NO834191L - Fremgangsmaate til fremstilling av heterocykliske forbindelser - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av heterocykliske forbindelserInfo
- Publication number
- NO834191L NO834191L NO834191A NO834191A NO834191L NO 834191 L NO834191 L NO 834191L NO 834191 A NO834191 A NO 834191A NO 834191 A NO834191 A NO 834191A NO 834191 L NO834191 L NO 834191L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- lower alkyl
- compounds
- methyl
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 49
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 19
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 203
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 95
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 88
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 61
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 46
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 20
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 12
- -1 cyano, sulfo, sulfamoyl Chemical group 0.000 claims description 312
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 91
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 19
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 16
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 8
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 8
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 claims description 8
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005237 alkyleneamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005496 phosphonium group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004509 1,3,4-oxadiazol-2-yl group Chemical group O1C(=NN=C1)* 0.000 claims description 5
- 125000004521 1,3,4-thiadiazol-2-yl group Chemical group S1C(=NN=C1)* 0.000 claims description 5
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000000369 oxido group Chemical group [*]=O 0.000 claims description 4
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- OLHHVLWQTANESF-PUOGSPQQSA-N (5r)-6-(hydroxymethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C=C(C(O)=O)N2C(=O)C(CO)[C@H]21 OLHHVLWQTANESF-PUOGSPQQSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 claims description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 1-methyltetrazole Chemical compound CN1C=NN=N1 OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 131
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 57
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 43
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 29
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 24
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 23
- 239000002585 base Substances 0.000 description 22
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 15
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 14
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 14
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 14
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 13
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 11
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 11
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 9
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 9
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical class P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 7
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 7
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- 125000003638 stannyl group Chemical group [H][Sn]([H])([H])* 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 239000012374 esterification agent Substances 0.000 description 6
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 6
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 5
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 5
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M ozonide Chemical compound [O]O[O-] WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 5
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 5
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 4
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 238000006385 ozonation reaction Methods 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N Glyoxylic acid Natural products OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical group [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- OEGFKVMGGUVDFD-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2h-tetrazol-5-yl)butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCC1=NN=NN1 OEGFKVMGGUVDFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 3
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical group CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- JVHHPQZEOHRETG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methyltetrazol-5-yl)butanethioic s-acid Chemical compound CN1N=NC(CCCC(S)=O)=N1 JVHHPQZEOHRETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNNGYTJLIACKPJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methyltetrazol-5-yl)butanoic acid Chemical compound CN1N=NC(CCCC(O)=O)=N1 WNNGYTJLIACKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical class CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OOEYKNFTSFVKRZ-UHFFFAOYSA-N CN1N=C(N=N1)CCCC(=O)Cl Chemical compound CN1N=C(N=N1)CCCC(=O)Cl OOEYKNFTSFVKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-isoascorbic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical compound CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N Silver ion Chemical compound [Ag+] FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910001515 alkali metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- JNMDHCCEEBYFKQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-methyltetrazol-5-yl)butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCC=1N=NN(C)N=1 JNMDHCCEEBYFKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 2
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 2
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 229940054334 silver cation Drugs 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 2
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C1=CC=CC=C1 RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-NQMVMOMDSA-N (+)-Borneol Natural products C1C[C@]2(C)[C@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-NQMVMOMDSA-N 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- KPWKPGFLZGMMFX-VHSXEESVSA-N (-)-camphanic acid Chemical compound C1C[C@]2(C(O)=O)OC(=O)[C@@]1(C)C2(C)C KPWKPGFLZGMMFX-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N (1s,2r)-2-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound CN[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N 0.000 description 1
- KPWKPGFLZGMMFX-ZJUUUORDSA-N (1s,4r)-1,7,7-trimethyl-2-oxo-3-oxabicyclo[2.2.1]heptane-4-carboxylic acid Chemical compound C1C[C@@]2(C(O)=O)OC(=O)[C@]1(C)C2(C)C KPWKPGFLZGMMFX-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 1
- FRBUNLLUASHNDJ-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O FRBUNLLUASHNDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- SJWFXCIHNDVPSH-MRVPVSSYSA-N (2R)-octan-2-ol Chemical compound CCCCCC[C@@H](C)O SJWFXCIHNDVPSH-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- SJWFXCIHNDVPSH-QMMMGPOBSA-N (2S)-octan-2-ol Chemical compound CCCCCC[C@H](C)O SJWFXCIHNDVPSH-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- RHRKYELMYBDALK-WVZVXSGGSA-N (3s,4r)-3-(hydroxymethyl)-4-methylsulfonylazetidin-2-one Chemical compound CS(=O)(=O)[C@H]1NC(=O)[C@@H]1CO RHRKYELMYBDALK-WVZVXSGGSA-N 0.000 description 1
- CISALONQNBMMOO-WCBMZHEXSA-N (3s,4r)-3-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-4-methylsulfonylazetidin-2-one Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC[C@@H]1[C@@H](S(C)(=O)=O)NC1=O CISALONQNBMMOO-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- RHRKYELMYBDALK-SDMSXHDGSA-N (4r)-3-(hydroxymethyl)-4-methylsulfonylazetidin-2-one Chemical compound CS(=O)(=O)[C@H]1NC(=O)C1CO RHRKYELMYBDALK-SDMSXHDGSA-N 0.000 description 1
- 125000001359 1,2,3-triazol-4-yl group Chemical group [H]N1N=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001766 1,2,4-oxadiazol-3-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NO1 0.000 description 1
- 125000004505 1,2,4-oxadiazol-5-yl group Chemical group O1N=CN=C1* 0.000 description 1
- 125000004516 1,2,4-thiadiazol-5-yl group Chemical group S1N=CN=C1* 0.000 description 1
- 125000001305 1,2,4-triazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C([*])N=C1[H] 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(C)Cl YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJSCUXAFAJEQGB-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatoethylbenzene Chemical compound O=C=NC(C)C1=CC=CC=C1 JJSCUXAFAJEQGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQTVRBFZNRIBCR-UHFFFAOYSA-N 1-sulfanylazetidin-2-one Chemical compound SN1CCC1=O PQTVRBFZNRIBCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- HORQAOAYAYGIBM-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O HORQAOAYAYGIBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-SZSCBOSDSA-N 2-[(1s)-1,2-dihydroxyethyl]-3,4-dihydroxy-2h-furan-5-one Chemical compound OC[C@H](O)C1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-SZSCBOSDSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-phenylpropane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(N)(CN)CC1=CC=CC=C1 GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- HFGHRUCCKVYFKL-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-2-piperazin-1-yl-7-pyridin-4-yl-5h-pyrimido[5,4-b]indole Chemical compound C1=C2NC=3C(OCC)=NC(N4CCNCC4)=NC=3C2=CC=C1C1=CC=NC=C1 HFGHRUCCKVYFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMVPXBDOWDXXEN-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KMVPXBDOWDXXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001148536 Bacteroides sp. Species 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 244000151018 Maranta arundinacea Species 0.000 description 1
- 235000010804 Maranta arundinacea Nutrition 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012419 Thalia geniculata Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 229910001297 Zn alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 238000005377 adsorption chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005360 alkyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N butanoic acid ethyl ester Natural products CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N chloromethoxymethylbenzene Chemical class ClCOCC1=CC=CC=C1 LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L chromium(ii) chloride Chemical compound Cl[Cr]Cl XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000000571 coke Substances 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N copper zinc Chemical compound [Cu].[Zn] TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N ctk1a3526 Chemical compound NP(N)(N)=O DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002720 diazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZZJVOCVAZHETD-UHFFFAOYSA-N diethylphosphane Chemical compound CCPCC VZZJVOCVAZHETD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005054 dihydropyrrolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])C([H])([H])N1* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 125000006331 halo benzoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004873 levomenthol Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Inorganic materials [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910001092 metal group alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGROKZMEHJZWDU-UHFFFAOYSA-N n-amino-n-phenylnitramide Chemical compound [O-][N+](=O)N(N)C1=CC=CC=C1 LGROKZMEHJZWDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002004 n-butylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004708 n-butylthio group Chemical group C(CCC)S* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- JSGZKHJWRITPII-UHFFFAOYSA-N oxoniumylideneazanide Chemical class O[N] JSGZKHJWRITPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N oxophosphane Chemical compound P=O AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical class 0.000 description 1
- 238000011197 physicochemical method Methods 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004942 pyridazin-6-yl group Chemical group N1=NC=CC=C1* 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- QSUJAUYJBJRLKV-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;fluoride Chemical compound [F-].CC[N+](CC)(CC)CC QSUJAUYJBJRLKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005307 thiatriazolyl group Chemical group S1N=NN=C1* 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L thiosulfate(2-) Chemical compound [O-]S([S-])(=O)=O DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- JQZIKLPHXXBMCA-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanethiol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(S)C1=CC=CC=C1 JQZIKLPHXXBMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O triphenylphosphanium Chemical compound C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/568—Four-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
I. 2-heterocyklyllaverealkyl-2-penem-forbindelser j med formelen !. hvor betyr hydrogen eller metyl, Rbetyr en eventuelt beskyttet hydroksyl-gruppe, Rer karboksyl eller beskyttet karboksyl, Rer en umettet, monocyklisk heterocyklylrest som er bundet til resten. -(CH)- over et ringkarbonatom, og m er et helt tall fra 1 til 4, salter av slike forbindelser med formel I som oppviser en saltdannende gruppe, optiske isomerer av forbindelser med formel I og blandinger av. disse optiske isomerer har antibiotiske egenskaper. Forbindelsene fremstilles ifølge i og for seg kjente i fremgangsmåter.
Description
Foreliggende forbindelse gjelder fremgangsmåte for fremstilling av nye 2-heterocyklyllaverealkylpenem-forbindelser.
Oppfinnelsen gjelder spesielt 2-heterocyklyllavere-alkyl-2-penem-forbindelser med formelen:-
hvor R 1 er hydrogen eller metyl, R2betyr en eventuelt beskyttet hydroksylgruppe, R 3 betyr karboksyl eller beskyttet karboksyl R^<1>, R^betyr en umettet, monocyklisk heterocyklyl-rest som er bundet til resten -(CI^) - over et ringnitrogenatom og m er et helt tall fra 1 til 4, salter av slike forbindelser med formel I, som oppviser en saltdannende gruppe, optiske isomerer av forbindelser med formel I og blandinger av disse optiske isomerer, fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I, farmasøytiske preparater som inneholder slike forbindelser og deres anvendelse for fremstilling av farmasøytiske preparater eller som farmakologisk virksomme forbindelser.
De foranstående og etterfølgende anvendte definisjoner har i ramme av foreliggende beskrivelse fortrinnsvis følgende betydninger: En umettet monocyklisk heterocyklyl-rest R^som er bundet til resten~(CH2^m~over et ringnitrogenatom, er spesielt en tilsvarende 5-leddet eller 6-leddet heteroaryl-rest eller partielt mettet heteroarylrest med 1 til 4 ringnitrogenatomer og eventuelt et tilleggsringheteroatom av gruppen oksygen og svovel, som en tilsvarende 5-leddet Aza-, diaza-, triaza-, tetraza-, oksaza-, oksadiaza-, tiaza-, tiadiaza-eller tiatriaza-cyklisk rest av aromatisk karakter eller en tilsvarende dihydrorest, eller en tilsvarende 6-leddet aza-, diaza- og triaza-cyklisk rest av aromatisk karakter, såvel som en tilsvarende dihydro-, og dessuten også tetrahydrorest. Disse rester er usubstituerte eller kan være substituert, som spesielt mono- eller også poly-, som spesielt di-substituert, med eventuelt foretret eller forestret, inklusive beskyttet hydroksy, f.eks. hydroksy, laverealkoksy, laverealkanoyloksy eller halogen, eventuelt foretret merkapto, f.eks. merkapto, laverealkyltio eller fenyltio, laverealkyl, hydroksylaverealkyl, laverealkoksylaverealkyl, karboksylaverealkyl, eventuelt N-laverealkylert aminolaverealkyl, f.eks. aminolaverealkyl eller dilaverealkylaminolaverealkyl, sulfolaverealkyl, eventuelt substituert, inklusive beskyttet amino, f.eks. amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkylenamino eller acylamino, som laverealkanoylamino, eventuelt funksjonelt omdannet, inklusive beskyttet karboksyl eller sulfo, f.eks. karboksyl, forestret karboksyl, som laverealkoksykarbonyl, eventuelt substituert karbamoyl, som N-mono- eller N,N-dilaverealkylert karbamoyl, cyano, sulfo eller sulfamoyl, fenyl som eventuelt er substituert med laverealkyl, nitro, laverealkoksy og/eller halogen, cykloalkyl, nitro, okso og/eller oksydo.
I foreliggende beskrivelse betyr uttrykkene: "lavere" som anvendes i sammenheng med definisjoner av grupper henhv. forbindelser, at de tilsvarende grupper henhv. forbindelser, dersom det ikke uttrykkelig er definert annerledes, inneholder til og med 7, foretrukket til og med 4 karbonatomer.
Laverealkoksy er f.eks. metoksy, videre etoksy, n-propyloksy, isopropyloksy, n-butyloksy, isobutyloksy eller tert.-butyloksy, såvel som n-pentyloksy, n-heksyloksy eller n-heptyloksy.
Laverealkanoyloksy er f.eks. acetyloksy eller propionyloksy.
Halogen er f.eks. fluor, klor, brom eller jod.
Laverealkyltio er f.eks. metyltio, etyltio, n-propyl-tio, isopropyltio eller n-butyltio.
Laverealkyl er f.eks. metyl, etyl, n-propyl, iso- pro<p>yl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl eller tert.-buty1, videre n-pentyl, n-heksyl eller n-heptyl.
Hydroksylaverealkyl er f.eks. hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl eller 2,3-dihydroksypropyl.
Laverealkoksylaverealkyl er f.eks. metoksymetyl, 2-metoksyetyl, etoksymetyl eller 2-etoksyetyl.
Karboksylaverealkyl er f.eks. karboksymetyl, 1-karboksy-, 2-karboksy- eller 1,2-dikarboksyetyl.
Aminolaverealkyl er f.eks. aminometyl eller 2-amino-etyl, mens dilaverealkylaminolaverealky1 f.eks. er dimetyl-aminometyl, 2-dimetylaminoetyl eller 2-dietylaminoetyl.
Sulfolaverealkyl er f.eks. sulfometyl eller 2-sulfo-etyl.
Laverealkylamino er f.eks. metylamino, etylamino, n-propylamino, isopropylamino eller n-butylamino, mens dilaverealkylamino f.eks. betyr dimetylamino, dietylamino, di-n-propylamino eller diisopropylamino.
Laverealkylenamino oppviser spesielt 4 til 6 karbon-kjedeledd og betyr f.eks. pyrrolidino eller piperidino.
Laverealkanoylamino er f.eks. acetylamino eller propionylamino.
Laverealkoksykarbonyl er f.eks. metoksykarbony1 eller etoksykarbonyl.
N-mono-laverealkylert karbamoyl er f.eks. N-metyl-, N-etyl- eller N-propylkarbamoyl, mens N,N-di-laverealkylert karbamoyl f.eks. betyr N,N-dimetyl eller N,N-dietylkarbamoyl.
Cykloalkyl inneholder fremfor alt 3 til 8, i første rekke 5 eller 6 ringledd og er f.eks. cyklopentyl eller cykloheksyl, videre cyklopropyl såvel som cykloheptyl.
Tilsvarende 5-leddede eventuelt delvis mettede heteroarylrester er f.eks. pyrrolyl eller dihydropyrrolyl som eventuelt er substituert med laverealkyl, f.eks. 1-metyl-2-pyrrolyl eller 4,5-dihydro-3-pyrroly1, diazolyl som eventuelt er substituert med laverealkyl, som imidazolyl, f.eks. 2-imidazolyl, triazolyl som eventuelt er substituert med laverealkyl, karboksylaverealkyl eller fenyl, som 1H-1,2,3-triazol-4-yl, 1H-1,2,4-triazol-3-yl, 1H-1,2,4-triazol-5-y1 eller 4H-1,2,4-triazol-3-y1, f.eks. de tilsvarende usubsti tuerte rester, 1-metyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl, 5-metyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl, 3-metyl-1-feny1-1H-1,2,4-triazol-5-yl, 4,5-dimetyl-, 4-karboksymetyl- eller 4-fenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl, tetrazolyl som eventuelt er substituert med laverealkyl, karboksylaverealkyl, sulfolaverealkyl, dilaverealkylaminolaverealkyl eller fenyl som eventuelt inneholder substituenter som halogen, som 1H- eller 2H-tetrazol-5-yl, f.eks. 1H-tetrazol-5-yl, 1-metyl-1H-tetrazol-5-yl, 1-karboksymetyl-1H-tetrazol-5-yl, 1 -(2-karboksyetyl)-1H-tetrazol-5-yl, 1- sulfometyl-lH-tetrazol-5-yl, 1 -(2-sulfoetyl)-1H-tetrazol-5-yl, 1 -(2-dimetylaminoetyl)-1H-tetrazol-5-y1, 1-fenyl-1H-tetrazol-5-yl eller 2-metyl-2H-tetrazol-5-yl, tiazolyl som eventuelt er substituert med laverealkyl eller amino, som 2- tiazolyl, eller isotiazolyl, som 3-isotiazoly1, f.eks. 2-tiazolyl, 4,5-dimetyl-2-tiazolyl eller 3-isotiazolyl, tiadiazolyl som eventuelt er substituert med laverealkyl eller amino, som 1,2,3-tiadiazol-4-y1, 1,2,3-tiadiazol-5-y1, 1,3,4-tiadiazol-2-yl, 1,2,4-tiadiazol-3-y1 eller 1,2,4-tiadiazol-5-yl, f.eks. de tilsvarende usubstituerte grupper, videre 2-metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl, 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-yl eller 3-metyl-1,2,4-tiadiazol-5-y1, tiatriazolyl, f.eks. 1,2,3,4-tiatriazol-5-y1, oksazolyl eller isoksazolyl som eventuelt er substituert med laverealkyl og/eller fenyl, som 2-oksazolyl, 5-oksazolyl eller 5-isoksazolyl, f.eks. de tilsvarende usubstituerte gruppene, videre 4-metyl-5-oksazoly1, 4,5-difenyl-2-oksazolyl eller 3-mety1-5-isoksazoly1, eller oksadiazolyl som eventuelt er substituert med laverealkyl eller med fenyl som eventuelt er substituert med nitro, som 1,2,4-oksadiazol-5-yl, 1,2,4-oksadiazol-3-yl eller 1,3,4-oksadiazol-2-yl, f.eks. de tilsvarende usubstituerte gruppene, videre 2-metyl-1,3,4-oksadiazol-5-yl, 2-fenyl-1,3,4-oksadiazol-5-yl eller 5-(4-nitrofenyl)-1,3,4-oksadiazol-2-yl.
Tilsvarende 6-leddede, eventuelt delvis mettede heteroarylrester er f.eks. pyridyl som eventuelt er substituert med halogen og/eller oksydo, som 2-, 3- eller 4-pyridyl, f.eks. 2-pyridyl, 3-pyridyl, 1-oksydo-2-pyridyl eller 4-klor-1-oksydo-2-pyridyl, pyridazinyl som eventuelt er substituert med laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy, halogen og/eller oksydo, som 6-pyridazinyl, f.eks. 3-hydroksy-6-pyridazinyl, 2-oksydo-6-pyridazinyl, 3-klor-1-oksydo-6-pyridazinyl, 3-metyl-2-oksydo-6-pyridazinyl, 3-metoksy-1-oksydo-6-pyridazinyl eller 3-etoksy-1-oksydo-6-pyridazinyl, 1,2-dihydropyrimidinyl som eventuelt er substituert med laverealkyl, amino, dilaverealkylamino, okso og/eller karboksy, som 1,2-dihydro-4-pyrimidinyl, f.eks. 2-okso-1,2-dihydro-4-pyrimidinyl, 6-metyl-, 5-metyl-, 6-amino-, 6-dimetylamino, 5-karboksy- eller 6-karboksy-2-okso-l,2-dihydro-4-pyrimidinyl, eller triazinyl som eventuelt er substituert med laverealkyl og/eller med opptil to okso, som 1,2,4-triazin-3-yl, spesielt N-laverealkyl-5,6-diokso-1,2,4-triazin-3-yl, f.eks. 1-, 2- eller 4-metyl-5,6-diokso-1,2,4-triazin-3-y1.
De funksjonelle gruppene som foreligger i forbindelsene med formel I, som hydroksy-, karboksy-, amino- eller sulfogrupper, spesielt hydroksygruppen R2og karboksylgruppen / er eventuelt beskyttet ved hjelp av beskyttelsesgrupper, som anvendes i penem-, penicillin-, cefalosporin-og pe<p>tidkjemien.
Slike beskyttelsesgrupper kan avspaltes lett, dvs. uten at det finner sted uønskede bireaksjoner, eksempelvis solvolytisk, reduktivt eller også under fysiologiske betingelser .
Beskyttelsesgru<p>per av denne type såvel som deres innføring og avspaltning er eksempelvis beskrevet i: J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York, 1973,
T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1981,
"The Peptides", Vol. I, Schroeder und Luebke, Academic Press, London, New York, 1965 og
Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie",
bind 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.
I forbindelser med formel (I) kan en hydroksygruppeR2, og videre en hydroksygruppe som forekommer i resten R^, eksempelvis være beskyttet ved hjelp av acylrester. Egnede acylrester er f.eks. laverealkanoyl som eventuelt er substituert med halogen, f.eks. acetyl- eller trifluoracetyl, benzoyl som eventuelt er substituert med nitro, f.eks. benzoyl, 4-nitrobenzoyl eller 2,4-dinitrobenzoyl, laverealkoksykarbonyl som eventuelt er substituert med halogen, f.eks. 2-brometoksykarbonyl eller 2,2,2,-trikloretoksykarbonyl, eller fenyllaverealkoksykarbonyl som eventuelt er substituert med nitro, f.eks. 4-nitrobenzyloksykarbony1. Egnede hydroksybeskyttelsesgrupper er videre f.eks. trisubstituert silyl, som trilaverealkylsilyl, f.eks. trimetylsilyl eller tert.-butyl-dimetylsilyl, 2-halogenlaverealkylgrupper, f.eks. 2-klor-, 2-brom-, 2-jod- og 2,2,2-trikloretyl, og fenyllaverealkyl som eventuelt er substituert med halogen, f.eks. klor, laverealkoksy, f.eks. metoksy, og/eller nitro, som tilsvarende benzyl. Foretrukket som hydroksybeskyttelsesgruppe er spesielt trilaverealkylsilylgruppen.
En karboksylgruppe R^, og videre også en karboksylgruppe som foreligger i resten R^, er vanligvis beskyttet i forestret form, hvorved estergruppen er lett spaltbar under skånende betingelser, f.eks. under svakt reduktive, som hydrogenolytiske, eller skånende solvolytiske eller spesielt basiske eller nøytrale, hydrolytiske betingelser. En beskyttet karboksylgruppe kan være en forestret karboksylgruppe som er spaltbar under fysiologiske betingelser eller lett kan omdannes til en annen funksjonell omdannet karboksylgruppe, som til en annen forestret karboksylgruppe.
Slike forestrede karboksylgrupper inneholder som forestrende grupper i første rekke laverealkylgrupper som er forgrenet i 1-stilling eller som er egnet substituert i 1- eller 2-stilling. Foretrukne karboksylgrupper som foreligger i forestret form er blant annet laverealkoksykarbony1, f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, isopropoksykarbony1 eller tert.-butoksykarbonyl, og (hetero)-arylmetoksykarbony1 med 1 til 3 arylrester eller en monocyklisk heteroarylrest, hvorved disse eventuelt er mono- eller polysubstituert f.eks. med laverealkyl, som tert.-laverealkyl, f.eks. tert.-butyl, halogen, f.eks. klor, og/eller nitro. Eksempler på slike grupper er f.eks. som ovenfor nevnt eventuelt substituert benzyloksykarbonyl, f.eks. 4-nitrobenzyloksykarbonyl, eventuelt f.eks. som ovenfor nevnt substituert difenylmetoksykarbonyl, f.eks. difenylmetoksykarbonyl, eller trifenyl-metoksykarbonyl, eller eventuelt, f.eks. som ovenfor nevnt, substituert pikolyloksykarbonyl, f.eks. 4-pikolyloksykarbonyl, eller furfuryloksykarbonyl, som 2-furfuryloksykarbonyl. Ytterligere egnede grupper er laverealkanoylmet-oksykarbonyl, som acetonyloksykarbonyl, aroylmetoksykarbony1, hvori aroylgruppen fortrinnsvis er benzoyl som eventuelt er substituert, f.eks. med et halogen, som brom, f.eks. fenacyloksykarbonyl, halogenlaverealkoksykarbonyl, som 2-halogenlaverealkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-kloretoksykarbonyl, 2-brometoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl, eller w-halogenlaverealkoksykarbonyl, hvori laverealkoksy inneholder 4-7 karbonatomer, f.eks. 4-klor-butoksykarbonyl, ftalimidometoksykarbony1, laverealkenyloksykarbonyl, f.eks. allyloksykarbonyl, eller etoksykarbonyl som er substituert i 2-stilling med laverealkylsulfony1, cyano eller trisubstituert silyl, som trilaverealkylsilyl eller trifenylsilyl, f.eks. 2-metylsulfonyletoksykarbonyl, 2-cyanoetoksykarbonyl, 2-trimetylsilyletoksykarbonyl eller 2-(di-n-butyl-metyl-silyl)-etoksykarbonyl.
Ytterligere karboksylgrupper som foreligger i forestret form er tilsvarende organiske silyloksykarbonyl-, og videre tilsvarende organiske stannyloksykarbonylgrupper. I disse inneholder silisium- henhv. tinnatomet fortrinnsvis laverealkyl, spesielt metyl eller etyl, videre laverealkoksy, f.eks. metoksy, som substituenter. Egnede silyl- henhv. stannylgrupper er i første rekke trilaverealkylsilyl, spesielt trimetylsilyl eller dimetyl-tert.-butylsilyl, eller tilsvarende substituerte stannylgrupper, f.eks. tri-n-butyl-stanny1.
En forestret karboksylgruppe som er spaltbar under fysiologiske betingelser, er i første rekke en acyloksy-metoksykarbonylgru<p>pe, hvor acyl f.eks. betyr resten av en organisk karboksylsyre, i første rekke en eventuelt substituert laverealkankarboksylsyre, eller hvor acyloksymetyl danner resten av et lakton, 1-laverealkoksy-laverealkoksykarbonyl eller også 1-laverealkoksykarbonyloksy-laverealkoksykarbonyl, hvor laverealkyl f.eks. er metyl, propyl, butyl eller spesielt etyl og laverealkoksy er f.eks. metoksy, etoksy, propoksy eller butoksy. Slike grupper er f.eks. laverealkanoyloksymetoksykarbonyl, f.eks. acetoksy-metoksykarbonyl eller pivaloyloksymetoksykarbony1, aminolavere-alkanoyloksymetoksykarbony1, spesielt a-aminolaverealkanoy1-oksymetoksykarbonyl, f.eks. glycyloksymetoksykarbonyl, L-valyloksymetoksykarbonyl, L-leucyloksymetoksykarbonyl, ftalidyloksykarbony1, 4-crotonolaktonyl eller 4-butyrolakton-4-yl, indanyloksykarbonyl, f.eks. 5-indanyloksykarbonyl, 1-etoksykarbonyloksyetoksykarbonyl, metoksymetoksykarbonyl eller 1-metoksyetoksykarbonyl.
Foretrukne beskyttede karboksylgrupper 1 er 4-nitrobenzyloksykarbonylgruppen, laverealkenyloksykarbony1-gruppen og etoksykarbonylgruppen som er substituert i 2-stilling med laverealkylsulfony1, cyano eller trilaverealkylsilyl, såvel som under fysiologiske betingelser spalt-bare, forestrede karboksylgrupper, som laverealkanoyloksy-metoksykarbony1 og 1-laverealkoksykarbonyloksy-laverealkoksykarbonyl.
En beskyttet aminogruppe kan eksempelvis foreligge
i form av en lett spaltbar acylamino-, acylimino-, foretret merkaptoamino-, silyl- eller stannylaminogruppe eller som enamino-, nitro- eller azidogruppe.
I en tilsvarende acylaminogruppe er acyl eksempelvis acylresten av en organisk syre med f.eks. opp til 18 karbonatomer, spesielt en alkankarboksylsyre som eventuelt er substituert f.eks. med halogen eller fenyl, eller benzosyre som eventuelt er substituert med f.eks. halogen, laverealkoksy eller nitro, eller en kullsyrehalvester. Slike acylgrupper er eksempelvis laverealkanoyl, som formyl, acetyl eller propionyl, halogenlaverealkanoyl, som 2-halogenacetyl, spesielt 2-fluor-, 2-brom-, 2-jod-, 2,2,2-trifluor- eller 2,2,2-trikloracetyl, eventuelt substituert benzoyl, f.eks. benzoyl, halogenbenzoy1, som 4-klorbenzoyl, laverealkoksy-benzoyl, som 4-metoksybenzoyl, eller nitrobenzoyl, som 4-nitrobenzoyl. Særlig er også laverealkenyloksykarbonyl, f.eks. allyloksykarbonyl, eller laverealkoksykarbonyl som eventuelt er substituert i 1- eller 2-stilling egnet, som laverealkoksykarbonyl, f.eks. metoksy- eller etoksykarbonyl, eventuelt substituert benzyloksykarbonyl, f.eks. benzyloksykarbonyl eller 4-nitrobenzyloksykarbonyl, aroylmetoksykarbonyl, hvor aroylgruppen fortrinnsvis er benzoyl som eventuelt er substituert med f.eks. halogen, som brom, f.eks. fenacyloksykarbonyl, 2-halogenlaverealkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-kloretoksykarbonyl, 2-brometoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl, eller 2-(tris-substituert silyl)-etoksykarbonyl, som 2-trilaverealkyl-silyletoksykarbonyl, f.eks. 2-trimetylsilyletoksykarbonyl eller 2-(di-n-butylmetyl-silyl)-etoksykarbonyl, eller 2-tri-arylsilyletoksykarbonyl, som 2-trifenylsilyletoksykarbony1.
I en acyliminogruppe er acyl eksempelvis acylresten av en organisk dikarboksylsyre med f.eks. opptil 12 karbonatomer, spesielt en tilsvarende aromatisk dikarboksylsyre, som ftalsyre. En slik gruppe er i første rekke ftalimino.
En foretret merkaptoaminogruppe er i første rekke
en fenyltioaminogruppe eller en pyridyltioaminogruppe som eventuelt er substituert med laverealkyl, som metyl eller tert.-butyl, laverealkoksy, som metoksy, halogen, som klor eller brom, og/eller nitro. Tilsvarende grupper er eksempelvis 2- eller 4-nitrofenyltioamino eller 2-pyridyltioamino.
En silyl- eller stannylaminogruppe er i første rekke en organisk silyl- henhv. stannylaminogruppe, hvor silisium-henhv. tinnatomet fortrinnsvis inneholder som substituenter laverealkyl, f.eks. metyl, etyl, n-butyl eller tert.-butyl, og videre laverealkoksy, f.eks. metoksy. Tilsvarende silyl-eller stannylgrupper er i første rekke trilaverealkylsily1, spesielt trimetylsilyl, videre dimetyl-tert.-butylsilyl, eller tilsvarende substituert stanny1, f.eks. tri-n-butyl-stannyl.
Ytterligere beskyttede aminogrupper er f.eks. enaminogrupper, som ved dobbeltbindingen i 2-stilling inneholder en elektrontrekkende substituent, eksempelvis en karbonylgruppe. Beskyttelsesgrupper av denne art er eksempelvis 1-acyl-laverealk-1-en-2-yl-rester, hvor acyl f.eks. er den tilsvarende rest av en laverealkankarboksylsyre, f.eks. eddiksyre, av en benzosyre som eventuelt er substituert f.eks. med laverealkyl, som metyl eller tert.-butyl, laverealkoksy, som metoksy, halogen, som klor, og/eller nitro, eller spesielt av en kullsyrehalvester, som en kullsyre-laverealkyl-halvester, f.eks. -metylhalvester eller -etylhalvester, og laverealk-1-en spesielt betyr 1-propen. Tilsvarende beskyttelsesgrupper er i første rekke 1-laverealkanoylprop-1-en-2- j yl, f.eks. 1-acetyl-prop-1-en-2-y1, eller 1-laverealkoksykarbonyl-prop-1-en-2-yl, f.eks. 1-etoksykarbonyl-prop-1-en-2-yl.
En beskyttet sulfogruppe er i første rekke en forestret sulfogruppe som er forestret med en alifatisk, cyklo-alifatisk, cykloalifatiskalifatisk, aromatisk eller arali-fatisk alkohol, f.eks. en laverealkanol, eller med en silyl-eller stannylrest, som trilaverealkylsilyl. I en sulfogruppe kan hydroksygruppen eksempelvis være foretret som hydroksygruppen i en forestret karboksylgruppe.
Salter av forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen er i første rekke farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske salter av forbindelser med formel I. Slike salter dannes eksempelvis av sure grupper, f.eks. karboksyl- og sulfo-grupper som foreligger i forbindelser med formel I, og er i første rekke metall- eller ammoniumsalter, som alkalimetall- og jordalkalimetall-, f.eks. natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter, såvel som ammoniumsalter med ammoniakk eller egnede organiske aminer, som laverealkyl-aminer, f.eks. trietylamin, hydroksylaverealkylaminer, f.eks. 2-hydroksyetylamin, bis-(2-hydroksyetyl)-amin eller tris-(2-hydroksyetyl)-amin, basiske alifatiske estere av karboksylsyre, f.eks. 4-aminobenzosyre-2-dietylaminoetylester, lavere-alkylenaminer, f.eks. 1-etylpiperidin, cykloalkylaminer,
f.eks. dicykloheksylamin, eller benzylaminer, f.eks. N,N'-
dibenzyletylendiamin, dibenzylamin eller N-benzyl-g-fenetyl-amin. Forbindelser med formel I med en basisk gruppe, f.eks. med en aminogruppe, kan danne syreaddisjonssalter, f.eks. med uorganiske syrer, som saltsyre, svovelsyre eller fosfor-syre, eller med egnede organiske karboksyl- eller sulfonsyrer, f.eks. eddiksyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, vinsyre, oksalsyre, sitronsyre, benzosyre, mandelsyre, eple-syre, ascorbinsyre, metansulfonsyre eller 4-toluensulfonsyre. Forbindelser med formel I med en sur og med en basisk gruppe kan også foreligge i form av indre salter, dvs. i zwitter-ionisk form.
For isolering eller rensing kan også farmasøytisk uegnede salter finne anvendelse. Til terapeutisk anvendelse brukes bare de farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske saltene, som derfor er foretrukket.
I penemforbindelsene med formel I kan begge asymme-triske karbonatomer i 5- og 6-stilling foreligge i R-, S-eller racemisk R,S-konfigurasjonen. Foretrukne er forbindelser i hvilke konfigurasjonen tilsvarer 5-karbonatomet i det naturlige penicillinet (5R-konfigurasjon). Hydrogenatomene i 5- og 6-stilling kan stå i cis- eller foretrukket i trans-stilling til hverandre. I den foretrukne konfigurasjonen inntar substituenten i 6-stilling S-konfigurasjonen. Forbindelsene med formel I, hvor R1er metyl, har et ytterligere chiralitetscentrum, ved karbonatomet 1 i sidekjeden, som kan foreligge i den racemiske R,S-konfigurasjonen, S- eller spesielt R-konfigurasjonen.
Oppfinnelsen gjelder spesielt fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R1 er hydrogen eller metyl,R2betyr hydroksyl eller beskyttet hydroksyl, R^ er karboksyl eller beskyttet karboksyl R^', spesielt forestret karboksyl R^' som er spaltbar under fysiologiske betingelser, R^ er en 5-leddet eller 6-leddet heteroarylrest som er bundet til resten -(CH 2„. ) m- over et ringkarbonatom eller en delvis mettet heteroarylrest med 1 til 4 ringnitrogenatomer og eventuelt i tillegg et ringheteroatom av gruppen oksygen og svovel, som en tilsvarende 5-leddet aza-, diaza-, triaza-, tetraza-, oksaza-, oksadiaza-, tiaza-, tiadiaza- eller tiatriaza-cyklisk rest av aromatisk karakter eller en tilsvarende dihydrorest, eller en tilsvarende 6-leddet aza-, diaza- eller triaza-cyklisk rest av aromatisk karakter eller en tilsvarende dihydro- eller tetrahydrorest, hvorved disse rester er usubstituert eller substituert med hydroksy, laverealkoksy, laverealkanoyloksy, halogen, merkapto, laverealkyltio, fenyltio, laverealkyl, hydroksylaverealkyl, laverealkoksylaverealkyl, karboksylaverealkyl, aminolaverealkyl, dilaverealkylaminolaverealkyl, sulfolaverealkyl, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkylenamino, karboksyl, laverealkoksykarbonyl, eventuelt N-mono- eller N,N-dilaverealky-lert karbamoyl, cyano, sulfo, sulfamoyl, fenyl som eventuelt er substituert med laverealkyl, nitro, laverealkoksy og/eller halogen, cykloalkyl, nitro, okso og/eller oksydo, og m betyr et helt tall fra 1 til 4, salter av forbindelser med formel I, som oppviser en saltdannende gruppe, optiske isomerer av forbindelser med formel I og blandinger av disse optiske isomerer .
Oppfinnelsen gjelder i første rekke fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R1 er hydrogen eller metyl, R2betyr hydroksyl, R^betyr karboksyl, laverealkanoyloksymetoksykarbonyl, f.eks. pivaloyloksymetoksykarbonyl, eller 1-laverealkoksykarbonyloksy-laverealkoksykarbony1, f.eks. 1- etoksykarbonyloksyetoksykarbonyl, R^betyr tetrazolyl som eventuelt er substituert med laverealkyl, karboksylaverealkyl, sulfolaverealkyl eller dilaverealkylaminolaverealkyl, som 1H- eller 2H-tetrazol-5-yl, f.eks. 1H-tetrazol-5-yl, 1-metyl-1H-tetrazol-5-yl, 1-karboksymetyl-1H-tetrazol-5-yl, 1-sulfornety1-1H-tetrazol-5-yl, 1 -(2-dimetylaminoetyl)-1H-tetrazol-5-yl eller 2-metyl-2H-tetrazol-5-yl, tiadiazolyl som eventuelt er substituert med laverealkyl eller amino,
som 1,3,4-tiadiazol-2-yl, f.eks. 1,3,4-tiadiazol-2-yl eller 2- metyl-1,3,4-tiadiazol-5-y1, oksadiazolyl som eventuelt er substituert med laverealkyl, som 1,3,4-oksadiazol-2-yl, f.eks. 2-metyl-1,3,4-oksadiazol-5-yl, eller pyridyl, f.eks. 2-pyridyl, som er bundet til resten (CH2^m- over et ringkarbonatom,
og m betyr et helt tall fra 2 til 4, farmasøytisk anvendbare salter av slike forbindelser med formel I, som inneholder en saltdannende gruppe, optiske isomerer, f.eks. (5R,6S)-iso-meren, av forbindelser med formel I og blandinger av disse optiske isomerer.
Oppfinnelsen gjelder hovedsakelig fremstilling av (5R,6S)-konfigurerte forbindelser med formel I, hvor R^er hydrogen, R2 betyr hydroksyl, R^ er karboksyl, R4er tetrazol som er substituert med laverealkyl eller dilaverealkylaminolaverealkyl, f.eks. 1-metyl-1H-tetrazol-5-yl, 1-(2-dimetylaminoetyl)-1H-tetrazol-5-y1 eller 2-metyl-2H-tetrazol-5-yl, eller 1,3,4-oksadiazol-2-yl som er substituert med laverealkyl, f.eks. 2-metyl-1,3,4-oksadiazol-5-yl, og m er 3, og farmasøytisk anvendbare salter av forbindelser med formel I.
Oppfinnelsen gjelder fremfor alt de forbindelser med formel I som er nevnt i eksemplene og deres farmasøytisk anvendbare salter.
Forbindelsene fremstilles ifølge oppfinnelsen ved hjelp av i og for seg kjente fremgangsmåter.
De nye forbindelsene fremstilles f.eks., ved at
a) en ylid-forbindelse med formelen:
hvor R^, R2, R3',R^og m har de under formel I angitte betydninger, hvorved de funksjonelle grupper som inneholdes i restene R2og/eller R^eventuelt foreligger i beskyttet form, Z betyr oksygen eller svovel og enten er en tre ganger substituert fosfoniumgruppe eller en to ganger forestret fosfongruppe sammen med et kation, ringsluttes, eller b) en forbindelse med formelen:
hvor R^ , , R^' / R^og m har de betydninger som er angitt
under formel I, hvorved de funksjonelle grupper som inneholdes i restene R2og/eller R^eventuelt foreligger i beskyttet form, behandles med en organisk forbindelse av treverdig fosfor og
om ønsket eller nødvendig, overføres en beskyttet hydroksyl-gruppe R2i en oppnådd forbindelse med formel I til en fri hydroksylgruppe, og/eller, om ønsket, en beskyttet karboksylgruppe R^' i en oppnåelig forbindelse med formel I overføres til den frie eller til en annen beskyttet karboksylgruppe R^', og/eller, om ønsket, andre beskyttede funksjonelle grupper som inneholdes i resten R^overføres i frie funksjonelle grupper, og/eller, om ønsket, overføres en rest R^
i en oppnåelig forbindelse med formel I til en annen rest R4 i og/eller, om ønsket, overføres en oppnåelig forbindelse med saltdannende grupper til et salt eller et oppnåelig salt til den frie forbindelsen eller i et annet salt, og/eller, om ønsket, oppdeles en oppnåelig blanding av isomere forbindelser til de enkelte isomerer.
a) Ringslutning av forbindelsen med formel II
Gruppen i utgangsmaterialet med formel II er en
av de fosfonium- eller fosfongrupper som er vanlige ved Wittig-kondensasjonsreaksjoner, spesielt en triaryl-, f.eks. trifenyl-, eller trilaverealky1-, f.eks. tri-n-butylfosfoni-umgruppe, eller en fosfongruppe som er to ganger forestret med laverealkyl, f.eks. etyl, hvorved symbolet når det gjelder fosfongruppen i tillegg omfatter et kation av en
sterk base, spesielt et egnet metall-, som alkalimetall-, f.eks. litium-, natrium- eller kaliumion. Foretrukket som gruppe X^ er på den ene siden trifenylfosfonium og på den andre siden dietylfosfon sammen med et alkalimetall-, f.eks. natriumion.
Ylidforbindelsene med formel II betegnes i den isomere ylen-formen også som fosforan-forbindelser. I fosfonium-forbindelser med formel II nøytraliseres den negative lad-ningen med den positivt ladede fosfoniumgruppen. I fosfon-forbindelser med formel II nøytraliseres den negative lad-ningen med kationet av en sterk base, som avhengig av frem-stillingsmåte av fosfon-utgangsmaterialet f.eks. kan være et alkalimetall-, f.eks. natrium-, litium- eller kaliumion. Fosfon-utgangsstoffene anvendes derfor som salter i reaksjonen.
Ringslutningen kan foregå spontant, dvs. ved fremstillingen av utgangsstoffene, eller ved oppvarming, f.eks.
i et temperaturområde fra ca. 30 til 160°C, fortrinnsvis fra ca. 50 til ca. 100°C. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et egnet inert løsningsmiddel, som i et alifatisk, cykloali-fatisk eller aromatisk hydrokarbon, f.eks. heksan, cykloheksan, benzen eller toluen, et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, en eter, f.eks. dietyleter, dimetoksyetan eller dietylenglykoldimetyleter, en cyklisk eter, f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran, et karboksylsyreanhydrid, f.eks. dimetylformamid, et dilaverealkylsulfoksyd, f.eks. dimetylsulfoksyd, eller en laverealkanol, f.eks. metanol, etanol eller tert.-butanol, eller i en blanding derav, og om nødvendig, i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære.
En utgangsforbindelse med formel II, hvor en fosfongruppe sammen med et kation, fremstilles fortrinnsvis in situ, idet en forbindelse med formelen:
hvor X' betyr en fosfongruppe, behandles med et egnet basisk reagens, som en uorganisk base, f.eks. et alkalimetall-karbonat, som natrium- eller kaliumkarbonat, eller en organisk base, som et trilaverealkylamin, f.eks. trietylamin, eller en cyklisk base av amidintypen, som en tilsvarende di-azabicykloalkenforbindelse, f.eks. 1,5-diazabicyklo/5,4,0/- undek-5-en.
b) Ringslutning av forbindelsen med formel III
En organisk forbindelse av treverdig fosfor avledes
f.eks. av fosforsyrling og er spesielt en ester derav med en laverealkanol, f.eks. metanol eller etanol, og/eller en eventuelt substituert aromatisk hydroksyforbindelse, f.eks. fenol eller pyrokatekin, eller en amidester av den samme med formelen P(ORa)2-N(R^)2, hvori Ra og R^uavhengig av hverandre betyr laverealkyl, f.eks. metyl, eller aryl, f.eks. fenyl. Foretrukne forbindelser av treverdig fosfor er trilaverealkylfosfitter, f.eks. trimetylfosfitt eller trietylfosfitt.
Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et inert løs-ningsmiddel, som et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen eller toluen, en eter, f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran, eller et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid eller kloroform, ved en temperatur fra ca. 20 til ca. 80°C, foretrukket fra ca. 40 til ca. 60°C, hvorved 1 molekvivalent av en forbindelse med formel III omsettes med 2 molekvivalenter av fosforforbindelsen. Fortrinnsvis oppløses forbindelsen med formel III i et inert løsningsmiddel og fosforforbindelsen tildryppes, fortrinnsvis oppløst i det samme inerte løsningsmiddel, i løpet av et lengre tidsrom, f.eks. i løpet av et tidsrom fra 2 til 4 timer.
Utgangsforbindelsen med formel III kan eksempelvis fremstilles, ved at et azetidinon med formelen:;
behandles med en forbindelse med formel<1->COOH eller spesielt et reaksjonsdyktig derivat, som et syrehalogenid, f.eks. syrekloridet derav ved en temperatur fra 20 til 80°C, fortrinnsvis ved 40 til 60°C, i et inert løsningsmiddel, som f.eks. et av dem som er nevnt ved omsetningen av forbindelser med formel III til forbindelser med formel I. Ved anvendelse av et syrehalogenid arbeides fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel, som f.eks. et tertiært alifatisk amin, f.eks. trietylamin, et aromatisk amin, f.eks. pyridin, eller spesielt et alkalimetall- eller jordalkalimetallkarbonat eller -hydrogenkarbonat, f.eks. kaliumkarbonat eller kalsiumkarbonat.
I en foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten fremstilles utgangsmaterialet med formel III som angitt og det omsettes uten isolering fra reaksjonsblandingen med den organiske forbindelsen av det treverdige fosfor, hvorved sluttproduktene med formel I oppstår.
Foretrukket anvendes slike utgangsmaterialer med formlene II og III, som fører til de innledningsvis som spesielt foretrukne nevnte forbindelser med formel I, spesielt forbindelser med formlene II og III, som oppviser en 4R,3S-konfigurasjon.
I en oppnåelig forbindelse med formel I hvor en eller flere funksjonelle grupper er beskyttet, kan disse, f.eks. beskyttede amino-, karboksyl-, hydroksy- og/eller sulfo-gruppene, på i og for seg kjent måte frigjøres ved hjelp av solvolyse, spesielt hydrolyse, alkoholyse eller acidolyse, eller ved hjelp av reduksjon, spesielt hydrogenolyse eller kjemisk reduksjon, eventuelt trinnvis eller samtidig.
I en forbindelse med formel I med en beskyttet aminogruppe som kan oppnås ved hjelp av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, kan denne på i og for seg kjent måte overføres til den frie aminogruppen, f.eks. avhengig av arten av be-skyttelsesgruppe, fortrinnsvis ved hjelp av solvolyse eller reduksjon. Eksempelvis kan 2-halogenlaverealkoksykarbonyl-amino (eventuelt etter omdannelse av en 2-bromlaverealkoksy-karbonylaminogruppe til en 2-jodlaverealkoksykarbonylamino-gruppe), aroylmetoksykarbonylamino eller 4-nitrobenzyloksykarbonylamino spaltes ved behandling med et egnet kjemisk reduksjonsmiddel, som f.eks. zink i nærvær av en egnet karboksylsyre, som vandig eddiksyre, eller katalytisk med hydrogen i nærvær av en palladium-katalysator. Aroylmetoksykarbonylamino kan også spaltes ved behandling med et nukleofilt, fortrinnsvis saltdannende reagens, som f.eks. natriumtiofenolat, og 4-nitrobenzyloksykarbonylamino også ved behandling med et alkalimetall-, f.eks. natriumditionitt. Eventuelt substituert benzyloksykarbonylamino kan spaltes f.eks. ved hjelp av hydrogenolyse, dvs. ved behandling med hydrogen i nærvær av en egnet hydreringskatalysator, som en palladium-katalysator, og allyloksykarbonylamino, ved omsetning med en forbindelse av palladium, f.eks. tetrakis(trifenylfosfin)-palladium, i nærvær av trifenylfosfin og behandling med en karboksylsyre, f.eks. 2-etylheksansyre, eller et salt derav. En aminogruppe som er beskyttet med en organisk silyl- eller stannylgruppe kan frigjøres f.eks. ved hjelp av hydrolyse eller alkoholyse, en aminogruppe som er beskyttet med 2-halogenlaverealkanoyl, f.eks. 2-kloracety1, ved behandling med tiourea i nærvær av en base eller med et tiolatsalt, som et alkalimetalltiolat, av tiourea og påfølgende solvolyse, som f.eks. alkoholyse eller hydrolyse av det oppnådde kondensa-sjonsproduktet. En aminogruppe som er beskyttet med 2-substi tuert silyletoksykarbonyl kan overføres til den frie aminogruppen ved behandling med et salt av fluorhydrogensyre som avleverer fluoridanioner, som et alkalimetallfluorid, f.eks. natriumfluorid, i nærvær av en makrocyklisk polyeter ("Kroneeter") eller med et fluorid av en organisk kvaternær base, som tetralaverealkylammoniumfluorid, f.eks. tetraetylammoni-umfluorid. En aminogruppe som er beskyttet i form av en azido- eller nitrogruppe overføres til fri amino f.eks. ved reduksjon, eksempelvis ved katalytisk hydrering med hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator som platinaoksyd, palladium eller Raney-nikkel, eller ved behandling med zink i nærvær av en syre, som eddiksyre. En aminogruppe som er beskyttet i form av en ftalimidogruppe, kan overføres til den frie aminogruppen ved omsetning med hydrazin.
Videre kan en aryltioaminogruppe omdannes til amino ved behandling med et nukleofilt reagens, som f.eks. svovel-syrling .
I en forbindelse med formel I som kan oppnås ved hjelp av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, hvor betyr en beskyttet karboksylgruppe og/eller hvor resten R^inneholder beskyttet karboksyl som substituent, kan karboksylgruppen frigjøres på i og for seg kjent måte. Således kan tert.-laverealkoksykarbonyl eller laverealkoksykarbonyl som er substituert i 2-stilling med en trisubstituert silyl-gruppe eller i 1-stilling med laverealkoksy eller eventuelt substituert difenylmetoksykarbonyl, overføres til fri karboksyl f.eks. ved behandling med en karboksylsyre, som f.eks. maursyre eller trifluoreddiksyre, eventuelt under tilsetning av en nukleofil forbindelse, som fenol eller anisol. Eventuelt substituert benzyloksykarbonyl kan spaltes f.eks. ved hjelp av hydrogenolyse, dvs. ved behandling med hydrogen i nærvær av en metallisk hydreringskatalysator, som f.eks.
en palladiumkatalysator. Videre kan egnet substituert benzyloksykarbonyl, som 4-nitrobenzyloksykarbonyl, overføres til fri karboksyl, også ved hjelp av kjemisk reduksjon, f.eks. ved behandling med et alkalimetall-, f.eks. natriumditionitt, eller med et reduserende metall, f.eks. tinn, eller metall-
salt, som et krom-II-salt, f.eks. krom-II-klorid, vanligvis i nærvær av et hydrogenavgivende middel, som kan gi nascer-ende hydrogen sammen med metallet, som en egnet karboksylsyre, f.eks. en laverealkankarboksylsyre, som eventuelt er substituert, f.eks. med hydroksy, f.eks. eddiksyre, maursyre eller glykolsyre, eller en alkohol eller tiol, hvorved det fortrinnsvis . tilsettes vann. Avspaltningen av en allyl-beskyt-telsesgruppe kan f.eks. foregå ved omsetning med en forbindelse av palladium, f.eks. tetrakis(trifenylfosfin)palladium, i nærvær av trifenylfosfin og under tilsetning av en karboksylsyre, f.eks. 2-etylheksansyre, eller et salt derav. Ved behandling med et reduserende metall eller metallsalt, som ovenfor beskrevet, kan også 2-halogenlaverealkoksykarbonyl (eventuelt etter omdannelse av en 2-bromlaverealkoksykarbo-nylgruppe til en tilsvarende 2-jodlaverealkoksykarbonyl-gruppe) eller aroylmetoksykarbonyl omdannes til fri karboksyl, hvorved aroylmetoksykarbonyl likeledes kan spaltes ved behandling med et nukleofilt, fortrinnsvis saltdannende reagens, som natriumtiofenolat eller natriumjodid. Substituert 2-silyletoksykarbonyl kan også overføres til fri karboksyl ved behandling med et salt av fluorhydrogensyre som avleverer fluoridanion, som et alkalimetallfluorid, f.eks. natriumfluorid, i nærvær av en makrocyklisk polyeter ("Kroneeter") eller med et fluorid av en organisk kvaternær base, som tetralaverealkylammoniumfluorid, f.eks. tetrabutylammoniumfluorid. Karboksyl som er forestret med en organisk silyl-eller stannylgruppe, som trilaverealkylsilyl eller -stannyl, kan på vanlig måte frigjøres solvolytisk, f.eks. ved behandling med vann eller en alkohol. En laverealkoksykarbonyl-gruppe som er substituert i 2-stilling med laverealkylsulfo-nyl eller cyano kan overføres i fri karboksyl f.eks. ved behandling med et basisk middel, som et alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyd eller -karbonat, f.eks. natrium-eller kaliumhydroksyd eller natrium- eller kaliumkarbonat.
I forbindelser med formel I som kan fremstilles ifølge oppfinnelsen, hvor R2er en beskyttet hydroksygruppe og/eller hvor resten R^inneholder beskyttet hydroksyl som substituent, kan den beskyttede hydroksygruppen på i og for seg kjent måte overføres til den frie hydroksygruppen. Eksempelvis frigjøres en hydroksygruppe som er beskyttet med en egnet acylgruppe eller en organisk silyl- eller stannylgruppe, som en tilsvarende beskyttet aminogruppe, en tri-laverealkylsilylgruppe f.eks. med tetrabutylammoniumfluorid og eddiksyre (under disse betingelser avspaltes ikke karboksylgrupper som er beskyttet med trisubstituert silyletoksy). En 2-halogenlaverealkylgruppe og en eventuelt substituert benzylgruppe avspaltes reduktivt.
En beskyttet, spesielt forestret, sulfogruppe fri-gjøres analogt med en beskyttet karboksylgruppe.
På den annen side kan også forbindelser med formel
I, hvor R_ betyr karboksy, overføres til forbindelser med formel I, hvor R^er en beskyttet karboksylgruppe, spesielt en forestret karboksylgruppe. Således kan den frie karboksylgruppen forestres f.eks. ved behandling med en egnet diazo-forbindelse, som et diazolaverealkan, f.eks. diazometan, eller et fenyldiazolaverealkan, f.eks. difenyldiazometan, om nødvendig, i nærvær av en Lewis-syre, som f.eks. bortri-fluorid, eller ved omsetning med en alkohol som er egnet for forestring i nærvær av et forestringsmiddel, som et karbodiimid, f.eks. dicykloheksylkarbodiimid, såvel som karbo-nyldiimidazol. Estere kan også fremstilles ved omsetning av et salt av syren som eventuelt fremstilles in situ, med en reaksjonsdyktig ester av en alkohol og en sterk uorganisk syre, som svovelsyre, eller en sterk organisk sulfonsyre, som 4-toluensulfonsyre. Videre kan syrehalogenider, som klorider (fremstilt f.eks. ved behandling med oksalylklorid), aktiverte estere (dannet f.eks. med N-hydroksynitrogenfor-bindelser, som N-hydroksysuccinimid) eller blandede anhydrider (oppnådd f.eks. med halogenmaursyre-laverealkylestere, som klormaursyreetyl- eller klormaursyreisobutylester, eller med halogeneddiksyrehalogenider, som trikloreddiksyreklorid) overføres til en forestret karboksylgruppe ved omsetning med alkoholer, eventuelt i nærvær av en base, som pyridin.
I en forbindelse med formel I med en forestret karboksylgruppe kan denne overføres til en annen forestret karboksylgruppe, f.eks. 2-kloretoksykarbonyl eller 2-brora-etoksykarbonyl ved behandling med et jodsalt, f.eks. natriumjodid, til 2-jodetoksykarbonyl. Videre kan karboksyl-beskyttelsesgruppen avspaltes som ovenfor beskrevet i forbindelser med formel I, som inneholder en karboksylgruppe som er beskyttet i forestret form, og en oppnådd forbindelse med formel I med en fri karboksylgruppe eller et salt derav ved omsetning med den reaksjonsdyktige esteren av en tilsvarende alkohol overføres til en forbindelse med formel I, hvor R- er en forestret karboksylgruppe R^' som er spaltbar under fysiologiske betingelser.
I forbindelser med formel I kan videre en rest R^overføres til en annen rest R^.
Således kan eksempelvis i forbindelser med formel I, hvor heterocyklyl-resten R^er substituert med en karboksylgruppe, denne karboksylgruppe på i og for seg kjent måte overføres til en funksjonelt omdannet karboksylgruppe, som til en forestret karboksylgruppe eller til eventuelt substituert karbamoyl. Eksempelvis oppnås ved omsetning av en forbindelse med formel I hvor R^er heterocyklyl som er substituert med karboksyl, med en alkohol, spesielt en laverealkanol, en forbindelse med formel I,,-hvor R^er heterocyklyl som er substituert med forestret karboksyl, spesielt laverealkoksykarbonyl, hvorved det fortrinnsvis arbeides i nærvær av et egnet kondensasjonsmiddel, f.eks. et karbodiimid, eller det dannede vann fjernes ved azeotrop destillasjon. På den annen side kan karboksylgrupper på restene R^også overføres til reaksjonsdyktige, funksjonelle derivater, som blandede anhydrider, f.eks. syrehalogenider, eller aktiverte estere og omdanne disse ved omsetning med en alkohol, f.eks. laverealkanol, ammoniakk eller et primært eller sekundært amin, f.eks. et laverealkyl- eller dilaverealkyl-amin, til tilsvarende forestrede eller amiderte karboksylgrupper, hvorved det ved anvendelse av blandede anhydrider fortrinnsvis arbeides i nærvær av et syrebindende middel, som et aromatisk eller tertiært amin eller et alkalimetall-
eller jordalkalimetallkarbonat.
Dersom en heteroaryl-rest oppviser en hydroksygruppe, kan denne foretres på vanlig måte. Omsetningen til de tilsvarende laverealky1-heteroaryletere foregår eksempelvis i nærvær av baser, som alkalimetallhydroksyder eller -karbonater, f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumkarbonat, ved hjelp av dilaverealkylsulfater eller laverealkylhaloge-nider, eller med diazolaverealkaner eller, i nærvær av et dehydratiseringsmiddel, eksempelvis dicykloheksylkarbodiimid, ved hjelp av laverealkanoler. Videre kan hydroksy omdannes til forestret hydroksy, f.eks. laverealkanoyloksy, eksempelvis ved omsetning med det reaksjonsdyktige derivatet av en tilsvarende laverealkankarboksylsyre, f.eks. eddiksyre, som et anhydrid derav, f.eks. det symmetriske anhydrid derav eller et blandet anhydrid med en halogenhydrogensyre, om nødvendig i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, som et alkalimetallhydroksyd eller -karbonat, eller en nitrogenbase, f.eks. pyridin. Omdannelsen av laverealkanoyloksy til hydroksy foregår eksempelvis ved alkoholyse eller, fortrinnsvis, hydrolyse, f.eks. ved basekatalysert hydrolyse, f.eks. i nærvær av natriumhydroksyd.
I forbindelser med formel I hvor R4betyr heterocyklyl som er substituert med amino, kan aminogruppen over-føres til en substituert aminogruppe, som en laverealkylamino-, dilaverealkylamino-, laverealkylenamino- eller laverealkanoylaminogruppe. Overføringen til en laverealkylamino- eller dilaverealkylaminogruppe foregår eksempelvis ved reaksjon med en reaksjonsdyktig, forestret laverealkanol, eksempelvis et laverealkylhalogenid eller -sulfonat, i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, som et hydroksyd eller karbonat av et alkali- eller jordalkalimetall eller en hete-roaromatisk nitrogenbase, f.eks. pyridin. På analog måte kan amino omdannes til laverealkylenamino ved behandling med et laverealkylendihalogenid eller -disulfonat og til laverealkanoylamino ved behandling med et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat av en laverealkankarboksylsyre, f.eks. det tilsvarende karboksylsyrehalogenid.
Salter av forbindelser med formel I med saltdannende grupper kan fremstilles på i og for seg kjent måte. Således kan det dannes salter av forbindelser med formel I med en fri karboksylgruppe f.eks. ved behandling med metallforbind-elser, som alkalimetallsalter av egnede organiske karboksyl-syrer, f.eks. natriumsaltet av a-etylkapronsyre, eller med uorganiske alkali- eller jordalkali-metallsalter, f.eks. natriumhydrogenkarbonat, eller med ammoniakk eller med et egnet organisk amin, hvorved det fortrinnsvis anvendes stø-kiometriske mengder eller bare et lite overskudd av det saltdannende middelet. Syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I oppnås på vanlig måte, f.eks. ved behandling med en egnet syre eller et egnet anionvekslerreagens. Indre salter av forbindelser med formel I kan eksempelvis dannes ved nøy-tralisering av salter, som syreaddisjonssalter, på•det iso-elektriske punktet, f.eks. med svake baser, eller ved behandling med ionevekslere.
Salter kan på vanlig måte overføres til de frie forbindelsene, metall- og ammoniumsalter f.eks. ved behandling med egnede syrer, og syreaddisjonssalter f.eks. ved behandling med et egnet basisk middel.
Oppnådde blandinger av isomerer kan ved hjelp av i og for seg kjente metoder oppdeles i de enkelte isomerene, blandinger av diastereomere isomerer f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon, adsorpsjonskromatografi (kolonne- eller tynnsjiktskromatografi) eller andre egnede skillefremgangs-måter.
Spaltingen av oppnådde racemater i deres optiske antipoder kan foregå på forskjellige måter.
En av disse fremgangsmåter består i at et racemat omsettes med et optisk aktivt hjelpestoff, den derved oppnådde blanding av to diastereomere forbindelser skilles ved hjelp av egnede fysikalisk-kjemiske metoder og de enkelte diastereomere forbindelsene spaltes så i de optisk aktive forbindelsene.
Racemater som er spesielt egnet for oppdeling i antipoder er slike som har en sur gruppe, som f.eks. racemater av forbindelser med formel I, hvor R^ er karboksy. Disse sure racemater kan omsettes til blandinger bestående av to diastereomere salter, med optisk aktive baser, f.eks. estere av optisk aktive aminosyrer, eller (-)-brucin, (+)-kinidin, (-)-kinin, (+)-kinkonin, (+)-dehydroabietylamin, (+)- og (-)-efedrin, (+)- og (-)-1-fenyletylamin eller deres N-mono-eller N,N-dialkylerte derivater. I karboksylgruppeholdige racemater kan denne karboksylgruppe også forestres med en optisk aktive alkohol, som (-)-mentol, (+)-borneol, (+)- eller (-)-2-oktanol, hvorpå karboksylgruppen frigjøres etter oppnådd isolering av de ønskede diastereomerer.
For racematadskillelse kan også hydroksygruppen forestres med optisk aktive syrer eller deres reaksjonsdyktige, funksjonelle derivater, hvorved det dannes diastereomere estere. Slike syrer er eksempelvis (-)-abietinsyre, D(+)- og L(-)-eplesyre, N-acylert optisk aktiv aminosyre, (+)- og (-)-kamfansyre, (+)- og (-)-ketopinsyre, L(+)-askorbinsyre, (+)-kamfersyre, (+)-kamfer-1O-sulfonsyre(B), (+)- eller (-)-a-bromkamf er-TT-sulf onsyre , D (-)-kinasyre , D (-)-isoaskorbinsyre, D(-)- og L (+) -mandelsyre , ( + ) -1 -tnentoksyeddiksyre , D(-)- og L(+)-vinsyre og deres di-O-benzoyl- og di-O-p-toluylderi-vater.
Ved omsetning med optisk aktive isocyanater, som
med (+)- eller (-)-1-fenyletylisocyanat kan forbindelser med formel (I), hvor R, betyr beskyttet karboksy og hydroksy, omdannes til en blanding av diastereomere uretaner.
Basiske racemater, f.eks. forbindelser med formel
I, hvor resten R^er substituert med amino, kan danne diastereomere salter med de nevnte optisk aktive syrer.
Spaltingen av de oppdelte diastereomerene i de optisk aktive forbindelser med formel I foregår likeledes ifølge vanlige metoder. Fra saltene befris syrene eller basene f.eks. ved behandling med sterkere syrer henhv. baser enn de opprinnelig anvendte. Fra esterene og uretanene oppnås de ønskede optisk aktive forbindelsene eksempelvis etter alkalisk hydrolyse eller etter reduksjon med et komplekst hydrid, som litiumaluminiumhydrid.
En annen metode for oppdeling av racematene består
i kromatografi på optisk aktive absorpsjonssjikt, eksempelvis på rørsukker.
Ifølge en tredje metode kan racematene oppløses i optisk aktive løsningsmidler og den tyngst løselige optiske antipode utkrystalliseres.
I en fjerde metode benyttes de optiske antipodenes forskjellige reaksjonsdyktighet overfor biologisk materiale som mikroorganismer eller isolerte enzymer.
Ifølge en femte metode oppløses racematene og en av de optiske antipodene utkrystalliseres ved poding med en liten mengde av et optisk aktivt produkt som er oppnådd ifølge en av de ovenstående metodene.
Oppdelingen av diastereomerene i de enkelte racematene og racematene i de optiske antipodene kan gjennomføres på et hvilket som helst fremgangsmåtetrinn, dvs. f.eks. også på utgangsforbindelsestrinnet for formlene II eller III eller på et hvilket som helst trinn i den fremgangsmåten for fremstilling av utgangsforbindelsene med formel II som er beskrevet nedenfor.
Ved alle senere omdannelser av oppnådde forbindelser med formel I foretrekkes slike reaksjoner, som foregår under nøytrale, alkaliske eller svakt sure betingelser.
Fremgangsmåten omfatter også de utførelsesformer, ifølge hvilke forbindelser som oppnås som mellomprodukter, anvendes som utgangsstoffer og de gjenværende fremgangsmåtetrinn utføres med disse, eller fremgangsmåten blir avbrutt på et hvilket som helst trinn. Videre kan utgangsstoffer anvendes i form av derivater eller dannes in situ, eventuelt under reaksjonsbetingelsene. Eksempelvis kan et utgangsmateriale med formel II, hvor Z er oksygen, fremstilles in situ fra en forbindelse med formel II hvor Z er en eventuelt substituert metylidengruppe som senere beskrevet, ved ozonisering og påfølgende reduksjon av det dannede ozonidet, analogt med den lenger nedenfor angitte fremgangsmåte (trinn 3.3), hvorpå ringdannelsen til forbindelsen med formel I foregår i reaksjonsløsningen.
Utgangsforbindelsene med formlene II og IV og for-stadiene kan fremstilles som angitt i reaksjonsskjemaene I, II og III:
I forbindelsene med formlene IV, VI, VII og II<1>er
Z' oksygen, svovel eller også en metylidengruppe som eventuelt er substituert med en eller to substituenter Y, som ved oksydasjon kan overføres til en oksogruppe Z. En substituent Y i denne metylidengruppen er en organisk rest, eksempelvis eventuelt substituert laverealkyl, f.eks. metyl eller etyl, cykloalkyl, f.eks. cyklopentyl eller cykloheksyl, fenyl eller fenyllaverealkyl, f.eks. benzyl, eller spesielt en karboksylgruppe som er forestret inklusive med en optisk aktiv alkohol, som 1-mentol, f.eks. en av de under nevnte eventuelt substituerte laverealkoksykarbonyl- eller arylmetoksy-karbonylrestene eller også 1-mentyloksykarbonyl. Metylidengruppen Z<1>har foretrukket en av de nevnte substituenter. Fremheves skal metoksykarbonylmetyliden-, etoksykarbonyl-metyliden- og 1-mentyloksykarbonyl-metylidengruppen Z<1>. Den sistnevnte kan anvendes for fremstilling av optisk aktive forbindelser med formlene IV, VI, VII og II.
I forbindelsene med formlene IV til VIII såvel som II' er resten R2foretrukket en av de nevnte beskyttede hydroksygruppene, f.eks. eventuelt substituert 1-fenyllaverealkoksy, eventuelt substituert fenyllaverealkoksy-karbonyloksy eller trisubstituert silyloksy.
Trinn 1. 1: Et tio-azetidinon med formel IV oppnås ved at et 4-W-azetidinon med formel V, hvor W er en nukleofug avgangsgruppe, behandles med en merkaptoforbindelse med formelen :
eller et salt, f.eks. et alkalimetall-, som natrium- eller kaliumsalt derav, og om ønsket overføres hydroksy til beskyttet hydroksy i en oppnådd forbindelse med formel IV, hvor R2er hydroksy.
Den nukleofuge avgangsgruppen W i et utgangsmateriale med formelen V er en rest som kan erstattes med den nukleofile resten
Slike grupper W er eksempelvis acyloksyrester, sulfonylrester R -SC^-/ hvor Rq er en organisk rest, azido eller halogen.
I en acyloksyrest W er acyl f.eks. resten av en organisk karboksylsyre, inklusive en optisk aktiv karboksylsyre, og betyr eksempelvis laverealkanoyl, f.eks. acetyl eller propionyl, eventuelt substituert benzoyl, f.eks. benzoyl eller 2,4-dinitrobenzoyl, fenyllaverealkanoyl, f.eks. fenylacetyl, eller acylresten av en av de ovenfor nevnte optisk aktive syrene. I en sulfonylrest R^SG^- er Rq eksempelvis laverealkyl som eventuelt er substituert med hydroksy, som metyl, etyl eller 2-hydroksyety1, videre også tilsvarende substituert optisk aktiv laverealkyl, f.eks. (2R)- eller (2S)-1-hydroksyprop-2-yl, metyl som er substituert med en optisk aktiv rest, som kamferyl, eller benzyl, eller eventuelt substituert fenyl, som fenyl, 4-bromfenyl eller 4-metylfenyl. En halogenrest W er f.eks. brom, jod eller spesielt klor.
W er foretrukket metyl- eller 2-hydroksyetylsulfonyl, acet-oksy eller klor.
Den nukleofile substitusjonen kan gjennomføres under nøytrale eller svakt basiske betingelser i'nærvær av vann og eventuelt et organisk løsningsmiddel som er blandbart med vann. De basiske betingelsene kan eksempelvis innstilles ved tilsetning av en uorganisk base, som et alkalimetall- eller jordalkalimetall-hydroksyd, -karbonat eller -hydrogenkarbonat, f.eks. av natrium-, kalium- eller kalsiumhydroksyd, -karbonat eller -hydrogenkarbonat. Som organiske løsnings-midler kan det f.eks. anvendes alkoholer som er blandbare med vann, f.eks. laverealkanoler, som metanol eller etanol, ketoner, f.eks. laverealkanoner, som aceton, amider, f.eks. laverealkankarboksylsyreamider, som dimetylformamid, acetonitril og lignende. Reaksjonen gjennomføre vanligvis ved romtemperatur, men kan også gjennomføres ved høyere og lavere temperaturer. Ved tilsetning av et salt av jodhydrogensyre eller tiocyansyre, f.eks. et alkalimetall-, som natriumsaltet, kan reaksjonen akselereres.
I reaksjonen kan det anvendes såvel optisk inaktive cis- eller trans-forbindelser med formel V, som også blandinger derav, eller tilsvarende optisk aktive forbindelser. Den inngående gruppen R^-(CH^)m~C(- Z1)-S- dirigeres foretrukket i trans-stilling av gruppen (R.|,R2)CH-, uavhengig av om W står i cis- eller trans-stilling til gruppen (R^,R2)CH-. Selv om det overveiende dannes trans-isomerer, kan dog leilighetsvis også cis-isomerene isoleres. Oppdelingen av cis- og trans-isomerene foregår som beskrevet ovenfor, ifølge konvensjonelle metoder, spesielt ved kromatografi og/eller ved krystallisasjon.
Den senere ozoniseringen av en metyliden-gruppe Z' kan gjennomføres som beskrevet lenger nedenfor. Et oppnådd racemat med formel IV kan oppdeles i de optisk aktive forbindelsene .
Et azetidinon med formel V hvor R2og W betyr acet-oksy og R^betyr hydrogen, er beskrevet i DE Off.skrift nr. 29 50 898.
Andre azetidinoner med formel V kan fremstilles ifølge i og for seg kjente fremgangsmåter, eksempelvis ved at en vinylester med formelen (R^,R2)CH-CH=CH-W omsettes med klorsulfonylisocyanat og det oppnådde cykloaddukt omsettes med et reduksjonsmiddel, f.eks. natriumsulfitt. Ved denne syntese oppnås vanligvis blandinger av cis- og trans-isomerer, som ora ønsket kan oppdeles i de rene cis- eller trans-isomerene, f.eks. ved kromatografi og/eller krystallisasjon eller destillasjon. De rene cis- og trans-isomerene foreligger som racemater og kan oppdeles i sine optiske antipoder', eksempelvis når acyl i en acyloksyrest W i forbindelser med formel V stammer fra en optisk aktiv syre. Forbindelsene med formel V, spesielt deres optisk aktive representan-ter, kan også fremstilles ifølge de nedenfor i reaksjonsskjemaene II og III angitte fremgangsmåter.
Trinn 1. 2; En ct-hydroksykarboksylsyreforbindelse med formel VI oppnås ved at en forbindelse med formel IV omsettes med en glyoksylsyre-forbindelse med formelen OHC-R^' eller et egnet derivat derav, som et hydrat, hemihydrat eller halvacetal, f.eks. en halvacetal med en laverealkanol,
f.eks. metanol eller etanol, og om ønsket overføres hydroksy til beskyttet hydroksy i en oppnådd forbindelse med formel VI, hvor R2er hydroksy.
Forbindelsen VI oppnås vanligvis som blanding av to isomerer (med hensyn til grupperingen ^CH OH) . Men også de rene isomerene derav kan isoleres.
Tilleiringen av glyoksylsyreesterforbindelsen til nitrogenatomet på laktamringen finner sted ved romtemperatur eller om nødvendig under oppvarming, f.eks. til ca. 100°C, og dette i fravær av et egentlig kondensasjonsmiddel og/eller uten dannelse av salt. Ved anvendelse av hydratet av gly-oksylsyreforbindelsen dannes vann, som om nødvendig fjernes ved destillasjon, f.eks. azeotropt, eller ved anvendelse av et egnet dehydratiseringsmiddel, som en molekylsikt. Fortrinnsvis arbeides i nærvær av et egnet løsningsmiddel, som f.eks. dioksan, toluen eller dimetylformamid, eller løsnings-middelblanding, om ønsket eller nødvendig i en inertgassatmosfære, som nitrogen.
I reaksjonen kan det anvendes såvel rene optisk inaktive cis- eller trans-forbindelser med formel IV, som også Blandinger derav, eller tilsvarende optisk aktive forbindelser. Et oppnådd racemat med formel VI kan oppdeles i de optisk aktive forbindelsene.
Trinn 1. 3: Forbindelser med formel VII, hvor Xq står for en reaksjonsdyktig, forestret hydroksygruppe, spesielt for halogen eller organisk sulfonyloksy, fremstilles ved at den sekundære hydroksygruppen i en forbindelse med formel VI omdannes til en reaksjonsdyktig, forestret hydroksygruppe, spesielt til halogen, f.eks. klor eller brom, eller til en organisk sulfonyloksygruppe, som laverealkansulfonyloksy, f.eks. metansulfonyloksy, eller arensulfonyloksy, f.eks. benzen- eller 4-metylbenzensulfonyloksy.
I utgangsforbindelsene med formel VI står R 2 fortrinnsvis for en beskyttet hydroksygruppe.
Forbindelsene med formel VII kan oppnås i form av blandinger av isomerene (med hensyn på grupperingen^ CH^X^ eller i form av rene isomerer.
Den ovenstående reaksjon gjennomføres ved behandling med et egnet forestringsmiddel, f.eks. med et tionylhaloge-nid, f.eks. -klorid, et fosforoksyhalogenid, særlig -klorid, et halogenfosfoniumhalogenid, som trifenylfosfondibromid eller -dijodid, eller et egnet organisk sulfonsyrehalogenid, som -klorid, fortrinnsvis i nærvær av et basisk, i første rekke et organisk basisk middel, som et alifatisk tertiært amin, f.eks. trietylamin, diisopropyletylamin eller
"Polystyren-Hiinigbase", eller en heterocyklisk base av pyridintypen, f.eks. pyridin eller kollidin. Fortrinnsvis arbeides i nærvær av et egnet løsningsmiddel, f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran, eller en løsningsmiddelblanding, om nødven-dig under avkjøling og/eller i en inertgassatmosfære, som nitrogen.
I en forbindelse med formel VII som er oppnådd på denne måten, kan en reaksjonsdyktig, forestret hydroksygruppe XQpå i og for seg kjent måte omdannes til en annen reaksjonsdyktig, forestret hydroksygruppe. Således kan f. eks. et kloratom ved behandling av den tilsvarende klorfor-bindelsen med et egnet bromid- eller jodid-salt, som litium-bromid eller -jodid, fortrinnsvis i nærvær av et egnet løs-ningsmiddel, som eter, utbyttes med et brom- eller jodatom.
I reaksjonen kan det anvendes såvel rene optisk inaktive cis- eller trans-forbindelser med formel VI som også blandinger derav, eller tilsvarende optisk aktive forbindelser. Et oppnådd racemat med formel VII kan oppdeles i de optisk aktive forbindelsene.
Trinn 1. 4: Utgangsmaterialet med formel II' oppnås ved at en forbindelse med formel VII, hvor Xq står for en reaksjonsdyktig, forestret hydroksygru<p>pe, behandles med en egnet fosfin-forbindelse, som en trilaverealkylfosfin, f.eks. tri-n-butyl-fosfin, eller et triaryl-fosfin, f.eks. trifenylfosfin, eller med en egnet fosfitt-forbindelse, som et tri- laverealkylfosfitt, f.eks. trietylfosfitt, eller et alkali-metalldilaverealkylfosfitt, f.eks. -dietylfosfitt, hvorved det etter valg av reagenser kan oppnås en forbindelse med formel II (henhv. II') eller Ila,
Den ovenstående reaksjon foretas fortrinnsvis i nærvær av et egnet inert løsningsmiddel, som et hydrokarbon, f.eks. heksan, cykloheksan, benzen, toluen eller xylen, eller en eter, f.eks. dioksan, tetrahydrofuran eller dietylen-glykol-dimetyleter, eller en løsningsmiddelblanding. Avhengig av reaksjonsdyktighet arbeides under avkjøling eller ved for-høyet temperatur, mellom ca. -10 og +100°C, foretrukket ved ca. 20 til 80°C, og/eller i en inertgassatmosfære, som nitrogen. For å forhindre oksydasjonsprosesser kan det tilsettes katalytiske mengder av en antioksydant, f.eks. hydrokinon.
Derved arbeides ved anvendelse av en fosfinforbindel-se vanligvis i nærvær av et basisk middel, som en organisk base, f.eks. et amin, som trietylamin, diisopropyl-etyl-amin eller "Polystyren-Hunigbase", og ylid-utgangsmateriale med formel II (henhv. II<1>) oppnås da direkte, som dannes fra det tilsvarende fosfoniumsaltet.
I reaksjonen kan såvel rene, optisk inaktive cis-eller trans-forbindelser med formel VII, såvel som også blandinger derav, eller tilsvarende optisk aktive forbindelser anvendes. Et oppnådd racemat med formel II kan oppdeles i de optisk aktive forbindelsene.
Trinn 1. 4a: En utgangsforbindelse med formel II' hvor Z' står for okso, kan oppnås ved at et markaptid med formelen VIII, hvor M står for et metallkation, behandles med et acyleringsmiddel som innfører resten R4 .-(CH Z „) m-C(=0)-.
I utgangsmaterialet med formel VIII er metallkationet M eksempelvis et kation med formelenM<+>eller M^<+>/2, hvorved M + spesielt står for et sølvkation og M 2 + f.eks. for det to-verdige kationet av et egnet overgangsmetall, f.eks. kobber, bly eller kvikksølv.
Et acyleringsmiddel som innfører resten R4 .-(CH_2 ) m-C(=0)- er f.eks. syren R4~(CH2)^-COOH eller et reaksjonsdyktig, funksjonelt derivat derav, som et syrehalogenid, f.eks. klorid eller bromid, azid eller anhydrid derav.
Acyleringen foregår når den frie syre med formelen
R.-(CH„) -COOH tilføres, f.eks. i nærvær av et egnet vann-
4 2 mti suttrekkende middel, som et karbodiimid, f.eks. N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, eller når det anvendes et syrederivat,
i nærvær av et egnet syrebindende middel, som en tertiær alifatisk eller aromatisk base, f.eks. trietylamin, pyridin eller kinolin, i et inert løsningsmiddel, som et klorert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, eller en eter, f.eks. dietyleter eller dioksan, ved romtemperatur eller under oppvarming eller avkjøling, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -50 til ca. +60°C, spesielt ved ca. -30 til ca. +20°C.
Utgangsforbindelsene med formel VIII kan eksempelvis fremstilles ved at et azetidinon med formelen:
ved omsetning med et alkalimetallsalt, f.eks. natriumsaltet, av en tiolaverealkankarboksylsyre, f.eks. tioeddiksyre, eller trifenylmetylmerkaptanet overføres til en forbindelse med formelen: hvor W betyr trifenylmetyltio eller laverealkanoyltio, f.eks. acetyltio, denne overføres analogt med den fremgangsmåte som er beskrevet i reaksjonstrinnene 1.2, 1.3 og 1.4, til en forbindelse med formelen:
og denne omsettes i nærvær av en base, f.eks. pyridin eller tri-n-butylamin, i et egnet løsningsmiddel, f.eks. dietyleter eller metanol, med et salt med formelen MA, hvor M har den ovenstående betydning, men spesielt står for et sølv-kation, og A betyr et vanlig anion, som begunstiger løselig-heten av saltet MA i det valgte løsningsmiddel, f.eks. nitrat-, acetat- eller fluorid-anionet.
Ylidene med formel II' hvor Z' betyr oksygen eller svovel, kan anvendes direkte i ringslutningsreaksjonen for fremstilling av sluttproduktene med formel I. Men i forbindelser med formel II' hvor R2er en beskyttet hydroksygruppe, f.eks. en hydrolytisk lett spaltbar beskyttet hydroksygruppe, som trisubstituert silyloksy, kan først hydroksybeskyttelsesgruppen avspaltes og så den oppnådde forbindelse med formel II' hvor R2er hydroksy, anvendes i ringslutningsreaksjonen.
I forbindelsene II', IV, VI og VII kan en eventuelt substituert metylidengruppe Z' ved ozonisering og etterfølg-ende reduksjon av det dannede ozonid, overføres til okso-gruppen Z ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet senere i trinnet 3.3.
Utgangsforbindelser med formel V, hvor W er en sulfonylrest HO-A-S02~, kan også fremstilles etter det følgende reaksjonsskjerna II.
I forbindelsene med formlene (IXa)-(IXc) og (Va) er A en laverealkylenrest med 2 til 3 karbonatomer mellom de to heteroatomene og er i første rekke etylen eller 1,2-propylen, men kan dog også være 1,3-propylen, 1,2-, 2,3-eller 1,3-butylen.
I forbindelsene med formlene (IXa)-(IXc) står hver av restene R&og R, for hydrogen eller for en organisk rest som er bundet til ringkarbonatomet over et karbonatom, hvorved de to restene R a ■ og R, b kan være forbundet med hverandre, i første rekke for hydrogen, laverealkyl, f.eks. metyl, etyl, n-propyl eller isopropyl, eventuelt substituert fenyl, eller fenyllaverealkyl, f.eks. benzyl, eller når de tas sammen, laverealkylen fortrinnsvis med 4 til 6 karbonatomer, f.eks. 1,4-butylen eller 1,5-pentylen.
I forbindelsene med formlene (IXb), (IXc) og (Va) er resten R2hydroksy eller fortrinnsvis en av de nevnte beskyttede hydroksygruppene, f.eks. eventuelt substituert 1-fenyllaverealkoksy, eventuelt substituert fenyllavere-alkoksykarbonyloksy eller trisubstituert silyloksy.
Trinn 2. 1: En forbindelse med formelen (IXb) oppnås ved at en bicyklisk forbindelse med formelen (IXa) omsettes med et metalleringsreagens og en elektrofil forbindelse som inn-fører resten (R^,R2)CH- og det oppnådde produkt deretter behandles med.en protonkilde.
Egnede metalleringsreagenser er f.eks. substituerte eller usubstituerte alkalimetallamider, alkalimetallhydrider eller alkalimetalllaverealkyl-forbindelser, hvor- alkali-metallet f.eks. er natrium eller spesielt litium, f.eks. natrium- eller litiumamid, litium-bis-trimetylsilylamid, natriumhydrid, litiumhydrid og foretrukket litiumdiisopropyl-amid og butyllitium.
Elektrofile forbindelser som innfører resten (R^,R2)CH- er eksempelvis forbindelser med formelen R^-CH=0 eller funksjonelle derivater derav med formelen (R^ ,R,>) CH-X, hvor X er en nukleofug avgangsgruppe, spesielt halogen, f.eks. klor, brom eller jod, eller sulfonyloksy, f.eks. metansulfonyloksy eller 4-toluensulfonyloksy. Foretrukne elektrofile forbindelser som innfører resten (R^,R2)CH-, er formaldehyd, eventuelt substituert benzyloksymetylklorid og acetaldehyd.
Løsningsmidler som er egnet for metalleringsreaksjonen bør ikke inneholde aktivt hydrogen og er f.eks. hydrokarboner, f.eks. heksan, benzen, toluen eller xylen, etere, f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, eller syreamider, f.eks. heksametylfosforsyretriamid.
Det metallerte mellomproduktet behøver ikke isoleres, men kan i tilslutning til metalleringsreaksjonen omsettes med den elektrofile forbindelse som innfører resten (R^,R2)-CH-. Metalleringsreaksjonen foregår ved temperaturer fra ca.
-100°C til ca. romtemperatur, fortrinnsvis under -30°C, fortrinnsvis i en inertgass-,.som nitrogenatmosfære. Den videre omsetning kan foregå under de samme betingelsene. Derved inn-
ledes formaldehyd fortrinnsvis i gassformig, raonomer form i reaksjonsblandingen. Monomert formaldehyd oppnås eksempelvis ved termisk depolymerisasjon av paraformaldehyd eller ved termisk spalting av formaldehydcykloheksylhemiacetal.
For metalleringsreaksjonen kan såvel antipodene av forbindelser med .formelen (IXa) som også deres racemiske eller diastereomere blandinger anvendes.
Angrepet av den elektrofile forbindelsen som innfører resten (R^,R2)CH-, på substratet foregår vanligvis stereo-spesifikt. Dersom det som utgangsmateriale anvendes et azetidinon med formelen (IXa) med R-konfigurasjon ved et karbonat om 4 i azetidinon-ringen, så oppstår overveiende en forbindelse med formelen (IXb) med R-konfigurasjon ved et karbonatom 4 og S-konfigurasjon ved et karbonatom 3 i azetidinon-ringen, dvs. angrepet av den elektrofile forbindelsen foregår overveiende trans-stående. Etter omsetningen behandles reaksjonsproduktet med en protonkilde, f.eks. med vann, en alkohol, som metanol eller etanol, en organisk eller uorganisk syre, f.eks. eddiksyre, saltsyre, svovelsyre, eller en lignende proton-avgivende forbindelse, foretrukket igjen ved lavere temperaturer.
I en oppnådd forbindelse med formel (IXb), hvor R2
er hydrogen, kan hydroksygruppen beskyttet på i og for seg kjent måte, f.eks. ved foretring eller forestring, særlig som ovenfor beskrevet.
Fremstillingen av optisk aktive og optisk inaktive utgangsforbindelser med formel (IXa) er eksempelvis beskrevet i den europeiske søknad nr. 23887.
Trinn 2. 2: Et sulfon med formelen (IXc) kan fremstilles ved at en tioforbindelse med formel (IXb) behandles med et oksydasjonsmiddel og om ønsket overføres en forbindelse som oppnås ifølge fremgangsmåten med formel (IXc), hvor R2er hydroksy, til en forbindelse med formel (IXc), hvor R2er en beskyttet hydroksygruppe.
Egnede oksydasjonsmidler er eksempelvis hydrogen-peroksyd, organiske persyrer, spesielt alifatiske eller aromatiske perkarboksylsyrer, f.eks. pereddiksyre, per-benzosyre, klorperbenzosyre, f.eks. 3-klorperbenzosyre, eller monoperftalsyre, oksyderte uorganiske syrer og deres salter, f.eks. salpetersyre, kromsyre, kaliumpermanganat, eller alkalimetallhypokloritter, f.eks. natriumhypokloritt. Over-føringen kan imidlertid også gjennomføres ved anodisk oksyda-s jon.
Oksydasjonen gjennomføres foretrukket i et egnet inert løsningsmiddel, eksempelvis et halogenhydrokarbon, f.eks. metylenklorid, kloroform eller tetraklorkarbon, en alkohol, f.eks. metanol eller etanol, et keton, f.eks. aceton, en eter, f.eks. dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran,
et amid, f.eks. dimetylformamid, et sulfon, f.eks. dimetyl-sulfon, en flytende organisk karboksylsyre, f.eks. eddiksyre, eller i vann eller en blanding av disse løsningsmidler, spesielt i en vannholdig blanding, f.eks. vandig eddiksyre, ved romtemperatur, eller under avkjøling eller lett oppvarming, dvs. ved ca. -20 til ca. +70°C, foretrukket ved ca. romtemperatur. Oksydasjonen kan også foregå trinnvis, idet det først oksyderes til sulfoksyd ved lavere temperatur, dvs. ved ca. -20°C til ca. 0°C, som eventuelt isoleres, hvorpå sulfoksydet oksyderes til sulfon med formel (IXc) i et andre trinn, foretrukket ved høyere temperatur, ca. ved romtemperatur .
For opparbeidelse kan eventuelt ennu tilstedeværende overskudd av oksydasjonsmiddel ødelegges ved reduksjon, spesielt ved behandling med et reduksjonsmiddel, som et tio-sulfat, f.eks. natriumtiosulfat.
I reaksjonen kan det anvendes såvel optisk inaktive forbindelser med formelen (IXb) som også tilsvarende optisk aktive forbindelser, spesielt slike med 3S,4R-konfigurasjon i azetidinon-ringen.
Trinn 2. 3: Forbindelser med formel (Va) kan fremstilles ved at et bicyklisk amid med formelen (IXc) solvolyseres med et egnet solvolysereagens, og om ønsket omdannes en fri hydroksygruppe R2i en forbindelse som fremstilles ifølge oppfinnelsen med formel (Va), til en beskyttet hydroksygruppe R2 .
Egnede solvolysereagenser er eksempelvis organiske syrer, f.eks. laverealkankarboksylsyrer, som maursyre eller eddiksyre, eller sulfonsyrer, f.eks. 4-toluensulfonsyre eller metansulfonsyre, mineralsyrer, f.eks. svovel- eller saltsyre, videre laverealkanoler, f.eks. metanol eller etanol, eller laverealkandioler, f.eks. etylenglykol.
De nevnte solvolysereagenser tilsettes ufortynnet eller fortynnet med vann. Solvolysen kan også gjennomføres med rent vann. Solvolysen med det sure reagenset finner fortrinnsvis sted i vandig løsning av dette ragenset og ved temperaturer fra ca. -20 til ca. +150°C, foretrukket ved romtemperatur til 110°C.
I reaksjonen kan det anvendes både optisk inaktive forbindelser med formel (IXc), f.eks. racemater eller dia-stereomerblandinger, som også tilsvarende optisk aktive forbindelser, spesielt slike med 3S,4R-konfigurasjon i azetidinon-ringen.
Oppnådde isomerblandinger av forbindelser med formlene (IXb), (IXc) og (Va), som racemater eller diastereomer-blandinger, kan på i og for seg kjent måte, f.eks. som ovenfor beskrevet, oppdeles i de enkelte isomerene, som antipoder .
Anvendbare optisk aktive transforbindelser med formel (V) kan også fremstilles ved hjelp av følgende reaksjons-skjema III:
I forbindelsene med formel (XI) - (XIV) og (Vb) står 1*2 for hydroksy eller spesielt for en beskyttet hydroksygruppe . ;Trinn 3. 1: Forbindelser med formel (XII) er kjente eller kan fremstilles på i og for seg kjent måte. De kan også fremstilles ifølge en ny fremgangsmåte, idet en forbindelse med formel (XI) epimeriseres, og om ønskes overføres en beskyttet hydroksygruppe R2i en forbindelse med formel (XII) som fremstilles ifølge oppfinnelsen, til en annen beskyttet hydroksygruppe R2. ;Epimeriseringen foregår eksempelvis i nærvær av et basisk middel, som et amin, f.eks. et trilaverealkylamin, f.eks. trietylamin eller etyl-diisopropylamin, et tertiært amin, f.eks. N,N-dimetylanilin, et aromatisk amin, f.eks. pyridin, eller et bicyklisk amin, f.eks. 1,5-diazabicyklo/5 , 4 ,0_7undek-5-en eller 1 , 5-diazabicyklo^4 , 3 ,0_7non-5-en, eller et alkalimetalllaverealkanolat, f.eks. natriummetanolat, natriumetanolat eller kalium-tert.-butanolat, i et inert løsningsmiddel, eksempelvis en eter, f.eks. dietyleter, dimetoksyetan, tetrahydrofuran eller dioksan, acetonitril eller dimetylformamid, eventuelt ved noe forhøyet eller senket temperatur, f.eks. ved 0°C til 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur . ;I forbindelsene med formel (XII) som oppnås ifølge fremgangsmåten, kan en beskyttet hydroksygruppe R2erstattes med en annen beskyttet hydroksygruppe R2, eksempelvis en hydrogenolytisk spaltbar beskyttet hydroksygruppe med en solvolytisk spaltbar beskyttet hydroksygruppe. Hydroksybeskyttelsesgrupper er spesielt de ovenfor nevnte, hydrogenolytisk avspaltbare beskyttelsesgrupper eksempelvis som angitt substituert 1-fenyllaverealkyl eller fenyllaverealkoksykarbonyl, solvolytisk avspaltbare beskyttelsesgrupper eksempelvis som angitt trisubstituert silyl. ;Omsetningen kan gjennomføres slik at den hydrogenolytisk avspaltbare hydroksybeskyttelsesgruppen først fjernes og i den oppnådde forbindelse med formel XII, hvor R2er hydroksy, innføres en solvolytisk avspaltbar hydroksybeskyttelsesgruppe. ;Avspaltningen av den hydrogenolytisk avspaltbare beskyttelsesgruppen foregår f.eks. med hydrogen eller en hydrogendonator, f.eks. cykloheksen eller cykloheksadien, i nærvær av en hydreringskatalysator, som en palladiumkatalysator, f.eks. palladium-på-kull, i et inert løsningsmiddel, som et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, en laverealkanol, f.eks. metanol eller etanol, en eter, f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran, eller også i vann eller i blandinger derav, ved en temperatur på ca. 0 til ca. 80°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Avspaltingen kan også gjen-nomføres med et reduserende metall, som zink, eller en reduserende metallegering, f.eks. kobber-zink-legering, i nærvær av et proton-avgivende middel, som en organisk syre, f.eks. eddiksyre, eller også.et laverealkanol, f.eks. etanol. ;Innføringen av den solvolytisk avspaltbare hydroksy-beskyttelsesgruppen foregår eksempelvis med en forbindelse med formel R2'-X^, hvor R2<1>betyr hydroksybeskyttelsesgruppen og X^f.eks. en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, eksempelvis halogen, f.eks. klor, brom eller jod, eller sulfonyloksy, som metansulfonyloksy, benzensulfonyloksy eller 4-toluensulfonyloksy. ;Omsetningen foregår i et inert løsningsmiddel, som en eter, f.eks. dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran, ;et hydrokarbon, f.eks. benzen eller toluen, et halogenhydrokarbon, f.eks. metylenklorid, i dimetylsulfoksyd eller acetonitril, i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, som et alkalimetallhydroksyd eller -karbonat, f.eks. natrium-eller kaliumhydroksyd eller natrium- eller kaliumkarbonat, ;et alkalimetallamid eller -hydrid, f.eks. natriumamid eller natriumhydrid, et alkalimetall-laverealkanolat, f.eks. natriummetanolat eller -etanolat eller kalium-tert.-butano-lat, eller et amin, f.eks. trietylamin, pyridin eller imidazol, ved romtemperatur eller forhøyet eller senket temperatur, f.eks. ved ca. -20 til ca.+80°C, foretrukket ved romtemperatur . ;Utgangsforbindelser med formel (XI) er eksempelvis kjent fra DE off.skrift 3 039 504 og fra GB-PS 20 61 930. ;Trinn 3. 2: En forbindelse med formel (XIII) kan fremstilles ved at en penam-forbindelse med formel (XII) behandles med et basisk middel og med et forestringsmiddel som innfører ;resten R .;o ;Et egnet basisk middel er eksempelvis et av de under trinn 3.1 nevnte basiske midler, spesielt et av de nevnte bicykliske aminer, videre også et alkalimetallamid eller ;-hydrid, f.eks. natriumamid eller natriumhydrid.;En rest Rq er eksempelvis et av de under trinn 1.1 nevnte organiske rester, spesielt eventuelt substituert laverealkyl, f.eks. metyl, etyl eller 2-hydroksyetyl, eller benzyl. ;Et forestringsmiddel som innfører resten RQ, er f. eks. en forbindelse med formel Rq- X^, hvor X. betyr reaksjonsdyktig, forestret hydroksy, f.eks. halogen, som klor, brom eller jod, eller sulfonyloksy, som metansulfonyloksy, benzensulfonyloksy eller 4-toluensulfonyloksy. For innføring av en 2-hydroksyetylrest er også etylenoksyd egnet. ;Omsetningen gjennomføres fortrinnsvis i to trinn, hvorved penam-forbindelsen med formel (XII) i det første trinnet behandles med minst ekvimolekylære mengder av det basiske middelet og et oppnåelig mellomprodukt med formelen: ;
hvor B<®>angir den protonerte formen (kationet) av det basiske middelet, fortrinnsvis omsettes uten isolering fra reaksjonsblandingen med forestringsmiddelet. Reaksjonen gjennomføres i et inert løsningsmiddel, eksempelvis en eter, f.eks. dietyleter, dimetoksyetan, tetrahydrofuran eller dioksan, i acetonitril, dimetylformamid eller heksametylfosforsyretriamid, eventuelt ved noe forhøyet eller senket temperatur, f.eks. ved ca. 0 til 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. ;I en foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten fremstilles penam-forbindelsen med formel (XII) in situ, idet som beskrevet i trinn 3.1 en forbindelse med formel (XI) først behandles med katalytiske mengder av det basiske middelet, f.eks. 1 , 5-diazabicyklo/5 , 4 ,0_7undek-5-en, og så omsettes med minst ekvimolare mengder av det samme basiske middelet og forestringsmiddelet videre til forbindelsene med formel ;(XIII) .;Trinn 3. 3: Et oksalyl-azetidinon med formel (XIV) kan fremstilles, ved at en forbindelse med formel (XIII) ozoniseres og det dannede ozonid spaltes reduktivt til okso-forbindelsen. ;Ozoniseringen gjennomføres vanligvis med en ozon-oksygen-blanding i et inert løsningsmiddel, som en laverealkanol, f.eks. metanol eller etanol, et laverealkanon, f.eks. aceton, et eventuelt halogenert hydrokarbon, f.eks. ;et halogenlaverealkan, som metylenklorid eller tetraklor-^-karbon, eller i en løsningsmiddelblanding, inkludert en vandig blanding, fortrinnsvis under avkjøling, f.eks. ved temperaturer fra ca. -80 til ca. 0°C. ;Et ozonid som oppnås som mellomprodukt, spaltes reduktivt til en forbindelse med formel XIV, vanligvis uten å isoleres, hvorved det anvendes katalytisk aktivert hydrogen, f.eks. hydrogen i nærvær av en tungmetallhydrerings-katalysator, som en nikkel-, og videre palladiumkatalysator, fortrinnsvis på et egnet bærermateriale, som kalsiumkarbonat eller kull, eller kjemisk reduksjonsmiddel, som reduserende tungmetaller, inkludert tungmetall-legeringer eller -amal-gamer, f.eks. zink, i nærvær av en hydrogendonator, som en syre, f.eks. eddiksyre, eller en alkohol, f.eks. laverealkanol, reduserende uorganiske salter, som alkalimetall-jodider, f.eks. natriumjodid, eller alkalimetallhydrogensul-fitter, f.eks. natriumhydrogensulfitt, i nærvær av en hydrogendonator, som en syre, f.eks. eddiksyre, eller vann, eller reduserende organiske forbindelser, som maursyre. Som reduk-sjonsmidler kan det også anvendes forbindelser som lett kan omdannes til de tilsvarende epoksydforbindelser eller oksyder, hvorved epoksyddannelsen kan foregå på grunn av en C,C-dob-beltbinding og oksydbindingen på grunn av et tilstedeværende oksyd-dannende hetero-, som svovel-, fosfor- eller nitrogen-atom. Slike forbindelser er f.eks. egnet substituerte eten-forbindelser (som i reaksjonen omdannes til etylenoksyd-forbindelser), som tetracyanetylen, eller spesielt egnede sulfidforbindelser (som i reaksjonen omdannes til sulfoksyd-forbindelser), som laverealkylsulfider, i første rekke dimetylsulfid, egnede organiske fosforforbindelser, som et fosfin (som i reaksjonen omdannes til et fosfinoksyd) som eventuelt er substituert med fenyl og/eller laverealkyl, f.eks. metyl, etyl, n-propyl eller n-butyl, som trilaverealkyl-fosfiner, f.eks. tri-n-butylfosfin, eller trifenylfosfin, videre trilaverealkylfosfitter (som i reaksjonen omdannes til fosforsyretrilaverealkylestere), vanligvis i form av tilsvarende alkoholadduktforbindelser, som trimetylfosfitt eller fosforsyrling-triamid, som eventuelt inneholder laverealkyl som substituenter, som heksalaverealkyl-fosforsyrlingtriamid, f.eks. heksametylfosforsyrlingtriamid, det sistnevnte fortrinnsvis i form av et metanoladdukt, videre egnede nitrogenbaser (som i reaksjonen omdannes til de tilsvarende N-oksyder), som heterocykliske nitrogenbaser av aromatisk karakter, f.eks. baser av pyridintypen og spesielt pyridin selv. Spaltingen av det vanligvis ikke-isolerte ozonidet foregår nor-malt under de betingelser som anvendes for fremstillingen av det, dvs. i nærvær av et egnet løsningsmiddel eller løsnings-middelblanding, såvel som under avkjølinq eller lett oppvarming, hvorved det fortrinnsvis arbeides ved temperaturer fra ca. -10 til ca. +25°C og reaksjonen avsluttes vanligvis ved romtemperatur. ;Trinn 3. 4: Et azetidinon med formel (Vb) kan fremstilles ved at et oksalyl-azetidinon med formel (XIV) solvolyseres. ;Solvolysen kan gjennomføres som hydrolyse, som alkoholyse eller også som hydrazinolyse. Hydrolysen gjennomføres med vann, eventuelt i et løsningsmiddel som er blandbart med vann. Alkoholysen gjennomføres vanligvis med en lavere alka-nol, f.eks. metanol eller etanol, fortrinnsvis i nærvær av vann og et organiske løsningsmiddel, som en laverealkankar boksylsyre-laverealkylester, f.eks. eddiksyreetylester, fortrinnsvis ved romtemperatur, om nødvendig under avkjøling eller oppvarming, f.eks. ved en temperatur fra ca. 0 til ca. 80°C. Hydrazinolysen gjennomføres på konvensjonell måte med et substituert hydrazin, f.eks. med fenyl- eller et nitrofenylhydrazin, som 2-nitrofenylhydrazin, 4-nitrofenylhydrazin eller 2,4-dinitrofenylhydrazin, som foretrukket anvendes i ca. ekvimolare mengder, i et organisk løsningsmiddel som en eter, f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, dietyleter, et aromatisk hydrokarbon, som benzen eller toluen, et halogenert hydrokarbon, som metylenklorid, klorbenzen eller diklorbenzen, en ester som etylacetat, og lignende, ved temperaturer mellom ca. romtemperatur og ca. 65°C. ;I en foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten startes med en forbindelse med formel (XIII), som ozoniseres som angitt oa så spaltes reduktivt til oksalyl-azetidinon med formel (XIV), som uten isolering fra reaksjonsblandingen videre omsettes til azetidinonet med formel (Vb). ;Ved ozonolyse oppstår eventuelt små mengder syre, som kan bevirke avspaltningen av en solvolytisk lett avspaltbar rest R2, f.eks. en trisubstituert silyl-rest. Den derved oppnådde forbindelse med formelen ; ;
kan eksempelvis kromatografisk fraskilles fra det beskyttede, azetidinon (Vb) og ved fornyet omsetning med middelet med formel R2'~X3som innfØrer hydroksy-beskyttelsesgruppen R^' overføres til azetidinonet med formel (Vb). ;I forbindelsene med formlene (II), (II'), (III), (VI), (VII) og (XII) til (XIV) kan en beskyttet karboksylgruppe R^ 1 ifølge i og for seg kjente metoder overføres til en annen beskyttet karboksylgruppe R^', hvorved i betraktning av de andre funksjonelle gruppene som eventuelt kan inneholdes i disse forbindelsene, kan anvendes de samme metodene, som er angitt for omdannelse av disse substituentene i forbindelsene med formel (I). ;O<pp>finnelsen gjelder likeledes nye utgangsprodukter såvel som nye mellomprodukter som kan oppnås ifølge oppfinnelsen, som de med formlene (II) til (VIII), (XIII) og (XIV), såvel som de angitte fremgangsmåter for fremstilling av dem. ;Fortrinnsvis anvendes slike utgangsstoffer og reaksjonsbetingelsene velges slik, at de forbindelser oppnås som i det foranstående er oppført som spesielt foretrukne. ;Forbindelsene med formel I oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper, eller kan anvendes som mellomprodukter for fremstilling av slike forbindelser med verdifulle farmakologiske egenskaper. Forbindelser med formel I, hvor R- er hydrogen eller metyl, R2betyr hydroksy, R^ karboksyl eller en forestret karboksylgruppe som er spaltbar under fysiologiske betingelser og R^har den betydning som er angitt under formel I, og farmakologisk anvendbare salter av slike forbindelser med saltdannende grupper har antibakterielle virkninger. Eksempelvis er de virksomme in vitro mot grampositive og gramnegative kokker, f.eks. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneu-moniae, Streptococcus faecalis, Neisseria meningitidis og Neisseria gonorrhoeae, og mot gramnegative stavbakterier, som Enterobacteriaceae, Haemophilus influezae og Pseudomonas aeruginosa, og Anaerobier, f.eks. Bacteroides sp., i minimale konsentrasjoner på ca. 0,01 til ca. 64 yg/ml.- In vivo, ved den systemiske infeksjon av mus, f.eks. ved Staphylococcus aureus eller Streptococcus<p>yogenes, oppnås ved subkutan eller oral applikasjon EDj.Q-verdier på ca. 0,3 til ca. 30 mg/kg. Eksempelvis oppviser natrium-(5R,6S)-2-/3-(2-metyltetrazol-5-yl)-propyl7-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylat (forbindelse A) og (5R,6S)-2-/3-(2-metyl-1,3,4-oksadiazol-5-yl)-propyl7-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre (forbindelse B) i den nevnte in-vitro-test følgende verdier: ;
In vivo, ved den systemiske infeksjon av mus med Staphylococcus aureus 10 B, oppnås f.eks. ved subkutan applikasjon ED,-0-verdier på 3-10 mg/kg ved forbindelse A og på 0,3-30 mg/kg ved forbindelse B. ;De nye forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, kan finne anvendelse som oralt eller parenteralt appli-serbare antibakterielle antibiotika, f.eks. i form av tilsvarende farmasøytiske preparater, for behandling av infek- ;sjoner.;Forbindelser med formel I hvor minst en av de tilstedeværende funksjonelle gruppene foreligger i beskyttet form, hvorved en beskyttet karboksylgruppe er forskjellig fra en fysiologisk spaltbar forestret karboksylgruppe, kan anvendes som mellomprodukter for fremstilling av de ovenfor nevnte farmakologisk virksomme forbindelser med formel I. ;De farmakologisk anvendbare forbindelser som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, kan f.eks. anvendes for fremstilling av farmasøytiske<p>reparater, som inneholder en virksom mengde av den aktive substans sammen eller i blanding med uorganiske eller organiske, faste eller flytende, farmasøytisk anvendbare bærerstoffer, som egner seg til oral eller til parenteral, dvs. intramuskulær, subkutan eller intraperitoneal tilførsel. ;For oral tilførsel anvendes tabletter eller gelatin-kapsler, som oppviser aktivstoffet sammen med fortynnings-midler, f.eks. laktose, dekstrose, sukrose, amnnitol, sorbi-tol, cellulose og/eller glycin, og smøremidler, f.eks. kisel-jord, talkum, stearinsyre eller salter derav, som magnesium-eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol, tabletter inneholder likeledes bindemidler, f.eks. magnesiumaluminium-silikat, stivelser, som mais-, hvete-, ris- eller pilrot-stivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksy-metylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og om ønsket, sprengmidler, f.eks. stivelser, agar, alginsyre eller et salt derav, som natriumalginat, og/eller bruseblandinger eller adsorpsjonsmidler, fargestoffer, smaksstoffer eller søtningsmidler. ;For parenteral tilførsel egner seg i første rekke infusjonsløsninger, fortrinnsvis isotoniske vandige løsninger eller suspensjoner, hvorved disse f.eks. kan fremstilles før bruken av lyofiliserte preparater, som inneholder det aktive stoffet alene eller sammen med et bærermateriale, f.eks. mannitol. Slike preparater kan steriliseres og/eller inneholde hjelpestoffer, f.eks. konserverings-, stabiliserings-, fornetnings- og/eller amulgeringsmidler, løselighetsfor- midlere, salter for regulering av det osmotiske trykket og/eller buffere. ;De foreliggende farmasøytiske preparatene som om ønsket kan inneholde andre farmakologisk verdifulle stoffer, fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av konvensjonelle blandings-, løsnings- eller lyofiliserings-fremgangsmåter, og inneholder fra ca. 0,1% til 100%, spesielt fra ca. 1% til ca. 50%, lyofilisat opptil 100% av aktivstoffet. ;Avhengig av arten av infeksjonen og tilstanden til den infiserte organisme anvendes daglige doser fra. ca. 0,1 g til ca. 5 g for behandling av varmblodige (mennesker og dyr) med en vekt på ca. 70 kg. ;Følgende eksempler tjener til illustrasjon av oppfinnelsen. Temperaturer angis i Celsiusgrader. ;I eksemplene anvendes følgende forkortelser:;DC: Tynnsjiktskromatogram,;IR: Infrarødtspektrum,;UV: Ultrafiolettspektrum,;Smp.: Smeltepunkt,;DBU: 1,5-diazabicyklo/5,4,07undek-5-en,;THF: Tetrahydrofuran,;DMF: Dimetylformamid.;Eksperimentell del.;?3s§§m2§I_l ;( 3S, 4R)- 3-( tert. butyl- dimetylsilyloksymetyl)- 4-/ 4-( 2- metyltetrazol- 5- yl)- butyroyltio7~ azetidin- 2- on ;En løsning av 293,5 mg 3-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)-4-metylsulfonyl-azetidin-2-on i 40 ml absolutt THF tilsettes ved romtemperatur under omrøring, dråpevis en blanding av 242,1 mg 4-(2'-metyl-tetrazol-5'-yl)-tiosmørsyre, 1,6 ml 1N natronlut og 2,3 ml vann. pH innstilles med 0,1N natronlut på 9. Etter 2\ timers omrøring ved romtemperatur tilsettes etylacetat og de to fasene skilles. Den vandige fasen ekstraheres enda tre ganger med etylacetat og de for enede etylacetatfaser vaskes en gang med saltvann. Etter tørking og inndamping oppnås råproduktet, som kromatograferes på silikagel med elueringsmiddel toluen-etylacetat (2:1). ;DC (silikagel): Toluen-etylacetat (2:3): Rf = 0,4;IR (metylenklorid): 2,94, 5,67, 595 y.;Utgangsmaterialet 4-(2-metyl-tetrazol-5-yl)-tiosmør-syre kan fremstilles som følger: ;1aa) 4-( tetrazol- 5- yl)- smørsyre- etylester;3.5 g glutarsyrenitril-monoetylester og 1,78 g natriumazid omrøres i nærvær av 1,47 g ammoniumklorid i 12,5 ml absolutt DMF i 25 timer ved 125° badtemperatur. Etter avkjøling fortynnes reaksjonsblandingen med vann (150 ml), innstilles på pH 3 med konsentrert HC1 og ekstraheres to ganger med etylacetat. Etter tørking av etylacetat-ekstraktene og inndamping oppnås tittelforbindelsen, som renses ved omkrystallisasjon fra eter. Smp.: 56 - 57°. ;IR (metylenklorid): 3,1, 3,39, 5,78, 6,47, 7,3 y.;1 ab) 4-( 2- metyl- tetrazol- 5- yl)- smørsyre- etylester;14 g 4-(tetrazol-5'-yl)-smørsyre-etylester oppløses;i 42 ml aceton og tilsettes etter hverandre 10,64 ml trietylamin og 5 ml metyljodid. Etter 18 timers røring under argon ved tilbakeløpstemperatur inndampes reaksjonsblandingen. Resten opptas i Cr^C^ og vaskes med vandig NaHCO-^-løsning. Etter tørking og inndamping i vannstrålevakuum destilleres resten i høyvakuum, hvorved tittelforbindelsen isoleres. ;Kp. (0,2 Torr) 116°;IR (metylenklorid): 3,39, 5,78, 7,30, 8,51 . y.;r ;1ac) 4-( 2- metyl- tetrazol- 5- yl)- smørsyre;10,62 g 4-(2-metyl-tetrazol-5-yl)-smørsyre-etylester omrøres i 270 ml THF med 80,4 ml 1N NaOH 3 timer ved romtemperatur. THF avsuges så til største delen på en rotasjonsfordamper under forminsket trykk, den vandige fasen vaskes to ganger med etylacetat og innstilles på pH 2 med 5N HC1. Det ekstraheres seks ganger med hver gang 60 ml etylacetat. De forenede organiske fasene tørkes over natriumsulfat og ;inndampes, hvorved tittelforbindelsen faller ut som faststoff. IR (metylenklorid): 3,0 til 3,6, 5,87, 6,7, 7,4 y. ;1 ad) 4-( 2- metyl- tetrazol- 5- yl)- smørsyreklorid;8,04 g 4-(2-metyl-tetrazol-5-yl)-smørsyre oppløses;i 180 ml absolutt benzen og etter tilsetning av 5,47 ml tionylklorid og 2 dråper DMF omrøres blandingen i 2 timer ved 50°. Etter avkjøling og inndamping tørkes råproduktet 1 30 minutter i høyvakuum. ;IR (metylenklorid): 3,4, 5,62, 6,73, 7,17 y.;1ae) 4-( 2- metyl- tetrazol- 5- yl)- tiosmørsyre;330 mg 4-(2-metyl-tetrazol-5-yl)-smørsyreklorid opp-løses i 0,6 ml abs. metylenklorid og tilsettes ved 0° dråpevis til 2,35 ml av en løsning av pyridin og H2S i metylenklorid (100 ml metylenklorid, 30 ml pyridin, 6 g H2S). Deretter etterrøres i 1 time ved 0° under nitrogen-atmosfære. Reaksjonsblandingen opptas i kloroform, den vandige fasen ansyres til pH 2 med 2N H-jSO^og ekstraheres to ganger med kloroform. De forenede organiske fasene vaskes to ganger med 2 ml 10% NaHC03~løsning. Så innstilles på pH 3 med 2N H2S04, og tittelforbindelsen ekstraheres ved flere gangers ekstrak-sjon med kloroform. Etter tørking over natriumsulfat og inndamping oppnås tittelforbindelsen. ;IR (metylenklorid): 3,9, 5,92, 9,35, 9,8 y. ;Utgangsmaterialet (3S,4R)-3-(tert.-butyldimetylsily1-oksymetyl)-4-metylsulfonyl-azetidin-2-on kan fremstilles som følger: 1ba) ( 3S, 5R, 6R)- 2, 2- dimety1- 6-( tert.- butyl- dimetylsilyloksymetyl)- penam- 3- karboksylsyremetylester- 1, 1- dioksyd ;En løsning av 23,6 g (85 mmol) (3S,5R,6R)-2,2-dimety1-6-hydroksymety1-penam-3-karboksylsyremetylester-1,1-dioksyd i 50 ml dimetylformamid omrøres med 25,5 g (170 mmol) tert.-buty1-dimetylklorsilan og 11,5 g (170 mmol) imidazol ved romtemperatur i 45 minutter. Løsningsmiddelet avdestilleres så i høyvakuum og resten opptas i etylacetat. Løsningen vaskes med 1N svovelsyre og så med vann og de vandige løsningene ekstraheres to ganger med etylacetat. Den organiske fase tørkes med natriumsulfat og inndampes på en rotasjonsfordamper. Produktet utfaller som krystallin masse. ;DC Silikagel, toluen/etylacetat (4:1): Rf = 0,56;IR (CH2C12) 3,4, 5,57, 5,65 ym. ;1bb) 2-/ T3S, 4R)- 3-( tert.- butyl- dimetylsilyloksymetyl)- 4-metylsulfony1- 2- okso- azetidin- 1- yl7- 3- metyl- 2- butensyremetyl-ester ;En løsning av 202 g (0,51 mol) (3R,5R,6R)-2,2-dimetyl-6-(tert.-butyl-dimetylsilyloksymetyl)-penam-3-karboksyl-syremetylester-1m1-dioksyd i 800 ml tetrahydrofuran tilsettes 9 ml DBU og omrøres ved romtemperatur i 5 minutter. Så ble det tilsatt ytterligere 95 ml DBU og omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble det under avkjøling tilsatt 42,3 ml (0,68 mol) metyljodid. Etter 3 timers reaksjonsvarighet avfiltreres det utkrystalliserte DBU-hydrojodid og filtratet inndampes. Resten opptas i etylacetat og løsningen vaskes med 1N svovelsyre, vann og natriumbikarbonatløsning. De vandige fasene ekstraheres to ganger med etylacetat. De forenede organiske fasene tørkes over natriumsulfat og løsningen inndampes til en tykk olje. ;DC Silikagel, toluen(etylacetat (4:1): Rf = 0,42;IR (CH2C12) 5,63, 5,81, 6,17 ym. ;1bc) ( 3S , 4R) - 3- hydroksymetyl- 4- metylsulf ony l- azetidin^-on og ( 3S, 4R)- 3-( tert.- butyl- dimetylsilyloksymetyl)- 4- metylsulfonyl- azetidin- 2- on ;En løsning av 25 g (61,7 mmol) 2-/T3S,4R)-3-(tert.-butyl-dimetylsilyloksymetyl)-4-metylsulfonyl-2-okso-azetidin-1-yl7-3-metyl-2-butensyre-metylester i 400 ml metylenklorid behandles ved -10° med en ozon/oksygenblanding. Utgangsmate-rialets forsvinning kontrolleres tynnsjiktskromatografisk. Etter avslutning av reaksjonen tilsettes 30 ml dimetylsulfid og det omrøres videre ved romtemperatur 3 timer. Løsningen inndampes og resten opptas i en blanding av 160 ml metanol, ;24 ml etylacetat og 3 ml vann og oppvarmes i 4 0 minutter ved 70°. Løsningsmiddelet avtrekkes deretter og resten avtrekkes to ganger med toluen. Den krystalliserende oljen opptas i metylenklorid og krystallene som består av (3S),(4R)-3-hydroksymety1-4-metylsulfonyl-azetidin-2-on, isoleres ved filtrering. Filtratet inndampes og (3S,4R)-3-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl) -4-metylsulfonyl-azetidin-2-on oppnås i ren form ved kromatografi på silikagel med toluen/etylacetat (3:1) : ;( 3S, 4R)- 3- hydroksymetyl- 4- metylsulfonyl- azetidin- 2- on:;DC, silikagel, toluen/etylacetat (1:1): Rf = 0,36,;IR: (CH2C12) 2,96, 3,54, 5,61 ym. ;( 3S, 4R)- 3-( tert.- butyl- dimetylsilyloksymetyl)- 4- metylsulf ony 1-azetidin- 2- on: DC, Silikagel, toluen/etylacetat (1:1) ;Rf = 0,06. ;En løsning av 14,6 g (81,5 mmol) (3S,4R)-3-hydroksymetyl-4-metylsulfonyl-azetidin-2-on i 40 ml dimetylformamid tilsettes 24 g (183 mmol) tert.-butyldimetylklorsilan og 11 g (163 mmol) imidazol ved romtemperatur i 45 minutter. Løs-ningsmiddelet avtrekkes så i høyvakuum og resten opptas i etylacetat. Den organiske fase vaskes i rekkefølge med 1N svovelsyre, vann og natriumbikarbonatløsning. De vandige fasene ekstraheres to ganger med etylacetat. De forenede organiske fasene tørkes over natriumsulfat og inndampes på en rotasjonsfordamper. Den krystalline resten er rent (3S, 4R)-3-(tert.-butyl-dimetylsilyloksymetyl)-4-metylsulfonyl-azetidin-2-on. ;Eksemp_el_2 ;2-/ T3S, 4R)- 3- tert.- buty1- dimetylsilyloksymety1- 4-/ 4-( 2-metyltetrazol- 5- yl)- butyroyltio7- 2- okso- azetidin- 1- yl/- 2-hydroksyeddiksyre- 2- trimetylsilyletylester ;En blanding av 408 mg (3S,4R)-3-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl ) -4-/4-(2-metyl-tetrazol-5-yl)-butyro-yltio7-azetidin-2-on og 450 mg glyoksylsyre-2-trimetyl silyletylester-etylhemiketal i 8,7 ml toluen og 1,7 ml N,N-dimetylformamid tilsettes 4 g molekularsikt (Typ 4Å 1/16 fra firma Dr. Bender&Dr. Hobein AG, Ziirich) ved 100° badtemperatur i 8 timer under beskyttelsesgass. Blandingen filtreres etter avkjøling over "Hyflo" og filterresten vaskes med toluen. Inndamping av filtratet og tørking ved 40° i høyvakuum gir produktet som gul olje. ;DC (silikagel): Toluen/etylacetat (2:3) Rf = 0,55 og 0,47;IR (metylenklorid): 2,86, 5,68, 5,8, 6,0 y.;Eksemp_el_3 ;2-/ T3S, 4R)- 3- tert.- butyldimetylsilyloksymetyl- 4-/ 4-( 2- metyltetrazol- 5- yl)- butyroyltio7- 2- okso- azetidin- 1- yl7~ 2- trifenyl-fosf or anylideneddiksyre- 2 - tr imety ls i ly lety lester ;Til en løsning av 573 mg 2-/T3S,4R)-3-tert.-butyldimetylsilyloksymetyl) -4-/4-(2-metyl-tetrazol-5-yl)-butyro-yltio7~2-okso-azetidin-1-yl7~2-hydroksyeddiksyre-2-trimety1-silyletylester i 4,6 ml tetrahydrofuran tilsettes under om-røring ved -15° etter hverandre 0,14 ml tionylklorid og 0,27 ml trietylamin i 0,5 ml THF i løpet av 10 minutter. Den hvite suspensjonen etterrøres 1 time ved 0°, og filtreres over "Hyflo". Etter ettervasking av resten med toluen inndampes på en rotasjonsfordamper og tørkes i høyvakuum. Resten opp-løses i 4 ml dioksan, tilsettes 0,3 g trifenylfosfin og 0,13 ml 2,6-lutidin og omrøres i 18 timer ved 50°. Blandingen filtreres over "Hyflo" og denne resten ettervaskes med toluen. De forenede filtratene inndampes og kromatografi av resten på 30 g silikagel med toluen/etylacetat (4:1) gir det rene produktet. ;DC (silikagel) toluen-etylacetat (2:3): Rf = 0,52;IR (metylenklorid): 5,75, 5,96, 6,25 y.;Eksemp_el_4 ;( 5R, 6S)- 2-/ 3-( 2- metyltetrazol- 5- yl)- propyl7~ 6- tert.- butyldimetylsilyloksymetyl - 2 - penem- 3 - karboksy lsy re - 2 - tr ime ty 1-silyletylester ;2,56 g 2-/T3S,4R)-3-tert.-butyl-dimetylsilyloksymetyl- -4-/4-(2-metyl-tetrazol-5-yl)-butyroyltio7-2-okso-azetidin-1-yl7_2-trifeny1-fosforanylideneddiksyre-2-trimetylsilyletylester oppløses i 980 ml toluen og omrøres under nitrogen-atmosfære i 4 timer ved tilbakeløpstemperatur. Inndamping av løsningsmiddelet og kromatografi av resten på silikagel med elueringsmiddel toluen/etylacetat (5:1) gir det rene produktet. ;DC (silikagel): Toluen-etylacetat (2:3) Rf = 0,63;IR (metylenklorid): 5,66, 5,93, 6,38, 7,7 y.;Eksemp_el_5 ;( 5R/ 6S)- 2-/ 3-( 2- metyl- tetrazol- 5- yl)- propyl7~ 6- hydroksy-mety1- 2- penem- 3- karboksylsyre- 2- trimetylsilyletylester ;94.4 mg (5R,6S)-2-/3-(2-metyl-tetrazol-5-yl)-propyl7~6-tert.-butyl-dimetylsilyloksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre-2-trimetylsilyletylester oppløses i 2,8 ml abs. THF og tilsettes 0,1 ml eddiksyre under nitrogenatmosfære etter av-kjøling til -80°. Så tilsettes dråpevis 10,5 ml av en 0,1 M tetrabutylammoniumfluorid-løsning i THF, blandingen får komme til romtemperatur og omrøres i 2 timer ved denne temperatur. Løsningsmiddelvolumet inndam<p>es til 1 ml på en rotasjonsfordamper, og resten oppdeles mellom 14,7 mg natrium-■bikarbonat i 5 ml vann og 5 ml etylacetat. Den organiske fasen fraskilles, den vandige ekstraheres enda to ganger med etylacetat. De organiske ekstraktene vaskes enda en gang med vann og tørkes over natriumsulfat. Inndamping i høyvakuum gir råproduktet som kromatograferes på 4 g silikagel med elueringsmiddel toluen-etylacetat (1:1). ;DC (silikagel) toluen-etylacetat (2:3): Rf = 0,26;IR (metylenklorid): 2 ,77 ,. 5 ,62 , 5 ,90 , 6 ,33 , 7 ,64 y. ;Eksemp_el_6 ;Natrium-( 5R, 6S)- 2-/ 3-( 2- metyl- tetrazol- 5- yl)- propyl7~ 6-hydroksymety1- 2- penem- 3- karboksylat ;74.5 mg (5R,6S)-2-/3-(2-metyl-tetrazol-5-yl)-pro<p>ylj-6-hydroksymety1-2-penem-3-karboksylsyre-2-trimetylsilylety1-ester oppløses i 1,5 ml abs. THF og avkjøles til -30°. Etter ;tilsetning av 7 ml 0,1 M tetrabutylammoniumfluoridløsning i THF heves temperaturen til 0°. Etter 30 minutters omrøring ved denne temperatur tilsettes blandingen 9 ml etylacetat og 9 ml vann. Løsningen innstilles så med 4 N HC1 på pH 3. Vann-fasen fraskilles så og etylacetat-løsningen ekstraheres med 7,5 ml 0,05 M NaHCO^-løsning. Etter fraskilling av det vandige sjiktet ekstraheres den organiske løsningen enda en gang med 2 ml 0,0125 M NaHC03-løsning. De vandige fasene forenes og befries fra gjenværende løsningsmiddel på en rotasjonsfordamper. Lyofilisering gir tittelforbindelsen. ;DC (reversert fase Opti-UPCj 2) : Acetonitril-vann (1:1);Rf = 0,9;UV (fosfatbuffer pH 7,4): *maks-' = 306 nm.
Eksempel_7
( 3S, 4R)- 3-( tert.- butyl- dimetylsilyloksymetyl)- 4-/ 4-( 5- metyl-1, 3, 4- oksadiazol- 2- yl)- butyroyltio7- azetidin- 2- on
1,76 g 3-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)-4-metylsulfonyl-azetidin-2-on og 1,79 g 4-(5-metyl-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-tiosmørsyre oppløses i 50 ml metylenklorid og tilsettes ved romtemperatur 55 ml vann og 10,2 ml 1N natronlut. Emulsjonen omrøres kraftig i 1,5 timer, så fraskilles den organiske fasen, og den vandige fasen etterekstraheres to ganger med metylenklorid. De forenede organiske fasene vaskes en gang med en mettet vandig natriumbikarbonatløsning og så med saltvann. Etter fraskilling og tørking over magnesiumsulfat oppnås etter inndamping av løsningen den røde tittelforbindelsen, som renses ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel toluen-etylacetat 1:1).
IR (metylenklorid): 2,93, 5,65, 5,94, 6,27, 6,37 y.
Utgangsforbindelsen 4-(5-metyl-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-tiosmørsyre fremstilles som følger: 7a) 4-( 5- metyl- 1, 3, 4- ok^ adiazol- 2- yl)- smørsyreetylester
2,95 g 4-(tetrazol-5-yl)-smørsyre-etylester (eksempel 1aa) oppvarmes i 32 ml acetylklorid ved tilbakeløp i 4 timer. Etter inndamping i vannstrålevakuum (rotasjons-
fordamper) tilsettes 20 ml o-xylen til resten og oppvarmes på tilbakeløp inntil gassutviklingen er ferdig. Etter inndamping ved forminsket trykk renses råproduktet ved kromatografi på silikagel (toluen-etylacetat 1:1). Den oppnådde tittelforbindelsen har følgende IR-data:
IR (metylenklorid): 5,76, 6,23, 6,33 y.
7b) 4-( 5- metyl- 1, 3, 4- oksadiazol- 2- yl)- smørsyre
8,08 g 4-(5-metyl-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-smørsyre-etylester oppløses i 120 ml tetrahydrofuran, tilsettes 45 ml 1N natronlut og omrøres i 6 timer ved 80°. Etter inndamping av reaksjonsblandingen opptas den oppnådde rest i litt vann og vaskes med metylenklorid. Etter ansyring til pH 3 med HC1 4 N ekstraheres tre ganger med metylenklorid. Etter tørking og inndamping oppnås tittelforbindelsen.
IR (metylenklorid): 3,33, 5,85, 6,27, 6,37 y.
7c) 4-( 5- metyl- 1, 3, 4- oksadiazol- 2- yl)- tiosmørsyre
1,7 g 4-(5-metyl-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-smøresyre oppløses i 45 ml abs. metylenklorid, tilsettes først 3,07 ml trietylamin og så dråpevis en løsning av 1,44 ml klormaur-syre isobutylester i 15 ml abs. metylenklorid. Etter 1 times røring ved -10° innledes svovelhydrogen i 2 timer ved samme temperatur. Overskudd av H2S utblåses så med nitrogen og
reaksjonsblandingen gjøres sur med 2N E^SO^. Etter utrysting fraskilles den organiske fase og vaskes en gang med saltvann. Etter tørking over magnesiumsulfat og inndamping blir tittelforbindelsen igjen som gulaktig olje.
IR (metylenklorid): 3,87, 5,92, 6,29, 6,39 y.
Eksemp_el_8
2-/ T3S, 4R)-( 3- tert.- butyl- dimetylsilyloksymetyl)- 4-/ 4-( 5-metyl- 1, 3, 4- oksadiazol- 2- yl)- butyroyltio7- 2- oksoazetidin- 1-yl7- 2- hydroksyeddiksyre- 2- trimetylsilyletylester
Analogt med eksempel 2 omsettes 1,31 g (3S,4R)-3-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)-4-/4-(5-metyl-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-butyroyltio7_azetidin-2-on med 2,17 g glyoksyl syre-2-trimetylsilyletylester-etylhemiketal til tittelforbindelsen.
IR (metylenklorid): 2,86, 5,66, 5,78, 5,93, 6,27, 6,39 y.
Eksemgel_9
2- / T3S, 4R)- 3-( tert.- butyl- dimetylsilyloksymetyl)- 4-/ 4-( 5-metyl- 1, 3, 4- oksadiazol- 2- yl)- butyroyltio7- 2- oksoazetidin- 1-yl7~ 2- trifenylfosforanylideneddiksyre- 2- trimetylsilyletylester
Analogt med eksempel 3 overføres 0,47 g 2-/T3S,4R)-3- (tert.-butyl-dimetylsilyloksymetyl)-4-/4-(5-metyl-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-butyroyltio7~2-okso-azetidin-1-yl7-2-hydroksyeddiksyre-2-trimetylsilyletylester til tittelforbindelsen.
IR (metylenklorid): 5,73, 5,93, 6,25 y.
Eksempel_1_0
( 5R, 6S)- 2-/ 3-( 5- mety1- 1, 3, 4- oksadiazol- 2- yl)- propyl7~ 6-( tert.- butyldimetylsilyloksymetyl)- 2- penem- 3- karboksylsyre-2- trimetylsilyletylester
Analogt med eksempel 4 overføres 0,14 g 2-/73S,4R)-3- (tert.-butyl-dimetylsilyloksymetyl)-4-/4-(5-metyl-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-butyroyltio7-2-okso-azetidin-1-yl7_2-trifenylfosforanylideneddiksyre-2-trimetylsilyletylester til tittelforbindelsen.
IR (metylenklorid): 5,62, 5,90, 6,37 y.
Eksemgel_1_l
( 5R, 6S)- 2-/ 3-( 5- metyl- 1, 3, 4- oksadiazol- 2- yl)- propyl7~ 6-hydroksymety1- 2- penem- 3- karboksylsyre- 2- trimetylsilyletylester
Analogt med eksempel 5 overføres 0,25 g (5R,6S)-2-/3-(5-metyl-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-propyl7-6-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl) -2-penem-3-karboksylsyre-2-trimety1-silyletylester til tittelforbindelsen.
IR (metylenklorid): 2,77, 5,62, 5,90, 6,37 y.
Eksemgel 12
( 5R, 6S)- 2-/ 3-( 5- metyl- 1, 3, 4- oksadiazol- 2- yl)- propyl7~ 6-hydroksymety1- 2- penem- 3- karboksylsyre
176 mg (5R,6S)-2-/3-(5-metyl-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-propyl7-6-hydroksymety1-2-penem-3-karboksylsyre-2-trimety1-silyletylester oppløses i 6 ml abs. THF og avkjøles til 0°. Løsningen tilsettes dråpevis 6,15 ml av en 0,1 N tetrabutylammoniumfluorid-løsning i THF. Etter 15 minutter tilsettes på ny 1 ml av denne løsning og etter totalt 2 timers reaksjon fortynnes reaksjonsblandingen med 10 ml vann og inndampes sterkt på en rotasjonsfordamper. Resten tilsettes litt vann og etylacetat såvel som 4,1 ml av en 0,1 N HCl-løsning. Den vandige fase fraskilles og den organiske etterekstraheres enda to ganger med etylacetat. De vandige ekstraktene gir tittelforbindelsen etter lyofilisering.
UV (fosfatbuffer pH 7,4) ^maks= 302 nm.
Eksemp_el_1_3
( 5R, 6S)- 2-/ 3-( 5- metyl- 1, 3, 4- oksadiazol- 2- yl)- propyl7~ 6-hydroksymety1- 2- penem- 3- karboksylsyre- 1- etoksykarbonyloksy-etylester
1,2 g natriumjodid 'p<p>pløses i 3,7 ml aceton og tilsettes 0,275 ml etyl-1-kloretylkarbonat. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 3 timer. Deretter tildryppes løsningen til 15,0 ml metylenklorid og det utfelte uorganiske salt frafiltreres. Metylenkloridløsningen inndampes til 2 ml og tilsettes ved 0° til en løsning av 0,325 g (1 mmol) (5R,6S)-2-/3-(5-metyl-1,3,4-oksadiazol-2-y1)-propyl7-6-hydroksymety1-2-penem-3-karboksylsyre i 4 ml dimetylacetamid. Så omrøres i 3 timer ved 0°, fortynnes deretter med etylacetat og vaskes tre ganger med vann. De organiske fasene tørkes over natrium-sulf at og inndampes på en rotasjonsfordamper. Råproduktet renses på 10 g silikagel med etylacetat som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen oppnås som hvitt skum.
IR-spektrum (metylenklorid): Absorpsjonsbånd ved 5,59 og 5,75 y.
Eksemp_el_1_4
( 5R, 6S)- 2-/ 3-( 5- metyl- 1, 3, 4- oksadiazol- 2- yl)- propyl7- 6-hydroksymety1- 2- penem- 3- karboksylsyre- pivaloyloksymetylester
0,6 g natriumjodid oppløses i 2 ml aceton og tilsettes 0,15 ml pivalinsyreklormetylester. Blandingen omrøres i 3 timer ved romtemperatur og tildryppes deretter til 7,5 ml metylenklorid. De utfelte uorganiske salter frafiltreres. Metylenkloridløsningen inndampes til 1 ml og tilsettes til en løsning av 0,130 g (0,5 mmol) (5R,6S)-2-/3-(5-metyl-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-propyl7-6-hydroksymety1-2-penem-3-karboksy1-syre og 0,07 ml diisopropyletylamin i 4 ml N,N-dimetylacetamid ved 0°. Så omrøres i 3 timer ved 0°, fortynnes deretter med etylacetat og vaskes tre ganger med vann. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes på en rotasjonsfordamper. Råproduktet renses på 10 g silikagel med etylacetat som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen oppnås som hvitt skum.
IR (metylenklorid): 5,59 og 5,78 y.
Eksemp_el_1_5
Tørrampuller eller medisinglass som inneholder 0,5 g natrium-(5R,6S)-2-/3-(2-metyl-tetrazol-5-yl)-propyl7-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylat som aktiv substans fremstilles som følger:
Sammensetning (for 1 ampulle eller 1 medisinglass):
Aktiv substans 0,5 g
Mannitol 0,05 g
En steril vandig løsning av den aktive substans og mannitolen underkastes under aseptiske betingelser i 5 ml<1>s ampuller eller 5 ml's medisinglass for frysetørking og ampullene henhv. medisinglassene lukkes og prøves.
Claims (10)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel
hvor R.j er hydrogen eller metyl, R2 betyr en eventuelt beskyttet hydroksy1-gruppe, R^ er karboksyl eller beskyttet karboksyl R^ ', R^ er en umettet, monocyklisk heterocyklyl-rest som er bundet til resten -(CH2 „) m- over et ringkarbonatom, og m er et helt tall fra 1 til 4, salter av slike forbindelser med formel I, som oppviser en saltdannende gruppe, optiske isomerer av forbindelser med formel I og blandinger av disse optiske isomerene, karakterisert ved ata) en ylid-forbindelse med formelen
hvor R^ , R2 , R^ ', R^ og m har de betydninger som er angitt under formel I, hvorved funksjonelle grupper som inneholdes i restene R2 og/eller R^ eventuelt foreligger i beskyttet form, Z betyr oksygen eller svovel og enten en tre ganger substituert fosfoniumgruppe eller en to ganger for estret fosfongruppe sammen med et kation, ringsluttes, ellerb) en forbindelse med formel
hvor , R2 , R3 ', R^ og m har de betydninger som er angitt under formel I, hvorved de funksjonelle grupper som inneholdes i restene R2 og/eller R^ foreligger i beskyttet form, behandles med en organisk forbindelse av treverdig fosfor, og om ønsket eller nødvendig overføres en beskyttet hydroksylgruppeR2 i en oppnåelig forbindelse med formel I til den frie hydroksylgruppen, og/eller, om ønsket, overføres en beskyttet karboksylgruppe R^ ' i en oppnåelig forbindelse med formel I til den frie eller til en annen beskyttet karboksylgruppe R^ ', og/eller, om ønsket, andre beskyttede funksjonelle grupper som inneholdes i resten R^ overføres til frie funksjonelle grupper, og/eller, om ønsket, over-føres en rest R^ i en oppnåelig forbindelse med formel I til en annen rest R^ , og/eller, om ønsket, overføres en oppnåelig forbindelse med saltdannende gruppe til et salt eller et oppnåelig salt til den frie forbindelse eller til et annet salt, og/eller, om ønsket, skilles en oppnåelig blanding av isomere forbindelser i de enkelte isomerene.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R^ er hydrogen eller metyl, R2 er hydroksyl eller beskyttet hydroksyl, R^ er karboksyl eller beskyttet karboksyl R3<1> , spesielt forestret karboksyl R^<1> som er spaltbar under fysiologiske betingelser, R^ er en 5-leddet eller 6-leddet heteroarylrest eller delvis mettet heteroarylrest med 1 til 4 ringnitrogenatomer og eventuelt et tilleggsringheteroatom av gruppen oksygen og svovel, som er bundet til resten -(CH„) - over et ringkarbonatom, hvor-2 m
ved disse restene er usubstituert eller substituert med hydroksy, laverealkoksy, laverealkanoyloksy, halogen, merkapto, laverealkyltio, fenyltio, laverealkyl, hydroksylaverealkyl, laverealkoksylaverealkyl, karboksylaverealkyl, aminolaverealkyl, dilaverealkylaminolaverealkyl, sulfolaverealkyl, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkylenamino, karboksyl, laverealkoksykarbonyl, eventuelt N-mono- eller N,N-dilaverealkylert karbamoyl, cyano, sulfo, sulfamoyl, fenyl som eventuelt er substituert med laverealkyl, nitro, laverealkoksy og/eller halogen, cykloalkyl, nitro, okso og/eller oksydo, og m betyr et helt tall fra 1 til 4, deres salter, deres optiske isomerer og blandinger av deres optiske isomerer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor , R2 r R3 og m har de betydninger som er angitt i krav 2, og R^ betyr en usubstituert eller, som i krav 2 angitt, substituert, 5-leddet aza-, diaza-, triaza-, tetraza-, oksaza-, oksadiaza-, tiaza-, tiadiaza- eller tiatriaza-cyklisk rest av aromatisk karakter eller den tilsvarende dihydro-rest, eller en tilsvarende 6-leddet aza-, diaza- og triaza-cyklisk rest av aromatisk karakter eller den tilsvarende dihydro- eller tetrahydrorest, som er bundet til resten~ (CH2 ^m~ over et ringkarbonatom.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R^ er hydrogen eller metyl, R2 betyr hydroksyl, R^ betyr karboksyl, laverealkanoyloksymetoksykarbonyl eller 1-laverealkoksykarbonyloksy-laverealkoksykarbony 1 , R^ er tetrazol, som 1H- eller 2H-tetrazol-5-yl som eventuelt er substituert med laverealkyl, karboksylaverealkyl, sulfolaverealkyl eller dilaverealkylaminolaverealkyl, tiadiazolyl, som 1 ,3,4-tiadiazol-2-yl som eventuelt er substituert med laverealkyl eller amino, oksadiazolyl, som 1,3,4-oksadiazol-2-yl som eventuelt er substituert med laverealkyl, eller pyridyl, f.eks. 2-pyridyl, som er bundet til resten -(CH_2 ) m- over et ringkarbonatom, og m betyr et helt tall fra 2 til 4, deres farmasøytisk anvend bare salter, deres optiske isomerer, f.eks. (5R,6S)-isomerene, og blandinger av deres optiske isomerer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor , R2 / R3 og m har de betydninger som er angitt i krav 4, og R^ betyr 1H-tetrazol-5-yl, 1-metyl-1H-tetrazol-5-y1, 1-karboksymetyl-1H-tetrazol-5-yl, 1-sulfometyl-1H-tetrazol-5-yl, 1 -(2-dimetylaminoetyl)-1H-tetrazol-5-yl, 2-metyl-2H-tetrazol-5-yl, 1,3,4-tiadiazol-2-yl, 2-metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl, 2-metyl-1,3,4-oksadiazol-5-yl eller 2-pyridyl.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser med formel I, som oppviser (5R,6S)-konfigurasjonen.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (5R,6S)-konfigurerte forbindelser med formel I, hvor R^ er hydrogen, R2 betyr hydroksyl, R^ er karboksyl, R^ er tetrazol-5-yl som er substituert med laverealkyl eller- dilaverealkylaminolaverealkyl, f.eks. 1-metyl-1H-tetrazol-5-yl, 1 -(2-dimetylaminoetyl)-1H-tetrazol-5-yl eller 2-metyl-2H-tetrazol-5-yl, eller 1,3,4-oksadiazol-2-yl som er substituert med laverealkyl, f.eks. 2-mety1-1,3,4-oksadiazol-5-yl, og m er 3, og deres farmasøytisk anvendbare salter.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (5R,6S)-2-/3-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-propyl7" 6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre og farmasøytisk anvendbare salter derav.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (5R,6S)-2-/3-(5-metyl-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-propyl7~ 6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre og farmasøytisk anvendbare salter serav.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske preparater, karakterisert ved at en forbindelse med formel I som er oppnådd ifølge fremgangsmåten i krav 1, eller et farmasøytisk anvendbart salt av en slik forbindelse blandes med et farmasøytisk anvendbart bærermateriale.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH666982 | 1982-11-16 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO834191L true NO834191L (no) | 1984-05-18 |
Family
ID=4313166
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO834191A NO834191L (no) | 1982-11-16 | 1983-11-15 | Fremgangsmaate til fremstilling av heterocykliske forbindelser |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0109362A1 (no) |
JP (1) | JPS59101494A (no) |
KR (1) | KR840007232A (no) |
AU (1) | AU2138783A (no) |
DD (1) | DD211562A5 (no) |
DK (1) | DK522683A (no) |
ES (1) | ES8607972A1 (no) |
FI (1) | FI834138A (no) |
GR (1) | GR79430B (no) |
IL (1) | IL70229A0 (no) |
NO (1) | NO834191L (no) |
PT (1) | PT77657A (no) |
ZA (1) | ZA838461B (no) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PH21930A (en) * | 1982-11-16 | 1988-04-08 | Ciba Geigy Ag | 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds,pharmaceutical composition containing same and method of use thereof |
US4729993A (en) * | 1984-12-13 | 1988-03-08 | Merck & Co., Inc. | Carbapenems and 1-methylcarbapenems having an externally alkylated mono- or bicyclic 2-quaternary heteroarylalkyl substituent |
EP0199675A1 (de) * | 1985-04-17 | 1986-10-29 | Ciba-Geigy Ag | Heterocyclyl-penem-Verbindungen |
US4826832A (en) * | 1986-05-06 | 1989-05-02 | Ciba-Geigy Corporation | Penen compounds |
EP0256990A1 (de) * | 1986-08-20 | 1988-02-24 | Ciba-Geigy Ag | Pyridinio-Verbindungen |
GB9110507D0 (en) * | 1991-05-15 | 1991-07-03 | Smithkline Beecham Plc | Chemical compounds |
AU3492100A (en) * | 1999-02-11 | 2000-08-29 | Emisphere Technologies, Inc. | Oxadiazole compounds and compositions for delivering active agents |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4168314A (en) * | 1977-11-17 | 1979-09-18 | Merck & Co., Inc. | 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid |
EP0042026B1 (de) * | 1978-02-02 | 1986-01-08 | Ciba-Geigy Ag | 3,4-Disubstituierte Azetidin-2-onverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
JPS5625110A (en) * | 1978-12-18 | 1981-03-10 | Bristol Myers Co | Antibacterial |
-
1983
- 1983-11-10 EP EP83810518A patent/EP0109362A1/de not_active Withdrawn
- 1983-11-11 FI FI834138A patent/FI834138A/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-11-14 GR GR72962A patent/GR79430B/el unknown
- 1983-11-14 IL IL70229A patent/IL70229A0/xx unknown
- 1983-11-14 ZA ZA838461A patent/ZA838461B/xx unknown
- 1983-11-14 PT PT77657A patent/PT77657A/pt unknown
- 1983-11-15 DK DK522683A patent/DK522683A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-11-15 NO NO834191A patent/NO834191L/no unknown
- 1983-11-15 KR KR1019830005399A patent/KR840007232A/ko not_active Application Discontinuation
- 1983-11-15 DD DD83256719A patent/DD211562A5/de unknown
- 1983-11-15 AU AU21387/83A patent/AU2138783A/en not_active Abandoned
- 1983-11-15 ES ES527291A patent/ES8607972A1/es not_active Expired
- 1983-11-16 JP JP58214226A patent/JPS59101494A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES527291A0 (es) | 1986-06-01 |
KR840007232A (ko) | 1984-12-06 |
PT77657A (en) | 1983-12-01 |
DK522683A (da) | 1984-05-17 |
FI834138A (fi) | 1984-05-17 |
AU2138783A (en) | 1984-05-24 |
JPS59101494A (ja) | 1984-06-12 |
GR79430B (no) | 1984-10-22 |
FI834138A0 (fi) | 1983-11-11 |
DD211562A5 (de) | 1984-07-18 |
EP0109362A1 (de) | 1984-05-23 |
ES8607972A1 (es) | 1986-06-01 |
IL70229A0 (en) | 1984-02-29 |
DK522683D0 (da) | 1983-11-15 |
ZA838461B (en) | 1984-06-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1340273C (en) | 6-substituted thia-aza compounds | |
RU2130939C1 (ru) | Производные цефалоспорина и фармацевтический препарат | |
SE443980B (sv) | Forfarande for framstellning av 2-penem-3-karboxylsyraforeningar | |
NO834189L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 6-hydroksy-laverealkyl-penem-forbindelser | |
NO834191L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av heterocykliske forbindelser | |
US4962196A (en) | (3S, 4R)-3,4-trans-disubstituted azetidin-2-one intermediates | |
NO834190L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av heterocykliske forbindelser | |
NO843469L (no) | Aminometylforbindelser | |
NO841789L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av aminolaverealkylpenem-forbindelse | |
NO841788L (no) | Heterocyklyl-lavalkyl-penem-forbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater, inneholdende disse forbindelser og anvendelse av sistnevnte | |
NO169716B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive bicykliske beta-laktam-karboksylsyrer | |
JPS61243088A (ja) | ヘテロシクリル−ペネム化合物 | |
US5811419A (en) | Isooxacephem-derivatives | |
NO845277L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av nye optisk aktive penemforbindelser. | |
US4349551A (en) | Penicillin derivatives and compositions containing them | |
EP0201459A1 (de) | Acylaminomethylpenemverbindungen, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate | |
EP0144041A1 (en) | Heterocyclic substituted penems | |
DD260070A5 (de) | Verfahren zur herstellung von aminoacyloxymethyl-verbindungen | |
US5215997A (en) | Synthesis of beta-lactam compounds | |
NO824067L (no) | Aminobutylforbindelser. | |
NO853142L (no) | Nye aminoalkylpenem-fobindelser. | |
EP0275233A1 (de) | 2-Heterocyclylalkyl-2-penem-Verbindungen | |
WO1987000527A1 (en) | Antibacterial compounds, their use, and process for their preparation | |
DD251132A5 (de) | Verfahren zu herstellung von aminoniederalkyl-penem-verbindungen | |
NO871933L (no) | 7-okso-4-tia-1-azabicyklo(3,2,0)hept-2-en-derivater. |