske salter. Metylenkloridoppløsningen inndampes til 10 ml og tilsettes ved 0°C til en oppløsning av 2,5 g (8,05 mMol) (3R,5R,6R)-2,2-dimetyl-6-hydroksymetyl-penam-3-karboksylsyre-l,1-dioksyd-natriumsalt i 40 ml dimetylacetamid. Deretter omrøres under 3 timer ved 0°C,
i tilknytning hertil fortynnes med etylacetat og vaskes tre ganger med vann. De organiske faser tørkes over natriumsulfat og inndampes på rotasjonsfordamperen. Råproduktet renses på 30 g silikagel med løpemiddelsystemet toluol/ etylacetat (2:1). Man får tittelforbindelsen som hvitt skum.
DC: Silikagel, toluol/etylacetat (2:1), Rf = 0,48 IR-spektrum (CH2C12) : absorbs jonsbånd ved 2,75; 5,55; 5,65 p.
Eksempel- 25: ( 3R, 5R, 6R)- 2, 2- dimetyl- 6- hydroksymetyl- penam- 3- karboksylsyre-pivaloyloksymetylester- 1, 1- dioksyd 6 g natriumjodid oppløses i 20 ml aceton og tilsettes med 1,5 ml pivalinsyreklormetylester. Blandingen omrøres ved værelsetemperatur under 3 timer og dryppes deretter på 7 5 ml metylenklorid. De utfelte uorganiske salter filtreres. Metylenkloridoppløsningen inndampes inntil 10 ml og gis til en oppløsning.av 1,3 g (4 mMol) (3R,5R, 6R)-2,2-dimetyl-6-hydroksymetyl-penam-3-karboksylsyre-l,1-dioksyd-natriumsalt i 20 ml N,N-dimetylacetamid ved 0°C. Deretter omrøres under 3 timer ved 0°, i tilknytning hertil fortynnes med etylacetat og vaskes tre ganger med vann.
Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes
på rotasjonsfordamperen. Råproduktet renses på 30 g silikagel med løpemiddelsystemet toluol/etylacetat (3:1).
Man får tittelforbindelsen som hvitt skum.
DC: Silikagel, toluol/etylacetat (3:1), Rf = 0,2;
IR-spektrum (CH^Cl^): Absorbsjonsbånd ved 2,75; 5,55; 5,62; 5,68 u.
Eksempel 26
( 3R, 5R, 6R)- 2, 2- dimetyl- 6- benzyloksymetyl- penam- 3- karboksylsyre- difenylmetylester- 1, 1- dioksyd
En oppløsning av 237 g (0,487 mMol) (3R,5R,6R)-2,2-dimetyl-6-benzyloksymetyl-penam-3-karboksylsyre-difenylmetylester i 237 ml tetrahydrofuran og 1 1 iseddik tilsettes med 169,4 g kaliumpermanganat, hvorved reaksjonstemperaturen stiger til 36°C. Ved denne temperatur omrøres under 2 3/4 time, hvorpå tilsettes etterhverandre 100 ml hydrogenperoksyd-oppløsning (30%) og 4 1 vann. Den utfelte tittelforbindelse vaskes med vann, oppløses i etylacetat og vaskes etterhverandre med vann, vandig natriumbikarbonatoppløsning og vann. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og renses aktivkull. Den fremstilte tittelforbindelse renses ved krystallisering av etylacetat/heksan.
Eksempel 27:
( 3R, 5R, 6S og 6R)- 2, 2- dimetyl- 6- brom- 6- hydrbksymetyl- penam- 3-karboksylsyre- difenylmetylester- 1, 1- dioksyd En oppløsning av 30 g (53,7 mMol) (3R,5R)-2,2-dimetyl-6,6-dibrom-penam-3-karboksylsyre-difenylmetyl-es ter-1 , 1-dioksyd i 150 ml tetrahydrofuran kjøles til -78°C og tilsettes med 28,2 ml (53,7 mMol) av en 1,9 M oppløsning av metylmagnesiumbromid i dietyleter. Etter 10 minutter ved -78°C ledes under omrøring formaldehydgass over oppløsningen. Etter 2 timer tilsettes 25 ml iseddik og oppløsningen inndampes på rotasjonsfordamperen. Residuet opptas i etylacetat og vaskes med vandig natriumbikarbonatoppløsning og koksaltoppløsning. De organiske faser tørkes over natriumsulfat og inndampes på rotasjonsfordamperen. Residuet kromatograferes på 250 g silikagel med løpemiddelsystemet toluol/etylacetat 6:1 og man får en blanding av tittel-forbindelsene.
Blanding: DC: Silikagel, tol./etylacetat 6:1 Rf =0,28. IR-spektrum (CH2C12): Absorbsjonsbånd ved 2,74; 5,53; 5,7 u. Eksempel 28: ( 3R, 5R, 6R)- 2, 2- dimetyl- 6- hydroksymetyl- penam- 3- karboksylsyre-difenylmetylester- 1, 1- dioksyd
En oppløsning av 2 5 g (49,2 mMol) av en blanding av (3R,5R,6S og 6R)-2,2-dimetyl-6-brom-6-hydroksymetyl-penam-3-karboksylsyre-difenyl-metylester-1,1-dioksyd og 15,7 (59 mMol) tributyltinnhydrid i 250 ml toluol oppvarmes
under nitrogenatmosfære under 2,5 timer til 80°C. Reaksjonsblandingen inndampes og residuet utkrystalliseres
av tetrahydrofuran/heksan. Smp. 70°-75°C.
Eksempel 29: ( 3R, 5R, 6R)- 2, 2- dimetyl- 6- brom- 6- benzyloksymetyl- penam- 3-karboksylsyre- difenylmetylester- 1, 1- dioksyd En op<p>løsning av 5 g (8,96 mMol) (3R,5R,6S og 6R)-2,2-dimetyl-6,6-dibrom-penam-3-karboksylsyre-difenyl-metyles ter-1,1-dioksyd i 25 ml tetrahydrofuran kjøles til -78°C og tilsettes langsomt med 4,7 ml (8,96 mMol) av en 1,9-molar oppløsning av metylmagnesiumbromid i dietyleter.
Etter 5 minutter ved -78°C tilsettes 3,6 g benzyloksymetyl-bromid. Reaksjonsblandingen oppvarmes i løpet av 40 minutter til værelsetemperatur og inndampes deretter på rotasjonsfordamperen. Residuet opptas i etylacetat og vaskes med vandig natriumbikarbonatoppløsning og koksaltoppløsning. De organiske faser tørkes over.natriumsulfat og inndampes på rotasjonsfordamperen. Residuet kromatograferes på 70 g silikagel med toluol og man får tittelforbindelsen.
DC: Silikagel, toluol, Rf = 0,13
IR-spektrum (CH2C12) : Absorbs jonsbånd ved 5,53; 5,74 u. Eksempel 30: (- 3R, 5R, 6R) - 2, 2- dimetyl- 6- benzyloksymetyl- penam- 3- karboksylsyre- difenylmetylester- 1, 1- dioksyd
En oppløsning av 2,4 g (4 mMOL) (3R,5R,6R)-2,2-dimetyl-6-brom-6-benzyloksymetyl-penam-3-karboksylsyre-difenylmetylester-1,1-dioksyd og 1,5 ml (5,6 mMol) tributyltinnhydrid i 20 ml toluol oppvarmes under nitrogenatmosfære 80 minutter til 82°C. Deretter inndampes. reaks jonsblanding-en og residuet krystalliseres av isooktan. Etter omkrystallisering.av etylacetat/heksan får man tittelforbindelsen med smeltepunkt 119-123°C .
DC: Silikagel, Toluol/etylacetat 6:1, Rf = 0,52.
IR-spektrum (CH2C12): Absorbs jonsbånd ved 3,44; 5,57; 5,73 ■ ji.
Farmasøytiske preparater
Eksempel A
Tørrampuller eller vials inneholdende 1 g (3R,5R,6R)-2,2-dimetyl-6-hydroksymetylpenam-3-karboksylsyre-1,1-dioksyd-natriumsalt som virksubstans fremstilles som følger:
Sammensetning (for 1000 am<p>uller eller vials):
Komponentene blandes homogent og 1,1 g av blandingen fylles under aseptiske betingelser i en ampulle eller et vial. Ampullene eller vials lukkes og prøves.
På samme måte fremstilles ampuller eller vials med tilsvarende mengder av andre virkestoffkomponenter ifølge oppfinnelsen.
Eksempel B
Tørrampuller eller vialer inneholdende 2 g (3R,5R,6R)-2,2-dimetyl-6-hydroksymetylpenam-3-karboksylsyre-1,1-dioksyd-natriumsalt som virkesubstans A og 0,2 cefotiam som virkesubstans B fremstilles som følger:
Sammensetning ( for 1000 ampuller eller vials):
Komponentene blandes homogent og 2,4 g av blandingen fylles under aseptiske betingelser i en ampulle eller et vial. Ampullene eller vials lukkes og prøves.
På samme måte fremstilles ampuller eller vials med tilsvarende mengder av andre virkestoffkomponenter ifølge oppfinnelsen.
Eksempel C
Tørrampuller eller vials inneholdende 2,0 g (3R,5R,6R)-2,2-dimetyi-6-hydroksymetylpenam-3-karboksylsyre-1,1-dioksyd-natriumsalt som virkesubstans Å og 0,4 g cefotiam som virkesubstans B fremstilles som følger: Sammensetning (for 1000 ampuller eller vials):
Komponentene blandes homogent og 2,6 g av blandingen fylles under aseptiske betingelser i en ampulle eller vial. Ampullene eller vials lukkes og prøves.
På samme måte fremstilles ampuller eller vials med tilsvarende mengder av andre virkestoffkomponenter ifølge oppfinnelsen.
Eksempel D
Tørrampuller eller vials inneholdende 2 g (3R,5R,6R)-2,2-dimetyl-6-hydroksymetylpenam-3-karboksylsyre-1,1-dioksyd-natriumsalt som virkesubstans A og 1 g cefotiam som virkesubstans B (2:1) fremstilles som følger: Sammensetning ( for 1000 ampuller eller vials):
Komponentene blandes homogent og 3,3 g av blandingen fylles under aseptiske betingelser i en ampulle eller vials. Ampullene eller vials lukkes og prøves.
På samme måte fremstilles ampuller eller vials med tilsvarende mengder av andre virkestoffkomponenter ifølge oppfinnelsen.
Eksempel E
Tørrampuller eller vials inneholdende 1 g (3R,5R,6R)- 2,2-dimetyl-6-hydroksymetylpenam-3-karboksylsyre-1,1-dioksyd-natriumsalt som virkesubstans A og 1 g cefotiam som virkesubstans B fremstilles som følger:
Sammensetning (for 1000 ampuller eller vials):
Komponentene blandes homogent og 2,2 g av blandingen fylles under aseptiske betingelser i en ampulle eller vial. Ampullene eller vials lukkes og prøves.
På samme måte fremstilles ampuller eller vials med tilsvarende mengder av andre virkestoffkomponenter ifølge oppfinnelsen.
Eksempel F
Tørrampuller eller vials inneholdende 1 g (3R,5R,6R)-2,2-dimetyl-6-hydroksymetylpenam-3-karboksylsyre-1,1-dioksyd-natriumsalt som virkesubstans A og 3 cefotiam som virkesubstans B fremstilles som følgende:
Komponentene blandes homogent og 4,3 g av blandingen fylles under aseptiske betingelser i en ampulle eller vials. Ampullene eller vials lukkes og prøves.
På samme måte fremstilles ampuller eller vials med tilsvarende mengder av andre virkestoffkomponenter ifølge oppfinnelsen.
Eksempel G
Tørrampuller eller vials inneholdende 0,2 5 g (3R,5R,6R)-2,2-dimetyl-6-hydroksymetylpenam-3-karboksylsyre-1,1-dioksyd-natriumsalt som virkesubstans A og 1,2 5 g cefotiam som virkesubstans B fremstilles som følger: Sammensetning (for 1000 ampuller eller vials):
Komponentene blandes homogent og 1,7 g av blandingen fylles under aseptiske betingelser i en ampulle eller vial. Ampullene eller vials lukkes og prøves.
På samme måte fremstilles ampuller eller vials med tilsvarende mengder av andre virkestoffkomponenter ifølge oppfinnelsen.
Eksempel H
Tørrampuller eller vials inneholdende 0,25 g (3R,5R,6R)-2,2-dimetyl-6-hydroksymetylpenam-3-kårboksylsyre-1,1-dioksyd-natriumsalt som virkesubstans A og 2,5 g cefotiam som virkesubstans B (1:10) fremstilles som følger: Sammensetning (for 1000 ampuller eller vials):
Komponentene blandes homogent og 2,9 50 g av blandingen fylles under aseptiske betingelser i en ampulle eller vial. Ampullene eller vials lukkes og prøves.
På samme måte fremstilles ampuller eller vials med tilsvarende mengder av andre virkestoffkomponenter ifølge oppfinnelsen.

Claims (9)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 2,2-dimetylpenam-3-karboksylsyre-l,1-dioksyd-forbindelser med formel
hvori R angir hydroksy eller foretret eller forestret hydroksy og R2 betyr karboksyl eller beskyttet karboksyl, og salter av slike forbindelser, som har en saltdannende gruppe, karakterisert ved at man a) oksyderer i 1-stilling en forbindelse med formel
hvori R^ og R2 har de under formel (I) nevnte betydninger og indeksen n har verdien 0 eller 1, eller b) innfører i en forbindelse med formel
hvori R^ angir en beskyttet karboksylgruppe, gruppen F^ -Cf^-, ellerc) i en forbindelse med formel
hvori og R^ har de under formel (I) nevnte betydninger og Y angir en i et hydrogenatom overførbar gruppe, over-fører gruppe Y i et hydrogenatom,rog7~ dersom ønsket eller nødvendig, overfører i en erholdt forbindelse en gruppe R^ i en annen gruppe R^ , og/eller overfører en gruppe R2 i en annen gruppe R2 , og/eller overfører et erholdt salt i den frie forbindelse eller i et annet salt, og/eller over-fører en erholdelig fri forbindelse med en saltdannende gruppe i et salt, og/eller spalter en erholdelig blanding av isomere forbindelser med formel (I) i de enkelte isomere .
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formel (I), hvori R^ angir hydroksy, laverealkoksy, f.eks. metoksy, fenyllaverealkoksy, f.eks. benzyl oksy, laverealkanoyloksy, f.eks, formyloksy eller acetoksy, aminotiazolylkarbonyloksy, f.eks. 2-amino-l,3-tiazol-4-yl-karbonyloksy, aminotiadiazolylkarbonyloksy, f.eks.5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl-karbonyloksy, laverealkoksykarbonyloksy, karbamoyloksy, N-mono- eller N,N-dilaverealkylkarbamoyloksy, f.eks. N-metylkarbamoyloksy eller N,N-dimetylkarbamoyloksy, laverealkansulfonyloksy, f.eks. metansulfonyloksy, arensulfonyloksy, f.eks. benzensulfonyloksy eller toluolsulfonyloksy, eller hydroksysulfonyloksy (eller et salt derav, f.eks. natriumsaltet) og R^ betyr karboksy eller i fysiologisk spaltbar form forestret karboksy, f.eks. laverealkanoyloksymetoksykarbonyl, f.eks. acetyloksymetyloksykarbonyl eller pivaloyloksymetoksykarbonyl, aminolaverealkanoy1-metoksykarbonyl, spesielt a-amino-laverealkanoyloksymetoksykarbonyl, f.eks. glycyloksymetoksykarbonyl, L-valyloksymetoksykarbonyl, L-leucyloksymetoksykarbonyl, ftalidyl-oksykarbonyl , f.eks. 2-ftalidyloksykarbonyl, 4-kroton-laktonyl eller gamma-butyrolaceton-4-yl, indanyloksykarbonyl, f.eks. 5-indanyloksykarbonyl, eller 1-etyl-oksykarbonyl-oksyetyloksykarbonyl, samt de farmasøytiske godtagbare salter av slike forbindelser som inneholder en salt-dannende gruppe.
3. Fremgangsmåte ifølg krav 1, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formel (I), hvori R angir hydroksy, metoksy eller benzyloksy og R2 betyr karboksy, eller de farmasøytisk godtagbare salter derav.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formel (I), hvori R^ er hydroksy.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formel (I), hvis 6-stilling har R-konfigurasjonen.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller (3R,5R,6R)-2,2-dimetyl-6-hydroksymetyl-penam-3-karboksylsyredifenyl-metylester-1,1-dioksyd.
7, Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller (3R,5R,6R)-2,2-dimetyl-6-hydroksymetyl-penam-3-karboksylsyre-l,1-dioksyd-natriumsalt.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller (3R,5R,6R)-2,2-dimetyl-6-hydroksymetyl-penam-3-karboksylsyrepivaloyl-oksymetylester-1,1-dioksyd.
9.. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel
hvori R^ angir hydroksy eller foretret eller forestret hydroksy, R2 betyr karboksyl eller beskyttet karboksyl og indeksen n har verdien 0 eller 1, salter av slike forbindelser med saltdannende grupper, karakterisert ved at man a) innfører gruppen R^-CH.^- i en forbindelse med formel
hvori indeksen n har verdien 0 eller 1 og R2 angir en forestret karboksylgruppe, eller bl i en forbindelse med formel
hvori R^ , R_ og indeksen n har de under formel (II) nevnte betydninger og Y angir en i et hydrogenatom overførbar gruppe, overfører gruppene Y i et hydrogenatom, og, dersom ønsket eller nødvendig, overfører i en erholdelig forbindelse en gruppe R^ i en annen gruppe R^ , og/eller overfører en gruppe R2 i en annen gruppe R2 , og/eller overfører et erholdelig 1-sulfid i et 1-sulfoksyd eller overfører et erholdelig 1-sulfoksyd i en 1-sulfid, pg/eller overfører et erholdt-salt i den frie forbindelse eller i et annet salt, og/eller overfører en erholdelig fri forbindelse med en saltdannende gruppe i et salt, og/eller spalter en erholdelig blanding av isomere forbindelser med formel (II) i de enkelte isomere.
NO811740A 1980-05-22 1981-05-21 Dioksydforbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse NO811740L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH401780 1980-05-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO811740L true NO811740L (no) 1981-11-23

Family

ID=4268255

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO811740A NO811740L (no) 1980-05-22 1981-05-21 Dioksydforbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0041047A3 (no)
JP (1) JPS5718685A (no)
KR (1) KR830006304A (no)
AU (1) AU7091181A (no)
DD (1) DD159074A5 (no)
DK (1) DK224281A (no)
FI (1) FI811532L (no)
GB (1) GB2076812A (no)
GR (1) GR75639B (no)
IL (1) IL62912A0 (no)
NO (1) NO811740L (no)
PT (1) PT73067B (no)
ZA (1) ZA8103408D (no)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4287181A (en) * 1979-10-22 1981-09-01 Pfizer Inc. Derivatives of 6β-hydroxyalkylpenicillanic acids as β-lactamase inhibitors
EP0083977A1 (en) * 1982-01-11 1983-07-20 Pfizer Inc. 6-Alpha-hydroxymethylpenicillanic acid sulfone as a beta-lactamase inhibitor
US4503040A (en) * 1984-02-27 1985-03-05 Pfizer Inc. 6-(Aminoacyloxymethyl)penicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors
EP0170192B1 (en) * 1984-07-30 1992-05-13 Merck & Co. Inc. Penicillin derivatives as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US4591459A (en) * 1984-12-03 1986-05-27 Pfizer Inc. Intermediates for 6-(aminoacyloxymethyl) penicillanic acid 1,1-dioxides
GB2206579B (en) * 1987-07-10 1991-05-29 Erba Farmitalia 6a and 6b-(substituted methyl)-penicillanic acid derivatives
WO1999033838A1 (en) 1997-12-29 1999-07-08 Research Corporation Technologies, Inc. 2-β-SUBSTITUTED-6-ALKYLIDENE PENICILLANIC ACID DERIVATIVES AS β-LACTAMASE INHIBITORS
HUP0200013A3 (en) * 1999-01-26 2002-10-28 American Cyanamid Co Madison 3,6-disubstituted penam sulfone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6395726B1 (en) 1999-01-26 2002-05-28 American Cyanamid Company 3,6-disubstituted penam sulfone derivatives
US6407091B1 (en) 1999-04-15 2002-06-18 Research Corporation Technologies, Inc. β-lactamase inhibiting compounds
US6916801B2 (en) 2001-07-24 2005-07-12 Alamx, Llc 7-Alkylidene-3-substituted-3-cephem-4-carboxylates as β-lactamase inhibitors
JP2005525399A (ja) 2002-04-04 2005-08-25 アラムクス エルエルシー セリンおよびメタロ−β−ラクタマーゼの阻害剤
PA8579701A1 (es) * 2002-08-23 2005-05-24 Pfizer Prod Inc Profarmaco inhibidor de beta-lactamasa
BRPI0410936A (pt) * 2003-06-05 2006-06-27 Pfizer Prod Inc pró-fármaco inibidor da beta-lactamase

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1102308A (en) * 1975-09-26 1981-06-02 John C. Sheehan Carbon and oxygen analogs of cephalosporins
US4207323A (en) * 1975-11-21 1980-06-10 Merck & Co., Inc. 6-Substituted methyl penicillins, derivatives and analogues thereof
US4272439A (en) * 1978-06-02 1981-06-09 Schering Corporation 6-(Substituted-hydroxymethylene penams)
DE2927004A1 (de) * 1979-07-04 1981-05-27 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Penicillansaeure-1,1-dioxide, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel als arzneimittel
US4287181A (en) * 1979-10-22 1981-09-01 Pfizer Inc. Derivatives of 6β-hydroxyalkylpenicillanic acids as β-lactamase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AU7091181A (en) 1981-11-26
KR830006304A (ko) 1983-09-20
JPS5718685A (en) 1982-01-30
IL62912A0 (en) 1981-07-31
FI811532L (fi) 1981-11-23
GR75639B (no) 1984-03-02
DD159074A5 (de) 1983-02-16
ZA8103408D (en) 1982-06-30
EP0041047A3 (de) 1982-04-07
PT73067B (en) 1983-02-08
DK224281A (da) 1981-11-23
PT73067A (en) 1981-06-01
EP0041047A2 (de) 1981-12-02
GB2076812A (en) 1981-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO811740L (no) Dioksydforbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse
NZ192762A (en) Penicillin derivatives and pharmaceutical and veterinary compositions
DD201906A5 (de) Verfahren zur herstellung von 7 beta-aminothiadiazolylacetylamino-3 ammoniomethyl-3-cephem-4-carbonsaeureverbindungen
EP0009008A2 (de) Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
CA1146535A (en) Aminothiazoles with terminal aminocarboxylic acid grouping
DK170341B1 (da) Penem-derivater, fremgangsmåde til fremstilling heraf og farmaceutiske og veterinære præparater indeholdende disse forbindelser
NO802532L (no) Polyazatioforbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater inneholdende slike forbindelser og anvendelsen av sistnevnte
GB2154576A (en) Antibacterial penem derivatives
NZ206278A (en) 2-heterocyclyl-lower alkyl-6-hydroxy-lower alkyl-2-penem compounds and pharmaceutical compositions
EP0842180B1 (en) Penam sulfones as beta-lactamase inhibitors
US4656165A (en) Aminomethyl penem compounds
NO841789L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av aminolaverealkylpenem-forbindelse
US4576939A (en) Penem derivatives
FI79112C (fi) 6-aminoalkylpenicillansyra-1,1-dioxider och deras derivat som -laktamas-inhibitorer.
EP0022245A2 (de) Amino-thiadiazolyl-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Präparate; Ausgangsverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
NO834191L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av heterocykliske forbindelser
US4018933A (en) Acylaminopenicillanic acids and process for preparing them
NO834190L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av heterocykliske forbindelser
EP0037797A2 (de) Cephalosporinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung
US4427678A (en) 6-Aminomethylpenicillanic acid 1,1-dioxide derivatives as beta-lactamase inhibitors
NO845277L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av nye optisk aktive penemforbindelser.
DE3518848A1 (de) Aminoaethylthioverbindungen
EP0201459A1 (de) Acylaminomethylpenemverbindungen, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
GB2125033A (en) Cephalosporins
EP0070803A2 (de) Antibiotisch wirksame Aminotriazolyl-Cephalosporinderivate und ihre Herstellung