NO834189L - Fremgangsmaate til fremstilling av 6-hydroksy-laverealkyl-penem-forbindelser - Google Patents

Fremgangsmaate til fremstilling av 6-hydroksy-laverealkyl-penem-forbindelser

Info

Publication number
NO834189L
NO834189L NO834189A NO834189A NO834189L NO 834189 L NO834189 L NO 834189L NO 834189 A NO834189 A NO 834189A NO 834189 A NO834189 A NO 834189A NO 834189 L NO834189 L NO 834189L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
lower alkyl
compounds
group
residue
Prior art date
Application number
NO834189A
Other languages
English (en)
Inventor
Marc Lang
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of NO834189L publication Critical patent/NO834189L/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04Five-membered rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00Carboxylic acid amides
    • C07C233/01Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C265/00Derivatives of isocyanic acid
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02Silicon compounds
    • C07F7/08Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804Compounds having Si-O-C linkages
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/547Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/568Four-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder fremgangsmåte for fremstilling
av 6-hydroksylaverealkyl-penem-forbindelser.
Oppfinnelsen gjelder spesielt fremgangsmåten for fremstilling av 2-heterocyklyllaverealky1-6-hydroksylaverealky1-2-penem-forbindelser med formelen:
hvor er hydrogen eller metyl, R 2 betyr en eventuelt beskyttet hydroksyl-gruppe, er karboksyl eller beskyttet karboksyl R^ ' t R 4 er en umettet, monosyklisk azaheterocyclyl-rest som er bundet til resten "(C^) over et tertiert ringnitrogenatom, og m er et helt tall fra 1-4, salter av slike forbindelser med formel I, 'som oppviser en saltdannende gruppe, optiske isomerer av forbindelser med formel I og blandinger av disse optiske isomerer.
De foran og i det følgende anvendte definisjoner har i rammen av foreliggende beskrivelse fortrinnsvis følgende betydninger: 3
En umettet, monosyklisk azaheterocyclyl-rest R^, som er bundet til resten~(CH2^mover et tertiert ringnitrogenatom, er særlig en tilsvarende, eventuelt partielt mettet 5-leddet heteroaryl-rest med 1 til 4 ringnitrogenatomer, som en tilsvarende aza-, diaza-,
■*triaza- eller tetraza-cyclisk rest av aromatisk karakter, eller en tilsvarende dihydro-rest, eller en tilsvarende partielt mettet 6-leddet heteroaryl-rest med 1 til 3 ringnitrogenatomer, som en tilsvarende aza-, diaza- eller triaza-cyclisk rest, f.eks. en tilsvarende dihydro- eller tetrahydro-rest. Disse rester er
-"usubstituerte eller kan være substituert, med spesielt mono-eller også poly-, som spesielt disubstituert, med eventuelt
foretret eller foriestret, inklusive beskyttet hydroksy, f.eks. hydroksy, laverealkoksy, , laverealkanoyloksy eller halogen, eventuelt foretret mercapto, f.eks. mercapto, laverealkylthio eller phenylthio, laverealkyl, hydroksylaverealkyl, lavere alkoksylaverealkyl, karboksylaverealkyl, eventuelt N-laverealkylert aminolaverealkyl, f.eks. aminolaverealkyl eller dilaverealkylaminolaverealkyl, sulfolaverealkyl, eventuelt substituert, inklusive beskyttet amino, f.eks. amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkylenamino eller acylamino, som laverealkanoylamino, eventuelt funksjonelt omvandlet inklusive beskyttet karboksyl eller sulfo, f.eks. karboksyl, forrestret karboksyl, som laverealkoksycarbonyl, eventuelt substituert carbamoyl, som N-mono- eller N,N-dilaverealkylert carbamoyl, cyano, sulfo eller sulfamoyl, cenyl, cycloalkyl, nitro, oxo og/eller oxydo som eventuelt er substituert med laverealkyl, nitro, laverealkoksy og/eller halogen.
I den forliggende beskrivelsen betyr uttrykket: "lavere"
som anvendes i sammenheng med definisjoner av grupper henholdsvis forbindelser, at de tilsvarende grupper henholdsvis forbindelser, om ikke annet uttrykkelig er definert, inneholder til og med 7, fortrinnsvis til og med 4 karbonatomer.
Laverealkoksy er f.eks. methoksy, videre aethoksy, n-propyl-oksy, isopropyloksy, n-butyloksy, isobutyloksy eller tert.-butyloksy, så vel som n-pentyloksy, n-heksyloksy eller n-heptyloksy.
Laverealkanoyloksy er f.eks. acetyloksy eller propionyloksy.
Halogen er f.eks. fluor, klor, brom eller jod.
Laverealkyl er f.eks. methylthio, aethylthio, n-propylthio, isopropylthio eller n-butylthio.
Laverealkyl er f.eks. methyl, aethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl eller tert.-butyl, videre n-pentyl, n-hexyl eller n-heptyl.
Hydroksylaverealkyl er f.eks. hydroksymethyl, 2-hydroksy-ethyl eller 2,3-dihydroksypropyl.
Laverealkoksylaverealkyl er f.eks. methoksymethyl, 2-methoksy-ethyl, aethoksymethyl eller 2-aethoksyethyl.
Carboksylaverealkyl er f.eks. carboksymethyl, 1-carboksy-, 2-carboksy eller 1,2-dicarboksyethyl.
Aminolaverealkyl er f.eks. aminomethyl eller 2-aminoethyl, mens dilaverealkylaminolaverealkyl f.eks. dimethylaminoethyl, 2-dimethylaminoethyl eller 2-diethylaminoethyl.
Sulfolaverealkyl er f.eks. sulfomethyl eller 2-sulfoethyl.
Laverealkylamino er f.eks. methylamino, aethylamino, n-propylamino, isopropylamino eller n-butylamino, mens dilaverealkylamino f.eks. er dimethylamino, diethylamino, di-n-propylamino eller diisopropylamino.
Laverealkylenamino oppviser spesielt 4-6 karbonkjedeledd og betyr f.eks. pyrrolidino eller piperidino.
Laverealkanoylamino er f.eks. acetylamino eller propionylamino.
Laverealkoksycarbonyl er f.eks. methoksycarbonyl eller aethoksycarbony1.
N-mono-laverealkylert carbamoyl er f.eks. N-methyl-, N-aethyl-, eller N-propylcarbamoyl, mensN,N-di-laverealkylert karbamoyl f.eks. betyr N,N-dimethyl eller N,N-diethylcarbamoyl.
Cycloalkyl inneholder fortrinnsvis 3 - 8, i første rekke 5
eller 6 ringledd og er f.eks. cyclopentyl eller cycloheksyl,
videre cyclopropyl så vel som cycloheptyl.
Tilsvarende 5-leddede, eventuelt partielt mettede heteroarylrester R^, er f.eks. porrolyl eller hydropyrrolyl som eventuelt er substituert med laverealkyl eller halogen, f.eks. 1-pyrrolyl, 3-methyl-1-pyrrolyl, 3,4-diklor-1-pyrrolyl,
videre 2,3- eller 2,5-dihydro-1-pyrrolyl, diazolyl, som f.eks. imidazolyl eller pyrazolyl, som eventuelt er substituert med laverealkyl, f.eks. 1-imidazolyl eller 1-pyrazolyl, triazolyl,
som 1H-1 ,2,3-triazol-H.yl, 2H-1 ,2 ,3-triazol-2-yl,
1H-1,2,4-triazol-1-yl eller 1H-1,3,4-triazol-1-yl, som eventuelt er substituert med laverealkyl, karboksylaverealkyl eller phenyl, f.eks. de tilsvarende usubstituerte restene, 4- eller 5-methyl-1,2,3-triazol-1-yl, 3-methyl- eller 3-phenyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl, eller tatrazolyl, som 1H-tetrazol-1-lyl eller 2H-tetrazol-2-yl, som eventuelt er substituert med laverealkyl, carboksylaverealkyl, sulfolaverealkyl, dilaverealkylaminolaverealkyl, amino eller phenyl som eventuelt er substituert med halogen, f.eks. de tilsvarende usubstituerte restene, 5-amino-, 5-methyl-, 5-carboksymethyl-, 5-(2-carboksyethyl)-, 5-sulfomethyl-, 5-(2-dimethylaminoethyl)- eller 5-phenyl-2H-tetrazol-1-yl eller 5- amino-, 5-methyl-, 5-carboksymethyl-, 5-sulfomethyl-, 5-(2-dimethylaminoethyl)- eller 5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl.
Tilsvarende 6-leddede, delvis mettede heteroarylrester R4er
f.eks. dihydro-1-pyridyl, som 2H-1,2-dihydro- eller 4H-1,4-dihydro-1-pyridyl, er usubstituert eller spesielt substituert med oxo og eventuelt tillegg med halogen, f.eks. 2-oxo-2H-1,2-dihydro-1-pyridyl eller 4-oxo-4H-1,4-dihydro-1-pyridyl, dihydro-1-pyrimidinyl, som 2H-1,2-dihydro- eller 4H-1,4-dihydro-1-pyrimidinyl, som eventuelt er substituert spesielt med oxo og eventuelt i tillegg med laverealkyl, amino, dilaverealkylamino eller carboksy,
f.eks. 2-OXO-1,2-dihydro-1-pyrimidinyl, 6-methyl-, 5-methyl-, 6- amino-, 6-dimethylamino-, 5-carboksy- eller 6-carboksy-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyrimidinyl eller 4-oxo-1,4-dihydro-1-pyrimidinyl, eller dihydro- eller tetrahydrotriazinyl, som eventuelt er
substituert med et lavere alkyl og/eller opptil 2 oxo, f.eks. 2H-1,2-dihydro-1,3,5-triazin-1-yl, 2H-1,2-dihydro-1,2,4-triazin-1-yl, 2H-1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-1-yl eller 4H-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-1-yl, f.eks. laverealkyl-1,4, 5 ,6-tetrahydro-5,6-diokso-1,2,4-triazin-1-yl, f.eks. 4-metyl-1,4,5,6-tetrahydro-5,6-diokso-1,2,4-triazin-1-yl.
De funksjonelle gruppene som foreligger i forbindelsene med
formel I, som hydroksy-, carboksy-, amino- eller sulfogrupper, spesielt hydroksy-gruppen R~og carboksylgruppen , er eventuelt beskyttet av beskyttelsesgrupper, som anvendes i penem-,
penicilin-, cephalosporin- og peptidkjemien.
Slike beskyttelsesgrupper er lett avspaltbare, eksempelvis solvolitisk, reduktivt eller også under fysiologiske betingelser, dvs. uten at uønskede sidereaksjoner finner sted.
Beskyttelsesgrupper av denne art så vel som innføringen og avspaltningen av dem, er eksempelvis beskrevet i: J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press. London, New York, 1973,
T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley,
New York, 1981,
"The Peptides", vol. I, Schroeder und Luebke, Academic Press, London, New York, 1965 og
Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", bind 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.
I forbindelser med formel (I) kan en hydroksygruppe R2, og videre
en hydroksygruppe som foreligger i resten R^, eksempelvis være beskyttet med acylrester. Egnede acylrester er f.eks. laverealkanoyl, som eventuelt er substituert med halogen, f.eks. acetyl-eller trifluor-acetyl, benzoyl som eventuelt er substituert med nitro, f.eks. benzoyl, 4-nitrobenzoy1 eller 2,4-dinitrobenzoyl, laverealkoksycarbonyl, som eventuelt er substituert med halogen,
f.eks. 2-bromethoksycarbonyl eller 2,2,2-triklorethoksykarbonyl, eller phenyllaverealkoksycarbonyl, som eventuelt er substituert med nitro, f.eks. 4-nitrobenzyloksycarbonyl. Ytterligere egnede hydroksybeskyttelsesgrupper er f.eks. trisubstituert silyl,
som trilaverealkylsilyl, f.eks. trimethylsilyl eller tert.-butyl-dimetylsilyl, 2-halogenlaverealkylgruppe, f.eks.
2-klor-, 2-brom-, 2-jod- og 2,2,2-trikloretyl, og phenyllavere-alkyl som eventuelt er substituert med halogen, f.eks. klor, laverealkoksy, f.eks. metoksy, og/eller nitro, som tilsvarende benzyl. Foretrukket som hydroksybeskyttelsesgruppe er trilaverealkylsilyl.
En carboksylgruppe , og videre også en carboksylgruppe som foreligger i resten R4, er vanligvis beskyttet i .forestret form, hvorved estergruppen er lett spaltbar under skånsomme betingelser, f.eks. under skånsomme reduktive, som hydrogenolytiske eller skånsomme solvolytiske, som acidolytiske eller spesielt basiske eller nøytrale hydrolytiske betingelser. En beskyttet carboksylgruppe kan videre utgjøre en carboksylgruppe som er spaltbar under fysiologiske betingelser eller lett kan omvandles til en annen funksjonell omvandlet carboksylgruppe, som f.eks. til en annen forestret carboksylgruppe.
Slike forestrede carboksylgrupper inneholder som forestrende grupper i første rekke lavere alkylgrupper som er forgrenet i 1-stilling eller på egnet måte substituert i 1- eller 2-stilling. Foretrukne carboksylgrupper som foreligger i forestret form
er bl.a. laverealkoksycaiboiyl, f .eks. metoksycarbonyl, aethoksy. carbonyl, isopropoksycarbonyl eller tert.-butoksycarbonyl og (hetero-)arylmetoksycarbonyl med 1-3 arylrester eller en mono-lytisk heteroarylrest, hvorved disse eventuelt er mono- eller poly-substituert med f.eks. laverealkyl, som tert.-laverealkyl, f.eks. tert.-butyl, halogen, f.eks. klor og/eller nitro. Eksempler på slike grupper er eventuelt f.eks. som ovenfor
nevnt, substituert benzyloksycarbonyl, f.eks. 4-nitrobenzyloksycarbonyl, eventuelt, f.eks. som ovenfor nevnt, substituert.
diphenyl-metoksycarbonyl, f.eks. diphenylmetoksycarbonyl, eller triphenylmetoksycarbonyl, eller eventuelt, f.eks. som ovenfor nevnt, substituert picolyloksycarbonyl, f.eks. 4-picolyloksycarbonyl, eller furfuryloksycarbonyl, som 2-furfuryloksycarbonyl. Ytterligere egnede grupper er laverealkanoyl-metoksycarbonyl, som acetonyloksycarbonyl, aroylmetoksycarbonyl, hvor aroyl-gruppen fortrinnsvis er benzoyl som eventuelt er substituert med f.eks. halogen, som brom, f.eks. phenacyloksycarbonyl, halogenlaverealkoksycarbonyl, som 2-halogenlaverealkoksycarbonyl, f.eks. 2,2,2-trikloretoksycarbonyl, 2-kloretoksycarbonyl, 2-brometoksycarbonyl eller 2-jodetoksy-karbonyl, eller oi-halogenlaverealkoksycarbonyl, hvor laverealkoksy inneholder 4-7 karbonatomer, f.eks. 4-klor-butoksy-carbonyl, phthalimidometoksycarbonyl, laverealkenyloksycarbonyl, f.eks. allyloksycarbonyl, eller aethoksycarbonyl som er substituert i 2-stilling med. laverealkylsulfonyl, cyano eller trisubstituert silyl, som trilaverealkylsilyl eller triphenylsilyl, f.eks. 2-metylsulfonylethoksycarbonyl, 2-cyanoethoksycarbonyl, 2-trimetylsilylethoksycarbonyl eller 2-(di-n-butyl-metyl-silyl)-ethoksycarbonyl.
Andre beskyttede carboksylgrupper som foreligger i forestret
form er tilsvarende organiske silyloksycarbonylgrupper, og videre tilsvarende organiske stannyloksycarbonylgrupper. I disse inneholder silisium- henholdsvis tinn-atomet fortrinnsvis laverealkyl, særlig metyl eller ethyl, videre laverealkoksy, f.eks. metoksy, som substituenter. Egnede silyl- henholdsvis stannyl-grupper er i første rekke trilaverealkylsilyl, spesielt trimetylsilyl eller dimetyl-tert.-butylsilyl, eller tilsvarende substituerte stannyl-grupper, f.eks. tri-n-butylstannyl.
En forestret carboksylbruppe som er spaltbar under fysiologiske betingelser er i første rekke en acyloksymetoksycarbonylgruppe, hvor acyl f.eks. betyr resten av en organisk carboksylsyre, i første rekke en eventuelt substituert laverealkancarboksylsyre, eller hvor acyloksymetyl danner resten av et lacton, 1-lavere alkoksy-lavereakoksycarbonyl eller også 1- laverealkoksycarbonyl-oksy-laverealkoksycarbonyl, hvor laverealkyl f.eks. er metyl, propyl, butyl eller spesielt ethyl og laverealkoksy f.eks. metoksy, aethoksy, propoksy eller butoksy. Slike grupper er f.eks. laverealkanoyloksymetoksycarbonyl, f.eks. acetoksimetoksi-carbonyl eller pivaloyloksymetoksycarbonyl, aminolaverealkanoyloksymetoksycarbonyl, spesielt a-aminolaverealkanoyloksymetoksycarbonyl, f.eks. glycyloksymetoksycarbonyl, L-valyloksymetoksycarbonyl, L-leucyloksymetoksycarbonyl, phthalidyloksycarbonyl, 4-crotonal-acetonyl eller 4-butyrolactonyl, indanyloksycarbonyl, f.eks. 5-indanyloksycarbonyl. 1-aethoksycarbonyloksyethoksycarbonyl, methoksymethoksycarbonyl eller 1-methoksyethoksycarbonyl.
Foretrukne beskyttede carboksylgrupper R^' er 4-nitrobenzyl-
; oksycarbonylgruppen, laverealkenyloksycarbonylgruppen og Aethoksy-carbonylgruppen som er substituert i 2-stilling med laverealkylsulfonyl, cyano eller trilaverealkylsilyl, så vel som de forestede carboksylgruppene som er spaltbare under fysiologiske betingelser, som laverealkanoyloksymetoksycarbonyl og 1-laverealkoksycarbonyl-
0oksy-laverealkoksycarbonyl.
En beskyttet aminogruppe kan eksempelvis foreligge i form av en lett spaltbar acylamino-, acylimino-, foretret mercaptoamino-, silyl- eller stannylaminogruppe eller som enamino-, nitro-
5eller azidogruppe.
I en tilsvarende acylaminogruppe er acyl eksempelvis acylresten
av en organisk syre med f.eks. opptil 18 carbonatomer, spesielt en alkancarbonsyre som eventuelt er substituert med f.eks. halogen!0eller phenyl, eller eventuelt benzosyre som er substituert med halogen, laverealkoksy eller nitro, eller en kullsyrehalvester. Slike acylgrupper er eksempelvis laverealkanoyl, som formyl, acetyl eller propionyl, halogenlaverealkanoyl, som 2-halogen-acetyl, særlig 2-fluor-, 2-brom-, 2-jod-, 2,2,2-trifluor- eller 2,2,2-tri-35kloracetyl, eventuelt substituert benzoyl, f.eks. benzoyl, halogen-benzoyl, som 4-klorbenzoyl, laverealkoksybenzoyl, som 4-metoksy-
benzoyl, eller nitrobenzoyl, som 4-nitrobenzoyl. Spesielt er også laverealkenyloksycarbonyl, f.eks. allyloksycarbonyl, eller eventuelt lavere alkoksycarbonyl, som er substituert i 1- eller 2-stilling egnet, som laverealkoksycarbonyl, f.eks. metoksy-
eller etoksycarbonyl, eventuelt substituert benzyloksycarbonyl, f.eks.benzyloksycarbonyl eller 4-nitrobenzyloksycarbonyl, aroylmetoksycarbonyl, hvor aroylgruppen fortrinnsvis er benzoyl som eventuelt er substituert med f.eks. halogen, som brom, f.eks. phenacyloksycarbonyl, 2-halogenlaverealkoksycarbonyl, f.eks. 2,2,2-trikloretoksycarbonyl, 2-kloretoksycarbonyl, 2-brometoksycarbonyl eller 2-jodetoksycarbonyl, eller 2-(tris-substituert silyl)-etoksycarbonyl, som 2-trilaverealkylsilyletoksycarbonyl, f.eks. 2-trimetylsilyletoksycarbonyl eller 2-(di-n-butyl-metyl-silyl)-etoksycarbonyl, eller 2-triarylsilyletoksycarbonyl, som 2-triphenylsilyletoksycarbonyl.
I en acyliminogruppe er acyl eksempelvis acylresten av en
organisk carbonsylsyre med f.eks. opp til 12 carbonatomer, spesielt en tilsvarende aromatisk dicarbonsyre, som phthalsyre. En slik gruppe er i første rekke phthalimino.
En foretret mercaptoaminogruppe er i første rekke en phenyl-thioaminogruppe eller en pyridylthioaminogruppe, som eventuelt er substituert med laverealkyl, som metyl eller tert.-butyl, laverealkoksy, som metoksy, halogen, som klor eller brom, og/eller nitro. Tilsvarende grupper er eksempelvis 2- eller 4-nitrophenyl-thioamino eller 2-pyridylthioamino.
En silyl- eller stannylaminogruppe er i første rekke en organisk silyl- henholdsvis stannylaminogruppe, hvor silisium- henholdsvis tinnatomet fortrinnsvis inneholder laverealkyl, f.eks. metyl, aethyl n-butyl eller tert.-butyl, videre laverealkoksy, f.eks. metoksy, som substituenter. Tilsvarende silyl- eller stannylgrupper er i første rekke trilaverealkylsilyl, særlig trimetylsilyl, videre dimetyl-tert.-butylsilyl, eller tilsvarende substituert stannyl, f.eks. tri-n-butylstannyl.
Andre beskyttede aminogrupper er f.eks. enarainogrupper, som ved dobbeltbindingen i 2-stilling inneholder en elektron-trekkende substituent, eksempelvis en carbonylgruppe. Beskyttelsesgrupper av denne type er eksempelvis 1-acyl-laverealk-1-en-2-yl-rester, hvor acyl f.eks. betyr den tilsvarende rest fra en laverealkancarboksylsyre, f.eks. eddiksyre, en benzosyre som eventuelt er substituert f.eks. med laverealkyl, som metyl eller -tert.butyl, laverealkoksy, som metoksy, halogen, som klor, og/eller nitro, eller spesielt en kullsyrehalvester, som en kullsyre-laverealkylhalvester, f.eks. -metylhalvestere eller -etylhalvestere, og laverealk-1-en, spesielt 1-propen. Tilsvarende beskyttelsesgrupper er i første rekke 1-laverealkanoyl-prop-1-en-2-yl, f.eks. 1-acetyl-prop-1-en-2-yl, eller 1-laverealkoksykarbonyl-prop-1-en-2-yl, f.eks. 1-etoksykarbony1-prop-1-en-2-y1.
En beskyttet sulfogruppe er i første rekke en forestret sulfogruppe som er forestret med en alifatisk, cycloaifatisk, cycloalifatisk-alifatisk, aromatisk eller har alifatisk alkohol, i f.eks. en laverealkanol, eller med en silyl- eller stannylrest, som trilaverealkylsilyl. I en sulfogruppe kan hydroksygruppen eksempelvis være forestret som hydroksygruppen i en forestret carboksylgruppe.
5Salter av forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, er i første rekke farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske salter av forbindelser med formel I. Slike salter dannes eksempelvis fra sure grupper som foreligger i forbindelsene med formel I, f.eks. carboksyl- og sulfo-grupper, og er i første rekke metall- )eller ammoniumsalter, som alkalimetall- og jordalkalimetall-, f.eks. natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter, så vel som ammoniumsalter med ammoniakk eller egnede organiske aminer, som laverealkylaminer, f.eks. trietylamin, hydroksylaverealkyl-aminer, f.eks. 2-hydroksyetylamin, bis-(2-hydroksyetyl)-amin - eller tris-(2-hydroksyetyl)-amin, basiske alifatiske estere av carboksylsyre, f.eks. 4-aminobenzosyre-2-dietylaminoetylestere, laverealkylenaminer, f.eks. 1-aetylpiperidin, cycloalkylaminer,
f.eks. dicycloheksylamin, eller benzylaminer, f.eks. N,N'-dibenzyletylendiamin, dibenzylamin eller N-benzyl-g-phenetyl-amin. Forbindelser med formel I med en basisk gruppe, f.eks.
med en aminogruppe, kan danne syreaddisjonssalter, f.eks.
med uorganiske syrer, som saltsyre, svovelsyre eller fosfor-
syre, eller med egnede organiske carboksyl- eller sulfonsyrer, f.eks. eddiksyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, vinsyre, oksalsyre, sitronsyre, benzosyre, mandelsyre, eplesyre, sitron-ascorbinsyre, metansulfonsyre eller 4-toluolsulfonsyre. Forbindelser med formel I med en sur og med en basisk gruppe kan foreligge i form av indre salter, det vil si i zwitterionisk form.
For isolering og rensing kan også farmasøytisk uegnede salter finne anvendelse. For terapeutisk anvendelse kommer på tale bare de farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske saltene, som derfor er foretrukket.
I penemforbindelsene med formel I kan de to asymmetriske karbonatomene i 5- og 6-stilling foreligge i R-, S- eller rasemisk R,S-konfigurasjon. Foretrukket er forbindelser i hvilke konfigurasjonen til 5-karbonatomene tilsvarer de i det naturlige penicilinet (5R-konfigurasjon). Hydrogenatomene i 5- og 6-stilling kan stå
i cis- eller foretrukket i trans-stilling i forhold til hverandre. I den foretrukne konfigurasjon inntar substituenten i 6-stilling S-konfigurasjonen. Forbindelser med formel I hvor stort R^ er metyl, har et ytterligere chiralitetssentrum (karbonatom 8), som kan foreligge i S-, i den rasemiske R,S- eller foretrukket i R-konfigurasjonen. Ifølge oppfinnelsen fremstilles særlig forbindelser med formel I hvor R1betyr hydrogen eller metyl, R2 betyr hydroksyl eller beskyttet hydroksyl, R^er karboksyl eller beskyttet karboksyl R^', spesielt forestret karboksyl som er spaltbar under fysiologiske betingelser, R^er en eventuelt partielt mettet 5-leddet heteroaryl-rest med 1-4 ringnitrogenatomer som er bundet til resten -(CH2)m- over et tertiært ringnitrogenatom, som en tilsvarende aza-, diaza-, triaza- eller tetraza-cyclisk rest av aromatisk karakter eller en tilsvarende
dihydro-rest, eller en tilsvarende partielt mettet 6-leddet heteroaryl-rest med 1 til 3 ringnitrogenatomer, som en tilsvarende aza-, diaza- eller triaza-cyclisk rest, f.eks.
en tilsvarende dihydro- eller tetrahydro-rest, hvorved disse rester er usubstituert eller substituert ved hydroksy, laverealkoksy, laverealkanoyloksy, halogen, mercapto, laverealkylthio, phenylthio, laverealkyl, hydroksylaverealkyl, laverealkoksylaverealkyl, carboksylaverealkyl, aminolaverealkyl, dilaverealkylaminolaverealkyl, sulfolaverealkyl, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkylenamino, laverealkanoylamino, carboksyl, laverealkoksycarbonyl, eventuelt N-mono-
eller N,N-dilaverealkylert carbamoyl, cyano, sulfo eller sulfamoyl, eventuelt phenyl, som er substituert med laverealkyl, nitro, laverealkoksy og/eller halogen, cycloalkyl,
nitro, oxo og/eller oxido, og m betyr et helt tall fra 1 til 4, salter av forbindelser med formel I, som oppviser en saltdannende gruppe, optiske isomerer av forbindelser med formel I
og blandinger av disse optiske isomerer.
I foretrukne forbindelser med formel I står for 1-pyrrolyl eller dihydro-1-pyrrolyl, som eventuelt er substituert med laverealkyl eller halogen, 1-imidazolyl eller 1-pyrazolyl, som eventuelt er substituert ved laverealkyl, 1,2,3-, 1,2,4- eller 1.3.4-triazol-1-yl, som eventuelt er substituert med laverealkyl, carboksylaverealkyl eller phenyl, 1- eller 2-tetrazolyl som eventuelt er substituert med laverealkyl, carboksylaverealkyl, sulfolaverealkyl, dilaverealkylaminolaverealkyl eller amino, dihydro-1-pyridyl, som^ex usubstituert eller substituert med oxo og eventuelt i tillegg ned halogen, dihydro-1-pyrimidinyl som er usubstituert eller substituert med oxo. og eventuelt i tillegg med lavere alkyl, amino, dilaverealkylamino eller carboksy eller dihydro- eller tetrahydro-1-triazinyl som eventuelt er substituert med laverealkyl og/eller oxo.
Oppfinnelsen omhandler i første rekke forbindelser med formel I, hvor R^er hydrogen eller metyl, R2betyr hydroksyl, R^ betyr carboksyl, laverealkanoyloksymetoksycarbonyl eller 1-lavere- alkoksycarbonyloksy-laverealkoksycarbonyl, R4betyr 1H-tetrazol-1-yl eller 2H-tetrazol-2-yl som eventuelt er substituert med amino, laverealkyl, carboksylaverealkyl, sulfolaverealkyl eller dilaverealkyl-aminolaverealkyl, eller 1,2,4- triazol-1-yl som eventuelt er substituert med laverealkyl, carboksylaverealkyl eller phenyl, og m betyr et helt tall fra 1-4, farmasøytisk anvendbare salter av slike forbindelser med formel I, som inneholder en saltdannende gruppe, optiske isomerer, f.eks.
(5R, 6S)-isomeren, av forbindelser med formel I og blandinger av disse optiske isomerer.
Oppfinnelsen omhandler i hovedsak (5R, 6S)-konfigurerte forbindelser med formel I, hvor R^er hydrogen, R2er hydroksyl, R^er carboksyl, R4er 1-H-tetrazol-l-yl eller 1H-1,2,4-triazol-1-yl og m et helt tall fra 1 til 4, og farmasøytisk anvendbare salter av forbindelser med formel I.
Oppfinnelsen gjelder fremfor alt fremstilling .av de i eksemplene nevnte forbindelser med formel I og deres farmasøytisk anvendbare salter.
Forbindelsene i foreliggende oppfinnelse fremstilles ved hjelp av i og for seg kjente fremgangsmåter.
De nye forbindelsene fremstilles f.eks., ved at
a) en ylid-forbindelse med formelen
hvor R^, R2, R3<1>, R4 og m har de under formel I angitte betydninger, hvorved en hydroksygruppe R2og eventuelt ytterligere inneholdte funksjonelle grupper i resten R^fortrinnsvis foreligger i beskyttet form, Z betyr oksygen eller svovel og $ enten betyr en tre ganger substituert phosphoniogruppe eller en toganger forestret phosphonogruppe sammen med et kation, ringsluttes, eller
b) en forbindelse med formelen:
hvor R^, R2R^<1>, R^og m har de under formel I angitte betydninger,
hvorved en hydroksygruppe R2og eventuelt i tillegg inneholdte funksjonelle grupper i resten R^fortrinnsvis foreligger i beskyttet form, behandles med en organisk forbindelse av treverdig fosfor, eller
c) en forbindelse med formel,
hvor R^ , R2, R^<1>P9m har de ovenfor angitte betydninger og Q
betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, omsettes med et middel som innfører azaheterocyclyl-resten R^,
og, om ønsket eller nødvendig, overføres i en oppnådd forbindelse
med formel I en beskyttet hydroksylgruppe R2i den frie hydroksylgruppen, og/eller om ønsket, overføres i en oppnådd forbindelse med formel I en beskyttet karboksylgruppe ' i den frie eller i en annen beskyttet karboksylgruppe R3', og/eller om ønsket, overføres ytterligere i resten R^inneholdte beskyttede funksjonelle grupper i de frie funksjonelle gruppene, og/eller om ønsket, overføres i en oppnådd forbindelse under formel I en rest R^i en annen rest R^, og/eller om ønsket, overføres en oppnådd forbindelse med saltdannende grupper i et salt eller et oppnådd salt i den frie forbindelsen eller i et annet salt, og/eller, om ønsket, oppdeles en oppnådd blanding av isomere forbindelser i de enkelte isomerene.
a. Ringslutning av forbindelsen med formel II
Gruppen X ffi i utgangsmaterialet med formel II er en av de ved Wittig-kondensasjonsreaksjonene vanlige phosphonio- eller phosphonogruppene, spesielt en triaryl-, f.eks. triphenyl-,
eller trilaverealkyl-, f.eks. tri-n-butylphosphoniogruppe, eller en phosphonogruppe som er to ganger forestret med laverealkyl, f.eks. aetyl, hvorved symbolet X i tilfellet av en phosphonogruppe i tillegg omfatter kationer av en sterk base, spesielt et egnet metall-, som f.eks. alkalimetall-, f.eks. litium-, natrium-eller kaliumion. Foretrukken som gruppe X er på den ene side triphenylphosphonio og på den annen side dietylphosphono sammen med et alkalimetall-, f.eks. natriumion.
Ylid-forbindelsene med formel II betegnes i den isomere ylen-formen også som phosphoran-forbindelser. I phosphonio-forbindelsene med formel II nøytraliseres den negative ladningen med den positivt ladede phosphoniogruppen. I phosphono-forbindelser med formel II nøytralseres den negative ladningen med kationet av en sterk base, som avhengig av fremstillingsmåten av phosphono-utgangsmateriale, f.eks. kan være et alkalimetall-, f.eks. natrium-, litium- eller kalium-ion. Phosphono-utgangsstoffene innføres derfor som salter i reaksjonen.
Ringslutningen kan foregå spontant, dvs. ved fremstilling av utgangsstoffene, eller ved oppvarming, f.eks. i et temperaturområde fra ca. 30° til 160°C, fortrinnsvis fra ca. 50° til ca. 100°C. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et egnet inert løsningsmiddel, som i et alikatisk, cycloalikatisk eller aromatisk hydrokarbon, f.eks. heksan, cycloheksan, benzen eller toluel, et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylen-
klorid, en eter, f.eks. dietyleter, dimetoksyetan, eller dietylenglykoldimetyleter, en cyclisk eter, f.eks. dioksan,
eller tetrahydrofuran, et carboksylsyreamin, f.eks. dimetylformamid, et dilaverealkylsulfoksyd, f.eks. dimetylsulfoksyd, eller en laverealkanol, f.eks. metanol, etanol eller tert.-butanol, eller i en blanding derav, og om nødvendig i en inertgass-,
f.eks. nitrogen-atmosfære.
En utgangsforbindelse med formel II, hvori X er en phosphonogruppe sammen med et kation, fremstilles fortrinnsvis in situ, idet en forbindelse med formel
hvor X' betyr en phosphonogruppe, behandles med et egnet basisk reagens, som en uorganisk base, f.eks. et alkalimetallkarbonat, som f.eks. natrium- eller kaliumkarbonat.
b. Ringslutning av forbindelsen med formel III
En organiske forbindelse av treverdig fosfor avledes f.eks. fra fosforsyrling og er spesielt en ester av denne med en lavere alkanol, f.eks. metanol eller aethanol, og/eller en eventuelt substituert aromatisk hydroksyforbindelse, f.eks. fenol eller pyrocatechin, eller en amidester av samme med formelen P(0Ra)(R^)2 f hvor R& og R^ uavhengig av hverandre betyr laverealkyl, f.eks. metyl, eller aryl, f.eks. fenyl. Fore-
trukne forbindelser av treverdig fosfor er trialkylphosphytter, f.eks. trimetylphosphit eller trietylphosphit.
Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et inert løsnings-
middel, som et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen eller toluen, en eter, f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran, eller et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid eller kloroform, ved en temperatur fra ca. 20° til ca. 80°C, foretrukket fra ca. 40° til ca. 60°C, hvorved 1 målekvivalent av en forbindelse med formel III omsettes med 2 målekvivalenter av fosfor-forbindelsen Fortrinnsvis anbringes forbindelsen med formel III i et inert løsningsmiddel og fosfor-forbindelsen tildryppes, fortrinnsvis oppløst i det samme inerte løsningsmiddel, over et lengere tidsrom, f.eks. i løpet av et tidsrom på 2 - 4 timer.
i Utgangsforbindelsene med formel III kan eksempelvis fremstilles, ved at et azetidinon med formelen:
behandles med en forbindelse med formel R^'-COOH eller spesielt
et reaksjDnsdrivat, som et syrehalogenid, f.eks. syreklorid,
derav ved en temperatur fra 20° til 80°C, foretrukket ved 40° til 60°C, i et inert løsningsmiddel, som et av de som er nevnt ved omsetningen av forbindelser med formel III til forbindelser med
formel I. Ved anvendelse av et syrehalogenid, arbeids fortrinns-<5>vis i nærvær av syrebindende middel, som et tertiært alifatisk amin, f.eks. trietylamin, et aromatisk amin, f.eks. pyridin, eller spesielt et alkalimetall- eller jordalkalimetallkarbonat eller -hydrogenkarbonat, f.eks. kaliumkarbonat eller calsiumkarbonat
I en foretrukken utførelsesform av fremgangsmåten fremstilles utgangsmaterialet med formel III som angitt og dette omsettes uten isolering av reaksjonsblanding med den organiske forbindelsen av treverdig fosfor, hvorved sluttproduktene med formel I oppstår.
c. Innføring av azaheterocyclyl-resten
I forbindelsene med formel (IV) betyr reaksjonsdyktig forestret hydroksy Q eksempelvis hydroksy som er forestret med halogenhydrogensyre, organiske sulfonsyrer, som laverealkan- eller eventuelt substituerte benzensulfonsyrer, laverealkankarboksyl-syrer eller phosphinsyrer, og er i første rekke halogen,
f.eks. klor, brom eller jod, sulfonyloksy, f.eks. metan-, benzen-, 4-toluen- eller 4-brom-benzensulfonyloksy, laverealkanoyloksy, f.eks. acetoksy, eller phosphinoyloksy, f.eks. dimetyl- eller diphenylphosphinoyloksy.
Et middel som innfører azaheterocyclyl-resten R^er spesielt
en forbindelse med formel R^-H, hvor det ringnitrogenatom som knytter seg til resten~(CH2^m~'^ærer et hydrogenatom.
Omsetningen foregår f.eks. i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, eksempelvis et alkali- eller jordalkalimetallhydroksyd eller -karbonat, f.eks. natriumhydroksyd, natriumkarbonat, kaliumhydroksyd, kaliumkarbonat eller kalsiumkarbonat, natriumkarbonat, kaliumhydroksyd, kaliumkarbonat eller kalsiumkarbonat, et alkalimetall-laverealkanolat, f.eks. natriummetanolat, natriumetanolat eller kaliumtert.-butanolat, et aromatisk amin, f.eks. pyridin eller chinolin, eller et tertiært alifatisk amin, som et trilaverealkylamin, f.eks. trietylamin eller diisopropyletylamin, i et inert løsningsmiddel, som en laverealkalnol, f.eks. metanol eller tert.-butanol, et amid, f.eks. dimetylformamid, eller ved anvendelse av flytende amin som basisk kondensasjonsmiddel i overskudd amin ved romstemperatur eller høyere eller lavere temperatur, f.eks. ved ca. -20° til ca. +80°C.
Foretrukket anvendes slike utgangsmaterialer med formel II,
III og IV, som hører til de innledningsvis som særlig foretrukne nevnte forbindelser med formel I, spesielt forbindelser med formel II eller III, som oppviser en 3S,4R-konfigurasjon, eller med formel IV, som oppviser en 5R,6S-konfigurasjon.
I en oppnåelig forbindelse med formel I, hvor en eller flere funksjonelle grupper er beskyttet, kan disse, f.eks. beskyttede amino-, karboksyl-, hydroksy- og/eller sulfogrupper, frigjøres på i og for seg kjent måte ved hjelp av solvolyse, spesielt hydrolyse, alkoholyse eller acidolyse, eller ved reduksjon, spesielt hydrogenolyse eller kjemisk reduksjon, eventuelt tingvis eller samtidig.
I en forbindelse med formel I med en beskyttet amonigruppe som oppnås i følge oppfinnelsen, kan denne på i og for seg kjent måte, f.eks. avhengig av arten av beskyttelsesgruppe, fortrinnsvis overføres til den frie aminogruppen ved hjelp av solvolyse eller reduksjon. Eksempelvis kan 2-halogenlaverealkoksykarbonylamino (eventuelt etter omvandling av en 2-bromlaverealkoksykarbonyl-aminogruppe til en 2-jodlaverealkoksykarbonylaminogruppe), aroylmetoksykarbonylamino eller 4-nitrobenzyloksykarbonylamino spaltes ved behandling med et egnet kjemisk reduksjonsmiddel, som sink i nærvær av en egnet karboksylsyre, som vandig eddiksyre, eller katalytisk med hydrogen i nærvær av en palladium-katalysator. Aroylmetoksykarbonylamino kan også spaltes ved behandling med et nucleophil, fortrinnsvis saltdannende reagens, som natriumdio-phenolat, og 4-nitrobenzyloksykarbonylamino kan også spaltes ved behandling med et alkalimetall-, f.eks. natriumditionitt. Eventuelt substituert benzyloksykarbonylamino kan f.eks. spaltes ved hjelp av hydrogenolyse, dvs. ved behandling med hydrogen i nærvær av en egnet hydrierkatalysator, som en palladium-katalysator,
og allyloksykarbonylamin, ved omsetning med en palladiumforbindelse, f.eks. tetrakis (triphenylphosphin)palladium, i nærvær av triphenylphosphin og behandling med en karboksylsyre, f.eks. 2-aetyl-heksansyre, eller et salt derav. En amino-gruppe som er beskyttet
med en organisk silyl- eller stannylgru<p>pe kan f.eks. frigjøres ved hjelp av hydrolyse eller alkoholyse, og en amino-gruppe som er beskyttet med 2-halogenlaverealkanoyl, f.eks. 2-kloracetyl,
kan frigjøres ved behandling ved thiourea i nærvær av en base eller med et thiolatsalt, som et alkalimetallthiolat, av thiourea og påfølgende solvolyse, som alkoholyse eller hydrolyse av det oppnådde kondensasjonsproduktet. En aminogruppe som er beskyttet med 2-substituert silyletoksykarbonyl, kan overføres til den frie aminogruppen ved behandling med et salt av fluorhydrogensyre, som avgir fluoridanioner, som et alkalimetallfluorid, f.eks. natriumfluorid, i nærvær av en makrosyklisk polyeter ("kroneeter"), eller med et fluorid av en organisk kvartenær base, som tetralavere-alkylammoniumfluorid, f.eks. tetraetylammoniumfluorid. En amino-gruppe som er beskyttet i form av en azido- eller nitro-gruppe, overføres eksempelvis ved reduksjon i fritt amino, eksempelvis ved katalytisk hydrering med hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator som f.eks. platinaoksyd, palladium eller Raney-nikkel, eller ved behandling med sikt i nærvær av en syre, som eddiksyre.
En aminogruppe som er beskyttet i form av en phthalimidogruppe,
kan overføres til den frie aminogruppen ved omsetning med hydrazin. Videre kan en arylthioaminogruppe omvandles til amino ved behandling med et nucleofilt reagens, som svovelsyrling.
I en forbindelse med formel I, hvor R^ betyr en beskyttet karboksylgruppe Rj<1>og/eller hvor resten R^inneholder beskyttet karboksyl som substituent, som fremstilles ifølge oppfinnelsen, kan karboksylsyren frigjøres på i og for seg kjent måte. Således kan tert.-laverealkoksykarbonyl eller laverealkoksykarbonyl som er substituert i 2-stilling med en trisubstituert silylgruppe eller li 1-stilling med laverealkoksy eller eventuelt substituert i diphenyl-metoksykarbonyl, f.eks. overføres i fri karboksyl ved behandling
med en karboksylsyre, som maursyre eller trifluoreddiksyre, eventuelt under tilsetning av en nucleofil forbindelse, som fenol eller anisol. Eventuelt substituert benzyloksykarbonyl kan spaltes f.eks. ved hjelp av hydrogenolyse, dvs. ved behandling med hydrogen i nærvær av en
metallisk hydreringskatalysator, som en palladiumkatalysator.
Videre kan egnet substituert benzyloksykarbonyl, som 4-nitrobenzyl-oksykarbonyl, også ved hjelp av kjemisk reduksjon, f.eks. ved behandling med et alkalimetall-, f.eks. natriumdithionit, eller med et reduserende metall, f.eks. tinn, eller metallsalt, som et krom-II-salt, f.eks. krom-II-klorid, vanligvis i nærvær av et hydrogen-avgivende middel, som sammen med metallet kan frem— bringe nasserende hydrogen, som en egnet karboksylsyre, f.eks. en eventuelt, f.eks. med hydroksy, substituert laverealkankarboksylsyre, f.eks. eddiksyre, maursyre eller glykolsyre, eller en alkohol eller thiol, hvorved det fortrinnsvis tilsettes vann, overføres i fri karboksyl. Avspaltningen av en allyl-beskyttelsesgruppe kan f.eks. foregå ved omsetning med en forbindelse av palladium, f.eks. tetrakis(triphenylphosphin)palladium, i nærvær av triphenylphosphin under tilsetning av en karboksyl syre, f.eks. 2-etylheksansyre, eller et salt derav. Ved behandling med et reduserende metall eller metallsalt, som ovenfor
beskrevet, kan også 2-nalogenlaverealkoksykarbonyl (eventuelt etter omvandling av en 2-bromlaverealkoksykarbonylgruppe i en tilsvarende 2-jodlaverealkoksykarbonylgruppe) eller aryoyl-metoksykarbonyl omvandles til fri karboksyl, hvorved aroyl-metoksykarbonyl likeledes kan avspaltes ved behandling med et nukleofilt, fortrinnsvis saltdannende reagens, som natrium-thiophenolat eller natriumjodid. Substituert 2-silyletoksykarbonyl kan også ved behandling med et salt av fluorhydrogensyre som avgir et fluoridanion, som et alkalimetallfluorid, f.eks. natriumfluorid, i nærvær av en makrosyklisk polyeter ("kroneeter") eller med et fluorid av en organisk kvartinær base, som tetralaverealkylamminiumfluorid, f.eks. tetrabutylammoniumfluorid, overføres i fri karboksyl. Karboksyl som er forestret med en organisk silyl- eller stannylgruppe, som trilaverealkylsilyl eller -stannyl, på vanlig måte frigjøres solvolytisk, f.eks. ved behandling med vann eller en alkohol. En lavere alkoksykarbonyl-gruppe som er substituert i 2-stilling med lavere alkyl-sulfonyl eller cyano, kan f.eks. ved behandling med et basisk middel, som et alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyd, eller -karbonat, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd eller natrium- eller kaliumkarbonat, overføres i fri karboksyl.
I forbindelser som kan fremstilles ifølge oppfinnelsen med
formel I, hvor 1*2 er en beskyttet hydroksygruppe og/eller hvor resten R4inneholder beskyttet hydroksyl som substituent,
kan den beskyttede hydroksygruppen på i og for seg kjent måte overføres i den frie hydroksygruppen. Eksempelvis frigjøres en hydroksygruppe som er beskyttet med en egnet acylgruppe eller en organisk silyl- eller'stannylgruppe, som en til-
svarende beskyttet amino-gruppe, en trilaverealkylsilyl-
gruppe, f.eks. oogså med tetrabutylammoniumfluorid og eddiksyre (under disse betingelser avspaltes ikke karboksygrupper som er beskyttet med trisubstituert silyletoksy). En 2-halogenlaverealkylgruppe og en eventuelt substituert benzylgruppe avspaltes reduktivt.
En beskyttet, spesielt forestret, sulfogruppe frigjøres analogt med en beskyttet karboksylgruppe.
På den annen side kan også forbindelser med formel I, hvor betyr karboksy, overføres til forbindelser med formel I, hvor R^er en beskyttet karboksylgruppe, spesielt en forestret karboksylgruppe. Således kan den fri karboksylgruppen forestres, f.eks. ved behandling med en egnet diazoforbindelse, som et diazolaverealkan, f.eks. diazometan, eller et phenyldiazolavere-alkan, f .eks. diphenyldiazometan-, om nødvendig i nærvær av en Lewis-syre, som f.eks. bortrifluorid, eller ved "omsetning med en alkohol som er egnet til forestring, i nærvær av et forestringsmiddel, som et karbodiimid, f.eks. dicycloheksylkarbodiimid,
såvel som karbonyldiimidazol. Estere kan også fremstilles ved en omsetning av et eventuelt in situ fremstilt salt av syren med en reaksjonsdyktig ester av en alkohol og en sterk uorganisk syre, som svovelsyre, eller en sterk organisk sulfonsyre, som 4-toluensulfonsyre. Videre kan syrehalogenider, som klorider (fremstilt f.eks. ved behandling med oksalylklorid), aktiverte estere, (dannet f.eks. med N-hydroksy-nitrogenforbindelser, som N-hydroksy-ravsyreimid) eller blandede anhydrider (oppnådd f.eks. med halogenmaursyre-laverealkylestere, som klormaursyreety1- eller klormaursyreisobutylester, eller med halogeneddiksyrehalogenider ,
som trikloreddiksyreklorid) ved omsetning med alkoholer,
eventuelt i nærvær av en base, som pyridin, overføres i en forestret karboksylgruppe.
I en forbindelse med formel I med en forestret karboksylgruppe
kan denne overføres i en annen forestret karboksylgruppe,
f.eks. 2-kloretoksykarbonyl eller 2-brometoksykarbonyl ved behandling med et jodsalt, f.eks. natriumjodid, til 2-jod-etoksykarbonyl. Videre kan karboksylbeskyttelsesgruppen avspaltes som ovenfor beskrevet i forbindelser med formel I, som inneholder en beskyttet karboksylgruppe i forestret form,
og en oppnådd forbindelse med formel I, med en fri karboksylgruppe eller et salt derav overføres ved omsetning med den reaksjonsdyktige esteren av en tilsvarende alkohol til en forbindelse med formel I, hvor R-. er en forestret karboksylgruppe som er spaltbar under fysiologiske betingelser.
I forbindelser med formel I kan videre en rest R^overføres i
en annen rest R^.
Således kan eksempelvis i forbindelser med formel I, hvor heterocyclyl-resten R^er substituert med en karboksylgruppe, denne karboksylgruppe ved hjelp av i og for seg kjente fremgangsmåter overføres i en funksjonell omvandlet karboksylgruppe, som i en forestret karboksylgruppe eller i eventuelt substituert karbamoyl. Eksempelvis oppnås ved omsetning av en forbindelse med formel I, hvor R^er heterocyclyl substituert med karboksyl, med en alkohol, spesielt en lavere alkanol, en forbindelse med formel I, hvor R^ er hetereocyclyl som er substituert med forestret karboksyl, spesielt lavere alkoksykarbonyl, hvorved det fortrinnsvis arbeides i nærvær av et egnet kondensasjonsmiddel, f.eks. et karbodiimid eller det endestående vann fjernes ved azeotrop destillasjon. På den annen side kan karboksyIgrupper på restene R^også overføres
i reaksjonsdyktige funksjonelle derivater, som blandede anhydrider, f.eks. syrehalogenider, eller aktiverte estere, og omvandle disse ved omsetning med en alkohol, f.eks. laverealkanol, ammoniakk - eller et primært eller sekundært amin, f.eks. et laverealkyl- eller
dilaverealkylamin, i tilsvarende forestrede eller amidierte karboksylgrupper, hvorved det ved anvendelse av blandede anhydrider fortrinnsvis arbeides i nærvær av et syrebindende middel, som et aromatisk eller tertiært amin eller et alkalir metall- eller jordalkalimetallkarbonat.
Dersom en heteroaryl-rest R oppviser en hydroksygruppe, så
4
lar denne seg foretre på vanlig måte. Omsetningen til de tilsvarende laverealkyl-heteroaryletere foregår eksempelvis i nærvær av baser, som alkalimetallhydroksyder eller -karbonater, f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumkarbonat, ved hjelp av de laverealkylsulfater eller laverealkylhalogenider, eller med diazolaverealkaner, eller, i nærvær av et dehydatiseringsmiddel, eksempelvis dicycloheksylkarbodiimid, med hjelp av laverealkanoler. Videre kan hydroksy omvandles til forestret hydroksy, f.eks. laverealkanoyloksy, eksempelvis ved omsetning med det reaksjonsdyktige derivatet av en tilsvarende lavere-alkankarbonsyre, f.eks. eddiksyre, som et anhydrid derav, f.eks. det symmetriske anhydrider derav eller et blandet anhydrid med en halogenhydrogensyre, om nødvendig i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, som et alkalimetallhydroksyd eller -karbonat, eller en nitrogenbase, f.eks. pyridin. Omdannelsen av laverealkanoyloksy til hydroksy foregår eksempelvis ved alkoholyse eller, fortrinnsvis, hydrolyse, f.eks. ved basekatalysert hydrolyse, f.eks. i nærvær av natriumhydroksyd.
I forbindelse med formel I, hvor R^ betyr heterocyclyl som er substituert med amino, kan aminogruppen overføres i en substituert aminogruppe, som en laverealkylamino-, dilaverealkylamino-, laverealkylenamino- eller laverealkanoylaminogruppe. Overføringen i en laverealkylamino- eller dilaverealkylaminogruppe foregår eksempelvis ved reaksjon med en reaksjonsdyktig forestret laverealkanol, eksempelvis et laverealkylhalogenyl eller -sulfonat,
i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, som et hydroksyd eller karbonat av et alkali- eller jordalkalimetall eller en hetero-aromatisk nitrogenbase, f.eks. pyridin. På analog måte kan amino behandling med et laverealkylendihalogenid eller -disulfonat
forvandles til laverealkylenamino og ved behandling med det reaksjonsdyktige funksjonelle derivatet av en laverealkankarboksylsyre, f.eks. det tilsvarende karboksylsyrehalogenidet, forvandles til laverealkanoylamino.
Salter av forbindelser med formel I med saltdannende grupper kan fremstilles på i og for seg kjent måte. Således kan salter av forbindelser med formel I med en fri karboksyl-
gruppe fremstilles f.eks. ved behandling med metallforbindelser, som alkalimetallsalter av egnede organiske karboksylsyrer,
f.eks. natriumsalter av a-etylcapronsyre, eller med uorganiske alkali- eller jordalkalimetallsalter, f.eks. natriumhydrogen-karbonat, eller med ammoniakk eller med et egnet organisk amin, hvorved det fortrinnsvis anvendes støchiometriske mengder eller bare et lite overskudd av det saltdannende middel. Syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I oppnås på vanlig måte, f.eks. ved behandling med egnet syre eller et egnet anionvekslerreagens. Indre salter av forbindelser med formel I kan f.eks. dannes ved nøytralisering av salter, som syreaddisjonssalter, ved det iso-elektriske punkt, f.eks. med svake baser, eller ved behandling med ionevekslere.
Salter kan på vanlig måte overføres i de frie forbindelsene, metall- og ammoniumsalter f.eks. ved behandling med egnede syrer og syreaddisjonssalter, f.eks. ved behandling med et egnet basisk middel.
Oppnådde blandinger av isomerer kan på i og for seg kjent måte oppdeles i de enkelte isomerene, blandinger av diastereomere isomerer, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon, adsorpsjons-kromatografi (kolonne- eller tynnsjiktskromatografi) eller andre egnede skillefremgangsmåter.
Spaltingen av oppnådde resemater i deres optiske antipoder kan foregå på forskjellige måter.
En av disse fremgangsmåter består i at et rasemat omsettes med
et optisk aktivt hjelpestoff, den derved oppnådde blanding av
to diastereomere forbindelser skilles ved hjelp av egnede fysikalsk-kjemiske metoder og de enkelte diastereomere forbindelsene spaltes så i de optisk aktive forbindelsene.
Rasemater som er spesielt egnet for oppdeling i antipoder er slike som har en sur gruppe, som f.eks. rasemater av forbindelser med formel I, hvor R^er karboksy. Disse sure rasematene kan omsettes med optisk aktive baser, f.eks. estere av optisk aktive aminosyrer, eller (-)-brucin, (+)-kinidin,
(-)-kinin, (+)-cinkonin, (+)-dehydroabietylamin, (+)- og (-)-efedrin, (+)- og (-)-1-fenyl-etylamin eller deres N-mono-
eller N,N-dialkylerte derviater til blandinger som består av to diastereomere salter.
I karboksylgruppeholdige rasemater kan denne karboksylgruppen også være eller bli forestret med en optisk aktiv alkohol, som avskrives, hvorpå karboksylgruppen frigjøres etter isolering av de ønskede diastereomerene.
For rasematoppdeling kan også hydroksygruppen forestres med optisk aktive syrer eller deres reaksjonsdyktige, funksjonelle derivater, hvorved det dannes diastereomere estere. Slike syrer er eksempelvis (-)-abietinsyre, D(+)- og L(1)-eplesyre, N-acylert optisk aktiv aminosyre, ( + )- og (-)-kamfersyre,- ( + )- og
(-)-ketopinsyre, L(+)-askorbinsyre, (+)-kamfersyre, (+)-kamfer-10-sulf onsyre (8) , ( + )- eller (-) -a-bromkamf er-ir-sulf onsyre , D(-)-kinasyre, D(-)-isoaskorbinsyre, D(-)- og L(+)-mandelsyre, (+)-1-menyoksyeddiksyre, D(-)- og L(+)-vinsyre og deres dio-O-benzoyl- og di-O-p-touylderivater. Ved omsetning med optisk aktive isocyanater, som med (+)- eller (-)-1-fenyletylisocyanat, kan forbindelser med formel (I), hvor R^betyr beskyttet karboksy og R2hydroksy, forvandles til en blanding av diastereomere uretaner.
Basiske rasemater, f.eks. forbindelsermed formel I, hvor resten R^er substituert med amino, kan danne diastereomere salter med de nevnte optisk aktive syrer.
Spaltingen av de oppdelte diastereomerene i de optiske aktive forbindelsene med formel I foregår likeledes ved hjelp av vanlige metoder. Fra saltene befris syrene eller basene f.eks. ved behandling med sterkere syrer, henholdsvis baser, enn de opprinnelige anvendte. Fra estrene og uretanene oppnås de ønskede optisk aktive forbindelsene eksempelvis etter alkalisk hydrolyse eller etter reduksjon med et kompleks hydrid, som lithiumaluminium-hydrid.
Ytterligere en metode for oppdeling av rasematene består i kromatografi på optisk aktive absorpsjonssjikt, eksempelvis på rørsukker.
Ifølge en tredje metode kan rasematene oppløses i optisk aktive løsningsmidler og den tyngst løselige optiske antipode ut-krystalliseres .
Ved en fjerde metode benyttes forskjellen i reaksjonsdyktighet
hos de optiske antipodene overfor biologisk materiale som mikro-organismer eller isolerte enzymer.
Ifølge en femte metode oppløses rasematet og en av de optiske antipodene krystalliseres ved poding med en liten mengde av et optisk aktivt produkt som er oppnådd ifølge en av de ovenstående metodene.
Oppdelingen av diastereomerer i de enkelte rasematene og rasematene i de optiske antipodene kan gjennomføres på et fritt valgt fremgangsmåtetrinn, dvs. f.eks. også på utgangsforbindelses-trinnet for formel II til IV eller på et fritt valgt trinn i den senere beskrevne fremgangsmåten for fremstilling av utgangs-materialene med formel II eller IV.
Ved alle påfølgende forvandlinger av oppnådde forbindelser med formel I foretrekkes slike reaksjoner, som foregår under nøytrale, alkaliske eller svakt sure betingelser.
Fremgangsmåten omfatter også slike utførelsesformer, ifølge hvilken forbindelser som faller ut som mellomprodukter anvendes som utgangsstoffer og de gjenværende fremgangsmåtetrinnene gjennomføres med disse, eller fremgangsmåten avbrytes på et hvilket som helst trinn. Videre kan utgangsstoffer anvendes i form av derivater eller dannes in situ, eventuelt under reaksjonsbetingelsene. Eksempelvis kan et utgangsmateriale med formel II, hvor Z er oksygen, fremstilles in situ fra en forbindelse med formel II, h.vor Z er en som det beskrives senere, eventuelt substituert metylidengruppe, ved ozonisering og påfølgende reduksjon av det dannede ozonidet, analogt med den lenger nedenfor angitte fremgangsmåten (trinn 3.3), hvorpå ringslutningen til forbindelsen med formel I foregår i reaksjons-løsningen.
Utgangsforbindelsene med formlene II, IV og V og fortrinnene, kan fremstilles som angitt i reaksjonsskjemaene I, II og III:
I forbindelsene med formlene V, VII, VIII og II<1>er Z<1>
oksygen, svovel eller også en metylidengruppe som er substituert med en eller to substituenter Y, som ved oksydasjon kan over-føres i en oxogruppe stort sett. En substituent Y i denne metylidengruppen er organisk rest, eksempelvis eventuelt substituert laverealkyl, f.eks. metyl eller etyl, cycloalkyl, f.eks. cyclopentyl eller cycloheksyl, fenyl eller fenyllaverealkyl, f.eks. benzyl, eller spesielt en, inklusive med en optisk aktiv alkohol, som 1-mentol, forestret karboksylgruppe, f.eks. en av de under R., nevnte eventuelt substituerte laverealkoksykarbonyl- eller arylmetoksykarbonylrestene eller også 1-mentyloksykarbonyl. Metylidengruppen Z' bærer foretrukket en av de nevnte substituentene. Fremheves skal metoksykarbonyl-metyliden, etoksykarbonylmetyliden- og 1-metyloksykarbonyl-metylidengruppene Z', Den sistnevnte kan anvendes for fremstilling av optisk aktive forbindelser med formlene V, VII, VIII og II•.
I forbindelsene med formlene V', VII, VIII og II' står R,, enten for resten R^eller for en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe Q.
I forbindelsene med formlene V<*>til IX og II<1>er resten R2foretrukket en av de nevnte beskyttede hydroksygruppene, f.eks. eventuelt substituert 1-fenyllaverealkoksy, eventuelt substituert fenyllaverealkoksykarbonyloksy, eller trisubstituert silyloksy.
Trinn 1. 1. : Et thio-azetidinon med formel V oppnås ved at et 4-W-azetidinon med formel VI, hvor W er en nucleofug avgangsgruppe, behandles med en mercaptoforbindelse med formelen:
eller et salt, f.eks. et alkalimetall-, som natrium- eller kalium-salt derav, og omønskes overføres en oppnådd forbindelse med formel V<1>, hvor R2er hydroksy, hydroksy i beskyttet hydroksy. Den nucléofuge avgangsgruppen W i et utgangsmateriale med formel VI er en rest som kan erstattes av den nucleofile resten
Slike grupper W er eksempelvis acyloksyrester, sulfonylrester RQ-S02-, hvor Rq er en organisk rest, azido eller halogen,
I en acyloksyrest W er acyl f.eks. resten av en organisk karboksylsyre, inkludert en optisk aktiv karboksylsyre, og betyr eksempelvis laverealkanoyl, f.eks. acetyl eller propionyl, eventuelt substituert benzoyl, f.eks. benzoyl eller 2,4-dinitrobenzoyl, fenyllaverealkanoyl, f.eks. fenylacetyl, eller acetyl-resten av en av de ovenfor nevnte optisk aktive syrene. En sulfonylrest Rq-S02- er RQeksempelvis eventuelt med hydroksy substituert laverealkyl, som metyl, etyl eller 2-hydroksyetyl, videre også tilsvarende substituert optisk aktiv laverealkyl, f.eks.(2R)- eller (2S)-l-hydroksyprop-2-yl, med metyl som er substituert med en optisk aktiv rest, som kamferyl, eller benzyl, eller eventuelt substituert fenyl, som fenyl, 4-brom-fenyl eller 4-metylfenyl. En halogenrest W er f.eks. brom, jod eller spesielt klor. W er foretrukket metyl- eller 2-hydroksy-etylsulfonyl, acetoksy eller klor.
Den nucleofile substitusjonen kan gjennomføres under nøytrale eller svakt basiske betingelser i nærvær av vann og eventuelt et organisk løsningsmiddel som er blandbart med vann. De basiske betingelsene kan eksempelvis innstilles med tilsetning av en uorganisk base, som et alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyd, -karbonat eller -hydrogenkarbonat, f.eks. av natrium-, kalium- eller calsiumhydroksyd, -karbonat eller -hydrogenkarbonat. Som organiske løsningsmidler kan det f.eks. anvendes med vann blandbare alkoholer, f.eks. laverealkanoler, som metanol eller etanol, ketoner, f.eks. laverealkanoner, som aceton, amider, f.eks. laverealkankarboksylsyreamider, som dimetylformamid, acetonitril og liknende. Reaksjonen gjennom-føres vanligvis ved romstemperatur, men kan også gjennomføres ved forhøyet eller senket temperatur. Ved tilsetning av et salt av jodhydrogensyre eller thiocyansyre, f.eks. et alkalimetall-, som natriumsalter, kan reaksjonen påskyndes.
I reaksjonen kan det anvendes såvel optisk inaktive cis-
eller trans-forbindelser med formel VI, såvel som blandinger derav, eller tilsvarende optisk aktive forbindelser. Den inn-gående gruppen R5~(CH2) -C(= Z' ) -S- dirigeres foretrukket i trans-stilling av gruppen (R^, R2)CH-, uavhengig av om W
står i cis- eller trans-stilling til gruppen (R^, R2)CH-. Selv om trans-isomerene dannes i overveiende grad, kan imidlertid også leilighetsvis cis-isomerene isoleres. Oppdelingen av cis- og trans-isomerene foregår som beskrevet ovenfor, ved hjelp av konvensjonelle metoder, spesielt med kromatografi og/eller ved krystallisasjon.
Den etterfølgende ozonisering av en metyliden-gruppe Z' kan gjennomføres som angitt lenger nedenfor. Et oppnådd rasemat med formel V' kan oppdeles i de optisk aktive forbindelsene.
Et azetidinon med formel VI, hvor R2og W betyr acetoksy og R^betyr hydrogen, er beskrevet i DE Off.skrift nr. 29 50 898.
Andre azetidinoner med formel VI kan fremstilles ved hjelp av
i og for seg kjente fremgangsmåter, eksempelvis idet en vinyl-ester med formelen (R1,R2)CH-CH=CH-W omsettes med klorsulfonyl-isocyanat og det oppnådde cycloaddukt omsettes med et reduksjonsmiddel, f.eks. natriumsulfit. Ved hjelp av denne syntesen oppnås vanligvis blandinger av cis- og trans-isomerer, som om ønsket kan oppfylles i de rene cis- eller trans-isomerene, f.eks. ved kromatografi og/eller krystallisasjon eller destillasjon. De rene cis- og trans-isomerene foreligger som rasemater og kan oppdeles i sine optiske antipoder, eksempelvis når acyl i en acyloksyrest W i forbindelser med formel VI stammer fra en optisk aktiv syre. Forbindelsene med formel VI, spesielt deres optisk aktive representanter, kan også fremstilles ved hjelp av den fremgangsmåte som er angitt nedenfor i reaksjonsskjemaene II og
III.
Trinn 1. 2: En cc-hydroksykarboksylsyreforbindelse med formelen
VII oppnås ved at en forbindelse med formel V omsettes med en glyoksylsyre-forbindelse med formel OHC-R^' eller et egnet derivat derav, som et hydrat, hemihydrat eller halbacetal,
f.eks. en halvacetal med en laverealkanol, f.eks. metanol eller etanol, og om ønsket, overføre hydroksy i en oppnåelig forbindelse med formel VII hvor R2er hydroksy, til beskyttet hydroksy.
Forbindelsen VII oppnås vanligvis som blanding av begge isomerene (med hensyn til grupperingen^CH '■^OH) . De rene isomerene derav kan også isoleres.
Tilleiringen av glyoksylsyreesterforbindelsen til nitrogenatomet
i lactamringen finner sted ved romstemperatur eller om nødvendig, under oppvarming, f.eks. til ca. 100°C, og det i fravær av et egentlig kondensasjonsmiddel og/eller uten dannelse av et salt. Ved anvendelse av hydratet av glyoksylsyreforbindelsen dannes vann, som om nødvendig fjernes ved destillasjon, f.eks. azeotropisk eller ved anvendelse av et egnet dehydratiseringsmiddel, som en molekylsikt. Fortrinnsvis arbeides i nærvær av et egnet løsnings-middel, som f.eks. dioksan, toluen eller dimetylformamid, eller løsningsmiddelblanding, om ønsket eller nødvendig i en inertgassatmosfære, som nitrogen.
I reaksjonen kan det anvendes så vel rene optisk inaktive cis-eller trans-forbindelser med formel V, som også blandinger derav, eller tilsvarende optisk aktive forbindelser. Et oppnådd rasemat med formel VII kan oppdeles i de optisk aktive forbindelsene.
Trinn 1. 3: Forbindelser med formel VIII, hvor Xq står for en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, spesielt for halogen eller organisk sulfonyloksy, fremstilles ved at den sekundære hydroksygruppe i en forbindelse med formel VII forvandles til en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, spesielt til halogen, f.eks. klor eller brom, eller til en organisk sulfonyloksygruppe, som laverealkansulfonyloksy, f.eks. metansulfonyloksy, eller arensulfonyloksy, f.eks. benzen- eller 4-metylbenzensulfonyloksy.
I utgangsforbindelsene med formel VII står R fortrinnsvis
for en beskyttet hydroksygruppe.<2>
Forbindelsene med formel VIII kan oppnås i form av blandinger av isomerene (med hensyn til grupperingen —-CHrv^x^ eller i form av rene isomerer.
Den ovenstående reaksjon gjennomføres ved behandling med et
egnet forestringsmiddel, f.eks. med et thionylhalogenid, f.eks.
-klorid, et fosforoksyhalogenid, særlig -klorid, et halogen-phosphoniumhalogenid, som trifenylphosphoniumdibromid eller -dijodid, eller et egnet organisk sulfonsyrehalogenid, som -klorid, fortrinnsvis i nærvær av et basisk, i første rekke et organisk-basisk middel som et alifatisk tertiært amin, f.eks. trietylamin, diisopropyletylamin eller "polystyren-hiinigbase" , eller en heterocyclisk base av pyridintypen, f.eks. pyridin eller kollidin. Fortrinnsvis arbeides i nærvær av et egnet løsningsmiddel, f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran, eller en løsningsmiddelblanding, om nødvendig under avkjøling og/eller i en inertgassatmosfære, som nitrogen.
I en slik oppnåelig forbindelse med formel VIII kan en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe XQforvandles på i og for seg kjent måte til en annen reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe. Således kan et kloratom ved behandling av den tilsvarende klorforbindelse med et egnet bromid- eller jodidsalt, som lithiumbromid eller -jodid, fortrinnsvis i nærvær av et egnet løsningsmiddel, som eter, utbyttes med et brom- henholdsvis jodatom.
I reaksjonen kan såvel rene optisk inaktive cis- eller trans-forbindelser med formel VII som også blandinger derav, eller tilsvarende optisk aktive forbindelser anvendes. Et oppnådd rasemat med formel VIII kan oppdeles i de optisk aktive forbindelser.
f
Trinn 1. 4: Utgangsmaterialet med formel II' oppnås ved at en forbindelse med formel VIII, hvor XQ står for en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, behandles med en egnet phosphinforbindelse, som et trilaverealkylphosphin, f.eks. tri-n-butyl-phosphin, eller et triaryl-phosphin, f.eks. trifenylphosphin, eller med en egnet phosphit-forbindelse, som et tri-laverealkylphosphit, f.eks. trietylphosphit, eller et alkali-metalldilaverealkylphosphit, f.eks- -dietylphosphit, hvorved det avhengig av valget av reagenser kan oppnås en forbindelse med formel II (henholdsvis II<1>) eller Ila.
Den ovenstående reaksjon gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av et egnet inert løsningsmiddel, som et hydrokarbon, f.eks. heksan, cycloheksan, benzen, toluen eller xylen, eller en eter, f.eks. dioksan, tetrahydrofuran eller dietylenglykol-dimetyleter,
eller en løsningsmiddelblanding. Avhengig av reaksjonsdyktigheten arbeides under avkjøling eller ved forhøyet temperatur, mellom ca. -10° og +100°C, fortrinnsvis ved ca. 20° til 80°C, og/eller i en inertgassatmosfære, som nitrogen. For å forhindre oksyda-sjonsprosesser kan det tilsettes katalytiske mengder av en antioksidant, f.eks. hydrokinon.
Derved arbeides under anvendelse av en phosphinforbindelse vanligvis i nærvær av et basisk middel, som en organisk base, f.eks. et amin, som trietylamin, diisopropyletylamin eller "polystyren-Hunigbase", og kommer så direkte til ylid-utgangs materialet med formel II (henholdsvis II'), som dannes fra det tilsvarende phosphoniumsaltet.
I reaksjonen kan det anvendes såvel rene, optisk inaktive cis-eller trans-forbindelser med formelen VIII, som også blandinger derav, eller tilsvarende optisk aktive forbindelser. Et opp-
nådd rasemat med formelen II<1>kan oppdeles i de optisk aktive forbindelsene.
Trinn 1. 4a: En utgangsforbindelse med formel II', hvor Z' står for oxo, kan videre oppnås, når et mercaptid med formelen IX,
hvor M står for et metallkation, behandles med et acylerings-
middel som innfører resten RC-(CH0) -C(=0)-.
b2. m
I utgangsmaterialet med formel IX er metallkationet M eksempelvis et kation av formelen M eller M 12, hvorved M spesielt står for et sølvkation og M<+>spesielt står for det toverdige kationet av et egnet overgangsmetall, f.eks. kobber, bly eller kvikksølv.
Et acyleringsmiddel som innfører resten R,-- (CH2) m-C ( =0) - er f.eks. syre R^-(CH2)m-C00H eller et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat derav, som et syrehalogenid, f.eks. klorid eller bromid, azid eller anhydrid derav.
Acyleringen foregår når den frie syren med formelen R^-(CH2)m~C00H anvendes, f.eks. i nærvær av et egnet vannuttrekkende middel,
som et karbodiimid, f.eks. N,N'-dicycloheksylkarbodiimid, eller når det anvendes et syrederivat, i nærvær av et egnet syrebindende middel som en tertiær alifatisk eller aromatisk base, f.eks. dietylamin, pyridin ellerkinolin, i ét inert løsningsmiddel, som et klorert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, eller en .eter, f.eks. dietyleter eller dioksan, ved romstemperatur eller under oppvarming eller avkjøling, f.eks. i et temperaturområde fra ca.
-50° til ca. +60°C, spesielt ved ca. -30°C til ca. +20°C. Utgangsforbindelsene med formel IX kan eksempelvis fremstilles ved at et azetidinon med formelen
ved omsetning med et alkalimetallsalt, f.eks. natriumsaltet, av en tiolaverealkankarboksylsure, f.eks. tioeddiksyre, eller deng trifenylmetylmercaptan overføres til en forbindelse med formel
hvori W betyr trifenylmetylthio eller laverealkanoyltio, f.eks. acetyltio, denne forbindelse overføres analogt med den i reaksjonstrinnene 1.2, 1.3.og 1.4 beskrevne fremgangsmåter, til en forbindelse med formelen
og denne i nærvær av en base, f.eks. pyridin eller tri-n-butylamin, i et egnet løsningsmiddel, f.eks. dietyleter eller metanol, omsettes med et salt med formelen MA hvor M har den
ovennevnte betydning, men spesielt står for et sølv-kation,
og A er et vanlig anion, som begunstiger løseligheten av saltet. MA i det valgte løsningsmiddel, f.eks. nitrat-, acetat- eller fluorid-anionet.
Forbindelser med formelen (II')/hvor P*5 står for reaks jonsdyktig forestret hydroksygruppe, kan ved omsetning med et middel som innfører azaheterocyclyl-resten R^overføres til forbindelser med formelen (II'), hvor R^ står for resten R^, hvorved eksempelvis de reaksjonsbetingelser som angis i fremgangsmåte
c) anvendes.
Ylidene med formel II<1>, hvor Z<1>er oksygen eller svovel, kan
anvendes direkte i ringslutningsreaksjonen for fremstilling av sluttproduktet med formel I. I forbindelse med formel II',
hvor R2er en beskyttet hydroksygruppe, f.eks. lett spaltbar beskyttet hydroksygruppe, som trisubstituert silyloksy, kan imidlertid først hydroksybeskyttelsesgruppen avspaltes og den oppnådde forbindelse med formel II', hvor R2er hydroksy, anvendes i ringslutningsreaksjonen.
I forbindelsene II', V, VII og VIII kan en eventuelt substituert metylidengruppe Z' ved ozonisering og etterfølgende reduksjon av det dannede ozonidet, ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet senere i trinnet 3.3, overføres til oxogruppen stort sett.
Trinn 1. 5:
Utgangsforbindelsen med formel (IV) oppnås ved at et ylid med formelen (II'), hvor Z<1>betyr oksygen eller svovel, og R,- står for en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe Q, ringsluttes.
Ringslutningen kan eksempelvis gjennomføres slik som det er beskrevet (fremgangsmåte a) ved fremstillingen av forbindelser med formel (I) fra ylidene med formel (II).
Utgangsforbindelser med formel VI, hvor W er en sulfonylrest HO-A-S02-, kan også fremstilles etter det følgende reaksjonsskjerna
II.
I forbindelsene med formlene (Xa) til (Xc) og (Via) forestiller A en laverealkylenrest med 2 til 3 karbonatomer mellom de to heteroatomene og er i første rekke etylen eller 1,2-propylen, men kan også være 1,3-propylen, 1,2-, 2,3- eller 1,3-butylen.
I forbindelsene med formlene (Xa) til (Xc) står hver av restene R a og R, o for hydrogen eller for en organisk rest som er forbundet med ringkarbonatomet over et karbonatom, hvorved begge resteneR^og Rtø kan være knyttet til hverandre, i første rekke for hydrogen, laverealkyl, f.eks. metyl, etyl, n-propyl ellerisopropyl, eventuelt substituert fenyl, eller fenyllaverealkyl, f.eks. metyl, etyl, n-propyl eller isopropyl, eventuelt substi-tuert fenyl, eller fenyllaverealkyl, f.eks. benzyl, eller når de tas sammen, laverealkylen fortrinnsvis med 4 til 6 karbonatomer, f.eks. 1,4-butylen eller 1,5-pentylen.
I forbindelsene med formlene (Xb), (Xc) og (Via) er resten R2hydroksy eller fortrinnsvis en av de nevnte beskyttede hydroksygruppene, f.eks. eventuelt substituert 1-fenyllaverealkoksy, eventuelt substituert fenyllaverealkoksykarbonyloksy eller trisubstituert silyloksy.
Trinn, 2. 1:
En forbindelse med formelen (Xb) oppnås ved at en bicyclisk forbindelse med formelen (Xa) omsettes med et metalliserings-reagens og en elektrofil som innfører resten (R.j,R2)CH- og deretter behandler det oppnådde produktet med en protonkilde.
Egnede metalleringsreagenser er f.eks. substituerte og usubstituerte alkalimetallamider, alkalimetallhydrider eller alkalimeta'11averealkylforbindelser, hvor alkalimetallet f.eks. er natrium eller spesielt litium, f.eks. natrium- eller litiumamid, litium-bis-trimetylsilylamid, natriumhydrid, litium-hydrid og foretrukket litiumdiisopropylamid og butyllitium.
Elektrofiler som innfører resten (R.j,R2)CH- er eksempelvis forbindelser med formelen R.j-CH = 0 eller funksjonelle derivater derav med formelen (R^ ,R,>) CH-X, hvor X er en nucleofug avgangsgruppe, spesielt halogen, f.eks. klor, brom eller jod, eller sulfonyloksy, f.eks. metansulfonyloksy eller 4-toluensulfonyloksy. Foretrukne elektrofiler som innfører resten (R-jR-^CH-
er formaldehyd, eventuelt substituert benzyloksymetylklorid og acetaldehyd.
Løsningsmidler som er egnet for metalleringsreaksjonen må.ikke inneholde aktivt hydrogen og er f.eks. hydrokarboner, f.eks. heksan, benzen, toluen eller eller xylen, etere, f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, eller syreamider, f.eks. heksametylfosforsyretriamid.
Det metallerte mellomproduktet behøver ikke isoleres, men kan
i tilslutning til metalleringsreaksjonen omsettes med elektrofilen som innfører resten (R ,R2)CH-. Metalleringsreaks jonen foregår ved temperaturer fra ca. -100° til ca. romstemperatur, fortrinnsvis under -30QC, fortrinnsvis i en inertgass-, som nitrogenatmosfære. Den videre omsetning kan foregå under de samme betingelsene. Derved innledes formaldehydet fortrinnsvis i gassformig monomer form i reaksjonsblandingen. Monomert formaldehyd kan eksempelvis oppnås ved termisk depolymerisasjon av paraformaldehyd eller ved termisk spaltning av formaldehyd-cycloheksylhemiacetal.
For metalleringsreaksjonen kan såvel antipodene av forbindelsene med formelen (Xa) som også deres rasemiske eller diastereomere blandinger anvendes.
Angrepet av elektrofilen som innføres resten (R^,R2)CH-,
på substratet, foregår i allmenhet stereospesifikt. Dersom det som utgangsmateriale benyttes et azetidinon med formelen (Xa)
med R-konfigurasjon med karbonatom 4 i azetidinon-ringer,
oppstår overveiende en forbindelse med formelen (Xb) med R-konfigurasjon ved karbonatom 4 og S-konfigurasjon ved karbonatom 3 i azetidinon-ringen, dvs. angrepet av elektrofilen foregår overveifende trans-stående.
Etter omsetningen behandles reaksjonsproduktet med en protonkilde, f.eks. med vann, en alkohol, som metanol eller etanol, en organisk eller uorganisk syre, f.eks. eddiksyre, saltsyre, svovelsyre eller en liknende protonavgivende forbindelse, foretrukket fortsatt ved lavere temperaturer.
I en oppnådd forbindelse med formel (Xb), hvor R2hydrogen,
kan hydroksygruppen beskyttes på i og for seg kjent måte,
f.eks. ved foretring eller forestring, særlig som ovenfor beskrevet.
Fremstillingen av optisk aktive og optisk inaktive utgangs-forbindelser med formelen (Xa) er eksempelvis beskrevet i den europeiske søknaden nr. 23887.
Trinn 2. 2:
Et sulfon med formelen (Xc) kan fremstilles ved at tiofor-bindelsen med formelen (Xb) behandles med et oksydasjonsmiddel og om ønsket overføres en forbindelse som oppnås ifølge fremgangsmåten med formelen (Xc), hvor R2er hydroksy, til en forbindelse med formelen (Xc), hvor R2er en beskyttet hydroksygruppe .
Egnede oksydasjonsmiddel er eksempelvis hydrogenperoksyd, organiske persyrer, spesielt alifatiske eller aromatiske percarbonsyrer, f.eks. pereddiksyre, perbenzosyre, klorperbenzosyre, f.eks. 3-klorperbenzosyre, eller monoperphthalsyre, oksyderende uorganiske syrer og deres salter, f.eks. salpetersyre, kromsyre, kaliumpermanganat eller alkalimetallhypokloritter, f.eks. salpetersyre, kromsyre, kaliumpermanganat, eller alkalimetallhypokloritter, f.eks. natriumhypokloritt. Overføringen kan imidlertid også foregå ved anodisk oksydasjon.
Oksydasjonen gjennomføres foretrukket i egnet inert løsnings-middel, eksempelvis et halogenhydrokarbon, f.eks. metylenklorid, kloroform eller tetraklorkarbon, en alkohol, f.eks. metanol eller etanol, et keton, f.eks. aceton, en eter, f.eks, dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran, et amid, f.eks. dimetylformamid, et sulfon, f.eks. dimetylsulfon, en flytende organisk karboksylsyre, f.eks. eddiksyre, eller i vann eller en blanding av disse løsningsmidler, spesielt en vannholdig blanding, f.eks. vandig eddiksyre, ved romstemperatur, eller under avkjøling eller lett oppvarming, dvs. ved ca. -20° til ca. +90°C, fortrinnsvis ved omtrent romstemperatur. Oksydasjonen kan også gjennomføres trinnvis, idet det først oksyderes ved lavere temperatur, dvs. ved ca. -20°C til ca. 0°C, til sulfoksyd, som eventuelt isoleres, hvorpå det i et andre trinn, foretrukket ved høyere temperatur, ca. ved romstemperatur, sulfoksydet oksyderes til sulfonet med formelen (Xc).
For opparbeidelse kan eventuelt ennå tilstedeværende overskudd
av oksydasjonsmiddel ødelegges ved reduksjon, spesielt ved behandling med et reduksjonsmiddel, som et triosulfat, f.eks. natriumtiosulfat.
I reaksjonen kan det anvendes såvel optisk inaktive forbindelser med formelen (Xb) som også tilsvarende optisk aktive forbindelser, spesielt slike med 3S,4R-konfigurasjon i azetidinon-ringen.
Trinn 2. 3:
Forbindelser med formelen (Via) kan fremstilles ved at et bicyclisk amid med formelen (Xc) solvolyseres med et egnet solvolysereagens, og om ønsket forvandles en fri hydroksygruppe R2i en forbindelse med formelen (Via) som oppnås ifølge fremgangsmåten, til en beskyttet hydroksygruppe R2•
Egnede solvolysereagenser er eksempelvis organiske syrer, f.eks. laverealkankarboksylsyre, som maursyre eller eddiksyre, eller sulfonsyre, f.eks. 4-toluensulfonsyre eller metansulfonsyre, mineralsyrer, f.eks. svovel- eller saltsyre, videre laverealkanoler, f.eks. metanol eller etanol, eller laverealkandioler, f.eks. etylenglykol.
De nevnte solvolysereagensene tilsettes ufortynnet eller fortynnet med vann. Solvolysen kan også gjennomføres med rent vann. Solvolysen med det sure reagenset finner foretrukket sted i
vandig løsning av dette reagenset og temperaturer fra ca. -20°
til ca. 150°C, foretrukket ved romstemperatur til 110°C.
I reaksjonen kan det anvendes såvel optisk inaktive forbindelser med formelen (Xc), f.eks. rasemater eller diastereomerblandinger, som også tilsvarende optisk aktive forbindelser, spesielt slike med 3S,4R-konfigurasjon i azetidinon-ringen.
Oppnådde isomerblandinger av forbindelser med formlene (Xb),
(Xc) og (Via), som rasemater eller diastereomerblandinger, kan adskilles på i og for seg kjent måte, f.eks. som beskrevet ovenfor i de enkelte isomerene, som antipoder.
Anvendbare optisk aktive trans-forbindelser med formel (VI) kan også fremstilles etter det følgende reaksjonsskjerna III:
I forbindelsene med formlene (XI) til (XIV) og (VIc) står R2
for hydroksy eller spesielt for en beskyttet hydroksygruppe.
Trinn 3. 1;
Forbindelser med formel (XII) er kjent ellerkan fremstilles på i og for seg kjent måte. De kan også fremstilles ifølge en ny framgangsmåte, idet en forbindelse med formelen (XI) epimeriseres og om ønskes overføres en beskyttet hydroksygruppe R2i en forbindelse med formel (XII), som oppnås ifølge fremgangsmåten, til en annen beskyttet hydroksygruppe<R>2.
Epimeriseringen foregår eksempelvis i nærvær av et basisk middel, som et amin, f.eks. et trinlaverealkylamin, f.eks. trietylamin eller etyl-diisopropylamin, et tertiært amin, f.eks. N,N-dimetylanilin, et aromatisk amin, f.eks. pyridin, eller et bicyklisk amin, f.eks. 1,5-diazabicyklo(5,4,0)undec-5-en eller 1,5-diazabicyklo(4,3,0)non-5-en, eller et alkalimetall-laverealkanolat, f.eks. natriummetanolat, natriumetanolat eller kalium-tert.-butanolat, i et inert løsningsmiddel, eksempelvis en eter, f.eks. dietyleter, dimetoksyetan, tetrahydrofuran eller dioksan, acetonitril eller dimetylformamid, eventuelt ved noe forhøyet eller senket temperatur, f.eks. ved 0° til 50°C, fortrinnsvis ved romstemperatur.
I forbindelsene med formelen (XII) som oppnås i fremgangsmåten, kan en beskyttet hydroksygruppe R2erstattes med en annen beskyttet hydroksygruppe R2, eksempelvis en hydrogenolytisk spaltbar beskyttet hydroksygruppe med en solvolytisk spaltbar beskyttet hydroksygruppe. Hydroksybeskyttelsesgru<p>per er spesielt de ovennevnte, hydrogenolytisk avspaltbare beskyt-telsesgruppene eksempelvis som angitt substituert 1-fenyllaverealkyl eller fenyllaverealkoksykarbonyl, solvolytisk avspaltbare beskyttelsesgrupper eksempelvis som angitt trisubstituert silyl.
Omsetningen kan gjennomføres slik at den hydrogenolytisk avspaltbare hydroksybeskyttelsesgruppen først fjernes, og en solvolytisk avspaltbar hydroksybeskyttelsesgruppe innføres i den oppnådde forbindelse med formel XII, hvor R2er hydroksy.
Avspaltningen av den hydrogenolytisk avspaltbare beskyt-telsesgruppen foregår f.eks. med hydrogen eller en hydrogen-donor, f.eks. cykloheksen eller cyklohekadien, i nærvær av en hydreringskatalysator, som en palladiumkatalysator, f.eks. palladium på kull, i et inert løsningsmiddel, som et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, en laverealkanol, f.eks. metanol eller etanol, en eter, f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran, eller også i vann eller i blandinger derav, ved en temperatur fra ca. 0° til ca. 80°C, fortrinnsvis ved romstemperatur. Avspaltningen kan også gjennomføres med et reduserende metall, som sink, eller en reduserende metallegering, f.eks. kobber-sink-legering, i nærvær av et proton-avgivende middel, som en organisk syre, f.eks. eddiksyre, eller også en laverealkanol, f.eks. etanol.
Innføringen av den solvolytisk avspaltbare hydroksybeskyttelsesgruppen foregår eksempelvis med en forbindelse med R2'-X^, hvor R2<1>betyr hydroksybeskyttelsesgruppen og X^f.eks. en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, eksempelvis halogen, f.eks. klor, brom eller jod, eller sulfonyloksy, som metansulfonyloksy, benzensulfonyloksy eller 4-toluensulfonyloksy.
Omsetningen foregår i et inert løsningsmiddel, som en eter, f.eks. dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran, et hydrokarbon, f.eks. benzen eller toluen, et halogenhydrokarbon, f.eks. metylenklorid, i dimetylsulfoksid eller acetonitril,
i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, som et alkalimetallhydroksyd eller -karbonat, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd eller-natrium- eller kaliumkarbonat, et alkalimetallamid eller -hydrid, f.eks. natriumamid eller natriumhydrid,
et alkalimetall laverealkanolat, f.eks. natriummetanolat eller -etanolat eller kalium-tert.-butanolat, eller et amin, f.eks. trietylamin, pyridin eller imidazol, ved romstemperatur ved forhøyet eller senket temperatur, f.eks. ved ca. -20° til ca.
80°C, foretrukket ved romstemperatur.
Utgangsforbindelsene med formelen (XI) er eksempelvis kjent fra DE off. skrift 3 039 504 og GB patentsøknad 20 61 930.
Trinn 3. 2:
En forbindelse med formelen (XIII) kan fremstilles ved at en penam-f orbindelsemed formelen (XII) behandles med et basisk middel og med et forestringsmiddel som innfører resten RQ.
Et egnet basisk middel er eksempelvis ett av de under trinn 3.1.nevnte basiske midler, spesielt et av de nevnte bicykliske aminer, videre også et alkalimetallamid eller -hydrid, f.eks. natriumamid eller natriumhydrid.
En rest RQer eksempelvis en av de under trinn 1.1 nevnte organiske rester, spesielt eventuelt substituert laverealkyl, f.eks. metyl, etyl eller 2-hydroksyetyl, eller benzyl.
Et forestringsmiddel som innfører resten RQ er f.eks. en forbindelse med formelen RQ-X4, hvor X^ betyr reaksjonsdyktig forestret hydroksy, f.eks. halogen, som klor, brom eller jod, eller sulfonyloksy, som metansulfonyloksy, benzensulfonyloksy eller 4-toluensulfonyloksy. For innføring av en 2-hydroksy-etylrest er også etylenoksyd egnet.
Omsetningen gjennomføres fortrinnsvis i to trinn, hvorved i det første trinnet penam-forbindelsen med formelen (XII) behandles med minst ekvimolekylare mengder av det basiske midlet, og det oppnådde mellomproduktet med formelen hvor B © er den prononerte formen (kation) av det basiske midlet, fortrinnsvis omsettes uten isolering fra reaksjonsproduktet med forestringsmidlet. Reaksjonen gjennomføres i et inert løsnings-middel, eksempelvis en eter, f.eks. dietyleter, dimetoksyetan, tetrahydrofuran eller dioksan, i acetonitril, dimetylformamid eller heksametylfosforsyretriamid, eventuelt ved noe forhøyet eller senket temperatur, f.eks. ved ca. 0°C til 50°C, fortrinnsvis ved romstemperatur. I en foretrukken utførelsesform av fremgangsmåten fremstilles penam-forbindelsen med formelen (XII) in situ, idet en forbindelse med formelen (XI) som beskrevet under trinn 3.1, først behandles med katalytiske mengder av det basiske midlet, f.eks. 1,5-diazabicyklo(5,4,0)undec-5-en, og så omsettes med minst ekvimolare mengder av det samme basiske middel og forestringsmidlet videre til forbindelsene med formelen (XIII).
Trinn 3. 3:
Et oksalyl-azetidinon med formelen (XIV) kan fremstilles ved at
en forbindelse med formelen (XIII) ozoniseres og det dannede ozonidet spaltes reduktivt til oxo-forbindelen.
Ozoniseringen gjennomføres vanligvis med en ozon-oksygen-
blanding i et inert løsningsmiddel, som en laverealkanol, f.eks. metanol eller etanol, en laverealkanol, f.eks. aceton, et eventuelt halogenert hydrokarbon, f.eks. et halogenlaverealkan, som metylenklorid eller tetraklorkarbon, eller i en løsnings-middelblanding, inkludert en vandig blanding, fortrinnsvis under avkjøling, f.eks. ved temperaturer fra ca. -80° til ca. 0°C.
Et ozonid som oppnås som mellomprodukt, spaltes vanligvis
uten å isoleres, reduktivt til en forbindelse med formelen XIV, hvorved det anvendes katalytisk aktivert hydrogen, f.eks. hydrogen i nærvær av en tungmetallhydreringskatalysator, som en nikkel-, og videre palladiumkatalysator, fortrinnsvis på et egnet bærermateriale, som kalsiumkarbonat eller karbon, eller kjemiske reduksjonsmidler, som reduserende tungmetaller, inkludert tungmetallegeringer eller -amalgamer, f.eks. sink, i nærvær av
en hydrogendonator, som en syre, f.eks. eddiksyre, eller en alkohol, f.eks. laverealkanol, reduserende uorganiske salter, som alkalimetalljodider, f.eks. natriumjodid, eller alkali-metallhydrogensulfiter, f.eks. natriumhydrogensulfit, i nærvær av en hydrogendonator, som en syre, f.eks. eddiksyre, eller vann, eller reduserende organiske forbindelser, som maursyre. Som reduksjonsmidler kan det også anvendes forbindelser som lett kan forvandles til tilsvarende epoksydforbindelser eller oksyder, hvorved epoksyddannelsen kan skje på grunn av en C,C-dobbeltbinding og oksyd-dannelsen kan skje på grunn av et tilstedeværende oksyd-dannence hetero-, som svovel-, fosfor-eller nitrogenatom. Slike forbindelser er f.eks. passende substituerte etenforbindelser (som i reaksjonen forvandles til etylenoksydforbindelser), som tetracyanetylen, eller spesielt egnede sulfidforbindelser (som i reaksjonen forvandles til sulfoksydforbindelser), som de laverealkylsulfider, i første rekke dimetylsulfid, egnede organiske fosfor-forbindelser, som et phosphin som eventuelt er substituert med fenyl og/eller laverealkyl, f.eks. metyl, etyl, n-propyl eller n-butyl,
(som i reaksjonen forevandles til et phosphinoksyd), som trilaverealkyl-phosphiner, f.eks. tri-n-butylphosphin, eller trifenylphosphin, videre trilaverealkylphosphiter (som i reaksjonen forvandles til fosforsyretrilaverealkylestere), vanligvis i form av tilsvarende alkoholadduktforbindelser, som trimetylphosphit, eller fosforsyrling-triamider, som likeledes inneholder laverealkyl som substituenter, som heksalaverealkyl-fosforsyrlingtriamid, f.eks. heksametylfosforsyrlingtriamid, idet den sistnevnte fortrinnsvis foreligger i form av et metanol-addukt, videre egnede nitrogenbaser (som i reaksjonen forvandles til de tilsvarende N-oksyder), som heterocykliske nitrogenbaser av aromatisk karakter, f.eks. baser av pyridintypen og spesielt pyridin selv. Spaltingen av det vanligvis ikke isolerte ozonidet foregår normalt under de betingelser som anvendes for dets fremstilling, dvs. i nærvær av et egnet løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding, så vel som under avkjøling eller lett oppvarming, hvorved det fortrinnsvis anvendes temperaturer av
ca. -10° til ca. +25°C og reaksjonen vanligvis avsluttes ved romstemperatur.
Trinn 3. 4:
Et azetidionon med formelen (VIb) kan fremstilles ved at et oksalyl-azetidinon med formel (XIV) solvolyseres.
Solvolysen kan gjennomføres som hydrolyse, som alkoholyse
eller også som hydrazinolyse. Hydrolysen gjennomføres med vann, eventuelt i et løsningsmiddel som er blandbart med vann. Alkoholysen gjennomføres vanligvis med en laverealkanol, f.eks. metanol eller etanol, fortrinnsvis i nærvær av vann og et organisk løsningsmiddel, som en laverealkankarboksylsyre-laverealkylester, f.eks. eddiksyreetylester, fortrinnsvis ved romstemperatur,
om nødvendig under avkjøling eller oppvarming, f.eks. ved en temperatur fra ca. 0° til ca. 80°C. Hydrazinolysen gjennomføres på konvensjonell måte med et substituert hydrazin. f.eks. med fenyl- eller et nitrofenylhydrazin, som 2-nitrofenylhydrazin, 4-nitrofenylhydrazin eller 2,4-dinitrofenylhydrazin, som foretrukket anvendes i ca. ekvimolare mengder, i et organisk løsningsmiddel, som en eter, f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, dietyleter, et aromatisk hydrokarbon, som benzen eller toluen,
et halogenert hydrokarbon, som metylenklorid, klorbenzen eller diklorbenzen, en ester som etylacetat, og liknende, ved temperaturer mellom ca. romstemperatur og ca. 65°C.
I en foretrukken utførelsesform av fremgangsmåten startes med en forbindelse med formelen (XIII), som som angitt ozoniseres og så spaltes reduktivt til oksalyl-azetidinon, med formelen (XIV) som uten isolering fra reaksjonsblandingen videre omsettes til azetidinon med formelen (VIb).
Ved ozonolysen oppstår eventuelt små:-.mengder syrev som kan bevirke avspaltingen av en solvolytisk lett avspaltbar rest R2, f.eks. en trisubstituert silyl-rest. Den derved oppnådde forbindelse med formelén kan, eksempelvis kromatografisk, skilles fra beskyttet azetidinon (VIb) og ved fornyet omsetning med midlet med formelen R2'-X^ som innfører hydroksybeskyttelsesgruppen R2', overføres til azetidinon med formelen (VIb).
I forbindelsene med formlene (II), (II'), (III), (IV), (VII)
til (IX) og (XII) til (XIV) kan en beskyttet karboksylgruppe R2' ved hjelp av i og for seg kjente metoder forvandles til
en annen beskyttet karboksylgruppe R3', hvorved under hensyn-tagen til ytterligere funksjonelle grupper som eventuelt kan inneholdes i disse forbindelser de samme metoder kommer til anvendelse, som er angitt for forvandling av disse substituentene i forbindelsene med formel (I).
Oppfindelsen omhandler likeledes nye utgangsprodukter så vel
som ifølge fremgangsmåten oppnåelige nye mellomprodukter, som de med formlene (II) til (IX), (XIII) og (XIV), så vel som de angitte fremgangsmåter for fremstilling av dem.
Fortrinnsvis anvendes slike utgangsstoffer og reaksjonsbetingelsene velges slik at de forbindelser som eroppført i det foranstående som særlig foretrukne oppnås.
Forbindelsene med formel I oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper eller kan anvendes som mellomprodukter for fremstilling av slike forbindelser med verdifulle farmakologiske egenskaper, Forbindelsene med formel I, hvor betyr hydrogen eller metyl, R2betyr hydroksy, R^betyr karboksyl eller en under fysiologiske betingelser spaltbar forestret karboksylgruppe, og R. har den under formel I angitte betydning og farmakologisk anvendbare salter av slike forbindelser med saltdannende grupper har antibakterielle virkninger. Eksempelvis er de in vitro virksomme mot grampositive og gramnegative kokker, f.eks. Staphylococcus aureaus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus faecalis, Neisseria mengingitidis,
og Neisseria gonorrhoeae, i minimale konsentrasjoner fra ca. 0,01 til ca. 16 yg/ml og mot gramnegative stavbakterier,
som Enterobacteriaceae, Haemophilus influenzae og Pseudomonas aeruginosa, og anaerobier, f.eks. Bacteroides sp.,
i minimale konsentrasjoner fra ca. 0,1 til ca. 16 yg/mg.
In vivo, ved systemisk infeksjon hos mus, f.eks. ved Staphylococcus aureaus eller Streptococcus pyogenes, gis ved subkutan eller oral applikasjon ED^^-verdier på ca. 2 til ca. 100 mg/kg.
Eksempelvis oppviser
Natrium-(5R,6S)-2-(tetrazol-l-ylmetyl)-6-hydroksylmetyl-2-penem-3-karboksylat (forbindelse 1),
Natrium-(5R,6S)-2-(2-(tetrazol-l-yl)-etyl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylat (forbindelse 2),
Natrium-(5R6S)-2-(4-(tetrazol-l-yl)-butyl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylat (forbindelse 3),
Natrium-(5R6S)-2-(2-(1,2,4-triazol-l-yl)-etyl)-6-hydroksylmety1-2-penem-3-karboksylat (forbindelse 4),
i
Natrium-(5R,6S)-2-(3-(tetrazol-l-yl)-propyl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylat (forbindelse 5)
i den nevnte in-vitro-test følgende verdier:
In vivo. ved den systemiske infeksjon hos mus, gis følgende ED,, ^-verdier:
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan finne anvendelse for behandling av infeksjoner som oralt eller parenteralt appliserbare antibakterielle antibiotika, f.eks.
i form av tilsvarende farmasøytiske preparater.
Forbindelser med formel I, hvor minst en av de tilstedeværende funksjonelle gruppene foreligger i beskyttet form, hvorved en beskyttet karboksylgruppe er forskjellig fra en fysiologisk spaltbar forestret karboksylgruppe, kan anvendes som mellomprodukter for fremstilling av de ovenfor nevnte farmakologisk virksomme forbindelsene, med formel I.
De farmakologiske forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, kan f.eks. anvendes for fremstilling av farmasøytiske preparater, som inneholder en virksom mengde av den aktive substand sammen med, eller i blanding med, uorganiske eller organiske, faste eller flytende, farmasøytisk godtagbare bærerstoffer, som egner seg til å gis oralt eller parenteralt,
dvs. intramuskelært, subkutant eller intraperitonealt.
For oral tilførsel anvendes tabletter eller gelatinkapsler,
som inneholder det aktive stoffet sammen med fortynningsmidler, f.eks. lactose, dekstrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycin, og smøremiddel, f.eks. kiseljord, talk, stearinsyre eller salter derav, som magnesium- eller kalcium-stearat, og/eller polyetylenglykol. Tabletter inneholder likeledes bindemidler, f.eks. magnesiumaluminiumsilikat, stivelser, som mais-, hvete-, ris- eller rot-stivelse,gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller poly-vinylpyrrolidon, og om ønsket, sprengmidler, f.eks. stivelser, agar, alginsyrer eller et salt derav, som natriumalginat, og/eller bruseblandinger eller absorpsjonsmidler, fargestoffer, smaks-stoffer eller søtningsmidler.
For parenteral tilførsel egner seg i første rekke infusjons-løsninger, fortrinnsvis isotoniske vandige løsninger eller suspensjoner, hvorved disse kan fremstilles før bruk, f.eks.
fra lyophiliserte preparater, som inneholder den aktive
substansen alene, eller sammen med et bærermateriale, f.eks. mannitor. Slike preparater kan være sterilisert og/eller inneholde hjelpestoffer, f.eks. konserverings-, stabiliserings-, fornetnings- og/eller emulgeringsmidler, løselighetsformidler, salter for regulering av det osmotiske trykket, og/eller buffere.
De foreliggende farmasøytiske preparatene som om ønsket kan inneholde ytterligere farmakologisk verdifulle stoffer, fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av konvensjonelle blandings-, løsnings- eller lyophiliserings-fremgangsmåter, og inneholder fra ca. 0,1% til 100%, spesielt fra ca. 1% til ca. 50%, lyophilisat opp til 100% av aktiv-stoffet.
Avhengig av arten av infeksjon og tilstanden til den infiserte organisme anvendes daglige doser fra ca. 0,1 g til ca. 5 g for behandling av varmblodige mennesker og dyr med ca. 70 kg vekt.
Følgende eksempler tjener til å illustrere oppfinnelsen. Temperaturer angis i celsius-grader.
I eksemplene anvendes følgende forkortelser:
Eksempel 1:( 3S, 4R)- 3-( tert. butyl- dimetylsilyloksymety1)- 4-( 5-( tetrazol- l- yl) - valeroyltio)- azetidin- 2- on).
En løsning av 293 mg (3S,4R)-3-(tert.butyldimetylsilyloksymetyl)-4-metylsulfonyl-azetidin-2-on i 5 ml abs. THF tilsettes ved romstemperatur under omrøring en blanding av 204,8 mg 5-(tetrazol-1<1->yl)- tiovaleriansyre i 1,1 ml natronlut og 5 ml vann. Deretter holdes blandingen på pH 10 ved tilsetning av 0,1 N natronlut. Etter 2 timers reaksjon ved romstemperatur fortynnes med etylacetat og den vandige fasen fraskilles. Den ekstraheres to ganger med etylacetat og de forente ekstraktene vaskes med saltvann. Etter tørking over natriumsulfat og inndamping i høyvakuum kromatograferes resten på silikagel med toluen og etylacetat (1:2) som elueringsmiddel.
DC (silikagel): toluen-etylacetat (2:3) Rf = 0,17
IR (metylenklorid): 2,94, 5,66, 5,96 ym.
Utgangsforbindelsen 5-(tetrazol-1<1->yl)-tiovaleriansyre kan fremstilles som følger:
1aa) 5-( N- formylamino)- valeriansyre- etylrester
1,8 g 5-amino-valeriansyre-etylester-hydroklorid i 40 ml maursyre-etylester tilsettes 1,4 ml trietylamin og oppvarmes deretter i to timer på tilbakeløp. Bunnfallet avfiltreres, ettervaskes med litt maursyreetylester og inndampes på rotasjonsfordamper under forminsket trykk. Resten fordeles mellom metylenklorid og natriumbikarbonat-løsning, den organiske fasen vaskes så med saltvann, tørkes og inndampes. Tittelforbindelsen oppnås, som. olje.
IR (metylenklorid): 5,78, 5,92, 6,64 ym.
1 ab) 5- isocyanovaleriansyre- etylester
8,5 g 5-(N-formylamino)-valeriansyre-etylester i 50 ml metylenklorid tilsettes 17,15 ml trietylamin. Under isbadavkjøling tilsettes dråpevis 25 ml av en 20% phosgen-løsning i toluen og blandingen røres videre i 1,5 timer ved 0°. Reaksjonsblandingen helles på isvann, den organiske fasen fraskilles, tørkes og inndampes. Den oppnådde tittelforbindelsen renses ved destillasjon.
Kp (0,3 torr) 70°
IR (metylenklorid): 4,68, 5,83, 7,3, 8,6 ym
1ac) 5-( tetrazol- l- yl)- valeriansyre- etylester
3,6 g 5-isocyanovaleriansyre-etylester oppvarmes i 72 ml av en 0,9 M HN^-løsning i benzen i 24 timer under argon ved tilbakeløpstemperatur. Etter inndamping og rensing ved kromatografi på silikagel, ■ (elueringsmiddel: toluen/
etylacetat: 1/1) oppnås den rene tittelforbindelsen.
IR (metylenklorid): 3,2, 5,85, 7,32 ym.
1 ad) 5-( tetrazol- l- yl)- valeriansyre
2,12 g 5-(tetrazol-1-yl)-valeriansyre-etylester løses i 5 ml metanol og tilsettes 4,28 ml av en metanolisk NaOH-løsning (3N) etter 2,5 timers omrøring ved romstemperatur avdestilleres løsningsmidlet og resten opptas i vann. Etter vasking med etylacetat ansyres den vandige fasen (pH 3) og ekstraheres to ganger med etylacetat. Etter tørking og inndamping oppnås den rene tittelforbindelsen.
NMR (DMSO-d6): 612,1 ppm (1H, bred), 9,5 ppm (1H, s) , 4^.55 ppm
(2H,t), 2,3 ppm (2H,t), 1,7 ppmi4H,m).
1ae) 5-( tetrazol- 1- y1)- valeriansyreklorid
1 g 5-(tetrazol-1-yl)-valeriansyre oppvarmes i 12 ml absolutt benzen med 0,6 ml tionylklorid og 2 dråper DMF i 20 minutter ved tilbakeløpstemperatur. Etter inndamping og forminsket trykk oppnås tittelforbindelsen.
IR (metylenklorid): 3,18, 5,62, 6,78 ym.
1af) 5-( tetrazol- 1- yl)- tiovaleriansyre
5 g 5-(tetrazol-1-yl)-valeriansyreklorid oppløses i 4,5 ml absolutt metylenklorid og tilsettes ved 0° dråpevis til 35,5 ml av en løsning av pyridin og H2S i metylenklorid (30 ml pyridin og 6 g H2S i 100 ml metylenklorid). Deretter etterrøres i en time ved 0°C under nitrogen-atmosfære. Reaksjonsblandingen opptas
1 kloroform, den vandige fasen surgjøres til pH 2 med
2 N H2S04 og ekstraheres to ganger med kloroform. De forenede organiske fasene vaskes to ganger med 25 ml 10% NaHC03-løsning. Deretter innstilles på pH 3 med 2 N H2S04
og tittelforbindelsen utekstraheres ved flere gangers ekstraksjon med kloroform. Etter tørking over natriumsulfat og inndamping oppnås tittelforbindelsen.
IR (metylenklorid): 3,9, 5,9, 8,6, 9,1 ym.
Utgangsmaterialet (3S,4R)-3-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)-4-metylsulfonyl-azetidin-2-on kan fremstilles som følger: 1ba) ( 3S, 5R, 6R)- 2, 2- dimety1- 6-( tert.- butyldimetylsilyloksymetyl)- penam- 3- karboksylsyremetylester- 1, 1- dioksyd
En løsning av 23,6 g (85 mMol) (3S,5R,6R)-2,2-dimetyl-6-hydroksymetyl-penam-3-karboksylsyremetylester-1,1-dioksyd i 50 ml dimetylformamid omrøres med 25,5 g (170 mMol) tert.-butyl-dimetylklorsilan og 11,5 g (170 mMol) imidazol ved romstemperatur i 4 5 minutter. Så avdestilleres løsningsmidlet i høyvakuum og resten opptas i etylacetat.Løsningen vaskes med 1N-svovelsyre og så med vann og den vandige løsningen ekstraheres to ganger med etylacetat. Den organiske fase tørkes med natriumsulfat og inndampes på rotasjonsfordamper. Produktet fallerut som krystallinmasse.
DC silikagel, toluen/etylacetat (4:1): Rf = 0,56
IR (CH2C12) 3,4, 5,57, 5,65 ym.
1bb) 2-(( 3S, 4R)- 3-( tert.- butyl- dimetylsilyloksymetyl)- 4- metylr
sulfonyl- 2- okso- azetidin- l- yl)- 3- metyl- 2- butensyremetylester En løsning av 202 g (0,51 Mol) (3R,5R,6R)-2,2-dimetyl-6-(tert.-butyl-dimetylsilyloksymetyl-penam-3-karboksylsyremetylester-1,1-dioksyd i 800 ml tetrahydrofuran tilsettes 9 ml DBU og
omrøres i 5 minutter ved romstemperatur. Deretter tilsettes ytterligere 95 ml DBU og omrøres videre i 30 minutter ved romstemperatur. Deretter tilsettes under avkjøling 42,3 ml (0,68 mol) metyljodid. Etter 3 timers reaksjonsvarighet fra-filtreres utkrystallisert DBU-hydrojodid og filtratet inn-
dampes. Resten opptas i etylacetat og løsningen vaskes med lN-svovelsyre, vann og bikarbonatløsning. De vandige fasene ekstraheres to ganger med et etylacetat. De forenede organiske fasne tørkes over natriumsulfat og løsningen inndampes til en tykk olje.
DC silikagel, toluenetylacetat (4:1; Rf = 0,42
IR (CH2C12) 5,63, 5,81, 6,17 ym.
lbc) ( 3S, 4R)- 3- hydroksymetyl- 4- metylsulfonyl- azetidin- 2- on og ( 3S, 4R)- 3-( tert. butyl- dimetylsilyloksymetyl)- 4- metylsulfonyl-azetidin- 2- on
En løsning av 25 g (61,7 mMol) 2-((3S,4R)-3-(tert.-butyl-dimetylsilyloksymetyl) -4-metylsulfony1-2-okso-azetidin-l-yl)-3-mety1-2-butensyre-metylester i 400 ml metylenklorid behandles ved -10°
med en ozon/oksygen-blanding. Utgangsmaterialets forbinding kontrolleres tynnsjiktkromatografisk. Etter avslutning av reaksjonen tilsettes 30 ml dimetylsulfid og blandingen omrøres videre i 3 timer ved romstemperatur. Løsningen inndampes og resten opptas i en blanding av 160 ml metanol, 24 ml etylacetat og 3 ml vann og oppvarmes i 40 minutter ved 70°. Løsnings-
midlet avtrekkes deretter og resten avtrekkes to ganger med toluen. Den krystalliserende oljen opptas i metylenklorid, og krystallene som består av, (3S), (4R)-3-hydroksymetyl-4-metylsulfonyl-azetidin-2-on isoleres ved filtrering. Filtratet inndampes og (3S,4R)-3-(tert.butyl-dimetylsilylsoksymetyl)-4-metylsulfo-yl-azetidin-2-on oppnås i ren form ved kromatografi på silikagel med toluen/etylacetat (3:1).
( 3S, 4R)- 3- hydroksymetyl- 4- metylsulfonyl- azetidin- 2- on: DC, silikagel, toluen/etylacetat (1:1), Rf = 0,36, IR: (CH2C12) 2,96, 3,54, 5,61 ym.
( 3S, 4R)- 3-( tert. butyl- dimetylsilyloksymetyl)- 4- metylsulfony1-azetidin- 2- on: DC; silikagel, toluenetylacetat (1:1 Rf = 0,06.
En løsning av 14,6 g (81,5 mMol) (3S,4R)-3-hydroksymetyl-4-metyl-sulfonyl-azetidin-2-on i 40 ml dimetylformamid tilsettes 24 g (183 mMol) tert.-butyldimetylklorsilan og 11 g (163 mMol) imidazol i 45 minutter ved romstemperatur. Så avtrekkes løsningsmidlet i høyvakuum og resten opptas i etylacetat.
Den organiske fasen vaskes etter hverandre med lN-svovelsyre,
vann og natriumbikarbonatløsning. De vandige fasene ekstraheres to ganger med etylacetat. De forenede organiske fasene tørkes over natriumsulfat og inndampes på en rotasjonsfordamper.
Den krystallinske resten er rent (3S,4r)-3-(tert.-butyl-dimetylsilyloksymetyl) -4-metylsulfonyl-azetidin-2-on.
Eksempel 2: 2-(( 3S, 4R)- 3- tert. butyl- dimetylsilyloksymetyl- 4-( 5-( tetrazol- l- yl)- valeroyltio)- 2- okso- azetidin- l- yl)- 2-hydroksyeddiksyre- 2- triiretylsil' yletylester.
En blanding av 248 mg (3S,4R)-3-(tert.butyl-dimetylsilyloksymetyl)-4-(5-(tetrazol-l-yl)-valeroyltiol)-azetidin-2-on og 273,5 mg glyoksyl-syre-2-trimetylsilylsetylester-etylhemiketal i 5,3 ml toluen og 1,06 ml DMFtilsettes 2,4 g molekylær sikt (type 4Å 1/16 fra firma Dr. Bender&Dr. Hobein AG, Ziirich) og omrøres ved 100° badstemperatur 5 timer under beskyttelsesgas. Blandinge filtreres etter avkjøling over hyflo og filterresten vaskes med toluen. Inndamping av filtratet og tørking ved 40° i høy-vakuum gir produktet som gul olje.
DC (silikagel): toluen-etylacetat (2:3) Rf = 0,31 og 0,2
IR (metylenklorid). 2,86, 5,67, 5,78, 5,98 ym.
Eksempel 3: 2-(( 3S, 4R)- 3- tert. butyl- dimetylsilyloksymetyl- 4-( 5-( tetrazol- l- yl)- valeroyltio)- 2- okso- azetidin- l- yl)- 2- trifenyl-fosforanylideneddiksyre- 2- trimetylsilyletylester
Til en løsning av 700 mg 2-((3S,4R)-3-tert.butyl-dimetylsilyloksymetyl-4-(5-(tetrazol-l-yl)-valeroyltio)-2-okso-azetidin-l-yl)-2-hydroksyeddiksyre-2-trimetylsilyletylester i 4,3 ml tetrahydro furan tilsettes under omrøring ved -15° etter hverandre 0,13 ml tionylklorid og 0,2 5 ml trietylamin iløpet av 10 minutter.
Den hvite suspensjonen etterrøres i en time ved 0° og filtreres over "hyflo". Etter ettérvasking av resten med toluen inndampes på en rotasjonsfordamper og tørkes i høyvakuum. Resten oppløses i 3,7 ml dioksan, tilsettes 0,28 g trifenylphosphin og 0,12 ml 2,6-lutidin og omrøres i 18 timer ved 50°. Blandingen filtreres over "hyflo" og denne rest ettervaskes med toluen. De forenede filtratene inndampes og kromatografi av resten på 40 'g silikagel med toluen/etylacetat (4:1) gir det rene produktet.
DC (silikagel)toluen-etylacetat (2:3):Rf = 0,28
IR (metylenklorid): 5,72, 5,93, 6,23, 9,1 ym.
Eksempel 4: ( 5R, 6S)- 2-( 4-( tetrazol- l- yl)- butyl)- 6- tert.- butyl-dimetyl- silyloksymetyl)- 2- penem- 3- karboksylsyre- 2- trimetylsilyletylester
0,8 g 2-((3S,4R)-3-tert.-butyl-dimetylsilyloksymetyl-4-(5-tetrazol-1-yl)-valeroyltio)-2-oksoazetidin-l-yl)-2-trifenylfosforanalydene-eddiksyre-2-trimetylsilyletylester oppløses i 300 ml toluen og omrøres under nitrogenatmosfære i 1,25 timer ved tilbakeløps-temperatur. Indamping av løsningsmidlet og kromatografi av resten på silikagel med elueringsmidlet toluen/etylacetat
(2:1) gir det rene produktet.
DC (silikagel) toluen-etylacetat (2:3): Rf = 0,45
IR (metylenklorid): 5,62, 5,92, 6,34, 7,65 ym.
Eksempel 5: ( 5R, 6S)- 2-( 4-( tetrazol- l- yl)- butyl)- 6- hydroksymetyl- 2-penem- 3- karboksylsyre- 2- trimetylsilyletylester
163 mg (5R,6S)-2-(4-(tetrazol-l-yl)-butyl)-6-tert.-butyldimetyl-silyloksyrnety1-2-penem-3-karboksylsyre-2-trimetylsilyletylester oppløses i 4,8 ml abs. THF og tilsettes under nitrogenatmosfære etter avkjøling til -80° 0,17 ml eddiksyre. Så tilsettes dråpevis 18,2 ml av en 0,1 M tetrabutylammoniumfluorid-løsning i THF, blandingen får komme til romstemperatur og omrøres i to timer
ved denne temperatur. Løsningsmiddelvolumet inndampes på en rotasjonsfordamper til 2 ml, og resten oppdelee mellom 25,3 mg natriumbikarbonat i 10 ml vann og 10 ml etylacetat. Den organiske fasen fraskilles, den vandige fasen ekstraheres ennå to ganger med etylacetat. De organiske ekstraktene vaskes ennå en gang med vann og tørkes over natriumsulfat.
Inndamping i høyvakuum gir råproduktet som kromatograferes på
10 g silikagel med elueringsmiddel toluen-etylacetat (1:1).
DC (silikagel) toluen-etylacetat (2:3): Rf = 0.12
IF (metylenklorid): 2,78, 5,62, 5,92, 6,33, 7,65 ym.
Eksempel 6: Natrium-( 5R, 6S)- 2-( 4-( tetrazol- l- yl)- butyl)- 6-hydroksymetyl- 2- penem- 3- karboksylat
106 mg (5R,6S)-2-(4-(tetrazol-l-yl)-butyl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsure-2-trimetylsilyletylester oppløses i 2 ml abs. THF og avkjøles til -30°. Etter tilsetning av 10 ml tetrabutylammoniumfluorid-løsning i THF bringes temperaturen på 0°. Etter 10 minutters omrøring ved denne temperaturen tilsettes blandingen 13 ml etylacetat og 13 ml vann. I et isbad bringes så løsningen ved dråpevis tilsetning av 4N HCl på pH 3. Vannfasen Vannfasen avskylles så og etylacetatfasen ekstraheres med 10,6 ml av en 0,05 M NaHCO-j-løsning. Den organiske fasen ekstraheres ennå en gang med 0,5 ml NaHCO^(o,o5 M) og 4 ml H20.
.De forenede vandige fasene befris fra gjenværende løsningsmiddel
i vakuum og lyofiliseres.
UV (van<n>) X mak, s. = 305 nm.
Eksempel 7: 2-(( 3S, 4R)- 3-( tert. butyl- dimetylsilyloksymetyl)- 4-( 2-( tetrazol- l- yl)- acetyltio)- 2- okso- azetidin- l- yl)- 2- trifenyl-fosforforanylideneddiksyre- allylester
5 g sølvsalt av 2-((3S,4R)-3-(tert.butyl-dimetylsilyloksymetyl)-4-merkapto-2-okso-azetidin-l-yl)-2-trifenylfosforanylideneddiksyre-allylester oppløses i 50 ml abs. metylenklorid, tilsettes førts 0.99 ml pyridin og behandles så dråpevis ved 0° i 10 minutter med løsningen av 2-(tetrazol-l-yl)-eddiksyreklorid. Etter en times røring ved 0° fjernes kjølebadet og det omrøres videre i 15 minutter ved romstemperatur. Etter avfiltrering av det uløselige materialet over "hyflo" vaskes filtratet med vandig natriumbikarbonat-løsning og så med saltvann, tørkes og inndampes. Den rene forbindelsen oppnås ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel toluen-etylacetat fra 6:1 til 1:1), IR (metylenklorid): 5,71, 5,92, 6,18 ym.
Utgangsmaterialet 2-((3S,4R)-3-(tert.butyl-dimetylsilyloksymetyl) -4-merkapto-2-okso-azetidin-l-yl)-2-trifenylfosforanylideneddiksyre-allylester (sølvsalt) fremstilles som følger: 7aa) ( 3S, 4R)- 3-( tert. butyl- dimetylsilyloksymetyl)- 4-trifenylmetyl- tio- azetidin- 2- on
12,5 g trifenylmetylmerkaptan suspenderes i 70 ml metanol ved 0^, og tilsettes i løpet av 10 minutter porsjonsvis ialt 2,2 g av en 50% natriumhydrid-suspensjon i olje. Deretter tildryppes en emulsjon av 11,1 g 3-(tert.butyl-dimetylsilyloksymetyl)-4-metylsulfonul-azetidin-2-on i 70 ml aceton og 70 ml vann i løpet av 30 minutter. Etter 30 minutters omrøring ved 0° og en time ved romstemperatur inndampes reaksjonsblandingen på en rotasjonsfordamper, tilsettes metylenklorid og den vandige fasen fraskilles. Den organiske løsningen vaskes med saltvann og tørkes over natriumsulfat. Etter inndamping renses den rå titelforbindelsen ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel toluen/etylacetat 19:1).
DC (toulen-etylacetat 19:1): Rf = 0,64
IR (metylenklorid): 2,95, 5,68, 8,95, 12,0 ym.
7ab) 2-( ( 3S, 4R)- 3-( tert. butyl- dimetylsilyloksymetyl)- 4- trifenyl-metyltio- 2- okso- azetidin- l- yl)- 2- hydroksyeddiksyre- allyester 8,4 g (3S,4R)-3-(tert-butyl-dimetylsilyloksymetyl)-4-trifenyl-tio-azetidin-2-0n og 8,23 g glyoksylsyreallylester-etylhemiacetal i 170 ml abs. toluen tilsettes med 27 g mokekylarsikt (4Å) og
omrøres i 10 timer ved 55°. Etter avfiltrering og inndamping på en rotasjonsfordamper under forminsket trykk renses råproduktet med kromatografi på selikagel. (Elueringsmiddel toluen/etylacetat 95:5).
DC (silikagel, toluen/etylacetat 10:1): Rf = 0,37
IR (CH2C12): 2,84, 5,68, 5,73 ym.
7ac) 2-(( 3S, 4R)- 3-( tert. butyl- dimetylsilyloksymetyl)- 4-trifenyl- metyltio- 2- okso- azetidin- l- yl)- 2- trifenylfosforanylid-eddiksyre- allyester
Til en løsning av 604 mg 2-((3S,4R)-3-(tert.butyl-dimetylsilyloksymetyl) -4-trifenylmetyltio-2-okso-azetidin-l-yl)-2-hydroksyeddiksyre-allylester i 5 ml tetrahydrofuran tilsettes under omrøring ved -15° etter hverandre 80 yl tionylklorid og 88 yl pyridin i ;.løpet av 5 minutter. Den hvite suspensjonen etterrøres i en time ved -10° og filtreres over "hyflo".
Etter vasking av resten med toluen inndampes på en rotasjonsfordamper. Resten oppløses i 3 ml dioksan, tilsettes 293 mg trifenylphosphin og 0,13 ml 2,6-lytidin og omrøres i 2 timer ved 115° badtemperatur. Blandingen filtreres over "hyflo" og resten ettervaskes med toluen. De forenede filtratene inndampes. Kromatografi av resten på silikagel gir det rene produktet (elueringsmiddel toluen/etylacetat 95:5).
DC (silikagel, toluen/etylacetat 1:1): Rf = 0,18
IR (CH2C12): 5,73, 6,23 ym.
7ad) Sølvsalt av ( 2-(( 3S, 4R)- 3-( tert. butyl- dimetylsilyloksymetyl)-4- merkapto- 2- okso- azetidin- l- yl)- 2- trifenyIfosforanylideneddiksyre-allylester
7,5 mg 2-((3S,4R)-3-(tert.butyl-dimetylsilyloksymetyl)-4-trifenyl-metyltio-2-okso-azetidin-l-yl)-2-trifenylfosforanylideneddiksyre-allyester oppløses i 87 ml eter og tilsettes ved romstemperatur
70 ml av en 0,5 M vandig sølvnitrat-løsning. Deretter tilsettes dråpevis en blanding av 3,6 ml tributylamin, 0,18 ml trifluoreddiksyre og 25 ml eter og reaksjonsblandningen omrøres i 20 minutter. Så avsuges faststoffet og vaskes med eter, vann og igjen med eter. Faststoffet oppslemmes tilslutt for rensing ennå en gang i 40 ml eter og 40 ml vann, avsuges og tørkes.
IR (CH2C12): 5,68, 6,17 ym.
En oppløsning av utgangsmaterialet 2-(tetrazol-l-yl)-eddiksyreklorid kan fremstilles som følger:
7ba) 2-( tetrazol- l- yl)- eddiksyre- etylester
500 ml av en 1,3 N nitrogenhydrogen-syre (HN^)-løsning i benzen tilsettes dråpevis 23,7 ml isocyaneddiksyreetylester og reaksjonsblandingen oppvarmes så på tilbakeløp i 24 timer. Etter inndamping renses den rå tittelforbindelsen med kromatografi på silikagel. (Elueringsmiddel toluen-etylacetat 1:1):
IR (metylenklorid): 3,16, 5,73, 6.80. 8.23 ym.
7bb) 2-( tetrazol- l- yl)- eddiksyre
Analogt med eksempel lad) omsettes 25,6 g 2-(tetrazol-l-yl)-eddiksyre-etylester til tittelforbindelsen.
IR )tetrahydrofuran): 5,73 ym.
7bc) 2-( tetrazol- l- yl)- eddiksyreklorid
1,58 g 2-(tetrazol-l-yl)-eddiksyre suspenderes i 27 ml abs. metylenklorid og tilsettes 1,9 ml 1-klor-l-dimetylamino-isobuten (CDIB). Etter 30 minutters omrøring ved romstemperatur tilsettes ytterligere 0,5 ml CDIB og det røres ytterligere 90 minutter. Denne løsning av syrekloridet
IR (metylenklorid) 3,20, 5,57 ym
omsettes direkte videre.
Eksempel 8: 2-(( 3S, 4R)- 3-( tert. butyl- dimetylsilyloksymetyl)- 4-( 3-( tetrazol- l- yl)- propionyltio)- 2- okso- azetidin- l- yl)- 2-trifeny1fosforanylideneddiksyre- allyester
Analogt med eksempel 7) omsettes 5 g sølvsaltet fra eksempel
7 ad) med en løsning av 3-(tetrazol-l-yl)-propionsyreklorid til tittelforbindelsen,
IR (metylenklorid): 5,88, 5,92, 6,17 ym.
Utgangsmaterialet 3-(tetrazol-l-yl)-propionsyreklorid fremstilles som følger:
8a) 3-( tetrazol- l- yl)- propionsyre
4,5 g tetrazol omrøres med 4,5 ml acrylsyre og 15 dråper pyridin i 8 timer ved 90°. Etter avkjøling tilsettes det til reaksjonsblandingen 150 ml vann, blandingen surgjøres med HCl (konsentrert) og inndampes på en rotasjonsfordamper under forminsket trykk.
Den krystallinske resten digereres 3 ganger med metyl-etylketon
og de forenede organiske fasene tørkes over natriumsulfat. Etter inndamping utrøres den krystallinske resten med isopropanol/
eter og avfiltreres.
NMR (DMSO-d6) 5 = 3,0 (2H,t); 4,7 (2H,t); 9,5 (lH,s) og 8-11 ppm (1H, bred).
8b) 3-( tetrazol- l- yl)- propionsyreklorid
Analogt med eksempel 7bc) omsettes 1,75 g 3-(tetr;azol-l-yl) - propionsyre til tittelforbindelsen.
IR (metylenklorid): 3,18, 5,63 ym.
Den oppnådde løsning omsettes direkte videre.
Eksempel 9: 2-(( 3S, 4R)- 3-( tert. butyl- dimetylsilyloksymetyl)- 4-( 4-( tetrazol- l- yl)- butyroyltiol)- 2- okso- azetidin- l- yl)- 2- trifenyl-fosforanylideneddiksyre- allyester
Analogt med eksempel 7) løses 5 g av det i eksempel 7ad) oppnådde sølvsaltet i 10 ml abs- metylenklorid, tilsettes 1,13 ml pyridin og omsettes etter avkjøling til 0° med 2,61 g syre-(tetrazol-l-yl)-
smørsyreklorid til tittelforbindelsen.
IR (metylenklorid): 5,71, 5,93, 6,17 ym.
Utgangsmaterialet 4-(tetrazol-l-yl)-smørsyreklorid fremstilles som følger:
9a) 4-( tetrazol- l- yl)- smørsyre- etylester
0,84 g 4-aminosmørsyre-etylester^-hydroklorid og 0,9 g natrium-azid tilsettes 4 ml ortomaursyre-trietylester og 6 ml eddiksyre og oppvarmes i 7 timer på tilbakeløp. Etter avkjøling opptas reaksjonsblandingen i et etylacetat og vandig natriumbikarbonat-løsning, de organiske fasene fraskilles og vaskes ytterligere fire ganger med vandig natriumbikarbonat-løsning. Etter vasking med vann og saltvann tørkes etylacetat-fasen
over natriumsulfat og inndampes til tittelforbindelsen.
IR (metylenklorid): 3,16, 5,81, 6,76, 8,4 ym.
9b) 4-( tetrazol- l- yl)- smørsyre
6,65 g 4-(tetrazol-l-yl)-smørsyre-etylester omrøres i 42,7 ml eddiksyre, 8,1 ml konsentrertHC1 og 17,2 ml vann i 3 timer ved 100°. Etter avkjøling inndampes reaksjonsblandingen hver tre ganger med toluen og eter på en rotasjonsdamper under forminsket trykk. Etter tørking i høyvakuum oppnås tittelforbindelsen.
NMR (DMSO-d6): 6 = 2,3 (4H,m); 4,6 (2H,t); 8,7 (lH,bred) og 9,53 ppm (lH,s).
9c) 4-( tetrazol- l- yl)- smørsyreklorid
Analogt med eksempel lae) forvandles 9,31 g 4-(tetrazol-l-yl)-smørsyre til tittelforbindelsen.
IR (metylenklorid): 3,18, 5,62 ym.
Eksempel 10: 2-(( 3S, 4R)- 3-( tert. butyl- dimetylsilyloksymetyl)- 4-( 3-( 1, 2 , 4- triazol- l- ul)- propionyltio)- 2- okso- azetidin- l- yl)- 2-trifenyl- fosforanylideneddiksyre- allylester
Analogt med eksempel 7) omsettes en løsning av 3-(1,2,4-triazol-l-yl)-propionsyreklorid med 5 g av det sølvsalt som er beskrevet under eksempel 7ad) til tittelforbindelsen.
IR (metylenklorid): 5,72, 5,92, 6,17 ym.
Utgangsmaterialet 3-(1,2,4-triazol-l-yl)-propionsyreklorid fremstilles som følger:
10a) 3-( 1, 2, 4- triazol- l- yl)- propionsyre
Analogt med eksempel 8a) omsettes 2,8 g 1,2,4-triazol med 2,88 g akrylsyre til tittelforbindelsen.
IR (KBr): 3,21, 5,85, 6,58 ym.
10b) 3-( 1, 2, 4- triazol- l- yl)- propionsyreklorid
Analogt med eksempel 7bc) omsettes 1,72 g 3-(1,2 ,4-triazol-l-yl)-propionsyre til tittelforbindelsen.
IR (metylenklorid):5,62 ym.
Eksempel 11: ( 5R, 6S)- 2-(( tetrazol- l- yl)- metyl)- 6-( tert. butyl-dimetylsilyloksymetyl) - 2- penem- 3- karboksylsyre- allyester Analogt med eksempel 4 omsettes 2,3 g 2-((3S,4R)-3-(tert.butyl-dimetyl-silyloksymetyl)-4-(2-(triazol-l-yl)-acetyltiol)-2-okso-azetidin-l-yl) -2-trifenylfosforanylideneddiksyre-allylester etter 25 minutters oppvarming til tittelforbindelsen.
IR (metylenklorid): 5,60, 5,90, 6,33 y.
Eksempel 12: ( 5R, 6S)- 2-( 2-( tetrazol- l- yl)- ety1- 6-( tert. butyl- dimetylsilyloksymetyl) - 2- penem- 3- karboksyl sy r e- a Hyle st er
Analogt med eksempel 4 overføres 4 g 2-((3S,4R)-3-(tert.butyl-dimetylsilyloksy-metyl)-4-(3-(tetrazol-l-yl)-propionyltio)-2-okso-azetidin-l-yl) -2-trifenylfosforanylideneddiksyre-allylester etter 4 5 minutters oppvarming til tittelforbindelsen.
IR (metylenklorid): 5,62, 5,90, 6,33 ym.
Eksempel 13,: ( 5R, 6S) - 2- ( 3- ( tetrazol- l- yl) - propyl) - 6- ( tert . butyl-dimetylsilyloksymetyl) - 2- penem- 3- karboksylsyre- allyester
Analogt med eksempel 4 overføres 3,2 g 2-((3S,4R)-3-(tert.butyl-dimetyl-silyloksymetyl)-4-(4-(tetrazol-l-yl)-butyroultio)-2-okso-azetidin-l-yl) -2-trifenylfosforanylideneddiksyre-allylester etter to timers oppvarming til tittelforbindelsen.
IR (metylenklorid): 5,62, 5,88, 6,33 ym.
Eksempel 14: ( 5R, 6S) - 2- ( 2- ( 1, 2 , 4- triazol- l- yl) - etyla-ttert, butyl- dimetylsilyloksymetyl) - 2- penem- 3- karboksylsyre- allyester Analogt med eksempel 4 overføres 3,2 g 2-((3S,4R)-3-(tert.butyl-dimetylsilyl-oksymetyl)-4-(3-(1,2;4-triazol-l-yl)-propionyltio)-2-okso-azetidin-l-yl)-2-trifenylfosforanylideneddiksyre-
allylester etter 75 minutters oppvarming til tittelforbindelsen.
IR (metylenklorid): 5,61, 5,88, 6,33 ym.
Eksempel 15: ( 5R, 6S)- 2-(( tetrazol- l- yl)- metyl)- 6- hydroksymetyl- 2-penem- 3- karboksylsyre- allylester
Analogt med eksempel 5 omsettes 1,15 g (5R,6S)-2-((tetrazol-l-yl)-metyl)-6-(tert.butyl-dimetylsilyloksymetyl)-2-penem-3-karboksylsyre-allylester til tittelforbindelsen.
IR (KBr): 5,64, 5,86, 6,33 ym.
Eksempel 16: ( 5R, 6S) - 2-(( tetrazol- l- yl) - 6- hydroksymetyl- 2-penem- 3- karboksyl syr e- a Hy le ster
Analogt med eksempel 5 overføres 1,65 g (5R,6S)-2-(2-(tetrazol-l-yl) etyl)-6-(tert.butyl-dimetylsilyloksymetyl)-2-penem-3-karboksylsyre-allylester til tittelforbindelsen.
IR (metylenklorid): 2,78, 5,62, 5,88, 6,33 ym.
Eksempel 17: ( 5R, 6S) - 2- ( 3- ( tetrazol- l- yl) - propy. l) - 6- hydroksymetyl-2- penem- 3- karboksylsyre- allylester
Analogt med eksempel 5 overføres 1,2 g (5R,6S)-2-(3-(tetrazol-l-yl)-propyl)-6-(tert.butyl-dimetylsilyloksymetyl)-2-penem-3-karboksy1-syre-allylester til tittelforbindelsen.
IR (metylenklorid): 2,77, 5,62, 5,88, 6,33 ym.
Eksempel 18: ( 5R, 6S)- 2-( 2-( 1, 2, 4- triazol- l- yl)- etyl)- 6-hydroksy- metyl- 2- penem- 3- karboksylsyre- allylester
Analogt med eksempel 5 overføres 2,85 g (5R,6S)-2-(2-(1,2,4-triazol-l-yl)-etyl)-6-(tert.butyl-dimetylsilyloksymetyl)-2-penem-3- karboksylsyre-allylester til tittelforbindelsen.
IR (metylenklorid): 2,78, 5,62, 5,30, 6,35 ym.
Eksempel 19: ( 5R, 6S)- 2-(( tetrazol- l- yl)- metyl)- 6- hydroksymetyl-2- penem- 3- karboksylsyre, natriumsalt
En løsning av 310 mg (5R,6S)-2-((tetrazol-l-yl)-6-hydroksyl-metyl-2-penem-3-karboksylsyre-allylester i 12 ml abs. THF tilsettes ved -10° 22 mg tetrakis-(trifenylphosphin)-palladium og deretter 0,31 ml tributyltinnhydrid. Etter 25 minutters omrøring ved -10° tilsettes 0,065 ml eddiksyre og reaksjonsblandingen etterrøres ved den samme temperaturen i 10 minutter. Etter konsentrering på
en rotasjonsfordamper opptas resten i vann-etylacetat, den vandige fasen innstilles med natriumbikarbonat på pH 8,5 og fraskilles. Etter ytterligere vasking med etylacetat renses
tittelforbindelsen ved kromatografi på XAD/2. (Elueringsmiddel vann). De tilsvarende fraksjoner lyofiliseres i høyvakuum.
UV (fosfatpuffer pH 7,2): X IU3.KS • = 308 nm.
Eksempel 20: ( 5R, 6S)- 2-( 2-( tetrazol- l- yl)- etyl)- 6- hydroksymetyl-2- penem- 3- karboksylsyre
Analogt med eksempel 19 overføres 725 mg (5R,6S)-2-(2-(tetrazol-l-yl) -6-hydrometyl-2-penem-3-karboksylsyre-allylester i tittelforbindelsen .
UV (fosfatpuffer pH 7,4): X , = 304 nm.
Eksempel 21: ( 5R, 6S)- 2-( 3-( tetrazol- l- yl)- propyl)- 6-hydroksymetyl- 2- penem- 3- karboksylsyre, natriumsalt
Analogt med eksempel 19 overføres 0,74 g (5R,6S)-2-(3-(tetrazol-l-yl) -propyl)-6-hydroksymety1-2-penem-3-karboksylsyre-allylester til tittelforbindelsen.
UV (vann): X . = 302 nm.
maks.
Eksempel 22: ( 5R, 6S)- 2-( 2-( 1, 2, 4- triazol- l- yl)- etyl- 6- hydroksymetyl- 2- penem- 3- karboksylsyre, natriumsalt
Analogt med eksempel 19 overføres 0,64 g (5R,6S)-2-(2-(1,2 ,4-triazol-l-yl)-etyl)-6-hydroksy-metyl-2-penem-3-karboksylsyre-allilester til tittelforbindelsen.
UV (fosfatpuffer pH 7,<4>)<:>A IT13.K, . S • = 303 nm.
Eksempel 23: På analog måte som beskrevet i eksemplene 1-22,
kan de følgende forbindelsene fremstilles: (5R,6S ,8R) -2- ( (tetrazol-l-yl) -metyl)-6- (1-hydroksyletyl) -2-penem-3- karboksylsyre, natriumsalt, UV (fosfatpuffer pH 7,4): X IHdKS •=307 nr
(5R,6S,8R)-2-(2-(tetrazol-l-yl)-etyl)-6-(1-hydroksyetyl)-2-penem-3-karboksylsyre, natriumsalt, UV (fosfatpuffer pH 7,4): X IT13.K , S •=308 nm.
Eksempel 24: 2-(( 3S, 4R)- 3-( tert. butyl- dimetylsilyloksymetyl)- 4-( 2-( tetrazol- l- yl)- acetyltio)- 2- okso- azetidin- l- yl)- 2-trifenylfosforanylideneddiksyre- allyester
(Sammenlign eksempel 7) kan også fremstilles som følger:
24a) 2-(( 3S, 4R)- 3-( tert. butyl- dimetylsilyloksymetyl)- 4-kloracetyltio- 2- okso- azetidin- l- yl)- 2- trifenylfosforanylideneddiksyre- allylester
Analogt med eksempel 7 omsettes 30 g sølvsalt av 2-((3S,4R)-3-(tert.butyl-dimetylsilyloksymetyl)-4-merkapto-2-okso-azetidin-1-yl)-2-trifenylfosforanylideneddiksyre-allylester med 5,04 ml kloracetylklorid til tittelforbindelsen.
IR (metylenklorid): 5,71, 5,95, 6,19 ym.
24b) 2-(( 3S, 4R)- 3-( tert. butyl- dimetylsilyloksymetyl)- 4-( 2-( tetrazol- l- yl)- acetyltio)- 2- okso- azetidin- l- yl)- 2- trifenyl-fosforanylideneddiksyre- allylester
0,68 g 2-((3S,4R)-3-(tert.butyl-dimetylsilyloksymetyl)-4-kloracetyltio-2-okso-azetidin-1-yl)-2-trifenylfosforanylideneddiksyre-allylester oppløses i 5 ml DMF og tilsettes 91 mg tetrazol-natrium. Etter 16 timers omrøring opptas reaksjonsblandingen i vann/etylacetat. Den organiske fasen fraskilles, tørkes og inndampes. Produktet renses med kromatografi på silikagel. (Elueringsmiddel: toluen/etylacetat 1:1).
IR (metylenklorid): 5,71, 5,92, 6,18 ym.
Eksempel 25: ( 5R, 6S)- 2-(( tetrazol- 1- yl)- metyl)- 6-( tert. butyl-dimetyl- silyloksymetyl)- 2- penem- 3- karboksylsyre- allylester (Sammenlign eksempel 11) kan også fremstilles som følger
2 5a) ( 5R, 6S)- 2- klormetyl- 6-( tert. butyl- dimetylsilyloksymetyl)-2- penem- 3- karboksyl sy re- a Hy le ster
Analogt med eksempel 4 overføres 0,341 g 2-((3S,4R)-3-(tert.butyl-dimetyl-silyloksymetyl)-4-kloracetyltio-2-okso-azetidin-1-yl)-2-trifenyl-fosforanylideneddiksyre-allylester (sammenlign eksempel 24a) etter 45 minutters oppvarming til tittelforbindelsen.
IR (metylenklorid): 5,60, 5,86, 6,33 ym.
25b) ( 5R/ 6S)- 2-( tetrazol- 1- yl- metyl) 6-( tert. butyl- dimetylsilyloksymetyl) - 2rpenem- 3- karboksylsyre- allylester
0,4 g (5R,6S)-2-klormetyl-6-(tert.butyl-dimetylsilyloksymetyl)-2-penem-3-karboksylsyre-allylester oppløses i 5 ml DMF og tilsettes 91 mg tetrazol-natrium. Etter 16 timers omrøring opptas reaksjonsblandingen i vann/etylacetat. Den organiske fasen fraskilles, tørkes ;og inndampes. Produktet renses ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: toluen/etylacetat9:1).
IR (metylenklorid): 5,60, 5,90, 6,33 ym.
Eksempel 26: ( 5R, 6S)- 2-( 2-( tetrazol- 1- yl)- etyl)- 6- hydroksymetyl-2- penem- 3- karboksylsyre- 1- etoksykarbonyloksyetylester 1,2 g natriumjodid oppløses i 3,7 ml aceton og tilsettes 0,2 75 ml etyl-1-kloretylkarbonat. Blandingen omrøres ved romstemperatur i tre timer. Deretter tildryppes løsningen til 15 ml metylenklorid og avfilfereres fra de utfelte uorganiske saltene. Metylenklorid-løsningen inndampes til 2 ml og tilsettes ved 0° til en løsning av 0,3 g (5R,6S)-2-((2R,S)-2-(tetrazol-1-yl)-etyl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre i 4 ml metylacetamid. Så omrøres i tre timer ved 0°, fortynnes deretter med metylacetat og vaskes tre ganger med vann. De organiske fasene tørkes over natriumsulfat og inndampes på en rotasjonsfordamper. Råproduktet renses på 10 g silikagel med elueringsmidlet etylacetat. Forbindelsen som oppnås som et hvitt skum.
IR-spektrum (metylenklorid): absorpsjonsbånd ved 5,59, 5,75 ym
Eksempel 27: ( 5R, 6S)- 2-(( 2R, S)- 2-( tetrazol- 1- yl)- etyl)- 6-hydroksymetyl- 2- penem- 3- karboksylsyre- pivaloyloksymetylester
0,6 g natriumjodid oppløses i 2 ml aceton og tilsettes 0,15 ml pivalinsyreklormetylester. Blandingen omrøres ved romstemperatur i tre timer og tildryppes deretter til 7,5 ml metylenklorid.
De utfelte uorganiske saltene avfiltreres. Metylenklorid-løsningen inndampes til 1 ml og tilsettes til en løsning av 0,1 g (5R,6S)-2-(tetrazol-1-yl)-etyl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre og 0,07 ml diisopropyletylamin i 4 ml N,N-dimetylacetamid ved 0°.
Deretter omrøres i 3 timer ved 0°, fortynnes så med etylacetat og vaskes tre ganger med vann. Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat og inndampes på en rotasjonsfordamper. Råproduktet renses på 10 g silikagel med etylacetat som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen oppnås som hvitt skum.
IR-spektrum (metylenklorid): absorpsjonsbånd ved 5,59 og 5,78 ym.
Eksempel 28: Tørrampuller eller medisinglass som inneholder
0,5 g natrium-(5R,6S)-2-(4-(tetrazol-1-yl)-butyl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylat som aktiv substans fremstilles som følger:
Sammensetning (for 1 ampull eller et medisinglass):
En steril vandig løsning av den aktive substansen og mannitolen underkastes frysetørking under aseptiske betingelser i 5 ml ampullereller 5 ml medisinglass, og ampullene henholdsvis medisin-glassene, lukkes og prøves.

Claims (13)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formelen
hvor R.j er hydrogen eller metyl, R2 betyr en eventuelt beskyttet hydroksyl-gruppe, R^ er karboksyl eller beskyttet karboksyl R3' , R^ er en umettet ^ monocyklisk azaheterocyklylrest som er bundet til resten - (CH2) - over et tertiært ringnitrogen, og m er et helt tall fra 1-4, salter av slike forbindelser med formel I, som oppviser en saltdannende gruppe, optiske isomerer av forbindelse med formel I og blandinger av disse optiske isomerer, karakterisert ved ata) En ylid-forbindelse med formelen
hvor R1 , R2 , R^ ', R4 og m har de under formel I angitte betydninger, hvorved en hydroksygruppe R2 og ytterligere funksjonelle grupper som eventuelt inneholdes i resten R-, fortrinnsvis foreligger i beskyttet form, Z betyr oksygen eller svovel og X enten er en tre ganger substituert phosphoniogruppe eller en to ganger forestret ptiosphonogruppe sammen med et kation, ringsluttes, eller b) en forbindelse med formelen
hvor R.j , R2 , R3' ' R4 0<? m nar ^e under formel I angitte betydninger, hvorved en hydroksygruppe R2 og ytterligere funksjonelle grupper som eventuelt inneholdes i resten R^ , fortrinnsvis foreligger i beskyttet form, behandles med en organisk forbindelse av treverdig fosfor, ellerc) en forbindelse med formelen
hvor R.j , R2 , R^ ' og m har de ovenfor angitte betydninger og Q betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, omsettes med et middel som innfø rer azaheterocyklyl-resten R^ , og om ønsket, eller nødvendig, overføres i en oppnådd forbindelse med formel I en beskyttett hydroksylgruppe R2 til den frie hydroksylgruppen, og/eller, om ønsket, overfø res i en oppnådd forbindelse med formel I en beskyttet karboksylgruppe R^ ' i den frie eller i en annen beskyttet karboksylgruppe R^ ', og/eller, om ønsket, overføres ytterligere i resten R^ inneholdte beskyttede funksjonelle grupper til de frie funksjonelle gruppene, og/eller, om ønskes, overføres i en oppnådd forbindelse med formel I en rest R. til en annen rest R^ , og/eller, om ønsket, overføres en oppnådd forbindelse med saltdannende grupper til et salt eller et oppnådd salt til de 'frie forbindelser eller til et annet salt, og/eller, om ønsket, oppdeles en oppnådd blanding av isomere forbindelser til de enkelte isomerene.
2. Fremgangsmåter ifølge krav 1, karakterisert ved at R.j er hydrogen eller metyl, R2 betyr hydroksyl eller beskyttet hydroksyl, R^ er karboksyl eller beskyttet karboksyl R^' / spesielt under fysiologiske betingelser spaltbar forestret karboksyl R^<1> , R^ er en monocyklisk, eventuelt delvis mettet 5-leddet heteroaryl-rest med 1 til 4 ringnitrogenatomer eller en tilsvarende delvis mettet 6-leddet heteroaryl-rest med 1 til 3 ringnitrogenatomer som er bundet til resten -(CH2 )m - over et tertiært ringnitrogenatom, hvorved disse rester er usubstituert eller substituert med hydroksy, laverealkoksy, lavere alkanoyl-oksy, halogen, markapto, laverealkyltio, fenyltio, laverealkyl, hydroksylaveralkyl, laverealkoksylaverealkyl, karboksylaverealkyl, aminolaverealkyl, dilaverealkylaminolaverealkyl, sulfolaverealkyl, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkylenamino, laverealkanoylamino, karboksyl, laverealkoksykarbonyl, eventuelt N-mono- eller N,N-dilaverealkylert karbamoyl, cyano, sulfo eller sulfamoyl, fenyl, cykloalkyl, nitro, okso og/eller oksydo, som eventuelt er substituert med laverealkyl, nitro, laverealkoksy og/eller halogen, og m betyr et helt tall fra 1 til 4, deres salter, deres optiske isomerer og blandinger av deres optiske isomerer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser med formel I, karakterisert ved at R^ , R2 , R^ og m har de i krav 2 angitte betydninger og R. er en mono-cyklisk fem-leddet aza-, diaza-, triaza- eller tetraza-cyklisk rest av aromatisk karakter eller en tilsvarende dihydro-rest eller en tilsvarende delvis mettet 6-leddet aza-, diaza-, triaza-cyklisk heteroaryl-rest, som en tilsvarende dihydro- eller tetrahydro-rest som er bundet til resten -(CH2 )m - over et tertiært ringnitrogenatom, hvorved denne rest er usubstituert eller substituert som definert i krav 2.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser med formel I, karakterisert ved at R^ , _R2 , R^ og m har de i krav 2 angitte betydninger og R4 er 1-pyrrolyl eller dihydro-1-pyrrolyl, som eventuelt er substituert med laverealkyl eller halogen, 1-imidazolyl eller 1-pyrazolyl som eventuelt er substituert med laverealkyl, 1,2,3-, 1,2,4- eller 1,3,4-triazol-l-yl som eventuelt er substituert med laverealkyl, karboksylaverealkyl eller fenyl, 1- eller 2-tetrazolyl som eventuelt er substituert med laverealkyl, karboksylaverealkyl, sulfolaverealkyl, dilaverealkylaminolaverealkyl eller amino, dihydro-1-pyridyl som er usubstituert eller substituert med okso og eventuelt i tillegg med halogen, dihydro-1-pyrimidinyl som er usubstituert eller substituert med okso og eventuelt i tillegg med laverealkyl, amino, dilaverealkylamino eller karboksy eller dihydro-eller tetrahydro-1-triazinyl som eventuelt er substituert med laverealkyl og/eller okso.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser med formel I, karakterisert ved at R^ er hydrogen eller metyl, R2 betyr hydroksyl, R^ betyr karboksyl, laverealkanoyloksymetoksy-karbonyl eller 1-laverealkoksy-karbonyloksy-laverealkoksykarbonyl, R4 er 1H-tetrazol-1-yl eller 2H-tetrazol-2-yl som eventuelt er substituert med amino, laverealkyl, karboksylaverealky 1 ,i sulfolaverealkyl, eller dilaverealkylaminolaverealkyl eller 1H-1,2,4-triazol-1-yl som eventuelt er substituert med laverealkyl, karboksylaverealkyl eller fenyl og m betyr et helt tall fra 1 til 4, deres farmasøytisk anvendbare salter, deres optiske isomerer, f.eks. (5R,6S)-isomerene, og blandinger av deres optiske isomerer. ■
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles (5R,6S)-konfigurerte forbindelser med formel I.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser med formel I med (5R,6S)-konfigurasjon, karakterisert ved at R^ er hydrogen,R2 betyr hydroksyl, R 3 er karboksyl, R4 er 1H-tetrazol-1-yl eller 1H-1,2,4-triazol-1-yl og m er et helt tall fra 1 til 4, og deres farmasøytisk anvendbare salter.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles (5R,6S)-2-(4-(1H-tetrazol-1-y1)-butyl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre og farmasøytisk anvendbare salter derav.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles (5R,6S)-2-(tetrazol-1-yl)-metyl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre og farmasøytisk anvendbare salter derav.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles (5R,6S)-2-(2-(tetrazol-1-yl)-etyl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre og farmasøytisk anvendbare salter derav.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles (5R,6S).2.(3-(tetrazol-1-yl)-propyl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre og farmasøytisk anvendbare salter derav.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles (5R,6S)-2-(2-(1,2,4-triazol-1-yl)-etyl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre og farmasøytisk anvendbare salter derav.
13. Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske preparater, karakterisert ved at en forbindelse med formel I som er fremstilt ifølge krav 1 eller et farmasøytisk anvendbart salt av en slik forbindelse blandes med et farmasøytisk anvendbart bærermateriale.
NO834189A 1982-11-16 1983-11-15 Fremgangsmaate til fremstilling av 6-hydroksy-laverealkyl-penem-forbindelser NO834189L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH667082 1982-11-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO834189L true NO834189L (no) 1984-05-18

Family

ID=4313181

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO834189A NO834189L (no) 1982-11-16 1983-11-15 Fremgangsmaate til fremstilling av 6-hydroksy-laverealkyl-penem-forbindelser

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0110826B1 (no)
JP (1) JPS59101492A (no)
KR (1) KR840006665A (no)
AT (1) ATE29031T1 (no)
AU (1) AU569264B2 (no)
DD (1) DD215551A5 (no)
DE (1) DE3373098D1 (no)
DK (1) DK522783A (no)
ES (2) ES8605525A1 (no)
FI (1) FI76348C (no)
GR (1) GR79072B (no)
HU (1) HU192827B (no)
IE (1) IE56236B1 (no)
IL (1) IL70232A (no)
NO (1) NO834189L (no)
NZ (1) NZ206278A (no)
PH (1) PH21930A (no)
PT (1) PT77658B (no)
ZA (1) ZA838462B (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4794109A (en) * 1982-11-16 1988-12-27 Ciba-Geigy Corporation 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds, pharmaceutical preparations that contain these compounds, and the use of the latter
DK613984A (da) * 1983-12-30 1985-07-01 Ciba Geigy Ag 2-heterocyclyl-6-hydroxylavalkyl-2-penem-forbindelser samt deres fremstilling og anvendelse
GB8416651D0 (en) * 1984-06-29 1984-08-01 Erba Farmitalia Penem derivatives
US4617300A (en) * 1984-09-21 1986-10-14 Schering Corporation 2(N-heterocyclyl) penems
GB8509180D0 (en) * 1985-04-10 1985-05-15 Erba Farmitalia Penem derivatives
US4891369A (en) * 1986-12-03 1990-01-02 Taiho Pharmaceutical Company, Limited 2β-Substituted-methylpenicillanic acid derivatives, and salts and esters thereof
EP0275233A1 (de) * 1987-01-14 1988-07-20 Ciba-Geigy Ag 2-Heterocyclylalkyl-2-penem-Verbindungen
IT1262908B (it) * 1992-09-17 1996-07-22 Menarini Farma Ind Derivati penems; loro preparazione e composizioni farmacologiche che li contengono
DE102014117978A1 (de) 2013-12-06 2015-06-11 Werth Messtechnik Gmbh Vorrichtung und Verfahren zur Messung von Werkstücken
DE102015121582A1 (de) 2014-12-12 2016-06-16 Werth Messtechnik Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur Messung von Merkmalen an Werkstücken

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4168314A (en) * 1977-11-17 1979-09-18 Merck & Co., Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid
EP0042026B1 (de) * 1978-02-02 1986-01-08 Ciba-Geigy Ag 3,4-Disubstituierte Azetidin-2-onverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPS5625110A (en) * 1978-12-18 1981-03-10 Bristol Myers Co Antibacterial
AT368506B (de) * 1979-02-24 1982-10-25 Erba Farmitalia Verfahren zur herstellung von neuen penemcarbonsaeuren und deren salzen
EP0109362A1 (de) * 1982-11-16 1984-05-23 Ciba-Geigy Ag Heterocyclylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren
EP0125207A1 (de) * 1983-05-06 1984-11-14 Ciba-Geigy Ag 2-Tetrazolylpropyl-2-penem-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren

Also Published As

Publication number Publication date
DE3373098D1 (en) 1987-09-24
HU192827B (en) 1987-07-28
KR840006665A (ko) 1984-12-01
PH21930A (en) 1988-04-08
ES527292A0 (es) 1986-03-16
ES8605525A1 (es) 1986-03-16
FI834139A0 (fi) 1983-11-11
ATE29031T1 (de) 1987-09-15
JPS59101492A (ja) 1984-06-12
EP0110826B1 (de) 1987-08-19
FI76348C (fi) 1988-10-10
DK522783A (da) 1984-05-17
EP0110826A1 (de) 1984-06-13
DK522783D0 (da) 1983-11-15
IL70232A (en) 1988-03-31
IE832673L (en) 1984-05-16
ZA838462B (en) 1984-06-27
NZ206278A (en) 1986-05-09
AU569264B2 (en) 1988-01-28
ES543556A0 (es) 1986-09-01
ES8609335A1 (es) 1986-09-01
IE56236B1 (en) 1991-05-22
FI76348B (fi) 1988-06-30
DD215551A5 (de) 1984-11-14
GR79072B (no) 1984-10-02
AU2138883A (en) 1984-05-24
FI834139A (fi) 1984-05-17
PT77658A (en) 1983-12-01
PT77658B (en) 1986-05-12
IL70232A0 (en) 1984-02-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0000636A1 (en) Penem compounds, processes for their preparation, their use in pharmaceutical compositions and azetidinones used in their preparation
NO834189L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av 6-hydroksy-laverealkyl-penem-forbindelser
US4794109A (en) 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds, pharmaceutical preparations that contain these compounds, and the use of the latter
US5153315A (en) Intermediates for β-lactam compounds
NO834191L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av heterocykliske forbindelser
NO171501B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-metoksymetylpenem-derivater
US4616007A (en) Heterocyclthio compounds, process for their manufacture, pharmaceutical preparations that contain these compounds, and the the use of the latter
NO841788L (no) Heterocyklyl-lavalkyl-penem-forbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater, inneholdende disse forbindelser og anvendelse av sistnevnte
NO841789L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av aminolaverealkylpenem-forbindelse
US4690922A (en) 2-(heterocycloalkylthio)penems
US4656165A (en) Aminomethyl penem compounds
NO169716B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive bicykliske beta-laktam-karboksylsyrer
NO845277L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av nye optisk aktive penemforbindelser.
US4587241A (en) Heterocyclic substituted penems
US4192801A (en) Novel phosphorane intermediates for use in preparing penem antibiotics
US5215997A (en) Synthesis of beta-lactam compounds
GB2111492A (en) Aminobutyl penem compounds
EP0201459A1 (de) Acylaminomethylpenemverbindungen, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
NO853142L (no) Nye aminoalkylpenem-fobindelser.
EP0275233A1 (de) 2-Heterocyclylalkyl-2-penem-Verbindungen
JPS59206388A (ja) アミノ低級アルキルペネム化合物及びその製造方法並びに該化合物を含有する医薬
JPS6072893A (ja) アミノメチル化合物、その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤